Estrogenní deficit. Fait T., Šnajderová M. a kol.,

Estrogenní deficit Fait T., Šnajderová M. a kol.,

Maxdorf Praha 2007

5

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY Tomáš Fait

5.1

ÚVOD

Tato kapitola se zabývá sekundárními hypoestrinními stavy z vyhasnutí ovariální funkce. Navazuje tak na kapitolu 3, která probírá primární hypoestrinní stavy projevující se poruchami nástupu a průběhu puberty. Předmětem zájmu nejsou sekundární hypoestrinní stavy v reprodukčním věku projevující se poruchami menstruačního cyklu, které byly nedávno podrobně zpracovány v monografii Základy gynekologické endokrinologie (Cibula D. a kol., Grada 2002). U těchto poruch jde většinou o komplexní poruchu hypothalamo-hypofýzo-ovariální komunikace. Podle patogeneze je lze dělit na: • psychogenní • hypothalamické • hypofyzární • gonádové • metabolické (nadledvinové, thyreoidální, pankreatické, jaterní) • nutriční Mezi hypofyzární poruchy patří i hyperprolaktinemie. Fyziologická hyperprolaktinemie při kojení je rovněž ve svém důsledku hypoestrinním stavem, který se akutně projevuje atrofickou vaginitidou a při delším trvání ztrátou kostního hmoty. V průběhu posledního století se život ženy prodloužil průměrně o 30 let. Věk vyhasnutí funkce vaječníků se však podstatně nezměnil. Prodlužuje se tak výrazně doba, kterou žena prožije v estrogenním deficitu (obr. 5.1). Ten s sebou přináší množství nežádoucích funkčních a následně i organických změn. Je mnohdy obtížné odlišit změny způsobené pouze estrogenním deficitem od změn, na kterých se podílí proces obecného stárnutí organismu. Péče o ženy v klimakteriu by měla zvýšit počet kvalitních let jejich života (quality-adjusted life year, QALY), a to v první řadě léčbou akutních obtíží a v druhé řadě – v ideálním případě současně – prevencí dlouhodobých degene-

100

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

rativních metabolických změn. Tím se zabývá klimakterická medicína – hraniční medicínský obor s kořeny v gynekologické endokrinologii. Zdálo by se, že prosté nahrazení chybějících estrogenů vše vyřeší. Teorii možnosti zabránění stárnutí ženy pomocí ovariálního extraktu poprvé vyslovil v roce 1889 Charles Eduard Brown-Sequard. V roce 1923 Edgar Allen a Edward Doisy izolovali estrogeny z prasečích ovarií. V roce 1939 izoloval Gordon A. Grant estrogeny z moči březích klisen a v roce 1941 byl na trh v Kanadě uveden přípravek z těchto estrogenů Premarin. Výsledky observačních studií ukázaly pozitivní vliv snad na všechny funkční i organické systémy. Hormonální substituce byla nekriticky obdivována jako všelék. Zatímco zjištění vyššího rizika karcinomu endometria při dlouhodobé neoponované estrogenní terapii, publikované v roce 1975, bylo vyřešeno přidáním progestinů, selhání rozsáhlých prospektivních studií pro primární a sekundární prevenci ischemické choroby srdeční na přelomu století vedlo k mediální kampani proti hormonální substituci. Vzhledem k tomu, že zatím není známa dostatečně účinná náhrada hormonální substituce, nevedla tato krize k úplnému opuštění farmakologické skupiny, ale k racionalizaci podávání a intenzivnímu hledání alternativ.

80

lka ž á dé van á k Oče

Věk (roky)

60

ivota

Věk menopauzy 40

20

0 1850

1900

1950

2000

Rok

Obr. 5.1 Předpokládaný věk ženy

101

ESTROGENNÍ DEFICIT

5.2

KLIMAKTERIUM A JEHO LÉČBA

5.2.1

Slovníček pojmů

Klimakterium (přechod, perimenopauza) je období přechodu mezi plodným věkem ženy a začátkem senia, ve kterém dochází k fyziologickému poklesu funkce ovarií a následným endokrinním, somatickým a psychickým změnám. Podle WHO (1981) je definováno jako období začínající přibližně jeden rok před menopauzou a charakterizované již nastupujícími klinickými obtížemi. Fyziologicky se vyskytuje mezi 45. a 60. rokem věku, nástup tohoto procesu před 40. rokem označujeme jako předčasné ovariální selhání. Menopauza je někdy chápána jako synonymum klimakteria. Většinou tak označujeme poslední menstruační periodu, tedy krvácení řízené ještě ovariální funkcí. Průměrný věk menopauzy je 49–51 let. Postmenopauza začíná 12 měsíců po posledním menstruačním krvácení. Je charakterizována trvale zvýšenými hladinami FSH a minimální produkcí estrogenů. Premenopauza je období s dosud zachovaným menstruačním cyklem do 12 měsíců před menopauzou, kdy se již objevují příznaky akutního klimakterického syndromu. Senium (stáří, stařecká slabost) je charakterizováno ústupem sekundárních pohlavních znaků v důsledku snížení produkce anabolických steroidů v nadledvinách po 60. roce věku. Hormonální substituční terapie (HT, dříve HRT – hormone replacement therapy, MHT – menopause hormone therapy) je skupina přípravků s pohlavními hormony určená k podávání v případě nedostatku estrogenů. Pokud obsahuje pouze estrogeny, je označována jako estrogenní substituční terapie (ET, dříve ERT – estrogen replacement therapy). Vzhledem k významným rozdílům v poměru přínos : riziko mezi čistě estrogenní a estrogen-gestagenní terapií je recentně doporučováno zejména v americké literatuře používat zkratky: • HT – hormonální substituční terapie (celá skupina) • ET – estrogenní substituční terapie • EPT – estrogen-gestagenní (progestagenní) substituční terapie Relativní riziko (RR) vyjadřuje poměr sledovaného rizika u žen s určitým znakem (např. užíváním léku) k ženám, které tento znak nemají (např. užívání placeba). Hodnota vyšší než 1 znamená zvýšení rizika, hodnota menší než 1 pak jeho snížení. Ke stanovení významnosti této hodnoty je třeba znát její interval spolehlivosti CI (confidence interval), tedy rozmezí pro dané procento souboru (např. CI 95 % – pro 95 % souboru) a hladinu statistické významnosti. Studie, které sledují vliv HT, mohou být prospektivní, kdy je nejprve stanovena sledovaná vlastnost a teprve poté podáváno HT, nebo retrospektivní, kde je tento znak dodatečně sledován v souboru žen, které již HT užívají. Prospektivní

102

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

studie jsou pak ze své podstaty intervenční, retrospektivní observační. Retrospektivní populační studie jsou zatíženy bias fenoménem – zkreslením. Hormonální substituční terapii v nich užívá skupina žen odlišná od průměrné populace, ženy s vyšším vzděláním a socioekonomickým statutem, které mají zájem o svůj zdravotní stav. Zlatým standardem medicíny založené na důkazech (evidence based medicine) k potvrzení sledovaného vlivu je studie prospektivní randomizovaná (náhodný výběr), dvojitě slepá (ani žena, ani lékař neví, zda se podává lék nebo placebo) a placebem kontrolovaná. SERMs (selective estrogen receptor modulators) – selektivní modulátory estrogenních receptorů – látky, které mají smíšené agonistické a antagonistické účinky na estrogenní receptory. STEARs (selective tissue estrogenic activity regulators) – selektivní regulátory tkáňové estrogenní aktivity – skupina nově koncipovaná na základě výzkumu účinků jejího jediného zástupce, tibolonu, který byl dříve řazen do skupiny gonadomimetik či tkáňově selektivní HRT. 5.2.2

Fyziologie klimakteria

Příčina klimakterických změn a z toho vyplývajících obtíží je multifaktoriální, ale za základní příčinu je považováno vyčerpání folikulů v ovariu a v důsledku toho nedostatek ovariálních steroidů, zejména estrogenů. Proces, který způsobuje redukci počtu folikulů v ovariu je atrezie, a je ovlivňován různými faktory (tab. 5.1). Wise pokládá za spouštěcí mechanismus menopauzy věkem způsobené změny v mozku a prokázal multifokální změny neurotransmiterů. Ty vedou k alteraci folikulogeneze, aktivity ovariálních peptidů a gonadotropinů. Tvorba estradiolu se snižuje o 90 % a estronu o 70 % ve srovnání s reprodukčním obdobím. Pokles celkové produkce androgenů je minimální, androgeny Tabulka 5.1 Faktory ovlivňující věk nástupu menopauzy Faktor

Vliv

J

menarche

čím časnější menarche, tím pozdější nástup menopauzy

J

délka menstruačního cyklu

čím delší menstruační cyklus, tím pozdější nástup menopauzy

J

parita

při větším počtu narozených dětí je nástup menopauzy pozdější

J

kouření

u kuřaček je nástup menopauzy časnější

J

rasa, zeměpisná poloha a nadmořská výška

J

socioekonomické faktory

103

ESTROGENNÍ DEFICIT

Tabulka 5.2 Sérové hladiny hormonů v reprodukčním období a po menopauze Hormon

Časná folikulární fáze

Postmenopauza

FSH (IU/l)

2–11

30–170

LH (IU/l)

3–15

20–80

100–1000 2–10

< 72 <2

estradiol (pg/ml) (pmol/l)

10–80 37–294

5–30 18–110

estron (pg/ml) (pmol/l)

15–60 55–221

20–50 18–184

progesteron (ng/ml) (nmol/l)

0,2–0,6 0,6–1,9

0,1–0,5 0,3–1,6

testosteron (ng/ml) (mmol/l)

0,2–0,4 0,7–1,4

0,2–0,8 0,7–2,8

androstendion (ng/ml) (nmol/l)

