Gastro-enterologie
Behandeling en follow-up van coeliakie Joachim Schweizer Luisa Mearin
Dr. J.J. Schweizer, kindergastroenteroloog, Willem-Alexander Kinder- en Jeugdcentrum, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden en Afdeling Kindergeneeskunde, vu medisch centrum, Amsterdam Dr. M.L. Mearin, kindergastroenteroloog, Willem-Alexander Kinder- en Jeugdcentrum, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden en Afdeling Kindergeneeskunde, vu medisch centrum, Amsterdam Leerdoelen Na het lezen van dit artikel: – weet u uit welke onderdelen de behandeling van coeliakie bestaat; – kent u de inhoudelijk en praktische aspecten van een glutenvrij dieet; – kunt u de coeliakiepatiënt/de ouders op adequate wijze voorlichten; – kunt u het effect van een glutenvrij dieet evalueren; – kent u de gevolgen van coeliakie en glutenvrij dieet op de lange termijn; – kent u enkele recente ontwikkelingen op het gebied van de behandeling van coeliakie. Trefwoorden coeliakie, glutenvrij dieet, behandeling, complicaties, prognose, kwaliteit van leven
Samenvatting Coeliakie is een vaak voorkomende chronische intolerantie voor gluten. Gluten is het belangrijkste eiwit van tarwe, rogge, gerst en andere granen. Bij mensen die hiervoor een genetische gevoeligheid hebben, leidt gluteningestie altijd tot een door T-cellen onderhouden ontstekingsreactie in de dunne darm. Het specifieke histologische beeld (subtotale vlok atrofie) van deze ontstekingsreactie vormt de basis voor de diagnose. Het klinische beeld is echter zeer variabel. De behandeling van coeliakie bestaat uit een glutenvrij dieet, goede voorlichting en levenslange laagfrequente medische begeleiding. Het glutenvrije dieet is gecompliceerd en duur en kan ingrijpende sociale gevolgen hebben. Medische follow-up is nodig voor het controleren van de respons op het dieet, het vroegtijdig opsporen van complicaties en continue voorlichting. Momenteel wordt veel energie gestoken in wetenschappelijk onderzoek naar o.a. de toepassing van niet-toxische graansoorten, de enzymatische degradatie van toxische glutenpeptiden en naar primaire preventie. Inleiding Coeliakie is een chronische intolerantie voor gluten, het belangrijkste eiwit in tarwe, rogge, gerst en andere granen. Gluten bestaat uit een gliadinefractie en een gluteninefractie, die beide toxische peptiden bevatten. Coeliakie treedt alleen op bij mensen met de erfelijke aanleg voor glutenintolerantie. De belangrijkste erfelijke factoren zijn hla-dq2 en hla-dq8. De laatste jaren worden echter steeds meer genetische factoren ontdekt die voorwaardelijk zijn voor het ontwikkelen van coeliakie. Coeliakie komt voor bij circa 1 op elke 100-200 kinderen. Eerstegraads familieleden van coeliakiepatiënten, patiënten met auto-immuunziekten (waaronder diabetes mellitus type 1, juveniele idiopathische artritis, auto-immuunthyreoïditis, auto-immuunhepatitis) en patiënten met een verhoogde kans op auto-immuunziekten (downsyndroom, turnersyndroom) hebben een verhoogde kans op coeliakie. Glutenpeptiden worden door antigeenpresenterende cellen aan geactiveerde T-cellen gepresenteerd. Er ontstaat dan een ontstekingsreactie die het darm epitheel beschadigt en die leidt tot de productie van antistoffen tegen het intraepitheliaal gelegen enzym weefseltransglutaminase (tTG). De antistoffen kunnen biochemisch worden aangetoond door het bepalen van IgA-antistoffen tegen endomysium (EmA) of tTG (tTGA) in het bloed. De diagnose coeliakie berust op histologisch onderzoek van de dunne darm, die een karakteristiek beeld toont, met (sub)totale vlokatrofie, cryptehyperplasie, toegenomen lymfocytair infiltraat in de lamina propria en toegenomen intra-epitheliale lymfocyten. Voor de ernst van de darmbeschadiging wordt de Marsh-classificatie gebruikt, waarbij klasse 3 of hoger past bij coeliakie. 158 | nummer 3 | september 2008 | Praktische Pediatrie
pre-infiltratief 0
epitheelcellen
infiltratief 1
crypte van Leberkühn
infiltratief hyperplasie
plat destructief
2
3
atrofisch hypoplasie 4
lymfocyten
Figuur 1 Marsh-classificatie.
