Factsheet SSRI gebruik in de zwangerschap 16 mei 2013
Aanleiding Actuele ontwikkelingen op het gebied van Integrale zorg en ontwikkeling van regionale protocollen over uiteenlopende onderwerpen in de verloskundige zorg, zijn de aanleiding om factsheets op te stellen. Doel van de factsheets is om verloskundigen een kort overzicht te geven van de belangrijkste feitelijke gegevens uit beschikbare nationale en internationale richtlijnen en wetenschappelijke literatuur (voornamelijk systematic reviews) over een onderwerp wat ter sprake kan komen binnen een verloskundig samenwerkingsverband (VSV). Factsheets kunnen door verloskundigen gebruikt worden voor de ontwikkeling van zorgpaden binnen de integrale zorg en voor de onderbouwing van regionale protocollen binnen het VSV. Factsheets geven een kort overzicht en dat wil zeggen dat ze niet gebaseerd zijn op uitvoerig systematisch onderzoek zoals bij de ontwikkeling van richtlijnen het geval is. De factsheets worden ontwikkeld door de afdeling richtlijnen & wetenschap van de KNOV.
Inleiding SSRI‟s zijn medicijnen die worden voorgeschreven bij angst- en depressieve klachten. Bij kinderwens of zwangerschap dient een afweging te worden gemaakt tussen het verbeteren van de maternale gezondheid en het mogelijk veroorzaken van schadelijke effecten bij de foetus. In 2012 is de richtlijn “SSRI-gebruik in de zwangerschap en tijdens lactatie” van de NVOG in samenwerking met de Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde en de Nederlandse Vereniging voor Psychiatrie verschenen.1 Een groot deel van de inhoud van deze factsheet komt uit deze goed onderbouwde en recente richtlijn. Deze richtlijn is te gebruiken als naslagwerk bij deze factsheet.
Afbakening Deze factsheet gaat over de gevolgen van SSRI-gebruik voor moeder en kind tijdens zwangerschap, bevalling en kraamperiode.
Definitie SSRI‟s (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors): Medicatie die resulteert in een toename van de hoeveelheid neurotransmitter serotonine in de synapsspleet. De meest gebruikte merken zijn: Citalopram (Cipramil®), escitalopram (Lexapro®), fluoxetine (Prozac®), fluvoxamine (Fevarin®), paroxetine (Seroxat®) en sertraline (Zoloft®).
Prevalentie van SSRI-gebruik in de zwangerschap In Nederland gebruikt ongeveer 3% van de vrouwen SSRI‟s in de zes maanden voor de zwangerschap. Ongeveer 2% van de zwangeren gebruikt een SSRI aan het begin van de zwangerschap.2 Dit percentage daalt naar 1.8% in het tweede en derde trimester. Van de vrouwen die voor de zwangerschap gestopt zijn met SSRI‟s, gaat 10% in het tweede of derde trimester weer gebruiken. Het gebruik van SSRI‟s is de afgelopen jaren sterk toegenomen in Nederland.3
Diagnose Anamnestisch naar medicijngebruik. Voor inventarisatie van depressieve of angstklachten in de zwangerschap, zie aanbeveling 13 en 15 en supplement 1 van de Standaard Prenatale begeleiding.4
1
Gevolgen voor de zwangerschap Vanuit een pathofysiologisch gezichtspunt en bij gebrek aan voldoende goed onderzoek lijkt het aannemelijk dat de nadelige effecten die worden beschreven bij sommige SSRI‟s in principe ook zouden kunnen optreden bij de andere SSRI‟s. De vraag is ook of alle SSRI‟s dezelfde afwijkingen geven.1 De gevolgen van SSRI-gebruik voor zwangerschapsuitkomsten zijn onderzocht in de richtlijn van de NVOG.1 De bewijskracht van alle gevonden studies voor de effecten was laag tot zeer laag. Miskramen De richtlijn komt tot de conclusie dat er geen aanwijzingen zijn dat er een relatie is tussen SSRI-gebruik tijdens de zwangerschap en spontane miskramen. Eén studie5 liet een verband zien tussen spontane miskraam en het gebruik van paroxetine (OR 1,75; 95%, BI 1,31-2,34). Ook wordt een dosisresponsrelatie gezien: bij een dosering van meer dan 20 mg paroxetine per dag worden meer spontane miskramen gezien (21%) dan bij een dosis tot 20 mg (14%) (p<0.05). In deze studie, die ook vier andere middelen onderzoekt waarbij het effect niet wordt gevonden, is echter niet gecorrigeerd voor de bekende confounders roken, alcoholgebruik en obesitas. Duur zwangerschap De effecten op de duur van de zwangerschap van gebruik van SSRI‟s is in veel