FIX KOMBINÁCIÓJÚ ANTIHYPERTENZÍVUMOK A BETEG ÉS AZ ORVOS SZOLGÁLATÁRA

1

ÚTON

A HASZNÁLHATÓ PROTOKOLLOK FELÉ

FIX KOMBINÁCIÓJÚ ANTIHYPERTENZÍVUMOK A BETEG ÉS AZ ORVOS SZOLGÁLATÁRA Benczúr Béla dr. Hetényi Géza Kórház-Rendelõintézet, Kardiológiai Osztály, Szolnok Az Európai Hypertonia Társaság (ESH) 2007. június 14-19. között tartotta Milánóban ezévi, immár 17. kongresszusát. Ennek legnagyobb érdeklõdéssel várt eseménye a legfrissebb európai hypertonia-ajánlás1 ismertetése volt, melyre több ezer fõs hallgatóság elõtt került sor. A guideline megalkotásakor –melyet a 4 évvel korábbihoz hasonlóan most is az Európai Kardiológiai Társasággal (ESC) közösen dolgoztak ki– nagy hangsúly fektettek arra, hogy a hypertoniás betegek kivizsgálásakor elengedhetetlen a globális kardiovaszkuláris rizikó felmérése, hiszen az adott egyén vérnyomásértéke, vérnyomás kategóriája mellett a rizikóstátusza dönti el a kezelés erélyességét, valamint az elérendõ célértékeket. A jelenlévõ hypertoniaspecialisták kiváncsian várták azt is, történik-e változás az elsõként adható/adandó szerek között, hiszen az elmúlt évek vizsgálati eredményei2 (ASCOT, LIFE) hatására fõleg a béta-blokkolók elsõvonalbeli szerepe kérdõjelezõdött meg, olyannyira, hogy bizonyos ajánlásokból szinte „kiseprûzték” õket (pl. a brit ajánlás,3 illetve részben a magyar ajánlás4).

Mikor kell kombinációval kezdeni a kezelést? A korábbi irányelvek a hypertonia kezelésében többfajta stratégiát is elfogadtak a mindennapi gyakorlatban. A klasszikus megközelítés szerint a kezelést egyetlen szerrel kezdjük, amennyiben ezzel nem sikerül a vérnyomás normalizálása, bizonyos idõ után emelhetjük a monoterápia dózisát, majd ha szükséges, kiegészíthetjük azt másik hatástani csoportba tartozó szerrel (lépcsõzetes stratégia), vagy válthatunk más gyógyszercsoport monoterápiájára egészen addig, míg el nem érjük a megfelelõ vérnyomáskontrollt (szekvenciális monoterápia). A legkorszerûbb elvek (már a 2003-as és a legfrissebb 2007-es ESH-ajánlás) szerint is

493-380. oldal

bizonyos esetekben kezdõ lépésként is választható a fix kisdózisú kombináció (ennek a három stratégiának a hatékonyságát és biztonságosságát vizsgálta a STRATHE5tanulmány, melyrõl késõbb fog szó esni). Kombinációs kezelés indokolt már kezdeti terápiaként is (a monoterápia alternatívájaként), ha az adott egyén a rizikóbesorolás alapján eléri a nagy rizikójú kategóriát, a kiindulási vérnyomása legalább 20/10 Hgmmrel meghaladja az elérni kívánt értéket (tehát II. vagy III. stádiumú, vagyis középsúlyos, súlyos hypertoniája van), vagy ha eleve olyan szigorú célértéket kell elérnünk, melyet monoterápiával biztosan nem tudunk megvalósítani. A legfrissebb hypertoniaajánlás a várakozásoknak megfelelõen több

2

ÚTON


entitást felsorol a korábbiakhoz képest, ahol legalább 130/80 Hgmm alá kell levinni a vérnyomást: diabetesben, lezajlott manifeszt érbetegség (pl. stroke, myocardialis infarctus), veseelégtelenség vagy proteinuria esetén (1.ábra).

orvosok csak akkor alkalmaznak több gyógyszerbõl álló kombinációt, ha a beteget nagy kockázatúnak találják. A nem-diabeteses, tünetmentes betegeknek csak 19 %-a kapott kétféle gyógyszert, 1. ábra

Kezelési algoritmus II-III.st. Hypertonia nagy rizikó Szigorú célérték (<130/80)

I.st. Hypertonia Kis/közepes rizikó Szokásos célérték (<140/90)

