Follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen

Academiejaar 2009-2010

Follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen

Chloë Standaert

Promotor: Prof. Dr. E. Van Aken Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.”

Datum

(handtekening student)

(handtekening promotor)

Chloë Standaert

Prof. Dr. E. Van Aken

Voorwoord Deze scriptie is geschreven in het kader van de ‘Z-lijn, Masterproef I & II Opleiding in de Geneeskunde’. In deze scriptie worden de resultaten van een literatuurstudie rond follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen gerapporteerd. Er werd getracht de wetenschappelijke gegevens kritisch te benaderen en hun relevantie, betrouwbaarheid en bruikbaarheid op een correcte manier te verwerken. Deze studie is tot stand gekomen in functie van mijn opleiding tot Master in de Geneeskunde en heeft me op een enthousiastmakende manier in contact gebracht met het medisch literatuuronderzoek.

In het bijzonder wens ik Prof. Dr. E. Van Aken te bedanken die mij de kans heeft gegeven deze literatuurstudie uit te voeren en mij steeds met deskundig en opbouwend advies heeft bijgestaan. Zij heeft mij wegwijs gemaakt in het opzetten en schrijven van deze scriptie. Haar begeleiding heeft mij enthousiast gemaakt voor de oogheelkundige discipline in al haar aspecten. Ten tweede wil ik ook Bieke Van Haecke bedanken voor de samenwerking en het uitwisselen van ideeën. Zij heeft eveneens onder begeleiding van Prof. Dr. E. Van Aken een scriptie geschreven met als titel: ‘Follow-up van diabetische retinopathie bij kinderen’. Er zal meermaals hiernaar verwezen worden in deze scriptie.

Ik wens de lezer van deze scriptie veel leesplezier toe en hoop hierbij een visie te kunnen overbrengen omtrent de huidige follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen.

Chloë Standaert

Inhoudstafel ABSTRACT: Follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen ....................................................... 1 1.Inleiding ..................................................................................................................................................... 2 1.1 Diabetes ............................................................................................................................................... 3 1.1.1 Diabetes: een epidemie ................................................................................................................. 3 1.1.2 Diabetes type 1 versus Diabetes type 2 ........................................................................................ 3 1.1.3 Type 2 diabetes bij kinderen en adolescenten .............................................................................. 4 1.1.4 Diabetes: een internationaal probleem ......................................................................................... 5 1.1.5 Kwaliteit van de diabeteszorg ...................................................................................................... 8 1.2 Diabetische retinopathie ...................................................................................................................... 9 1.2.1 Epidemiologie ............................................................................................................................ 10 1.2.2 Pathofysiologie ........................................................................................................................... 11 1.2.3 Symptomen ................................................................................................................................. 13 1.2.4 Impact van diabetische retinopathie op de quality of life ........................................................... 14 1.2.5 Definitie en classificatie ............................................................................................................. 16 1.2.6 Behandeling ................................................................................................................................ 20 2.Methoden .................................................................................................................................................. 26 3.Resultaten ................................................................................................................................................. 30 3.1 Risicofactoren.................................................................................................................................... 30 3.1.1 Primaire beïnvloedbare factoren................................................................................................. 30 3.1.2 Niet-beïnvloedbare factoren ....................................................................................................... 33 3.1.3 Relatie tussen sociaal economische status en diabetes ............................................................... 36 3.2 Screening ........................................................................................................................................... 37 3.2.1 Doelpopulatie ............................................................................................................................. 37 3.2.2 Screeningsfrequentie .................................................................................................................. 38 3.2.3 Screeningsmethoden ................................................................................................................... 39 3.2.4 Effectiveness van de screeners ................................................................................................... 43

3.2.5 Implementatie van screeningsvoorschriften ............................................................................... 45 3.2.6 Cost-effectiveness van screening op diabetische retinopathie.................................................... 45 3.2.7 Diagnostiek................................................................................................................................. 48 4.Discussie................................................................................................................................................... 50 4.1 Probleemstelling ................................................................................................................................ 50 4.1.1 Gebrek aan richtlijnen ................................................................................................................ 50 4.1.2 Gebrek aan registratie ................................................................................................................. 50 4.1.3 Problemen bij opvolging door patiënten van verwijzing naar de oogarts .................................. 51 4.1.4 Wie moet screenen?.................................................................................................................... 52 4.1.5 Zorgvernieuwing ........................................................................................................................ 52 4.1.6 Wat is e-health? .......................................................................................................................... 54 4.1.7 De toepassing van e-health in preventie en screening van diabetische retinopathie .................. 55 4.2 Diabetische oogzorg: winst door preventie, diagnostiek en behandeling.......................................... 59 Referentielijst .............................................................................................................................................. 60

ABSTRACT: Follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen INLEIDING: Het aantal diabetespatiënten neemt wereldwijd toe. Diabetische retinopathie (DR) en diabetisch maculair oedeem (DME) zijn frequente complicaties van diabetes type 2 (niet-insuline dependente diabetes mellitus). Deze zijn de voornaamste oorzaken van voorkombare maatschappelijke blindheid in de Westerse wereld bij de werkende bevolkingsklasse (20-65 jaar). Het is belangrijk dat diabetische retinopathie op tijd wordt vastgesteld en behandeld, om slechtziendheid en blindheid te voorkomen. Dit kan gebeuren door efficiënte screening. In deze thesis maakt men een omschrijving van de risicofactoren voor diabetische retinopathie en hoe men deze kan behandelen. Vervolgens bespreekt men de methoden en het tijdstip waarop screening dient te gebeuren. METHODEN: Er werd gebruik gemaakt van de digitale zoekmachines Pubmed, ISI Web of Science en Google Scholar. Artikels werden geselecteerd uit referentielijsten van de gevonden literatuur. De methodologische kwaliteit van de studies werd beoordeeld op vlak van interne validiteit, externe validiteit en de volledigheid van datapresentatie. Verder zijn er vijf richtlijnen gebruikt die op basis van klinische evidentie de kwaliteit van de verschillende bruikbare screeningmethodes bespreken. RESULTATEN: Primaire beïnvloedbare risicofactoren voor het ontstaan van DR bij diabetes type 2 zijn hyperglycemie, hyperlipidemie, hypertensie en roken. De niet-beïnvloedbare risicofactoren zijn leeftijd, lange diabetesduur en erfelijkheid. Bij patiënten met diabetes type 2 dient de eerste screening plaats te vinden binnen drie maanden na het stellen van de diagnose. Voor screening is 45° fundusfotografie van twee velden per oog een goede methode. Screening kan worden verricht door een oogarts of een opgeleide grader, optometrist of huisarts. Zolang er geen retinopathie is aangetoond en er geen risicofactoren zijn, moet de screening na maximaal twee jaar worden herhaald. Bij tussentijds ontstaan van een risicofactor is het aan de hoofdbehandelaar om het screeningsinterval aan te passen. Diagnosestelling dient door de oogarts te worden uitgevoerd door middel van biomicroscopie in mydriasis. Fluoroangiografisch onderzoek en echografie kunnen aanvullende informatie geven. CONCLUSIE: In de toekomst zal men in België de nodige maatregelen moeten nemen om het probleem van de groei van het aantal diabetespatiënten en de complicaties die hiermee samengaan tegemoet te komen. Voor diabetespatiënten ouder dan 40 jaar bestaat geen systematische registratie. Het is daarom aangewezen dat er in België een sluitend systeem wordt ontwikkeld voor de registratie van alle patiënten met diabetes type 2. Men stelt ook vast dat in België nog steeds te veel patiënten niet op regelmatige basis worden gescreend. Het is noodzakelijk dat er adequate richtlijnen voor screening en behandeling van DR worden opgesteld en dat deze daadwerkelijk in de praktijk worden gebracht. Zorgvernieuwing onder de vorm van e-health zou ervoor kunnen zorgen dat de toegankelijkheid en de kwaliteit van diabetische oogzorg tegen beheersbare kosten kan gewaarborgd worden. Door preventie, tijdig opsporen van DR door middel van screening en adequate behandeling kan men op termijn een grote winst behalen. 1

1.Inleiding In deze thesis zullen we het hebben over de oogcomplicaties bij volwassenen veroorzaakt door diabetes, met name diabetische retinopathie (DR) en diabetisch maculair oedeem (DME). Deze zijn de voornaamste oorzaken van voorkombare maatschappelijke blindheid (dit is een visus van 0,1 of lager) in de Westerse wereld bij de werkende bevolkingsklasse (20-65 jaar). Personen met niet behandelde diabetes hebben een risico op blindheid dat 25 keer hoger ligt dan het algemeen bevolkingsrisico. Hoe langer de diabetes bestaat, hoe hoger het risico wordt op oogaantasting. (1) Meer dan 60% van de patiënten met type 2 diabetes zullen enige vorm van retinopathie ontwikkelen 20 jaar na diagnose. (2)

Figuur 1: Proliferatieve diabetische retinopathie1

Het objectief van deze thesis is een omschrijving te maken van de geschikte doelpopulatie, methoden en tijdstip waarop screening voor diabetische retinopathie in België dient te gebeuren. Om te komen tot een adequate en aanvaardbare screeningstrategie bekijken we eerst de epidemiologie en de evolutie van DR en identificeren de risicofactoren voor het ontstaan ervan. Vervolgens kijken we welke oogafwijkingen bij DR in aanmerking komen voor welke therapie en evalueren we de verschillende beschikbare screeningmodaliteiten. We bekijken tevens op welke manier de diagnostiek het beste wordt verricht. Tot slot maken we een vergelijking tussen de verschillende screeningstrategieën die op dit moment toegepast worden in het buitenland en kijken we of deze kunnen toegepast worden in België. Hierbij rekening houdende met de cost-effectiveness zowel vanuit oogpunt van de patiënt alsook vanuit maatschappelijk perspectief. Met andere woorden kunnen deze strategieën geïmplementeerd worden in België? 1

Bron: http://www.nyee.edu/digitalatlas.html, geraadpleegd op 09/11/2009

2

1.1 Diabetes Diabetes is een chronische aandoening die de levenskwaliteit vermindert en kan leiden tot chronische verwikkelingen waaronder diabetische retinopathie. Het is een metabole aandoening, gekenmerkt door een hyperglycemie die het koolhydraten-, vet- en proteïnemetabolisme verstoort. 1.1.1 Diabetes: een epidemie

In onze Westerse wereld wordt ongeveer 1 persoon op 25 aangetast door diabetes mellitus. De WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) stelt dat op dit moment wereldwijd 220 miljoen mensen aan diabetes lijden. De IDF maakt een grotere schatting en vermeldt dat het huidige aantal diabetespatiënten reeds meer dan 280 miljoen bedraagt.2 Dit aantal zou stijgen tot 360 miljoen in 2030. Wanneer we specifiek kijken naar cijfers voor België stelt men vast dat één Belg op twintig lijdt aan type 2 diabetes en één persoon op twee met diabetes weet niet dat hij of zij de ziekte heeft. Maar liefst 40 procent van de Belgen loopt een verhoogd risico om in de nabije toekomst type 2 diabetes te krijgen. Nieuwe cijfers van de Internationale Diabetes Federatie (IDF) stellen dat binnen 20 jaar 1 Belg op 10 met diabetes zal gediagnosticeerd worden. De toename van diabetes wereldwijd en in België is zorgwekkend. Met deze stijging neemt ook de incidentie van microvasculaire complicaties waaronder diabetische retinopathie toe. Diabetes zal in de toekomst een belangrijke uitdaging vormen voor onze gezondheidszorg. Diabetes weegt niet enkel zwaar op de levenskwaliteit, maar ook op het gezondheidsbudget. Om deze diabetespandemie in te dijken heeft de Algemene Vergadering van de Verenigde Naties in 2006 een Resolutie aangenomen die de globale diabetesepidemie erkent. De VN lidstaten worden via de Resolutie aangespoord om een nationaal beleidsplan te ontwikkelen voor de preventie, behandeling en zorg op het vlak van diabetes. De Vlaamse Diabetes Vereniging en de Association Belge du Diabète steunden als lid van de IDF mee de campagne voor een VN Resolutie over diabetes.3 Deze resolutie vormt een eerste stap in de richting van een adequate aanpak van het probleem diabetes. 1.1.2 Diabetes type 1 versus Diabetes type 2

Diabetes kan starten in de kinderjaren, hierbij spreken we van diabetes type 1 of insuline-dependente diabetes mellitus (IDDM). Deze vorm van diabetes is het gevolg van destructie van de insulineproducerende bètacellen van de pancreas, meestal ten gevolge van een auto-immuunproces. De ziekte treedt doorgaans op voor de leeftijd van 30 jaar. De symptomen zijn meestal ook snel progressief.

2 3

Bron: www.idf.org, geraadpleegd op 19/04/2010 Bron: www.diabetes-vdv.be,geraadpleegd op 25/11/09

3

Diabetes type 2 of niet insuline-dependente diabetes mellitus (NIDDM) treedt meestal op na het 40e levensjaar. Het is deze groep waarover we het in deze thesis zullen hebben. Echter moet men rekening houden met het feit dat sinds enkele jaren diabetes type 2 ook in toenemende mate bij kinderen en jongeren wordt aangetroffen (zie 1.2 Type 2 diabetes bij kinderen en adolescenten). De ziekte ontstaat door een dubbel probleem. Enerzijds is er een weerstand van de perifere weefsels tegen insuline (insulineresistentie). Anderzijds kunnen de cellen nog wel insuline aanmaken, maar slagen ze er niet meer in de resistentie tegen insuline te compenseren. De aandoening kan jaren onopgemerkt blijven. De toenemende prevalentie van diabetes type 2 is te wijten aan een aantal factoren. Onder meer de vergrijzing van de bevolking, de betere behandeling en dus ook een verbeterde overleving van patiënten met diabetes, maar daarnaast ook een toename van de klassieke risicofactoren voor de ontwikkeling van diabetes type 2, namelijk obesitas, ten gevolge van een sedentaire levenswijze en tevens onaangepaste voedingsgewoonten. (3) Om het diabetesprobleem ten gronde aan te pakken is meer nodig dan vroegdiagnose en een adequate behandeling. Het komt er immers op aan om het ontstaan van diabetes te voorkomen of op zijn minst uit te stellen. Om die reden worden in het Vlaams beleid de onderliggende problemen aangepakt die te maken hebben met levensstijl, namelijk ongezonde voedingsgewoonten, tekort aan beweging en overgewicht. Op die manier wordt ingewerkt op de ontstaansfactoren van diabetes en diabetische retinopathie. De Vlaamse Diabetes Vereniging (VDV)4 wijst op het belang van preventie van diabetes op drie niveau's: 1) preventie door algemene maatregelen voor de bevolking (voorkomen van metabool syndroom) 2) preventie bij personen met een bestaand hoog risico (voorkomen van diabetes en vroegdetectie) 3) preventie van verwikkelingen van diabetes door vroegtijdige diagnose van diabetes en correcte behandeling (voorkomen van verwikkelingen) 1.1.3 Type 2 diabetes bij kinderen en adolescenten

Een tiental jaar geleden werd type 2 diabetes vooral gezien als een ziekte van de volwassenen. Omdat de ziekte meestal ontstond op oudere leeftijd werd zij vroeger vaak ouderdomsdiabetes genoemd. Op dit moment is in bepaalde gebieden van de VS de incidentie van type 2 diabetes bij kinderen echter hoger dan die van type 1 diabetes. De voornaamste oorzaak daarvan is obesitas als gevolg van slechte eetgewoonten en te weinig lichaamsbeweging. Andere belangrijke risicofactoren om type 2 diabetes op jonge leeftijd te ontwikkelen naast obesitas zijn etnische afkomst en een voorgeschiedenis van type 2 diabetes bij familieleden. In de familiale anamnese vindt men in bijna de helft van de gevallen type 2 diabetes bij familieleden van de eerste of tweede graad. (4)

4

Bron: www.diabetes-vdv.be, geraadpleegd op 12/02/10

4

Wat zich in de VS afspeelt kan men in de toekomst ook in Europa verwachten. Omdat dit probleem slechts vrij recent is herkend, worden veel kinderen en adolescenten misgediagnosticeerd als type 1 diabetes. (5) Binnen de groep van diabetes type 2 bestaat een monogenische vorm, met name ‘Maturity-Onset Diabetes of the Young’ of MODY. Dit is een relatief frequente en bijzondere vorm van diabetes type 2 die op jonge leeftijd ontstaat (vóór de leeftijd van 25 jaar), gekenmerkt wordt door een familiaal voorkomen en autosomaal dominant wordt overgeërfd. Een recente Britse studie toonde dat ongeveer één op twee kinderen die zich presenteren met een beeld van diabetes type 2, een vorm van MODY heeft. Hiervoor zijn verschillende verantwoordelijke gendefecten gevonden, onder meer genen die coderen voor eiwitten of enzymes betrokken in het glucosemetabolisme. (6;7) Het is belangrijk dat artsen aandacht hebben voor deze aandoening bij kinderen. Ook bij hen zal regelmatige screening moeten gebeuren om complicaties zoals diabetische retinopathie te voorkomen. (zie Thesis Follow-up van diabetische retinopathie bij kinderen; Van Haecke Bieke) 1.1.4 Diabetes: een internationaal probleem

Aangezien we in de Westerse wereld te kampen hebben met een toenemende vergrijzing van de bevolking zal het aantal diabetespatiënten in de toekomst steeds verder stijgen. De toename van het aantal personen met diabetes mellitus wereldwijd en in België is zorgwekkend. De prevalentie van type 2 diabetes bereikt steeds meer epidemische proporties. Met deze stijging neemt ook de incidentie van microvasculaire complicaties zoals diabetische retinopathie toe. (8) In de literatuur vindt men uiteenlopende epidemiologische cijfers terug. We proberen hieronder een overzicht te geven. 1.1.4.1 Wereld en Europa

De Diabetes Health and Economics Study Group schatte in 2005 dat er wereldwijd ongeveer 130 miljoen mensen aan diabetes lijden. (9) De IDF (International Diabetes Federation) schatte het aantal diabetespatiënten in 2007 ruim op 246 miljoen, van wie 46% tussen de 40 en 59 jaar. Recent maakte de IDF bekend dat wereldwijd 285 miljoen mensen diabetes hebben.5 Men vermoedt dat in 2025 zes procent van de wereldbevolking aan diabetes zal lijden. De meerderheid van de diabetespatiënten hebben nietinsuline dependente diabetes mellitus (NIDDM) of Type 2 diabetes, zij maken ongeveer 85% uit van de diabetespopulatie. De prevalentie van insuline-dependente diabetes mellitus (IDDM) of Type 1 bedraagt slechts 10-15% van de diabetespopulatie6. 5

Bron: www.idf.org, geraadpleegd op 19/04/2010 Bron: www.diabetes-vdv.be, geraadpleegd op 25/11/09

6

5

Als de huidige trend zich voortzet en men geen maatregelen neemt, zullen over 20 jaar meer dan 300 miljoen mensen aan diabetes lijden. Deze cijfers zijn recentelijk bekend gemaakt door de Internationale Diabetes Federatie. De IDF noemt als belangrijkste reden voor de diabetesexplosie de economische veranderingen en veranderingen in levensstijl die daaruit voortvloeien.

De American Diabetes Association schat dat er 23,6 miljoen diabeten zijn in de USA. Dit is ongeveer 7.8% van de totale bevolking. Voor een vierde van deze personen werd de diagnose nog niet gesteld. In 95% van de gevallen zou het om diabetes type 2 gaan.7 Internationaal vergelijkbare cijfers over het aantal mensen met diabetes in Europa zijn schaars. Volgens Figuur 2 wijkt de prevalentie in België niet meteen af van die in andere EU-landen. De gegevens uit de figuur zijn echter afkomstig van verschillende bronnen en registratiesystemen, zoals gezondheidsenquêtes, medische registraties en administratieve bronnen over gebruik van medicatie voor diabetes. Hierdoor is een internationale vergelijking van de diabetesprevalentie moeilijk. De IDF schat dat het absolute aantal mensen met diabetes in de EU-27 zal toenemen van ongeveer 31 miljoen (8,6%) in 2007 tot 37 miljoen (10,2%) in 2025. Dit is waarschijnlijk een onderschatting omdat hierbij nog geen rekening is gehouden met het toenemend aantal mensen met overgewicht (IDF, 2006).8

Figuur 2: Leeftijdsgestandaardiseerde prevalentie van gediagnosticeerde diabetes (per 1.000) in de algemene bevolking in een aantal EU-landen (EUCID, 2008). AB = administratieve bron, MR = medische registratie en GE = Gezondheidsenquête.9

7

Bron: http://www.diabetes.org/diabetes-basics/diabetes-statistics/, geraadpleegd op 19/04/10 Bron: http://www.rivm.nl/vtv/object_class/kom_suikerziekte.html, geraadpleegd op 15/02/10 9 Bron: Harbers et al., 2008; Wittenberg & EUCID project team, 2008; EUCID, 2008; geraadpleegd op 15/02/10 8

6

De VDV stelt dat 4% van de Europese bevolking diabetes heeft en dit percentage zou 10 tot 20 % bedragen in de bevolkingsgroep van 60 jaar en ouder. Er zijn geen opvallende verschillen tussen mannen en vrouwen. Het staat wel vast dat er grote etnische en geografische verschillen bestaan. Op Europese schaal heeft 85-90% van deze patiënten type 2 diabetes. De frequentie hiervan neemt toe met de leeftijd. Meer dan 10% van de personen ouder dan 65 jaar heeft diabetes type 2. Deze vorm van diabetes komt echter zoals hoger vermeld ook steeds vaker op jongere leeftijd voor.10

We willen ook nog de aandacht vestigen op de zeer snelle groei van het aantal diabetespatiënten in Japan. Het behoort nu tot de landen die het meest worden getroffen door de wereldwijde diabetesepidemie. Type 1 diabetes is zeldzaam in Japan, maar type 2 diabetes domineert zowel bij kinderen als volwassenen. De groei van diabetes is enerzijds te wijten aan het toegenomen aantal mensen waarbij diabetes type 2 wordt gediagnosticeerd en anderzijds kan het worden toegeschreven aan een verlenging van de levensduur en veranderde levensstijl. (10) De hoge prevalentie is te wijten aan een samenspel van zowel genetische factoren als omgevingsfactoren die specifiek zijn voor Japan. De levensstijl en het dieet van de Japanse bevolking is significant veranderd sinds de tweede helft van de vorige eeuw. De Japanners leiden een meer sedentair leven en consumeren meer ongezonde voeding. Dit heeft geleid tot een toename van de gemiddelde BMI, wat een risicofactor is voor insuline-resistentie, een gestoorde glucose-tolerantie en de ontwikkeling van diabetes. (11) 1.1.4.2 België

De Belgische cijfers zijn beperkt en onvolledig. In België is het aantal personen dat behandeld wordt voor diabetes de laatste tien jaar zeker gestegen, hoewel het nog niet duidelijk is in welke mate deze toename overeenstemt met een reële toename van de volgens leeftijd gestandaardiseerde prevalentie. Het aantal mensen met gediagnosticeerde diabetes werd in België in 2000 geschat op 317.000. Op dit moment zou het aantal diabetespatiënten meer dan 450 000 tellen, waarvan 80 tot 90% met type 2 diabetes. Bovendien zou 1 op de 2 diabetespatiënten nog niet als zodanig zijn gediagnosticeerd. Bij ongewijzigd beleid zal het aantal mensen met gediagnosticeerde diabetes mogelijks verdubbelen in 2030. Een belangrijk deel van deze stijging is toe te schrijven aan de groei van het aantal mensen met overgewicht en andere risicofactoren voor diabetes. 11 De prevalentie van type 1 en type 2 diabetes samen wordt geschat op 7,9 % van de volwassen Belgische bevolking.

