Evidence Based Clinical Review: Transient Elastography sebagai Prediktor Hipertensi Porta pada Pasien dengan Penyakit Hati Kronis Nikko Darnindro Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI/RSCM
Pendahuluan
Sirosis hati dan Kanker hati merupakan dua kondisi akhir penyakit hati yang berkaitan dengan tingginya angka mortalitas. Sirosis hati diderita sekitar 0.1 % dari seluruh populasi di Eropa, termasuk 14 – 26 kasus baru per 100.000 penduduk per tahun melibatkan 170.000 kematian pertahun.1 Skrining dan diagnosis yang tepat dan cepat dapat mencegah dan memperlambat progresifitas terjadinya sirosis hati. Penyakit hati kronis ditandai dengan penumpukan bertahap jaringan fibrosis dalam hati, yang pada akhirnya dapat menyebabkan terjadinya sirosis. Evaluasi fibrosis hati menjadi hal yang penting untuk menunjukkan adanya sirosis dan dapat dilakukan dengan biopsi hati. Namun seperti yang diketahui biopsi hati merupakan tindakan invasif, oleh karena itu saat ini dikembangkan alat diagnostik baru menggunakan teknologi ultrasound dan gelombang elastic frekuensi rendah (50Hz) yang disebut transient elastography (TE).2 Transient Elastography (TE) digunakan untuk mengukur Kekakuan hati ( Liver Stiffness). Kekakuan hati (Liver Stiffness, LS) diatas 14.6 kPa dapat digunakan untuk mendiagnosis sirosis hati dengan sensitifitas 79% dan spesifitas 95%.3 Pada Penyakit Hati Kronis timbulnya komplikasi berkaitan dengan hipertensi portal. Dan cara terbaik untuk mengukur hipertensi portal adalah dengan pengukuran langsung secara invasif. Dengan metode ini dapat diukur Hepatic Venous Pressure Gradient (HVPG) dan hingga saat ini menjadi pemeriksaan baku emas. Pada pasien sehat HVPG mempunyai nilai kurang dari 5 mmHg, dan nilai lebih dari 5 mulai dipikirkan adanya hipertensi porta. Namun komplikasi yang terkait dengan Hipertensi Porta baru timbul pada nilai HVPG diatas 10 mmHg yang lazim disebut sebagai Clinically Significant Portal Hypertension (CSPH).4 Pada pasien sirosis dengan nilai HVPG > 12 mmHg berkaitan dengan peningkatan risiko pembentukan dan pecahnya varises esophagus, timbulnya asites dan kanker hati. Selain digunakan untuk diagnosis pengukuran HVPG dapat juga dilakukan untuk pemantauan terapi. Penurunan HVPG sampai < 10 mmHg pada pasien sirosis yang mendapatkan 1
beta bloker dapat mencegah timbulnya varises esophagus dan penurunan HVPG < 12 mmHg atau lebih dari 20% dapat mencegah pecahnya varises esophagus. Meskipun pengukuran HVPG merupakan baku emas namun merupakan salah satu pemeriksaan invasif, sehingga dikembangkan suatu pemeriksaan non-invasif untuk mendeteksi dan prediksi peningkatan HVPG. Transient Elastography (TE) seperti yang telah disinggung diatas dapat dijadikan alternatif untuk mendiagnosis peningkatan HVPG dan mencegah timbulnya komplikasi. Beberapa laporan awal mengenai kegunaan Transient Elastography (TE) dalam mendeteksi hipertensi porta, mengatakan bahwa kekakuan hati (liver stiffness, LS) yang diukur dengan TE dan mempunyai korelasi yang baik dengan HVPG pada banyak studi. TE dapat digunakan untuk memprediksi adanya Clinical Significant Portal Hypertension meskipun masih terdapat permasalahan dalam penentuan ambang batas yang akurat. Beberapa peneliti membuat studi mengenai ambang batas LS untuk memprediksi HVPG > 10 mmHg. Nilai yang dikeluarkan bervariasi antara 13.6 kPa hingga 21 kPa. Rentang nilai yang tinggi ini dapat disebabkan oleh heterogenitas dan perbedaan etiologi penyakit hati kronis.4 Oleh karena itu dalam EBCR ini akan dilakukan penelusuran mengenai kegunaan pengukuran Liver Stiffness menggunakan Transient Elastography dalam memprediksi peningkatan tekanan porta. Berapakan ambang batas yang secara signifikan dapat digunakan untuk mengelompokkan pasien kedalam Clinically Significant Portal Hypertension, yaitu pasien yang mempunyai HVPG > 10 mmHg.