studies onderzocht. De NVOG-richtlijn komt tot de conclusie dat er aanwijzingen zijn dat er geen associatie is tussen premature of serotiene geboorte. De resultaten van de gevonden studies zijn niet eensluidend. Sommige studies laten een significant hogere kans zien op premature geboorte bij SSRI-gebruik in de zwangerschap; andere niet. In een grote studie van Oberlander6 werd gecorrigeerd voor de mate van depressie, waarna het effect verdween. Mogelijk is het effect toe te schrijven aan de depressie zelf en niet aan de medicatie. Onderzoeken die keken naar gemiddelde zwangerschapsduur vonden geen verschil in zwangerschapsduur tussen kinderen van moeders die een SSRI gebruiken en moeders zonder medicatie. 7-12
Gevolgen voor de baring De gevolgen van SSRI-gebruik voor baringsuitkomsten zijn onderzocht in de richtlijn van de NVOG.1 De bewijskracht van de gevonden studies voor de effecten is laag tot zeer laag. De richtlijn komt tot de conclusie dat er geen aanwijzingen zijn dat er een relatie is tussen SSRI-gebruik tijdens de zwangerschap en vaginale kunstverlossingen, sectio ceasarea en fluxus post partum.
Gevolgen voor het kind Aangeboren afwijkingen Een aantal reviews13;14 heeft de huidige evidence omtrent het gebruik van SSRI‟s in de zwangerschap samengevat. Elk review geeft een goede samenvatting van tenminste 20 studies; inclusief studiedesign, belangrijkste uitkomsten en beperkingen. Deze reviews komen tot dezelfde conclusie: SSRI‟s als groep zijn waarschijnlijk niet geassocieerd met een verhoogd risico op aangeboren afwijkingen. Alhoewel individuele studies associaties met specifieke defecten melden zoals klompvoeten worden deze resultaten niet gereproduceerd in andere studies. Paroxetine wordt geassocieerd met een kleine verhoogde kans op hartafwijkingen maar de evidence blijft tegenstrijdig. Ook de NVOG-richtlijn 20121 schrijft dat er geen goed onderzoek beschikbaar is naar de teratogene effecten van SSRI‟s. Ernstige hartafwijkingen lijken volgens de nu beschikbare studies niet geassocieerd te zijn met SSRI-gebruik. In de onderzoeken die bestudeerd werden voor de richtlijn naar de kans op minder ernstige hartafwijkingen, zoals septumdefecten is sprake van tegengestelde resultaten. De associatie is in de helft van de geīncludeerde onderzoeken gevonden met OR‟s variërend van 2-3,5 bij een basisrisico van 1%-1,5%. 2
De NVOG-richtlijn schrijft daarom dat bij SSRI-gebruik in de zwangerschap kan worden volstaan met het routine prenataal onderzoek naar congenitale afwijkingen (combinatietest en structureel echoscopisch onderzoek). Meer informatie over de teratogene effecten die bekend zijn van specifieke medicatie vindt u op www.lareb.nl onder tabblad „zwangerschap‟. Persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat De NVOG-richtlijn concludeert dat er aanwijzingen zijn in de literatuur dat SSRI-gebruik geassocieerd is met een verhoogd risico op persisterende pulmonale hypertensie van de neonaat (PPHN). PPHN is een klinisch syndroom, gekenmerkt door een blijvend hoge vaatweerstand in de longvaten na de geboorte. Hierdoor ontstaat een rechts-links shunt over de ductus arteriosus of het foramen ovale wat zal leiden tot emstige hypoxie. Deze aandoening komt zelden voor (0,12-0,2%), maar vraagt om directe behandeling en heeft een hoge mortaliteit en mortaliteit (10-20%). Het risico op PPHN lijkt alleen te bestaan als er na 20 weken zwangerschap SSRI‟s zijn gebruikt. In de grootste studie15 is het risico 2,1 maal verhoogd. Dit betekent dat onder de SSRI-gebruikers de kans op PPHN bij de pasgeborene 0,25 tot 0,4% is. Het risico op PPHN is groter bij premature neonaten. In de studies is een sectio caesarea een behoorlijke confounder die op zich een verhoogd risico geeft op het optreden van PPHN. Deze is niet altijd meegenomen in de literatuur. Geen studie heeft andere fysieke problemen of co-medicatie meegenomen of gekeken naar de duur van de medicatieblootstelling.16 De Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten heeft in 2011 een verklaring afgegeven dat zij het wetenschappelijk bewijs onvoldoende overtuigend vinden om aan te nemen dat SSRI-gebruik in de zwangerschap