Het klassieke klinische beeld van coeliakie is dat van een kind dat weinig eet, diarree heeft en gewicht verliest. Bij lichamelijk onderzoek wordt dan een ondervoed, prikkelbaar kind met een opvallend bolle buik en platte billen gezien. Uit bevolkingsonderzoeken hebben wij de laatste jaren geleerd dat een groot deel van de coeliakiepatiënten minder duidelijke of zelfs geen klachten heeft. Slechts bij een klein deel van de personen met coeliakie wordt de diagnose gesteld, uiteenlopend van 1:14 bij kinderen tot 1:22 bij volwassenen. Van de kinderen bij wie de diagnose wordt gesteld, heeft circa 40% het klassieke beeld. De meesten hebben minder duidelijke klachten, vooral groeiachterstand, buikpijn, vermoeidheid en slechte eetlust. De behandeling van coeliakie bestaat uit een glutenvrij dieet, adequate voorlichting en medische follow-up. Wie moeten er worden behandeld met een glutenvrij dieet? Voor symptomatische coeliakiepatiënten is het duidelijk: zij moeten levenslang worden behandeld met een glutenvrij dieet. Door het screenen op coeliakie in risicopopulaties wordt tegenwoordig de diagnose coeliakie echter ook gesteld bij patiënten die hiervan werkelijk (nog?) geen klachten of symptomen hebben (bijvoorbeeld familieleden van patiënten, patiënten met diabetes mellitus type 1, patiënten met downsyndroom). Momenteel is het nog onduidelijk wat het beste behandeladvies is voor deze patiënten. Er is onvoldoende bewijs dat patiënten zonder klachten profiteren van een glutenvrij dieet en onvoldoende kennis over de eventuele langetermijngevolgen van niet-behandelen bij deze patiënten. Er is anderzijds ook geen bewijs dat zij niet kunnen profiteren van een glutenvrij dieet. Prospectieve studies met een lange follow-up zijn nodig
om dit te verduidelijken. Op dit moment moet een besluit over wel of niet behandelen van een symptoomloze patiënt in goed overleg met de patiënt en de ouders worden genomen. Mocht incidenteel worden besloten om (voorlopig) niet te behandelen, dan moet de patiënt in ieder geval nauwkeurig worden gecontroleerd, zodat bij het ontstaan van klachten of symptomen alsnog behandeling kan worden gestart. Tegelijkertijd moet men zich realiseren dat patiënten die klachtenvrij lijken te zijn, zich met een glutenvrij dieet soms toch beter gaan voelen of beter gaan groeien. De rol van een glutenvrij dieet bij het stellen van de diagnose coeliakie In de recent verschenen cbo-richtlijn Coeliakie en dermatitis herpetiformis wordt geadviseerd om alleen glutenbelasting uit te voeren als er (bij arts of patiënt) twijfel bestaat aan de diagnose. Bij alle patiënten, ook die jonger dan twee jaar, kan worden volstaan met één diagnostische dunnedarmbiopsie als er sprake is van klachten die passen bij coeliakie, positieve antistoffen (tTG, EmA), karakteristieke histologische afwijkingen en herstel van de symptomen en verdwijnen van antistoffen met een glutenvrij dieet. Als bij sterke klinische verdenking op coeliakie de serologie negatief is of het biopt niet karakteristiek (Marsh 1 of 2), kan glutenbelasting met biopsieën na eliminatie (die herstel moet tonen) en herintroductie van gluten (met opnieuw vlok atrofie) worden overwogen. Serologisch onderzoek kan worden gebruikt voor de juiste timing van de biopsie. Glutenbelasting wordt afgeraden bij patiënten met een auto-immuunziekte of downsyndroom, omdat de auto-immuunziekte erdoor kan opvlammen.
Praktische Pediatrie | nummer 3 | september 2008 | 159
Gastro-enterologie
Figuur 2 De Nederlandse kinderarts W.K. Dicke, die ontdekte dat gluten het voedselbestanddeel is waar coeliakiepatiënten ziek van worden.
