Přehledný článek
HISTORIE ANALGETIK HISTORY OF ANALGESICS Karel Nesměrák Univerzita Karlova v Praze, Přírodovědecká fakulta, Katedra analytické chemie
Souhrn Bolest doprovází lidstvo od počátku jeho existence, a stejně tak dlouho hledají lidé prostředky pro její potlačení a zmírnění. Jedním z nejstarších a nejúspěšnějších analgetik je bezesporu opium, usušená šťáva z nezralých makovic máku setého (Papaver somniferum L.), která své jméno dostala po řeckém termínu ΄οπός, značícím šťávu. Její produkce a používání se datuje od neolitických dob, přes starověké civilizace (Asýrie, Egypt, Řím) až do dnešních dnů. Některé antické léčivé přípravky s opiem se používaly po dlouhá staletí (theriak, philonium). Ve středověku přibyla jako aplikační forma spongia somnifera (uspávací houba). V 16. století Paracelsus zvyšuje analgetický účinek zavedením opiové tinktury (laudanum), která byla v různých obměnách používána ještě o pět století později. Přelomem ve vývoji analgetik je rok 1805, v němž publikuje Friedrich W. A. Sertürner metodu izolace hlavního alkaloidu opia – morfinu, díky čemuž se značně zpřesňuje jeho dávkování. S rozšířením látek morfinového typu se rozšiřuje i závislost na nich a jsou hledány alternativní struktury (heroin, petidin, metadon). Druhou větev analgetik tvoří látky slabšího účinku (nenarkotická analgetika), mezi ně se nejprve řadily rostlinné drogy (kozlík, chmel, mandragora), později přibyl alkohol. Na základě zvyšující se poptávky po léčivech tohoto typu byly od druhé poloviny 19. století syntetizovány různé deriváty salicylové kyseliny (proslulý aspirin), deriváty pyrazolonu (fenazon, a později specifické inhibitory cyklooxygenázy), a konečně deriváty anilinu (fenacetin, paracetamol). Klíčová slova: bolest, historie, opium, opioidy, nesteroidní antiflogistika, nenarkotická analgetika
Summary Pain accompanies mankind since the beginning of its existence, and so long, people seek resources for pain suppression and mitigation. Opium is undoubtedly one of the oldest and most successful analgesics agents. It is dried juice of poppy (Papaver somniferum L.), which has got its name after the Greek term for juice ΄οπός. Its production and use dates back to Neolithic times, through ancient civilizations (Assyria, Egypt, Rome) until today. Some antique opium medicines have been used for centuries (theriak, philonium). In the Middle Ages, spongia somnifera (soporific sponge) was added as an application form. In the 16th century, Paracelsus increases the analgesic effect by the introduction of a tincture of opium (laudanum), which has been used in various forms even five centuries later. Breakpoint in the development of analgesics is the year 1805, in which Friedrich W. A. Sertürner publishes method of isolating the main alkaloid of opium – morphine. It makes the dosing of opium considerably more precise. With the expansion of morphine-like substances, the dependence on them is expanding, and there is seeking for alternative structures (heroin, pethidine, methadone). The second branch of analgesics consists of weaker substances (non-narcotic analgesics), among them firstly ranked herbal drugs (valerian, hops, mandrake), alcohol was added later. From the second half of the 19th century, various derivatives of salicylic acid (famous aspirin), pyrazolone derivatives (phenazone, and later specific inhibitors of cyclooxygenase), and finally aniline derivatives (phenacetin, paracetamol) were synthesized on the basis of the increasing demand for medicaments of these types. Key word: pain, history, opium, opioids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, non-narcotic analgesics
Úvod Bolest je neoddělitelnou souputnicí života, je definována jako „nepříjemná smyslová a emoční zkušenost spojená s aktuálním či potenciálním poškozením organismu“ (Schmidt a Willis, 2007). Akutní bolest má na život daného organismu paradoxně pozitivní význam: pomáhá ochránit jeho fyzickou, ale i psychickou integritu. V případě proměny akutní bolesti v bolest chronickou však svoji biologicky užitečnou ochrannou informační funkci ztrácí a stává se naopak destruujícím faktorem tělesným, psychickým i sociálním. Bolest lidstvo doprovází od počátku jeho existence, a stejně tak dlouho hledají lidé její příčiny i prostředky pro její zmírnění a potlačení (Bonica, 1991). Nejstarší představy hledaly původ bolesti v zásazích nadpřirozených sil, a považovaly ji buď za následek viny a hříchu (bolest seslaná bohy), nebo za prostředek, jímž člověka pokouší nečisté síly. To způsobilo používání magických praktik nebo naopak až terapeutický BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
nihilismus, nutnost vydržet a překonat bolest byla považována za cestu ke spáse a očištění. S první hypotézou o původu bolesti vystoupil ve 4. století př. Kr. Hippokrates, který ji považoval za následek nerovnováhy čtyř základních životních šťáv (Astyrakaki et al., 2010). Ačkoliv byly v průběhu následujících staletí postupně objevovány funkce nervového systému (Ochs, 2004), první skutečnou teorii nervového vzruchu jako přenašeče informace, která jako reakci na podráždění vyvolá bolest, formuloval René Descartes (Moayedi a Davis, 2013). Slavnou je názorná ilustrace z jeho díla De Homine vydaného roku 1662 (obr. 1). Další teorie bolesti vycházely ze zpřesněného poznání fyziologie a neurologie (Chen 2011; Moayedi a Davis, 2013; Perl 2007). Mytologické představy se odráží i v názvu léčiv proti bolesti. Podle řeckého básníka Hesioda (1914) měla bohyně sváru Eris dcery Algea (řecký plurál Ἄλγεα, singulár Ἄλγος), které byly personifikací bolesti a smutku. Léky proti nim 103
Přehledný článek
získaly přídavkem záporné částice an- název analgetika (Askitopoulou et al., 2000). Podobným, dnes už zřídka užívaným, výrazem pro léčiva proti bolesti jsou anodyna odvozená od řeckého výrazu ὀδύνη, bolest. Hledání léčiv proti bolesti začalo empirickým využíváním přírodních zdrojů (rostlinné drogy závislé na geografické poloze: mák, kozlík, chmel, mandragora) či tlumivého účinku alkoholu. Prim mezi těmito látkami získalo záhy na několik tisíciletí opium. Z rostlinných drog byla od počátku 19. století izolována chemická individua, na základě kterých byla syntetizována nová chemoterapeutika proti bolesti. Některé z těchto molekul patří k nejdéle využívaným léčivům vůbec (Sneader, 2005).
