Farmaceutická chemie analgetik Vztah struktury a účinku XIV. Beskydský slet lékárníků Martin Doležal Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Univerzita Karlova v Praze
ANALGETIKA–ANODYNA 1. Alkaloidy opia a jejich polosyntetické deriváty 1.1 Morfin a jeho deriváty 1.2 Deriváty thebainu a oripavinu 2. Syntetické analogy morfinu 2.1 Morfinany 2.2 Deriváty 6,7-benzomorfanu 2.3 Deriváty 4-fenylpiperidinu 2.4 Deriváty 3-fenylpropylaminu 2.5 Anodyna anilidového typu 3. Endogenní opioidní peptidy
Friedrich Wilhelm Sertürner (1783 - 1841)
1803 – 1806
• opioidní receptory (μ, κ, δ) • endogenní opiáty – β-endorfiny (oligopeptidy), enkefaliny (pentapeptid) – přítomnost koncové AK tyrosinu – váže se na receptory. • tyrosin najdeme i ve struktuře morfinu HOOC
N
HO
O
morfin
OH
HO
tyrosin
N
• obecná struktura analgetik-anodyn (farmakofor): – aromatický kruh s centrálním atomem X (uhlík bez vodíků nebo nebazický dusík (může být i součástí amidu) – vždy bez kovalentní vazby na vodík – bazická terciární aminoskupina – dvouuhlíkatý spojovací řetězec mezi X a N
X
N R
R
X = centrální atom
1.1 morfin a jeho deriváty
naltrexon
nalmefen univerzální antagonista μ-opioidních receptorů nalmefen (REVEX, inj., subc., 1 mg) denně sníží v průměru množství vypitého alkoholu o dvě třetiny
1.2 deriváty thebainu
ADDNOK sublingvální tbl. BUPAINX sublingvální tbl., BUPRENDALE inj., TRANSTEC náplasti, SUBUXONE (buprenorfin + naloxon) tbl.
3.4 deriváty 3-fenylpropylaminu
kombinované přípravky s paracetamolem COLUDA tbl. DIALGON tbl.
PALEXIA tbl.
ADOLOR, ALGOGESIC, DUROGESIC náplasti, BREAKYL dermatologický film.
ULTIVA inj., REMIFENTANIL TORREX inj.
SUFENTA, SUFENTANIL TORREX
ANALGETIKA-ANTIPYRETIKA 1. Salicyláty 1.1 Salicyláty s modifikovanou karboxylovou skup. cholin-salicylát, lysinium-acetylsalicylát, salsalát, benorilát 1.2 Salicyláty s modifikovanou hydroxylovou skup. acetylsalicylová kyselina, 1.3 Salicyláty typu nereverzibilních derivátů diflunisal 2. Deriváty pyrazolonu metamizol 3. Deriváty acetanilidu paracetamol
• průmyslová výroba kyseliny salicylové z fenolu (1874, Adolf Wilhelm Hermann Kolbe) • význam syntézy stoupl zvláště po zavedení kys. acetylsalicylové (ASPIRIN) v r. 1899 do praxe
(1897) Felix Hoffmann
pro jejich analgetický a antipyretický účinek je nezbytný: - aromatický kruh (substituce kyselými funkčními skup., popř. isobutylem) - fragment obsahující zbytek octové kyseliny - acetanilidový farmakofor (deriváty anilinu, pyrazolonu) - fenyloctový farmakofor (ibuprofen)
Vnímání bolesti lze ovlivnit i prostřednictvím kanabinoidních receptorů v CNS (CB1, CB2), v klinické praxi se tato možnost zatím využívá omezeně extrakt z listů a květů konopí setého, SATIVEX orm. spr. s fixní dávkou 2,7 mg tetrahydrokanabinolu a 2,5 mg kanabidiolu,
tzv. nabiximoly
