EVIDENCE BASED CLINICAL REVIEW PERAN ZINC DALAM PENATALAKSANAAN ENSEFALOPATI HEPATIK
Disusun oleh: dr. Yusuf Aulia Rahman NPM. 1006767525
PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM-DIVISI HEPATOLOGI FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA RUMAH SAKIT UMUM PUSAT NASIONAL CIPTO MANGUNKUSUMO MARET 2014
BAB I PENDAHULUAN
Ensefalopati hepatikum merupakan suatu komplikasi neuropsikiatrik yang terjadi pada sekitar 20-30% pasien dengan sirosis hati. Kondisi ini mengurangi kualitas hidup dan menyebabkan gangguan fungsi kognitif yang reversibel. Gangguan kognitif pada ensefalopati hepatic dapat cetuskan oleh berbagai sebab seperti infeksi, gangguan elektrolit, hipoksemia, perdarahan saluran cerna. Beberapa patofisiologi yang diajukan melibatkan beberapa faktor yang potensial sebagai patogen, antara lain efek neurotoksik langsung dari ammonia, stress oksidatif akibat pembentukan spesies oksigen reaktif, sitokin inflamasi dan mangan toksik. Penurunan kadar ammonia dalam darah dikatakan dapat memperbaiki ensefalopati melalui perbaikan fungsi kognitif, performa saat pemeriksaan neuropsikiatri, dan kualitas hidup terkait kesehatan pasien. Zat yang telah diketahui dapat mengurangi absorpsi ammonia adalah lactulosa, dan digunakan pada pasien dengan ensefalopati hepatik minimal. Namun laktulosa tidak memiliki efek detoksifikasi ammonia sehingga tidak efektif pada pasien dengan ensefalopati yang berat. Metabolisme ammonia terdjadi di hati dan otot gerak. Di hati, ammonia diubah menjadi urea melalui enzim ornithine transcarbamylase. Sedangkan di otot, ammonia diubah menjadi asam glutamate oleh glutamyl sintetase. Zinc berperan sebagai kofaktor penting dalam reaksi enzimatik tersebut. Defisiensi zinc dapat menurunkan aktivitas ornithine transkarbamilase dan glutamine sintetase yang menyebabkan hiperammonemia. Defisiensi zinc sering ditemui pada pasien dengan sirosis, disebabkan oleh diet rendah protein, gangguan absorpsi usus, dan pembuangan berlebih melalui urin. Suplementasi zinc oral dapat memperbaiki ensefalopati hepatik pada pasien yang gagal dengan restriksi protein dan lactulosa. Penambahan zinc pada terapi standar dapat meningkatkan konversi asam amino menjadi urea di hati sehingga menurunkan kadar ammonia, sehingga memperbaiki kualitas hidup pasien. Walaupun murah dan jarang memberikan sedikit efek samping, namun manfaat penggunaan zinc jangka panjang belum diketahui.
BAB II ILUSTRASI KASUS
Pasien pria 45 tahun dirujuk dengan ikterus. Pasien telah diketahui sakit kuning sejak 1 tahun sebelumnya dan mendapat terapi Lamivudin selama 6 bulan. Pasien dinyatakan sembuh dan berhenti makan obat. Tiga bulan SMRS kemudian pasien diperiksakan kembali HBV DNA dan dimulai kembali pengobatan Entecavir hingga saat masuk perawatan. Saat ini pasien terlihat kuning dan direncanakan untuk dilakukan ERCP. Selama perawatan pasien dilakukan USG dan tidak ditemukan pelebaran CBD, sehingga bukan suatu ikterus obstruktif. Pasien direncanakan untuk transplantasi hati, namun terkendala dengan donor. Saat perawatan pasien diberi terapi Tenofovir untuk menggantikan Entecavir. Selain itu pasien juga menderita DM dan mendapat terapi insulin.
Laboratorium: DPL: 8.2/23.4/7.070/12.900 Diff: 0.4/0.6/77.6/12.9/8.5 SGOT: 124/SGPT: 89 Alb: 2.85/Globulin: 4.45 Bilirubin T: 21.25/D: 17.38/I: 3.87 GDS: 264/AiC: 7.4 EGD: varises esophagus grade III, gastropati hipertensi porta berat.
Masalah pasien ini adalah sirosis hepatis child C pada hepatitis B kronik.