0,9–2,8 3,1–9,8

0,4–1,8 1,4–6,3

inhibin α (IU/l) inhibin (ng/l)

ovariální nahrazuje produkce z nadledvin. Zdrojem estrogenů v postmenopauze je periferní konverze androgenů produkovaných ve stromálních a hilových buňkách ovaria a aromatizace nadledvinového androstendionu. Následkem strmého poklesu tvorby estrogenů, zejména první rok po menopauze, je vzestup koncentrace FSH. Pokles folikulární rezervy v ovariu vede nejprve ke zvýšení hladiny FSH ve folikulární fázi menstruačního cyklu, které je po několika letech následováno zvyšováním hladin LH. Nižší hladina inhibinu B je nejčasnějším markerem zrychlené ztráty folikulů. Kontrola hladiny FSH inhibiny se zdá být důležitější než negativní zpětná vazba estrogeny. První laboratorní známkou perimenopauzy je zvýšení FSH při ještě normální hladině LH a estradiolu, snad v důsledku poklesu hladin inhibinu. S dalším snižováním počtu folikulů dochází k poklesu tvorby estradiolu a progesteronu. V důsledku toho se menstruační cyklus prodlužuje, až zcela ustává. Dochází ke zvýšení plasmatické hladiny LH (3–7krát) a FSH (4–10krát) ve smyslu hypergonadotropního hypogonadismu. Poměr LH : FSH je menší než l. Laboratorním kritériem klimakteria je sérová hladina FSH > 40 IU/l, 17β-estradiolu < 0,1 nmol/l a inhibinu < 72 IU/l (tab. 5.2). 5.2.3

Anatomické změny

Primární anatomickou změnou je atrofie ovaria. Kůra je nahrazována fibrózní pojivovou tkání. Primární folikuly mizí, degenerují cévy ovaria. Změny jsou pravděpodobně geneticky programovány a vše ostatní je důsledkem snížení hladiny ovariálních estrogenů.

104

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.3 Přechodné a akutní symptomy spojené s klimakteriem Vazomotorické stavy

Psychologické symptomy

J

návaly

J

nespavost

J

ztráta sebevědomí

J

noční pocení

J

zhoršení paměti

J

plačtivost

J

palpitace

J

úzkost

J

popudlivost

J

ztráta libida

J

zhoršení schopnosti rozhodovat se

J

změny nálad

J

zhoršení schopnosti koncentrace

Endometrium dosahuje atrofie po stadiu premenopauzální hyperproliferace či glandulárně cystické hyperplazie. Pochva ztrácí elasticitu, zkracuje se. Sliznice se ztenčuje, pH poševního prostředí se mění na neutrální až alkalické za současného vymizení laktobacilů. Atrofuje děloha, vulva, vazivo a svalstvo pánevního dna. Extragenitálně pozorujeme změnu tělesné hmotnosti, snižování elastičnosti pojivové tkáně, projevy osteoartropatie, osteoporózu, redistribuci podkožního tuku, zvýšení pigmentace kůže, její ochabování a šupinatění. Dochází ke zhoršování funkčních parametrů ledvin (snížení glomerulární filtrace, tubulární resorpce a průtoku krve ledvinami), gastrointestinálního traktu (snížení objemu žaludku, acidity sekretu a motility traktu), centrálního nervového systému (atrofie frontálního a okcipitálního laloku). Prsy atrofují, jsou menší a méně pevné, bradavky se zmenšují, ztrácejí erektilitu, atrofuje rovněž žlázová tkáň. 5.2.4

Klinické příznaky

S poruchou ovariální funkce souvisí poruchy menstruačního cyklu. Pouze u relativně malého počtu žen v premenopauze nastává náhlá zástava cyklického menstruačního krvácení. Obvykle se cykly zkracují v důsledku zkrácení délky folikulární fáze, délka luteální fáze se nemění. U části žen dochází nejprve ke snížení produkce progesteronu, vzniklý stav relativního hyperestrinismu vede k silným metroragiím. Rozsáhlá symptomatologie klimakteria (tab. 5.3) je dělena na syndromy vegetativní (poruchy vazomotorické, psychické), organické (změny kožní, urogenitální, tělesné hmotnosti) a metabolické (ovlivnění lipidového spektra, aterosklerózy, osteoporózy). Vegetativní symptomy snižují kvalitu života, ale neohrožují zdraví ženy. Jsou též označovány jako akutní symptomy nebo klimakterický syndrom. Podle studie SWAN (Study of Women’s Health Across the Nation) jde o dva syndromy – vazomotorický a psychosomatický. Organické (subakutní) a metabolické (chronické) změny mohou již vést k poškození zdraví. Označují se též jako estrogendeficitní metabolický syndrom.

105

ESTROGENNÍ DEFICIT

VAZOMOTORICKÉ PŘÍZNAKY

Návaly horka pozoruje 70 % žen v perimenopauze, kolem 60. roku již jen 30 % žen a po 70. roce jen 9 %. Začínají pocitem horka či pálení a šíří se z oblasti hlavy kaudálně, následuje záchvat pocení, někdy se přidávají bolesti hlavy či palpitace. Potíže nejsou úměrné absolutní hladině estrogenů v krvi. PSYCHICKÉ ZMĚNY

Změny nálady, deprese, úzkost, vyčerpání, pocit osamělosti, podrážděnost, ztráta libida, bolesti hlavy, nespavost a ztráta energie jsou projevy klimakterického syndromu. Obrovský psychický tlak na ženy na konci fertilního období má více zdrojů. Děti se osamostatňují a opouštějí rodinu, partnerský vztah musí hledat novou náplň, do pracovního procesu nastupují ženy nejen fyzicky mladší, ale i odborně lépe vybavené. OSTEOPORÓZA

Osteoporóza je nejdůležitější dlouhodobou změnou spojenou s menopauzou. Svými důsledky ovlivňuje morbiditu a mortalitu žen vyšší věkové kategorie. Kostní tkáň je systém velmi dynamický, který je průběžně remodelován. Do 25–30 let převažuje novotvorba kosti, později resorpce. Po menopauze se metabolismus kosti zrychluje, zvyšuje se novotvorba, ale mnohem více se zvyšuje resorpce kosti a vzniká postmenopauzální osteoporóza. Postihuje převážně ženy a trabekulární kost. Při tomto typu osteoporózy ztrácí 75 % žen 2 % kostní hmoty za rok, zbývajících 25 % ztrácí až 6 % (fast loosers). Typické pro klimakterickou osteoporózu jsou kompresivní zlomeniny obratlů, zlomeniny krčku kosti stehenní a zlomeniny zápěstí. Zlomeniny krčku femuru jako nejzávažnější komplikace osteoporózy mají 15% mortalitu do 6 měsíců a způsobují 50% invalidizaci postižených. ATEROSKLERÓZA

Ateroskleróza má multifaktoriální etiologii. Je podkladem ischemické choroby srdeční (ICHS), ischemické choroby dolních končetin i cévních mozkových příhod. Ke klasickým rizikovým faktorům (kouření, hypertenze, hyperlipoproteinemie, diabetes mellitus, nízká tělesná aktivita, androidní typ obezity) jsou na základě studií přiřazovány další: trombogenní faktory (fibrinogen, faktor VII, PAI-1, APC rezistence), chronické infekce (cytomegalovirus, chlamydie, herpes viry), nízká porodní hmotnost a hyperhomocysteinemie. Nedostatek estrogenů v menopauze vede k proaterogenním změnám. Existuje silná inverzní asociace hladiny lipoproteinů vysoké hustoty (HDL) s rizikem kardiovaskulárních chorob. Premenopauzální ženy mají zvýšené hladiny HDL a snížené hladiny lipoproteinů velmi nízké (VLDL) a nízké (LDL) denzity oproti mužům stejného stáří. Po menopauze dochází k poklesu HDL a zvýšení LDL, zvýšení triacylglycerolů a plasmatického cholesterolu.

106

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

UROGENITÁLNÍ ZMĚNY

Estrogenové receptory byly prokázány v pochvě, uretře, trigonu močového měchýře i ve svalstvu pánevního dna. Nedostatkem estrogenů způsobená atrofie kůže a kožních adnex vulvy a sliznice poševní tvoří obraz atrofické vulvovaginitidy spojené s dyspareunií, pruritem a chronickou vaginitidou. Deficit estrogenů prohlubuje morfologické změny pánevního dna, které jsou příčinou stresové inkontinence. Snížení prokrvení urogenitálního traktu a degenerace sliznice snižují uzávěrový uretrální tlak i odolnost vůči uroinfekcím. Z toho vyplývající nykturie, dysurie a urgentní inkontinence jsou výraznými projevy estrogenního deficitu. Tyto potíže mohou být přítomny bez objektivně zjistitelných změn urologického nálezu (uretrální syndrom) či s jasnými atrofickými změnami (atrofická senilní uretritida, hypoestrinní cystopatie). KŮŽE A VAZIVOVÉ TKÁNĚ

Kůže obsahuje estrogenové receptory a její stav je ovlivňován hladinou těchto hormonů. Nedostatek estrogenů způsobuje rychlejší stárnutí kůže, které je charakterizováno jejím postupným ztenčováním, atrofií epidermis, zvláště v místech exponovaných světlu. Elastická a kolagenní vlákna degenerují, kůže je svraštělá, suchá, snadno zranitelná a cévy jeví známky sklerózy. Klesající hladina estradiolu způsobuje snížení SHBG v séru a důsledku toho zvýšení hladiny volného testosteronu s příslušnými klinickými projevy (hirsutismus). ONEMOCNĚNÍ CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU

Deprese jsou jedním z projevů akutního klimakterického syndromu. Alzheimerova choroba je onemocnění pozdějšího věku a vyskytuje se mnohem častěji u žen než u mužů. Vznik a progrese této choroby by mohl souviset s nedostatkem estrogenů, neboť estrogeny chrání nervové buňky před toxickým účinkem β-amyloidu supresí apolipoproteinu E, potencují růst a větvení neuronů, zvyšují průtok krve mozkovým řečištěm, stimulují tvorbu synapsí a tvorbu acetylcholinu a serotoninu. 5.2.5

Předčasné ovariální selhání

Vyhasnutí ovariální funkce před 40. rokem věku označujeme jako předčasné ovariální selhání. Postihuje 1 % žen mladších 40 let, 0,1 % žen mladších 30 let a dokonce může nastoupit ještě před menarche. Na rozdíl od menopauzy je charakterizováno nejen deplecí folikulů, ale i jejich dysfunkcí. Intermitentně může docházet k obnovení ovariální funkce. Ženy s předčasným ovariálním selháním mají četné zdravotní problémy a dvojnásobnou úmrtnost ve srovnání se stejně starými zdravými ženami. V souboru 19 000 žen bylo prokázáno RR úmrtí na

