Experimenten die de voedselopname remmende eigenschappen van Dimethylsimmondsine bevestigden (Overzicht)

Experimenten die de voedselopname remmende eigenschappen van Dimethylsimmondsine bevestigden (Overzicht) 1) Inleiding Nadat de olie uit de jojobazaden geëxtraheerd is, bevat de overblijvende perskoek nog zo’n 25 à 30% aan proteïnes en 40 à 50% aan suikers. Daarom werd in de jaren ’70 en ’80 nagegaan of jojobameel gebruikt kon worden als een volwaardig voedselalternatief voor dieren en/of mensen in de semi-aride zones, vergelijkbaar met soja in de oosterse wereld. In deze eerste voederexperimenten vertoonden de proefdieren een groot gewichtsverlies en een ernstige groeiachterstand. Het onderzoek werd dan ook stilgelegd tot wanneer latere onderzoeken sterke biologische activiteiten aan het licht brachten van bepaalde componenten in het jojobameel, zodat het onderzoek een geheel nieuwe wending kreeg. 2) Vroege experimenten 2A Jojobameel werd verondersteld ‘toxisch’ te zijn Jonge dieren die ad libitum1 met jojobameel gevoederd werden vertoonden duidelijke groeiachterstand (Booth et al., 1974; Verbiscar et al., 1980; Ngou Ngoupayou et al., 1981; Ngou Ngoupayou et al., 1985; Manos et al., 1986). Aanvankelijk werd aangenomen dat de jojobaplant toxisch was door de aanwezigheid van Simmondsine. Er werd gesteld dat de –CN groep tot vorming van HCN (blauwzuur) zou leiden bij vertering van de Simmondsine molecule (Booth et al., 1974; Verbiscar et al., 1980; Williams, 1980), hetgeen vermagering tot gevolg zou hebben. Ondertussen is het wetenschappelijk bewezen dat de vertering van Simmondsines geen cyanides vrijstelt in het lichaam (Cokelaere et al., 1992b), maar ratten welke gevoederd werden met 3% ontolied jojobameel vertoonden nog steeds een lagere gewichtsaanzet dan de pair-fed2 dieren om een tot dan toe nog ongekende reden (Cokelaere et al., 1993a). 2B Antitrypsine factoren Het fenomeen van de vermagering werd ook toegeschreven aan de aanwezigheid van de zogeheten “antitrypsine” factoren (Samac & Story, 1981; Storey et al., 1982; Sanchez-Lucero & Price, 1988). Deze toxische of beter genoemd niet-eetbare factoren zijn naar alle waarschijnlijkheid p-coumaarzuur polymeren en derivaten die in grote hoeveelheden aanwezig zijn in de schilfragmenten en aldus een bittere smaak veroorzaken. Deze componenten zijn wateroplosbare bacteriostaten die naar alle waarschijnlijk interfereren met de 1

Ad libitum : onbeperkt, naar eigen goeddunken Pair-fed : een controlegroep die manueel evenveel voedsel toegediend kreeg als dat de met jojobameel behandelde groep daags te voren gegeten had 2

1

intestinale flora. Wanneer de klassieke methode voor olie-extractie gebruikt wordt, wordt een perskoek bekomen waarvan deze p-coumaarzuur polymeren niet meer verwijderd kunnen worden. Om deze schilfragmenten uit het meel te verwijderen werd een raffinage procedure voor jojobameel uitgevonden en gepatenteerd door d’Oosterlynck (1994). http://users.telenet.be/jojoba/patenten.htm Deze gepatenteerde techniek sluit geenszins de productie uit van koud geperste jojoba olie. 3) Voedselrestrictie 3A De ontdekking van voedselopname remmende eigenschappen van jojoba meel Ontolied, geraffineerd jojobameel bevat ça. 5 tot 7% Dimethylsimmondsine en zijn resp. ferulaten en bijna evenveel Desmethyl- en Didesmethylsimmondsine en hun resp. ferulaten. Alhoewel de storende antitrypsine factoren hieruit verwijderd zijn, vertoont dit meel alsook de hieruit gezuiverde dimethylsimmondsinefractie nog steeds een remmend effect op de voedselopname (Cokelaere et al., 1992a). Zuiver Dimethylsimmondsine beïnvloedt de smaak niet daar gelijkaardige resultaten bekomen werden met zowel intra-gastrische intubatie3 als met normale, orale administratie. Het dimethylsimmondsine aglycon bekomen na behandeling met β-galactosidase heeft op equimolaire basis dezelfde biologische activiteit als het Simmondsine-βD-glucoside, dit geldt tevens voor het simmondsineferulaat (Flo et al., 1998). Remming van de voedselopname door Dimethylsimmondsine is het resultaat van cholecystokinine (CCK) stimulatie, een peptide hormoon met sterke anorexigene eigenschappen (Cooper & Dourisch, 1990). CCK stimuleert op zijn beurt de trypsine productie van de pancreas (Cokelaere et al., 1993a,b). Als gevolg hiervan wordt de proteolytische afbraak versneld en stijgt de concentratie aan afgesplitste aminozuren, hetgeen in de hersenen vertaald wordt als een signaal van verzadiging. Een negatieve feedback zal dan de voedselopname stopzetten. Het remmende effect op de voedselopname is dosis-afhankelijk; hoe meer Dimethylsimmondsine in het dieet, hoe meer de voedselopname geremd zal worden. Bij volwassen individuen kon op deze wijze - en binnen bepaalde grenzen weliswaar - de voedselopname beperkt worden zonder schadelijke nevenwerkingen. Echter, bij jonge dieren welke veel proteïnes vereisen tijdens hun groeifase kan deze manier van voedselbeperking ernstige nadelige effecten tot gevolg hebben. Dit verklaart voor een deel de negatieve resultaten bekomen door de meeste onderzoekers in de eerste studies over het gebruik van jojobameel als dierenvoeder (Booth et al., 1974; Verbiscar et al., 1980; Manos et al., 1986); zij voerden steeds experimenten uit op jonge, snelgroeiende dieren met ongeraffineerd jojobameel veelal in een onaangepaste hoge dosis.