Metode Dalam penelusuran penulis memformulasikan sebuah pertanyaan klinis: “Apakah Pengukuran Liver Stiffness menggunakan Transient elastography dapat dilakukan untuk mendeteksi adanya Clinically Significant Portal Hypertension pada pasien dengan Penyakit hati Kronis?” Untuk menjawab pertanyaan klinis yang timbul penulis melakukan beberapa penelusuran jurnal melalui PubMed menggunakan kata kunci: “Transient elastography”, “Portal Hypertension”, “Chronic Liver Disease”, “Liver Stiffness”. Menggunakan kombinasi “Transient elastography” AND “Chronic Liver Disease” AND “Portal Hypertension” didapatkan 14 artikel,
2
melalui seleksi tahun penerbitan kurang dari 5 tahun, didapatkan 11 arttikel. Dari penelurusan abstrak dan tipe artikel berupa original dan metanalisis didapatkan 3 artikel. Menggunakan kombinasi “Transient elastography”, AND “Portal Hypertension” AND “Non Invasive” didapatkan 30 artikel, seleksi melalui tahun penerbitan, bahasa, penelusuran abstrak dan tipe artikel didapatkan 4 artikel. Dari kombinasi kedua metode pencarian ini didapatkan 4 artikel yang akan dilakukan appraisal.
Keywords: “Transient elastography” AND “Chronic Liver Disease” AND “Portal Hypertension” Dan “Transient elastography”, AND “Portal Hypertension” AND “Non Invasive”
44 artikel limitasi < 5 tahun
37artikel
4 artikel
Limitasi abstrak dan jenis artikel original, metaanalisis, bahasa inggris, ketersediaan
1. Hong WK, Kim MY, Baik SK, Shin SY, Kim JM, Kang YS, Lim YL, Kim YJ, Cho YZ, Hwang HW, Lee JH, Chae MH, Kim HA, Kang HW, Kwon SO. The usefulness of noninvasive liver stiffness measurements in predicting clinically significant portal hypertension in cirrhotic patients: Korean data. Clin Mol Hepatol. 2013 Dec;19(4):370-5.
3
2. Robic MA, Procopet B, Métivier S, Péron JM, Selves J, Vinel JP, Bureau C. Liver stiffness accurately predicts portal hypertension related complications in patients with chronic liver disease: a prospective study. J Hepatol. 2011 Nov;55(5):1017-24. 3. Augustin S, Millán L, González A, Martell M, Gelabert A, Segarra A, Serres X, Esteban R, Genescà J. Detection of early portal hypertension with routine data and liver stiffness in patients with asymptomatic liver disease: A prospective study. J Hepatol. 2013 Nov 6. pii: S0168-8278(13)00753-8 4. Shi KQ, Fan YC, Pan ZZ, Lin XF, Liu WY, Chen YP, Zheng MH. Transient elastography: a meta-analysis of diagnostic accuracy in evaluation of portal hypertension in chronic liver disease. Liver Int. 2013 Jan;33(1):62-71
Telaah kritis artikel prospektif
Validitas
Hong WK etal3
Robic MA, etal.5
Augustin
S,
etal6 Are the results of the study
YES, semua pasien Yes,
dilakukan Yes, dilakukan
valid? Was the diagnostic test
dengan sirosis yang secara konsekutif
secara
evaluated in a Representative
telah dibiopsi dan
konsekutif
spectrum of patients (like those
dilakukan
in whom it would be used in
pengukuran HVPG
practice)? Was the reference standard
YES, gold standar YES, gold standar YES,
applied regardless of the index
dengan
test result?
dilakukan
HVPG dengan
gold
HVPG standar dengan
dilakukan
HVPG dilakukan
Was there an independent, blind Unclear,
semua Yes, Operator yang Tidak dilakukan
comparison between the index
pasien
menjalani melakukan
test and an appropriate
HVPG dan TE tapi pengukuran,HVPG,
reference ('gold') standard of
tidak
dijelaskan tidak
diagnosis?
apakah
dilakukan hasil pengukuran LS
dengan tersamar
mengetahui
dengan tersamar 4
(Importancy)
Hong WK etal
Robic MA, etal.