107

ESTROGENNÍ DEFICIT

kardiovaskulární choroby 1,29, na cévní mozkovou příhodu 3,07, na nádory 1,83 a z jiných příčin 2,14 pro ženy s předčasným ovariálním selháním. V širším slova smyslu jsou příčinou předčasného ovariálního selhání chromozomální a genetické odchylky (mutace beta-podjednotky FSH, mutace genu pro FSH receptor, deficit cholesteroldesmolázy vedoucí k selhání steroidogeneze nebo 17α-hydroxylázy, Turnerův syndrom, syndrom fragilního X, Perraultův syndrom), autoimunní nemoci, infekce (malarie, shigella, varicella, cytomegalovirus) a iatrogenní vlivy (pánevní chirurgie, chemoterapie, radioterapie). U většiny případů však není příčina známa. Příčinou spontánního předčasného ovariálního selhání je primárně nižší ovariální rezerva a předčasná luteinizace Graafova folikulu. Autoimunní lymfocytární ooforitida je příčinou 10 až 30 % reverzibilních předčasných ovariálních selhání. Může se vyskytovat izolovaně nebo s dalšími endokrinními nemocemi, jako jsou Addisonova nemoc, diabetes mellitus, myasthenia gravis, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida nebo autoimunní hypotyreóza. Může být součástí autozomálně recesivního APS (autoimunitní polyglandulární syndrom) typu I v kombinaci s Addisonovou nemocí, diabetem a hypotyreózou, který je doprovázen perinciózní anemií a kandidózou (APECED, autoimmune polyendocrine-candidiasis-ectodermal dystrophy). Hormonální substituční terapie se u tohoto syndromu řídí stejnými pravidly jako v klimakteriu. Včasně zahájená léčba však má výrazně vyšší význam v prevenci chronického estrogenního deficitu a je obvykle podávána podstatně déle. Součástí péče musí být vyloučení Swyerova syndromu (dysgeneze gonád s 30% rizikem maligního zvratu při genotypu XY) a pečlivé pátrání po dalších autoimunitních poruchách. 5.3

DIAGNOSTIKA

Ve snaze vyjádřit míru obtíží v rámci klimakterického syndromu číselně jsou používána různá skórovací schémata. Nejužívanější jsou Kuppermanův index, Menopause Rating Scale (MRS), Greene Climacteric Scale, MENQOL dotazník, Menopausal Symptom List a Utian Quality of Life Scale (tab. 5.4). 5.3.1

Povinná vyšetření

Za povinná vyšetření před nasazením hormonální terapie jsou považovány anamnéza, gynekologicko-onkologická prevence včetně mamografie a kontrola krevního tlaku. V dalším sledování je doporučeno změřit krevní tlak po třech měsících a dále jednou ročně a provádět preventivní onkogynekologické prohlídky v daných intervalech.

108

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.4a Hodnocení míry akutního klimakterického syndromu – Kuppermanův index Symptom návaly horka

Index 4

zvýšené pocení

2

poruchy spánku

2

podrážděnost

2

deprese

1

poruchy soustředění

1

závratě

1

bolesti hlavy

1

bolesti kloubů

1

bušení srdce

1

Míra obtíží J J J J

silné 3 střední 2 lehké 1 žádné 0

Výsledek získáme součtem násobků: index symptomu × míra obtíží

J

Hodnocení > 35 těžký klimakterický syndrom J 21–35 střední klimakterický syndrom J 15–20 lehký klimakterický syndrom J

Tabulka 5.4b Hodnocení míry akutního klimakterického syndromu – MRS Symptom deprese úzkost podrážděnost vyčerpání

Intenzita

Intenzita obtíží J J J J J

nesnesitelné 4 silné 3 střední 2 mírné 1 žádné 0

návaly horka a potu palpitace

Výsledek získáme součtem intenzit

poruchy spánku

Hodnocení J 34–44 těžký klimakterický syndrom J 23–33 střední klimakterický syndrom J 11–22 lehký klimakterický syndrom

bolesti kloubů a svalů sexuální problémy inkontinence suchost pochvy

Anamnéza se zaměřuje na rizika nádorového onemocnění zejména karcinomu prsu a tromboembolické nemoci z pohledu možných kontraindikací HT. Na straně druhé je významný rodinný výskyt osteoporózy či některých dalších chorob pozitivně ovlivnitelných hormonální terapií. Mamografie je nezbytnou součástí sledování žen v klimakteriu. Hlavním úkolem mamografie je odhalit nehmatné tumory prsu. Mamografie je jediná metoda schopná odhalit mikrokalcifikace, které mohou být známkou časného stadia

109

ESTROGENNÍ DEFICIT

maligního nádoru. Průměrně trvá 10 let, než jedna maligní buňka vytvoří ložisko o průměru l cm. Zvětšení na dvojnásobnou velikost trvá průměrně 100 dní. Je třeba počítat s tím, že mamografie má v 5 až 10 % falešnou negativitu. Všechny ženy by měly začít se samovyšetřováním prsů od 30 let každý měsíc, nejlépe ve folikulární fázi cyklu. Nad 35 let by měla být každá žena jednou ročně vyšetřena lékařem palpačně, od 39 let také mamograficky. Ženám s premenopauzálním karcinomem prsu v první příbuzenské linii doporučujeme zahájit každoroční mamografické vyšetřování pět let před záchytem nádoru v příbuzenstvu. Screeningové mamografické vyšetření je v současnosti v ČR hrazeno zdravotním pojištěním jednou za dva roky od 45 do 69 let. Pacientkám užívajícím HT doporučujeme, aby si uhradily každoroční kontroly. Pro hrazené vyšetření není horní věkový limit. 5.3.2

Denzitometrie

Denzitometrie může odhalit ženy se sníženou kostní denzitou (BMD), a tak pomoci v rozhodování o užívání HT. Umožňuje monitorovat účinnost léčby. Denzitometrie je indikována zejména u žen s vysokým rizikem osteoporózy – dlouhodobá léčba kortikoidy, tyreopatie, léčby antikonvulzivy, mini-heparinizace, kuřáctví, poruchy příjmu potravy, nízký BMI, věk nad 65 let. Doporučeným vyšetřením je dvouenergiová rtg absorpciometrie (DEXA). Pro předpis antiresorpčních preparátů je vyžadováno potvrzení diagnózy osteoporózy celotělovým vyšetřením DEXA. Pro screening je v některých studiích používáno vyšetření předloktí. Ultrazvukové měření kostní denzity patní kosti, které je významně levnější metodou než DEXA, prokázalo v několika studiích schopnost predikce zlomeniny krčku kosti stehenní. Přesto je tato metoda v současnosti považována za orientační. Kostní denzita je hodnocena pomocí T-skóre (odchylka od průměrné hodnoty BMD mladé dospělé osoby) a Z-skóre (odchylka od normy pro daný věk a hmotnost). Hodnoty mezi –1 a –2,5 odpovídají pásmu osteopenie, nižší pásmu osteoporózy. 5.3.3

Biochemická vyšetření

U pacientek s osteoporózou by měla být vyloučena primární hyperparatyreóza (PTH, kalcium, fosfor, alkalická fosfatáza v séru, odpad kalcia za 24 hodin v moči), sekundární hyperparatyreóza při renální insuficienci (clearance), myelom, leukemie a lymfom (krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, sedimentace, elektroforéza sérových proteinů), hypertyreóza (hormony štítné žlázy) a hyperkortisolimus (kortisol). Markery kostní přestavby mohou přesněji a hlavně rychleji ukázat, zda pacientky reagují na zvolenou léčbu. Jejich vyšetření a interpretace patří do rukou osteologa.

110

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Vyšetření lipidového profilu může pomoci při volbě aplikační cesty hormonální substituce a k odhalení poruchy žádající specializovanou léčbu. Hormonální vyšetření ověří diagnózu klimakterického syndromu, kterou však stavíme podle klinických příznaků. Stanovení hladiny FSH se používá při převodu z antikoncepce na HT. Vzestup FSH k postmenopauzálním hodnotám poslední den přestávky v užívání účinných tablet potvrzuje nulové riziko otěhotnění. U pacientek nereagujících na léčbu je vhodné vyšetřit hormony štítné žlázy. Projevy její dysfunkce mohou napodobovat příznaky klimakteria. 5.3.4

Ultrazvukové vyšetření

Ultrazvukové vyšetření se nepovažuje za obligatorní. Umožňuje kontrolu endometria, kde za fyziologickou hodnotu maximální výšky u postmenopauzálních žen považuje většina autorů hodnotu 4 mm. Je možným základem dosud hledaného algoritmu screeningu ovariálních nádorů. Vzhledem k mírnému riziku rozvoje karcinomu ovaria při HRT v případech ponechání ovaria v organismu, je každoroční ultrazvukové vyšetření malé pánve u těchto žen nejvýše vhodné.