PPHN veroorzaakt.17 Naast onderzoeken die een associatie aantonen, zijn er ook onderzoeken die geen verband laten zien. De NVOG-richtlijn beveelt aan om zwangeren die een SSRI gebruiken in het ziekenhuis te laten bevallen (plaatsindicatie B-D) op grond van het (mogelijk) verhoogde risico op PPHN en de ernst van de aandoening. Op grond van de pathofysiologie treedt PPHN kort na de geboorte op en is dan ook zichtbaar door observatie. Omdat uit de literatuur niet is op te maken wanneer de eerste symptomen van PPHN optreden, houdt de werkgroep die aan deze richtlijn werkte een periode van 12 uur postpartum aan, waarin het kind geobserveerd dient te worden onder verantwoordelijkheid van een kinderarts om PPHN uit te sluiten. Het is echter de vraag hoe waarschijnlijk het is dat PPHN nog optreedt bij een neonaat met een goede start enkele uren na de bevalling (bijvoorbeeld op het moment dat moeder naar huis kan gaan). Ontwenningsverschijnselen Uit verschillende onderzoeken is gebleken dat alle psychofarmaca in wisselende mate de placenta passeren. Doordat de blootstelling van het kind na de partus stopt, kunnen pasgeborenen ontwenningssymptomen vertonen. De meeste symptomen ontwikkelen zich binnen twee dagen na de geboorte, zijn meestal mild en verdwijnen spontaan. Bij 20-30% van de prenataal aan SSRI‟s blootgestelde neonaten worden matige ontwenningsverschijnselen beschreven. Een behandeling is zelden nodig.1;18 De meest voorkomende symptomen zijn ademhalingsproblemen, tremor, hypotonie, gastro-intestinale stoornissen, hoog huilen en slaapstoornissen. Deze verschijnselen treden <48 uur op en kunnen 2-6 dagen duren. Wanneer de pasgeborene in de eerste 48 uur post partum geen symptomen vertoont, treden deze ook later niet meer op.18 De grootste groep betreft paroxetine-blootgestelde kinderen (62%), allen met een dosis van >20 mg paroxetine. Bij een dosering onder de 20 mg had geen kind ontwenningsverschijnselen. 3
Er lijkt een verhoogd risico op ontwenningsverschijnselen te bestaan na blootstelling aan psychofarmaca in combinatie met roken of druggebruik tijdens de zwangerschap. De bestaande literatuur daarover is echter niet eenduidig.18 Er lijkt geen verband te zijn tussen een hogere dosis en een grotere kans op of ernstiger ontwenningsverschijnselen.18 Vanwege het risico op matige neonatale adaptatie beveelt de NVOG-richtlijn aan om de pasgeborene de eerste drie dagen postpartum te observeren. Deze observatie kan thuis of op de kraamafdeling in het ziekenhuis plaatsvinden, door geïnformeerde en geïnstrueerde ouders of zorgverleners. Om ontwenningssymptomen te herkennen en het ontstaan en verloop te kunnen objectiveren, kan een observatielijst worden gebruikt. Een gevalideerd scoringssysteem ontbreekt echter. In de praktijk wordt de zogenaamde „Finneganscore‟ echter veel gebruikt. De Finneganscorelijst is een symptoomlijst, geen diagnostische lijst, en is alleen gevalideerd voor het observeren van opiaatontwenning.18 Late neonatale verschijnselen Gentile (2010) beschrijft in een review dat in 12 van de 13 artikelen geen verschil gevonden werd tussen wel en niet blootgestelde kinderen in laat-neonatale verschijnselen.19
Lactatie en SSRI-gebruik Er is weinig onderzoek verricht naar de directe en langetermijn effecten op het kind van SSRI-gebruik tijdens de lactatie. In de onderzoeken die er zijn is een negatief effect niet aangetoond. De uitscheiding van SSRI‟s in borstvoeding verschilt per middel. Bij een percentage van <10% wordt de blootstelling aan het geneesmiddel over het algemeen als te verwaarlozen beschouwd.1 Paroxetine en sertraline hebben een lage kinddosis van <3% en verdienen de voorkeur volgens de NVOG-richtlijn. De kinddosis van fluoxetine (2-12%) en citalopram (3-10%) is relatief hoog. Deze middelen verdienen daarom geen voorkeur, maar als vrouwen voor of in de zwangerschap ermee zijn gestart hoeven zij er niet mee te stoppen, aangezien geen schadelijke effecten zijn aangetoond. Al tijdens de zwangerschap kunnen deze gegevens met de zwangere en haar partner besproken worden. Zie voor meer informatie over medicatie en lactatie www.lareb.nl onder tabblad „zwangerschap‟.