Kisdózisú monoterápia

Kisdózisú kombináció

Ha a célérték nem éri el Elõzõ szer nagyobb dózisa

Váltás másik kisdózisú monterápiára

Elõzõ kombináció nagyobb dózisa

Harmadik szer hozzáadása kisdózisban

Ha a célérték nem éri el

2-3 szer teljes dózisú kombinációja

Teljes dózisú monoterápia

A nagy hypertonia-vizsgálatok rendre azt igazolták, hogy a résztvevõknek sokszor nem is kettõ, hanem 3-4 hatóanyag kombinációjára volt szüksége a kitûzött célérték elérése érdekében (2.ábra). Akár az is kijelenthetõ, hogy a monoterápiák kora lejárt, a gyakorlat ennek egyelõre mégis ellentmond: a Veterans Affairs Health System betegeinek elemzése szerint az

2-3 szer teljes dózisú kombinációja

míg a diabeteses betegek 71 %-a részesült többféle szerbõl álló kezelésben.6 A magyar gyakorlat is sajnos ezt tükrözi: gyakran látjuk, hogy a magasvérnyomásban szenvedõ betegeket (sokszor nagy dózisú) monoterápiák váltogatásával „gondozzák” (ezt hívták korábban szekvenciális monoterápiának), ami a mellékhatások nagyobb elõfordulását, nem kellõ vérnyomáskontrollt, a szö-

Praxis, 2007. 16. évf. 7. szám

3

ÚTON


2. ábra

Célvérnyomás eléréséhez szükséges gyógyszerek száma a „high-risk” betegeknél

UPKDS (<85 Hgmm, diasztolés) MDRD (92 Hgmm, MAP) HOT (<80 Hgmm, diasztolés) AASK (<92 Hgmm, MAP) RENAAL (<140/90 Hgmm) IDNT (135/85 Hgmm) 1

UKPDS MDRD HOT AASK REENAAL IDNT MAP

= = = = = = =

2

3

4

United Kingdom Prospective Diabetes Study Modification of Diet in Renal Disease Hypertension Optimal Treatment African American Study of Kidney Disease Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan Irbesartan Diabetic Neprhopathy Trial átlagos artériás nyomás

Bakrist et al. Am J Kidney Di. 2000;36:646-661; Brenner et al. N Engl J Med. 2001;345:861-869; Lewis et al. N Engl J Med. 2001;345:851-860.

võdmények fokozott kockázatát és a betegek terápiahûségének elvesztését eredményezi! Igen komoly tanulságokkal szolgált a VALUE-tanulmány\ arra nézve, hogy milyen hamar kell elérni a célértéket. Ebben a vizsgálatban valsartan, illetve amlodipin-alapú kezelési csoportokat alakítottak ki 15.000 hypertoniás beteg bevonásával, akiknél 6 hónapon át fokozatos dózisnöveléssel valamint diuretikus kiegészítéssel erõsíttették a terápiát a célérték eléréséig. Kiderült, hogy a kezelés elsõ hónapjaiban –bármelyik kezelési ágat tekintve is– szignifikánsan kevesebb volt a kardiovaszkuláris események száma a kontrollált (vagyis a cél-

493-380. oldal

értéket már elérõ) betegekben, mint a nem kontrollált csoportban. Vagyis igyekezni kell a célértéket a kezelés megkezdése után korán (1-2 hónapon belül) elérni, mielõtt még komoly szövõdmény nem alakul ki, ebben szintén a fix kombinációk jelentik a leghatékonyabb terápiát. (3.ábra)

Melyek a kombinációs kezelés (ezen belül a fix kombinációk) elõnyei? Az utóbbi években megnõtt az igény a fix dózisú kombinációs készítmények iránt. Ezek kifejlesztésekor 2 különbözõ hatóanyagú, ter-

4

ÚTON


3. ábra

Az elsõ 6 hónap eseményei a VALUEA-vizsgálat kontrollált és nem kontrollált vérnyomású betegeiben

**

fatális/nem fatális kardiális események

0.75 (0.67-0.83)

**

fatális/nem fatális stroke

0.55 (0.46-0.64) **

összhalálozás myocardiális infarctus

0.79 (0.71-0.88) 0.86 (0.73-1.01)

**

szívelégtelenség miatt kórházi kezelés

0.4

0.6 0.8 Kontrollált betegek* (n=10755)

0.64 (0.55-0.74)

1.0 1.2 1.4 Nem kontrollált betegek (n=4490)

*Syst RR < 140 Hgmm 6 hónapná **P<0.001

mészetesen különbözõ hatástani csoportot képviselõ két szer egy tablettában/kapszulában történõ formulázását végezték el (ez utóbbi megállapítás alól talán csak az Amilorid comp. jelent kivételt, mely kétfajta, a nephron eltérõ pontján ható diuretikumot tartalmaz, alkalmazását azonban sem diuretikus, sem vérnyomáscsökkentõ célból nem tartjuk optimálisnak, már csak dózisaira tekintettel sem, bár a 2007-es ESH-ajánlás még említi a hypokalaemia, ezáltal a hirtelen halál kivédése, valamint a glukóz-intolerancia csökkentésére). A fix kombinációk dózisait gondos klinikai, ún. fázisvizsgálatokkal titrálták ki, a legnagyobb hatékonyság és biztonságosság érdekében. Nem ritka, hogy a fix kombinációk két, három, vagy négy dózisú kiszerelése is elérhetõ, mellyel a rugalmas, individuális kezelést segítik elõ.