flupirtin je aminopyridinový derivát s centrálně neopioidním analgetickým účinkem v Evropě je k disposici od r. 1984 (synt. Degussa Pharma) chronické i akutní bolesti, oftalmologie, neuralgie a neuritidy, bolesti hlavy, dysmenorea, pooperační a nádorové bolesti nepřímý antagonista NMDA receptorů prostřednictvím aktivace K+ kanálů (N-methyl-D-aspartát) u nás není registrován (na Slovensku ano), lze objednat na webu
retigabin antikonvulzívum TROBALT tbl. otevírá draslíkové kanály nová třída analgetik nazývaná SNEPCO Selective Neuronal Potassium Channel Opener
benzoxazocinový derivát nefopam má centrální analgetické, avšak neopiodní účinky (1963) v CNS blokuje sodné kanály, je účinnější než salicyláty, avšak při vyšších dávkách se projevují nežádoucí vedlejší účinky (nausea) u nás se nepoužívá
od konce 60. let 20. století studovány analgetické účinky toxinů mořských hlemýžďů zikonotid je syntetickým analogem –konotoxinu, jedu mořského měkkýše Conus magus oligopeptid se skládá z 25 aminokyselin, z nichž je 6 cysteinových zbytků, které tvoří navzájem 3 disulfidické můstky. Je to vysoce hydrofilní molekula, dobře rozpustnou ve vodě r. 2004 byl uveden na trh PRIALT inf. sol. k léčbě silné, chronické bolesti u dospělých, kteří vyžadují intratekální analgezii specificky se váže na N-typ senzitivních vápenatých kanálů v míše, ovlivnění opiátových receptorů je minimální.
NESTEROIDNÍ ANTIFLOGISTIKA 1. aromatické karboxylové kyseliny 1.1 salicyláty - acetylsalicylová kyselina 1.2 fenamáty - flufenamová kyselina 2. arylalkanové kyseliny 2.1 fenaky - indometacin, diklofenak 2.2 profeny - ibuprofen, ketoprofen 3. heterocyklické enoly 3.1 pyrazolidindiony - fenylbutazon 3.2 oxikamy - piroxikam, meloxikam 4. arylsulfonamidy, arylsulfony, arylsulfonanilidy 4.1 koxiby - celekoxib 4.2 ostatní - nimesulid
1. Acidobazické vlastnosti
Jejich pKa se pohybuje mezi 4 až 5, jejich kyselý charakter je dán přítomností volné karboxylové skupiny, u heterocyklických enolů vyplývá z keto-enol tautomerie, přičemž oxikamy jsou méně kyselé enoly než pyrazolidindiony, popř. se jedná o kyselé sulfonamidy.
2. Lipofilita
Jejich lipofilita vyjádřená hodnotou log P se pohybuje v rozmezí 0,7 až 2,0 = optimální pro průnik přes membrány, pro absorpci, vazbu na bílkoviny a vylučování.
3. Prostorové uspořádání
Společným rysem je nekoplanární uspořádání u látek, které obsahují dvě aromatická či heteroaromatická jádra. Tato stočená konformace, kdy obě jádra neleží v jedné rovině a svírají určitý úhel (např. u diklofenaku asi 69°), usnadňuje interakci látky s cílovým receptorem enzymu. Platí závislost, že míra inhibice cyklooxygenasy je přímo úměrná míře stočení obou rovin. Příznivý vliv na vytočení druhého kruhu má substituce lipofilními substituenty v polohách ortho či meta.