Effecten van het staken van SSRI-gebruik in de zwangerschap Het staken van SSRI-gebruik voor de zwangerschap leidt bij 75% van de vrouwen tot een terugkeer of verergering van de depressie.20 Bij het (plotseling) stoppen van antidepressiva tijdens de zwangerschap kunnen ontwenningsverschijnselen optreden. Depressie tijdens de zwangerschap heeft een grote voorspellende waarde (>50%) voor het optreden van postpartumdepressie.20;21
Behandeling en interventies De (aanstaande) zwangere die SSRI‟s gebruikt wordt gecounseld over risico‟s, mogelijke behandelingen, plaats van bevalling, observatie van het kind, borstvoeding en kraambed. In bijlage 3 van de NVOGrichtlijn is een informatiefolder opgenomen over neonatale ontwenningsverschijnselen. Tevens vertelt de verloskundig zorgverlener haar over de noodzaak van overleg met de voorschrijver van de SSRI/behandelaar en vraagt haar om toestemming voor gegevensuitwisseling. Structureel echoscopisch onderzoek (SEO) is aangewezen. Met uitzondering van de klinisch minder relevante septumdefecten kunnen alle mogelijk geassocieerde afwijkingen met dit onderzoek opgespoord worden.
4
De zwangere die, in overleg met voorschrijver of na consult psychiater, het SSRI-gebruik afbouwt of stopt, wordt regelmatig gezien door zowel de verloskundige als de behandelaar. Een vorm van psychotherapie en regelmatige beweging worden aanbevolen. Aandacht voor voldoende sociale steun is van belang gedurende de hele perinatale periode.22 Voor de partus is een geboorteplan aan te raden.
Organisatie van zorg Goede communicatie en korte lijnen tussen zorgverleners en de zwangeren en hun familie zijn essentieel. De partner heeft een belangrijke signaalfunctie. De zorg voor de (aanstaande) zwangere met SSRI-gebruik vraagt om een multidisciplinair team. Onderdeel van dit team zijn de verloskundig zorgverlener en de voorschrijver/behandelaar, zo nodig een psychiater en andere relevante zorgverleners. Het NHG adviseert haar leden in de standaard Depessie21 dat antidepressiva in zwangerschap of tijdens lactatie een reden is voor verwijzing naar de GGZ of een psychiater. Een casemanager is van groot belang. Het team stelt in overleg met de zwangere en haar partner een zorgpad vast en geeft eenduidige informatie. Zie voor aanbevelingen over de organisatie van zorg hoofdstuk 8 van de NVOG-richtlijn.
Bespreekpunten voor het VSV
Welke zorgverlener is casemanager en wat is zijn/haar taak? Plaats van bevalling van vrouwen die een SSRI gebruiken: altijd poliklinisch of is thuis ook een mogelijkheid? Observatie neonaat: waar, hoe lang en onder wiens verantwoordelijkheid? Uniforme informatie voor de zwangere en haar partner over de gevolgen van SSRI-gebruik voor zwangerschap en kind en over het te volgen beleid.
Beschikbare richtlijnen NVOG-richtlijn SSRI-gebruik in de zwangerschap en tijdens de lactatie, 2012 KNOV-standaard Prenatale verloskundige begeleiding, supplement 1: Depressie tijdens de zwangerschap, 2008 NHG-standaard Depressie, 2012 NICE-guideline Antenatal and postnatal mental health, 2007 VIL-hoofdstuk psychiatrische stoornissen op dit moment in herziening.