Obr. 1: Schuylova rytina Descartovy představy přenosu nervového vzruchu (z knihy R. Descartes De homine. Lugundi, Leffen et Moyard , 1662).
Obr. 2: Technika sběru opia z naříznuté makovice pomocí kovového nožíku.
104
Opium Jedním z nejstarších, nejúspěšnějších a nejsilnějších analgetik je bezesporu opium – usušená šťáva z nezralých makovic máku setého (Papaver somniferum L.), která své jméno dostala po řeckém termínu ΄οπός, značícím šťávu (Askitopoulou et al., 2000). Užívání máku je lidstvu známo od nepaměti, jak dokazují archeologické nálezy datované do doby 3000 let př. Kr. (Merlin, 2003) či zmínky o gil hul (rostlině veselí) na starosumerských hliněných tabulkách ze stejného období, nalezených v Nippuru jižně od Bagdádu (Schiff, 2002; Day, 2013). Za nejstarší písemný záznam o způsobu sklizně opia za časného rána pomocí malých kovových nožů do hliněných nádobek, který přetrval až do dnešních dnů (obr. 2), se považují záznamy ze starověké Asýrie datované do doby 2000 let př. Kr., kde je šťáva prýštící z naříznuté makovice nazývána arat-pa-pal. Spekuluje se, že toto slovo dalo přesmyknutím vznik latinskému pojmenování máku papaver. Opium a jeho účinky znali i starověcí Egypťané, jeho objev připisovali bohu moudrosti a písemnictví Thovtovi. K produkci opia používali nejprve vlčí mák (Papaver rhoeas L.), jehož šťáva však obsahuje mnohem méně morfinu než z máku setého. Ebersův lékařský papyrus, datovaný kolem 1500 př. Kr., doporučuje jako lék pro utišení pláče dítěte směs opia a mušinců (Bryan a Smith, 1930). Od doby vlády faraona Thutmose IV. (1397–1388 př. Kr.) produkovali Egypťané v Thébách po staletí proslulé Opium thebaicum, ceněné pro vysoký obsah morfinu (Rosso, 2010). O rozšířenosti opia v antickém světě svědčí i řada mytologických postav spojených s mákem, jako je figura minojské bohyně spánku s korunou z makovic z roku 1300 př. Kr. (obr. 3), řečtí bohové jako bůh spánku Hypnos či bůh smrti Thanatos (zobrazovaní vždy se svazkem makovic), nebo zmínky o opiu v Homérových dílech (Hajar, 2002). Z autorů, kteří o opiu psali vědecky, si zaslouží zmínku zejména Pedanius Dioscorides z Anazarbu (asi 40–90 po Kr.), jehož rozsáhlé dílo De materia medica se stalo základní farmaceutickou příručkou používanou po více než šestnáct století. O opiu se detailně zmiňuje v 65. kapitole čtvrté knihy svého spisu, kde rozlišuje šťávu získanou z naříznuté makovice (΄οπός) a šťávu vylisovanou z celé rostliny (μηκώνειον), která má mnohem menší účinnost (Dioscorides, 2000, s. 607–611). Podrobně se pěstováním máku, získáváním opia a jeho použitím k léčebným účelům zabývá i Plinius starší ve dvacáté knize své proslavené Historia naturalis (Plinius, 1951). Podle Galéna (1827) je opium „nejsilnější z léčiv, která otupují smysly a navozují otupující spánek. Účinku se dosáhne, když se opium rozpustí ve vařící vodě a vzniklou tekutinou se BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
Přehledný článek
Obr. 4: Aplikace spongia somnifera (středověká iluminace).
Obr. 3: Minojská bohyně spánku s korunou z makovic.