BAB III METODE PENELUSURAN
3.1 MASALAH KLINIS Apakah pemberian zinc dapat memperbaiki ensefalopati hepatikum pada pasien dengan sirosis hepatis?
Patient
Intervention
Cirrhosis,
hepatic Zinc
Comparison
Outcome
-
Clinical improvement
encephalopathy
3.2 METODE PENELUSURAN Prosedur pencarian literatur untuk menjawab masalah klinis tersebut adalah dengan penelusuran pustaka secara on-line dengan menggunakan mesin pencarian PubMed dan ScienceDirect. Kata kunci yang dimasukkan adalah cirrhosis, encephalopathy, zinc. Ditemukan 52 artikel yang didapatkan, dipilih 8 artikel dari kelompok meta-analysis, randomized clinical trial, systematic review. Dari 8 artikel tersebut, didapatkan 3 artikel yang dipublikasikan dalam 5 tahun terakhir. Dari 3 jurnal tersebut, dipilih satu meta-analysis dan systematic review, serta satu artikel randomized clinical trial, sedangkan terakhir merupakan artikel review yang menilai peranan zinc pada terapi interferon. Tabel 1. Telaah kritis untuk artikel uji klinis Validitas
Randomisasi
Ya
Kelompok setara
Ya
Penyamaran
Ya
Diperlakukan sama
Ya
Semua dianalisa
Ya
NNT
N/A
Hasil
Kemamputerapan
Karakter pasien mirip
Terapi pasien
tersedia,
terjangkau,
Ya diterima Ya
BAB IV KAJIAN PUSTAKA
1. Chavez-Tapla dkk di Mexico melakukan systematic review dan meta-analysis untuk mencari efek suplementasi zinc oral pada tatalaksana ensefalopati hepatikum. Penelitian ini menggunakan referensi yang didapatkan dari database elektronik (CENTRAL, MEDLINE, EMBASE). Metaanalysis ini memasukkan penelitian prospective randomized clinical trial yang membandingkan efek suplementasi zinc dengan kelompok yang tidak diberi intervensi, placebo, atau terapi standar pada ensefalopati hepatikum pada pasien dengan sirosis hepatis. Dimasukkan semua bahasa dan tahun publikasi, serta jenis publikasinya. Meta-analysis ini melibatkan 4 RCT. Reding dkk meneliti 22 pasien dengan ensefalopati hepatik kronik, menggunakan zinc acetate 600 mg per hari. Hasilnya menunjukkan perbaikan performance pada kelompok yang mendapat zinc. Bresci dkk meneliti 90 pasien dengan sirosis dengan ensefalopati hepatik rekuren, mendapat zinc acetate 600 mg/hari. Hasilnya menunjukkan angka rekurensi yang lebih rendah pada kelompok yang mendapat zinc. Hayasi dkk meneliti 44 pasien dengan sirosis hepatis mendapat asam amino rantai cabang dibandingkan dengan asam amino rantai cabang dan zinc. Hasilnya menunjukkan kadar ammonia yang lebih rendah pada kelompok yang mendapat asam amino rantai cabang dan zinc, dibandingkan dengan kelompok asam amino saja. Takuma dkk meneliti pemberian 225 mg polaprezinc dengan terapi standar selama 6 bulan, hasilnya menunjukkan terdapat perbaikan skor komponen fisik, Child-Pugh score, penurunan grade ensefalopati hepatik, serta perbaikan kadar ammonia darah. Studi ini juga melaporkan adanya efek samping mual muntah yang menyebabkan seorang pasien keluar dari penelitian ini.
Pada meta-analysis ini masih terdapat beberapa kelemahan, antara lain tidak mencantumkan parameter kualitas hidup pasien sehingga tidak tergambar pentingnya suplementasi zinc untuk mengobati ensefalopati hepatikum. Tidak disebutkan juga apakah perbedaan sediaan zinc yang diberikan dapat memberi perbedaan klinis.
2. Somi MH dkk di Iran, melakukan penelitian uji klinis teracak yang menarik. Mereka meneliti kadar penanda biokimiawi dalam darah pasien dengan sirosis non alkoholik. Penelitian ini dilakukan terhadap 60 pasien sirosis yang dibagi secara acak menjadi kelompok kontrol yang mendapat placebo dan kelompok intervensi yang mendapatkan zinc dosis rendah (50 mg per hari). Kemudian pada kedua kelompok dilakukan pengukuran penanda biokimia serum pada saat awal dan akhir masa penelitian. Didapatkan hasil berupa penurunan yang bermakna secara statistic pada kadar tembaga (Cuprum/Cu) dan creatinin dalam serum kelompok pasien yang mendapat Zn, serta peningkatan rasio Zn/Cu yang bermakna.
Pada penelitian ini menyimpulkan bahwa Zn merupakan suatu mikronutrien penting yang dapat memberi manfaat pada pasien dengan sirosis yang terlihat secara klinis maupun laboratoris. Namun pada penelitian ini tidak menunjukkan jangka waktu pemberian yang dianjurkan.
BAB V KESIMPULAN
Pemberian suplementasi zinc per oral memperbaiki beberapa parameter yang mempengaruhi ensefalopati hepatik seperti kadar ammonia, grade ensefalopati, dan Child-Pugh score.
Penambahan preparat zinc pada terapi standar ensefalopati pada sirosis dapat memberikan hasil yang lebih baik
Belum diketahui kadar preparat zinc yang diberikan dan durasi pemberian yang tepat agar memberikan hasil perbaikan ensefalopati hepatik.
Terdapat efek samping mual muntah yang potensial membatasi penggunaan zinc.
DAFTAR PUSTAKA
1. Takuma Y, Nuoso K, Makino Y, Hayashi M, Takahashi H; Clinical trial: oral zinc in hepatic encephalopathy. Alimen Pharmacol Therap 2010. 32:1080-1090. 2. Schilles F, Gorg B, Haussinger D: RNA oxidation and zinc in hepatic encephalopathy and hyperammonemia. Metab Brain Dis 2009. 24:119-134 3. Haussinger D, Schilless F; Pathogenetic mechanisms of hepatic encephalopathy. Gut 2008. 57:1156-65. 4. Marchesini G, Fabbri A, Bianchi G, Brizi M, Zoli M: Zinc supplementation and amino acidnitrogen metabolism in patients with advanced cirrhosis. Hepatology 1996.23:1084-92. 5. Chavez-Tapia NC, Cesar-Arce A, Barrientos-Gutierrez T, Villegas-Lopez F, Mendez-Sanchez N, Uribe M: A systematic review and meta-analysis of the use of oral zinc in the treatment of hepatic encephalopathy. Nutrition Journal 2013. 12:74. 6. Somi MH, Rezaeifar P, Rahimi AO, Moshrefi B: Effects of Low Dose Zinc Supplementation on Biochemical Markers in Non-alcoholic Cirrhosis: A Randomized Clinical Trial. Arch Iran Med 2012; 15(8): 472-76.