5.4

FARMAKOTERAPIE

5.4.1

Léčebné postupy v klimakteriu

Klimakterické obtíže lze léčit režimovými opatřeními nebo farmakologicky. Farmakoterapii dělíme na léčbu hormonální a nehormonální. Terapeutické podávání estrogenů vede k odstranění prakticky všech příznaků klimakteria. Jejich podávání je účinnou prevencí příznaků dlouhodobého estrogenního deficitu i některých dalších chorob, kde není přímá souvislost jasná. V hormonální terapii premenopauzálních žen volíme substituci gestageny, intrauterinní hormonální systém nebo nízkodávkovou monofázickou kontracepci. V perimenopauze přecházíme nejprve na gestagenně dominantní kombinovanou sekvenční EPT. Začínáme nízkodávkovanou terapií a teprve pokud není účinná, dávku zvyšujeme. Při snaze o zachování cyklu se řídíme přáním pacientky, dobou podávání substituční terapie a věkem. Někdy je za hraniční pro podávání sekvenčních preparátů udáván věk 52 let. Později v postmenopauze přecházíme na kombinovanou kontinuální EPT. Ta je též lékem volby u postmenopauzálních žen, které dosud HT neužívaly. U žen bez dělohy preferujeme čistě estrogenní terapii. U postmenopauzálních žen, kde již nehrozí projevy akutního klimakte-

111

ESTROGENNÍ DEFICIT

rického syndromu, je místo pro léčbu selektivním modulátorem estrogenních receptorů (SERM) raloxifenem, který je užíván k léčbě a prevenci osteoporózy. Jedinou alternativou HT se stejným účinkem na všechny příznaky estrogenního deficitu je tibolon, který byl díky svému bezpečnostnímu profilu nově zařazen do farmakologické skupiny STEARs. Vzhledem k shodné účinnosti a steroidní struktuře byl dříve řazen jako typ HT pod označením gonadomimetika nebo tkáňově specifická HRT. HORMONÁLNÍ SUBSTITUČNÍ TERAPIE

Estrogeny mohou být podávány perorálně, transdermálně, perkutánně, intranazálně, subkutánně nebo lokálně (vaginálně). Terapeutická dávka je 1–2–4 mg 17β-estradiolu nebo 0,3–0,625–1,25 mg konjugovaných estrogenů denně v perorální aplikaci. Používané dávky estradiolvalerátu jsou 1 mg nebo 2 mg perorálně. Jejich biologický ekvivalent odpovídá 75 % identické dávky 17β-estradiolu. Perorálnímu dávkování odpovídá transdermální forma aplikovaná jednou nebo dvakrát týdně ve formě transdermálního terapeutického systému (TTS) uvolňujícího podle přípravku 0,025–0,1 mg 17β-estradiolu denně. Perkutánně aplikujeme denně v klasické dávce 1,5 mg 17β-estradiolu ve formě gelu, kde množství je dáno koncentrací účinné látky. Další možností je subkutánní depotní aplikace 25 mg estrogenu zajišťující po dobu 6 měsíců kontinuální uvolňování dávky odpovídající 0,05 mg transdermální aplikace. Zatímco výše uvedené neperorální formy se snaží o dosažení co nejvyrovnanějších hladin podávané látky, intranazální sprejová aplikace pracuje na principu jednorázové stimulace estrogenních receptorů s dávkováním 0,15–0,3 mg denně. Dávce 2 mg 17β-estradiolu perorálně odpovídá 0,625 mg konjugovaných equinních estrogenů (CEE) perorálně nebo 0,05 mg 17β-estradiolu transdermálně. Nízkodávkovaná hormonální substituční terapie obsahuje poloviční dávky a je jedním z trendů současné klimakterické medicíny. Ultranízké dávky obsahují čtvrtinu dávky standardní. Transdermální podání preferujeme při nesnášenlivosti léčby perorální, alteraci jaterních funkcí, hypertriacylglycerolemii, diabetes mellitus a stavech po trombózách. Preference je dána vynecháním first-pass efektu perorální aplikace a z toho vyplývajícího zatížení jaterní buňky, vyšší biologickou dostupností účinné látky, dosažením dlouhodobě vyrovnaných hladin estrogenů a fyziologického poměru estradiol : estron. Estrogenní substituční terapie (ET) je určena pro ženy bez dělohy. U žen s dělohou podáváme estrogen-progestagenní směsi (EPT), jejich aplikační režimy spočívají v podávání estrogenů kontinuálně nebo cyklicky po 21 dnů se sedmidenní přestávkou. Klasické a nízké dávky estrogenů mají mitogen-

112

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

ní aktivitu pro buňky endometria, proto u žen s dělohou musí být podávány v kombinaci s progestiny. Progestiny podávané kontinuálně nebo sekvenčně 10–14 dní v druhé polovině cyklu přináší kontrolu růstu endometria, a tedy i pseudomenstruačního krvácení. Použitý progestin ovlivňuje klinické i metabolické účinky preparátu. V současnosti je k dispozici řada hormonálních substitučních preparátů. Trendem v HT je individualizace léčby vycházející ze zkušeností lékaře a precizní znalosti interakcí hormonálních složek obsažených v léčivech. SUBSTITUCE GESTAGENY

Perimenopauza je charakterizována relativním nebo absolutním nedostatkem progesteronu. Podáváním progestinů lze dosáhnout omezení příznaků klimakterického syndromu i kontroly menstruačního cyklu. Progesteron a jeho analoga (čisté progestiny: medroxyprogesteronacetát – MPA, hydroxyprogesteron, dydrogesteron) mají jistou androgenní aktivitu, ale nižší než deriváty 19-nortestosteronu (norethisteron, levonorgestrel, lynestrenol). Přirozený progesteron (Utrogestan drg.) lze užívat v dávce 100 mg 2–3× denně (k regulaci menstruačního cyklu i vaginálně), dydrogesteron (Duphaston tbl.) 5–10 mg 2× denně od 17. do 26. dne cyklu, resp. od 11. do 25. dne cyklu. Nejdéle používaný syntetický čistý progestin MPA má nízkou androgenní a anabolickou aktivitu. Aplikuje se intramuskulárně jednou za tři měsíce (Depo-Provera inj.) s využitím antikoncepčního účinku nebo perorálně v dávce 2,5–10 mg (Provera tbl.) denně od 16. do 26. nebo od 20. do 25. dne cyklu. V dávce 5 mg 2× denně je možné k regulaci menstruačního cyklu použít rovněž norethisteron (Norethisteron tbl.) nebo lynestrenol (Orgametril tbl.), je však nutno počítat s určitým estrogenním a androgenním účinkem těchto syntetických progestinů. Žádoucího antikoncepčního účinku za současné substituce gestagenů lze dosáhnout denním podáním 75 mg desogestrelu (Cerazette tbl.) nebo aplikací podkožního depotního etonogestrelu (Implanon). Zatímco sekvenční podávání progestinů je využíváno zejména k úpravě menstruačního cyklu, u nás málo používané kontinuální podávání progestinů (norethisteron 5 mg/den, MPA 20 mg/den) má prokazatelný příznivý efekt na příznaky akutního klimakterického syndromu. NITRODĚLOŽNÍ HORMONÁLNÍ SYSTÉM

Vynikající kontrolu proliferace endometria vykazuje nitroděložní tělísko s levonorgestrelem (LNG-IUS) Mirena. Klasický antikoncepční účinek nitroděložního tělíska tvaru T je zde obohacen o uvolňování 0,02 mg levonorgestrelu denně z rezervoáru ve svislém raménku tělíska po dobu 5 let. Levonorgestrel zahušťuje cervikální hlen, snižuje jeho produkci, tím snižuje riziko ascendentně vzniklého

113

ESTROGENNÍ DEFICIT

pánevního zánětu a zvyšuje antikoncepční účinek. Dále je prokázáno snížení rizika extrauterinní gravidity a snížení výskytu dysmenorey. Důsledkem atrofizace endometria je zkrácení a oslabení menstruace. Pro perimenopauzální ženy je podstatné, že k supresi ovulace by u většiny z nich došlo až od dávky 0,05 mg levonorgestrelu denně. Většinou tedy nedochází ke snížení hladiny estradiolu. Systém by měl být vhodný k dlouhodobé prevenci a léčbě děložních myomů. Z nežádoucích účinků je nutno zmínit přechodné špinění, edémy, bolesti hlavy, citlivost prsů a bolest v podbřišku. Mohou se objevit funkční ovariální cysty, které jsou také kontraindikací LNG-IUS. Významnou výhodou je možnost využití LNG-IUS jako lokální opozice ET. A to jak u žen, které v průběhu pětiletého užívání přešly do klimakteria, tak jako primární volbu zejména v případech, kde celkové podání progestinů je špatně snášeno či metabolicky nevhodné. NÍZKODÁVKOVANÁ HORMONÁLNÍ ANTIKONCEPCE

U perimenopauzálních žen bez kontraindikace k podání antikoncepce (kouření, obezita, hypertenze, vrozená prokoagulační porucha) je vhodné použít nízkodávkované monofázické kontracepční přípravky (tab. 5.5). Ty udržují pravidelný cyklus se slabými pseudomenstruacemi, zlepšují projevy klimakterického syndromu a mají protektivní vliv na kostní hmotu. TIBOLON

Tibolon je syntetický analog steroidů dnes řazený do skupiny STEARs. V doporučované dávce 2,5 mg denně potlačuje vazomotorické obtíže a zlepšuje náladu i libido. Upravuje vaginální atrofii, ale neovlivňuje endometrium. Působí protektivně na kostní hmotu, a to i v dávce 1,25 mg denně. Redukuje proliferaci epiteliálních buněk prsu, nezvyšuje mamografickou denzitu a zmenšuje průměr cyst při fibrocystické mastopatii. Je lékem volby pro ženy s anamnézou endometriózy a nežádoucích účinků konvenční HT. SERMS

Klinicky nejstarší SERM tamoxifen působí v prsní tkáni jako antagonista estrogenů, a proto je užíván v léčbě a chemoprevenci karcinomu prsu, zatímco agonistickým vlivem způsobuje hyperplazii endometria. Raloxifen (Evista tbl.) účinkuje na estrogenové receptory v kosti agonisticky, a je tak účinný v léčbě i prevenci osteoporózy. Nepůsobí na endometrium. Příznivě ovlivňuje lipidový profil. Může prohlubovat příznaky akutního klimakterického syndromu. Studie MORE (Multiple Outcomes of Raloxifen Evaluation) prokázala, že čtyřleté podávání raloxifenu v dávce 60 mg denně snížilo o 50 % riziko vertebrálních fraktur u žen s osteoporózou. SERMs stejně jako estrogeny zvyšují riziko tromboembolické nemoci s maximem výskytu případů v prvních dvou letech podávání.