nasytí chomáč vlny, který se zavede jako čípek, může být ale použit i jako obklad na čelo nebo zaveden do nosních dírek.“ Kromě tohoto způsobu se opium v té době aplikovalo inhalačně pomocí kouření, orálně ve formě různých přípravků (pilulky, šťávy, lektvary) a externě jako masti a jiné topické přípravky. Opium bylo nezbytnou součástí i proslulého, po staletí připravovaného univerzálního léku theriaku (Karamanou a Androutsos, 2014). Slavným anodynem z té doby, používaným ještě v 19. století, bylo takzvané philonium, formulované Herenniem Philonem z Tarsu (žil v 1. století po Kr.), které se skládalo z opia, pepře (Piper longum), zázvoru, kmínu, z nichž se s pomocí vody a tragantu vytvořily pilulky používané zejména při kolice (Galen, 1827; Pereira, 1857). Arabská medicína, která zachovala a rozvinula medicínské znalosti antického světa, přirozeně využívala i opium. Avicenna (980–1037) jej uvádí ve svém Kánonu medicíny velmi často, zejména jako účinné léčivo pro všechny druhy bolesti, povšiml si ale i toho, že jeho užívání způsobuje útlum dýchání a obstipaci (Heydari et al., 2013). Prostřednictvím islámu se pěstování máku a užívání opia rozšířilo i do Asie (Flückiger a Hanbury, 1879). Mák se tak stal i součástí BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
buddhistických legend; podle jedné z nich vznikl tak, že Buddha, aby mohl lépe přemáhat spánek, si odřízl oční víčka a odhodil je na zem. Z nich pak vyrostla rostlina dávající spánek a neklidné sny. Středověká evropská medicína v podstatě využívala znalosti předchozích staletí, opium bylo standardní součástí materia medica (Brunsch, 2007). Nicméně i středověké lékařství přineslo novou aplikační formu opia, jíž byla spongia somnifera (uspávací houba, doslova spánek přinášející), používaná jako hypnotický a zároveň analgetický prostředek při chirurgických výkonech (Prioreschi, 2003). První zachovaný návod pochází z Bamberského antidotaria z 9.–10. století, které předepisuje připravit směs opia, mandragory, šťávy z bolehlavu a šťávy z blínu ve vodě a vzniklým roztokem nasytit mořskou houbu, která se následně vysuší. Před použitím se takto připravená houba smočí ve vodě a přiloží na nosní dírky pacienta (obr. 4). První zmínka o opiu v češtině se nachází v rukopise Světlo apatekařův od Matěje z Mýta z roku 1496, což je staročeský překlad slavného lékopisu Quirca de Augustis Lumen apothecariorum (Šedivý, 1922). Dále opium uvádí tištěné herbáře a lékařské knížky, například Adam Huber z Risenbachu ve svém překladu Regimentu zdraví od Henrycha von Rantzau z roku 1587 připomíná „opium aneb spánek z apatyky“ (Rankovius, 1982). Významným renesančním objevem proslulého Philippa Aureola Theoprasta Bombasta von Hohenheim (1492–1541) alias Paracelsa bylo zjištění, že opium se mnohem lépe rozpouští v alkoholu než v do té doby používané vodě (Pagel, 1982). Paracelsus tento přípravek nazval laudanum (z latinského laudare = chválit) a ten se stal, jak bude ukázáno i dále, základem řady analgetických přípravků na několik dalších století. Ten nejjednodušší z nich, opiová tinktura (Tinctura opii), se udržel v recepturní praxi až do 20. století (u nás byl oficinální ještě ve třetím vydání Československého lékopisu, tedy do roku 1987, kdy měla obsahovat 0,95–1,05 % morfinu). Kromě toho Paracelsus formuloval proslavené 105
Přehledný článek
pilulky nazvané Specificum anodynum (specificky působící lék proti bolesti), později známé jako Laudanum Paracelsi. Sám (Bombastus ab Hohenheim, 1605) o nich uvádí, že na rozdíl od jiných přípravků jej nikdy nezklamaly a jsou v léčebném účinku zázračné („accepto solum anodyno specifico, quod miraculosa praestitit“). Připravovaly se z jedné unce (tj. 31,1 g) thébského opia, šťávy z pomeranče a kdoule (každé po šesti uncích), skořice a hřebíčku (po půl unci). Směs se důkladně zhomogenizovala v hmoždíři a v uzavřené sklenici se ponechala měsíc na teplém místě. Poté se vylisovala a kapalina se smísila s jedním a půl skruplu (tj. 1,3 g) pižma, čtyřmi skruply ambry, polovinou unce šafránu, jedním a půl skruplem „výtažku z korálů“ a stejným množstvím „výtažku z perel“ (oba tyto „výtažky“ byly chemické přípravky značně variabilního složení, nejpravděpodobněji v případě prvního oxid rtuťnatý, v případě druhého soli kyseliny antimoničné). Směs se ponechala opět jeden měsíc na teplém místě a nakonec se přidal jeden a půl skruplu zlaté kvintesence (roztok koloidního zlata) a Specificum anodynum bylo hotovo. Ze způsobu přípravy lze usuzovat na možnost syntézy soli morfinu a citronové kyseliny, což by zvýšilo terapeutický účinek přípravku vzhledem k jinak velkému efektu prvního průchodu u samotného morfinu (až 80 % z podané dávky). I v baroku zůstalo opium ceněným léčivem. Svědčí o tom jak řada léčiv s jeho obsahem (často označovaných jako laudanum s nějakým přívlastkem), tak publikace německého lékaře Georga Wolfganga Wedela (1645–1721) s názvem Opiologia z roku 1674 (obr. 5), ve které se podrobně věnuje jak způsobu výroby opia, tak zejména jeho využití ve farmaceutických preparátech. Jednou z velmi ceněných modifikací opiové
Obr. 5: Titulní list knihy Georga Wolfganga Wedela Opiologia z roku 1674.