3

Intra-gastrische intubatie : Rechtstreeks voedsel inbrengen in de maag d.m.v. een buis

2

3B Het begrip “Vasten” Het genetische en fysiologische gestel van dieren en mensen is de reflectie van een evolutie met lange perioden van voedselschaarste (Bray, 1999). Een individu zal steeds zoveel eten als mogelijk om een voedselreserve op te bouwen tegen periodes met slechtere voedselvoorziening. Mogelijks als een gevolg hiervan hebben de meeste culturen gedurende de geschiedenis van de mensheid vasten periodes ontwikkeld die veelal geassocieerd zijn met zuiveringsrituelen voor het lichaam. Tijdens deze lange periodes van continue voedselschaarste was er ook geen selectiedruk op genen verantwoordelijk voor verzadiging. Het is pas na de introductie van o.m. de aardappel en de ontwikkeling van voedingswaren met relatief lange houdbaarheid (diepvries, vacuümverpakking, conserven etc…) dat er recent een groot voedseloverschot bestaat in vnl. de westerse wereld en het gestel van de mensen is hier feitelijk niet op aangepast. De fel gestegen beschikbaarheid van voedsel resulteert niet altijd in een gepast verzadigingsgevoel t.g.v. erfelijke aandoeningen vb. het leptine hormoon of zijn receptor, hetgeen uiteindelijk leidt tot obesitas4 (Zie volgende paragraaf). 3C Obesitas en Leptine Het Ob-gen (afgeleid van obesitas) codeert voor het 16 Kda leptine-proteïne en wordt vnl. geproduceerd door adipocyten5 (Hamann & Matthaei, 1996; Trayhurn et al., 1999). Het Db-gen codeert voor de leptine-receptor (Ob-R) (Kielar et al., 1998) die een typische receptor is voor signaaltransductie. Zowel oplosbare als membraangebonden receptoren zijn beschreven (Lollman et al., 1997). De oplosbare vormen zijn belangrijk voor het leptine-transport doorheen o.a. de bloed-hersen barrière. In de hersenen zijn membraangebonden receptoren aanwezig (Campfield et al., 1996); vnl. ter hoogte van de plexus choroideus, een vasculair netwerk dat cerebrospinaal vocht afscheidt; en op de hypothalamus die diverse peptide hormonen afscheidt voor o.a. stimulatie van de thyroide (schildklier), regulatie van de voedselopname (Leibowitz & Alexander, 1988), drinken en seksuele drift (Rohner-Jeanrenaud & Jeanrenaud, 1997). Wetenschappelijk onderzoek heeft een adipostaat-functie aan het licht gebracht voor de leptine-niveaus in het lichaam. Het leptine-niveau informeert het lichaam over zijn energiebalans en vetreserves. Veranderingen in de leptineconcentratie zullen resulteren in een verandering van eetlust en metabolische activiteit (Schwartz & Seeley, 1997). Hoe meer vet is opgeslagen, hoe meer leptine door de vetcellen geproduceerd wordt, hetgeen een signaal in de hersenen genereert om te stoppen met eten en om het basaal metabolisme te laten stijgen (Guerre-Millo, 1997). Wanneer de vetreserves terug dalen, zal de leptineconcentratie eveneens dalen waardoor de hersenen weten dat het lichaam opnieuw voedsel tot zich moet nemen en het basaal metabolisme moet laten dalen om energie te sparen. Er is bijgevolg ook een relatie gevonden tussen leptine en insuline; deze laatste stof wordt afgescheiden na de maaltijd en laat eveneens de leptine-concentratie stijgen om alzo de voedselopname te downreguleren. Dit systeem werkt met een gesloten feedback-loop : wanneer 4 5