160 | nummer 3 | september 2008 | Praktische Pediatrie
Het glutenvrije dieet In 1950 beschreef de Nederlandse kinderarts W.K. Dicke dat gluten het voedselbestanddeel is waar coeliakiepatiënten ziek van worden en dat zij herstellen van een glutenvrij dieet (figuur 2). Sindsdien is een glutenvrij dieet de enige werkzame behandeling van coeliakie. Volgens de Codex Alimentarius is een product glutenvrij als het minder dan 2 mg gluten of 5 mg stikstof uit glutenbevattend graan per 100 gram product bevat. Op zo’n product mag het logo ‘glutenvrij’ worden afgebeeld (figuur 3). Het glutenvrije dieet is een volwaardig dieet. Wel moet bij het dieet extra aandacht worden besteed aan de inname van voedingsvezels, jodium, ijzer en vitamine B, omdat die van nature minder voorkomen in een voeding zonder gluten. De noodzakelijke sporenelementen en vitamines worden toegevoegd aan (bakmixen voor) glutenvrij brood. Om het glutenvrije dieet goed te kunnen volgen, moeten patiënt en ouders leren wat glutenvrij voedsel is, hoe zij hiermee moeten omgaan en welke overige (niet-voedsel) bronnen van gluten er zijn. Allereerst is een verwijzing naar een ter zake kundige diëtist aangewezen. De diëtist kan zonodig zelf contact opnemen met het Diëtisten Informatie Netwerk Coeliakie (www.dinc.nu), dat streeft naar verdere professionalisering van diëtisten op coeliakiegebied. De diëtist legt uit welke producten kunnen worden gegeten of verboden zijn, hoe de producten moeten worden bewaard en hoe ze moeten worden bereid. Er zijn voedingsproducten die van nature glutenvrij zijn (zoals groente, fruit, onbereid vlees en bepaalde granen), producten die door bewerking glutenvrij zijn gemaakt (met logo) en producten die niet speciaal glutenvrij worden bereid, maar het wel zijn (zonder logo). Deze laatste groep artikelen wordt vermeld in de Lijst van glutenvrije merkartikelen, die regelmatig wordt uitgegeven door het Voedingscentrum (www.voedingscentrum.nl). De fabrikanten zijn sinds 2004 ook verplicht om op het etiket van hun product te vermelden of er glutenbevattende granen of van glutenbevattende granen gemaakte producten in verwerkt zijn. Verder is het belangrijk om patiënten en ouders na de diagnose te wijzen op de Nederlandse Coeliakievereniging (www.glutenvrij.nl). Deze patiëntenvereniging bezit veel praktische en theoretische kennis over coeliakie, wettelijke en financiële regelingen, enzovoort. Deze kennis is laagdrempelig toegankelijk via een goedkoop lidmaatschap, een informatieve website en regionale en landelijke ledenbijeenkomsten. Tot slot zijn er websites waar mensen zelf kunnen nagaan of bepaalde producten glutenvrij zijn en waar glutenvrij kan worden gegeten of gelogeerd, bijvoorbeeld www.livaad.nl. In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van granen en hieruit bereide bindmiddelen die wel en niet kunnen worden gegeten door coeliakiepatiënten. De meeste (maar niet alle) coeliakiepatiënten verdragen haver. In Nederland is haver echter vrijwel altijd gecontamineerd met tarwe of rogge, om welke reden haver in Nederland voor coeliakiepatiënten wordt afgeraden. Veel producten bevatten
geschikte granen
geschikte bindmiddelen
niet geschikte granen
amarant boekweit gierst maïs quinoa rijst soja sorghum tef
aardappelzetmeel agar-agar arrowroot (pijlwortelmeel) cassavemeel gelatine guarpitmeel johannesbroodpitmeel maïzena pectine sago xanthaangom
gerst haver kamut rogge spelt tarwe en alle melen van deze granen
Tabel 1 Granen en bindmiddelen die wel of niet geschikt zijn voor het glutenvrije dieet.