Az optimális fix dózisú kezelés az alábbi kritériumoknak kell megfeleljen: - Az összetevõk különbözõ és komplementer mechanizmusokkal csökkentsék a vérnyomást. - A gyógyszer-kombináció vérnyomáscsökkentõ hatása legyen minden esetben nagyobb, mint az összetevõké önmagukban. - A nemkívánatos események incidenciája csökkenjen, vagy legalább ne növekedjen a két szer együttadásakor. - A kezelés egyszerûsítése (és a beteg együttmûködésének javítása) érdekében a kombináció legyen hatékony napi egyszeri adagolás mellett. Elsõsorban a mellékhatásoktól való (legtöbbször indokolatlan) félelem az oka annak, hogy nem nagyon alkalmaznak a kezelõorvosok egynél több gyógyszert az alacsonyabb kockázatúnak ítélt betegek kezdeti kezelésében.


5

ÚTON

A kombinációs, de fõleg a fix kombinációs kezelésekkel kapcsolatos adatok határozottan ennek ellenkezõjét bizonyítják. Egy metaanalízis szerint, mely fixdózisú kombinációs kezeléssel foglalkozó hypertoniatanulmányokat foglalt magába, az ilyen kezelés jelentõsen csökkentette a vérnyomást, ráadásul a mellékhatások aránya sokkal kisebb volt a monoterápiákhoz képest.8 Ezt az magyarázza, hogy a kombinált tabletta az egyes összetevõk kisebb dózisait tartalmazza, így ugyanolyan vagy még jobb vérnyomáscsökkentõ effektust érünk el, de jobban tolerálható a kezelés, mint a nagydózisú monoterápia. Nemcsak additív (vagy akár szinergista) a hatás, de csökken a mellékhatások aránya, mivel az egyes komponensek kiolthatják a másik mellékhatásait.


ókról (ezek nagy része már fix kombinációként is elérhetõ), melyek a (4.ábrán) vastag vonallal vannak jelölve: - tiazid diuretikum és ACE-gátló ( fix kombinációk: ramipril/HCTZ, quinapril/ HCTZ, enalapril/HCTZ, fosinopril/HCTZ, ill. perindopril/indapamid) - tiazid diuretikum és Angiotenzinreceptor blokkoló (ARB) (fix kombinációk: losartan/HCTZ, valsartan/HCTZ, candesartan/HCTZ, telmisartan/HCTZ) - Ca-antagonista és ACE-gátló (fix kombinációk: ramipril/felodipin, trandolapril/verapamil SR) - Ca-antagonista és ARB (fix kombináció hamarosan: valsartan/amlodipin) - Ca-antagonista és tiazid diuretikum (fix kombináció még nincs) - Béta-blokkoló és Ca-antagonista (fix kombináció: metoprolol/felodipin).

Az ACE-gátló vagy ARB például - csökkenti a dihidropiridin Ca-antagonista bokaduzzanatot okozó hatását (ilyen kombináció a ramipril/felodipin, de már itt „kopogtat az ajtón” a valsartan/amlodipin fix kombináció is), - ugyanakkor a diuretikumok hypokalemizáló vagy diabetogén hatását is ellensúlyozza. Ráadásul a fix kombinációk alkalmazása egyszerûbb, olcsóbb és javulhat a betegek compliance-e, hiszen nemritkán 3-4 hatóanyagra is szükség lehet, ebben az esetben elõnyös, ha a beteg ezt kevesebb tabletta bevételével tudja elérni.