114

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.5 Nízkodávkovaná monofázická kontracepce Přípravek

Dávka ethinylestradiolu (mg)

Marvelon Regulon

0,03

Mercilon Novynette

0,02

Jeanine

0,03

Yadine

Progestin

Dávka progestinu (mg)

desogestrel (DSG)

0,15

dienogest (DNG)

2

drospirenon (DRSP)

3

Yasminelle

0,02

3

Femoden Katya

0,03

Logest Harmonet Sanya

0,02

0,075

Minulet

0,03

0,075

Minesse Mirelle

0,015

0,06

Belara

0,03

chlormadinonacetát

Microgynon

0,03

levonorgestrel (LNG)

gestoden (GSD)

Minisiston Loette

0,075

2 0,15 0,125

0,02

0,1

TESTOSTERON A DEHYDROEPIANDROSTERON

Obě látky bývají indikovány v terapii psychických a sexuálních změn v klimakteriu. Pokles hladin androgenů (andropauza) u žen je nekonstantní. Výsledky studií nejsou přesvědčivé. Suplementace androgenů přináší zlepšení ženské sexuality jen u žen s nízkým indexem volného testosteronu (hladina testosteronu × 100/hladina SHBG). Je spojena s negativním ovlivněním lipidového spektra a projevy hyperandrogenismu. NEHORMONÁLNÍ TERAPIE

Klimakterický syndrom lze léčit i nehormonálně. Užívané prostředky různou měrou zlepšují projevy akutního nedostatku estrogenů, ale nemají prokazatelný vliv na dlouhodobé změny v důsledku estrogenního deficitu. Antihypertenziva clonidin, methyldopamin a vazodilatans vinpocetin lze úspěšně použít v případech klimakterického syndromu spojeného s hypertenzí a migrenózními bolestmi hlavy.

115

ESTROGENNÍ DEFICIT

Tabulka 5.6 Kontraindikace HT Kontraindikace J

neléčené estrogen-dependentní nádory (karcinom endometria, karcinom prsu, stromální sarkom endometria)

J

aktivní hepatopatie

J

akutní žilní trombóza a tromboembolie

J

krvácení z dělohy nejasného původu

Vliv na návaly byl prokázán i pro selektivní inhibitory vychytávání serotoninu (SSRI) venlafaxin a paroxetin. Fytoestrogeny, včelí produkty a sójové produkty prokazatelně zlepšují symptomy akutního klimakterického syndromu. Nicméně v doporučované dávce jejich účinnost dosahuje přibližně 30 %, tedy jen mírně převyšuje účinnost placeba. Reflexní elektroanalgezie, lázeňská léčba a fyzické cvičení jsou možnými terapeutickými prvky, které napravují nedostatky v životosprávě a životním stylu bez dostatečné tělesné aktivity. 5.5

RIZIKA A KONTRAINDIKACE HT

Jako každý exogenně podávaný prostředek, přináší s sebou i HT jistá rizika a nežádoucí účinky, se kterými je nutno počítat. Při užívání HT se mohou objevit mastodynie a retence tekutin, s estrogeny spojujeme nežádoucí krvácení ze spádu hormonálních hladin, nevolnost, křeče dolních končetin a bolesti hlavy, s gestagenní složkou deprese, napětí, nadýmání a zvýšení chuti k jídlu. Dříve uváděné relativní kontraindikace HT (hypertenze, ischemická choroba srdeční, diabetes mellitus, migréna, benigní onemocnění prsu, uterus myomatosus, endometriosis) byly opuštěny jako neodůvodněné. Zůstává pouze několik stavů, kdy je HT kontraindikována (tab. 5.6), ale i u těch si je nutno uvědomit, že po řádném zaléčení nejsou důvodem k odmítnutí substituční terapie, je-li tato indikována. 5.5.1

HT a karcinom prsu

Karcinom prsu je nejčastější zhoubné onemocnění žen (20 % všech nádorových onemocnění žen), hlavní příčina úmrtí žen středního věku a druhá obecně. Odhad rizika (tab. 5.7) je obtížný vyjma přítomnosti specifických genů (BRCA 1, 2). Celoživotní riziko postižení je 8 %. Většina žen se domnívá, že je pro ně větší nebezpečí úmrtí na karcinom prsu než na kardiovaskulární nemoci, skutečnost je však právě

116

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.7 Rizikové faktory karcinomu prsu Rizikový faktor J

věk

J

atypická hyperplazie prsu, stp. léčbě karcinomu prsu, radiační zátěž před 25. rokem života, karcinom prsu premenopauzálně v 1. příbuzenské linii

J

karcinom prsu v 1. linii postmenopauzálně, karcinom prsu v 2. linii, karcinom ovaria v 1. linii, operace prsu v anamnéze, nuligravidita, první porod po 32. roce

J

menarche před 12. rokem, menopauza po 55. roce, obezita, westernalizace životního stylu, kancerogeny, ionizační záření, kouření

opačná (obr. 5.2). Riziko je přímo úměrné věku, od 1 : 20 000 ve 20 letech k 1 : 26 v 60 letech. Estrogeny za přítomnosti prolaktinu, hydrokortizonu, somatotropního hormonu a inzulinu vedou k růstu prsu ve smyslu arborizace duktálního systému. Estrogeny indukují tvorbu progesteronového receptoru. Progesteron stimuluje terminální dukty a tubuloalveolární sekreční struktury. Významné je působení estrogenů zejména na nezralou tkáň prsu, která zjednodušeně řečeno dozrává těhotenstvím. Zatím jediným účinným nástrojem v boji proti karcinomu prsu je mamografický screening. Jako metoda sekundární prevence nevede samozřejmě ke snížení incidence, ale umožňuje až 30% snížení mortality díky včasnému záchytu. Dlouhodobé užívání HT (nad 10 let) zvyšuje riziko karcinomu prsu o 10 až 30 %. Estrogeny nejsou příčinou karcinomu prsu ve smyslu onkogenu, ale mohou být promotorem jeho růstu.

10 000

KV nemoci

1000

karcinom prsu

100

karcinom endometria

10 1 0,1 25–34

35–44

45–54

55–64

65–74

75–84

≥ 85

Věk (roky)

Obr. 5.2 Úmrtnost žen/100 000 a rok (British Heart Foundation 1997)

117

ESTROGENNÍ DEFICIT

1,5 1,27 1,14

1,15

Relativní riziko

1,09 1

0,5

0 Všechny studie

Case-control studie s nemocniční kontrolou

Case-control studie

Prospektivní studie

s populační kontrolou

Obr. 5.3 HT a riziko karcinomu prsu [33]

Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer uveřejnila v roce 1997 reanalýzu 51 epidemiologických studií (52 705 žen s karcinomem, 108 411 zdravých žen) a zjistila relativní riziko (RR) při užívání do 5 let 1,023 za rok užívání, nad 5 let pak RR 1,35. Za 5 let po vysazení HT nezávisle na délce užívání bylo RR 1,0 (obr. 5.3, tab. 5.8). Vliv HT se snižuje s rostoucím BMI. Vliv přidání gestagenů je stále diskutován. Perez Lopez udává RR 2,2 pro gestageny odvozené od 19-nortestosteronu a 1,0 pro deriváty progesteronu. Vyšší riziko kombinované substituční terapie oproti čistě estrogenní udávají Ross (1,24 proti 1,06 po 5 letech užívání), Schraier (1,4 k 1,2) i Persson (2,4 k 1,3 při desetiletém užívání). Původně uvažovaný protektivní vliv gestagenů obdobný jejich úloze v ovlivnění endometria byl zcela negován. Spíše vedou ke zvýšení rizika, jak ostatně ukázaly významné rozdíly mezi EPT a ET větvemi studie Women’s Health Initiative (WHI). Neodborné interpretace studie WHI ve sdělovacích prostředcích mohly vzbudit obavy uživatelek HT. Velmi rozsáhlá studie byla rozdělena do tří větví. Větev

118

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.8 Riziko karcinomu prsu při užívání HT podle reanalýzy Collaborative Group Study Uživatelky

RR

CI 95 %

Hodnocení

všechny

1,14

1,05–1,23

velmi mírně zvýšeno

0,95–1,06

nezvýšeno

současné a nedávné užívání HT < 1 rok

0,99

1–4 roky

1,08

0,93–1,26

nezvýšeno

5–9 let

1,31

1,07–1,61

mírně zvýšeno

10–14 let

1,24

0,94–1,64

mírně zvýšeno

≥15 let

1,56

1,12–2,17

zvýšeno

0,9

0,67–1,21

nezvýšeno

dřívější užívání HT 5–9 let

EPT s 8506 ženami byla předčasně ukončena, neboť statisticky přinášela účastnicím více rizik než profitu. Zvýšené RR karcinomu prsu 1,26 po 5,2 roku užívání EPT (CEE + MPA) bylo možno očekávat, zejména, když věk pacientek byl 53–79 let a 26,1 % z nich již HT užívalo. Naproti tomu v estrogenní větvi studie bylo pozorováno nesignifikantní snížení rizika na RR 0,77. Jisté riziko tkví ve snížení senzitivity mamografie uživatelek HT díky zvýšení denzity prsní tkáně (obr. 5.4). Zhruba u 25 % uživatelek EPT se zvyšuje mamografická denzita prsu. Jde však o změnu přechodnou, která mizí do 14 dní od vysazení terapie. Toto zvýšení denzity není závislé na délce podávání HT. Podle současných znalostí je nutné odlišovat zvýšenou mamografickou denzitu, která je rizikovým faktorem pro karcinom prsu zvyšujícím riziko 4–6krát, od zvýšení denzity vyvolané podávání HT. V nejrozsáhlejším u nás publikovaném přehledu této problematiky Strnad shrnuje, že riziko karcinomu prsu při trvalém užívání ET je velmi mírné. Za bezpečné lze považovat užívání v délce do 10 let, poté je vhodné znovu zvážit poměr rizika a prospěchu. Nebyl prokázán vliv dávky estrogenu na míru rizika. Současným trendem je přesto minimalizace dávek. Při nutnosti užití kombinace s gestagenem (ženy s dělohou, endometrióza) jsou výhodnější kontinuální režimy. Ženy s HT vykazují poloviční úmrtnost na karcinom prsu oproti neuživatelkám. Je to dáno včasným záchytem nádoru a jeho menší agresivitou. Iowa Women Health Study v souboru 37 105 žen v desetiletém období zjistila u 1520 pacientek karcinom prsu, u kterých histologický nález příznivě koreloval s užíváním HT od RR 1,81 pro bývalé uživatelky po RR 4,42 pro současné uživatelky (při délce užívání do 5 let).