10 11

Bron: http://www.diabetes.be/, geraadpleegd op 25/11/09 Bron :www.who.int; www.riziv.fgov.be, geraadpleegd op 05/02/10

7

Men schat dat dit verder zal oplopen tot 9,7 % in 2025. Deze cijfers omvatten zowel de gekende als de niet-gekende diabetesgevallen. Daarnaast heeft 6,4% van de volwassen bevolking een gestoorde glucosetolerantie. Die groep loopt een aanzienlijk risico om op relatief korte termijn diabetes te ontwikkelen. Wanneer we alle cijfers samennemen, dan blijkt dat in 2007 1 miljoen Belgen te hoge bloedsuikerwaarden heeft en dus in aanmerking komt voor preventie en behandeling van diabetes en diabetesgerelateerde complicaties zoals diabetische retinopathie.

Het risico om type 1 diabetes te ontwikkelen is gering (0,3%). Het Belgisch Diabetes Register (BDR) maakt op grond van verschillende bronnen een bijna volledige registratie van de gevallen van type 1 diabetes van 0 tot 39 jaar. Zoals in andere landen met een gemiddelde of hoge incidentie blijven de incidentiewaarden in België vrij stabiel tussen 0 en 40 jaar. Jaarlijks worden er circa 2070 nieuwe type 1 diabetespatiënten ontdekt. Hiervan zijn 1180 patiënten jonger dan 14 jaar en 890 tussen 15 en 39 jaar op het moment van de diagnose. Er zijn momenteel in België ongeveer 2000 kinderen, jonger dan 15 jaar, met type 1 diabetes. (zie Thesis Follow-up van diabetische retinopathie bij kinderen; Van Haecke Bieke) Het risico om type 2-diabetes te krijgen is veel hoger: het risico komt voor bij 5% van de algemene bevolking, met andere woorden bij 1 persoon op de 20. Tevens stijgt het risico met de leeftijd. Ongeveer 20% van de personen ouder dan 65 lijden aan type 2 diabetes. Het risico is gekoppeld aan genetische of erfelijke factoren, maar onze levensstijl heeft een zeer belangrijke invloed. (zie 3.1.2 Niet-beïnvloedbare factoren) Elk jaar komen er in België ongeveer 23.500 nieuwe type 2 diabetespatiënten bij. De prevalentie van type 2 diabetes kan erg verschillen naargelang de socio-economische en etnische samenstelling van een bepaalde populatie, met een twee- tot zesvoudige stijging bij allochtonen ten opzichte van de autochtone bevolking.12 1.1.5 Kwaliteit van de diabeteszorg

In 2008 werd een onderzoek gepubliceerd, de Euro Consumer Diabetes Index 2008 Report, dat de kwaliteit van de diabeteszorg heeft beoordeeld in verschillende Europese landen. Volgens dit onderzoek is de zorg het beste in Denemarken, Engeland en Frankrijk. Denemarken komt als leider naar voor vanwege een goed diabetesmanagement met genoeg diabetesprofessionals en goede toegang tot de zorg. Engeland volgt als tweede vanwege veel goed opgeleide diabetesverpleegkundigen,

multidisciplinaire

diabetesgroepen en eveneens een goede toegang tot zorg. Frankrijk en Nederland staan op een derde en vierde plaats.

12

Bron: http://www.diabetes.be/, geraadpleegd op 24/03/10

8

Frankrijk zou sterker zijn op het gebied van diabetespreventie en Nederland zou goed scoren door de toegang

tot

en

de

aanwezigheid

van

moderne

therapeutische

procedures

en

een

goed

diabeteszorgmanagement. De landen met een goede diabeteszorg hebben gemeen dat ze diabetes voornamelijk vroeg in de zorgketen behandelen, namelijk in de eerste lijn. Een goede behandeling van diabetes op primair niveau voorkomt in belangrijke mate complicaties zoals diabetische retinopathie. Op basis van deze voorbeelden uit het buitenland zal men in deze thesis een visie geven op de huidige problemen in België betreffende screening en follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen. Retinopathie is bij ongeveer een derde van de patiënten met type 2 diabetes reeds aanwezig op het ogenblik van de diagnose. Ondanks de huidige moderne behandeling van diabetes, blijft diabetische retinopathie een belangrijk en onderschat probleem. Een combinatie van adequate medische interventies, voldoende en duidelijke informatie aan de diabetespatiënt en praktische richtlijnen kan bijdragen tot de preventie van het ontstaan en de progressie van retinopathie en tot het minimaliseren van de negatieve psychologische en sociale effecten ervan.

1.2 Diabetische retinopathie Het steeds verder stijgende aantal personen die diabetes ontwikkelen wereldwijd is een voorspeller voor de toename van diabetische retinopathie met de daaruit volgende verslechtering van de visuele functie en het op termijn optreden van functionele beperkingen. (12) Het ontwikkelen van dergelijke complicaties van diabetische retinopathie is in essentie voor een groot deel te wijten aan laattijdige detectie en behandeling. De afwijkingen, die een chronisch progressief beloop hebben, dienen dan ook behandeld te worden voordat er visusklachten ontstaan. Daarom is vroegtijdige opsporing van diabetische retinopathie door middel van screening noodzakelijk. (8) Het is de gezamenlijke verantwoordelijkheid van huisartsen en specialisten ten eerste tijdig diabetespatiënten op te sporen. Ten tweede moet men hen vroegtijdig doorverwijzen voor regelmatige oftalmologische screening teneinde de vaak ernstige gevolgen van diabetische retinopathie te voorkomen. Naarmate diabetes wereldwijd een steeds meer toenemende epidemie werd en als voornaamste oorzaak van visusverlies en blindheid naar voor werd geschoven, hebben clinici in het verleden gezocht naar middelen om oogcomplicaties bij diabetici te voorkomen, tijdig te herkennen en te behandelen. Een internationale groep van researchers en clinici kwamen in 1968 samen op de Airli House Convention in Alexandria Virginia. Men bemiddelde over de doelstellingen en de middelen om preventief visusverlies bij diabetici te verhinderen. Op deze Airli House Convention werd een classificatie van diabetische retinopathie opgesteld aan de hand van een aantal standaard fundusfoto’s. Deze Airli House Classification

9

werd nadien gewijzigd en op punt gesteld in de Diabetic Retinopathy Study (DRS). Later werd deze classificatie nog verder uitgebreid in de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). (2;13) Vijf grootschalige multicentre clinical trials, de DRS, de ETDRS, de DVRS, de DCCT en de UKPDS vormen de wetenschappelijke basis voor de huidige richtlijnen in de aanpak van diabetische retinopathie. (zie 2.Methoden) Zij tonen aan dat scatter (panretinale) laserfotocoagulatie het risico op ernstig visusverlies van proliferatieve diabetische retinopathie aanzienlijk kan verminderen van 60% tot minder dan 2%, en dat focale laserfotocoagulatie het risico van een matig visusverlies bij klinisch significant macula-oedeem vermindert met 50% of meer. Tevens hebben zij het belang aangetoond van een intensieve bloedglucoseregulatie, zoals weerspiegeld door HbA1c niveaus, om het risico van ontstaan en progressie van DR bij type 1 diabetes en type 2 diabetes te voorkomen. Deze clinical trials hebben tevens geholpen in de beschrijving van de verschillende klinische niveaus van DR. Zij hebben bovendien de waarde aangetoond van regelmatig oogonderzoek en tijdige uitvoering van medische en chirurgische behandelingen ter preventie en behandeling van DR. (13) De DRS, ETDRS, DVRS, DCCT en UKPDS zijn belangrijke en invloedrijke studies en vormen de wetenschappelijke basis voor gevalideerde standaarden van zorg voor diabetische retinopathie. Op basis van deze studies heeft men de ‘evidence based patient care’ voor diabetische retinopathie ontwikkeld. (13) 1.2.1 Epidemiologie

De prevalentie van diabetische retinopathie bedroeg in de Wisconsin Epidemiological Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) gemiddeld 50.1%. In deze populatiegebaseerde studie werden 1370 personen die met diabetes gediagnosticeerd werden op de leeftijd van 30 jaar of ouder gerandomiseerd. Deze personen werden onderzocht aan de hand van een standaard protocol om de prevalentie, de ernst en geassocieerde risicovariabelen te bepalen. De prevalentie varieerde van 28.8% voor personen die minder dan 5 jaar aan diabetes leden tot 77.8% voor de groep die reeds 15 jaar of meer met diabetes gediagnosticeerd was. De graad van proliferatieve diabetische retinopathie varieerde van respectievelijk 2.0% tot 15.5%. (14) In de Diabetes Control and Complications trial bedroeg het aantal diabetespatiënten met diabetische retinopathie 54.2% bij IDDM. In de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) bedroeg dit 35-39% bij NIDDM. (1) Er zijn weinig of geen cijfergegevens betreffende diabetische retinopathie gekend in België of meer specifiek Vlaanderen. In het document ‘Diabetes: Huidige toestand in België en elementen voor een gezondheidsbeleid’ opgesteld door het Wetenschappelijk Instituut van Volksgezondheid onder bevoegdheid van het Ministerie van de Vlaamse Gemeenschap wordt een geschat percentage van 47% vermeld betreffende prevalentie van diabetische retinopathie bij diabetici.13

13

Bron: http://www.iph.be/epidemio/morbidat/nl/zie/ziek04t.pdf, geraadpleegd op 24/10/09

10

1.2.2 Pathofysiologie

Diabetische retinopathie is een ziekte van de kleine bloedvaten in het netvlies (retina) van het oog waarbij vaatwandlekkage en nieuwvorming van vaten de functie van het oog en daarmee het gezichtsvermogen bedreigen. Veel studies hebben reeds aangetoond dat chronische hyperglycemie, alsook hyperlipidemie en hypertensie bijdragen aan de pathogenese van diabetische retinopathie (zie 3.1 Risicofactoren). Opvallend hierbij is dat het 5 tot 20 jaar kan duren voordat patiënten met diabetes klinische diabetische retinopathie ontwikkelen. (12)

Figuur 3: Anatomie van het oog14

In deze preklinische jaren ontstaan subtiele functionele en histopathologische wijzigingen in het netvlies. Door een aanhoudende ontregeling van de glycemie bij diabetici en de daaruit volgende biochemische reacties ontstaat een verstoring van de normale structuur en cellulaire opbouw van de microvasculatuur van de retina. (12) De exacte mechanismen waarbij een verhoogde glycemie deze vasculaire verstoringen initieert zijn nog steeds niet volledig duidelijk.

Toegenomen intracellulaire glucose-concentraties activeren aldose reductase, dit is een enzyme dat glucose omzet in sorbitol. De reductie van glucose in sorbitol is een energie-afhankelijk proces en excessieve enzyme-activiteit resulteert in oxidatieve stress. Dit veroorzaakt op zijn beurt cellulaire dysfunctie en op termijn celschade. (15) Glucose hecht zich tevens niet-enzymatisch vast aan proteïnes, wat resulteert in de vorming van geglycosyleerde eiwitten, de Advanced Glycation End Products. Naast vaatwandschade ziet men dat hierdoor in de preklinische fase ook andere celtypes, zoals gliacellen en 14

Bron: http://www.paulblock.nl/IManager/Content/1424/KH2Q/mt587/mi44391/mu1205831040/mv779,

geraadpleegd op 12/02/10

11

neuronen verloren gaan. Men neemt aan dat in het preklinische stadium van diabetes mellitus het verlies van endotheelcellen deels kan gecompenseerd worden door celdeling. Op een gegeven moment bereiken deze cellen echter hun eindpunt qua celdeling. Vanaf dan kunnen deze cellen niet meer delen en ontstaan wijzigingen in het retinale vaatbed en kunnen we spreken van diabetische retinopathie.

De afwijkingen in de retina kunnen zich in maanden tot jaren uitbreiden. Hierbij is het opvallend dat naast een slechte glycemische controle ook factoren zoals een hoge bloeddruk en een afwijkend lipidenspectrum een ongunstige rol spelen. De vasculaire verstoringen van DR en DME worden gekenmerkt door abnormale vasculaire doorstroming, storingen in permeabiliteit en sluiting of nonperfusie van haarvaten. Een kenmerk van de vroege DR is de verandering in de structuur en cellulaire samenstelling van de microvasculatuur. Endotheelcellen zijn in normale omstandigheden verantwoordelijk voor het handhaven van de bloed-retinabarrière, en schade aan deze cellen resulteert in een verhoogde vasculaire permeabiliteit. Anderzijds zijn pericyten essentiële cellulaire componenten in de regulatie van de retinale capillaire perfusie, en beschadiging van deze cellen ten gevolge van diabetes leidt tot een veranderde hemodynamiek waarbij een abnormale autoregulatie van de retinale bloedstroom ontstaat. (16;17) Er is bewijs dat ook leukostasis een belangrijke rol speelt in de pathogenese van DR. Leukocyten bezitten de capaciteit om toxische superoxide radicalen en proteolytische enzymen te genereren. In geval van diabetes wordt een hoger percentage leukocyten geactiveerd, en deze zijn betrokken bij capillaire nonperfusie, endotheelcelschade en vasculaire lekkage in de microcirculatie. (18)

Figuur 4: Vergelijking van een normale retina met een retina aangetast door diabetische retinopathie15

15

Bron: http://www.oogartsenpraktijk.be/Html/Diabetes.htm, geraadpleegd op 15/02/10

12

De afwijkende gebieden bij niet-proliferatieve DR zijn vaak verdikt door vochtophopingen en bevatten gele neerslagen van uit het plasma gelekte lipoproteïnen wat men exsudaten noemt. Dit oedeem ontstaat door vaatwandlekkage als gevolg van veranderingen in de transporteigenschappen en intracellulaire verbindingen van de endotheelcellen, waarschijnlijk onder invloed van VEGF (vascular endothelial growth factor). Wanneer een dergelijk gebied van macula-oedeem reikt tot in de fovea, dan zal de visus dalen.

Een andere oorzaak van visusdaling is de uitval van capillairen in en rond de fovea. Op termijn kunnen in het perifere netvlies een groot deel van de capillairen afgesloten geraken. Hierdoor ontstaat uitgebreide ischemie wat gepaard gaat met hoge spiegels van VEGF in het glasvocht en de vorming van nieuwe capillairen op de papil of op andere plaatsen in de retina. Deze neovascularisaties groeien op het netvlies en gebruiken hierbij het glasvocht als matrix. Op langere termijn zien we het ontstaan van fibrovasculaire strengen die in een later stadium kunnen leiden tot verlittekening en contractie. Door deze tractie op het netvlies kan loslating van de retina veroorzaakt worden. Dit noemt men tractie-ablatio. (19-22)

Inzicht in de diabetes-geïnduceerde mechanismen die bijdragen aan het ontstaan van diabetische retinopathie staan centraal bij de ontwikkeling van farmacologische therapeutische strategieën om vroegtijdig microvasculaire veranderingen ter hoogte van de retina te behandelen en te voorkomen. (zie 1.2.6 Behandeling) 1.2.3 Symptomen

Vaak zijn er geen symptomen in de vroege stadia van de ziekte. Ook de uitval van aanzienlijke gedeelten van het netvlies ten gevolge van zuurstofgebrek en de ontwikkeling van vaatnieuwvormingen kunnen vrijwel onopgemerkt blijven. Vermindering van het gezichtsvermogen is de meest voorkomende reden tot consultatie van de oogarts. Deze visusdaling wordt zoals hierboven vermeld meestal veroorzaakt door macula-oedeem. Mogelijke klachten hierbij zijn een wazig of vervormd zicht. Dit is het gevolg van opstapeling van vocht, vetsubstanties of bloed ter hoogte van de macula. Soms gaat de achteruitgang van het gezichtsvermogen langzaam en is het moeilijk aan te geven wanneer het proces precies begonnen is. Wanneer beide ogen aangetast zijn, worden alledaagse activiteiten zoals lezen, televisiekijken en autorijden, steeds moeilijker.

13

Figuur 5: Normaal beeld (links) en hetzelfde beeld bekeken door een persoon met diabetische retinopathie (rechts). 16

Bij het optreden van een proliferatieve retinopathie blijft men meestal klachtenvrij, totdat bloedingen optreden. Deze worden vaak beschreven als vlokken of gordijnen. Deze zijn het gevolg van de aanwezigheid van bloed in het glasvocht en zijn aanvankelijk vaak voorbijgaand. Bij een lichte bloeding gaan de klachten na enkele uren of dagen dus meestal vanzelf voorbij, bij een hevige bloeding blijft het zicht gedurende weken of maanden verstoord. In de meest ernstige gevallen trekt de bloeding niet weg zonder operatie. Een regelmatige oogheelkundige controle is noodzakelijk om het ontstaan van afwijkingen in een vroeg stadium op te sporen. Wanneer een patiënt klachten heeft is het meestal te laat.17 1.2.4 Impact van diabetische retinopathie op de quality of life Diabetische retinopathie kan een individu en maatschappij op vele niveau’s beïnvloeden. Op individueel niveau kan deze aandoening visusverlies en functionele achteruitgang veroorzaken, gemeten aan de hand van het verlies van de mogelijkheid bepaalde taken uit te voeren. Meer bepaald kan diabetische retinopathie een belangrijke invloed hebben op de health-related quality of life (HRQoL), en dit zowel bij IDDM als NIDDM. (23;24) Het begrip ‘ervaren kwaliteit van leven’ (HRQoL) is een waardebepaling van het leven van een individu in een bepaalde gezondheidstoestand. Men maakt hierbij een subjectieve evaluatie van het functioneren van een persoon op fysiek, psychisch en sociaal gebied. Deze HRQoL kan tevens gebruikt worden in de berekening van de cost-effectiveness en cost utility. De HRQoL wordt gemeten aan de hand van twee technieken: enerzijds aan de hand van vragenlijsten en anderszijds op basis van utiliteit. Deze laatste drukt uit in welke mate een patiënt een voorkeur of preferentie uitdrukt voor een bepaalde gezondheidstoestand.

16

Bron: http://www.nei.nih.gov/health/diabetic/retinopathy.asp, geraadpleegd op 11/03/10 Bron:http://www.nei.nih.gov/health/diabetic/retinopathy.asp, geraadpleegd op 15/02/10

17

14

Voorbeelden van vragenlijsten die gebruikt worden om de kwaliteit van leven te meten bij personen met diabetische retinopathie zijn de Short Form Health Survey (SF-36, SF-12), de Visual Function Index (VF14) en de Retinopathy-Dependent Quality Of Life (RetDQoL). (25-27) Utiliteiten kunnen bepaald worden aan de hand van specifieke methoden zoals de Standard Gamble of de Time Trade Off (TTO) score. Echter deze vereisen gedetailleerde interviews om te komen tot betrouwbare utility values. Deze scores zijn van belang wanneer men wil onderzoeken wat de mogelijke redenen zijn dat diabetespatiënten richtlijnen om jaarlijkse controles bij de oogarts te ondergaan niet navolgen.

De VF-14 werd specifiek ontwikkeld om een aantal visus-specifieke functionele taken te beoordelen. Nadeel van deze vragenlijst is dat het geen informatie verzamelt over het effect van de aandoening op emotioneel niveau. The National Eye Institute Visual Function Questionnaire (VFQ-25) biedt een meer holistische aanpak om de HRQoL te meten. Deze vragenlijst meet de invloed van visuele invaliditeit en visuele symptomen op verschillende gezondheidsdomeinen zoals het emotionele welbevinden en sociale functioneren, naast de invloed van de visuele functie op het uitvoeren van de dagelijkse taken. Verder kan men de HRQoL ook nog evalueren aan de hand van de SF-12-vragenlijst. Deze kent twee hoofdmaten, één score voor ervaren lichamelijk functioneren (Physical Component Summary Scale) en één score voor ervaren geestelijk functioneren (Mental Component Summary Scale).

Verschillende studies hebben aan de hand van deze vragenlijsten en utility scores aangetoond dat diabetische retinopathie een belangrijke en niet te onderschatten invloed heeft op de kwaliteit van leven bij patiënten met type 2 diabetes. Een studie waarbij men gebruik maakte van de Medical Outcome Study Short Form met 36 items (SF-36) toonde aan dat een reductie van visuele scherpte bij personen met type 2 diabetes negatief geassocieerd was met de kwaliteit van leven. (28) Een andere studie dat de impact onderzocht van diabetisch maculair oedeem op de kwaliteit van leven bij type 2 diabetici met behulp van de VQF-25 toonde een daling van de HRQoL in vergelijking met type 1 diabetes patiënten met diabetische retinopathie. (29) Ook heeft men een significante daling van de utility scores aangetoond bij patiënten met visusverlies secundair aan diabetische retinopathie. De utility value is rechtstreeks geassocieerd met de graad van visusverlies. De duur van het visusverlies en het niveau van educatie van de patiënt bleken hierbij geen invloed te hebben op de uitkomst van de scores. (30;31)

15

1.2.5 Definitie en classificatie 1.2.5.1 Definitie en indeling

1. background diabetische retinopathie

Het eerste stadium van netvliesaantasting door diabetes wordt background diabetische retinopathie genoemd. Dit is de mildste vorm van retinopathie en kan geassocieerd zijn met een normaal zicht. In dit stadium ontstaan subtiele functionele en pathologische wijzigingen, zoals een veranderde bloeddoorstroming en een verhoogde doorlaatbaarheid van de kleine bloedvaatjes. In deze fase worden door de oogarts nog geen afwijkingen in het netvlies vastgesteld. Dit stadium is het voorstadium van de non-proliferatieve en proliferatieve diabetische retinopathie. (13) 2. geringe niet-proliferatieve diabetische retinopathie

Het volgende stadium noemt men geringe niet-proliferatieve diabetische retinopathie. In dit stadium verzwakken de capillairen van het netvlies en gaan ze lekken, waardoor er kleine stipvormige bloedingen ontstaan. De patiënt is zich in dit stadium vaak niet bewust van de aanwezigheid van veranderingen ter hoogte van het oog. (32) Capillairen en arteriolen raken verstopt en sluiten. Anderzijds ontstaan lekpunten door verlies van de vaatwandintegriteit en verstoring van de bloed-retina-barriere. Zo ontstaan dan microaneurysmata en retinale bloedingen. In dit stadium is nog geen nieuwvorming van bloedvaten aanwezig. (1;13)

3. matige niet-proliferatieve diabetische retinopathie

De matige niet-proliferatieve diabetische retinopathie is het volgende stadium waarbij men microvasculaire netvliesschade heeft in de vorm van meer dan enkele micro-aneurysmata en/of bloedinkjes. Deze micro-aneurysmata zijn kleine uitzettingen van de microvasculatuur die kunnen lekken. Hierbij ziet men in de omgeving het ontstaan van harde exsudaten. Dit zijn deposities van serumlipoproteïnen in de retina. Er zijn ook beginnende tekenen van toenemende ischemie ter hoogte van de retina. (1;13)

16

4. ernstige niet-proliferatieve diabetische retinopathie

In een verder stadium heeft men de ernstige niet-proliferatieve diabetische retinopathie waarbij men naast de microvasculaire schade ook intraretinale afwijkingen ziet. Er treedt verstoring op van de capillairenperfusie met het ontstaan van ischemische gebieden in de retina. Bij deze meer gevorderde vorm van retinopathie ziet men kleine infarcten optreden in de zenuwvezellaag van de retina. Dit zijn de zogenaamde zachte exsudaten of ‘cotton wool spots’. Ook ziet men de aanwezigheid van veneuze dilataties en intraretinale microvasculaire anomalieën. Waarschijnlijk is dit een beginstadium van intraretinale nieuwvaatvorming zoals men ziet bij de proliferatieve diabetische retinopathie. Naarmate men meer van deze kenmerken ziet, spreekt men van ernstige non-proliferatieve retinopathie. (1;13)

5. proliferatieve diabetische retinopathie

Ten slotte heeft men het stadium van de proliferatieve diabetische retinopathie. Hierbij zien we de aanwezigheid van vaatnieuwvormingen in het netvlies en/of op de papil. De retina maakt als respons op de ischemie meer en meer vasculaire groeifactoren (VEGF) vrij. Deze leiden tot het ontstaan van kluwens van vaatnieuwvorming op de optische zenuw of de retinale vaten. Het zuurstoftekort geeft dus aanleiding tot groei van nieuwe bloedvaten om dit te compenseren. Deze neovasculaire kluwens zijn echter zeer fragiel en bloeden gemakkelijk en dit leidt tot het ontstaan van glasvochtbloedingen. Verder ongecontroleerde groei van fibrovasculaire kluwens leidt tot tractie op de retina en dit kan uiteindelijk resulteren in retinaloslating. Continue verderschrijdende ischemie en de daarmee gepaard gaande retinaloslating kan leiden tot nieuwvorming van bloedvaten ter hoogte van de iris (rubeosis iridis). Hierna kan zeer snel glaucoom ontstaan. Wanneer dit stadium wordt bereikt kan irreversibele blindheid ontstaan wanneer geen tijdige behandeling wordt ingesteld. (1;13;32)

17

Figuur 6: Verschillende stadia van diabetische retinopathie18

6. klinisch relevant macula-oedeem

Klinisch relevant macula-oedeem wordt gedefinieerd als retinale verdikking met of zonder exsudaten binnen één papildiameter van het centrum van de macula. Het heeft een prevalentie van 10% binnen de gehele diabetespopulatie. Patiënten met diabetes type 2 hebben 3 tot 8% kans op diabetisch maculaoedeem binnen 3 jaar na de diagnosestelling. Het is een multifactoriële aandoening ten gevolge van microvasculaire veranderingen in de retina, waardoor abnormale permeabiliteit van de vaatwanden optreedt. Globaal kan men twee subtypen onderscheiden: focaal en diffuus macula-oedeem. Bij de focale vorm ontstaat lokale retinale verdikking door lekkage uit micro-aneurysmata en gedilateerde capillairen, die soms gepaard gaat met harde exsudaten. De diffuse vorm, die met of zonder ischemie kan voorkomen, kenmerkt zich door gegeneraliseerde lekkage uit gedilateerde capillairen in de maculastreek. Subjectieve symptomen van diabetisch macula-oedeem kunnen zijn: wazig of onscherp zien en beeldvervormingen. De aandoening kan echter ook bestaan zonder klachten wanneer er slechts focaal oedeem aanwezig is. (1;13)

18

Bron: http://www.ocular-angiogenesis.nl/Images/4stagesDR.jpg, geraadpleegd op 03/02/2010

18

1.2.5.2 Classificatie

De wetenschappelijke basis voor de definitie en classificatie van diabetische retinopathie en diabetisch macula-oedeem vindt men terug in de ETDRS. In de literatuur worden uiteenlopende interpretaties van deze classificatie teruggevonden. Aangezien de oorspronkelijke classificitie zoals beschreven in de ETDRS zeer uitgebreid en moeilijk interpreteerbaar is, maken we in deze thesis gebruik van een vereenvoudigde classificatie afkomstig uit de Richtlijnen van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap. __________________________________________________________________________________________ Indeling

Afwijkingen

__________________________________________________________________________________________ Niet-proliferatieve diabetische retinopathie 1) Gering

alleen micro-aneurysmata en/of kleine retinabloedinkjes

2) Matig

enkele microaneurysmata en/of kleine retinabloedinkjes plus harde exsudaten of cotton wool spots, of meer dan enkele micro-aneurysmata en/of kleine bloedinkjes

3) Ernstig

microaneurysmata en tevens geringe tot matige intraretinale microvasculaire afwijkingen of grotere retinabloedingen, of segmentale veneuze dilataties (‘venous beading’) in 1 kwadrant

4) Zeer ernstig

ernstige retinabloedingen in 4 kwadranten, of veneuze dilataties in ≥ 2 kwadranten, of matig tot ernstige intraretinale microvasculaire afwijkingen in 1 of meer kwadranten

Proliferatieve diabetische retinopathie 1.