Obesitas : vetzucht, overgewicht Adipocyten : vetcellen

3

de leptineconcentratie te hoog wordt zal dit op zijn beurt de insulinesecretie downreguleren (Fehmann et al., 1997). De leptine/insuline balans is onderhevig aan wijzigingen door o.m. een dieet. Leptine heeft naast een effect op de eetlust, ook een effect op de hematopoiesis (Sivan et al.,1997), het basaal metabolisme via de thyroide (Wolthers et al., 1997) (Zie verder) en op de reproductie. De grootte van de vetreserve beïnvloedt de fertiliteit; wanneer het % aan lichaamsvet te hoog of te laag is kan infertiliteit ontstaan (zie verder). De leptineconcentratie heeft bovendien een direct effect op de leptinereceptoren aanwezig in de ovaria en placenta (Spicer & Francisco, 1998). In bepaalde gevallen van obesitas is de leptineconcentratie opmerkelijk verhoogd; bijkomende toediening van leptine heeft dan ook geen positief effect. In feite hebben de meeste obese mensen geen probleem met hun leptineproductie maar met hun leptinereceptor. Een mutatie in de leptinereceptor kan leiden tot een gewijzigde signaaltransductie; t.t.z. een gewijzigde gevoeligheid voor de leptineconcentratie. Er bestaan 2 interessante muismodellen voor dit soort onderzoek: de Ob/Ob (-/-) muis die geen leptine kan produceren en de db/db (-/-) muis die geen functionele Ob-R receptor heeft (deze laatste komt overeen met de (fa/fa)Zucker ratten). Toevoeging van 0.25% Dimethylsimmondsine in het dieet resulteerde in een reductie van de voedselopname bij zowel normale als (fa/fa) Zucker ratten. De (fa/fa) Zucker ratten waren bovendien gevoeliger aan de voedselopname remmende capaciteiten van het Simmondsine (Flo et al., 1999). Hieruit kan afgeleid worden dat Dimethylsimmondsine mogelijks ook perspectieven kan bieden voor obese mensen met een slecht werkende leptinereceptor functie. 3D Voedselrestrictie en de inductie van Apoptosis6 werken beschermend tegen kanker Voedselrestrictie vermindert opmerkelijk het optreden van spontane en experimenteel geïnduceerde kankers (Pashko & schwartz, 1992; Thurman et al., 1995). Meer bepaald de reductie in calorierijke voeding vermindert de celproliferatie in het algemeen en remt de kankerontwikkeling af (Tessitore et al., 1996; Birt et al., 1999). Tumor promotors vermeerderen de celdeling en verminderen de apoptosis; hierdoor bewerkstelligen zij tumorvorming. Voedselrestrictie daarentegen heeft een tegengesteld effect (dus verminderde celdeling en verhoogde apoptosis) en biedt aldus bescherming tegen het ontstaan van kanker (Bursch et al., 1994). Volledige voedselonthouding voor 8 dagen of een voedselvermindering van 40% gedurende 3 maanden elimineerde 20 à 30% van de normale levercellen in ratten (Grasl-Kraupp et al., 1994); preneoplastische7 cellen vertoonden naast een hogere graad van DNA-replicatie ook een hogere graad van apoptosis waarbij hun aantal met 85% geëlimineerd werd. Alhoewel de ratios voor celdeling en apoptosis vrij snel genormaliseerd waren, bleef het verminderde aantal preneoplastische cellen gehandhaafd de 17 daaropvolgende maanden nadat de dieren terug op ad libitum3 dieet geplaatst 6

Apoptosis : Geprogrammeerde celdood; afwijkende cellen krijgen van gezonde cellen signalen om zichzelf te vernietigen waarna ze gefagocyteerd worden 7 Preneoplastisch : Beginstadium van nieuwgevormd goed- of kwaadaardig gezwel

4

werden. De toediening van nafenopin, een peroxisoomproliferator en tumorpromotor kon slechts half zoveel hepatocellulaire adenoma’s8 en carcinoma’s9 genereren als in de dieren welke gedurende hun hele levensduur onbeperkt gevoederd geweest zijn. In het algemeen werken tumor promotors als ‘overlevingsfactoren’ door apoptosis te inhiberen in vnl. preneoplastische en maligne cellen waardoor ze de tumor de kans bieden om verder te groeien. Anderzijds zullen factoren die de apoptosis stimuleren en de celdeling verminderen het aantal (pre)neoplastische cellen ook doen verminderen (Schulte-Hermann et al., 1997). Dit laatste kan bereikt worden door een goed doordachte voedselrestrictie. Door gebruik te maken van Dimethylsimmondsine kan een gecontroleerde restrictie van meer dan 40% van de voedselopname bereikt worden zonder dat het organisme hierbij honger hoeft te lijden (Cokelaere et al., 1992a). 3E Calorische restrictie en anti-veroudering Momenteel wordt van calorische restrictie aangenomen dat het de enige weg zou zijn om zoogdieren (mensen inclusief) te beschermen tegen veroudering en de daarmee gepaard gaande ouderdomsziekten en kwalen; dit kan bekomen worden door een aangepast caloriearm dieet (Heydari et al., 1993; Randerath et al., 1991; Walford et al., 2002). Alzo zou de levensverwachting substantieel verhoogd kunnen worden. Als mogelijke mechanismen die bescherming bieden tegen veroudering door calorische restrictie denkt men aan een tragere vermindering van heat shock proteïnes (Heydari et al., 1993), een verhoogde detoxificatie van vrije radicalen (Feuers et al., 1993), een dalend verlies aan DNAmethylatie of een verhoging van het aantal ‘I’-compounds (Randerath et al., 1993). Aangezien Dimethylsimmondsine over sterke anorexigene eigenschappen beschikt (Cokelaere et al., 1992b; Cokelaere et al., 1995), kan calorische restrictie bekomen worden zonder dat het organisme honger ervaart. Daar de voedselopname remmende eigenschappen van Dimethylsimmondsine dosisafhankelijk zijn, kan het lichaam veel langer gevrijwaard blijven van allerlei ouderdomsverschijnselen op voorwaarde dat het gebruikt wordt in de optimale dosis (i.e. de dosis waarbij een optimale calorische restrictie bekomen wordt). Natuurlijk moet de gereduceerde hoeveelheid voedsel van aangepaste samenstelling zijn en alle nodige hoeveelheden oligo-elementen, vitamines, essentiële oliën en aminozuren e.d. bevatten. 3F Voedselrestrictie en fertiliteit Alhoewel volwassen dieren behandeld met dimethylsimmondsines slanker zijn dan de controle dieren, zijn tot op heden geen andere blijvende, schadelijke neveneffecten gevonden. Nogmaals dit geldt enkel voor volwassen organismen binnen bepaalde limieten en op conditie dat zuiver dimethylsimmondsine gebruikt wordt en vb. geen jojobameel dat ook andere simmondsinederivaten bevat met angiogenese inhiberende werking (zie verder). Braadkipmoederdier8 9