4. ábra

Javasolt és kevésbé javasolt gyógyszerkombinációk

Tiazid diuretikumok

Bétablokkolók

Antigotenzin-rec. blokkolók

Alfablokkolók

Caantagonisták

Milyen hatóanyagokat érdemes kombinálni? ACE-gátlók

Az ESH legfrissebb szakmai irányelve1 útmutatást ad az evidenciák alapján leghatékonyabb és legjobban tolerálható kombináci-

493-380. oldal

6

ÚTON


A korábban igen népszerû béta-blokkoló/ diuretikum kombinációk (fõleg ha atenololt vagy egyéb korszerûtlen béta-blokkolót tartalmaznak) egyre inkább háttérbe szorulnak az ASCOT és a LIFE-vizsgálatok tanulságai (emelkedett kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás a „konzervatív” kezelési ágban) alapján. Leginkább ezek az evidenciák tették szükségessé a 2003-as ajánlásból már jól ismert „hatszög” apró módosítását: a bétablokkoló/diuretikum kombinációt, mint kevésbé elõnyös kombinációt, szaggatott vonal jelöli, fõleg metabolikus syndromában vagy diabetes nagy rizikója esetén. Tetszetõsnek hangozhat az a magyarázat, miszerint ez metabolikusan kedvezõtlen kombináció (ami igaz is bizonyos béta-blokkolók és bizonyos diuretikumok esetén, de ide nem értve a carvedilolt, nebivololt, illetve az indapamidot). Ugyanakkor a 4-5 évig tartó tanulmányok végpontjainak gyakoribb száma sokkal inkább a centrális vérnyomásra gyakorolt kedvezõtlen hatásnak, és az ennek következtében kialakuló szövõdményeknek tulajdonítható (a centrális vérnyomás, az „artériás stiffness” jelentõségének felismerése szintén a 2007-es hypertonia-ajánlás javára írható). Alapelvként megfogalmazható, hogy a RAAS-ra ható szerek egyike (ACE-gátló vagy ARB, tehát angiotenzin-receptor blokkoló) legyen lehetõleg a terápia egyik eleme, mivel a hypertonia és szövõdményeinek kialakulásában a renin-angiotenzin rendszernek alapvetõ szerepe van. Másrészt a legszélesebb körû evidenciák ennek a gyógyszercsoportnak a preventív hatásairól állnak rendelkezésre, végül az arteriás érfalmerevséget, a centrális vérnyomást is kedvezõen befolyásolják. Persze az sem utolsó

szempont, hogy kitûnõen kombinálhatóak, mint ahogyan a „kombinációs hatszögbõl” leolvasható. Kombinációs partnerként az egyik legjobb választás a kis dózisú diuretikum hozzáadása (melyek nemcsak ACE-gátlókkal, ARB-vel, hanem minden más gyógyszercsoporttal kiválóan kombinálhatóak). A diuretikumok volumendepléciót okoznak, azonban ez önmagában csak rövid ideig tartó vérnyomáscsökkenést eredményezne, mivel az ellenreguláció, elsõsorban a RAAS aktivitásának fokozódása vazokonstrikcióhoz, a vérnyomás emelkedéséhez vezet. A diuretikum mellett (akár fix kombinációban) alkalmazott ACE-gátló vagy ARB hatékonysága azonban éppen a RAAS stimuláltsága miatt megnõ, ezért ez a kombináció az egyik legkorszerûbb és leghatékonyabb (5.ábra). Az ACE-gátló/diuretikum kombinációk között különleges helyet foglal el a perindopril/indapamid fix kombináció, melyben a hydrochlorothiazidhoz képest sokkal korszerûbb, metabolikusan semleges, a BK-hypertrophia regressziójában is elõnyös diuretikumot, az indapamidot alkalmazták. Ráadásul a Per/Ind fix kombinációnak a klinikai hasznát is számos klinikai tanulmány támasztotta alá. Mind a PICXEL,9 mind a REASON10-vizsgálatban szignifikáns mértékben csökkentette a BK-hypertrophia mértékét enalaprillal ill. atenolollal összevetve, melynek valószínû magyarázatát az utóbbi tanulmányban vizsgált és észlelt jelentõsebb centrális systolés és pulzusnyomás csökkenése adhatja meg. Másrészt éppen a Per/Ind kombináció szerepelt az említett STRATHE5-tanulmányban, melyben a különbözõ vérnyomáscsökkentõ stratégiákat hasonlították össze (Strategies of Treatment in Hypertension: Evaluation).


7

ÚTON


5. ábra

ACEI-diuretikum kombináció

D IURETIKUS

HATÁS

Juxtaglomerularis sejtek

Volumen Depletio

Renin

Renin kiáramlás

Angiotensin I.

Angiotensin II.