119

ESTROGENNÍ DEFICIT

Podíl žen se zvýšenou denzitou po 1. roce terapie (%)

70

*

* p < 0,05 proti vstupním hodnotám

*

60

50

* 40

* *

30

20

10

0 2 mg E2

0,625 mg 2 mg E2 0,625 mg 2 mg E2 + 5 mg CEE + 5 mg + 2,5 mg CEE MPA MPA MPA

tibolon 2 mg E3

bez léčby

sekvenčně sekvenčně

Obr. 5.4 Vliv HT na mamografickou denzitu [269]

Podávání HT u žen s anamnézou karcinomu prsu je velmi kontroverzní. Lokální aplikace v terapii atrofické kolpitidy a urologických obtíží je možná. Nemělo by se zapomínat na nehormonální terapii akutního klimakterického syndromu. Užití klasické HT je možné po 5 letech bez známek recidivy onemocnění. V péči o tyto pacientky je nezbytná úzká spolupráce s jejich ošetřujícím onkologem. 5.5.2

HT a tromboembolická nemoc

Tromboembolická nemoc (TEN) je podle klasické Virchowovy trias projevem porušení rovnováhy hemokoagulační kaskády v organismu, oblenění krevního toku nebo poškození endotelu. Jde tedy o multifaktoriální nemoc, při které dojde k uzávěru žilního řečiště koagulem vzniklým v daném místě – žilní trombóza – nebo doneseným proudem krve – plicní embolie. Incidence u zdravých žen do 40. roku věku je velmi nízká – přibližně 1 : 10 000. S věkem incidence TEN prudce narůstá a ve věku nad 75 let se již incidence dostává na 1 : 100.

120

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.9 Některé studie sledující riziko TEN při HT Počet žen případy/kontroly

RR (CI 95 %)

randomizovaná

2763

2,89 (1,5–5,58)

PEPI

randomizovaná

875

nevýznamné (5,6)

ERA

randomizovaná

Nurses’ Health Study

prospektivní observační

112 593

2,1 (1,2–2,8)

Daly

case-control

103/178

3,5 (1,8–7) 1–12 měsíců... 6,7 13–36 měsíců... 4,4 > 36 měsíců... nevýznamné (2,1)

Gutthann

case-control

292/10 000 (z 347 253)

Hoibraaten

case-control

176/352

první rok... 3,54 dále nesignifikantní... 0,66

Varas-Lorenzo

case-control

171/232

nevýznamné (2,3) nevýznamné pro ET... 1,4 významné pro HT... 5,0 do 1 roku.... 2,9

Studie

Typ studie

HERS

309

2,1

ET... nevýznamné HT... 2,2 1–6 měsíců... 4,6 6–12 měsíců... 3,0 > 12 měsíců... nevýznamné (1,1)

Relativní riziko TEN u uživatelek hormonální estrogen-gestagenní kontracepce je 2–4. Toto riziko je nutno brát v úvahu přesto, že pouze 1–2 % příhod končí fatálně. I když biologický ekvivalent dávky pohlavních steroidů používaných v HT je nižší, i zde existuje riziko TEN. Relativní riziko se pohybuje v rozmezí 2–4 (tab. 5.9). Ze studie HERS (Hormone Estrogen/progesterin Replacement Study) vyplývá RR 2,89 (CI 1,5–5,58) resp. 2,7 (CI 1,4–5) se snížením na 2,08 při prodloužení ve studii HERS II, kde sám úsek 2,7 roku studie HERS II přinesl RR 1,4. Z WHI vyplývá RR 2,11 se zachováním významu věku uživatelky. Beralová shrnuje výsledky studií HERS, WHI, WEST (Women’s Estrogen for Stroke Trial) a EVTET (Estrogen in Venous Thromboembolism Trial), které tvoří placebem kontrolované prospektivní studie s více než 20 000 ženami sledovanými po 4–9 let. Uvádí, že HT významně zvyšuje riziko TEN s RR 2,16. Metaanalýza 12 studií prokázala RR 2,14 (CI 1,64–2,81) s výraznějším rizikem v prvních dvou letech užívání (RR pro 1. rok 3,49, CI 2,33–5,59). Přehled studií z let 1980–2005 prokazuje riziko v rozmezí 1,22 (CI 0,76–1,94) – 4,5 (CI 1,3 až 15,1) stejné pro obě formy TEN. Nejvyšší riziko je shodně udáváno

121

ESTROGENNÍ DEFICIT

v prvním roce užívání. Lehce vyšší riziko bylo prokázáno pro estrogen-gestagenní přípravky ve srovnání s čistě estrogenními s RR 1,6 (CI 1,13–2,26). Perorální aplikace je spojena s vyšším rizikem (RR 4, CI 1,9–8,3) oproti transdermální formě. Při podávání HT dochází k prokoagulačním změnám ve smyslu vzestupu hladiny faktoru VII a faktoru VIII a poklesu antitrombinu III a proteinu S. Tyto změny jsou méně vyjádřeny při neperorální aplikaci. Ve studii 155 případů TEN a 381 kontrol ESTHER (Estrogen and Thromboembolism Risk) bylo nejen prokázáno významné relativní riziko TEN u uživatelek perorální estrogenní substituční terapie 3,5 (CI 1,8–6,8) ve srovnání s ženami bez léčby, ale i s ženami na transdermální léčbě s RR 4 (CI 1,9–8,3). Multicentrická case-control studie 235 žen s idiopatickou TEN a 554 kontrol prokázala zvýšení RR na 3,4 (CI 2–5,4) pro APC rezistenci a na 4,8 (CI 2,5–9,4) pro mutaci protrombinu. Zjistila RR 4,3 (CI 2,6–7,2) pro perorální HT, ale nevýznamné riziko pro transdermální HT (RR 1,2, CI 0,8–1,7). Kombinace perorální léčby s jednou z mutací dosáhla RR 25 (CI 6,9–95) proti ženám bez mutace a bez HT. Transdermální terapie nezvyšovala riziko dané samotnou přítomností mutací (RR 4,1, CI 2,3–7,3 pro APC rezistenci, RR 4,1, CI 2,3–7,4 pro protrombin G20210 A). Nevýhodou pro uživatelky HT je rostoucí riziko TEN s věkem, výhodou je možnost získání validnější anamnézy před nasazením HT vzhledem k již prodělaným životním obdobím hyperkoagulace (těhotenství, atp.), kde se již mohly projevit případné vrozené trombofilní stavy. K podávání HT u žen s anamnézou tromboembolické nemoci je zapotřebí vážný důvod a preferujeme neperorální aplikaci, někteří autoři ji považují za absolutní kontraindikaci HT. Přesto proběhla sekundárně preventivní studie v této oblasti. Zvýšené riziko opakované tromboembolie (RR 2,92) u uživatelek HT ve složení 2 mg estradiolvalerát + l mg norethisteronacetát ukázala studie EVTET v souboru 140 žen. Studie byla předčasně ukončena po 3 letech. Z podskupiny žen s anamnézou TEN v estrogen-gestagenní větvi studie WHI bylo RR stanoveno na 4,9 (CI 0,58–41,6). Již sama přítomnost trombofilních poruch přináší zvýšení rizika TEN – APC rezistence (RR 4,06, CI 1,62–10,21), snížení antitrombinu (RR 3,33, CI 1,15–9,65), zvýšení faktoru IX (RR 2,34, CI 1,26–4,35), zvýšení D-dimerů (RR 3,84, CI 1,99–7,42). Koincidence s podáváním HT pak například u APC rezistence zvyšuje RR na 13,27 (CI 4,3–49,7). U žen s anamnézou TEN, kde máme jasnou indikaci k podání HT, je nejen vhodné volit neperorální formy HT, ale i pátrat po trombofilních stavech, jejichž přítomnost pak tuto anamnézu přesouvá ze skupiny relativních kontraindikací do kontraindikací absolutních.

122

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

5.5.3

HT a karcinom endometria

Při užívání neoponovaných estrogenů u žen s dělohou je RR vzniku karcinomu endometria 2,3–9,5. Toto zjištění první publikovali v roce 1975 Ziel a Finke a potvrdili v reanalýze 30 studií v roce 1995 Grady et al. Riziko se zvyšuje s délkou užívání. Signifikantně vyšší riziko výskytu adenomatoidní a atypické hyperplazie endometria při neoponované estrogenní léčbě vyplynulo i ze studie PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Intervention). Přidání progestinu vede k snížení rizika až pod hodnoty rizika u neuživatelek. To potvrzuje i EPT rameno WHI studie s RR 0,81 (0,46–1,36). Ženy s karcinomem endometria jsou většinou obézní, a tak díky periferní konverzi androgenů bývají dostatečně saturovány estrogeny i po ovarektomii. Pro výjimečné případy žen s vyléčeným karcinomem endometria, které potřebují HT, existují různá schémata požadovaného odstupu od léčby podle stadia nemoci. Někteří autoři u těchto žen doporučují upřednostnit EPT či tibolon před ET. 5.5.4

