FARMAKOLOGI ANTIARITMIA YUANDANI
TUJUAN PEMBELAJARAN Mahasisma dapat menjelaskan Mekanisme aritmia Farmakologi dasar obat antiaritmia
SUBPOKOK BAHASAN DEFINISI
ELEKROFISIOLOGI JANTUNG MEKANISME ARITMIA
PENGGOLONGAN OBAT ANTIARITMIA
DEFINISI ARITMIA Kondisi jantung dimana terjadi gangguan pada: Pembentukan impuls Pacemaker Konduksi impuls Kombinasi keduanya Akibatnya mengganggu laju dan atau waktu kontraksi otot jantung untuk mempertahankan curah jantung normal
Abnormalitas ritme jantung Bradycardia – denyut jantung lambat(<60 beats/min) Tachycardia – denyut jantung cepat(>100 beats/min)
ELEKTROFISIOLOGI JANTUNG POTENSIAL MEMBRAN ISTIRAHAT Pada potensial membran istirahat bagian
dalam sel lebih negatif dibanding di luar
Disebabkan perbedaan distribusi ion
inside vs. outside cell
Na+ lebih tinggi diluar daripada didalam Ca+ lebih banyak “ “ “ “ K+ lebih tinggi di dalam sel daripada di luar
Kondisi ini dipertahankan oleh kanal ion
selectif; pompa aktif; dan exchangers (mis: pertukaran 3 Na+ dengan 2 K+
POTENSIAL AKSI JANTUNG Fase 0 depolarisasi
cepat (masuk Na+ ) Fase 1 repolarisasi parsial (masuk Na+ arus deactivasi, keluar K+ ) Fase 2 plateau (masuk kasium arus lambat) Fase 3 repolarisasi (arus kalsium inactivasi, keluar K+) Fase 4 (masuk Na+ lambat, keluar K+ lambat) „autorhythmicity‟ Periode Refractory (Fase 1-3)
FASE POTENSIAL AKSI JANTUNG
Fase 0 – kanal cepat Na terbuka dan depolarisasi cepat
Fase 1 – permulaan repolarisasi cepat
Membawa Na+ ke dalam sel (arus masuk), mengubah potensial membran Arus keluar transient akibat pergerakan Cl- dan K+
Penutupan kanal cepat Na+
Fase 2 – Fase plateau
Ditahan oleh keseimbangan antara pergerakan masuk Ca+ dan keluar K + Memiliki durasi yang panjang dibandingkan saraf dan jaringan otot lain
FASE POTENSIAL AKSI JANTUNG
Fase 3 – repolarisasi
Kanal K+ tetap terbuka , Membolehkan K+ keluar, menyebabkan repolarisasi Kanal K + akhirnya tertutup ketika potensial membran mencapai level tertentu Coresponden dengan gelombang T pada ECG
Fase 4 – Fase istirahat (potensial membran istirahat)
Phase cardiac cells remain in until stimulated Terkait dengan diastol
KANAL ION
mV +20
Atrium
AV node
SA node
0 -20 -40 -60 -80 250 mdetik
Kurva potensial aksi di jantung
Ventrikel
AKTIVASI ELEKTRIK JANTUNG
SA Node terdapat di subepicardial pd atrium kanan SA node adalah Pace maker´ SA node dipersarafi oleh sistem saraf otonom
FIRING RATES OF ESPECIALIZED HEART TISSUES:
SA Node fibers A.V. Node fibers His-Purkinge system Ventricles
60-100 beats x´ 40-60 beats x´ 30-40 beats x´ < 30 beats x´´
Reflex control of heart rate Sistem Parasmpatetik
predominates (reseptor muscarinic M2 )
Sistem Simpatetik
(reseptor ß1) Meningkatkan denyut janutng(chronotropic positive) meningkatkan automatisitas Memfasilitasi konduksi AV node
Ritme Sinus Normal
Konduksi dimulai dari SA node ke ventrikel melalui AV node dan sistem HisPurkinje Konduksi melalui AV node berjalan lambat Konduksi mellaui His bundles dan Purkinje fibres berjalan cepat
MEKANISME ARITMIA
Gangguan Pembentukan Impuls Tidak ada signal dari pacemaker Timbulnya ectopic pacemaker Dapat berasal dari sel konduksi (sebagian besar dapat beraktivitas spontan) Biasanya di bawah kontrol SA node jika terlalu lambat sel konduksi menjadi lebih dominan Biasanya diakibatkan other injury (ischemia, hypoxia)
Timbulnya oscillatory afterdepolariztions Dapat menginisiasi aktivitas spontan dari jaringan nonpacemaker Dapat diakibatkan oleh obat (digitalis, norepinephrine) yang digunakan untuk tritmen kardiopatologis yang lain.