ARB Distalis Tubulus

Na+ Diuresis

AT1 Receptor

Vasoconstriction

Kevesebb Na+ szívódik vissza

Kiderült, hogy a kisdózisú fix kombinációval sikerült a legnagyobb arányban normalizálni a vérnyomást a szekvenciális monoterápiát (atenololt, majd losartan, végül amlodipint) illetve a lépcsõzetes terápiát alkalmazó (valsartan emelkedõ dózisa, szükség esetén diuretikummal kibõvítve) kezelési csoportokhoz képest. További igen jó kombináció egy ACE-gátló és egy dihidropiridin Ca-antagonista kombinációja (perindopril/amlodipin, ilyen fix kombináció még nem elérhetõ), mely az ASCOT-tanulmányban hatékonyabbnak bizonyult a preventív hatás szempontjából, mint a béta-blokkoló diuretikus kombinációja (atenolol /thiazid). Hatóanyagokat tekintve a ramipril/ felodipin kombinációtól joggal várhatjuk (az egyes komponensek gazdag evidenciái alapján), hogy az ASCOT-eredményei rá is vonatkoztathatóak.

493-380. oldal

Szintén ACE-gátlót és Ca-antagonistát (igaz verapamilt) tartalmaz a trandolapril /verapamil fix kombináció, mely metabolikus elõnyei miatt fõleg az újkeletû diabetes kivédése szempontjából jöhet szóba.11 Teoretikusan jó kombinációnak számít a béta-blokkoló/Ca-antagonista kombinált alkalmazása is (pl. metoprolol/felodipin), mely egyedüliként maradt „vastag vonallal” jelölve az ESH’07 ajánlásban a béta-blokkolót tartalmazó kombinációk közül.

A béta-blokkoló hatékonyan kivédi a Caantagonista esetleges tachycardizáló hatását, míg a béta-blokkoló okozta perifériás vazokonstrikció kompenzálható a Ca-antagonista vazodilatatív hatásával, a kettõs antianginás effektusról nem is beszélve.

8

ÚTON


Összefoglalás

foglalása és ajánlása. Hypertonia és Nephrologia 2005;9(S6):185-252.

A legkorszerûbb irányelvek egyértelmûen javasolják a fokozott rizikójú, illetve szigorúbb célérték elérését indokló esetekben (egyre bõvül ezen betegek köre) induló terápiaként is a fix kombinációkat. Legfõbb elõnyük a jobb tolerálhatóság, hatékonyabb, gyorsabb vérnyomásbeállítás és javuló beteg-együttmûködés. Ezen fix kombinációk örvendetesen bõvülõ köre egyre nagyobb terápiás választékot jelent, mely a kezelõorvos mindennapi munkáját is könnyebbé és sikeresebbé teszi.

5. Mourad JJ, Waeber B, Zannad F, Laville M, Duru G, Andrejak M.: Comparison of different therapeutic strategies in hypertension: a low-dose combination of perindopril/indapamid versus a sequential monotherapy or a stepped-care approach. J Hypertens 2004;22:2379-86. 6. Johnson ML.: Therapeutic goal attainment in patients with hypertension and dyslipidaemia. Med Care 2006,44:39-46. 7. Weber MA et al. Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation - the VALUE-study. Lancet. 2004;363:2047-49. 8. Law MR.: Value of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of

Irodalomjegyzék

354 randomised trials. BMJ 2003,326:1427. 9. Dahlöf B, Gosse P, Guéret P.: Perindopril/inda-

1. Mancia G et al: The Task Force for the

pamide combination more effective than enalapril in

Management of Arterial Hypertension of the European

reducing blood pressure and left ventricular mass: the

Society of Hypertension (ESH) and of the European

PICXEL study. J Hypertens 2005 Nov;23(11):2063-70.

Society of Cardiology (ESC) J Hypert 2007,25:1105-

10. De Luca N, Mallion JM, O'Rourke M.:

87.

Regression of left ventricular mass in hypertensive 2. Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O.

patients treated with perindopril/indapamid as a first

Should ß-blockers remain first choice in the treatment

line combination: the REASON echocardiography

of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet

study. Am J Hypertens 2004;17:660-7.

2005; 366:1545-1553.

11. Ruggenenti P et al behalf of the BENEDICT

3. The British Hypertension Society: Management

Study Group: Impact of blood pressure control and

of hypertension in adults in primary care. NICE Clinical

angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on

Guideline 18., 2006. www.nice.org.uk/CG034.

new-onset microalbuminuria in type 2 diabetes: a post

4. Kiss I.: A hipertóniabetegség kezelésének szakmai irányelvei - a Magyar Hypertonia Társaság állás-

hoc analysis of the BENEDICT trial. J Am Soc Nephrol. 2006 Dec;17(12):3472-81.


FIX KOMBINÁCIÓJÚ ANTIHYPERTENZÍVUMOK A BETEG ÉS AZ ORVOS SZOLGÁLATÁRA

Recommend Documents