Adenoma : Goedaardig gezwel Carcinoma : Kwaadaardig gezwel

5

kuikens die vanaf week 3 gevoederd werden met 4% ontolied jojobameel vertoonden op volwassen leeftijd een ernstige vermindering in hun reproductieve capaciteiten (Vermaut et al., 1998a). Het % jojobameel diende verder verlaagd te worden tot 2.5% om hetzelfde gewicht te kunnen behouden van de kuikens die een manuele voedselrestrictie opgelegd kregen van hun 3de tot hun 20ste week. Wanneer de kuikens de volwassen leeftijd bereikt hadden, konden de dieren die tijdens hun groeifase met jojobameel behandeld waren geen eieren leggen doordat hun ovarium niet tot ontwikkeling gekomen was. Vervolgens kwamen ze te sterven doordat ze hun eieren niet konden afzetten. Anderzijds konden volwassen hennen die behandeld werden met 12% jojobameel tot ruien gedwongen worden waarbij een regressie van de oviduct optrad, maar na stopzetten van de jojobameel toediening werd de oviduct hersteld en de eileg verbeterde zelfs aanzienlijk in deze post-rui fase. Jojobameel had dus geen irreversibel effect op het hergroeien van de oviduct bij volwassen hennen (Vermaut et al., 1998b). We dienen opnieuw op te merken dat deze experimenten uitgevoerd werden met jojobameel dat alle types van simmondsine bevatte. Bij volwassen muizen kon de reproductie vrijwel onmiddellijk stopgezet worden door gebruik te maken van 0.2 % bulk simmondsines, en de fertiliteit bleef onderdrukt gedurende de volledige behandelingsperiode van 3 maanden (Raes et al., in voorbereiding). De reproductie kwam opnieuw op gang na het weglaten van Simmondsines in het dieet; de eerste zwangerschappen leiden veelal tot abortus of hadden een kleinere worpgrootte dan normaal (i.e. 2 of 3 jongen die echter geen visuele afwijkingen vertoonden en zelf normale fertiliteitniveaus hadden bij volwassenheid). Na enkele menstruatiecycli vertoonden alle muizen opnieuw normale fertiliteitparameters. Vanuit een biochemisch standpunt kunnen foetussen door het moederdier beschouwd worden als een tumor wat betreft hun proteïne en voedseleisen. In beide gevallen tracht een vreemd organisme op parasitaire wijze vnl. proteïnes en energie te ontrekken van zijn gast om hiermee zijn eigen weefsels op te bouwen. In geval van zware voedselrestrictie van de gastheer, kan het snelgroeiend organisme zichzelf niet meer in stand houden; na afsterven wordt het dan geresorbeerd door de gastheer. Deze strategie zou kunnen benut worden om snel groeiende kankers te bestrijden. Een foetus ontwikkelt en voedt zich via de moeder en een ontoereikend dieet kan aanleiding geven tot premature geboorten, prenatale sterfte of spontane abortus (Morgan, 1999). Het is ook gekend dat anorexia uiteindelijk de menstruatiecyclus laat stilvallen (Golden et al., 1997). Fertiliteit wordt beïnvloedt door de energiereserves; daarom zijn vrouwen welke aan anorexia of obesitas lijden veelal onvruchtbaar. Voedselrestrictie laat de populatie aan ovariële follikels dalen in prepuberale ratten (Lintern-Moore et al., 1981). Desalniettemin kan de volledige onderdrukking van de fertiliteit bij een Simmondsine gesupplementeerde voeding mogelijks ook door andere mechanismen verklaard worden; vb. door inhibitie van de mitose of meiose t.g.v. een hormonale feedback. Voedselrestrictie induceert inderdaad een hogere graad aan apoptosis en lagere graad aan celdeling (Bursch et al., 1994), toch zijn