Afterdepolarizations Afterdepolarizations are abnormal depolarizations of cardiac myocytes that interrupt phase 2,
phase 3, or phase 4 of the cardiac action potential in the electrical conduction system of the heart
Early afterdepolarizations (EADs)
occur with abnormal depolarization during phase 2 or phase 3, and are caused by an increase in the frequency of abortive action potentials before normal repolarization is completed. Phase 2 may be interrupted due to augmented opening of calcium channels, while phase 3 interruptions are due to the opening of sodium channels. Early afterdepolarizations can result in torsades de pointes, tachycardia, and other arrhythmias. Delayed afterdepolarizations (DADs), on the other hand, begin during phase 4 - after repolarization is completed, but before another action potential would normally occur. They are due to elevated cytosolic calcium concentrations, as might be seen with digoxin toxicity.[3][4] The overload of the sarcoplasmic reticulum may cause spontaneous Ca2+ release during repolarization, causing the released Ca2+ to exit the cell through the 3Na+/Ca2+-exchanger which results in a net depolarizing current
Gangguan Konduksi Impuls Reentry:
Requires two distinct conduction pathways with a conduction block in one pathway, and a region of slow conduction in the other.
Mekanisme Reentry
FARMAKOLOGI DASAR OBAT ANTIARITMIA
Mekanisme Utama: Penyakatan Kanal Natrium
Penyakatan Efek Otonomik Simpatis Pada Jantung Memperpanjang Periode Refrakter efektif Penyakatan Kanal Kalsium
Klasifikasi obat anti aritmia spesifik (Vaughan Williams): Kelas I: block kanal sodium
Ia (quinidine, procainamide, disopyramide) AP Ib (lignocaine) AP Ic (flecainide) AP
Phase 1
Kelas II: antagonis ß-
adrenoceptor (atenolol, sotalol)
Kelas III: memperpanjang
potensial aksi dan periode refractory (menekan ritme reentrant) (amiodarone, sotalol)
Kelas IV: antagonis kanal
Kalsium. Impair propagasi impuls pada nodal dan area yang rusak (verapamil)
0 mV Phase 0 80m V
I Phase 4
II
IV
Phase 2
III
Phase 3
Kelas I – Penghambat kanal cepat Na+
Subclass IA Menyebabkan depresi sedang fase 0 Memperpanjang depolarisasi Meningkatkan durasi potensial aksi Meliputi: Quinidine – 1st antiarrhythmic used, untuk aritmia atrial dan ventricular, meningkatkan periode refractory Procainamide – meningkatkan periode refractory Disopyramide – memperpanjang durasi aksi, hanya digunakan untuk tritmen aritmia ventricular
Subclass IB Menyebabkan depresi lemah fase 0 Memperpendek depolarisasi Menurunkan durasi potensial aksi Meliputi: Lidocaine– memblok kanal Na+ terutama di sel ventricular, juga baik untuk aritmia karena digitalis Mexiletine – turunan lidocaine oral, aktivitasnya sama Phenytoin – antikonvulsan yang juga bekerja sebgai antiaritmia sama seperti lidocane
Subclass IC Menyebabkan depresi kuat fase 0 Tidak mempunyai efek pada depolarisasi Tidak ada efek pada durasi potensial aksi Meliputi:
Flecainide • Konduksi lambat di semua bagian jantung • Juga menghambat abnormal automatisitas
Propafenone • Konduksi lambat • β – blocker lemah • Blokade some Ca2+ channel blockade
Quinidine Efek pada jantung:
Menekan kecepatan pacemaker (terutama dari pacemaker ektopik) Menekan konduksi dan eksitabilitas (terutama pada jaringan yg terdepolarisasi) Memperpanjang periode refrakter Memperpanjang masa potensial aksi
Efek pada luar jantung: Menyekat adrenoseptor-alfa yg dpt menyebabkan vasodilatasi dan refleks peningkatan kecepatan nodus sinoatrial