Niet-hoog risico

neovascularisaties op de papil ter grootte van minder dan ¼ van de papil, of neovascularisaties elders kleiner dan een halve papilgrootte

2.

Hoog-risico

neovascularisaties op de papil ter grootte van meer dan 1/3 tot ¼ van de papil, of neovascularisaties elders en tevens glasvochtbloeding of preretinale bloeding

3.

Ernstig

retina gedeeltelijk onbeoordeelbaar door glasvochtbloeding, of ablatio retinae ter plaatse van de fovea

Klinisch relevant macula-oedeem verdikking van de retina binnen 500 µm van het centrum van de macula, of harde exsudaten binnen 500 µm van het centrum van de macula met verdikking van de aangrenzende retina, of verdikking van ≥ 1 papilgrootte, waarvan een deel binnen 1 papildiameter van het centrum van de macula ligt

19

Zowel bij type 1 als bij type 2 diabetespatiënten gaat de retinopathie in principe de verschillende stappen van de retinopathie doorlopen. Wel ziet men dat bij type 2 diabetici vooral de maculopathie een belangrijk invaliderende factor vormt, terwijl we bij type 1 diabetespatiënten eerder een snelle evolutie zien naar proliferatieve retinopathie. De snelheid van de progressie hangt af van het al dan niet aanwezig zijn van een aantal risicofactoren. Deze zullen verderop besproken worden. (zie 3.1 Risicofactoren)

Tabel 1: Management aanbevelingen voor patiënten met diabetische retinopathie Ernst van de retinopathie

Aanwezig heid van Clinically Significant Macular Edema (CSME) nee

1. Normale of minimale non-proliferative diabetische retinopathie (NPDR) 2. Milde tot matige NPDR nee

3. ernstige NPDR

4. niet hoog-risico proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) 5. hoog-risico PDR

6. inactieve/ geïnvolueerde PDR

Follow-up (maand en)

Panretinal Photocoagulat ion (Scatter) Laser

Fluorescentie Angiografie

Focale en/of Grid Laser

12

nee

nee

nee

6-12

nee

nee

nee

ja nee

2-4 2-4

nee soms

meestal zelden

meestal nee

ja nee

2-4 2-4

soms soms

meestal zelden

meestal nee

ja nee

2-4 2-4

soms meestal

meestal zelden

meestal nee

ja nee

2-4 6-12

meestal nee

meestal nee

meestal meestal

ja

2-4

nee

meestal

meestal

Bron: American Academy of Ophthalmology Retina/Vitreous Panel, Preferred Practice Patterns Committee. Diabetic retinopathy. San Francisco (CA): American Academy of Ophthalmology (AAO); 2008. 39 p.

1.2.6 Behandeling

Zoals hoger beschreven kan men het risico op ontwikkelen van diabetische retinopathie beperken door tijdig opsporen en behandelen van systemische risicofactoren zoals hyperglycemie, verhoogd cholesterol en hypertensie. Hier ligt zoals eerder vermeld een grote verantwoordelijk bij de huisarts en/of internist. Echter tijdige detectie op basis van regelmatige screening is noodzakelijk opdat visusbedreigende DR door de oftalmoloog kan worden behandeld. (zie 3.2 Screening)

20

Op dit moment zijn er voor diabetische retinopathie drie effectieve behandelingsmogelijkheden: 1) focale en grid lasercoagulatie bij diabetisch macula-oedeem 2) panretinale scatter lasercoagulatie bij proliferatieve diabetische retinopathie en bij neovascularisatie van de iris 3) pars plana vitrectomie met chirurgische verwijdering van glasvocht en pre-retinale membranen bij ernstige proliferatieve DR en persisterende glasvochtbloedingen

Nieuwe

farmacologische

behandelmogelijkheden

betreffen

de

intravitreale

toediening

van

corticosteroïden of remmers van vasculair-endotheliale groeifactoren (VEGF), de orale toediening van proteïnekinase C-remmers en somatostatine-analogen. Deze behandelingsvormen worden hieronder eerst besproken. 1.2.6.1 Farmacologische behandeling

Bij verschillende vormen van DR kan men overwegen om medicatie in de glasvochtruimte te injecteren, bijvoorbeeld bij diabetisch macula-oedeem of proliferatieve DR. Macula-oedeem is zoals eerder besproken een belangrijke oorzaak van slechte visus bij patiënten met diabetes. De gouden standaard voor behandeling van diabetisch macula-oedeem is laserfotocoagulatie, waarvan het voordeel werd aangetoond in de ETDRS. Nieuwe vormen van therapie zijn echter wenselijk omdat de huidige behandeling met laserfotocoagulatie geen controle heeft over alle gevallen van diabetisch macula-oedeem (DME) en omdat lasertherapie het normale netvliesweefsel kan vernietigen. Indien te veel vocht (macula-oedeem) aanwezig is, kan lasertherapie eveneens niet toegepast worden. In dat geval kan de oogarts er voor kiezen dit macula-oedeem eerst te behandelen met een farmacologische therapie. Verschillende farmacologische interventies worden hiervoor momenteel onderzocht en reeds met succes toegepast. In de afgelopen jaren hebben vele klinische en experimentele studies aangetoond dat intraoculaire steroïden onder de vorm van intravitreale injectie van triamcinolonacetonide een therapeutische optie is voor de behandeling van DME. Andere veelbelovende nieuwe therapieën zijn chirurgische implantatie van fluocinolone acetonide (FAI) of dexamethason drug delivery systeem (DDS). In een systematische review van de Cochrane Collaboration werden zeven gerandomiseerde klinische studies opgenomen uit vijf landen waarbij men de doeltreffendheid en de veiligheid van intravitreale steroïden voor de behandeling van DME heeft geëvalueerd. (33) RCT's opgenomen in dit onderzoek suggereren dat steroïden ingebracht in het oog door intravitreale injectie of chirurgische implantatie de visuele resultaten in de ogen met refractaire DME kunnen verbeteren. Een intravitreale injectie met het corticosteroïd triamcinolonacetonide blijkt een gunstig effect te hebben: de retinale verdikking vermindert en de visus verbetert.

21

Wanneer dit corticosteroid lokaal wordt ingespoten in het glasvocht, gaat dit product een resorptie van vocht veroorzaken. Mogelijk kunnen corticosteroïden microvasculaire lekkage verminderen door vasculair-endotheliale groeifactoren (VEGF) te remmen. De werking van dit middel houdt echter slechts gemiddeld 3 tot 6 maanden aan. Hierna daalt de visus opnieuw en neemt de dikte van de retina toe. Ook de bijwerkingen kunnen ernstig zijn: door de intravitreale injectie kan een bacteriële endophthalmitis ontstaan en het corticosteroïd kan cataract, verhoogde intraoculaire druk en glaucoom veroorzaken. (34;35)

Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) is een potente vasculaire groeifactor, die een cruciale rol speelt in de pathologische angiogenese die men terugvindt bij diabetische retinopathie en diabetisch macula-oedeem (zie 1.2.2 Pathofysiologie). Strategieën om VEGF te blokkeren worden de laatste jaren intensief onderzocht. Voorbeelden van VEGF-remmers zijn pegaptanib (Macugen), ranibizumab (Lucentis) en bevacizumab (Avastin). In een kortlopend onderzoek is elke 6 weken herhaalde intravitreale toediening van pegaptanib onderzocht. Hierbij verbeterde de visus, nam de dikte van de macula af en was minder snel additionele lasertherapie nodig voor diabetisch macula-oedeem. (36) Ook voor PDR vormen VEGF-remmers een veelbelovende therapie. (37)

Figuur 7: Pathomechanisme en farmacologische behandeling van diabetische retinopathie. Hyperglycemie resulteert in de productie van advanced glycation end products (AGE) en leidt tot verhoogde diacylglycerol (DAG) niveaus. Dit activeert proteïne kinase C (PKC), wat leidt tot een overexpressie van VEGF. PCK-activering resulteert in capillaire lekkage en neovascularisatie. De effecten kunnen worden geremd met de PKC-remmer ruboxistaurin. Capillaire occlusie leidt tot een verhoogde expressie van IGF-1, wat een sterke factor is voor de ontwikkeling van neovascularisatie. Het somatostatine-analoog octreotide kan IGF-1 remmen en dus de neovascularisatie afremmen. Bron: Lang GE. Pharmacological treatment of diabetic retinopathy. Ophthalmologica 2007;221(2):112-7.

22

Een andere mogelijke behandeling vormen de somatostatine-analogen. (38) Groeihormonen (GH) en IGF-1 zijn belangrijke mediatoren van angiogenese in het netvlies. Somatostatine-analogen hebben twee verschillende werkingsmechanismen. Ten eerste kunnen ze de bloed-retina barrière stabiliseren bij patiënten met diabetisch macula-oedeem. Ten tweede remmen ze de neo-angiogenese bij patiënten met gevorderde stadia van DR. Het synthetische somatostatine-analoog octreotide heeft bewezen effectief te zijn in kleine series van patiënten en wordt momenteel verder onderzocht. (39)

Een andere farmacologische behandeling is het selectief remmen van proteïnekinase C (PKC), een enzym dat mogelijk de expressie van VEGF verhoogt bij hyperglycemie. (38) Verschillende studies hebben aangetoond dat de activatie van PKC via hyperglycemie bij diabetici wordt geassocieerd met verhoogde diacylglycerol (DAG)-niveaus in het vaatweefsel. Dit was ook bewezen voor het netvlies. In recente studies is aangetoond dat hyperglycemie resulteert in een hogere DAG-PKC signaaltransductie in het netvlies wat gepaard gaat met microvasculaire afwijkingen. (40) Het mechanisme is als volgt. Glucose komt in de cellen en wordt verder gemetaboliseerd via glycolyse. Dit resulteert in de synthese van DAG. Verhoogde DAG-concentraties gaan gepaard met activering van de DAG-PKC metabole route wat leidt tot structurele en functionele veranderingen, die geassocieerd zijn met diabetische retinopathie.(38) De activering van PKC speelt dus een centrale rol in de ontwikkeling en progressie van DR. Onlangs is een selectieve PKC-remmer ontwikkeld, ruboxistaurin (RBX), die oraal wordt toegediend. (41) De behandeling van diabetische ratten met RBX liet een verbetering zien van de doorbloeding van het netvlies en een vermindering van de PKC activiteit ter hoogte van het netvlies. (42) RBX vermindert de VEGF-geïnduceerde veranderingen ter hoogte van de bloed-retina barrière en vermindert tevens de neovascularisatie. (43) In een multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie werd de veiligheid en werkzaamheid van de oraal toegediende PKC-remmer RBX geëvalueerd bij patiënten met matig ernstige tot zeer ernstige proliferatieve DR. In deze klinische studie werd RBX goed verdragen en verminderde het risico van visusverlies, maar het kon DR progressie niet voorkomen. Verdere multicenter trials onderzoeken of RBX de progressie van diabetisch macula-oedeem en DR kan verminderen. Voordat een definitieve uitspraak over het nut van behandeling met een PKC-remmer kan worden gedaan, moet de uitkomst van nog lopende klinische trials worden afgewacht. (44)

Wat betreft statines moet onderzoek moet nog uitwijzen of deze het ontstaan of de progressie van diabetisch macula-oedeem kunnen afremmen. (45;46) Er is een toenemende hoeveelheid bewijsmateriaal die aantonen dat AGE-receptor (AGE-R) interacties betrokken zijn bij de ontwikkeling en progressie van diabetische retinopathie. Statines zouden een veelbelovende therapie kunnen vormen door te fungeren als een potentiële remmer van de AGE-R signaling pathway. (47) 23

1.2.6.2 Lasercoagulatietherapie Bron: Richtlijnen NOG

1. Bij diabetisch macula-oedeem

In de ETDRS heeft men met betrekking tot diabetisch macula-oedeem aangetoond dat een focale laserbehandeling in het centrale deel van het netvlies de kans op visusverlies met meer dan 50% reduceert. Bij patiënten met macula-oedeem en een visus van minder dan 50%, die behandeld werden met laser bleek dat de visus met ongeveer 11% toenam na 1 jaar en met 16% na 3 jaar. Lasercoagulatie is zinvol in gebieden met focale of diffuse lekkage op het fluorescentie-angiogram, maar niet bij uitgebreide ischemische maculopathie. Lasercoagulatie werd in de ETDRS uitgevoerd aan de hand van biomicroscopisch beeld en fluoroangiografie (FAG). Als besluit wordt gesteld dat patiënten met klinisch significant macula-oedeem dienen behandeld te worden met focale en/of raster lasercoagulatie en dit op geleide van het klinisch beeld, bij voorkeur aangevuld met FAG. Een ‘modified grid’ lasercoagulatie dient te worden overwogen bij diffuus macula-oedeem met cystoïde lekkage als de visus is gedaald tot 0.5 of lager. Bij visusdaling ten gevolge van ischemische maculopathie is lasercoagulatie meestal niet zinvol. (48;49)

2. Bij proliferatieve diabetisch retinopathie

Lasertherapie blijft de voornaamste behandelingsmethode voor diabetische retinopathie. In de DRS heeft men bewezen dat panretinale lasercoagulatie bij ‘high-risk’ proliferatieve diabetische retinopathie en bij neovascularisatie van de kamerhoek de kans op ernstig visusverlies aanzienlijk vermindert. De DRS heeft aangetoond dat panretinale scatter fotocoagulatietherapie het risico op ernstig zichtverlies met meer dan 50% reduceert in ogen die hoog-risico karakteristieken vertonen. Tevens is aangetoond dat met panretinale lasercoagulatie bij ernstige NPDR en bij PDR zonder hoog-risico kenmerken minder vaak visusdaling voorkomt dan wanneer men wacht tot wanneer wel hoog-risico kenmerken aanwezig zijn. Bijwerkingen van panretinale lasercoagulatie kunnen zijn: gezichtsvelduitval, ontstaan of toename van diabetisch maculair oedeem, verminderde donkeradaptatie en glasvochtbloedingen. Samenvattend wordt voor behandeling van PDR aanbevolen dat panretinale lasercoagulatie moet worden verricht bij: ‘hoogrisico’ PDR zo mogelijk op korte termijn, bij zeer ernstige niet-proliferatieve en proliferatieve DR zonder ‘hoog-risico’ kenmerken, en altijd en tevens op korte termijn bij neovascularisaties van de kamerhoek of van de iris.

24

1.2.6.3 Vitrectomie Bron: Richtlijnen NOG

De Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DVRS) is een studie die werd opgezet met als doel na te gaan of onmiddellijke vitrectomie bij een glasvochtbloeding bij PDR beter is dan een vitrectomie na 1 jaar. Er werd aangetoond dat een in een vroeg stadium uitgevoerde vitrectomie tot minder verlies van visus leidt dan uitstel voor een jaar bij patiënten met PDR met ernstige fibrovasculaire proliferatie met of zonder macula-bedreigende netvliesloslating. (50-52) Bij patiënten met proliferatieve diabetische retinopathie en een ernstige glasvochtbloeding of ernstige fibrovasculaire proliferatie wordt een vroege vitrectomie aangeraden. Indien uitvoerbaar dient bij dergelijke patiënten ook op korte termijn panretinale lasercoagulatie te worden uitgevoerd.

Figuur 8: Lasercoagulatietherapie van proliferatieve diabetische retinopathie (links) en pars plana vitrectomie (rechts)19

19

Bron: http://homepage.mac.com/omca/somca/nog/diabetes_files/image011.jpg, geraadpleegd op 19/04/10 http://web.mac.com/omca/Vitrectomie/Vitrectomie_files/PPV.jpg, geraadpleegd op 19/04/10

25

2.Methoden Voor het schrijven van deze thesis werden verschillende bronnen geraadpleegd. Men maakte gebruik van de digitale zoekmachines Pubmed, ISI Web of Science en Google Scholar. Hierbij werden de uitgangsvragen omgezet in zoekvragen voor literatuuronderzoek in de verschillende databases. Naargelang de vorderingen van het zoekwerk werden verschillende combinaties van zoektermen gebruikt. Een eerste zoekopdracht om de wetenschappelijke literatuur te doorzoeken werd uitgevoerd met de termen ‘diabetic retinopathy’, ‘type 2 diabetes’, ‘follow-up’ en ‘screening’. Voor de verschillende onderdelen van deze thesis werd telkens verder gezocht naar artikels met combinaties van zoektermen specifiek voor dat onderdeel. Er werden verder artikelen geselecteerd uit referentielijsten van de opgevraagde literatuur. Vervolgens werden de gevonden titels en zo nodig de abstracts nagegaan op relevantie voor de uitgangsvragen. De methodologische kwaliteit van de studies werd beoordeeld op vlak van interne validiteit, externe validiteit en de volledigheid van datapresentatie. Aan de hand van de impact factor en ‘times cited’ werd nagegaan welke de meest relevante artikels waren. De hieruit geselecteerde artikelen met relevante onderzoeksresultaten werden vertaald in conclusies. Deze zijn ten slotte verwerkt tot de uiteindelijke resultaten zoals weergegeven in deze thesis.

Voor deze thesis werd tevens gebruik gemaakt van enkele grote reviews en richtlijnen. Zo hebben Bachmann en Nelson in 1998 de data van de beschikbare screening studies tot 1996 samengebracht in een belangrijke review omtrent de doeltreffendheid van screeningprogramma’s voor diabetische retinopathie. (53) Daarnaast heeft Hutchinson et al. (54) meer recent een belangrijke systematische review geschreven die werd ondernomen in het kader van de ontwikkeling van een nationale klinische richtlijn voor type 2 diabetes in de UK. In de wetenschappelijke literatuur is het moeilijk om duidelijke richtlijnen te vinden omtrent screening voor diabetische retinopathie. Er zijn vijf goede richtlijnen die op basis van klinische evidentie de kwaliteit van de verschillende bruikbare detectiemethodes bespreken. We vatten ze hieronder samen. 1. SIGN: Deze richtlijn is een onderdeel van de Schotse richtlijngroep (Scottish Intercollegiate Guidelines Network). Hierin worden de conclusies van alle evidence based medicine samengevat. Op basis van deze conclusies worden aanbevelingen gedaan met betrekking tot risicofactoren voor DR en hun behandeling, screeningspopulatie en methoden voor screening, follow-up en behandeling van diabetische retinopathie. 2. AAO: Dit is een wetenschappelijke uiteenzetting van alle aspecten van diabetische retinopathie van de American Academy of Ophtalmology. Deze richtlijn geeft informatie over preventie en vroege opsporing, diagnose en follow-up, behandeling, complicaties en taakverdeling van de clinici in screening naar diabetische retinopathie. 26

3. NZGG: Richtlijnen opgesteld door de Nieuw-Zeelandse richtlijngroep (New Zealand Guidelines

Group)

met

conclusies

betreffende

screeningspopulatie,

methode

en

screeningsinterval, en tevens preventie door controle van de risicofactoren. 4. NICE: Aanbevelingen met betrekking tot diabetische retinopthie van de Engelse richtlijngroep (National Institute for Health and Clinical Excellence) waarin advies wordt gegeven over screeningsmethode en -interval en over preventie en verwijzing voor DR. 5. NOG: De richtlijn van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap behandelt de achtergrond en structuur van de zorg voor patiënten met diabetische retinopathie, het contact van de patiënt met de oogarts en het effect en gebruik van de verschillende methoden van detectie en behandeling. In 2006 heeft de werkgroep Diabetische Retinopathie van de Nederlandse Diabetes Federatie de richtlijn ‘Screening, diagnostiek en behandeling van diabetische retinopathie’ van het Nederlands Oogheelkundig Gezelschap herzien. De aanbevelingen uit deze richtlijn zijn in grote mate verwerkt in deze thesis.

Deze bestaande richtlijnen werden als bronnen van evidence gebruikt. Men heeft de referentielijsten van deze richtlijnen geraadpleegd om bijkomende literatuur te vinden.

Hieronder bespreken we kort een aantal belangrijke studies die de basis vormen van de wetenschappelijke literatuur geschreven betreffende preventie en behandeling van diabetische retinopathie. In deze thesis zal herhaaldelijk verwezen worden naar deze studies.

DRS,ETDRS,DRVS Betreffende literatuur omtrent de huidige behandelingen berust de wetenschappelijke onderbouwing vrijwel geheel op een beperkt aantal, zeer grote randomised controlled trials van zeer goede kwaliteit. De eerste van deze studies, de Diabetic Retinopathy Study (DRS), werd in 1971 opgezet, en de andere, de Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) en de Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study (DRVS), werden in de jaren ’80 en ’90 uitgevoerd. De resultaten van deze studies zijn uitgebreid in de literatuur beschreven. Zij hebben geleid tot duidelijke aanbevelingen voor de behandeling van DR, welke in de verschillende bestaande richtlijnen zijn opgenomen. Recente literatuur heeft geen noemenswaardige veranderingen aangebracht in deze aanbevelingen.