106
Obr. 6: Předpis na Laudanum liquidum Sydenham podle Dispensatorium medico-pharmaceuticum Pragense (Pragae 1739, p. 194).
tinktury se stalo Laudanum liquidum Sydenham, formulované slavným anglickým lékařem Thomasem Sydenhamem (1624–1689) roku 1683 (Sydenham, 1683). Přípravek nazývaný rovněž Tinctura opii crocata (Opiová tinktura se šafránem) lze s trochou nadsázky označit jako výtečně svařené víno. Jeho základem bylo španělské víno, opium, šafrán, skořice a hřebíček (obr. 6). Skořice a hřebíček působí jako chuťové korigens, které tlumí jinak poměrně nepříjemnou chuť opia. V českých zemích byl tento přípravek oficinální ještě v osmém vydání Pharmacopoea Austriaca z roku 1906. Problémem používání orálních preparátů s opiem byla možnost snadného (až fatálního) předávkování. Tuto obtíž se podařilo vyřešit Sydenhamovu žáku, anglickému lékaři a dobrodruhovi Thomasi Doverovi (1660–1742), který použil v té době do lékařství nově zavedený kořen hlavěnky dávivé (Carapichea ipecacuanha Brot.) s výraznými emetickými vlastnostmi (Phear, 1954). Jeho Pulvis ipecacuanhae cum opio vulgo Doveri obsahoval původně jeden díl opia, dva díly práškovaného kořene ipekakuanhy a sedm dílů cukru, později byl poměr upraven na jeden díl opia, jeden díl ipekakuanhy a osm dílů mléčného cukru; výsledná směs obsahovala asi 1 % morfinu. Přípravek se používal jako univerzální analgetikum, ale i při léčbě kašle a nachlazení, protože ipekakuanha má i expektorační účinek; při předávkování se naopak uplatnil její účinek emetický. U nás byl Doverův prášek oficinální až do roku 1970. Na přelomu 18. a 19. století se objevil v souvislosti s opiem další problém. Bylo to jeho hojné zneužívání jako rekreační drogy, zejména v Anglii (Foxcroft, 2007; Schäfer, 2007). V té době byla v Anglii opiová tinktura levnější než tvrdý alkohol, navíc hlavní alkaloid opia morfin způsobuje v krátké době silnou závislost. Řada literátů rovněž užívala přípravky s opiem jako povzbuzující prostředek ke zlepšení své tvorby, například lord Byron, Samuel T. Coleridge, Thomas de Quincey (příznačná je v tomto směru jeho autobiografická kniha Zpověď anglického poživače opia), E. T. A. Hoffmann BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
Přehledný článek
Obr. 7: Chemické struktury alkaloidů opia.
(Abrams, 1971). Skladatel Hector Berlioz vytvořil pod vlivem opiové závislosti svoji Symphonie fantastique. Požívání opia se stalo společenskou normou a v polovině 19. století jeho spotřeba v Anglii dosáhla 5 gramů na osobu ročně. Závislosti na opiu podlehli například i George Washington či Florence Nightingale. Samostatnou kapitolou historie je masivní import opia do Číny anglickými obchodními společnostmi v 19. století, jehož následkem bylo více než 20 milionů závislých (Wong, 1998). Snahy čínské vlády tento import ukončit vedly ve 40. a 50. letech 19. století k opiovým válkám, v jejichž důsledku nastalo značné podrobení Číny (a mimo jiné odtržení Hongkongu a jiných území). V průběhu 19. století se používání opia pro léčebné účinky v důsledku nových objevů, zejména izolace morfinu, postupně snižovalo. Svoji roli sehrály i legislativní zásahy. V druhé polovině 20. století byly preparáty s opiem využívány sporadicky pro účinky expektorační nebo obstipační. Od počátku 21. století se opium stalo pouze surovinou pro další zpracování. I když se opium dováželo (a dováží) zejména z Asie, byly na počátku 19. století podnikány pokusy o získávání opia v našich zemích (Hladík, 1963). První experimenty konal lesník Böhringer roku 1810 ve Žlebech. Podrobné zprávy o Opium bohemicum zanechal lékárník nemocnice boromejek pod Petřínem Alois Jandouš (1838–1893), kterému se v 60. letech 19. století podařilo získat opium s obsahem 18 % morfinu. Se stejnou úspěšností se dařilo produkovat opium v 70. letech 19. století na schwarzenberském panství v Lovosicích. Výroba však nebyla rentabilní pro velkou cenu ruční práce, která je při produkci opia potřebná. BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
Morfin a jeho deriváty (opioidní, narkotická analgetika) Surové opium je hnědá hmota, která je složitou směsí více než dvaceti různých alkaloidů a dalších látek (Bernáth, 1998; Flückiger a Hanbury, 1879). Hlavní skupinu tvoří deriváty fenanthrenu, z nichž nejvýznamnější je morfin, dále kodein a thebain. Další skupinu tvoří deriváty benzylisochinolinu: papaverin a narkotin (noscapin). Chemické struktury jsou uvedeny na obrázku 7. Nevýhodou používání opia je velká obtížnost jeho přesného dávkování v souvislosti se značně kolísajícím obsahem hlavního alkaloidu morfinu, jehož obsah variuje podle původu opia v rozmezí 4–21 %. To vyvolalo k rozsáhlé chemické a farmakologické pokusy s opiem již během 18. století, jejichž cílem bylo objasnit princip jeho působení (Holger Maehle, 1995). Řešení nalezl německý lékárník Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1783–1841; obr. 8), kterému se po několikaletých pokusech podařilo izolovat hlavní alkaloid opia, jejž nazval nejprve principium somniferum, později po řeckém bohu spánku morfin (Jurna, 2003; Schmitz, 1985; Sneader, 2005). Svůj objev publikoval roku 1805 a následně mu věnoval ještě dvě publikace. Morfin byl záhy zaveden do praxe nejprve orálně, posléze se pro jeho velký efekt prvního průchodu prosadilo od 50. let 19. století podání intravenózní (prvně roku 1853 skotský lékař Alexander Wood, 1817–1884). V našich zemích byl morfin oficinální od čtvrtého vydání Pharmacopoea Austriaca z roku 1834, které ještě uvádí pracovní postup pro izolaci morfinu z opia (obr. 9), protože nákup od velkovýrobců byl lékárníkům dovolen teprve od roku 1855. Komerčně byl morfin vyráběn od roku 1827 firmou Merck. Morfin se rovněž 107
Přehledný článek Obr. 8: Friedrich Wilhelm Adam Sertürner (1783–1841), objevitel morfinu.