Toksisitas Jantung: Efek antimuskarinik pada jantung yg dapat menghambat efek vagal peningkatan kecepatan sinus dan peningkatan konduksi atrioventrikular 1-5 % pasien mengalami syndrom quinidine syncope: nyeri kepala ringan berulang dan episode pingsan akibat torsade de pointes
Luar Jantung: Gangguan saluran cerna: mual, muntah, diare Dapat meningkatkan kadar plasma digoxin dan memicu toksisitas digitalis
Kelas II – β–adrenergic blockers Berdasarkan dua aksi: 1) Blokade reseptor β–adrenergic miokardial 2) Stabilisasi membran langsung melalui blokade kanal Na+ Meliputi: Propranolol Mempunyai efek blokade β–adrenergic miokardial dan stabilisasi membran Slows SA node dan ectopic pacemaking Dapat memblok aritmia yang diinduksi oleh exercise β–adrenergic blockers lain memiliki efek yang mirip Metoprolol, Nadolol, Atenolol, Acebutolol, Pindolol, Stalol, Timolol, Esmolol
Kelas III – Penghambat kanal K+ Menyebabkan delay repolarisasi dan memperpanjang periode refractory meliputi Amiodarone – memperpanjang potensial aksi dengan delaying efflux K+ Ibutilide – pemasukan lambat Na+ Bretylium – awalnya dikembangkan untuk hypertensi tetapi juga menekan ventricular fibrillation akibat infark miokard Dofetilide – memperpanjang potensial aksi dengan delaying K+ efflux with no other effects
Bretilium Efek pada Jantung
Memperpanjang periode refrakter efektif dan masa potensial aksi ventrikuler (tetapi bukan atrial) Karena menyebabkan rilis awal catecholamine maka dapat memberikan efek inotropik positif pada pemberian awal
Efek luar jantung Efek simpatoplegik Efek samping utama: Hipotensi postural
Kelas IV – Penghambat kanal Ca2+ memperlambat laju konduksi AV pada atrial
fibrillation
Meliputi: Verapamil Diltiazem
Verapamil Efek pada Jantung:
Menyekat kanal kalsium baik yang dlm keadaan aktivasi atau inaktivasi Memperpanjang konduksi atrioventrikular dan periode refrakter efektif secara tetap Menekan early dan delayed afterdepolarization
Efek Luar Jantung Dilatasi perifer, yang dapat bermanfaat pada hipertensi
Toksisitas Jantung: Efek Inotropik Negatif Penyakatan atrioventrikular pada dosis besar
Luar Jantung:
Konstipasi, kelelahan, kegelisahan dan edema perifer
OBAT ANTIARITMIK LAINNYA ADENOSINE Mekanisme Kerja: meningkatkan konduktans kalium dan hambatan aliran masuk kalsium yang diinduksi cAMP Hiperpolarisasi dan supresi potensial aksi (y bergantung kalsium) Toksisitas Pemendekan napas atau rasa terbakar didada (spasme bronkus)
OBAT ANTIARITMIK LAINNYA MAGNESIUM Mekanisme Kerja: mempengaruhi kanal natrium, kanal kalium tertentu, dan kanal kalsium, Na+/K+ ATPase Terutama diindikasikan pada pasien hipomagnesemik yang diinduksi-digitalis KALIUM Mekanisme Kerja: Kalium ditujukan untuk menormalkan gradien kalium dan cadangan di dalam tubuh Hipokalemia: early afterdepolarization dan pacemaker ektopik meningkat Hiperkalemia: depresi pacemaker ektopik dan memperlambat konduksi
Pacemakers
Implantasi electrical leads yang dipasangkan ke pulse generator Lebih dari 175,000 implanted per tahun: 1) Two leads used, one for right atrium, other for right ventricle 2) Pulse generator terdiri dari microcircuitry dan battery dipasangkan ke logam dan diletakkan ke dlm “kantung” di bawah kulit dekat the clavicle 3) Pulse generator mengirimkan signal ke logam yang diprogram untuk mengkontraksi atria, kemudian ventrikel Pulse generator dapat menangkap aktivitas elektrik yang ditimbulkan oleh jantung dan hanya mengirimkan impuls elektrik jika dibutuhkan Pacemakers hanya dapat digunakan pada bradycardia, tidak dapat mengubah kondisi tachycardia
Implantation of Pacemaker