6

zowel mens en dier nog in staat om nakomelingen te produceren alhoewel ze aan chronisch voedselgebrek en duidelijk zichtbare tekortkomingen lijden. Er moet wel opgemerkt worden dat mensen in hongerend Afrika (Ethiopië, Soedan etc…) ondanks de vele hongersnoden nog steeds nakomelingen kunnen krijgen; deze mensen hebben evenwel door evolutieve druk een veel efficiëntere voedselconversie bereikt dan de westerse mens. Behandeling van volwassen muizen met 2.7% geraffineerd, ontolied jojobameel of een overeenkomstige hoeveelheid bulk simmondsines had een direct onderdrukkend effect op de fertiliteit met slechts een verwaarloosbaar effect op hun gewichtsverlies van 15% (niet significant) t.o.v. de controlegroep (Raes et al., in voorbereiding). Dit suggereerde een direct of indirect effect van de Simmondsines op de hormonale balans. Simmondsine heeft mogelijks toepassingen als nieuw anticonceptiemiddel dat vermagerend werkt tezelfdertijd. Ondertussen werden deze negatieve verschijnselen verklaard door simmondsinederivaten met sterk angiogenese inhiberende eigenschappen aanwezigheid in het jojobameel. Doch nogmaals, moeten we duidelijk stellen dat Simmondsines momenteel geen toepassingen bieden voor jonge, snelgroeiende of zwangere individuen. 3G Invloed van de voedselrestrictie op de thyroid (schildklier) hormonen niveaus. Een stijging in T4 (Thyroxine) induceert een stijging van het basaal metabolisme, O2-verbruik, lichaamstemperatuur, bloeddruk en hyper-nervositeit. De thyroid hormonen hebben naast hun effect op het algemene metabolisme ook een effect op de celdifferentiatie en de seksuele rijping. Dimethylsimmondsine behandeling (0.5%) in ratten induceerde een remming in de voedselopname van 40% en een vermindering van het T3 (Tri-iodo-thyronine) gehalte net zoals in de pair-fed groep (Cokelaere et al., 1995). De daling in T3 zou het resultaat zijn van een verhoogde T3-afbraak door hepatische inner-ring iodinatie (IRD) van het type I en III, aangezien het T4-gehalte meestal ongewijzigd blijft (Darras et al., 1995). Anderzijds zal in snelgroeiende ratten (Cokelaere et al., 1993a) en in zwangere ratten (Cokelaere et al., 1993c) een stijging in T3 waargenomen worden. Proteïne gebrek in snelgroeiende dieren leidt tot een verhoging van het T3-gehalte (Tulp et al., 1979), hetgeen niet het geval is bij volwassen dieren (Rostom de Mello et al., 1989). Er werd ook reeds aangetoond dat door T3 geïnduceerde celproliferatie de vorming van hepatocellulaire carcinoma’s vermindert (Ledda-Collumbano et al., 1999). Op het eerste gezicht is dit contradictorisch aangezien producten die celproliferatie induceren doorgaans carcinogeen zijn en producten die celproliferatie verlagen ten voordele van apoptosis beschouwd worden als beschermend tegen kanker. We moeten hierbij opmerken dat T3 een endogeen hormoon is; tumoren vertonen doorgaans geen respons meer tegen signalen van het organisme doordat ze geen communicatie meer hebben met andere cellen d.m.v. gap-juncties1 (Yamasaki et al., 1995); hierdoor hebben kankercellen de kans om ongeremd verder te groeien. Naar alle waarschijnlijkheid zijn kankercellen niet meer responsief t.o.v. T3-signalen. Indien