Obr. 9: Postup syntézy morfinu podle Pharmacopoea Austriaca IV (Vindobonae 1834, p. 135).
stal součástí mnoha v té době vyráběných patentních medicín, které se prodávaly zejména v anglosaských zemích jako volně dostupné přípravky například k utištění bolesti při růstu zubů u malých dětí (proslavený přípravek Mrs. Winslow‘s Soothing Syrup byl 0,2% roztokem sulfátu morfinu v alkoholu a byl prodáván v letech 1830–1915; Christen a Christen, 2000). Používání morfinu však brzy přineslo poznatek, že vyvolává silnější závislost než samotné opium či alkohol, což vedlo ke snahám o hledání stejně účinné, ale závislost nevyvolávající látky (Carnwath a Smith, 2002; De Ridder, 2002). Acetylací morfinu získal roku 1874 anglický chemik Charles R. Alder Wright (1844–1894) jeho diacetylovaný derivát, který však nevzbudil větší pozornost až do srpna roku 1897, kdy jej nezávisle na Wrightovi syntetizoval německý chemik Felix Hoffmann (1868–1946) v laboratořích firmy Bayer (jen pár dní po objevu jiného analgetika: acetylsalicylové kyseliny). Komerčně byla látka produkována od roku 1898 pod názvem heroin (ze starořeckého ήρως = silný; obr. 10 a 11). Silnější analgetický účinek heroinu spočívá v tom, že je biotransformací deacetylován na morfin – vzniklo tak jedno z prvních proléčiv. Ačkoliv byl heroin zprvu doporučován jako lék na morfinovou závislost, zanedlouho se ukázalo, že vytváří ještě silnější závislost než morfin, takže byl postupně ve většině zemí vyřazen z používání a zakázán (zejména po projednání Mezinárodní opiové konvence v Haagu v roce 1912). I nadále byly proto hledány další látky, které by měly analgetický účinek, ale nevzbuzovaly by závislost. Nejúspěšnějšími látkami se v tomto směru staly petidin a metadon (obr. 11). Petidin byl syntetizován roku 1937 německým chemikem Otto von Eislebem (1887–1948) původně jako spasmolytikum pod názvem dolantin ve výzkumných laboratořích firmy Hoechst AG (Latta et al., 2002). Má zhruba stejně silné analgetické vlastnosti jako morfin, nicméně jeho používání opět způsobuje závislost. Metadon připravili na stejném pracovišti v rámci syntéz spasmolytik na podzim roku 1939 němečtí chemici Max Bockmühl (1882–1949) a Gustav Ehrhart (1894–1971) (Defalque a Wright,
2007). Návykovost metadonu je velmi malá, takže je používán k léčení závislosti na opioidech. Objasnění principu účinku morfinu a jeho derivátů však dnastalo až po mnoha desítkách let od jeho objevu. Teprve v roce 1920 byla anglickým chemikem Robertem Robinsonem (1886–1975) objasněna jeho chemická struktura, potvrzená roku 1952 totální syntézou provedenou americkým chemikem Marshallem D. Gatesem (1915–2003). Zásadním pro pochopení účinku těchto látek byl ale objev opioidních receptorů učiněný v 70. letech 20. století (Snyder a Pasternak, 2003), který umožnil vysvětlení vztahu analgetického účinku a struktury molekul. Významným byl i následující objev endogenních polypeptidických
108
Obr. 10: První balení heroinu firmy Bayer z roku 1898. BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
Přehledný článek
Obr. 11: Chemické struktury heroinu a příbuzných analgetik.
Obr. 12: Chemické struktury analgetických derivátů salicylové kyseliny a jejich geneze.
Obr. 13: Chemické struktury analgetických derivátů chininu (ve výřezu) a pyrazolonu a jejich geneze. BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
109
Přehledný článek
opioidů – endorfinů, jež své jméno získaly zkrácením slov endogenní morfin (Laux-Biehlmann et al., 2013). Endorfiny by se mohly stát základem nové řady silných analgetik. Mezi zcela nové aplikační cesty opioidů byla v roce 1979 zavedena epidurální a intraspinální cesta podávání opioidů pro léčbu těžké a chronické bolesti (Krames, 2012). Nověji je, zejména pro léčbu průlomové bolesti, využíváno i podání transmukózní (Simon a Schwartzberg, 2014) nebo transdermální (Cachia a Ahmedzai, 2011). Nenarkotická analgetika (nesteroidní antiflogistika) Kromě opia byly v průběhu staletí využívány pro svoje analgetické účinky i další rostlinné drogy, zejména mandragora, blín, rulík a durman, u nichž se k účinku analgetickému pojil i účinek hypnotický (Hamilton a Basket, 2000). V druhé polovině 19. století se zvyšuje poptávka po chemických léčivech, nejprve izolací z přírodního materiálu, později připravovaných synteticky. Deriváty salicylové kyseliny Odvar z kůry vrby (Salix alba L.) jako léčivý, slabě analgetický prostředek byl lidstvu znám od nepaměti (Lévesque a Lafont, 2000; Rainsford, 2004). Zmiňuje se o něm Ebersův papyrus (Bryan a Smith, 1930), doporučovali jej i Hippokrates nebo Dioscorides (2000, s. 138). Významným počinem pro nalezení účinné látky byla izolace salicinu, β-glykosidu kyseliny salicylové (obr. 12), kterou provedl roku 1828 německý chemik Johann Andreas Buchner (1783–1852). O deset let později italský chemik Raffaele M.