27

DCCT De Diabetes Control and Complications Trial is een grootschalige studie die begon in 1982. In deze prospectieve studie waren 1.441 patiënten met diabetes type 1 ingesloten, die werden gevolgd gedurende gemiddeld 6,5 jaar. Het doel van dit onderzoek was tweedelig: 1. In een groep mensen met diabetes zonder complicaties werd bestudeerd of intensieve behandeling met insuline het ontstaan van complicaties kon voorkomen. 2. In een andere groep mensen die wel, maar weinig ernstige complicaties hadden, werd bestudeerd of intensieve behandeling met insuline het voortschrijden van diabetische complicaties, met name retinopathie, kon voorkomen. Er werden 2 behandelingen toegepast met name een gewone behandeling en een intensieve behandeling. De resultaten van de DCCT-studie toonden dat intensieve insulinetherapie de microvasculaire complicaties (retinopathie, nefropathie, neuropathie) verminderen in vergelijking met conventionele insulinetherapie. (zie Thesis Follow-up van diabetische retinopathie bij kinderen; Van Haecke Bieke)

UKPDS De UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) werd in 1977 opgezet. In deze grootschalige studie onderzocht men of een intensieve controle van de glycemie bij patiënten met diabetes type 2 het risico op zowel microvasculaire als macrovasculaire complicaties kan verminderen. Verschillende behandelingen werden hierbij met elkaar vergeleken. Het is het grootste en langstlopende onderzoek dat is uitgevoerd op het gebied van diabetes type 2. De belangrijkste vraagstellingen van deze studie zijn de volgende: 

Vermindert de normalisering van de glycemie, wat ook de gebruikte behandeling is, het risico op micro- en macrovasculaire complicaties?



Is er een specifiek voor- of nadeel verbonden aan het gebruik van een bepaald hypoglycemiërend middel ten opzichte van een ander?



Vermindert een strikte controle van de bloeddruk het risico op micro- en macrovasculaire complicaties?



Is er een specifiek voor- of nadeel verbonden aan het gebruik van een inhibitor van het angiotensineconversie-enzym ten opzichte van een β-blokker?

De UKPDS-studie toonde dat intensieve controle van de glycemie (HbA1c-gehalte tussen 7 en 7,5%) bij patiënten met type 2-diabetes, het risico van microvasculaire complicaties vermindert. De resultaten van de follow-up van de patiënten uit deze studie wijzen erop dat dit gunstig effect behouden blijft op lange termijn (10 jaar follow-up). De resultaten van de UKPDS vormen de basis van heel wat wetenschappelijke artikels en richtlijnen die zijn opgesteld voor de behandeling van diabetes type 2 en preventie van 28

complicaties. Een algemene bedenking bij de publicaties van deze studie is dat de resultaten op een weinig transparante wijze zijn gepubliceerd. Dit heeft tot gevolg dat in verschillende wetenschappelijke artikelen, die zich gebaseerd hebben op de resultaten van de UKPDS, de conclusies die worden getrokken niet altijd dezelfde zijn.

Voor het schrijven van deze thesis werden tevens enkele internetsites geraadpleegd van belangrijke zowel nationale als internationale diabetesorganisaties. Informatie van deze sites, voornamelijk cijfergegevens betreffende de prevalentie van diabetes en diabetische retinopathie, werden overgenomen in deze thesis. 

www.idf.org

De Internationale Diabetes Federatie (IDF) is een wereldwijd samenwerkingsverband van een 200-tal organisaties op het gebied van diabetes mellitus, verdeeld over ruim 150 landen. Sinds ruim vijftig jaar verdedigt deze samenwerking de belangen van diabetici door de bewustheid, diabeteszorg en -preventie te bevorderen en onderzoek te stimuleren die een betere behandeling kunnen vinden voor de verschillende typen diabetes. 

www.diabetes-vdv.be

De Vlaamse Diabetes Vereniging (VDV) richt zich op het overheidsbeleid omtrent diabetes in Vlaanderen en onderhandelt mee wanneer beslissingen worden genomen over de diabeteszorg in Vlaanderen. Ze voert daarnaast een actief beleid door het bevorderen van preventie en tijdige diagnose van diabetes, en het bevorderen van zelfzorg en kwaliteit van diabeteszorg in het algemeen. 

www.bdronline.be

Het Belgisch Diabetes Register of BDR is een nationaal netwerk van artsen, onderzoekers en hun medewerkers die samenwerken aan wetenschappelijk onderzoek omtrent diabetes. De voornaamste taak van het BDR bestaat uit het verzamelen van gegevens bij diabetespatiënten type 1 en hun verwanten met als doel de ziekte te helpen behandelen, genezen of vermijden. 

www.who.int

De Wereldgezondheidsorganisatie (World Health Organization, WHO) is een gespecialiseerde organisatie van de Verenigde Naties met als doel wereldwijde aspecten van de gezondheidszorg in kaart te brengen, activiteiten op het gebied van de gezondheidszorg te coördineren en de gezondheid van de wereldbevolking te bevorderen.

29

3.Resultaten 3.1 Risicofactoren Het ontstaan en de progressie van retinopathie bij mensen met diabetes mellitus wordt door een aantal factoren in ongunstige zin beïnvloed. In vele publicaties zijn verbanden gelegd tussen bepaalde kenmerken van personen met diabetes en hun kans op het ontwikkelen van diabetische retinopathie. We spreken van een risicofactor voor DR indien een bepaald kenmerk gepaard gaat met een verhoogde kans op deze aandoening. Dit betekent echter niet dat dit noodzakelijk wijst op een causaal verband. We kunnen onder deze risicofactoren zowel beïnvloedbare als niet-beïnvloedbare factoren onderscheiden. De multifactoriële aanpak van de beïnvloedbare factoren vormt de basis van de algemene behandeling van diabetes type 2 en is tevens de kern van de behandeling in het voorkomen van diabetische retinopathie. 3.1.1 Primaire beïnvloedbare factoren

1) Glycemische controle

Reeds in 1977 hebben epidemiologische studies een consistent verband aangetoond tussen de glucoseregulatie, met als merker de hoeveelheid geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c), en het optreden van diabetische retinopathie. (55-57) In de DCCT werden 1441 patiënten met type 1 diabetes mellitus gerandomiseerd en ontvingen ofwel intensieve therapie ofwel conventionele therapie. (2) Uit deze studie bleek dat een goede metabole controle sterk gerelateerd was met een lagere kans op DR. (58) Na 6,5 jaar follow-up zag men dat intensieve behandeling (mediane HbA1c 7.2%) de incidentie van diabetische retinopathie reduceerde met 76% en de progressie van diabetische retinopathie werd gereduceerd met 54% wanneer vergeleken met de conventionele behandeling (mediane HbA1c 9.1%). (2) De vermindering van diabetische retinopathie bij intensieve bloeddrukverlagende behandeling bleef nog gedurende jaren aanwezig na beëindiging van de DCCT studie. Observationele DCCT data op lange termijn toonden aan dat ondanks een graduele egalisatie van de HbA1c-waarden tussen de twee studiegroepen na beëindigen van de studie, de graad van progressie van diabetische retinopathie in de voormalig intensief behandelde groep duidelijk significant lager bleef dan in de groep die conventionele behandeling kreeg toegewezen. Dit benadrukt het belang van het vroegtijdig instellen van een strikte glycemiecontrole bij diabetespatiënten. Deze bevindingen worden ondersteund door de resultaten van een andere RCT waarin de deelnemers die initieel werden toegewezen tot intensieve glycemiecontrole versus conventionele behandeling een lagere 10-jaars incidentie hadden van ernstige retinopathie. (2)

30

De UKPDS rapporteerde gelijkaardige bevindingen bij type 2 diabetes patiënten. Ook hier werd een sterk verband aangetoond tussen de incidentie en progressie van diabetische retinopathie enerzijds, en de glycemische status bij aanvang van de studie en de glycemische belasting gedurende zes jaar anderzijds. (59) In deze grootschalige studie werden 3867 met diabetes type 2 gediagnosticeerde personen gerandomiseerd naar intensieve of conventionele therapie. Intensieve therapie gaf een reductie van 25% op de microvasculaire eindpunten. Tevens was er 29% vermindering in nood voor lasercoagulatietherapie.

2) Bloeddrukcontrole

Het is aangetoond dat een hoge bloeddruk voor diabetespatiënten - zowel insuline-afhankelijke als niet insuline-afhankelijke - zeer schadelijk kan zijn. Niet alleen vanwege het risico op cardiovasculaire aandoeningen, maar ook ten aanzien van de ontwikkeling en progressie van diabetische retinopathie. Epidemiologische studies hebben niet kunnen aantonen dat de bloeddruk een consistente risicofactor is voor de incidentie en progressie van DR. (60;61) Verscheidene RCT’s tonen wel evidentie dat een strikte bloeddrukcontrole een belangrijke beïnvloedbare factor is. Bloeddrukverlagende therapie blijkt de kans op DR te verminderen. Een verhoogde bloeddruk heeft een ongunstige invloed op het optreden en verergeren van diabetische retinopathie. (2) In de UKPDS 38 werd nagegaan of een strikte controle van de arteriële bloeddruk met een inhibitor van het angiotensineconversie-enzym (ACE), in dit geval captopril, of met een β-blokker, in dit geval atenolol, micro- en macrovasculaire complicaties van diabetes type 2 voorkomt. In de UKPDS reduceerde een intensieve bloeddrukregulatie, resulterend in een gemiddelde systolische bloeddrukverlaging van 10 mmHg en een diastolische bloeddrukverlaging van 5 mmHg, de kans op ernstige toename van DR bij type 2 diabetici met 34%. (62) Uit de resultaten blijkt dat een strikte controle van de arteriële bloeddruk (< 150/85 mmHg) het risico op de mortaliteit en op microen macrovasculaire complicaties van diabetes vermindert, en de progressie van de diabetische retinopathie en de verslechtering van de gezichtsscherpte vertraagt. (62)

De bevindingen van de UKPDS trial contrasteren met deze van de Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) trial. (63;64) Deze studie randomiseerde 470 personen met type 2 diabetes en hypertensie in 2 groepen waarbij de ene groep een strikte bloeddrukcontrole werd opgelegd, de andere groep werd een matige bloeddrukcontrole vooropgesteld. Na 5 jaar follow-up was er geen verschil in progressie van DR tussen de twee groepen. Mogelijks was het resultaat van deze studie te verklaren door een kortere follow-up. Het is ook niet duidelijk of er een bepaalde drempelwaarde is waarbij het effect van verdere daling van de bloeddruk niet langer de progressie van DR beïnvloedt.

31

Ook blijkt een intensieve bloeddrukcontrole een duidelijk effect te hebben bij normotensieve diabetespatiënten. (2) In een andere groep van de ABCD trial met niet-hypertensieve diabetici zag men dat intensieve bloeddrukcontrole de progressie van DR significant reduceerde over een periode van vijf jaar in vergelijking met matige bloeddrukcontrole. (63;64) Uit een overzichtsartikel waarin de resultaten van 42 cross-sectionele en 19 longitudinale studies zijn samengevat, blijkt dat bij type 2 diabetes vooral systolische hypertensie een verhoogde kans geeft op ernstiger vormen en een snellere progressie van DR. (65) Uit bovenstaande gegevens kan met besluiten dat een adequate controle van de arteriële bloeddruk een prioriteit is in de aanpak van type 2 diabetes.

3) Dyslipidemie

Betreffende de invloed van het cholesterolgehalte en het triglyceridengehalte op het ontstaan en de progressie van DR worden veel uiteenlopende gegevens gevonden. Observationele studies suggereren dat dyslipidemie het risico op DR doet toenemen, meer specifiek dat van diabetisch maculair oedeem. (66;67) In de WESDR werd vastgesteld dat een hoger totaal serum cholesterol geassocieerd was met een verhoogd risico op harde exsudaten. (1) De ETDRS meldt verder ook nog dat er een positieve correlatie is tussen het serumlipidengehalte en het risico op retinale harde exsudaten in type 2 diabetici. (1) In de Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) Study, kwam men tot de bevinding dat de groep patiënten met type 2 diabetes die behandeld werden met fenofibraat op termijn minder nood hadden aan laserbehandeling dan de controlegroep. (68;69) De Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) vond dat atorvastatine niet effectief was in het reduceren van de progressie van DR. (70;71) Een andere studie heeft wel het effect aangetoond van atorvastatine als bijkomende behandeling na maculaire fotocoagulatie op de reductie van maculair oedeem en de ernst van retinale harde exsudaten in patiënten met type 2 diabetes en dyslipidemie. (72)

4) Roken

Uit een meta-analyse (73) waarin verschillende observationele studies zijn opgenomen wordt beschreven dat roken het risico op diabetes in geringe mate verhoogt. Bij actieve rokers stijgt het risico recht evenredig met het aantal sigaretten per dag in de meeste studies. (74-76) Een andere studie toont dit verband niet aan. (77) Het risico neemt eveneens toe met het aantal pack-years. Voor voormalige rokers ziet men dat het risico significant daalt na stoppen. Na 5 tot 10 jaar is het risico niet meer significant verhoogd. (75-77)

32

3.1.2 Niet-beïnvloedbare factoren

1) Leeftijd

Enkele studies tonen een onafhankelijke associatie aan tussen DR en een hogere leeftijd. In de meeste studies ziet men echter dat dit verband verdwijnt na correctie van de diabetesduur. (78;79)

2) Diabetesduur

De duur van diabetes is een belangrijke risicofactor. In de Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) zag men dat gemiddeld 5 jaar na het stellen van de diagnose ongeveer 40% van de type 2 diabetespatiënten met insulinetherapie diabetische retinopathie had ontwikkeld. Bij type 2 diabetespatiënten zonder insulinetherapie bedroeg dit ongeveer 24%. (14) In de UKPDS werd vastgesteld dat bij de groep patiënten bij wie recent type 2 diabetes was gediagnosticeerd, waarvan 37% bij aanvang van de studie enige vorm van DR had, dat hiervan bij 29% de DR na 6 jaar in belangrijke mate was toegenomen. Bij de patiënten die geen DR hadden bij het stellen van de diagnose van diabetes bij aanvang van de studie, zag men dat bij 22% onder hen na 6 jaar DR was ontstaan. (80)

Uit de verschillende studies kan men besluiten dat de prevalentie van diabetische retinopathie toeneemt met de leeftijd en met de duur van de diabetes. (59)

3) Rol van erfelijkheid in het ontstaan van diabetes type 2 en diabetische retinopathie

Het beschrijven van de specifieke genen die betrokken zijn bij het ontstaan van diabetes type 2 valt buiten de doelstellingen van deze thesis. We willen de lezer duidelijk maken dat genetische aanleg een rol speelt in de ontwikkeling van diabetes type 2. In de toekomst zal genetisch onderzoek een belangrijke rol spelen in het verkrijgen van nieuwe inzichten in de pathogenese van deze metabole aandoening en zijn complicaties. Dit zal zich mogelijks kunnen vertalen in een betere en meer op punt gestelde behandeling waarmee we belangrijke complicaties zoals diabetische retinopathie kunnen voorkomen.

33

1. Rol van erfelijkheid in het ontstaan van diabetes

Type 2 diabetes komt in bepaalde families meer voor dan in andere families. Genetische factoren spelen hierbij voor een deel een rol. Mensen kunnen de aanleg voor type 2 diabetes erven, maar of iemand daadwerkelijk diabetes ontwikkelt hangt mede af van omgevingsfactoren zoals gezond eten en voldoende bewegen. Het is wetenschappelijk bewezen dat ook een gezonde levensstijl het risico op type 2 diabetes met de helft kan verminderen. Omdat zowel genetische factoren als omgevingsfactoren een rol spelen bij het ontstaan van diabetes spreekt men hierbij van een multifactoriële aandoening. Het vaststellen van een erfelijke aanleg is van belang om bij mensen te kunnen inschatten of zij al dan niet kans maken om later diabetes te ontwikkelen. Grote epidemiologische onderzoeken hebben aangetoond dat genetische factoren een belangrijke rol spelen bij diabetes type 2. (81) Het risico op diabetes bij eerstegraads familieleden van mensen met type 2 diabetes is ongeveer drie tot vier maal hoger dan het risico op diabetes in de algemene bevolking. Het risico op diabetes is eveneens hoger naarmate iemand meer verwanten heeft met diabetes. (82)

Uit tweelingonderzoek blijkt dat de relatie tussen het optreden van diabetes en een voorgeschiedenis van diabetes in de familie deels kan worden verklaard door genetische aanleg. Tweelingstudies bij eeneiige tweelingen tonen een vrijwel complete concordantie voor NIDDM, in tegenstelling voor IDDM. (83) Als één helft van een eeneiige tweeling type 1 diabetes heeft, ontwikkelt in 23-50% van de eeneiige tweelingen de andere helft ook type 1 diabetes. Als een broer of zus type 1 diabetes heeft is het risico op diabetes verhoogd met 1 tot 8%. Voor eeneiige tweelingen, van wie één van beide type 2 diabetes heeft, is het risico dat de andere helft van de tweeling de ziekte ook heeft sterker verhoogd, namelijk met 70-90%. Als een broer of zus type 2 diabetes heeft is het risico verhoogd met 15 tot 20%. (84) Voor type 2 diabetes geldt dus dat de invloed van erfelijke aanleg groter is dan bij type 1 diabetes, maar bij type 2 diabetes spelen omgevingsfactoren eveneens een belangrijke rol en, in tegenstelling tot bij type 1 diabetes, kan door het gunstig beïnvloeden van diverse risicofactoren, de kans op type 2 diabetes wel worden verlaagd. Een aantal genen zijn getest op hun betrokkenheid in het ontstaan van NIDDM. Hoewel bij de meeste vormen van NIDDM geen immunologische factor onderkend is, wordt in sommige populaties toch een associatie met sommige HLA-antigenen gevonden. Dit verband is echter niet zo uitgesproken als bij IDDM. (85) Bij sommige patiënten is een mutatie in het insulinegen gevonden maar een grote rol wordt aan dit gen niet toegekend. Omdat sommige type 2 diabetespatiënten een perifere insulineresistentie hebben is ook het insulinereceptorgen nader onderzocht.

34

Bij een subpopulatie van de NIDDM-patiënten zijn inderdaad mutaties in dit gen gevonden. Verder werden genen zoals het lipoproteïnelipasegen en de apolipoproteïne-E-allelen onderzocht die met het lipidenmetabolisme te maken hebben, omdat dit vaak abnormaal is bij diabetespatiënten. (86;87) Er wordt op dit ogenblik heel veel onderzoek gedaan naar de betrokken genen bij het ontstaan van diabetes type 2. De resultaten van deze onderzoeken worden afgewacht.

Als conclusie kan men stellen dat diabetes type 2 een multifactoriële aandoening is waarbij zowel overerving als omgevingsfactoren een rol spelen. Als mensen weten dat zij erfelijk belast zijn kunnen ze extra letten op voldoende beweging en gezonde voeding. Het is wetenschappelijk bewezen dat mensen door gezond te leven hun risico om diabetes type 2 te krijgen kunnen verminderen. Men weet immers dat het diabetesrisico sterk toeneemt als een eerstegraadsverwant de ziekte heeft, in het bijzonder bij aanwezigheid van risicofactoren zoals overgewicht en sedentariteit. Bij een combinatie van erfelijkheid (familiaal belaste voorgeschiedenis) en persoonlijke risicofactoren (overgewicht, hoge bloeddruk, vaatziekte, hypertriglyceridemie, vroegere zwangerschapsdiabetes) gebeurt best screening door middel van meting van de glycemie in nuchtere toestand.

2. Rol van erfelijkheid in het ontstaan van diabetische retinopathie

Het familiaal voorkomen van diabetische retinopathie alsook raciale en etnische verschillen in incidentie duiden op een mogelijke rol voor genetische elementen in de ontwikkeling van diabetische retinopathie. Ook ziet men dat niet iedereen met slecht gereguleerde diabetes retinopathie ontwikkeld, en anderzijds krijgen ook sommige mensen met goed gereguleerde diabetes ernstige netvliesafwijkingen. Om die reden wordt al lang vermoed dat de aanleg voor retinopathie deels erfelijk is. Verschillende studies hebben in het verleden reeds onderzoek gedaan ter identificatie van genen die mogelijks bijdragen tot de evolutie van diabetische retinopathie. Men weet dat polymorfe variabiliteit in het genoom van een individu de expressie van een bepaald gen en zijn respons op omgevingsfactoren sterk kan beïnvloeden. (88) Nuttige markers voor genetische aanleg voor een bepaalde ziekte zijn enerzijds het familiaal voorkomen of anderzijds een variatie in de ziektefrequentie die niet kunnen verklaard worden door omgevingsfactoren. Diabetische retinopathie voldoet aan deze karakteristieken. Klinische studies hebben immers aangetoond dat personen met diabetes een aanzienlijke variatie vertonen in het tijdstip waarop DR zich manifesteert alsook de ernst van de retinopathie. Deze variatie kan niet volledig verklaard worden door de aanwezigheid van de gekende risicofactoren zoals de duur van de diabetes, het niveau van glycemische controle en andere factoren die een rol spelen in het ontstaan van de ziekte. 35

In de WESDR werd vastgesteld dat patiënten met genloci HLA DR4 en afwezigheid van HLA DR3 een hoger risico hadden op de ontwikkeling van ernstige diabetische retinopathie. Ook data afkomstig van de DCCT suggereren een genetische predispositie. (1) In deze studie werd aangetoond dat broers en zussen van personen met diabetische retinopathie een substantieel verhoogd risico hadden op het ontwikkelen van ernstige DR. De data uit de DCCT suggereren dat retinopathie clustert binnen bepaalde families. (89) In tweelingstudies heeft men aangetoond dat het risico op het ontwikkelen van ernstige DR in verwanten van aangetaste personen aanzienlijk is toegenomen. (90) De FIND-eye study onderzocht de erfelijkheid van DR in een multi-etnisch onderzoek van verschillende families met een hoge frequentie van diabetes type 2. In deze studie werd vastgesteld dat diabetische retinopathie zich inderdaad in bepaalde families meer frequent presenteert. Men identificeerde eveneens verschillende susceptibele genloci die mogelijks een verband houden met een verhoogd risico op ontwikkeling van DR. (91) Identificatie van genetische determinanten van diabetische retinopathie zal in de toekomst meer inzicht kunnen geven in de ontwikkeling en progressie van de ziekte. Deze bevindingen kunnen ons verder helpen in het identificeren van diabetespatiënten met een grote kans op het krijgen van complicaties. Analyses van de verschillende studies die onderzoek doen naar de betrokken genen in de ontstaansevolutie van diabetische retinopathie kunnen in de toekomst meer inzicht geven in hun rol. Dit biedt vooruitzichten in een betere en vroegtijdige

detectie

van

hoog-risicopersonen

en

meer

gerichte

preventiestrategieën

en

behandelingsmogelijkheden. (92) 3.1.3 Relatie tussen sociaal economische status en diabetes

Bij mensen met een lage sociaal economische status (SES) komt type 2 diabetes en complicaties zoals diabetische retinopathie vaker voor in vergelijking met mensen met een hoge SES. (93;94) Bij mensen met alleen lager onderwijs komt type 2 diabetes twee tot drie keer zo vaak voor als bij mensen met een hogeschool- of universitaire opleiding. De relatie tussen SES en type 1 diabetes is niet aangetoond. (94) Een mogelijke verklaring voor de hogere prevalentie van diabetes type 2 bij mensen met een lage SES, is dat de prevalentie van een aantal risicofactoren voor diabetes, namelijk overgewicht, roken en sedentariteit, hoger is in deze groep.(95;96) Een andere mogelijke, maar veel minder belangrijke verklaring is dat de lage SES het gevolg is van diabetes. Door de aanwezigheid van diabetescomplicaties kunnen beperkingen optreden wat betreft het uitvoeren van werk en het volgen van opleidingen en is er dus een mogelijke negatieve invloed op de SES die mensen bereiken.20