7

deze discrepantie zou leiden tot een selectieve proliferatie van normale cellen, dan zouden kankercellen alzo mogelijks ook beroofd kunnen worden van energie en aminozuren en aldus in hun groei geremd worden. Tot besluit kunnen we dus stellen dat extreme voedselbeperking en/of proteïnegebrek tot een stijging zal leidden in plasma T3, dit zou een mechanische verklaring kunnen bieden voor het feit dat drastische voedselbeperking protectief zou zijn tegen kanker. De eerder geobserveerde groeiachterstand in snel groeiende dieren gevoederd met jojobameel (Booth et al., 1974; Verbiscar et al., 1980; Ngou Ngoupayou et al., 1981; Ngou Ngoupayou et al., 1985; Manos et al., 1986) zou deels ook het resultaat kunnen zijn van wijzigingen in de thyroid hormoonspiegels zoals beschreven door Cokelaere et al. (1993c). 4) Besluit 4A Voordelen bij het gebruik van Dimethylsimmondsine voor het remmen van de voedselopname Het spreekt voor zich dat de (westerse) mens reeds decennia op zoek is naar het ultieme vermageringsproduct. Niet enkel om esthetische redenen maar vooral ook om medische redenen; de complicaties van obesitas vormen momenteel één van de belangrijkste gezondheidsrisico’s. Ook in de dierenwereld is controle over de voedselopname en gewichtsaanzet van belang. Er zijn verschillende toepassingen in de vleesindustrie waar methodes nodig zijn om bijvb. de voedselopname van braadkipmoederdier-kuikens te beperken om alzo beendermisvorming, hoge sterftegraad en overmatige vetaccumulatie tegen te gaan (Yu et al., 1992a,b). Tot nu toe wordt een arbeidsintensieve, manuele voedselrestrictie bereikt door tussenkomst van de kweker die skip-a-day1 programma’s oplegt, maar deze methodes worden hoe langer hoe meer aangevochten door dierenrechtenorganisaties. Een aanvaardbare manier van autonome voedselopname beperking kon bereikt worden door 4% ontolied jojobameel toe te voegen aan het standaardvoeder van de braadkipmoederdierkuikens (Decuypere et al., 1994). We dienen hier wel aan toe te voegen dat gewoon ontolied en geraffineerd jojobameel niet zomaar gebruikt kan worden als eetlustremmer aangezien het ook desmethyl- en didesmethylsimmondsines bevat die angiogenese inhiberende eigenschappen vertonen. De supplementatie van Dimethylsimmondsine in huisdierenvoeder daarentegen, zal niet enkel door de eigenaar geapprecieerd worden omwille van financiële redenen (minder verbruik van dierenvoeder) maar vooral ook omdat het de levensduur van zijn trouwe metgezel zal verhogen. 4B Beperkingen bij het gebruik van Simmondsines of ontolied, geraffineerd jojobameel. Alhoewel een efficiënte manier van voedselopname beperking zonder hongergevoel kan bekomen worden, moeten bepaalde van de geobserveerde neveneffecten ernstig in overweging genomen worden. De eerder beschreven groeiachterstand en sterke onderdrukking van de fertiliteit is NIET te wijten aan

8

de eetlustremmende eigenschappen van het Dimethylsimmondsine maar aan de angiogenese inhiberende eigenschappen van andere Simmondsinederivaten aanwezig in het jojobameel. Daar waar de voedselopname remmende eigenschappen exclusief toe te schrijven zijn aan de Dimethylsimmondsines, worden de angiogenese inhiberende eigenschappen veroorzaakt door de Desmethyl- en Didesmethylsimmondsines (en hun ferulaten). 5) Referentielijst Birt D.F., Yaktine A., Duysen E. (1999) Glucocorticoid mediation of dietary energy restriction inhibition of mouse skin carcinogenesis. J Nutr. 129(2S Suppl): 571S-574S n Booth A.N., Elliger C.A., Waiss A.C. Jr. (1974) Isolation of a toxic factor from jojoba flour. Life Sci. 15:1115-1120 n Bray G.A. (1999) Etiology and pathogenesis of obesity. Clin Cornerstone 2(3):115 n Bursch W., Grasl-Kraupp B., Ellinger A., Torok L., Kienzl H., Mullauer L., SchulteHermann R. (1994) Active cell death: role in hepato-carcinogenesis and subtypes. Biochem Cell Biol. 72(11-12): 669-675 n Campfield L.A., Smith F.J. and Burn P. (1996) The OB protein (leptin) pathway-a link between adipose tissue mass and central neural networks. Horm. Metab. Res. 28(12): 619-32 n Cokelaere M.M., Dangreau H.D., Arnouts S., Kühn E.R. and Decuypere E. M.P. (1992a) Influence of pure simmondsin on the food intake in rats. J. Agric. Food Chem. 40:1839-1842 n Cokelaere M.M., Dangreau H.D., Daenens P., Bruneel N., Arnouts S., Decuypere E. M.-P. and Kühn E. (1992b) Investigation of possible toxicological influences of simmondsin after subacute administration in the rat. J. Agric. Food Chem. 40:2443-2445 n Cokelaere M.M., Buyse J., Daenens P., Decuypere E., Kühn E. and Van Boven M. (1993a) Influence of jojoba flour supplementation on growth and organ function in rats. J. Agric. Food Chem. 41:1444-1448 n Cokelaere M.M., Daenens P., Decuypere E. M.-P., Kühn E. and Van Boven M. (1993b) Evidence methodologique d'un nouveau antagoniste de la cholecystokinine a puissance anorexique. XXII Colloque de la Société de Neuroendocrinologie expérimentale, Leuven, Belgium, (8 - 10 september 1993). Annales d'Endocrinologie 54(1):11 n Cokelaere M.M., Buyse J., Daenens P., Decuypere E., Kühn E. and Van Boven M. (1993c). Fertility in rats after long-term jojoba flour supplementation. J. Agric. Food Chem. 41:1449-1451 n Cokelaere M., Daenens P., Van Boven M., Kühn E.R., Decuypere E. and Darras V. (1995) Influence of long-term simmondsin administration on thyroid hormone levels in adult rats. Horm. Metab. Res. 27:318-321 n Cooper S.J. and Dourish C.T. (1990) Multiple cholecystokinin (CCK) receptors and cck-monoamine ineteractions are intsrumental in the control of feeding. Physiol. Behav. 48:849-857 n