HT a karcinom ovaria

Dlouhodobé podávání HT podle některých studií zvyšuje riziko karcinomu ovaria. Většina case-control studií sice neprokázala vliv HT na riziko karcinomu ovaria, ale studie WHI ukázala toto riziko i pro ET s RR 1,58 (0,77–3,24), i když vycházela jen ze záchytu 12 karcinomů v placebové a 20 v léčené skupině. The National Institutes of Health – AARP Diet and Health Study Cohort zkoumala skupinu 97 638 žen ve věku 50–71 let s 214 případy karcinomu ovaria. Kohorta byla oslovena v roce 1995 a v roce 2000. Bylo zjištěno, že užívání ET kratší než 10 let nezvyšuje riziko karcinomu ovaria. Více než 10leté užívání je spojeno s RR 1,89 (CI 1,22–2,95, p = 0,004), což neplatí pro podskupinu 19 359 žen s hysterektomií, kde je RR nevýznamné 1,7 (CI 0,87–3,31, p = 0,06). Naproti tomu užívání EPT zvyšuje riziko již po 5 letech užívání, a to více pro sekvenční léčbu s RR 3,09 (CI 1,68–5,68, p < 0,001) než pro kontinuální s RR 1,82 (CI 1,03–3,23, p = 0,02). V kohortní studii Breast Cancer Detection Demonstration Project probíhající v letech 1979–1998 na 44 241 ženách bylo zjištěno 329 karcinomů ovaria. RR pro ET i v anamnéze bylo 1,6 s CI 1,2–2,0. RR narůstá s délkou užívání nad 10 let na 1,8 (CI 1,1–3,0) a nad 20 let na 3,2 (CI 1,7–5,7), což představuje nárůst o 7 % na rok užívání. Užívání EPT po léčbě ET přineslo RR 1,5 (CI 0,9–2,4), pro užívání EPT do 2 let je RR 1,6 (CI 0,78–3,3) a nad 2 roky RR 0,8 (0,35–1,8). Následné sledování souboru 948 576 postmenopauzálních žen (průměrný věk 57,2) ze studie MWS (Million women study) probíhalo po 5,3 roku pro incidenci a 6,9 roku pro úmrtí na karcinom ovaria. U současných uživatelek stoupalo riziko s délkou užívání bez významu složení a aplikační cesty. Nejnižší RR bylo dosaženo pro užívání ET kratší než 5 let (RR 0,89, CI 0,64–1,25). Sou-

123

ESTROGENNÍ DEFICIT

časné uživatelky měly RR 1,2 (CI 1,09–1,32, p = 0,0002) pro výskyt a RR 1,23 (CI 1,09–1,38, p = 0,0006) pro úmrtí na karcinom ovaria. Incidence tak u uživatelek po 5 letech stoupá na 2,6/1000 žen proti 2,4/1000 žen. Významné byly rozdíly v histologických typech (serózní 1,53, mucinózní 0,72, endometroidní 1,05 a clear cell 0,77). Bývalé uživatelky neměly zvýšené riziko. V souboru 82 905 postmenopauzálních žen se studie Nurses’Health Study mezi roky 1976 a 2002 bylo zachyceno 389 karcinomů ovaria. Jak bývalé, tak současné uživatelky byly zatíženy rizikem 1,41 (CI 1,07–1,86) při užívání delším než 5 let. Významné bylo zvýšení pro neoponované estrogeny s RR 1,25 (CI 1,12–1,38, p < 0,001), nikoli pro EPT s RR 1,04 (CI 0,82–1,32). Stav po léčbě karcinomu ovaria není podle několika drobných studií kontraindikací podávání HT, ale jistě je na místě zdrženlivost. Údaje výše citovaných studií jsou přes některé rozpory jedním z argumentů při rozhodování o rozsahu hysterektomie a významným impulsem k rutinnímu zařazení každoroční vaginální ultrazvukové kontroly u žen s ponechanými ovarii. 5.6

HT A OSTEOPORÓZA

Navzdory zdánlivé neměnnosti je kost dospělého člověka metabolicky velmi aktivní orgán, který podléhá neustálé přestavbě. Kvalita kosti je dána nejen obsahem minerální složky, ale také kvalitou organické části a zejména vnitřní strukturou. Naše schopnosti diagnostikovat snížení kvality kosti jsou omezené. V klinické praxi je používána denzitometrie (hodnotí zejména obsah minerální složky), markery kostní přestavby (hodnotí míru obratu organické složky), případně rentgenové vyšetření odhalující klinicky němé zlomeniny. V klinických

a

b Obr. 5.5 Zdravá kost (a) a postmenopauzální osteoporóza (b)

124

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

studiích sledujících účinnost prevence a léčby osteoporózy je hodnocen počet zlomenin, kterým bylo léčebnou intervencí zabráněno. Mezi snížením BMD a rizikem zlomeniny je jasná souvislost. Pokles Z-skóre o 1 SD (směrodatná odchylka) je podle metaanalýzy 11 studií s 90 000 osoboroků spojeno s RR pro zlomeninu krčku kosti stehenní 2,6 (CI 2,0–3,5) a zlomeninu obratlů 2,3 (CI 1,9–2,8). Primární osteoporóza se rozděluje na idiopatickou a involuční, která se dále člení na typ I – postmenopauzální, a typ II – senilní. Postmenopauzální osteoporóza je prokazatelně spojena s estrogenním deficitem se zvýšenou remodelací kostní hmoty a její postupnou ztrátou. Nedostatek estrogenů zvyšuje aktivitu kostní remodelace a hloubku kostních lakun (obr. 5.5). Estrogeny tlumí aktivitu osteoklastů a jejich prekurzorů, brání apoptóze osteoblastů cestou cytokinů a růstových faktorů, indukují v osteoblastech tvorbu osteoprotegerinu. Působí na estrogenový receptor alfa. Snižují metabolickou aktivitu kostní metabolické jednotky (bone metabolic unit). Současně antagonizují vliv PTH a zvyšují absorpci kalcia ze střeva a renální reabsorpci. Časná menopauza patří mezi rizikové faktory osteoporózy (tab. 5.10). VÝZNAM DÁVKY A SLOŽENÍ HT

Účinnost estrogenů jako antiresorpčních léků, které normalizují kostní obrat na premenopauzální úroveň, byla dokumentována řadou kontrolovaných studií sledujících efekt HT na BMD. Účinek HT vykazuje závislost na dávce. Recentně byl prokázán dostatečný účinek i pro transdermální dávku 0,014 mg. Ve studii ULTRA (Ultra Low-dose Transdermal Estrogen Monotherapy) bylo 417 ženám Tabulka 5.10 Rizikové faktory osteoporózy Rizikový faktor J

osobní anamnéza zlomeniny při mírné zátěži

J

rodinná anamnéza osteoporózy

J

časná menopauza či oboustranná ovarektomie

J

kuřáctví, alkoholismus

J

nízký body-mass index

J

nízký příjem vápníku

J

nedostatečná fyzická aktivita

J

systémová léčba kortikoidy

J

hyperparatyreóza, hypertyreóza

125

ESTROGENNÍ DEFICIT

ve věku 60–80 let s dělohou podáváno 0,014 mg estradiolu transdermálně bez opozice progestiny anebo placebo po dva roky. Všechny ženy současně dostávaly kalcium a vitamin D. Průměrné hladiny estradiolu v plasmě vzrostly ze 4,8 pg/l na 8,5 pg/l (p < 0,001) po prvním roce, respektive na 8,6 pg/l po druhém roce v léčené skupině. Kostní minerální denzita statisticky významně (p < 0,001) vzrostla proti iniciální hodnotě v prvním i druhém roce v bederní páteři (2,1 %) i kyčli (1,2 %), rovněž změny hladin alkalické fosfatázy a osteokalcinu byly statisticky významné (p < 0,001), svědčící o 15 až 20 % snížení kostního obratu. Nejrozsáhlejší studií s užitím nízkodávkované HT je Women’s HOPE (Health, Osteoporosis, Progestin, Estrogen trial). Do dvouleté prospektivní randomizované, dvojitě slepé studie bylo v letech 1995–2000 zařazeno 2673 zdravých postmenopauzálních žen ve věku 40–65 let. Srovnáváno bylo 8 skupin: 0,625 mg CEE, 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA, 0,45 mg CEE, 0,45 mg CEE + 2,5 mg MPA, 0,45 mg CEE + 1,5 mg MPA, 0,3 mg CEE, 0,3 mg CEE + 1,5 mg MPA, placebo. V podskupině 895 žen se kostní denzita signifikantně zvýšila ve všech léčených skupinách (p < 0,001). BMD v páteři klesla v placebové skupině (p < 0,01). Z hlediska dávky CEE byl zjištěn rozdíl ve vlivu na BMD páteře pouze mezi dávkou 0,625 mg a 0,3 mg. Přidání 2,5 mg MPA k dávkám CEE 0,625 mg a 0,45 mg zvýšilo nárůst BMD. Pro BMD kyčle nebyl rozdíl mezi dávkami CEE ani při přidání MPA. Markery kostního obratu byly ve všech léčených skupinách sníženy (p < 0,001) ve všech časových kontrolách. Čtyřletá data byla publikována v dlouhodobé studii Heikkinena srovnávající bezpečnost a účinnost aplikace estradiolvalerátu (EV) v dávce 1 mg nebo 2 mg v kombinaci s 2,5 mg nebo 5 mg MPA. Kombinace s 1 mg (EV) vedla ke zvýšení BMD o 6,2 % v páteři a 2,9 % v krčku stehenní kosti, s 2 mg k zvýšení o 7,4 % resp. 2,9 %. Nejvyšší nárůst přinesla kombinace šestiměsíční léčby s 1 mg s následnou léčbou 2 mg dávkou (8,9 % resp. 4,2 %). Sedmileté výsledky ve skupině 419 žen potvrdily nejen bezpečnost, ale i přetrvávající účinnost léčby. BMD v oblasti krčku

E2V + MPA

Změna proti začátku (%)

12 10

1>2+5

8

2+5

6 1+5

4 2 0

1+2,5

0,5

1

2

3

5

4

6

7

8

9

Roky

Obr. 5.6 Vliv dlouhodobého podávání EPT na kostní hmotu [105]

126

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

kosti stehenní setrvalo na 2% zvýšení, v oblasti bederní páteře se zvýšení pohybovalo od 8,7 do 11,5 % podle složení přípravku (obr. 5.6). Přidání gestagenu nesnižuje estrogenní účinek substituce. Naopak například přidání 0,5 mg norethisteronu k 1 mg 17β-estradiolu vedlo, pravděpodobně v důsledku jeho mírné anabolické aktivity, ke zvýšení nárůstu BMD. VÝZNAM ČASOVÁNÍ HT