5
Literatuur 1. SSRI-gebruik in de zwangerschap en tijdens de lactatie. Utrecht: NVOG; 2012. 2. Ververs T. Antidepressants during pregnancy. Risks for mother and child [proefschrift]. Universiteit van Utrecht; 2009 3. Bakker MK, Kolling P, van den Berg PB, de Walle HE, de Jong van den Berg LT. Increase in use of selective serotonin reuptake inhibitors in pregnancy during the last decade, a population-based cohort study from the Netherlands. Br J Clin Pharmacol 2008;65(4):600-6. 4. de Boer J, Zeeman K. Prenatale verloskundige begeleiding. Utrecht: KNOV; 2008. 5. Nakhai-Pour HR, Broy P, Berard A. Use of antidepressants during pregnancy and the risk of spontaneous abortion. CMAJ 2010;182(10):1031-7. 6. Oberlander TF, Warburton W, Misri S, Aghajanian J, Hertzman C. Neonatal outcomes after prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and maternal depression using population-based linked health data. Arch Gen Psychiatry 2006;63(8):898-906. 7. Oberlander TF, Misri S, Fitzgerald CE, Kostaras X, Rurak D, Riggs W. Pharmacologic factors associated with transient neonatal symptoms following prenatal psychotropic medication exposure. J Clin Psychiatry 2004;65(2):230-7. 8. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Pace-Asciak P, Shuhaiber S et al. Child development following exposure to tricyclic antidepressants or fluoxetine throughout fetal life: a prospective, controlled study. Am J Psychiatry 2002;159(11):1889-95. 9. Heikkinen T, Ekblad U, Kero P, Ekblad S, Laine K. Citalopram in pregnancy and lactation. Clin Pharmacol Ther 2002;72(2):184-91. 10. Kulin NA, Pastuszak A, Sage SR, Schick-Boschetto B, Spivey G, Feldkamp M et al. Pregnancy outcome following maternal use of the new selective serotonin reuptake inhibitors: a prospective controlled multicenter study. JAMA 1998;279(8):609-10. 11. Suri R, Altshuler L, Hendrick V, Rasgon N, Lee E, Mintz J. The impact of depression and fluoxetine treatment on obstetrical outcome. Arch Womens Ment Health 2004;7(3):193-200. 12. Sivojelezova A, Shuhaiber S, Sarkissian L, Einarson A, Koren G. Citalopram use in pregnancy: prospective comparative evaluation of pregnancy and fetal outcome. Am J Obstet Gynecol 2005;193(6):2004-9. 13. Udechuku A, Nguyen T, Hill R, Szego K. Antidepressants in pregnancy: a systematic review. Aust N Z J Psychiatry 2010;44(11):978-96. 14. Wurst KE, Poole C, Ephross SA, Olshan AF. First trimester paroxetine use and the prevalence of congenital, specifically cardiac, defects: a meta-analysis of epidemiological studies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2010;88(3):159-70.
6
15. Kieler H, Artama M, Engeland A, Ericsson O, Furu K, Gissler M et al. Selective serotonin reuptake inhibitors during pregnancy and risk of persistent pulmonary hypertension in the newborn: population based cohort study from the five Nordic countries. BMJ 2012;344:d8012. 16. 't Jong GW, Einarson T, Koren G, Einarson A. Antidepressant use in pregnancy and persistent pulmonary hypertension of the newborn (PPHN): a systematic review. Reprod Toxicol 2012;34(3):293-7. 17. FDA http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm283375.htm (geraadpleegd 31 januari 2013). 18. Kieviet N, Dolman K, Wennink H, Heres M, Honig A. Ontwenning bij de pasgeborene na blootstelling aan psychofarmaca tijdens de zwangerschap. Ned Tijdschr Geneeskd 2012;156:A395. 19. Gentile S, Galbally M. Prenatal exposure to antidepressant medications and neurodevelopmental outcomes: a systematic review. J Affect Disord 2011;128(1-2):1-9. 20. Ter Horst PGJ, Smit JP. Antidepressiva tijdens zwangerschap en borstvoeding. Tijdschr Psychiatrie 2009;51(5):307-14. 21. van Weel-Baumgarten E, van Gelderen G, Grundmeijer H, Licht-Strunk E, van Marwijk H, van Rijswijk E et al. NHG-Standaard Depressie. 2e ed. Utrecht: NHG; 2012. 22. Antenatal and postnatal mental health. Londen: NICE; 2007.
7