20

Bron:http://www.rivm.nl/bibliotheek/rapporten/260322001.pdf;Diabetes in Nederland:Omvang, risicofactoren en gevolgen, nu en in de toekomst;M.C. Poortvliet,C.T.M. Schrijvers,C.A. Baan;2007

36

3.2 Screening Vooraleer we overgaan tot de resultaten en de daaruit volgende aanbevelingen betreffende screening voor diabetische retinopathie stellen we ons eerst de vraag wat we verstaan onder screening. Screening of bevolkingsonderzoek is het onderzoeken van een in principe gezonde populatie om asymptomatische gevallen van een ziekte of aandoening op het spoor te komen, in de veronderstelling dat deze aandoening in een vroeg stadium misschien beter te behandelen is. Om voor screening in aanmerking te komen moet de aandoening aan een aantal WHO-criteria voldoen (97): 1. Er moet een test bestaan met een voldoende hoge specificiteit en sensitiviteit, zodat het percentage fout-positieven laag is, evenals het percentage fout-negatieven. 2. De aandoening in kwestie moet een asymptomatisch voorstadium hebben. 3. De aandoening moet bij behandeling in een vroeg stadium een duidelijke betere prognose hebben dan bij latere ontdekking. 4. De test mag zelf niet tot merkbare ziekte of bijwerkingen aanleiding geven. 5. Het onderzoek moet kosten-effectief zijn (er moeten in relatie tot de kosten van het onderzoek voldoende vaak gevallen worden gevonden om het de moeite waard te maken). Diabetische retinopathie is een aandoening die aan al deze criteria voldoet en komt daarmee in aanmerking om op grote schaal in de bevolking aan screening te doen. Screening op zoek naar diabetische retinopathie in een preklinisch stadium valt onder de secundaire preventie van ziekten. In dit hoofdstuk worden de resultaten weergegeven voor screening op diabetische retinopathie. Uitgangsvragen zijn: -Bij wie moet screening worden uitgevoerd? -Wanneer en hoe frequent dient screening te worden uitgevoerd? -Welke methodes zijn geschikt voor het opsporen van DR? -Wat is de effectiviteit bij de screeners? -Hoe zit het met de implementatie van de screeningsvoorschriften? -Wat is de cost-effectiveness van screening op diabetische retinopathie? 3.2.1 Doelpopulatie

Alle personen met type 1 diabetes dienen vanaf 5 jaar na diagnose onderzocht te worden op retinopathie. In de eerste jaren van het bestaan van de ziekte is vrijwel nooit noemenswaardige diabetische retinopathie aanwezig. Kinderen met type 1 diabetes en een diabetesduur van 5 jaar of langer dienen vanaf de puberteit te worden gescreend. (98) (zie Thesis Follow-up van diabetische retinopathie bij kinderen; Van Haecke Bieke)

37

Personen met type 2 diabetes moeten vanaf het moment van diagnose van de ziekte worden onderzocht op DR. Dit omwille van het feit dat deze patiënten vaak reeds vele jaren klinisch onopgemerkte hyperglycemie hebben. Op het moment dat de diagnose diabetes wordt gesteld is bij ongeveer 30% retinopathie aanwezig. Bij 2 à 3 % is deze retinopathie al visusbedreigend. (14)

Tabel 2: Aangewezen tijdstip voor eerste onderzoek en follow-up volgens Klein et al. Diabetes Type Type 1

Type 2

Voor zwangerschap (type 1 of type 2)

Aangewezen tijdstip voor eerste onderzoek 3-5 jaar na diagnose (Klein et al., "Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years," 1984) Op tijdstip van diagnose (Klein et al., "Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years," 1984; "The prevalence of retinopathy in impaired glucose tolerance," 2007) Voorafgaand aan conceptie of vroeg in het eerste semester (Klein, Moss, & Klein, 1990; Chew et al., 1995; The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 2000)

Aangewezen tijdstip voor Follow-up* jaarlijks (Klein et al., "Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years," 1984) jaarlijks (Klein et al., "Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years," 1984; "The prevalence of retinopathy in impaired glucose tolerance," 2007) Geen retinopathie tot milde of matige nonproliferatieve diabetische retinopathie (NPDR): elke 3-12 maand Ernstige NPDR of erger: elke 1-3 maand (Klein, Moss, & Klein., 1990; Chew et al., 1995; The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 2000)

*Abnormale bevindingen kunnen een vroeger tijdstip voor follow-up indiceren.

3.2.2 Screeningsfrequentie De frequentie voor screening blijft een onderwerp van controverse in de literatuur. Hoewel de American Diabetes Association en The American Academy of Ophtalomology beiden een jaarlijks oogonderzoek aanraden, zijn er andere landen die tweejaarlijkse screening aanbevelen. Klein et al. raden een jaarlijks oogonderzoek aan bij follow-up. (14;99) In de richtlijnen van het NOG raadt men aan dat diabetespatiënten zonder tekenen van retinopathie en zonder risicofactoren tweejaarlijks moeten worden gescreend. Bij patiënten met één of meer risicofactoren wordt een jaarlijkse screening aangeraden. Deze screening kan plaatsvinden zowel binnen als buiten de oogheelkundige praktijk. Bij meer afwijkingen dan alleen een klein aantal micro-aneurysmata zijn vervolgcontroles bij de oogarts nodig, variërend van eens per jaar tot eens per 3 maanden. (8) In een deelstudie van de UKPDS bleek dat bij diegenen die al matige retinopathie hadden bij het stellen van de diagnose type 2 diabetes, in 15% van de gevallen binnen 3 jaar laserbehandeling nodig was. Bij diegene zonder aanwezigheid van retinopathie of aanwezigheid van slechts enkele microaneurysmata in één oog, was slechts bij 0.2% laserbehandeling nodig binnen 3 jaar. 38

In deze gevallen zou een 3-jaarlijkse screening misschien voldoende zijn. (100) Ook in the Liverpool Diabetic Eye Study wordt vermeld dat patiënten met diabetes type 2 zonder insulinetherapie, een korte duur van de aandoening en afwezigheid van afwijkingen ter hoogte van de retina slechts om de 3 tot 5 jaar moeten worden gescreend. (101) In België worden patiënten met diabetes type 2 volgens de huidige aanbevelingen jaarlijks verwezen voor screening bij de oogarts. 3.2.3 Screeningsmethoden

In dit hoofdstuk wordt de literatuur die de kwaliteit van deze methoden onderzocht, uiteengezet. Zoals reeds hoger vermeld (zie 2. Methoden) hebben Bachmann en Nelson (53) reeds in 1998 de data van de beschikbare screening studies tot 1996 gepooled in een review omtrent de doeltreffendheid van screeningprogramma’s voor diabetische retinopathie. Zij concludeerden dat retinale fotografie de gouden standaard is voor optimale screening van diabetische retinopathie, echter kon hun analyse niet zeggen waar die screening het best wordt uitgevoerd en door wie.

In de wetenschappelijke literatuur zijn er vijf goede richtlijnen te vinden die op basis van klinische evidentie de kwaliteit van de verschillende bruikbare detectiemethodes bespreken. Met name de richtlijnen van de SIGN, de AAO, de NZGG, de NICE en het NOG. (zie 2. Methoden)

Daarnaast heeft Hutchinson et al. (54) meer recent een belangrijke systematische review geschreven die werd ondernomen in het kader van de ontwikkeling van een nationale klinische richtlijn voor type 2 diabetes in de UK waarin werd getracht een antwoord te vinden op volgende vragen: -wat is de meest effectieve screeningmethode? -wie moet de screening uitvoeren? -waar moet de screening worden uitgevoerd? In hun onderzoek werd voor elke vraag rekening gehouden met de klinische doeltreffendheid en de voorkeur van de patiënt.

De studies die worden geïncludeerd waren meestal met kleine aantallen van patiënten. Een bijkomende bemoeilijkende factor bij het trekken van conclusies uit het totaal van verzamelde onderzoeken is dat er tussen de onderzoeken verschillen waren in het te detecteren niveau van retinopathie waarvoor de sensitiviteit en specificiteit werden onderzocht. Er was aanzienlijke variatie in de outcomes die gebruikt werden door de auteurs van de verschillende gebruikte studies, namelijk: enige vorm van retinopathie, background

(of

non-proliferatieve)

retinopathie,

maculopathie,

zichtsbedreigende

retinopathie,

proliferatieve retinopathie en ernstige retinopathie. 39

Algemeen gaven de individuele studies niet genoeg informatie om de classificatie van retinopathie te ondersteunen zodat hergroepering in clusters zoals background of proliferatieve retinopathie niet mogelijk was. Daarom maakte men gebruik van de originele studie-classificaties in de resultaten. Hierdoor vermindert de accuraatheid van de kwaliteitsbeoordeling maar verbetert dit wel de duidelijkheid.

Ideaal zou men als referentiestandaard om de doeltreffendheid van een bepaalde screeningmethode te evalueren gebruik maken van de ‘gouden standaard’ test, met name de zeven velden stereoscopische fundusfotografie. De meerderheid van de studies maakte gebruik van een variëteit aan referentiestandaarden waardoor de vergelijking van resultaten tussen de studies moeilijk was. Er was ook variabiliteit in de personen die de screening uitvoerden. Sommige studies includeerden oftalmologen die gebruik maakten van oftalmoscopie, retinale fotografie of een combinatie van beide. Andere includeerden de beoordeling door internisten. Nog andere vermelden de screening door getrainde graders die werken vanuit externe centra waar de foto’s worden beoordeeld. Omwille van deze redenen is het belangrijk dat men bij de beoordeling van de verschillende studies goed rekening houdt met verschillen in design van de studies vooraleer men een vergelijking tussen deze verschillende studies kan maken. (102)

De vraag in dit hoofdstuk is welke methode zich het best leent voor massale screening op diabetische retinopathie. Hoewel er geen formele standaard is voor acceptabele sensitiviteit- en specificiteitwaarden van methoden voor detectie van en screening op diabetische retinopathie, heeft de British Diabetes Association (zoals beschreven in de richtlijnen van het NOG) hiervoor op basis van kosteneffectiviteitsanalyses de minimumwaarden van 80% sensitiviteit en 95% specificiteit gesteld. 21 Deze standaard wordt ook teruggevonden in de andere richtlijnen.

De algemene gouden standaard voor detectie van diabetische retinopathie is evaluatie door middel van stereoscopische 35-mm fotografie van 7 standaard fundusvelden gebaseerd op de WESDR of het aangepaste Airli House grading-systeem. (103) De gouden standaard zelf is wel onderwerp van enig debat. Moss et al. en de Eurodiab groep hebben aangetoond dat fotografie waarbij men gebruik maakt van 4 en 3 fundusvelden vergelijkbare resultaten geven als deze verkregen door middel van 7 standaard velden. Bovendien geeft men aangetoond dat het gestandaardiseerde zeven-velden systeem tot 17% van de fundus kan missen die mogelijks ook tekenen van diabetische retinopathie kunnen vertonen. (104)

21

British Diabetic Association. Retinal Photography screening for diabetic eye disease. A British Diabetic Association Report 1997

40

Verschillende andere methoden om de aanwezigheid en ernst van diabetische retinopathie te evalueren zijn in het verleden vergeleken met de gouden standaard. In de literatuur worden voor de detectie van diabetische

retinopathie in principe drie methoden als gouden standaard vermeld, met name: zeven- velden stereofotografie, fluorescentie-angiografie en biomicroscopie. Deze methoden brengen echter wel een belasting in tijd en praktische uitvoerbaarheid met zich mee en zijn daarom niet meteen geschikt voor screening op grote schaal. Zeven-velden stereofotografie wordt vrijwel enkel toegepast in wetenschappelijk onderzoek. Fluoangiografie is invasief en wordt als aanvullend onderzoek gebruikt bij zowel diagnostiek als behandeling terwijl biomicroscopie vooral wordt toegepast voor diagnostiek van DR. (zie 3.2.7 Diagnostiek)

In de richlijnen van het NOG worden volgende methoden wel geschikt geacht voor screening op grote schaal: 1. Directe funduscopie: Directe funduscopie is een monoculair onderzoek van het netvlies zonder spleetlamp, met een oogspiegel. In de bestaande goede richtlijnen wordt directe funduscopie met mydriasis (pupilverwijding) niet geschikt geacht voor screening. Dit omwille van het feit dat de sensitiviteit te laag ligt, zelfs wanneer de funduscopie wordt uitgevoerd door oogartsen. Ook in een ander onderzoek dat een vergelijking maakte tussen directe funduscopie, uitgevoerd door huisartsen dmv. twee-velden fotografie, beoordeeld door graders (105), kwam men tot de conclusie dat de sensitiviteit en specificiteit onvoldoende waren, gemiddeld respectievelijk 64% en 85%. Echter in de systematische review van Hutchinson et al. wordt gesteld dat directe funduscopie met mydriase bij screening wel een plaats kan hebben. Het zou de sensitiviteit bij onbeoordeelbare fundusfoto’s significant kunnen verhogen. (54)

2. Indirecte funduscopie Indirecte funduscopie is een monoculair (soms binoculair) onderzoek van het netvlies zonder spleetlamp, met een oogspiegel, met behulp van een 20 dioptrie lens. De Amerikaanse richtlijn concludeert op basis van het eerste rapport van de ETDRS dat indirecte funduscopie in combinatie met biomicroscopie is aangewezen voor het eerste onderzoek. In de Nieuw-Zeelandse richtlijn wordt funduscopie in mydriasis tevens als geschikte methode vermeld voor detectie van diabetische retinopathie. De Engelse richtlijn noemt op basis van de review van Hutchinson et al. indirecte funduscopie een goede tweede methode na fotografie. In drie geïncludeerde studies waarbij men de kwaliteit van indirecte funduscopie met mydriasis uitgevoerd door oogartsen vergeleek met zeven velden stereofotografie, vond men een variabele sensitiviteit (32-82%) bij een goede specificiteit (95-100%). (54)

41

3. Fundusfotografie De Engelse, Schotse en Nieuw-Zeelandse richtlijnen stellen dat fundusfotografie in mydriasis de meest geschikte methode is voor screening op DR. Enkel de Amerikaanse richtlijn besluit op basis van zes onderzoeken dat de kwaliteit van fotografie variabel is in vergelijking met de gebruikte gouden standaarden. Hoewel zwart-wit opnames meer details laten zien dan kleurenfoto’s wordt in de praktijk vaak gewerkt met kleurenfoto’s omdat dit aangenamer is om mee te werken. (106) Uit de systematische review van Hutchinson et al. blijkt dat een matige tot goede sensitiviteit en specificiteit wordt bereikt met fotografie in mydriasis. (54) Er moet wel vermeld worden dat zowel in de drie bovengenoemde richtlijnen als in voornoemde review het aantal velden, de lenshoekgrootte en de keuze tussen digitale en analoge foto’s buiten beschouwing worden gelaten. In de Nederlandse Richtlijn werden aanvullend nog 14 relevante oorspronkelijke onderzoeken nader bestudeerd. In deze onderzoeken werd vrijwel steeds een lenshoekgrootte van 45° en mydriasis toegepast. Er was wel enige variatie in het aantal velden dat gebruikt werd. In een Nederlands onderzoek (107;108) werd voor fundusfotografie van twee velden per oog een sensitiviteit van 95% en een specificiteit van 99% gevonden ter detectie van visusbedreigende diabetische retinopathie, in vergelijking met biomicroscopie. Bij een ander Nederlands onderzoek (106) dat gebruikt maakt van dezelfde onderzoeksmethode werd een uitstekende specificiteit met een lage sensitiviteit gevonden voor de detectie van elke vorm van retinopathie. Nog vier andere studies vonden eveneens een hoge sensitiviteit en een acceptabele specificiteit van gemiddeld 85% en 90%.(109-112) De resultaten bij toepassing van 1-velds fotografie waren zoals verwacht minder goed. In het ene onderzoek (113) dat werd uitgevoerd zonder mydriasis was de sensitiviteit met 38% zeer laag, in het andere onderzoek (114) was de specificiteit onvoldoende, terwijl in nog twee andere onderzoeken (115;116) waarbij geen farmacologische mydriasis maar wel pupilverwijding door middel van donkeradaptatie werd toegepast, eveneens een lage specificiteit werd gevonden. Een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 75% en 96% werd gevonden in een studie die 1-velds fotografie met mydriasis toepaste. (117) Ook de kwaliteit van de digitale fotografie werd onderzocht, dit weer in vergelijking met een gouden standaard. Uit één onderzoek bleek dat hiermee een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 85% en 90% haalbaar was. (109) Een ander onderzoek vond zelfs een sensitiviteit van 93% en een specificiteit van 92%. (118) Nog twee andere studies vonden lagere waarden. (114;116) De Engelse en Amerikaanse richtlijn stellen dat de retina in mydriasis moet onderzocht worden. Op basis van een systematische review wordt in de Engelse richtlijn geconcludeerd dat tropicamide hiervoor het beste in aanmerking komt. (119)

42

In de Nederlandse Richtlijn worden nog een aantal overwegingen gemaakt die we hier vermelden: -Fundusfotografie heeft enkele voordelen boven funduscopie daar het makkelijker wordt aangeleerd en bovendien met fundusfotografie objectieve documentatie mogelijk is. Hieruit volgt dat deze techniek kan toegepast worden door niet-oogartsen zoals huisartsen en optometristen. -Men is het erover eens dat funduscopie met mydriasis de voorkeur heeft boven funduscopie zonder mydriasis vanwege de betere resultaten. De kleine kans op een aanval van acuut glaucoom bij mydriasis hoeft geen belemmering te vormen voor het gebruik van pupilverwijding, mits men de patiënt waarschuwt bij klachten van pijn of wazig zien meteen contact op te nemen. Hoewel men dus concludeert dat mydriasis een betere beoordeling mogelijk maakt, moet men wel benadrukken dat dit door de patiënt als hinderlijk wordt bevonden en de compliance van de patiënt hierdoor in negatieve zin wordt beïnvloedt. Daarom zou door het achterwege laten van de mydriasis de patiënt compliance wel kunnen verbeteren waardoor het totaalresultaat van een screeningsprogramma hoger zou kunnen liggen. Door gebruik te maken van een non-mydriatic camera kan mydriasis achterwege worden gelaten indien contra-indicaties. -In de huidige praktijk maakt men gebruik van digitale camera’s die van betere kwaliteit zijn dan deze die gebruikt werden in hogergenoemde studies. Bovendien kan aansluitend aan het onderzoek in het bijzijn van de patiënt worden nagegaan of de digitale opnames van dergelijke goede kwaliteit zijn dat reeds beoordeling ter plaatse mogelijk is. Digitale fotografie kan eveneens makkelijk worden opgeslagen, is goedkoper en maakt beveiligde verzending mogelijk. Hierdoor is beoordeling in gespecialiseerde centra op afstand mogelijk en dit op een veel korter tijdsinterval in vergelijking met de analoge fotografie. 3.2.4 Effectiveness van de screeners

Het belang van het vroegtijdig onderkennen van DR staat vast. De vraag is hoe dit bereikt kan worden. Moet elke diabetespatiënt door de oogarts worden gezien of kan de huisarts of optometrist een rol spelen? De logistieke problemen bij het grote aantal diabetici moeten niet worden onderschat. De screening van diabetische retinopathie vindt op dit ogenblik plaats in de oogheelkundige praktijk. In het kader van taakdifferentiatie wordt screening in het buitenland in toenemende mate uitgevoerd door optometristen, fotografen en technisch oogheelkundig assistenten. Naar verscheidene voorbeelden uit het buitenland heeft men bijvoorbeeld aan het Universitair Ziekenhuis van Amsterdam (Nederland) in 2000 het project EyeCheck opgezet om het screenen op diabetische retinopathie bij patiënten met diabetes type 2 makkelijker te maken. (120) Voorheen moesten patiënten altijd een afspraak maken met een oogarts voor controle op diabetische retinopathie. Voor veel oogartsen bestonden er echter wachtlijsten van drie tot soms wel negen maanden. Dat maakt het niet aantrekkelijk voor mensen met diabetes om een afspraak te maken bij de oogarts. Daarom laat men in dit project ook de optometrist, werkzaam bij een opticien, de ogen controleren op retinopathie. Mensen hoeven daardoor niet meer naar een oogarts voor controle. 43

Het project houdt in dat een optometrist het zichtsvermogen van beide ogen meet en digitale foto’s maakt van het netvlies. Vervolgens worden de gegevens van de patiënt samen met de fundusfoto’s via een beveiligde internetverbinding doorgestuurd naar een centraal punt, waarna twee oogartsen van het project onafhankelijk van elkaar de gegevens bekijken en de foto’s controleren op oogafwijkingen. Binnen een paar dagen stuurt de oogarts zijn diagnose naar de optometrist, die de patiënt op de hoogte stelt. Indien er oogafwijkingen werden vastgesteld, krijgt de patiënt het dringende advies om zich via de huisarts door te laten verwijzen naar een oogarts voor behandeling. (121)

Onderzoek werd verricht om te kijken of er een verschil bestaat in effectiviteit tussen de screeners (interobserver variability). In twee studies (122;123) die een vergelijking maakten tussen enerzijds artsen en anderzijds optometristen waarbij men gebruik maakte van oftalmoscopie werd geen significant verschil gevonden tussen de twee groepen. Ook in een grotere studie (124) waarbij dezelfde vergelijking werd gemaakt werden eveneens geen significante verschillen gevonden tussen oogartsen (53%) en optometristen (47%). Hierbij moet wel vermeld worden dat de optometristen enkel patiënten screenden in één centrum, in tegenstelling tot het resultaat bij de oogartsen dat het gemiddelde was van screening in drie centra. In 1991werd in een Nederlandse studie onderzocht hoe groot de betrouwbaarheid is van oogspiegelen door 7 huisartsen in vergelijking met 1 oogarts bij 70 patiënten met diabetes mellitus. Als standaard gold de kleurendia van de centrale fundus. Er werd nagegaan in hoeverre een huisarts zonder training en instructie retina-afwijkingen passend bij DR kan vaststellen. De ideale situatie is dat de huisarts in staat is afwijkingen te herkennen, waarna inschatting van de ernst en de eventuele behandeling door de oogarts plaatsvindt. Er werd bij de huisartsen een gemiddelde kappawaarde van 0,21 gescoord (-0,11-0,73), zodat als men een kappa-waarde ≥ 0,60 aanhoudt als acceptabel, de conclusie was dat de huisarts onvoldoende in staat is, zonder training, diabetische retinopathie vast te stellen. (125) Er werd studie gedaan in welke mate training ervoor kan zorgen dat huisartsen DR beter kunnen detecteren. Men stelde vast dat educatie een significante verbetering gaf in de detectie en verwijzing van patiënten met DR door huisartsen. (126) In een meer recente Amerikaanse studie heeft men vastgesteld dat de huisarts, gebruik makend van de standaard criteria en een niet-mydriatische retina-camera wel in staat is om accuraat patiënten te screenen voor diabetische retinopathie. (127) In een nog recenter Amerikaanse onderzoek wordt eveneens bevestigd dat huisartsen door middel van een single image niet-mydriatische camera en getraind in het lezen van retina-foto’s in staat zijn om adequaat screening uit te voeren. (128) We kunnen besluiten dat door middel van de juiste training en gebruik makend van een niet-mydriatische retina-camera zowel huisartsen als optometristen kunnen ingeschakeld worden in screeningprogramma’s indien noodzakelijk. (127;129;130) 44