Augustin S, etal
HVPG ≥ 10mmHg, LS
HVPG ≥10 dan LS
HVPG ≥ 10 mmHg
21.95 kPa, AUROC 0.851
≥21.1kPa tidak berbeda
Se 82.5%, Sp 73,7%, PPV
bermakna untuk
LS 21.1 kPa, Se
86.8%, NPV 66.7%
memprediksi komplikasi
73%, Sp 79%, PPV
terkait hipertensi porta.
86%, NPV 61%
What is the measure .
HVPG ≥ 12 mmHg, LS
r = 0.803; (p< 0.001).
24.25 kPa, AUROC 0.877
LS 25 kPa, Se 65%,
Se 82.9%, 70.8%, PPV
LS ≥21.1kPa, Se 100%, Sp
Sp 93%, PPV 94%,
80.6%, NPV 72.9%
41%, PPV 41%, NPV
NPV 59%
100% untuk memprediksi komplikasi hipertensi portal
Step 3: Applicability of the results Were the methods for performing the test described in sufficient detail to permit replication? This paper: Yes No Unclear Comment: YES, (Hong etal, Robic etal, Augustin etal)
Telaah kritis artikel metaanalisis Shi KQ, etal. Transient elastography: a meta-analysis of diagnostic accuracy in evaluation of portal hypertension in chronic liver disease. Liver Int. 2013 Jan What question (PICO) did the systematic review address? Comment: Yes, pada abstrak dapat ditemukan tujuan penelitian “We studied the performance of TE for detection of significant portal hypertension, oesophageal varices and large oesophageal varices using meta-analysis.”
F - Is it unlikely that important, relevant studies were missed? Comment: Yes, dijelaskan bahwa penelusuran original artikel melalui beberapa database jurnal ( PubMed, Cochrane, EMBASE, ISI)
5
A - Were the criteria used to select articles for inclusion appropriate? Comment: Yes, dijelaskan kriteria inklusi termasuk intervensi yang dilakukan dan karakteristik pasien, serta desain studi yang dimasukkan A - Were the included studies sufficiently valid for the type of question asked? Comment: Yes, dalam metodologi disebutkan mengenai quality assessment menggunakan kuesioner QUADAS, untuk menilai validitas internal dan eksternal T - Were the results similar from study to study? Comment: Disebutkan dalam metodologi dan hasil
Hasil:
Ambang batas nilai LS untuk mendiagnosis CSPH berada dalam kisaran 13.6 – 34.9 kPa. Sensitifitas dan spesifitas mencapai 0.9 (95% CI, 0.81-0.95) dan 0.79 (95% CI, 0.58-0.91). Rasio Odds diagnostik 35.54 (95% CI, 9.44-133.77) dan HSROC (Hierarchical Summary ROC) sebesar 0.93 (95% CI, 0.9-0.95). Untuk menilai kegunaan klinis Transient Elastography dalam mendiagnosis hipertensi portal digunakan Fagan plot Analysis.
6
Penggunaan TE dalam mendiagnosis hipertensi portal bergantung pada nilai pretes probability hipertensi porta.