9

Darras V.M., Cokelaere M., Dewil E., Arnouts S., Decuypere E and Kühn E.R. (1995) Partial food restriction increases hepatic inner ring deiodinating activity in the chicken and the rat. Gen. Comp. Endocrin. 100:334-338 n Decuypere E., Van Wambeke F., Vermaut S., Buyse J., Cokelaere M.M., Flo G. and De Groote G. (1994) Autonomous Feed restriction of broiler breeder pullets : jojoba flour, zink oxide and propionic acid supplementation. Proceedings of the IX international conference on jojoba and its uses. (Ed. L.H. Princen) 25-30 september 1994, AOCS, Catamarca (Argentina), pp. 135-136 n Fehmann H.C., Peiser C., Bode H.P., Stamm M., Staats P., Hedetoft C., Lang R.E. and Goke B. (1997) Leptin: a potent inhibitor of insulin secretion Peptides. 18(8): 1267-73 n Feuers R.J., Weindruch R., Hart R.W. (1993) Caloric restriction, aging, and antioxidant enzymes. Mutation Research 295(4-6): 191-200 n Flo G., Van Boven M., Vermaut S., Decuypere E., Daenens P., and Cokelaere M. (1998) Effect of Simmondsin Derivatives on Food Intake : Dose–Response curves in Rats. J. Agric. Food Chem. 46:1910-1913 n Flo G., Vermaut S., Darras V.M., Van Boven M., Decuypere E., Kühn E.R., Daenens P. and Cokelaere M. (1999) Effects of simmondsin on food intake, growth, and metabolic variables in lean (+/?) and obese (fa/fa) Zucker rats. Brit. J. Nutr. 81:159-167 n Golden NH, Jacobson MS, Schebendach J, Solanto MV, Hertz SM, Shenker IR (1997) Resumption of menses in Anorexia nervosa. Arch. Pediatr. Adolesc. Med 151:16-21 n Grasl-Kraupp B., Bursch W., Ruttkay-Nedecky B., Wagner A., Lauer B., SchulteHermann R. (1994) Food restriction eliminates preneoplastic cells through apoptosis and antagonizes carcinogenesis in rat liver. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 91(21):9995-9999 n Guerre-Millo M. (1997) Regulation of ob gene and over-expression in obesity. Biomed. Pharmacother. 51(8): 318-23 n Hamann A. and Matthaei S (1996) Regulation of energy balance by leptin. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 104(4): 293-300 n Heydari A.R.,Wu B.,Takahashi R., Strong R., Richardson A. (1993) Expression of heat shock protein 70 is altered by age and diet at the level of transcription. Molecular and Cellular Biology 13(5): 2909-2918 n Kielar D., Clark J.S., Ciechanowicz A., Kurzawski G., Sulikowski T., Naruszewicz M. (1998) Leptin receptor isoforms expressed in human adipose tissue. Metabolism. 47(7): 844-847 n Ledda-Columbano G.M., Perra A., Loi. R., Shinozulka H., Columbano A. (2000) Cell proliferation induced by triiodothyronine in rat liver is associated with nodule regression and reduction of hepatocellular carcinomas. Cancer research 60(3):603-609 n Leibowitz S.F. and Alexander J.T. (1998) Hypothalamic serotonin in control of eating behavior, flour size, and body weight. Biol Psychiatry. 44(9): 851-864 n Lintern-Moore S., Everitt A.V., Mariana J.C., Mauleon P. (1981) The effect of restricted food intake and refeeding on the ovarian follicle population of the pre-puberal Wistar rat. Reprod. Nutr. Dev. 21(5A):611-620 n Lollmann B., Gruninger S., Stricker-Krongrad A., Chiesi M. (1997) Detection and quantification of the leptin receptor splice variants Ob-Ra, b, and, e in different n