1 week na diagnose
– – – –
3 maanden na diagnose
– compliantie dieet – lengte, gewicht
6 maanden na diagnose
– compliantie dieet – lengte, gewicht
1 jaar na diagnose
– lengte, gewicht – tTG of EmA – Hb, Ht, mcv, Fe-status
controle jaarlijks
– lengte, gewicht – tTG of EmA – op indicatie tsh, FT4
lengte, gewicht Hb, Ht, mcv, Fe-status aanbod familieonderzoek verwijzing naar diëtist voor glutenvrij dieet – vewijzing naar Coeliakievereniging
Tabel 2 Overzicht follow-up diagnostiek van kinderen met coeliakie (overgenomen uit de cbo-richtlijn Coeliakie en dermatitis herpetiformis).
®
Figuur 3 Het logo ‘glutenvrij’, dat mag worden vermeld op producten die minder dan 2 mg gluten of minder dan 5 mg stikstof uit glutenbevattend graan per 100 g product bevatten.
Praktische Pediatrie | nummer 3 | september 2008 | 161
Gastro-enterologie glutenvrij gemaakt tarwezetmeel, dat aan de eisen van de Codex Alimentarius voldoet. De meeste kinderen met coeliakie verdragen dit goed. Bij een klein deel van de patiënten met coeliakie is er verder tijdelijk sprake van secundaire lactose-intolerantie of van het klinisch manifest worden van hypolactasie. Het is zelden nodig om ook een lactosebeperkt dieet voor te schrijven. Een belangrijk deel van het voedsel moet door glutenvrije producten worden vervangen. Brood, pap, pasta, gebak en koek kunnen niet worden gebruikt. Veel mensen bakken zelf met glutenvrije bakmixen glutenvrij brood in een broodbakmachine. Ook zijn er voorgebakken glutenvrije broden in de handel. Glutenvrij brood van de warme bakker wordt afgeraden. Om glutenvrij te kunnen bakken, moet de bakker zijn bakkerij 24 uur stilleggen om het tarwebloem te laten neerslaan en de complete productielijn schoonmaken. De meeste bakkers beschikken niet over deze mogelijkheid. Gluten wordt vanwege de gunstige eigenschappen door de voedingsmiddelenindustrie veelvuldig toegepast in samengestelde producten als soep, saus, jus, kruidenmixen, bouillon, gehakt en vleeswaren, als plakmiddel voor het paprika-aroma op chips en als glansmiddel in snoep. Bier is niet glutenvrij, maar er bestaat wel speciaal glutenvrij bier. Ook in niet-voedingsmiddelen, zoals lijm, cosmetica, medicijnen, hosties, spaarzegels en knutselmateriaal, kan gluten zijn verwerkt. Hiervoor bestaan meestal goede alternatieven (figuur 4). De beste manier om thuis besmetting met gluten en vergissingen te voorkomen is de inrichting van een apart kastje waarin alleen glutenvrije spullen worden bewaard, inclusief een aparte broodplank, broodrooster, tostiapparaat, botervloot, broodbeleg en eventueel broodbakmachine. Verder moeten eerst de glutenvrije voedingsmiddelen worden (voor)bereid en dan pas de glutenbevattende. Het glutenvrije dieet is duur. Een verpakking met glutenvrije pasta kost bijvoorbeeld ongeveer € 4,00, tegen minder dan € 1,00 voor gewone pasta. De meerkosten bedragen circa € 600,- tot € 1500,- per jaar, afhankelijk van leeftijd en geslacht. Sommige ziektekostenverzekeraars vergoeden dit, maar de meeste niet. Een deel van de meerkosten kan van de belasting worden afgetrokken, maar daarvoor geldt wel een drempel. Voor de arts is van belang dat hij bij het voorschrijven van medicijnen op het recept vermeldt dat deze glutenvrij moeten zijn. Effecten van het glutenvrije dieet Gastro-intestinale verschijnselen van coeliakie verdwijnen in weken tot maanden na het starten van het dieet. Ook de vaak aanwezige humeurigheid knapt snel op. Extra-intestinale verschijnselen als anemie, vermoeidheid en spierzwakte herstellen vaak pas na maanden. Soms kan het nodig zijn om tijdelijk ijzer te suppleren. Om het effect van het dieet op groeiachterstand te beoordelen, is veel meer tijd nodig; inhaalgroei kan uitblijven tot twee jaar na starten van de behandeling. Ongeveer 10% van de kinderen met coeliakie en groeiachterstand vertoont echter ook na die periode geen inhaalgroei ondanks goede compliantie. Verdere evaluatie is dan nodig; hierop wordt in het bestek van dit artikel niet verder ingegaan. Het glutenvrije dieet is vezelarmer dan normale voeding. Dit kan leiden tot obstipatie. Hiervoor kunnen extra glutenvrije vezels aan het zelfgebakken 162 | nummer 3 | september 2008 | Praktische Pediatrie
Figuur 4 Voor veel glutenbevattende ‘non-food’-producten bestaan glutenvrije alternatieven.