Diskusi
Seperti yang telah dibahas diatas bahwa komplikasi yang timbul serta tatalaksana pada penyakit hati kronis bergantung pada seberapa berat hipertensi porta yang telah terjadi. Oleh karena itu dibutuhkan metode pengukuran yang baik dan mudah mengingat penggunaan pengukuran langsung HVPG bersifat invasif. Karena itu dikembangkan metode pengukuran kekakuan hati (Liver Stiffness, LS) menggunakan Transient Elastography dalam mendeteksi peningkatan tekanan porta. Pada studi yang dilakukan oleh Hong Wk etal, pengukuran LS dapat digunakan untuk mendeteksi adanya Clinically Significant Portal Hypertension (CSPH) Yang menjadi permasalahan adalah menetapkan ambang batas, oleh karena ambang batas dari metanalisis yang ada berkisar antara 13,6 kPa hingga 34.9 kPa. Perbedaan ini dapat disebabkan oleh keragaman studi atau populasi penelitian dan etiologi penyakit hati kronis yang ada. LS lebih tinggi pada penyakit hati alkoholik dibandingkan penyakit hati viral. Pada studi yang dilakukan Hong WK etal, didapatkan bahwa untuk memprediksi HVPG ≥ 10 mmHg, nilai ambang batas 21.95
7
memiliki AUROC (Area Under Receiver Operating Characteristic) paling baik, sedangkan untuk memprediksi HVPG ≥ 12 mmHg, nilai ambang batas LS 24.35 memiliki nilai AUROC paling baik.3 Meskipun secara statistik memiliki korelasi yang signifikan namun kekuatannya lemah r2= 0.297 untuk HVPG ≥ 10, dan r2 = 0.192 untuk HVPG ≥12 ). Pada Penelitian ini didapatkan nilai ambang batas yang lebih tinggi oleh karena dari karakteristik pasien, diapatkan penyebab penyakit hati kronis terbanyak adalah alkoholik. Keterbatasan dari studi ini adalah jumlah sampel yang sedikit.3 Pada studi kedua yang dilakukan oleh Robic MA etal, pengukuran Liver Stiffness dapat digunakan secara akurat dalam mendeteksi komplikasi terkait hipertensi porta. Pada penelitian ini didapatkan bahwa antara pengukuran LS melalui Transient elastography dan pengukuran HVPG tidak didapatkan perbedaan bermakna dalam memprediksi timbulnya komplikasi terkait hipertensi porta. Dengan menggunakan ambang batas 21.1 kPa didapatkan bahwa pada nilai diatas angka tersebut 100% pasien pada studi menderita komplikasi akibat hipertensi porta dibandingkan 47,5% pada nilai LS dibawah 21.1 kPa.5 LS ≥ 21.1 kPa mempunyai sensitifitas 100 %, spesifitas 65.4% , PPV 40% dan NPV 100% dalam memprediksi timbulnya komplikasi akibat hipertensi porta.5 Komplikasi terkait hipertensi porta pada studi ini adalah ditemukannya perdarahan varises esophagus dan asites dalam pengamatan selama 2 tahun. Studi ini merupakam studi pertama yang secara prospektif meneliti kemampuan Transient Elastography dalam memprediksi munculnya komplikasi terkait Hipertensi porta dan hubungannya dengan pengukuran HVPG.
8
Gambar A merupakan kurva ROC pada seluruh pasien penyakit hati kronis baik yang sudah terbukti sirosis atau belum, dari gambar ini dapat ditarik kesimpulan bahwa penggunaan pengukuran LS melalui TE dan pengukuran HVPG tidak berbeda bermakna.
Gambar B merupakan kurva ROC pada pasien penyakit hati kronis dengan sirosis. Dari gambar ini dapat ditarik kesimpulan bahwa penggunaan pengukuran LS melalui TE dan pengukuran HVPG juga tidak didapatkan perbedaan bermakna. Studi prospektif dilakukan oleh Augustin S dkk, untuk mendeteksi hipertensi porta menggunakan data laboratorium, ultrasonografi dan pengukuran LS. Penelitian ini dilakukan sebagai persiapan apabila pendekatan terapi berdasarkan HVPG mulai digunakan. Dari penelitian yang dilakukan, ambang batas 21.1 kPa memiliki sensitifitas lebih baik (73% vs 65%) dibandingkan dengan ambang 25 kPa, namun spesifitas lebih kurang (79 % vs 93%).6 Studi ini bermanfaat secara klinis karena dapat mendeteksi pasien mana yang sudah terdapat hipertensi porta (HVPG ≥5 mmHg) dan pasien dengan CSPH (HVPG ≥10 mmHg). Kegunaan serupa pengukuran Liver Stiffness dalam prediksi varises esophagus dan seleksi pasien endoskopi dikemukan juga pada suatu studi dimana nilai LS < 19 kPa merupakan predictor kuat tidak adanya varises esophagus grade 2 dengan sesnsitifitas 84%, PPV 47% dan NPV 93%).7 Oleh karena itu pengukuran LS dengan TE dapat digunakan untuk memprediksi pasien mana yang perlu dilakukan tindakan endoskopi untuk melihat adanya varises esophagus. Pada studi Metaanalisis mengenai kegunaan transient elastography dalam mengevaluasi hipertensi porta pada pasien dengan penyakit hati kronis. Metanalisis ini melibatkan 5 studi 9