3.2.5 Implementatie van screeningsvoorschriften

Over het algemeen leven artsen de richtlijnen slecht na. (131) Buitenlandse studies hebben aangetoond dat in slechts 55% van de onderzochte artsen, zij hun patiënten behandelen volgens de geldende landelijke protocollen. Wanneer men echter meer specifiek kijkt naar de frequentie van het oogonderzoek heeft men vastgesteld dat hierbij een hogere score wordt bekomen. Van de deelnemers aan een bevolkingsonderzoek in New York onderging 67% van de diabetespatiënten jaarlijks een oogonderzoek met mydriasis. (132) Binnen een Amerikaanse diabetespopulatie die bij een internist onder controle was, had 63% in het afgelopen jaar een oogonderzoek gehad. Na actieve implementatie van de aanbevelingen steeg dit aantal tot een 84%. (133) Ook in Nederland werd onderzoek verricht naar de naleving van de CBO/NDFrichtlijnen in de Nederlandse algemene ziekenhuizen. Ongeveer 84% van de diabetespatiënten die in het ziekenhuis onder controle waren ondergingen een oogonderzoek volgends de opgestelde richtlijnen, en dit in de laatste één of twee jaar, afhankelijk van de aanwezigheid van risicofactoren. (134) Er zijn geen cijfergegevens bekend van het aantal patiënten die in de huisartspraktijk worden gescreend. Door toepassing van een actieve implementatiestrategie onder de vorm van een geautomatiseerd oproepsysteem zou men de screening op een meer gecontroleerde wijze kunnen laten plaatsvinden. (8) 3.2.6 Cost-effectiveness van screening op diabetische retinopathie

Door de toename van het aantal mensen met diabetes zullen de zorgvraag en zorgkosten van diabetes toenemen. Echter ook andere factoren zoals extra aandacht voor vroegtijdige opsporing van complicaties waaronder diabetische retinopathie, ontwikkelingen op het gebied van ketenzorg en de toename van ICTtoepassingen in de diabeteszorg zullen de kosten beïnvloeden. Volgens de WHO variëren de directe gezondheidszorgkosten van ziekten die verband houden met diabetes van 2,5% tot 15% van het jaarlijkse gezondheidszorgbudget van een land, afhankelijk van het lokale aantal diabetesgevallen en de geavanceerdheid van de beschikbare behandeling. 22 Naar verwachting nemen de directe kosten voor diabeteszorg door de bevolkingsgroei en vergrijzing jaarlijks met 1,3% toe. De maatschappij betaalt een hoge prijs omdat diabetes de maatschappij miljoenen kost aan de behandeling van vele, ernstige complicaties waaronder diabetische retinopathie die zich voordoen door niet vastgestelde of slecht behandelde diabetes.23

22

Bron: www.who.int, geraadpleegd op 15/02/10 Bron: www.rivm.nl, geraadpleegd op 12/02/10

23

45

Op maatschappelijk niveau heeft diabetische retinopathie een significant en niet te onderschatten economisch effect. Dit is te wijten aan de hoge zowel directe als indirecte kosten. De indirecte kosten als gevolg van diabetische retinopathie omvatten de verloren productiviteit wegens arbeidsongeschiktheid. De indirecte kosten zijn moeilijker te schatten, maar kunnen zelfs hoger zijn dan de directe medische kosten. Met het oog op de sterk stijgende gezondheidszorgkosten is de doelmatigheid en in het bezonder de kosten-effectiviteit van interventies steeds belangrijker bij de onderbouwing van een nieuw overheidsbeleid. Dit geldt vooral voor het beleid op gebied van preventie, hier specifiek door middel van screening naar diabetische retinopathie. We stellen ons de vraag of de kosten van een preventieve screening in verhouding staat tot de opbrengsten, het gaat er dus om of de verhouding tussen kosten en baten verantwoord is. Door middel van kosteneffectiviteitsonderzoek kan men inzicht geven in hoeveel gezondheidswinst tegen welke kosten mogelijk is. (135) De kost van diabetische retinopathie werd in 2002 in de Verenigde Staten reeds geschat op ongeveer 500 miljoen dollar per jaar. De directe medische kosten werden geschat tussen de 1700 en 2100 dollar per jaar voor een patiënt met type 2 diabetes. Deze kosten zullen in de toekomst zeker toenemen. Gegeven het feit dat deze aandoening een belangrijke impact heeft op de producitiviteit van de patiënt op de werkvloer en deze vooral mensen treft in hun meest productieve jaren op economisch vlak, heeft men berekend dat de indirecte kosten ongeveer 50% uitmaken van de totale kost van deze aandoening. (136)

Hartstra et al. vermelden dat in de literatuur acht economische evaluaties van screening op diabetische retinopathie zijn te vinden, waaronder ook twee Nederlandse studies. (8) Uit zowel Amerikaans als Nederlands onderzoek blijkt dat screening op diabetische retinopathie kosteneffectief is. (8;137;138) Een blinde volwassene met diabetes kost de maatschappij per jaar ruim 10.000 euro, terwijl een screeningsonderzoek slechts 25 euro kost en een laserbehandeling 550 euro. De screening op en de behandeling van DR kosten 2600 euro, per gewonnen voor kwaliteit gecorrigeerd levensjaar (quality adjusted life years, QUALY) met goede visus. (139) Ter vergelijking geeft men als voorbeeld dat het verlagen van serumcholesterolconcentratie bij type 2 diabetespatiënten door statinen 32.000 euro kost per gewonnen QUALY. (140) De twee Nederlandse studies (138;141) vergeleken vier scenario’s met verschillende intervalduur met als referentiescenario ‘geen screening’. De kosten per gewonnen visusjaar varieerden van 2600 tot 20.000 euro. De ratio was afhankelijk van de intervalduur, het type diabetes en insulinegebruik. De meest kosteneffectieve intervalduur bleek voor mensen zonder background retinopathie 2 tot 4 jaar, voor mensen met background retinopathie 1 tot 2 jaar en voor mensen met diabetisch macula-oedeem en proliferatieve retinopathie bedroeg dit 0,5 tot 1 jaar.

46

Een buitenlandse studie vergeleek systematisch screenen met behulp van fotografie met opportunistisch screenen met behulp van oftalmoscopie. Systematisch fotografisch screenen was hierbij duurder dan opportunistisch screenen. (142) Drie studies vergeleken screenen met niet screenen, met resultaten variërend van $ 8.263,- tot $ 32.432,- per QUALY. Deze resultaten waren afhankelijk van intervalduur en type diabetes. (143-145) In twee studies van Sculpher et al. (146;147) wordt de kosteneffectiviteit berekend van verschillende vormen van screening, meer bepaald gecombineerd screenen (met gebruik van oftalmoscopie en fotografie) of opportunistisch screenen voor hoogrisico groepen, uitgevoerd door verschillende disciplines. De kosteneffectiviteit varieerde tussen de £ 441,- en £ 1.546,- per positief bevonden persoon. Klonoff et al. (148) concludeerden in een review dat screening op diabetische retinopathie kostenbesparend is voor type 1 diabetespatiënten en type 2 diabetespatiënten die geen insuline gebruiken. Voor type 2 diabetespatiënten die wel insuline gebruiken werd geconcludeerd dat screening kosteneffectief is.

Concluderend kan gesteld worden dat screening op diabetische retinopathie bij zowel type 1 als type 2 diabetespatiënten kosteneffectief lijkt. De kosteneffectiviteit is echter wel sterk afhankelijk van het tijdsinterval tussen twee screeningen en van de selectie van risicogroepen voor het ontwikkelen van diabetische retinopathie. Men moet vermelden dat niet alle gevonden studies economische evaluaties waren met QUALY als uitkomstmaat. De meeste hadden klinische uitkomstmaten (aantal gewonnen visusjaren of het aantal positieve cases).24

Aandachtspunten bij implementatie:

In de hierboven beschreven studies werd vaak aangenomen dat de opkomst bij een screening 100% is, terwijl dit in de praktijk niet realistisch is. De kosteneffectiviteit bleek daarnaast afhankelijk te zijn van de waardering (utiliteit) die aan (het voorkomen van) blindheid wordt gegeven. Wanneer het verlies aan levenskwaliteit als gevolg van blindheid als hoog wordt ingeschat vallen meer QUALY’s te winnen dan wanneer het verlies aan levenskwaliteit als relatief laag wordt ingeschat. Verder zijn de kosteneffectiviteitratio’s gevoelig voor de sensitiviteit van de screeningsmethoden.

24

Bron: www.rivm.nl, RIVM rapport 2005: Economische evaluatie van preventie: Kansen voor het Nederlandse volksgezondheidsbeleid; S.M.C. Vijgen, M.C.M. Busch, G.A. de Wit, F. van Zoest, A.J. Schuit

47

Omdat de kosteneffectiviteit zou kunnen samenhangen met de afstand tot de screeningslocatie, vanwege reistijd en reiskosten, moet de screening zoveel mogelijk lokaal plaatsvinden en dit door bijvoorbeeld gekwalificeerde opticiens of mobiele screeningunits. Tevens moet men in het achterhoofd houden dat een kosten-effectief resultaat op individueel patiënt-niveau kan samengaan met een immense budgettaire impact op populatie-niveau, en dat zal zeker meespelen in beleidsbeslissingen. De vertaling van buitenlandse studieresultaten naar de Belgische situatie is beperkt. Men mag immers niet zomaar aannemen dat kosteneffectiviteitsratio’s uit buitenlandse economische evaluaties ook in de Belgische context gelden. Dit betekent dat beleidsmakers hun beslissingen over eventuele invoering van preventieve screeninginterventies niet direct kunnen baseren op buitenlandse studies. Het is noodzakelijk om eerst te analyseren welke elementen verschillen van de Belgische situatie. Daaruit kan blijken of het nodig is om specifiek onderzoek in België op te zetten om de kosten-effectiviteitsratio’s te evalueren. 3.2.7 Diagnostiek Bron: Richtlijnen NOG

Onder de term diagnostiek verstaan we de bepaling van de ernst van de retinopathie. Deze diagnosestelling wordt door oogartsen verricht.

1. Voorkeursmethode

Voor de diagnostische beoordeling van de retina op diabetische retinopathie maakt men gebruik van de hoger genoemde gouden standaarden. Zeven velden stereofotografie is echter zeer bewerkelijk en leent zich alleen voor researchdoeleinden. Fluorescentiefotografie is eveneens bewerkelijk en bovendien ook invasief. Het laat tevens niet zien waar de retina verdikt is en is vooral geïndiceerd als leidraad bij de behandeling. Biomicroscopie is van de drie gouden standaarden de meest geschikte methode. Dit is een binoculair onderzoek van het netvlies met behulp van een spleetlamp en een funduscontactglas of een andere lens. Fundusfotografie en meer specifiek de digitale 45 graden fundusfotografie van twee velden per oog, kan eveneens worden uitgevoerd voor diagnostische doeleinden en dit met een voldoende specificiteit en sensitiviteit. Indirecte funduscopie is zoals hierboven werd vermeld wel te gebruiken als screeningsmethode maar het is nog niet als diagnostische methode onderzocht.

48

2. Aanvullend onderzoek

Fluorescentieangiografie (FAG), echografie en retinale diktemetingen worden beschouwd als aanvullende onderzoeken bij de diagnostiek van diabetische retinopathie. Fluorescentie-angiografie is een beeldvormingsonderzoek waarbij foto’s worden genomen van het netvlies nadat via intraveneuze weg fluoresceïne werd geïnjecteerd. Het FAG-onderzoek wordt beschouwd als de gouden standaard voor detectie van DR en kan beginnende DR, vaatwandlekkage, macula-oedeem, retinale ischemie en neovascularisaties zichtbaar maken die gemist kunnen worden bij funduscopie, biomicroscopie en fundusfotografie. (149;150) Men moet wel vermelden dat fluorescentieangiografie invasief is en met enige risico’s kan gepaard gaan, met name bij oudere personen en patiënten met cardiovasculaire morbiditeit. Echografie is in de meeste gevallen niet nodig voor de detectie, maar kan wel aanvullende informatie geven bij mediatroebelingen ten gevolge glasvochtbloedingen of een ablatio retinae, en dit als andere onderzoeksmethodes niet toegepast kunnen worden. Retinal thickness analyzing

(RTA)

en

optical

coherence

tomography

(OCT)

zijn

recenter

ontwikkelde

onderzoeksmethodes om macula-oedeem objectief aan te tonen. (151)

Figuur 9: Fluorescentie-angiografie van de retina25

We kunnen besluiten dat biomicroscopie in mydriasis van de drie gouden standaarden de meest geschikte methode is voor diagnostiek in de dagelijkse oogheelkundige praktijk, vanwege de mogelijkheid van stereoscopische beoordeling van de macula. Hierbij kan indirecte funduscopie een aanvullende rol spelen. Aangezien met deze methode echter geen adequate beoordeling van macula-oedeem mogelijk is, voldoet deze methode niet op zichzelf voor diagnostiek. 25

Bron: http://www.oogartsenpraktijk.be/Html/Diabetes.htm, geraadpleegd op 15/02/10

49

4.Discussie 4.1 Probleemstelling Deze discussie heeft als doel uitgaande van de hierboven beschreven resultaten een overzicht te geven van de uitdagingen voor een toekomstig beleid inzake de follow-up van diabetische retinopathie bij volwassenen in België. We trachten voorstellen tot verbetering van het huidig beleid aan te reiken zodat met de beschikbare middelen een optimaal niveau van gezondheidszorg kan worden bereikt. Hierbij hopen we dat deze voorstellen aanleiding zullen geven tot verdere discussie en reflectie. 4.1.1 Gebrek aan richtlijnen

Een eerste probleem dat zich stelt in de ontwikkeling van een integraal en overkoepelend beleid voor screening en follow-up van diabetische retinopathie in België is een gebrek aan duidelijke richtlijnen. In tegenstelling tot Nederland dat over een duidelijk programma beschikt bestaat er in België geen enkele vorm van consensus die in richtlijnen is neergeschreven. Hierdoor is er een gebrek aan overzicht. Er is nood aan heldere, praktische, goed gefundeerde en evidence-based richtlijnen voor een optimale diabetische oogzorg. Deze richtlijnen moeten tot doel hebben aanbevelingen en handelingsinstructies te geven ter ondersteuning van de dagelijkse oogheelkundige praktijk. De aanbevelingen moeten berusten op resultaten van wetenschappelijk onderzoek en moeten voldoen aan de basisvereisten voor EBM. Implementatie van duidelijke en op evidentie gebaseerde richtlijnen zou er voor kunnen zorgen dat meer patiënten met diabetische retinopathie tijdig worden gescreend en gediagnosticeerd. Door toepassing van een actieve implementatiestrategie zou men de screening op een meer gecontroleerde wijze kunnen laten plaatsvinden en dit onder de vorm van een geautomatiseerd oproepsysteem. Tevens kunnen door een adequate preventie, screening en behandeling op basis van duidelijke richtlijnen de ernst en kosten van diabetische retinopathie worden ingeperkt. 4.1.2 Gebrek aan registratie

Een tweede probleem is een gebrek aan registratie van type 2 diabetespatiënten in België. Hierdoor heeft men onvoldoende zicht op de omvang van deze patiëntengroep. In België bestaat zoals vermeld in de inleiding wel registratie onder de vorm van het Belgisch Diabetes Register (BDR). Het Register heeft als doelstelling de omvang van het probleem diabetes in kaart te brengen door het vaststellen van het jaarlijkse aantal nieuwe diabetespatiënten type 1. Het is een nationaal netwerk van artsen en onderzoekers die samenwerken aan wetenschappelijk onderzoek omtrent diabetes. 50

De voornaamste taak van het BDR bestaat uit het verzamelen van gegevens bij diabetespatiënten en hun verwanten met als doel de ziekte te helpen behandelen, genezen of vermijden. Tevens heeft deze organisatie tot doel te zoeken naar de oorzaken en risicomerkers van diabetes. Men doet studies naar mogelijke preventie van diabetes type 1 en haar verwikkelingen en men doet aan risicobepaling bij verwanten. Deze vorm van registratie is zeer aanmoedigend en vormt de basis van heel wat wetenschappelijk onderzoek. Echter wordt hierbij enkel registratie gedaan van patiënten die diabetes ontwikkelen vóór de leeftijd van 40 jaar. Dus de doelgroep van deze thesis, met name de volwassen patiënten met diabetes type 2, valt buiten deze registratie. Hier kunnen we de vraag stellen waarom er dan geen registratie wordt gedaan van diabetespatiënten type 2. Vanuit de eerstelijnsgezondheidszorg zou men op een eenvoudige manier via registratie en elektronisch beheer het aantal patiënten in kaart kunnen brengen. Door middel van het Globaal Medisch Dossier kan de huisarts adequate registratie doen van elke nieuwe patiënt in zijn praktijk die gediagnosticeerd wordt met diabetes type 2. Momenteel wordt echter vanuit deze gegevens geen register aangelegd van het totaal aantal patiënten met type 2 diabetes. Dit zou nochtans nuttig zijn voor het uitvoeren van wetenschappelijk onderzoek en het opstellen van richtlijnen. Een centraal registratiesysteem voor patiënten met diabetes type 2 zou ons ook in staat kunnen stellen om screeningsrichtlijnen adequater uit te voeren. Men heeft aangetoond dat de screeningcijfers met 15% kunnen stijgen wanneer er een georganiseerd screeningsprogramma bestaat dat uitgaat van een nationaal register. (152) 4.1.3 Problemen bij opvolging door patiënten van verwijzing naar de oogarts

Men moet dus streven naar een volledige bevolkingsregistratie om een gerichte screening op bevolkingsniveau te bekomen. Een grote barrière om dit doel te bereiken is het probleem dat patiënten de de adviezen van de huisarts niet steeds opvolgen. Op dit moment worden in België patiënten met diabetes type 2 jaarlijks doorverwezen door de huisarts naar de oftalmoloog. Toch stelt men vast dat nog steeds een groot aantal patiënten deze verwijzing niet opvolgt en dus in een te laat stadium worden gescreend. Men stelt vast dat een groot deel van de diabetespatiënten nog nooit bij de oogarts zijn geweest met alle gevolgen van dien. Men moet hierbij de vraag opwerpen waarom patiënten wegblijven. De voornaamste oorzaak hiervan is het gebrek aan kennis en inzicht in de oogcomplicaties die zich bij diabetes kunnen voordoen. In de toekomst zal patiënteneducatie belangrijk zijn om hen het belang van screening duidelijk te maken. Patiënten weten vaak niet waarom dergelijke screening noodzakelijk is. Het is belangrijk te realiseren dat de tijd en het geld die in educatie geïnvesteerd worden even belangrijk zijn als de tijd en het geld die bijvoorbeeld aan geneesmiddelen of aan de klassieke verzorging van patiënten besteed worden. 51

Men zou diabetespatiënten er toe moeten bewegen om hun gedrag effectief aan te passen. Het is aan te bevelen dat patiënteneducatie omtrent diabetische retinopathie en diabeteseducatie in het algemeen een belangrijkere plaats krijgen in de preventie van oogcomplicaties. Goede educatie vereist bijzondere expertise van zowel huisartsen als specialisten. Op die manier zal men hogere screeningscijfers kunnen realiseren. Men zou bijvoorbeeld ook gezondheidscampagnes kunnen ontwikkelen om patiënten met diabetes te sensibiliseren voor screeningsonderzoek. Men moet ervoor zorgen dat diabetespatiënten reeds van in het begin van hun ziekte kennis hebben van de mogelijke complicaties ter hoogte van het oog. Belangrijk is dus op lange termijn te denken. 4.1.4 Wie moet screenen?

De screening van diabetespatiënten is in België tot nu toe voornamelijk een taak van de oogartsen. Met het huidige hoge aantal patiënten met diabetes type 2 die moeten worden gescreend is het vanzelfsprekend dat er moeilijkheden zijn om alle patiënten tijdig te laten screenen door oogartsen. Zoals eerder vermeld is een systeem noodzakelijk om diabetespatiënten efficiënt te screenen om zo snel mogelijk die patiënten te refereren met aanwezigheid van complicaties die een snelle en aangepaste behandeling vereisen. Men moet echter beseffen dat het aantal beschikbare opgeleide oogartsen een beperkende factor kan vormen in een adequate en vlotte screening. Deze screening legt ook een steeds groter beslag op de tijd van de oogartsen, terwijl ook de behandelende huisarts of optometrist de screening zou kunnen doen. Het is bewezen dat huisartsen en optometristen mits enige training succesvol kunnen ingeschakeld worden in screeningprogramma’s. Fundusfotografie is een methode die zich goed leent voor toepassing in de eerste lijn. Naar buitenlands voorbeeld zou er dus taakdifferentiatie kunnen plaatsvinden waarbij paramedici in toenemende mate de taken van de artsen kunnen overnemen. Fotografen, graders, technisch oogheelkundig assistenten en optometristen kunnen hierbij zowel extra- als ook intramuraal ingeschakeld worden in de diabetische oogzorg. 4.1.5 Zorgvernieuwing

Vernieuwing binnen de diabeteszorg in het algemeen, en meer in het bijzonder een verdere ontwikkeling van e-health (elektronische gezondheidszorg) kan ervoor zorgen dat de toegankelijkheid en de kwaliteit van de diabetische oogzorg tegen beheersbare kosten kan gewaarborgd worden. E-health of telemedicine zal een sleutelrol spelen in deze zorgvernieuwing. De Vine Hill Study heeft de impact onderzocht van telemedicine, met name het gebruik van digitale retinale imaging, op de screeningcijfers van diabetische retinopathie in een eerstelijnscentrum in de VS. (153) 52

De bevindingen in de Vine Hill Study wijzen erop dat de toepassing van telemedicine in de eerstelijnsgezondheidszorg in combinatie met populatie-gebaseerde strategieën om een groter aantal diabetespatiënten te bereiken, een efficiënte methode is om de barrières tot screening te verlagen. Digitale beeldvormingstechnologie in de primaire zorg kan de screeningratio’s aanzienlijk verbeteren ten opzichte van conventionele methoden. Ook de toegang tot de aanbevolen diabetische oogzorg en het bieden van medisch specialistische zorg aan patiënten met de grootste behoefte zou verbeteren. Ook in Frankrijk werd in 2004 screening door middel van telemedicine in de eerstelijnszorg onderzocht. (154) Deze screeningsmethode laat snellere identificatie toe van patiënten met noodzaak tot dringende verwijzing naar de oftalmoloog voor een compleet onderzoek. Op deze manier zou men dus sneller hoogrisico patiënten kunnen onderkennen aangezien de screening op het eerste niveau van de gezondheidszorg plaatsvindt en de patiënt niet de drempel moet overwinnen om naar de oogarts te gaan. Men moet wel benadrukken dat telemedicine niet mag gezien worden als een vervanging van het volledige oogonderzoek bij de oftalmoloog. Fotografische technieken kunnen afwijkingen missen die vallen buiten de fotografische velden van het oog die men heeft gefotografeerd. Deze vorm van screening moet men dus beschouwen als een hulpmiddel om sneller risicopatiënten met netvliesafwijkingen te identificeren zodat deze zo snel mogelijk kunnen doorgestuurd worden voor een volledig oogheelkundig onderzoek bij de oogarts.

Er is reeds in Nederland onderzoek gebeurd naar de mogelijkheden van e-health in de diabeteszorg en meer specifiek binnen de diabetische oogzorg. Men heeft onderzocht welke de belemmeringen zijn die de toepassing ervan tegenhouden en de maatregelen die moeten genomen worden om e-health te stimuleren. Men heeft aangetoond dat de invoering hiervan vooral een organisatorisch en financieel probleem is. Immers de technologie is ruimschoots beschikbaar. Ook in België kunnen we zeggen dat zich hetzelfde probleem stelt. Men stelt vast dat er een grote kloof is tussen de mogelijkheden van e-health en de realisatie ervan in de Belgische praktijk. Ondanks de in het buitenland aangetoonde meerwaarde komen toepassingen hier niet van de grond.