brood worden toegevoegd, maar soms is behandeling met laxantia nodig. Het glutenvrije dieet heeft geen effect op het beloop of de prognose van geassocieerde ziekten als diabetes mellitus type 1, auto-immuunthyreoïditis en auto-immuunhepatitis. Er zijn wel wat aanwijzingen dat het glutenvrije dieet bij patiënten met diabetes en coeliakie tot minder hypoglykemieën leidt dan normale voeding. Anderzijds kan bij een glutenbelasting de auto-immuunziekte wel ernstig ontsporen. Het dieet heeft grote consequenties voor het dagelijks leven van de patiënt en zijn omgeving. Om het begrip te vergroten wordt aangeraden om bijvoorbeeld de schoolklas, vriendjes en vriendinnetjes, de sportclub en dergelijke en de overige familieleden op de hoogte te brengen van de noodzaak en praktische aspecten van het glutenvrije dieet. Op school kan dit bijvoorbeeld door het kind een spreekbeurt te laten houden. Kinderen en adolescenten kunnen het echter wel vervelend vinden om op te vallen en anders te zijn dan hun leeftijdgenoten. Het komt bijvoorbeeld wel eens voor dat kinderen vanwege de coeliakie niet worden uitgenodigd op verjaarspartijtjes. Dit kan, vooral in de puberteit, leiden tot verminderde compliantie met het dieet. Er is geen bewezen effectieve methode om hiermee om te gaan. Waarschijnlijk is het het beste om open, niet-veroordelende communicatie in stand te houden. Probeer erachter te komen of het louter experimenteerdrang is, of dat er ook acceptatieproblematiek speelt. In dat laatste geval kan psychologische ondersteuning zinvol zijn. Desalniettemin blijkt dat de algemene
kwaliteit van leven van kinderen en jongeren met coeliakie vergelijkbaar is met die van gezonde leeftijdgenoten, waarbij de dieetgerelateerde kwaliteit van leven wel iets is verminderd. De dieetcompliantie is in Nederland, zelfs bij adolescenten, over het algemeen goed. De behandelend arts moet zich realiseren dat bij kinderen die langdurig op dieet staan, de bij presentatie aanwezige klachten bij accidentele of intentionele gluteninname in veel mindere mate kunnen terugkomen of zelfs uitblijven. Dit betekent echter niet dat de coeliakie is genezen: vrijwel altijd is schade in de darm aantoonbaar. Medische follow-up en prognose Coeliakiepatiënten moeten hun hele leven onder medische controle blijven (tabel 2). In de cbo-richtlijn Coeliakie en dermatitis herpetiformis wordt geadviseerd het kind één week na de diagnostische endoscopie (voor verwijzing diëtist, voorlichting, aanbod familieonderzoek, lengte en gewicht, bloedbeeld en ijzerstatus), drie en zes maanden na endoscopie (compliantie, beantwoorden vragen, bepaling lengte en gewicht) en twaalf maanden na endoscopie (lengte, gewicht, bloedbeeld, ijzerstatus, antistoffen) te beoordelen. Vervolgens wordt het kind laagfrequent (eenmaal per 12-18 maanden; lengte, gewicht, bloedbeeld, ijzerstatus, antistoffen) gecontroleerd. De controles worden ook gebruikt voor het beantwoorden van vragen, bijvoorbeeld over de sociale gevolgen en over recente ontwikkelingen. Op de leeftijd van 16-18 jaar kan de patiënt worden overgedragen aan een maag-darm-leverarts of internist met voldoende kennis van coeliakie. Op volwassen leeftijd bestaat bij onvoldoende behandeling vooral een verhoogd risico van osteoporose en infertiliteit. Bij een klein percentage van de onbehandelde patiënten ontstaat non-hodgkinlymfoom van de dunne darm (enteropathy-associated T-cell lymphoma, eatl), oesofaguscarcinoom of dunnedarmcarcinoom. Een volwassen coeliakiepatiënt loopt een circa tweemaal hogere kans om te overlijden aan non-hodgkinlymfoom dan iemand zonder coeliakie. Bij