dengan nilai ambang batas yang bervariasi antara 13.6 kpa hingga 34.9 kpa. Heterogenitas diantara studi bermakna secara statistik. Pada studi ini disimpulkan bahwa TE memiliki akurasi tinggi dalam diagnosis CSPH. Nilai HSROC dalam mendeteksi hipertensi porta sebesar 0,93 ( 95% CI 0.90 – 0.95).8 Pada meta-analisa ini digunakan Fagan plot dan dikatakan bahwa TE sangat bermanfaat dengan probabilitas positif mencapai 81 %, pada kelompok dengan pretes probabilitas 50 %, dan bila hasil TE negative maka probabilitas ditemukannya penyakit sebesar 11%.8 Namun nilai ini cenderung turun pada kelompok dengan pretest probability yang rendah. Oleh karena sangat dipengaruhi oleh nilai pretes probabiliti maka disarankan dilakukan pada pasien tertentu untuk meningkatkan akurasinya.8
Kesimpulan
Dari telaah jurnal diatas dapat diambil kesimpulan bahwa pemeriksaan TE merupakan salah satu pemeriksaan yang bermanfaat untuk membantu mendeteksi adanya hipertensi porta. Pada pasien dengan penyakit hati kronis komplikasi yang timbul berkaitan erat dengan peningkatan tekanan porta, dan mendeteksi hal tersebut sangatlah penting. Pengukuran HVPG merupakan baku emas namun bersifat invasive. Dari telaah metaanalisis dan studi yang dilakukan oleh Robic MA etal, menunjukkan bahwa TE sebanding dengan pengukuran langsung HVPG dalam mendeteksi CSPH. Oleh karena heterogenitas studi, populasi dan etiologi penyakit hati kronis diapatkan rentang ambang batas yang lebar antara 13.6- 34,9 kPa. Beberapa studi menggunakan ambang batas 21.1 kPa untuk meningkatkan spesifitas deteksi CSPH, bahkan pada ambang batas diatas 25 kPa didapatkan spesifitas lebih tinggi. Selain untuk mendeteksi CSPH yaitu HVPG ≥ 10 mmHg, penggunaan TE juga dapat untuk mendeteksi komplikasi yang muncul terkait hipertensi pulmonal. Untuk dapat meningkatkan kemaknaan klinis diperlukan data hubungan antara LS dengan HVPG berdasarkan etiologi penyakit hati kronis agar didapatkan lebih baik dan dimanfaatkan secara lebih spesifik.
10
Daftar Pustaka
1. Blachier M, Leleu H, Peck-Radosavlievic M, Valla DC, Roudot-Thoraval F. The Burden of Liver Disease in Europe. A review of Available Epidemiological Data. EASL. 2013 2. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph JM, Yon S, Fournier C, Mal F, Christidis C, Ziol M, Poulet B, Kazemi F, Beaugrand M, Palau R. Transient elastography: a new noninvasive method for assessment of hepatic fibrosis. Ultrasound Med Biol. 2003 Dec;29(12):170513. 3. Hong WK, Kim MY, Baik SK, Shin SY, Kim JM, Kang YS, Lim YL, etal. The usefulness of non-invasive liver stiffness measurements in predicting clinically significant portal hypertension in cirrhotic patients: Korean data. (Clin Mol Hepatol 2013;19:370-375 4. Procopet B, Tantau M, Bureau C. Are There any Alternative Methods to Hepatic Venous Pressure Gradient in Portal Hypertension Assesment. J Gastrointestin Liver Dis, March 2013 Vol. 22 No 1: 73-78 5. Robic MA, Procopet B, Métivier S, Péron JM, Selves J, Vinel JP, Bureau C. Liver stiffness accurately predicts portal hypertension related complications in patients with chronic liver disease: a prospective study. J Hepatol. 2011 Nov;55(5):1017-24. 6. Augustin S, Millán L, González A, Martell M, Gelabert A, Segarra A, Serres X, Esteban R, Genescà J. Detection of early portal hypertension with routine data and liver stiffness in patients with asymptomatic liver disease: A prospective study. J Hepatol. 2013 Nov 6. pii: S0168-8278(13)00753-8 7. Al-Ghamdi AS. Fibroscan: A Noninvasive Test of Liver Fibrosis Assessment. The Saudi Journal of Gastroenterology 2007.13(3). 147-149 8. Shi KQ, Fan YC, Pan ZZ, Lin XF, Liu WY, Chen YP, Zheng MH. Transient elastography: a meta-analysis of diagnostic accuracy in evaluation of portal hypertension in chronic liver disease. Liver Int. 2013 Jan;33(1):62-71
11