R. Piria (1814–1865) připravil hydrolýzou salicininu derivát saligenin, který po oxidaci poskytl salicylovou kyselinu. V roce 1859 německý chemik Hermann Kolbe (1818–1884) vypracoval metodu syntézy salicylové kyseliny, která se stala základem průmyslové výroby tohoto léčiva (Rocke, 1993). Léčivo se nicméně vyznačovalo velmi nepříjemnou chutí a silnou dráždivostí gastrointestinálního traktu. Tyto vlastnosti se podařilo odstranit syntézou acetylsalicylové kyseliny, uskutečněnou 10. března 1897 již výše zmíněným německým chemikem Felixem Hoffmannem (legenda praví, že byl veden snahou pomoci svému otci, který trpěl revmatismem a špatně snášel podávanou salicylovou kyselinu). Pod obchodním názvem Aspirin se stala jedním z nejúspěšnějších léčiv všech dob. Vlastní farmakologický princip působení acetylsalicylové kyseliny byl objeven až roku 1971 (Sneader, 2005). Posléze byly syntetizovány některé analogy této kyseliny, jako je diklofenak či diflunisal. Deriváty pyrazolonu Základem léčiv z této skupiny byla snaha o syntetickou cestu výroby chininu (Brune, 1997; Brune a Hinz, 2007). Chinin byl do Evropy importován v 16. století ve formě chininové kůry, vlastní alkaloid (obr. 13) byl izolován roku 1820 francouzskými chemiky Pierrem Josephem Pelletierem (1788–1842) a Josephem Bienaimé Caventou (1795–1877). Stoupající spotřeba byla však limitována produkcí z přírodních zdrojů. Proto organičtí chemici usilovali o syntetické cesty získávání léčiv, významnou úlohu při tom sehrál objev fenylhydrazinu roku 1875 německým chemikem Emilem Fischerem (1852–1919), umožňující syntézy cyklických útvarů. Prvním pokusem o syntetický chinin byl kairin (příhodně
Obr. 14: Chemické struktury analgetických derivátů anilinu a Duisbergova syntéza fenacetinu (ve výřezu).
110
BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
Deriváty anilinu U zrodu léčiv z této skupiny hrála roli souhra několika náhodných událostí (Brune et al., 2015; Rainsford, 2004). V roce 1884 byl ve štrasburské lékárně místo žádaného naftalenu (jako anthelmintika) dispenzován acetanilid (obr. 14), v té době farmaceuticky nevyužívaný. Ačkoliv se pacient hlístů nezbavil, došlo k u něj k razantnímu poklesu teploty, kterou shodou okolností také trpěl. Ošetřující lékaři, Paul Hepp a Arnold Cahn, zanedlouho uvedli ve spolupráci s firmou Kalle & Co. acetanilid na trh pod názvem antifebrin, který se pro svoji nižší cenu než antipyrin stal oblíbeným analgetikem-antipyretikem. Záhy však byly pozorovány nežádoucí účinky (methemoglobinemie, útlum srdeční činnosti). Byla tedy poptávka po stejně účinném, ale méně toxickém analogu acetanilidu. Shodou okolností se v té době zabýval německý chemik Friedrich Carl Duisberg (1861–1935), zaměstnanec firmy Bayer, otázkou, jak komerčně využít 30 tun p‑nitrofenolu, který firma vyprodukovala jako vedlejší produkt své výroby barev a ukládala bez užitku do skladů; výsledkem byla jeho syntéza acetofenetidinu. V klinických testech antipyretické i analgetické účinky této látky překonaly acetanilid a Bayer látku uvedl roku 1887 na trh pod komerčním názvem fenacetin, který se stal velkým úspěchem a základem farmaceutické divize této firmy, ze které vzešla moderní léčiva všech možných indikací (novokain, veronal, sulfonal, salvarsan i výše zmíněný aspirin). Strukturně obdobný derivát, paracetamol, byl znám již od roku 1878, ale na základě testů se značně znečištěným preparátem byl považován za méně účinný a více škodlivý než fenacetin. Teprve v roce 1946 byly tyto závěry znovu podrobeny přezkoumání a bylo zjištěno, že paracetamol je hlavním, aktivním metabolitem fenacetinu (a zároveň i acetanilidu). To vedlo k jeho zavedení do léčby, kde zcela převládl a nahradil obě dvě dříve používané sloučeniny.
BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
Kombinované přípravky V praxi se často jednotlivá analgetika používají kombinovaně, v různých směsích. U nás jsou či spíše byly proslulé zejména Vítkovy prášky (Pulveres Vítek), jejichž recepturu sestavil pražský lékař prof. MUDr. Jiří Vítek (1901–1974). Kombinací jednotlivých analgetik se dosahuje mohutného účinku. Původní předpis, uveřejněný v Praescriptiones pharmaceuticae 1972, zněl: Rp: Extractum belladonnae siccum 1,34 g Codenium dihydrogenphosphoricum 1,0 g Phenobarbitalum 1,67 g Phenacetinum 26,7 g Phenazonum cum coffeino et acido citrico 26,7 g Divide in dosses aequales No. centum (C) ad capsulas amylaceas. D. S. 3–5krát denně 1 tobolka. Závěr Historie analgetik je pestrá a zajímavá a ukazuje, že při jejich objevování hrála svoji roli jak náhoda, tak i trpělivá vědecká práce. Přes pokrok, který lidstvo na tomto poli učinilo, je před ním ještě dlouhá cesta k ideálnímu analgetiku. A tak i nadále platí, že nejlepším, nejúčinnějším a nejbezpečnějším analgetikem je prevence, zabránění vzniku bolesti. Tuto stať věnuji památce mojí milované babičky Anny Řeřichové (1928–2016). Literatura 1. Abrams MH. The Milk of Paradise. The Effect of Opium Visions on the Works of DeQuincey, Carabbe, Francis Thomposn, and Coleridge. New York: Octagon Books, 1971: 86. 2. Askitopoulou H, Ramoutsaki IA, Konsolaki E. Analgesia and anesthesia: etymology and literary history of related Greek words. Anesth Analg 2000;91:486–491. 3. Astyrakaki E, Papaioannou A, Askitopoulou H. References to anesthesia, pain, and analgesia in the Hippocratic Collection. Anesth Analg 2010;110:188–194. 4. Bernáth J. ed. Poppy: The Genus Papaver. Overseas Publishers Association 1998: 342. 5. Bombastus ab Hohenheim APT. Operum medico-chimicorum sive paradoxorum, tomus genuinus sextus. Francofurtii: Collegium musarum Palthenianarum 1605: 324. 6. Bonica JJ. History of pain concepts and pain therapy. Mt Sinai J Med 1991;58:191–202. 7. Brune K. The early history of non-opioid analgesics. Acute Pain 1997;1:33–40. 8. Brune K, Hinz B. The discovery and development of antiinflammatory drugs. Arthritis Rheum 2004;50:2391–2399. 9. Brune K, Hinz B. History of analgesics. In: Schmidt RF, Willis W.D., ed. Encyclopedia of Pain. Berlin: Springer, 2007:899–904. 10. Brune K, Renner B, Tiegs G. Acetaminophen/paracetamol: A history of errors, failures and false decisions. Eur J Pain 2015;19:953–965. 11. Brunsch SH. Schmerzmittel im Mittelalter. Schmerz 2007;21:331–338.
111
Přehledný článek
nazvaný podle řeckého καίριος = dočasný), syntetizovaný roku 1882 Fischerovým žákem (a bratrancem) Otto Fischerem (1852–1932). Látka vykazovala antipyretické vlastnosti a byla uvedena na trh firmou Hoechst, nicméně nebyla příliš úspěšná, protože již při malých dávkách vykazovala toxické vlastnosti. Poté se Fischerův žák Ludwig Knorr (1859–1921) roku 1883 pokusil syntetizovat chinin z ethylesteru acetyloctové kyseliny a fenylhydrazinu, výsledkem byla sloučenina, u které byly prokázány antipyretické a analgetické vlastnosti. Knorr ji nazval fenazon, ale komerčně byla produkována pod názvem antipyrin, a protože byla levnější a účinnější než chinin, vytlačila ho z používání jako antipyretika. Od této sloučeniny byly posléze v laboratořích firmy Hoechst syntetizovány další deriváty jako aminopyrin (Pyramidon) roku 1893 a dipyron (Novalgin) roku 1920. V roce 1949 přišla ke slovu náhoda, když byl ve výzkumných laboratořích firmy Geigy testován substituovaný derivát fenazonu – fenylbutazon, a byly objeveny jeho protizánětlivé vlastnosti. Následný výzkum pak vedl k poznání kaskády arachidonové kyseliny a objevu selektivních inhibitorů cyklooxygenáz (COX-1 a COX-2), tedy léčiv, jako jsou například celecoxib a valdecoxib (Brune a Hinz, 2004; Rao a Knaus, 2008).
Přehledný článek
12. Bryan CP, Smith GE. The Papyrus Ebers. London: Geoffrey Bles, 1930:167. 13. Cachia E, Ahmedzai SH. Transdermal opioids for cancer pain. Curr Opin Support Palliat Care 2011;5:15–19. 14. Carnwath T, Smith I. Heroin Century. London: Routledge, 2002:216. 15. Day J. Botany meets archaeology: people and plants in the past. J Experim Bot 2013;64:5805–5816.
38. Ochs S. A History of Nerve Functions: From Animal Spirits to Molecular Mechanisms. Cambridge: Cambridge University Press, 2004:438. 39. Pagel W. Paracelsus. An Introduction to Philosophical Medicine in the Era of the Renaissance. 2nd edition. Basel: Karger, 1982:399. 40. Pereira J. The Elements of Materia Media and Therapeutics. Volume II. Part II. 4th Edition. London: Longman, 1857:879.
16. De Ridder M. Heroin: od léku k droze. Praha: Argo, 2002:238.
41. Perl ER. Ideas about pain, a historical view. Nat Rew Neurosci 2007;8:71–80.
17. Defalque RJ, Wright AJ. The early history of methadone: myths and facts. Bull Anesth Hist 2007;25:13–16.
42. Phear DN. Thomas Dover 1662–1742: physician, privateering captain, and inventor of Dover’s powder. J Hist Med Allied Sci 1954;9:139–156.