10

mouse tissues (1997) Biochem Biophys Res Commun. 238(2): 648-652 [erratum in Biochem Biophys Res Commun 241(3):803] n Manos C.G., Schrynemeeckers P.J., Hogue D.E., Telford J.N., Stoewsand G.S., Beerman D.H., Babish J.G., Blue J.T., Shane B.S. and Lisk D.J. (1986) Toxicological studies with lambs fed jojoba flour supplemented rations. J. Agric. Food Chem. 34:801-805 n Morgan JF (1999) Eating disorders and reproduction. Aust. NZ. J. Obstet.Gynaecol. 39:167-173 n Ngou Ngoupayou J.D., Maiorino P.M., Reid B.L. (1981) Jojoba flour in poultry diets. Poult. Sci. 61:1692-1696 n Ngou Ngoupayou J.D., Maiorino P.M., Schurg W.A., Reid B.L. (1985) Jojoba flour in rabbit diets. Nutr. Rep. Int. 31(1):11-19 n Pashko L.L., Schwartz A.G. (1992) Reversal of food restriction-induced inhibition of mouse skin tumor promotion by adrenalectomy. Carcinogenesis. 13(10): 1925-1928 n Randerath E., Hart R.W., Turturro A., Danna T.F., Reddy R., Randerath K. (1991) Effects of aging and caloric restriction on I-compounds in liver, kidney and white blood cell DNA of male Brown-Norway rats. Mechanisms of ageing and development 58(2-3): 279-296 n Rohner-Jeanrenaud E. and Jeanrenaud B. (1997) Central nervous system and body weight regulation. Ann Endocrinol Paris. 58(2): 137-42 n Rostom de Mello M.A., Oliveira-Filho R.M., Cury L., Valle L.B.S. (1989) Modulating thyroid hormone levels in young pregnant rats and their fetuses : effect of malnutrition. Ann. Rev. Metab. 33:181n Samac D. and Storey R. (1981) Proteolytic and trypsin inhibitor activity in germinating jojoba seeds (Simmondsia chinensis) Plant Physiol. 68:1339-1344 n Sanchez-Lucero M. and Price R.L. (1988) Effects of jojoba tannins on jojoba albumins and globulins and on trypsin and chymotrypsin. In : Proceedings of the 7th international conference on jojoba and its uses (Ed. A.R. Baldwin) AOCS Champaign, IL 1088 pp 375-385 n Schulte-Hermann R., Bursch W., Low-Baselli A., Wagner A., Grasl-Kraupp B. (1997) Apoptosis in the liver and its role in hepatocarcinogenesis. Cell Biol Toxicol. 13(4-5): 339-348 n Schwartz M.W. and Seeley R.J. (1997) The new biology of body weight regulation. J Am Diet Assoc. 97(1): 54-58 n Sivan E., Lin W.M., Homko C.J., Reece E.A., Boden G. (1997) Leptin is present in human cord blood. Diabetes. 46(5): 917-919 n Spicer L.J. and Francisco C.C. (1998) Adipose obese gene product, leptin, inhibits bovine ovarian thecal cell steroidogenesis. Biol. Reprod. 58(1): 207-212 n Storey R., Bower N., Lovejoy C.V. and Taggart R. (1982) Analysis of selected nutritional and anti-nutritional factors in jojoba seed from the United States and Mexico. In : Proceedings of the 5th international conference on jojoba and its uses (Ed. A. Elias-Cesnikk) University of Arizona, Tucson pp 21-31 n Tessitore L., Tomasi C., Greco M., Sesca E., Laconi E., Maccioni O., Ramo R. and Pani P (1996) A subnecrogenic dose of diethylnitrosamine is able to initiate hepatocarcinogenesis in the rat when coupled with fasting/refeeding. Carcinogenesis. 17(2): 289-292

11

Thurman J.D., Moeller R.B. Jr, Turturro A. (1995) Proliferative lesions of the testis in ad libitum-fed and food-restricted Fischer-344 and FBNF1 rats. Lab Anim Sci. 45(6): 635-640 n Trayhurn P., Hoggard N., Mercer J.G. and Rayner D.V. (1999) Leptin: fundamental aspects. Int-J-Obes-Relat-Metab-Disord. 23 Suppl 1: 22-28 n Tulp O.L., Krupp P.P., Danforth E. Jr., Horton E.S. (1979) Characteristics of thyroid function in experimental malnutrition. J. Nutr. 109:1321-1332 n Verbiscar A.J., Banigan T.F., Weber C.W., Reid B.L., Trei J.E., Nelson E.A., Raffauf R.F., Kosersky D. (1980) Detoxification of jojoba flour. J. Agric. Food Chem. 28:571-578 n Vermaut S., Onagbesan O., Bruggeman V., Verhoeven G., Berghman L., Flo G., Cokelaere M. and Decuypere E. (1998a) Unidentified factors in jojoba flour prevent oviduct development in broiler breeder females. J. Agric. Food Chem. 46:194-201 n Vermaut S., De Coninck K, Onagbesan O., Flo G., Cokelaere M and Decuypere E. (1998b ) A jojoba-rich diet as a new forced molting method in poultry. J. Appl. Poultry Res. 7:239-246 n Walford RL, Mock D, Verdery R, MacCallum T. (2002) Calorie restriction in biosphere 2: alterations in physiologic, hematologic, hormonal, and biochemical parameters in humans restricted for a 2-year period. Gerontol A Biol Sci Med Sci. 57(6):B211-24. n Williams R.R. The toxicity of simmondsin, a glucoside found in jojoba (Simmondsia chinensis). M. Sci. Thesis, University of Arizona n Wolthers T., Lechuga A., Grofte T., Norrelund H., Moller N., Christiansen J.S., Jorgensen J.O. (1999) Serum leptin concentrations during short-term administration of growth hormone and triiodothyronine in healthy adults: a randomised, double-blind placebo-controlled study. HormMetab Res. 31(1): 3740 n Yamasaki H., Mesnil M., Omori Y., Mironov N., Krutovskikh V. (1995) Intercellular communication and carcinogenesis. Mutation Research 333(1-2):181-188 n Yu M.W., Robinson F.E., and Robblee A.R. (1992a) Effect of feed allowance during rearing and breeding on female broiler breeders. 1. Growth and carcass composition. Poultry Sci. 71:1739-1749 n Yu M.W., Robinson F.E., Charles G.R. and Weingardt R. (1992b) Effect of feed allowance during rearing and breeding on female broiler breeders. 2. Ovarian morphology and production. Poultry Sci. 71:1750-1761 n

12