E-health toepassingen staan niet op zichzelf maar vormen een integraal onderdeel van de totale zorgverlening. Het speelt een rol in de relatie patiënt, in dit geval de diabeticus, en zorgverlener en tussen de zorgverleners onderling. Het is van cruciaal belang dat de mogelijkheden van e-health integraal in het beleid worden meegenomen. Het is de taak van de overheid hiervoor een aantal voorwaarden te creëren. Een integraal beleid kan immers slechts tot stand komen wanneer er concrete beleidsdoelstellingen worden geformuleerd en er nauwe afstemming is tussen de verschillende actoren die betrokken zijn bij het realiseren van deze doelstellingen. 53

De ontwikkeling van een op punt gestelde e-health wordt mogelijks bemoeilijkt door het feit dat er hiervoor nog geen adequate financieringsstructuren ontwikkeld zijn en er dus ook geen toelatingssystematiek is. Een positieve verhouding tussen de effectiviteit, kwaliteit en cost-effectiveness betekent dus nog niet meteen een meerwaarde voor de zorgaanbieders. De overheid zou daarom een nationaal stimuleringsprogramma voor innovatie-initiatieven op het terrein van e-health en telemedicine voor screening van diabetische retinopathie moeten ondersteunen. Deze zou zich dan in kunnen zetten voor een verbetering op het vlak van doelmatigheid, doeltreffendheid en toegankelijkheid.

Een belangrijk punt dat de nodige aandacht verdient is dat de implementatie van screening voor diabetische retinopathie moet verbeteren. Men moet hiervoor alle relevante beroepsgroepen actief bij de richtlijnontwikkeling betrekken, het implementatietraject moet gedetailleerd worden uitgewerkt en richtlijnen moeten actiever worden aangeboden. Specifiek voor diabetische retinopathie zou men de screening

laagdrempeliger

kunnen

maken.

Dit

door

middel

van

bijvoorbeeld

mobiele

screeningsgelegenheden te introduceren in meer perifere gebieden. (155) Immers omdat de kosteneffectiviteit zou kunnen samenhangen met de afstand tot de screeningslocatie, vanwege reistijd en reiskosten, zou het een voordeel bieden indien de screening zoveel mogelijk lokaal zou plaatsvinden waarbij men gebruik kan maken van een telediagnostiekservice. Ook zien we dat door het ontbreken van de geschikte infrastructurele diensten de mogelijke e-health toepassingen vaak onvoldoende inpasbaar zijn in de bestaande werkwijzen. Doordat e-health toepassingen nog niet inpasbaar zijn vormt het een barrière tot integratie in de huidige keten van diabeteszorg en is men waarschijnlijk terughoudend in het gebruik. Als besluit kunnen we stellen dat er in België nog steeds onvoldoende inzicht is in de verhouding tussen klinische effectiviteit, kwaliteit en kosten van telemedicine. Er zijn nochtans genoeg succesvolle buitenlandse voorbeelden. Echter is er nagenoeg geen bewijs, daar er nog geen studies gebeurd zijn naar de toegevoegde waarde van telemedicine binnen de diabeteszorg in België. 4.1.6 Wat is e-health?

E-health is op verschillende niveaus in de diabeteszorg inzetbaar. Het maakt het mogelijk om de juiste informatie op het juiste moment bij de behandelend zorgverlener te brengen. Zo kunnen gegevens van de diabetespatiënt die de behandelende huisarts bijhoudt in het elektronisch patiëntendossier op een vlotte en eenvoudige manier ter beschikking worden gesteld van de oogarts, wanneer deze patiënt bij hem of haar op consultatie komt. Deze dienst vormt daarmee een belangrijk instrument om geïntegreerde multidisciplinaire zorg rondom de diabetespatient te creëren. De toepassing kent drie doelstellingen: ten eerste het leveren van een bijdrage aan de professionalisering, ten tweede het verbeteren van de efficiëntie en als derde het verbeteren van de kwaliteit van de diabetische oogzorg. 54

In Nederland werd in 2004 een rapport opgesteld betreffende het gebruik van ICT binnen de diabeteszorgsector. Onderzoekers troffen volgende belemmeringen aan bij de onderzochte projecten: ten eerste het ontbreken van een toelatingssystematiek wat een eerste vereiste is om e-health een vaste plaats te geven in de reguliere diabeteszorg, ten tweede zien zorgaanbieders verbeteringen in de effectiviteit, de kwaliteit, de kosten en efficiëntie als onvoldoende redenen om elders ontwikkelde en geteste diensten over te nemen, ten derde willen zorgverleners snel inzetbare hulpmiddelen met een duidelijke meerwaarde en zonder extra administratieve lasten.

Voorgestelde maatregelen om deze belemmeringen aan te pakken zijn eerst en vooral een aanpassing van de wet-en regelgeving. Men zou een commissie van deskundigen kunnen aanstellen om bovengenoemde belemmeringen weg te werken en aanpassingen voor te stellen, met speciale aandacht voor privacybescherming en veiligheid van patiëntengegevens. Ten tweede kan men zorgen voor een adequate financieringsregeling op projectniveau. Ten slotte zou er gezorgd kunnen worden voor een overzicht over succesvolle e-health ontwikkelingen en toepassingen binnen de diabeteszorg. Dit door middel van coördinatie, advisering en informatieverstrekking aan de toekomstige gebruikers, met name de oogartsen, huisartsen en andere zorgverleners van de diabetespatiënt.

Men moet er wel op wijzen dat de resultaten van e-health toepassingen in het buitenland niet zomaar kunnen vertaald worden naar de Belgische situatie. Gefundeerde uitspraken over de voordelen van toepassingen in de Belgische zorgsector zijn daardoor niet volledig mogelijk. Buitenlandse onderzoeken tonen echter wel de mogelijkheid van grote kostenbesparingen aan. Of dergelijke resultaten ook in België mogelijk zijn, is afhankelijk van verschillende factoren. Onder meer de kwaliteit van de organisatiestructuur en de veranderingsbereidheid van de zorgverleners en de zorginstellingen zullen hierin een rol spelen. Het is aan te bevelen dat hier onderzoek naar wordt gedaan. 4.1.7 De toepassing van e-health in preventie en screening van diabetische retinopathie

Hoewel we in deze thesis vooral gericht zijn op de screening en follow-up van diabetische retinopathie dat zich bevindt op niveau van tertiaire preventie moeten we er op wijzen dat inspanningen op secundair niveau zeer belangrijk zijn om het stadium van diabetische retinopathie bij diabetespatiënten te voorkomen. Immers het risico tot het ontwikkelen van dergelijke microvasculaire complicaties bij patiënten gediagnosticeerd met diabetes type 2 hangt eerst en vooral af van het succes van behandeling van de risicofactoren. Dit houdt in dat regelmatige controles moeten ingebouwd worden in het leven van patiënten met diabetes type 2. Hierbij bevinden we ons op niveau van secundaire preventie.

55

In Nederland zijn diverse initiatieven ontwikkeld op dit terrein.

26

Men heeft een elektronisch

patiëntenmanagementsysteem ontwikkeld dat zorgprofessionals kunnen gebruiken om diabetici te monitoren in hun thuissituatie. Verwacht wordt dat het systeem leidt tot afname van de zorgconsumptie, verbetering van de zorgverlening en een beter inzicht in de medische evolutie van de patiënt, waardoor medische gegevens op een betere manier gebruikt kunnen worden. Een andere ontwikkeling is het Medlook-Patiëntendossier waarmee iedere diabetespatiënt via internet een eigen dossier kan laten openen en zelf gegevens toevoegen, zoals bijvoorbeeld glucosewaarden. De patiënt kan de medische gegevens online laten controleren en bevestigen door zijn arts. Iedere arts krijgt op die manier een uniek dossier ter beschikking, dat door alle zorgverleners, samen met de patiënt onderhouden wordt. Zo kan monitoring door een arts en diabetesverpleegkundige op afstand plaatsvinden. De vraag die men hierbij kan stellen is in welke mate dergelijke projecten de veiligheid en privacy van medische gegevens kunnen waarborgen.

Specifiek op het gebied van screening naar diabetische retinopathie bestaan er in Nederland verschillende interessante projecten. Zo hebben we reeds eerder gesproken over het Eyecheck project. Dit biedt op een laagdrempelige manier aan diabetici een tweejaarlijkse screening aan van het netvlies. Zowel bij een huisarts als optometrist kan een digitale foto van het netvlies worden gemaakt. Deze worden dan samen met relevante medische gegevens via een beveiligde lijn gestuurd naar een server en aldaar opgeslagen. Hierop wordt dan door oogartsen ingelogd en worden vervolgens de foto’s beoordeeld. De uitslag wordt dan samen met het advies verstuurd naar de huisarts van de patiënt. In dit project tracht men de dure derde lijn (de medische specialist) door een internetapplicatie te vervangen door diensten in de eerste lijn (huisartsen) en zelfs optometristen. Dit project heeft reeds zijn meerwaarde bewezen op vlak van efficiëntie. Het biedt mogelijkheid tot laagdrempelige diagnostiek en screening. En het vormt de ideale oplossing om wachtlijsten te voorkomen. Het perspectief bestaat er in te streven naar een landelijke implementatie.

In het Oogziekenhuis Rotterdam heeft men eveneens een project opgestart waarbij men door middel van e-health een efficiëntere screening voor retinopathie tracht te bekomen, waardoor het spreekuur van de oogarts kan ontlast worden. Een opgeleid oogheelkundig medewerker van het oogziekenhuis screent de ogen op ‘pluis’ en ‘niet pluis’.

26

Bron: rapport in opdracht van het Nederlands College voor Zorgverzekeringen, E-health. Stand van zaken in de

diabeteszorg. Mei 2004, geraadpleegd op 10/02/10

56

Indien ‘pluis’, dan wordt volgens het protocol een vervolgafspraak op de screeningspost gemaakt. Indien ‘niet pluis’ wordt op korte termijn een afspraak gemaakt bij de oogarts. De invoering zal leiden tot een efficiëntere wijze van screening, verhoging van efficientie en besparing van kosten.

In Nederland bestaat het TeleMedische Centrum KSYOS die zich bezig houdt met onderzoek naar TeleMedicine

en

de

toepassing

van

TeleMedicine-diensten.

Zij

hebben

het

concept

van

TeleOogheelkunde uitgewerkt.27 Hieronder volgt een omschrijving van de doelstellingen en voordelen die zij met dit concept willen bereiken.

Wat is TeleOogheelkunde? Via TeleOogheelkunde kunnen fundusfoto's en aanvullende gegevens op een veilige manier via internet uitgewisseld worden tussen de schakels van een lokale keten. Het wordt in eerste instantie ingezet voor de periodieke fundusscreening van diabetespatiënten. De diabetespatiënt kan dicht bij huis en zonder wachttijd gescreend worden door de optometrist of een andere screenende partij, onder toezicht van de lokale oogarts. Dit voorkomt 80% van de doorverwijzingen naar het ziekenhuis. Uitslagen inclusief foto's worden digitaal verstuurd naar de huisarts en gekoppeld aan het HIS (Health Information System). Een afwijkende screening (niet-pluis) kan de huisarts met één druk op de knop via TeleOogheelkunde voorleggen aan de lokale oogarts. Dit voorkomt nog eens 50% van de doorverwijzingen naar het ziekenhuis.

Waarom TeleOogheelkunde? Wat zijn de voordelen? Voor de huisarts bestaat de mogelijkheid om een afwijkende screening onmiddellijk digitaal door te sturen naar de behandelende oogarts. Hij kan op deze manier direct advies inwinnen van de lokale oogarts. De patiënt kent geen wachttijden meer en bovendien wordt ook de reistijd ingekort. Deze manier van screening biedt ook een goedkopere en meer patiëntvriendelijke zorg aan in de eerste lijn. Onnodige verwijzingen worden voorkomen en de oogarts kan zich focussen op meer complexe gevallen. Samenvattend zijn de algemene voordelen: versterking van de eerste lijn, kwaliteitsverbetering, kostenbesparing, snellere diagnose van de patiënt (binnen 48 uur) en alles gebeurt digitaal waardoor een vlotte informatie-uitwisseling mogelijk is tussen de verschillende betrokken partijen.

27

Bron: http://www.ksyos.org/index.php/telemedicine-diensten/teleoogheelkunde, geraadpleegd op 10/02/10

57

Hoe moet de huisarts zijn patiënt doorverwijzen? De huisarts verwijst de patiënt naar de optometrist op dezelfde manier als normaal zou gebeuren voor het ziekenhuis. De huisarts ontvangt een verwijsbrief voor de patiënt, waarop de gegevens van de optometrist staan en een korte uitleg over het fundusfotografie-onderzoek. De patiënt maakt vervolgens zelf de afspraak met de optometrist, net als bij een ziekenhuisafspraak. In de toekomst kan er een digitaal afsprakensysteem worden gekoppeld aan het TeleOogheelkunde systeem.

Voor welke patienten kan TeleOogheelkunde worden ingezet? Het systeem is geschikt voor alle diabetespatiënten die in aanmerking komen voor screening d.m.v. fundusfotografie. In de praktijk zijn dit diabetes type 2 patiënten.

Waar bestaat de screening en beoordeling uit? De screening bestaat uit 4 fundusfoto's. Van elk oog een nasale en een centrale foto en de boordeling ‘Normaal' of ‘Afwijkend'. Bij een afwijkende beoordeling wordt er onderscheid gemaakt tussen ‘Afwijkend: Diabetes gerelateerd' of ‘Afwijkend: Anders'.

Er werd gezocht naar dergelijke projecten in België, maar we komen tot de conclusie dat hier weinig initiatief bestaat om de screening van diabetische retinopathie te vereenvoudigen en efficiënter te maken. Mogelijks ligt de oorzaak hiervan in het gebrek aan onderzoek naar meer efficiëntie in screening van diabetische retinopathie. Eveneens zou conservatisme bij de gezondheidsinstellingen een mogelijke rol kunnen spelen.

58

4.2 Diabetische oogzorg: winst door preventie, diagnostiek en behandeling Als besluit uit bovenstaande informatie kunnen we stellen dat in de toekomst in België de nodige maatregelen moeten genomen worden om het probleem van de groei van het aantal diabetespatiënten en de complicaties die hiermee samengaan tegemoet te komen. Het probleem diabetes moet een prioriteit vormen op de gezondheidszorgagenda. Er is dringend actie nodig om in België en meer specifiek Vlaanderen de diabetesepidemie in te dijken. Diabetes type 2 wordt immers ook steeds vaker gevonden op jongere leeftijd. Nog steeds wordt een te groot aantal diabetespatiënten niet regelmatig op diabetische retinopathie gescreend, terwijl tijdige detectie gevolgd door laserbehandeling blindheid en slechtziendheid kan voorkomen. Diabetespatiënten moeten, afhankelijk van onder andere de diabetesduur, de glycemische instelling en aanwezigheid van minimale retinopathie, jaarlijks tot tweejaarlijks worden gescreend op diabetische retinopathie. Door de oprichting van het Belgisch Diabetes Register heeft België een vrij goed zicht wie diabetes krijgt onder de leeftijd van 40 jaar. Voor wie ouder is dan 40 bestaat echter geen systematische registratie. België moet daarom een sluitend systeem ontwikkelen voor de registratie van alle diabetici. Door een gebrekkige informatisering van de gegevens van diabetici hebben de hulpverleners het moeilijk om onmiddellijk hulp te bieden. Er is in België ook geen algemene systematische controle op de kwaliteit van de zorg. België zou door een betere informatisering de zorgverlening aan diabetici merkelijk kunnen verbeteren. De beïnvloedbare risicofactoren voor diabetische retinopathie dienen zoveel mogelijk beperkt of desgevallend behandeld te worden, waarbij de screeningsfrequentie bij patiënten met een zeer laag risico wellicht zou kunnen worden verlaagd. Bovenal is het noodzakelijk dat er adequate richtlijnen worden opgesteld en dat deze daadwerkelijk in de praktijk worden gebracht. Zorgvernieuwing zou ervoor kunnen zorgen dat de toegankelijkheid en de kwaliteit van zorg tegen beheersbare kosten gewaarborgd wordt. Een landelijk diabetesprogramma moet vanuit hogere instanties in werking gesteld worden. De filosofie achter het plan is dat ieder zijn verantwoordelijk moet nemen. De burger die de nodige informatie moet krijgen om de ziekte te voorkomen, de patiënt die zijn best moet doen om complicaties te voorkomen, de arts en de verpleegkundige die moeten zorgen voor de beste medische zorgen en de verzekeraar die de mogelijkheid biedt om die zorgen te vergoeden. Voor een efficiënt disease-management zal de patiënt en zijn aandoening meer centraal moeten staan. Een multidisciplinair team, waarin iedere hulpverlener zijn deel van de verantwoordelijkheid draagt zal meer transparantie bieden zowel voor de patiënt zelf als voor de hulpverleners. Hierdoor verbetert de kans dat streefwaarden en zorgdoelen worden bereikt. Door preventie, een adequate behandeling en tijdig opsporen van secundaire complicaties zoals diabetische retinopathie kan men op termijn een grote winst behalen. 59

Referentielijst (1) Singh R, Ramasamy K, Abraham C, Gupta V, Gupta A. Diabetic retinopathy: an update. Indian J Ophthalmol 2008 May;56(3):178-88. (2) Mohamed Q, Gillies MC, Wong TY. Management of diabetic retinopathy: a systematic review. JAMA 2007 Aug 22;298(8):902-16. (3) De Schryver A, Hublet A, De Backer G. Diabetes mellitus type 2, een epidemie met wereldwijde demensies. Tijdschrift voor Geneeskunde 2004;60:255-61. (4) Nesmith JD. Type 2 diabetes mellitus in children and adolescents. Pediatr Rev 2001 May;22(5):147-52. (5) Rosenbloom AL, Silverstein JH, Amemiya S, Zeitler P, Klingensmith GJ. Type 2 diabetes in children and adolescents. Pediatr Diabetes 2009 Sep;10 Suppl 12:17-32. (6) Ehtisham S, Hattersley AT, Dunger DB, Barrett TG. First UK survey of paediatric type 2 diabetes and MODY. Arch Dis Child 2004 Jun;89(6):526-9. (7) Matyka KA, Beards F, Appleton M, Ellard S, Hattersley A, Dunger DB. Genetic testing for maturity onset diabetes of the young in childhood hyperglycaemia. Arch Dis Child 1998 Jun;78(6):552-4. (8) Hartstra HH, Folleman F, Hoekstra JBL, Schlingemann RO. Screening op diabetische retinopathie. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2007 Jan 27;151:228-33. (9) Swanson M. Retinopathy screening in individuals with type 2 diabetes: who, how, how often, and at what cost--an epidemiologic review. Optometry 2005 Nov;76(11):636-46. (10) Neville SE, Boye KS, Montgomery WS, Iwamoto K, Okamura M, Hayes RP. Diabetes in Japan: a review of disease burden and approaches to treatment. Diabetes Metab Res Rev 2009 Nov;25(8):705-16. (11) Kawamori R. Diabetes trends in Japan. Diabetes Metab Res Rev 2002 Sep;18 Suppl 3:S9-13. (12) Ciulla TA, Amador AG, Zinman B. Diabetic retinopathy and diabetic macular edema: pathophysiology, screening, and novel therapies. Diabetes Care 2003 Sep;26(9):2653-64. (13) Aiello LM. Perspectives on diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 2003 Jul;136(1):122-35. (14) Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years. Arch Ophthalmol 1984 Apr;102(4):527-32. (15) Bloomgarden ZT. Screening for and managing diabetic retinopathy: current approaches. Am J Health Syst Pharm 2007 Sep 1;64(17 Suppl 12):S8-14. (16) Ferris FL, III, Patz A. Macular edema. A complication of diabetic retinopathy. Surv Ophthalmol 1984 May;28 Suppl:452-61. 60

(17) Antcliff RJ, Marshall J. The pathogenesis of edema in diabetic maculopathy. Semin Ophthalmol 1999 Dec;14(4):223-32. (18) Miyamoto K, Ogura Y. Pathogenetic potential of leukocytes in diabetic retinopathy. Semin Ophthalmol 1999 Dec;14(4):233-9. (19) Lorenzi M, Gerhardinger C. Early cellular and molecular changes induced by diabetes in the retina. Diabetologia 2001 Jul;44(7):791-804. (20) Boeri D, Maiello M, Lorenzi M. Increased prevalence of microthromboses in retinal capillaries of diabetic individuals. Diabetes 2001 Jun;50(6):1432-9. (21) Gerhardinger C, Brown LF, Roy S, Mizutani M, Zucker CL, Lorenzi M. Expression of vascular endothelial growth factor in the human retina and in nonproliferative diabetic retinopathy. Am J Pathol 1998 Jun;152(6):1453-62. (22) Roy S, Cagliero E, Lorenzi M. Fibronectin overexpression in retinal microvessels of patients with diabetes. Invest Ophthalmol Vis Sci 1996 Feb;37(2):258-66. (23) Klein R, Moss SE, Klein BE, Gutierrez P, Mangione CM. The NEI-VFQ-25 in people with long-term type 1 diabetes mellitus: the Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. Arch Ophthalmol 2001 May;119(5):733-40. (24) Hanninen J, Takala J, Keinanen-Kiukaanniemi S. Quality of life in NIDDM patients assessed with the SF-20 questionnaire. Diabetes Res Clin Pract 1998 Oct;42(1):17-27. (25) Klein BE, Klein R, Moss SE. Self-rated health and diabetes of long duration. The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. Diabetes Care 1998 Feb;21(2):236-40. (26) Linder M, Chang TS, Scott IU, Hay D, Chambers K, Sibley LM, et al. Validity of the visual function index (VF-14) in patients with retinal disease. Arch Ophthalmol 1999 Dec;117(12):1611-6. (27) Woodcock A, Bradley C, Plowright R, Ffytche T, Kennedy-Martin T, Hirsch A. The influence of diabetic retinopathy on quality of life: interviews to guide the design of a condition-specific, individualised questionnaire: the RetDQoL. Patient Educ Couns 2004 Jun;53(3):365-83. (28) Clarke PM, Simon J, Cull CA, Holman RR. Assessing the impact of visual acuity on quality of life in individuals with type 2 diabetes using the short form-36. Diabetes Care 2006 Jul;29(7):1506-11. (29) Hariprasad SM, Mieler WF, Grassi M, Green JL, Jager RD, Miller L. Vision-related quality of life in patients with diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol 2008 Jan;92(1):89-92. (30) Shah VA, Gupta SK, Shah KV, Vinjamaram S, Chalam KV. TTO utility scores measure quality of life in patients with visual morbidity due to diabetic retinopathy or ARMD. Ophthalmic Epidemiol 2004 Feb;11(1):43-51. (31) Brown MM, Brown GC, Sharma S, Shah G. Utility values and diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 1999 Sep;128(3):324-30. (32) Lightman S, Towler HM. Diabetic retinopathy. Clin Cornerstone 2003;5(2):12-21. 61

(33) Grover D, Li TJ, Chong CC. Intravitreal steroids for macular edema in diabetes. Cochrane Database Syst Rev 2008;(1):CD005656. (34) Jonas JB, Kreissig I, Sofker A, Degenring RF. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 2003 Jan;121(1):57-61. (35) Massin P, Audren F, Haouchine B, Erginay A, Bergmann JF, Benosman R, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema: preliminary results of a prospective controlled trial. Ophthalmology 2004 Feb;111(2):218-24. (36) Cunningham ET, Jr., Adamis AP, Altaweel M, Aiello LP, Bressler NM, D'Amico DJ, et al. A phase II randomized double-masked trial of pegaptanib, an anti-vascular endothelial growth factor aptamer, for diabetic macular edema. Ophthalmology 2005 Oct;112(10):1747-57. (37) Jardeleza MS, Miller JW. Review of anti-VEGF therapy in proliferative diabetic retinopathy. Semin Ophthalmol 2009 Mar;24(2):87-92. (38) Lang GE. Pharmacological 2007;221(2):112-7.

treatment

of

diabetic

retinopathy.