diklofenak
c)
fenaky
mají velmi dobrý protizánětlivý a analgetický účinek, vyšší výskyt nežádoucích účinků, krátký biologický poločas, lze je aplikovat p.o., injekčně nebo i rektálně
indometacin diklofenak
deriváty heteroaryl- či aryloctové kyseliny
sulindak
d)
profeny
ve srovnání s deriváty kyseliny octové mají deriváty propionové kyseliny nižší výskyt nežádoucích účinků, ale také nižší účinnost CH3
COOH H
ibuprofen dexibuprofen = S-(+)-ibuprofen
H3CO
ketoprofen dexketoprofen = S-(+)-ketoprofen
naproxen
tiaprofenová kyselina
deriváty heteroaryl- či chirální látky – S-izomery jsou eutomery arylpropionové kyseliny
CH3 CH COOH
H3 C H3 C
CH CH2 ibuprofen
CH3 CH COOH
CH3 CH COOH F
H3 CO
flurbiprofen
naproxen
prodloužení účinku
N Cl O benoxaprofen
CH3 CH COOH
enoly jsou silnějšími kyselinami než alkoholy vlivem konjugace volného elektronového páru hydroxylu s -elektrony dvojné vazby přítomnost kyselé enolické skupiny je podmínkou účinku např. u nesteroidních antiflogistik (oxikamy, fenylbutazon)
piroxikam
fenylbutazon
e)
pyrazolidindiony
nejdéle používaná, dnes již obsolentní skupina výrazné vedlejší účinky (útlum kostní dřeně) fenylbutazon byl získán v roce 1946, později byl do praxe zaveden i jeho aktivní metabolit oxyfenbutazon a jemu podobné látky kebuzon a tribuzon
O
O
N N
N N
H3C
H3C
O
O
fenylbutazon
O
kebuzon
f)
oxikamy
piroxikam
vyšší účinnost a dlouhodobý biologický poločas
lornoxikam
liší se heteroarylovou substitucí (pyridyl-, isoxazolyl-, thiazolyl-) na amidickém dusíku
meloxikam
2H-1,2-benzothiazin-3-karboxamidy
g)
koxiby
na COX-2 vysoce selektivní, mají analgetický, antipyretický (nevyužívá se) a protizánětlivý účinek v terapeutických dávkách nemají vliv na COX-1 (nižší nežádoucí gastrointestinální účinky) podávají se p.o., k tlumení pooperačních bolestí inj.
nežádoucí kardiovaskulární účinky! -SO2NH2
R1
H, CH3, F, Cl
R2
vicinální diaryly
cykloalkyl heterocykl
O
NH2
CH3
O
S
S
O
CH3
O
N O
O
N
rofekoxib F 3C
celekoxib CELEBREX cps.
DYNASTAT inj.
ARCOXIA tbl.
AULIN tbl., gra sol., COXTRAL tbl.
Specifickým onemocněním je migréna. Není to jen prostá bolest hlavy, záchvat migrény zasahuje celý organismus. Léčiva proti migréně označujeme jako antimigrenika a řadíme tam především selektivní agonisty 5-hydroxytryptaminového receptoru, subtypu 1D, (5-HT1D) bez účinku na další 5-HT receptorové podtypy (5-HT2 až 5-HT7), tzv. triptany
5-hydroxytryptamin
sumatriptan
ergotamin byl izolován z námele methysergid je strukturně příbuzný sumatriptan byl první triptan (antimigrenikum)
rizatriptan ergotamin
"me too" triptany: 1997 – 1998
zolmitriptan (Zomig, Zeneca Pharmaceuticals), naratriptan (Amerge, Glaxo Wellcome) rizatriptan (Maxalt, Merck&Co)
eletriptan (Relpax, Pfizer), frovatriptan (Vanguard, Medica), almotriptan
eletriptan
methylsergid naratriptan
sumatriptan
zolmitriptan
almotriptan
frovatriptan
Obměňování struktur stávajících léčiv Tato metoda logických aplikací vede nejrychleji ke kladným výsledkům a k nalezení prakticky použitelného léčiva Vychází se z menšího počtu připravených látek bohužel nalezení nových strukturálních typů není tímto způsobem možné
Obměňování struktur stávajících léčiv… Tato metoda logických aplikací vede nejrychleji ke kladným výsledkům a k nalezení prakticky použitelného léčiva Vychází se z menšího počtu připravených látek bohužel nalezení nových strukturálních typů není tímto způsobem možné
„me too“
Děkuji za pozornost