18. Dioscorides. De materia medica: being an herbal with many other medicinal materials. (Englished by TA. Osbaldeston.) Johannesburg: Ibidis Press, 2000:927.
43. Plinius. Natural History with an English Translation in Ten Volumes. Volume VI. Cambridge: Harvard University Press, 1951:532.
19. Flückiger FA, Hanbury D. Pharmacographia: A History of the Principal Drugs of Vegetable Origin, Met With in Great Britain and British India. 2nd edition. London: Macmillan, 1879:42–64. 20. Foxcroft L. The Making of Addiction: The ‘Use and Abuse’ of Opium in Nineteeth-Century Britain. Aldershot: Ashgate, 2007:199. 21. Galenus C. Opera omnia. Tomus XIII. Lipsiae: Carolus Cnoblochius, 1827:1058. 22. Hajar R. Learning ancient Greek medicine from Homer. Heart Views 2002;3:8–12. 23. Hamilton GR, Basket TF. Mandrake to morphine: anodynes of antiquity. Bull Anesthesia Hist 2000;18:20–22. 24. Hesiod. The Homeric Hymns and Homerica. London: William Heinemann, 1914:639. 25. Heydari M, Hashempur MH, Zargaran A. Medicinal aspects of opium as described in Avicenna’s Canon of Medicine. Acta Med Hist Adriat 2013;11:101–112. 26. Hladík J. Opium bohemicum. Českoslov Farm 1963;12:59–63. 27. Holger Maehle A. Pharmacological experimentation with opium in the eighteenth century. In: Porter R, Teich M. ed. Drugs and Narcotics in History. Cambridge: Cambridge University Press, 1995:52–76. 28. Chen J. History of pain theories. Neurosci Bull 2011;27:343–350. 29. Christen AG, Christen JA. Sozodont powder dentifrice and Mrs. Winslow’s Soothing Syrup: dental nostrums. J Hist Dent 2000;48:99–105.
44. Prioreschi P. Medieval anesthesia – the spongia somnifera. Med Hypotheses 2003;61:213–219. 45. Rainsford KD. ed. Aspirin and Related Drugs. London: Taylor & Francis, 2004:773. 46. Rankovius H. Regiment zdraví. Praha: Avicenum, 1982:240. 47. Rao PNP, Knaus EE. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (COX) inhibition and beyond. Pharm Pharmaceut Sci 2008;11:81–110. 48. Rocke AJ. The Quiet Revolution: Hermann Kolbe and the Science of Organic Chemistry. Berkeley: University of California Press, 1993:501. 49. Rosso AM. Poppy and opium in ancient times: remedy or narcotic? Biomed Internat 2010;1:81–87. 50. Schäfer D. Milk of Paradise? Opium und Opiate in der Literatur des 19. und 20. Jahrhunderts. Schmerz 2007;21:339–346. 51. Schiff PL. Opium and its alkaloids. Am J Pharm Educ 2002;66:186–194. 52. Schmidt RF, Willis WD., ed. Encyclopedia of Pain. Berlin: Springer, 2007:2803. 53. Schmitz R. Friedrich Wilhelm Sertürner and the discovery of morphine. Pharm Hist 1985;27:61–74. 54. Simon SM, Schwartzberg LS. A review of rapid-onset opioids for breakthrough pain in patients with cancer. J Opioid Manag 2014;10:207–215. 55. Sneader W. Drug Discovery: A History. Chichester: Wiley, 2005:468.
30. Jurna I. Sertürner und Morphin – eine historische Vignette. Schmerz 2003;17:280–283.
56. Snyder SH, Pasternak GW. Historical review: opioid receptors. Trends Pharmacol Sci 2003;24:198–205.
31. Karamanou M, Androutsos G. Theriaca magna: the glorious cure-all remedy. In: Wexler P. ed. History of Toxicology and Environmental Health. Vol. 1. Toxicology in Antiquity. Academic Press, 2014:35–43.
57. Sydenham T. Opuscula, quotquot hactenus separatim prodiere omnia. Amstelaedami: Westenius, 1683.
32. Krames ES. A history of intraspinal analgesia, a small and personal journey. Neuromodulation 2012;15:172–193. 33. Latta KS, Ginsberg B, Barkin RL. Meperidine: a critical review. Am J Ther 2002;9:53–68. 34. Laux-Biehlmann A, Mouheiche J, Veriepe J, Goumon Y. Endogenous morphine and its metabolites in mammals: history, synthesis, localization and perspectives. Neurosci 2013;233:95–117. 35. Lévesque H, Lafont O. L’aspirine à travers les siècles: rappel historique. Rev Méd Interne 2000;21 Suppl 1:8–17. 36. Merlin MD. Archaeological evidence for the tradition of psychoactive plant use in the Old World. Econom Bot 2003;57:295–323. 37. Moayedi M, Davis KD. Theories of pain: from specificity to gate control. J Neurophysiol 2013;109:5–12.
112
58. Šedivý E. ed. Světlo apatekařův. Díl 1. Praha: Čsl. lékárnická společnost, 1922:196. 59. Wong JY. Deadly Dreams: Opium, Imperialism, and the Arrow War (1856-1860) in China. Cambridge: Cambridge University Press, 1998:542.
RNDr. Karel Nesměrák, Ph.D. Katedra analytické chemie, Přírodovědecká fakulta, Univerzita Karlova v Praze Hlavova 8/2030 128 43 Praha 2 E-mail:
[email protected] Do redakce přišlo: 17. 7. 2016 K publikaci přijato: 31. 8. 2016
BOLEST ROČNÍK 19 2016 ČÍSLO 3