Ophthalmologica

(39) Lang GE. [Therapy of diabetic retinopathy with somatostatin analogues]. Ophthalmologe 2004 Mar;101(3):290-3. (40) Lang GE, Kampmeier J. [The role of protein kinase C in the pathophysiology of diabetic retinopathy]. Klin Monbl Augenheilkd 2002 Nov;219(11):769-76. (41) Liao DF, Monia B, Dean N, Berk BC. Protein kinase C-zeta mediates angiotensin II activation of ERK1/2 in vascular smooth muscle cells. J Biol Chem 1997 Mar 7;272(10):6146-50. (42) Ishii H, Jirousek MR, Koya D, Takagi C, Xia P, Clermont A, et al. Amelioration of vascular dysfunctions in diabetic rats by an oral PKC beta inhibitor. Science 1996 May 3;272(5262):72831. (43) Aiello LP, Bursell SE, Clermont A, Duh E, Ishii H, Takagi C, et al. Vascular endothelial growth factor-induced retinal permeability is mediated by protein kinase C in vivo and suppressed by an orally effective beta-isoform-selective inhibitor. Diabetes 1997 Sep;46(9):1473-80. (44) The effect of ruboxistaurin on visual loss in patients with moderately severe to very severe nonproliferative diabetic retinopathy: initial results of the Protein Kinase C beta Inhibitor Diabetic Retinopathy Study (PKC-DRS) multicenter randomized clinical trial. Diabetes 2005 Jul;54(7):2188-97. (45) Efficacy of atenolol and captopril in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 39. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998 Sep 12;317(7160):713-20. (46) Effects of aspirin treatment on diabetic retinopathy. ETDRS report number 8. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology 1991 May;98(5 Suppl):757-65. (47) Yamagishi S, Nakamura K, Matsui T, Sato T, Takeuchi M. Potential utility of statins, 3hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in diabetic retinopathy. Med Hypotheses 2006;66(5):1019-21. 62

(48) Lee CM, Olk RJ. Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Long-term visual results. Ophthalmology 1991 Oct;98(10):1594-602. (49) Lee CM, Olk RJ, Akduman L. Combined modified grid and panretinal photocoagulation for diffuse diabetic macular edema and proliferative diabetic retinopathy. Ophthalmic Surg Lasers 2000 Jul;31(4):292-300. (50) Early vitrectomy for severe vitreous hemorrhage in diabetic retinopathy. Four-year results of a randomized trial: Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Report 5. Arch Ophthalmol 1990 Jul;108(7):958-64. (51) Chaudhry NA, Lim ES, Saito Y, Mieler WF, Liggett PE, Filatov V. Early vitrectomy and endolaser photocoagulation in patients with type I diabetes with severe vitreous hemorrhage. Ophthalmology 1995 Aug;102(8):1164-9. (52) Early vitrectomy for severe proliferative diabetic retinopathy in eyes with useful vision. Clinical application of results of a randomized trial--Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Report 4. The Diabetic Retinopathy Vitrectomy Study Research Group. Ophthalmology 1988 Oct;95(10):1321-34. (53) Bachmann MO, Nelson SJ. Impact of diabetic retinopathy screening on a British district population: case detection and blindness prevention in an evidence-based model. J Epidemiol Community Health 1998 Jan;52(1):45-52. (54) Hutchinson A, McIntosh A, Peters J, O'Keeffe C, Khunti K, Baker R, et al. Effectiveness of screening and monitoring tests for diabetic retinopathy--a systematic review. Diabet Med 2000 Jul;17(7):495-506. (55) Pirart J. [Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973 (2nd part) (author's transl)]. Diabete Metab 1977 Sep;3(3):173-82. (56) Pirart J. [Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973 (3rd and last part) (author's transl)]. Diabete Metab 1977 Dec;3(4):245-56. (57) Pirart J. [Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973 (author's transl)]. Diabete Metab 1977 Jun;3(2):97107. (58) The absence of a glycemic threshold for the development of long-term complications: the perspective of the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes 1996 Oct;45(10):128998. (59) Stratton IM, Kohner EM, Aldington SJ, Turner RC, Holman RR, Manley SE, et al. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in Type II diabetes over 6 years from diagnosis. Diabetologia 2001 Feb;44(2):156-63. (60) Klein BE, Klein R, Moss SE, Palta M. A cohort study of the relationship of diabetic retinopathy to blood pressure. Arch Ophthalmol 1995 May;113(5):601-6. (61) Wong TY, Mitchell P. The eye in hypertension. Lancet 2007 Feb 3;369(9559):425-35. 63

(62) Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ 1998 Sep 12;317(7160):703-13. (63) Schrier RW, Estacio RO, Mehler PS, Hiatt WR. Appropriate blood pressure control in hypertensive and normotensive type 2 diabetes mellitus: a summary of the ABCD trial. Nat Clin Pract Nephrol 2007 Aug;3(8):428-38. (64) Estacio RO, Schrier RW. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes: implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD) trial. Am J Cardiol 1998 Nov 12;82(9B):9R-14R. (65) Aiello LP, Cahill MT, Wong JS. Systemic considerations in the management of diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 2001 Nov;132(5):760-76. (66) Klein R, Sharrett AR, Klein BE, Moss SE, Folsom AR, Wong TY, et al. The association of atherosclerosis, vascular risk factors, and retinopathy in adults with diabetes : the atherosclerosis risk in communities study. Ophthalmology 2002 Jul;109(7):1225-34. (67) van Leiden HA, Dekker JM, Moll AC, Nijpels G, Heine RJ, Bouter LM, et al. Blood pressure, lipids, and obesity are associated with retinopathy: the hoorn study. Diabetes Care 2002 Aug;25(8):1320-5. (68) Keech AC, Mitchell P, Summanen PA, O'Day J, Davis TM, Moffitt MS, et al. Effect of fenofibrate on the need for laser treatment for diabetic retinopathy (FIELD study): a randomised controlled trial. Lancet 2007 Nov 17;370(9600):1687-97. (69) Keech A, Simes RJ, Barter P, Best J, Scott R, Taskinen MR, et al. Effects of long-term fenofibrate therapy on cardiovascular events in 9795 people with type 2 diabetes mellitus (the FIELD study): randomised controlled trial. Lancet 2005 Nov 26;366(9500):1849-61. (70) Thomason MJ, Colhoun HM, Livingstone SJ, Mackness MI, Betteridge DJ, Durrington PN, et al. Baseline characteristics in the Collaborative AtoRvastatin Diabetes Study (CARDS) in patients with Type 2 diabetes. Diabet Med 2004 Aug;21(8):901-5. (71) Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebocontrolled trial. Lancet 2004 Aug 21;364(9435):685-96. (72) Gupta A, Gupta V, Thapar S, Bhansali A. Lipid-lowering drug atorvastatin as an adjunct in the management of diabetic macular edema. Am J Ophthalmol 2004 Apr;137(4):675-82. (73) Willi C, Bodenmann P, Ghali WA, Faris PD, Cornuz J. Active smoking and the risk of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2007 Dec 12;298(22):2654-64. (74) Hu FB, Manson JE, Stampfer MJ, Colditz G, Liu S, Solomon CG, et al. Diet, lifestyle, and the risk of type 2 diabetes mellitus in women. N Engl J Med 2001 Sep 13;345(11):790-7. (75) Will JC, Galuska DA, Ford ES, Mokdad A, Calle EE. Cigarette smoking and diabetes mellitus: evidence of a positive association from a large prospective cohort study. Int J Epidemiol 2001 Jun;30(3):540-6. 64

(76) Manson JE, Ajani UA, Liu S, Nathan DM, Hennekens CH. A prospective study of cigarette smoking and the incidence of diabetes mellitus among US male physicians. Am J Med 2000 Nov;109(7):538-42. (77) Wannamethee SG, Shaper AG, Perry IJ. Smoking as a modifiable risk factor for type 2 diabetes in middle-aged men. Diabetes Care 2001 Sep;24(9):1590-5. (78) Davis MD, Fisher MR, Gangnon RE, Barton F, Aiello LM, Chew EY, et al. Risk factors for high-risk proliferative diabetic retinopathy and severe visual loss: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Report #18. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998 Feb;39(2):233-52. (79) Porta M, Sjoelie AK, Chaturvedi N, Stevens L, Rottiers R, Veglio M, et al. Risk factors for progression to proliferative diabetic retinopathy in the EURODIAB Prospective Complications Study. Diabetologia 2001 Dec;44(12):2203-9. (80) Stratton IM, Kohner EM, Aldington SJ, Turner RC, Holman RR, Manley SE, et al. UKPDS 50: risk factors for incidence and progression of retinopathy in Type II diabetes over 6 years from diagnosis. Diabetologia 2001 Feb;44(2):156-63. (81) Kyvik KO, Green A, Beck-Nielsen H. Concordance rates of insulin dependent diabetes mellitus: a population based study of young Danish twins. BMJ 1995 Oct 7;311(7010):913-7. (82) Baan CA. Welke factoren beïnvloeden de kans op diabetes mellitus? Volksgezondheid Toekomst Verkenning, Nationaal Kompas Volksgezondheid Bilthoven:RIVM 2005 Dec 7. (83) Poulsen P, Kyvik KO, Vaag A, Beck-Nielsen H. Heritability of type II (non-insulin-dependent) diabetes mellitus and abnormal glucose tolerance--a population-based twin study. Diabetologia 1999 Feb;42(2):139-45. (84) Nederlandse Diabetes Federatie. Transparantie en kwaliteit van van diabeteszorg voor mensen met type 2 diabetes. NDF Zorgstandaard 2007. (85) MacDonald MJ, Gottschall J, Hunter JB, Winter KL. HLA-DR4 in insulin-dependent diabetic parents and their diabetic offspring: a clue to dominant inheritance. Proc Natl Acad Sci U S A 1986 Sep;83(18):7049-53. (86) Pedersen O. Genetics of insulin resistance. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1999;107(2):113-8. (87) Collins SC, Luan J, Thompson AJ, Daly A, Semple RK, O'Rahilly S, et al. Adiponectin receptor genes: mutation screening in syndromes of insulin resistance and association studies for type 2 diabetes and metabolic traits in UK populations. Diabetologia 2007 Mar;50(3):555-62. (88) Moss SE, Klein R, Klein BE. The incidence of vision loss in a diabetic population. Ophthalmology 1988 Oct;95(10):1340-8. (89) Warpeha KM, Chakravarthy U. Molecular genetics of microvascular disease in diabetic retinopathy. Eye (Lond) 2003 Apr;17(3):305-11. (90) Leslie RD, Pyke DA. Diabetic retinopathy in identical twins. Diabetes 1982 Jan;31(1):19-21.

65

(91) Arar NH, Freedman BI, Adler SG, Iyengar SK, Chew EY, Davis MD, et al. Heritability of the severity of diabetic retinopathy: the FIND-Eye study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008 Sep;49(9):3839-45. (92) Uhlmann K, Kovacs P, Boettcher Y, Hammes HP, Paschke R. Genetics of diabetic retinopathy. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006 Jun;114(6):275-94. (93) Rabi DM, Edwards AL, Southern DA, Svenson LW, Sargious PM, Norton P, et al. Association of socio-economic status with diabetes prevalence and utilization of diabetes care services. BMC Health Serv Res 2006;6:124. (94) Glover JD, Hetzel DM, Tennant SK. The socioeconomic gradient and chronic illness and associated risk factors in Australia. Aust New Zealand Health Policy 2004 Dec 12;1(1):8. (95) Dalstra JA, Kunst AE, Borrell C, Breeze E, Cambois E, Costa G, et al. Socioeconomic differences in the prevalence of common chronic diseases: an overview of eight European countries. Int J Epidemiol 2005 Apr;34(2):316-26. (96) Connolly V, Unwin N, Sherriff P, Bilous R, Kelly W. Diabetes prevalence and socioeconomic status: a population based study showing increased prevalence of type 2 diabetes mellitus in deprived areas. J Epidemiol Community Health 2000 Mar;54(3):173-7. (97) Wilson JM, Jungner YG. [Principles and practice of mass screening for disease]. Bol Oficina Sanit Panam 1968 Oct;65(4):281-393. (98) Klein R, Klein BE, Moss SE. Epidemiology of proliferative diabetic retinopathy. Diabetes Care 1992 Dec;15(12):1875-91. (99) Klein R, Klein BE, Moss SE, Davis MD, DeMets DL. The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years. Arch Ophthalmol 1984 Apr;102(4):520-6. (100) Kohner EM, Stratton IM, Aldington SJ, Holman RR, Matthews DR. Relationship between the severity of retinopathy and progression to photocoagulation in patients with Type 2 diabetes mellitus in the UKPDS (UKPDS 52). Diabet Med 2001 Mar;18(3):178-84. (101) Younis N, Broadbent DM, Vora JP, Harding SP. Incidence of sight-threatening retinopathy in patients with type 2 diabetes in the Liverpool Diabetic Eye Study: a cohort study. Lancet 2003 Jan 18;361(9353):195-200. (102) Bachmann MO, Nelson SJ. Impact of diabetic retinopathy screening on a British district population: case detection and blindness prevention in an evidence-based model. J Epidemiol Community Health 1998 Jan;52(1):45-52. (103) Fong DS, Aiello L, Gardner TW, King GL, Blankenship G, Cavallerano JD, et al. Diabetic retinopathy. Diabetes Care 2003 Jan;26(1):226-9. (104) Moss SE, Klein R, Kessler SD, Richie KA. Comparison between ophthalmoscopy and fundus photography in determining severity of diabetic retinopathy. Ophthalmology 1985 Jan;92(1):627.

66

(105) Owens DR, Gibbins RL, Lewis PA, Wall S, Allen JC, Morton R. Screening for diabetic retinopathy by general practitioners: ophthalmoscopy or retinal photography as 35 mm colour transparencies? Diabet Med 1998 Feb;15(2):170-5. (106) van Leiden HA, Moll AC, Dekker JM, Abramoff MD, Polak BC. Photography or ophthalmoscopy for detection of diabetic retinopathy? Diabetes Care 2003 Apr;26(4):1318-9. (107) Stellingwerf C, Hardus PL, Hooymans JM. Two-field photography can identify patients with vision-threatening diabetic retinopathy: a screening approach in the primary care setting. Diabetes Care 2001 Dec;24(12):2086-90. (108) Stellingwerf C, Hardus PL, Hooymans JM. Assessing diabetic retinopathy using two-field digital photography and the influence of JPEG-compression. Doc Ophthalmol 2004 May;108(3):203-9. (109) Liesenfeld B, Kohner E, Piehlmeier W, Kluthe S, Aldington S, Porta M, et al. A telemedical approach to the screening of diabetic retinopathy: digital fundus photography. Diabetes Care 2000 Mar;23(3):345-8. (110) Olson JA, Strachan FM, Hipwell JH, Goatman KA, McHardy KC, Forrester JV, et al. A comparative evaluation of digital imaging, retinal photography and optometrist examination in screening for diabetic retinopathy. Diabet Med 2003 Jul;20(7):528-34. (111) Scanlon PH, Malhotra R, Greenwood RH, Aldington SJ, Foy C, Flatman M, et al. Comparison of two reference standards in validating two field mydriatic digital photography as a method of screening for diabetic retinopathy. Br J Ophthalmol 2003 Oct;87(10):1258-63. (112) Owens DR, Gibbins RL, Lewis PA, Wall S, Allen JC, Morton R. Screening for diabetic retinopathy by general practitioners: ophthalmoscopy or retinal photography as 35 mm colour transparencies? Diabet Med 1998 Feb;15(2):170-5. (113) Herbert HM, Jordan K, Flanagan DW. Is screening with digital imaging using one retinal view adequate? Eye 2003 May;17(4):497-500. (114) Scanlon PH, Malhotra R, Thomas G, Foy C, Kirkpatrick JN, Lewis-Barned N, et al. The effectiveness of screening for diabetic retinopathy by digital imaging photography and technician ophthalmoscopy. Diabet Med 2003 Jun;20(6):467-74. (115) Lin DY, Blumenkranz MS, Brothers RJ, Grosvenor DM. The sensitivity and specificity of single-field nonmydriatic monochromatic digital fundus photography with remote image interpretation for diabetic retinopathy screening: a comparison with ophthalmoscopy and standardized mydriatic color photography. Am J Ophthalmol 2002 Aug;134(2):204-13. (116) Maberley D, Cruess AF, Barile G, Slakter J. Digital photographic screening for diabetic retinopathy in the James Bay Cree. Ophthalmic Epidemiol 2002 Jul;9(3):169-78. (117) Taylor DJ, Fisher J, Jacob J, Tooke JE. The use of digital cameras in a mobile retinal screening environment. Diabet Med 1999 Aug;16(8):680-6. (118) Fransen SR, Leonard-Martin TC, Feuer WJ, Hildebrand PL. Clinical evaluation of patients with diabetic retinopathy: accuracy of the Inoveon diabetic retinopathy-3DT system. Ophthalmology 2002 Mar;109(3):595-601. 67

(119) Pandit RJ, Taylor R. Mydriasis and glaucoma: exploding the myth. A systematic review. Diabet Med 2000 Oct;17(10):693-9. (120) Project Eyecheck: Laagdrempelige oogcontrole bij de opticien om de hoek. Diabetes Care 2002 Jun 1;56:17-9. (121) Abramoff MD, Suttorp-Schulten MS. Web-based screening for diabetic retinopathy in a primary care population: the EyeCheck project. Telemed J E Health 2005 Dec;11(6):668-74. (122) O'Hare JP, Hopper A, Madhaven C, Charny M, Purewell TS, Harney B, et al. Adding retinal photography to screening for diabetic retinopathy: a prospective study in primary care. BMJ 1996 Mar 16;312(7032):679-82. (123) Gibbins RL, Owens DR, Allen JC, Eastman L. Practical application of the European Field Guide in screening for diabetic retinopathy by using ophthalmoscopy and 35 mm retinal slides. Diabetologia 1998 Jan;41(1):59-64. (124) Buxton MJ, Sculpher MJ, Ferguson BA, Humphreys JE, Altman JF, Spiegelhalter DJ, et al. Screening for treatable diabetic retinopathy: a comparison of different methods. Diabet Med 1991 May;8(4):371-7. (125) Huiskes AWLC, Hardus PLLJ, Weise P. Diabetische retinopathie: overeenstemming van funduscopische beoordeling door de huisarts en de oogarts. Ned Tijdschr Geneeskd 1991 Oct 1;135:1960-3. (126) Awh CC, Cupples HP, Javitt JC. Improved detection and referral of patients with diabetic retinopathy by primary care physicians. Effectiveness of education. Arch Intern Med 1991 Jul;151(7):1405-8. (127) Gill JM, Cole DM, Lebowitz HM, Diamond JJ. Accuracy of screening for diabetic retinopathy by family physicians. Ann Fam Med 2004 May;2(3):218-20. (128) Farley TF, Mandava N, Prall FR, Carsky C. Accuracy of primary care clinicians in screening for diabetic retinopathy using single-image retinal photography. Ann Fam Med 2008 Sep;6(5):42834. (129) Mason J, Drummond M, Woodward G. Optometrist screening for diabetic retinopathy: evidence and environment. Ophthalmic Physiol Opt 1996 Jul;16(4):274-85. (130) Kleinstein RN, Roseman JM, Herman WH, Holcombe J, Louv WC. Detection of diabetic retinopathy by optometrists. J Am Optom Assoc 1987 Nov;58(11):879-82. (131) Kievits F, Adriaanse MT. Amerikaanse artsen negeren richtlijnen. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde 2003;147:1429. (132) Schoenfeld ER, Greene JM, Wu SY, Leske MC. Patterns of adherence to diabetes vision care guidelines: baseline findings from the Diabetic Retinopathy Awareness Program. Ophthalmology 2001 Mar;108(3):563-71. (133) Nyman MA, Murphy ME, Schryver PG, Naessens JM, Smith SA. Improving performance in diabetes care: a multicomponent intervention. Eff Clin Pract 2000 Sep;3(5):205-12. 68

(134) Dijkstra RF, Braspenning JC, Huijsmans Z, Peters S, van BE, ten HP, et al. Patients and nurses determine variation in adherence to guidelines at Dutch hospitals more than internists or settings. Diabet Med 2004 Jun;21(6):586-91. (135) van den Berg M, de Wit GA, Vijgen SMC, Busch MCM, Schuit AJ. Kosteneffectiviteit van preventie: kansen voor het Nederlandse volksgezondheidsbeleid. Ned Tijdschr Geneeskd 2008 Jan 1;152:1329-34. (136) Porta M, Bandello Dec;45(12):1617-34.

F.

Diabetic

retinopathyA

clinical

update.

Diabetologia

2002

(137) Chiang YP, Bassi LJ, Javitt JC. Federal budgetary costs of blindness. Milbank Q 1992;70(2):319-40. (138) Crijns H, Casparie AF, Hendrikse F. [Future need of eye care for patients with diabetes mellitus, costs and effectiveness]. Ned Tijdschr Geneeskd 1995 Jul 1;139(26):1336-41. (139) Javitt JC, Aiello LP. Cost-effectiveness of detecting and treating diabetic retinopathy. Ann Intern Med 1996 Jan 1;124(1 Pt 2):164-9. (140) Cost-effectiveness of intensive glycemic control, intensified hypertension control, and serum cholesterol level reduction for type 2 diabetes. JAMA 2002 May 15;287(19):2542-51. (141) Crijns H, Casparie AF, Hendrikse F. Continuous computer simulation analysis of the costeffectiveness of screening and treating diabetic retinopathy. Int J Technol Assess Health Care 1999;15(1):198-206. (142) James M, Turner DA, Broadbent DM, Vora J, Harding SP. Cost effectiveness analysis of screening for sight threatening diabetic eye disease. BMJ 2000 Jun 17;320(7250):1627-31. (143) Fendrick AM, Javitt JC, Chiang YP. Cost-effectiveness of the screening and treatment of diabetic retinopathy. What are the costs of underutilization? Int J Technol Assess Health Care 1992;8(4):694-707. (144) Vijan S, Hofer TP, Hayward RA. Cost-utility analysis of screening intervals for diabetic retinopathy in patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA 2000 Feb 16;283(7):889-96. (145) Dasbach EJ, Fryback DG, Newcomb PA, Klein R, Klein BE. Cost-effectiveness of strategies for detecting diabetic retinopathy. Med Care 1991 Jan;29(1):20-39. (146) Sculpher MJ, Buxton MJ, Ferguson BA, Spiegelhalter DJ, Kirby AJ. Screening for diabetic retinopathy: a relative cost-effectiveness analysis of alternative modalities and strategies. Health Econ 1992 Apr;1(1):39-51. (147) Sculpher MJ, Buxton MJ, Ferguson BA, Humphreys JE, Altman JF, Spiegelhalter DJ, et al. A relative cost-effectiveness analysis of different methods of screening for diabetic retinopathy. Diabet Med 1991 Aug;8(7):644-50. (148) Klonoff DC, Schwartz DM. An economic analysis of interventions for diabetes. Diabetes Care 2000 Mar;23(3):390-404.

69

(149) Khadem JJ, Buzney SM, Alich KS. Practice patterns in diabetic retinopathy: part 1: analysis of retinopathy follow-up. Arch Ophthalmol 1999 Jun;117(6):815-20. (150) Hall-Moller J, Albrecht K, Lee P. Conformance with the preferred practice pattern for diabetic eye care. Retina 1998;18(2):160-3. (151) Fritsche PL, Flipsen E. Evaluating new retinal imaging techniques. Arch Ophthalmol 1999 Jun;117(6):846-7. (152) Harvey JN, Craney L, Nagendran S, Ng CS. Towards comprehensive population-based screening for diabetic retinopathy: operation of the North Wales diabetic retinopathy screening programme using a central patient register and various screening methods. J Med Screen 2006;13(2):87-92. (153) Taylor CR, Merin LM, Salunga AM, Hepworth JT, Crutcher TD, O'Day DM, et al. Improving diabetic retinopathy screening ratios using telemedicine-based digital retinal imaging technology: the Vine Hill study. Diabetes Care 2007 Mar;30(3):574-8. (154) Massin P, Aubert JP, Erginay A, Bourovitch JC, BenMehidi A, Audran G, et al. Screening for diabetic retinopathy: the first telemedical approach in a primary care setting in France. Diabetes Metab 2004 Nov;30(5):451-7. (155) Leese GP, Ahmed S, Newton RW, Jung RT, Ellingford A, Baines P, et al. Use of mobile screening unit for diabetic retinopathy in rural and urban areas. BMJ 1993 Jan 16;306(6871):187-9.

70