eveneens een klein percentage van de onbehandelde patiënten ontstaat zogenaamde refractaire coeliakie, waarbij de vlokatrofie niet verdwijnt ondanks dieet. Dit kan een voorstadium zijn van eatl. Als de patiënt goed wordt behandeld, zeker wanneer dit vanaf de kinderleeftijd gebeurt, wordt de patiënt beschermd tegen de langetermijncomplicaties van coeliakie. Zowel refractaire coeliakie als T-cellymfoom is nog nooit bij kinderen met coeliakie beschreven. Ook bij volwassenen met goed behandelde coeliakie is de kwaliteit van leven gemiddeld vergelijkbaar met die van leeftijdgenoten. Nieuwe ontwikkelingen Het toegenomen inzicht in de pathofysiologie leidt tot meer mogelijkheden om de behandeling en het beloop van coeliakie te veranderen. Ondanks de goede behandelresultaten die nu worden bereikt, zouden coeliakiepatiënten toch liever een normaler dieet gebruiken of een medicijn in combinatie met normale voeding. Op dit moment wordt, onder andere in Wageningen, onderzoek gedaan naar minder toxische graansoorten die toch goede bakeigenschappen bezitten. Verder
Nuttige websites www.cbo.nl. website van het cbo, dat evidence-based richtlijnen ontwikkelt. De richtlijn over coeliakie is te downloaden via de volgende link: http://www.cbo.nl/product/richtlijnen/folder20021023121843/rl_coeliakie_08.pdf? www.dinc.nu: website van het Diëtisten Informatie Netwerk Coeliakie, met nuttige informatie voor diëtisten die betrokken zijn bij de begeleiding van coeliakiepatiënten. www.voedingscentrum.nl: website van het voedingscentrum waar o.a. de lijst met glutenvrije merkartikelen te bestellen is. www.glutenvrij.nl: website van de patiëntenvereniging Nederlandse Coeliakie Vereniging. www.livaad.nl: online databank van glutenvrije artikelen. www.preventcd.com: website over Europees onderzoek naar preventie van coeliakie.
zijn er momenteel verschillende enzympreparaten die, althans in vitro, gluten snel en volledig kunnen degraderen. De eerste in-vivo-onderzoeken zijn kort geleden van start gegaan. Het zal echter nog jaren duren voordat deze nieuwe graansoorten en medicamenten mogelijk hun intrede doen in de kindergeneeskunde. Tot slot wordt er onderzocht of de inductie van tolerantie voor gluten gebruikt kan worden als primaire preventie voor coeliakie. Momenteel loopt een grootschalig Europees onderzoeksproject waarin wordt onderzocht of coeliakie is te voorkómen door zuigelingen met verhoogd risico van coeliakie lage doses gluten te geven in de periode dat zij borstvoeding krijgen (www.preventcd.com).
Referenties 2 Csizmadia CG, Mearin ML, Blomberg BM von, Brand R, Verloove-Vanhorick SP. An iceberg of childhood coeliac disease in the Netherlands. Lancet 1999;353:813-4. 4 Schweizer JJ, Blomberg BM von, Bueno-de Mesquita HB, Mearin ML. Coeliac disease in The Netherlands. Scand J Gastroenterol 2004;39:359-64. 5 Steens RF, Csizmadia CG, George EK, Ninaber MK, Hira Sing RA, Mearin ML. A national prospective study on childhood celiac disease in the Netherlands 1993-2000: an increasing recognition and a changing clinical picture. J Pediatr 2005;147:239-43. 6 CBO. Richtlijn coeliakie en dermatitis herpetiformis. Haarlem: Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen, 2008. (downloaden via www.cbo.nl) 8 Hopman EG, Cessie S le, Blomberg BM von, Mearin ML. Nutritional management of the gluten-free diet in young people with celiac disease in The Netherlands. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006;43:102-8. Voor meer referenties verwijzen wij u naar www.praktischepediatrie.nl. Geen financiële banden.
Praktische Pediatrie | nummer 3 | september 2008 | 163