Estrogeny mají dokumentovanou účinnost na snížení rizika vertebrálních i periferních zlomenin, a to jak u žen časně postmenopauzálních, tak u žen delší dobu po menopauze. Z epidemiologických studií vyplývá maximální ochranný efekt estrogenů v prevenci zlomenin při zahájení jejich podávání v prvních pěti letech po menopauze, tedy dříve, než dojde k významnému úbytku kostní hmoty s ireverzibilními perforacemi kostních trámců. Doporučení k léčbě osteoporózy z roku 1999 (Guidelines Writing Group of the Bone and Tooth Society) staví HT do role léku při rozvinuté osteoporóze či osteopenii s anamnézou zlomeniny. I velmi pozdní start HT po menopauze zvyšuje kostní denzitu (obr. 5.7). Vysazení HT vede k rychlému poklesu hodnot k hodnotám žen, které HT neužívaly.

hned od kastrace

44 3 roky po kastraci

BMD metakarpů

42

40

po pu lac ek

38

36

6 let po kastraci

astro vaný ch ž en l é čen á pl ace be

m

34

0

2

4

6

8 Roky

10

12

14

16

Obr. 5.7 Pozdní nasazení HT [160]

127

ESTROGENNÍ DEFICIT

Z metaanalýzy 57 minimálně ročních studií vlivu HT na kostní hmotu a riziko zlomenin vyplynul jednoznačně pozitivní vliv na BMD ve všech lokalizacích. Rozdíl oproti placebu či pouhé suplementaci kalciem a vitaminem D byl po dvou letech 6,7 % v oblasti páteře, 4,53 % v oblasti předloktí a 4,12 % v oblasti krčku kosti stehenní. Trend ke snížení zlomenin obratlů (RR 0,66, CI 0,47–1,07) a nevertebrálních zlomenin (RR 0,87, CI 0,71–1,08) nebyl statisticky signifikantní. Metaanalýza 22 studií z let 1997–2000 prokázala naproti tomu statisticky významné snížení nevertebrálních zlomenin o 27 % (RR 0,73, CI 0,56–0,94, p = 0,02) zejména u žen mladších 60 let (RR 0,67, CI 0,46–0,98, p = 0,03). Při hodnocení omezeném na zlomeniny krčku stehenní kosti a zápěstí byl efekt HT ještě významnější (RR 0,6, CI 0,4–0,91, p = 0,005, resp. RR 0,45, CI 0,26–0,79, p = 0,005). Smyslem sekundární prevence osteoporózy je včas identifikovat osoby se zvýšeným rizikem tohoto onemocnění a u těchto osob zastavit úbytek kostní hmoty a předejít vzniku osteoporózy. Těmto rizikovým pacientům je vždy nutno doporučit přiměřený přívod vápníku a vitaminu D a pravidelné zatěžování skeletu pohybem. U postmenopauzálních žen s prokázanou zvýšenou osteoresorpcí navozenou náhlým poklesem estrogenů (zjišťovanou zhruba u jedné třetiny žen po menopauze) však výše zmíněná opatření nestačí. Kauzálním řešením u těchto žen je dodání chybějících estrogenů. Výsledky estrogen-gestagenní větve studie WHI sice potvrdily v dosud nejrozsáhlejším souboru snížení rizika osteoporotických zlomenin, ale vzhledem k relativně vysokému věkovému průměru zařazených pacientek došlo k výrazné převaze rizik nad přínosy aplikace kombinace CEE + MPA. To vedlo k významnému posunu při volbě v antiosteoporotické léčby. Došlo k odklonu od estrogenní léčby k bisfosfonátům a SERMs. Nicméně v čistě estrogenní větvi WHI bylo rovněž dosaženo významné snížení rizika při současném výborném bezpečnostním profilu léčby. Vyhlášení Státního ústavu pro kontrolu léčby z prosince 2003 nedoporučuje používat HT jako lék první volby v prevenci postmenopauzální osteoporózy pro převahu rizika nad přínosem v této indikaci. Povoluje jej u žen, které nesnáší jinou léčbu. Neuvádí však, co je míněno jinou léčbou. Nepřihlíží ani k rozdílům v jednotlivých skupinách HT v dávkování či složení. V České republice je pro prevenci osteoporózy vedle HT registrován pouze tibolon a raloxifen. Raloxifen je doporučován jako lék první volby u žen ve vysokém riziku první zlomeniny mladších 70 let. Ten však není vhodným přípravkem pro ženy s akutním klimakterickým syndromem, který může prohlubovat. Raloxifen je zdravotními pojišťovnami hrazen pouze v indikaci léčby. Bisfosfonáty, stroncium ranelát, kalcitonin a teriparatid jsou přípravky registrované pouze pro léčbu, nikoli prevenci postmenopauzální osteoporózy.

128

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.11 Příčiny úmrtí uživatelek HT podle věku RR (CI 95 %)

Celkové

Kardiovaskulární

Nádorové

Ostatní

všechny

0,98 (0,87–1,18)

1,1 (0,9–1,34)

1,03 (0,23–1,29)

0,67 (0,51–0,88)

do 60 let

0,61 (0,39–0,95)

0,68 (0,22–2,15)

0,69 (0,59–1,08)

0,44 (0,17–1,13)

nad 60 let

1,03 (0,9–1,18)

1,11 (0,91–1,36)

1,07 (0,84–1,37)

0,68 (0,56–0,91)

statisticky významné vyznačeny tučně

V managementu prevence osteoporózy nesmíme zapomínat na nefarmakologické metody – dietu s dostatkem vápníku a vitaminu D, cvičení, minimalizaci kouření. Studie WHI v sedmiletém prospektivním sledování 36 282 žen srovnávala podávání 1 g vápníku a 400 IU vitaminu D s účinky placeba a zjistila významné i když malé (1,06 %, p < 0,01) zvýšení BMD v krčku kosti stehenní bez vlivu na riziko zlomeniny (RR 0,88, CI 0,72–1,08) či obratlů (RR 0,9, CI 0,74–1,1), ale se zvýšením rizika ledvinných kamenů (RR 1,17, CI 1,02–1,35). U žen, které přestaly užívat HT, je nutné počítat s akcelerací úbytku kostní hmoty podobnému jako po menopauze. Danish Nurse Cohort Study se souborem 14 015 žen prokázala schopnost HT snížit riziko zlomeniny krčku kosti stehenní (RR 0,69, CI 0,5–0,94) u zdravých žen, ale nikoli u žen nemocných, se sníženou pohybovou aktivitou či nízkým body-mass indexem. Ve zvažování rizik a přínosů hormonální terapie je dobré vědět, že osteoporotické fraktury jsou spojeny nejen s vysokým rizikem nesoběstačnosti, ale dokonce i v přímé souvislosti s úmrtím. V kohortní studii 9575 žen starších 65 let bylo prokázáno RR 1,23 (CI 1,1–1,37) pro úmrtí v důsledku osteoporotické zlomeniny. Včasný start HT je spojen s výrazně lepším bezpečnostním profilem než start pozdní (tab. 5.11). Při individualizaci dávky a aplikační cesty umožňuje dlouhodobé bezpečné podávání HT, které má výrazně pozitivní účinek v prevenci osteoporózy. V léčbě osteoporózy se podle současných výsledků význam estrogenů snižuje. Jejich efekt zde sice je patrný, ale pokud diagnostikujeme osteoporózu v perimenopauze, je její čistě estrogen-deficitní podklad nepravděpodobný. Zde je nutné důkladné vyšetření k vyloučení sekundární osteoporózy. Nález postmenopauzální osteoporózy při HT je důvodem k označení pacientky za nonresponders a je třeba léčbu změnit. U postmenopauzálních žen dosud bez estrogenní substituce je pozdní start zejména EPT přes prokazatelnou účinnost zatížen jistým kardiovaskulárním rizikem.

129

ESTROGENNÍ DEFICIT

Klimakterický syndrom

Bez klimakterického syndromu OP bez zlomeniny

OP se zlomeninou * Teriparatid

Bisfosfonáty Raloxifen HT STEARs Kalcitonin

BMD

STADIUM

Věk v riziku/osteopenie

vyšší

osteoporóza

T-skóre –2,5

těžká osteoporóza

nižší

* riziko zlomeniny zvyšující se s věkem

Obr. 5.8 Prevence/léčba postmenopauzální osteoporózy (OP) [Osteoporos Int. 2002, (Suppl 3)]

V léčbě osteoporózy se řídíme obecnými pravidly osteologické praxe (obr. 5.8). Zjednodušeně lze říci, že volbou pro postmenopauzální ženy jsou raloxifen (Evista tbl.) s velmi dobrými daty účinnosti pro osový skelet, ale rizikem tromboembolické nemoci, nebo bisfosfonáty. Bisfosfonáty mají prokázánu účinnost na kostní denzitu ve všech predilekčních místech zlomenin. U starších preparátů existují i data pro dlouhodobé (7–10 let) užívání. Někteří autoři se obávají při velmi dlouhém užívání přílišné mineralizace skeletu vedoucí ke křehkosti kostí. Špatná snášenlivost ze strany žaludeční sliznice je řešitelná režimovými opatřeními. Velkou výhodou je také přechod z dřívějšího každodenního podávání na týdenní podávání, a to jak u alendronátu (Fosamax 70 tbl.) tak risedronátu (Actonel 35 tbl.). Nově se objevuje i jednorázová měsíční aplikace ibadronátu (Bonviva tbl.). Upustilo se od preparátů s fluoridy. Pro ženy s pokročilou osteoporózou s prokázanými osteoporotickými zlomeninami jsou určeny stroncium ranelát (Protelos tbl.), lososí kalcitonin (Miacalcic Nasal 200 spr.) s významným analgetickým efektem a případně rekombinantní parathormon (Forsteo amp.), které již patří do rukou zkušeného osteologa.

130

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

ZÁVĚR

Odbornou indikací estrogenů musí zůstat prevence osteoporózy u žen časně po menopauze, které jsou prokazatelně osteoporózou ohroženy. Rozumíme-li první volbou sekundární prevence postmenopauzální osteoporózy dostatečný přívod vápníku, vitaminu D a pravidelný pohyb, pak lze považovat podávání estrogenů za druhou linii prevence. International Menopause Society (11. kongres IMS 2005) doporučuje v obecné klinické praxi podávat estrogeny či kombinaci estrogenů a progestinů k ochraně před úbytkem kostní hmoty a zlomeninami bez závazné limitace délky aplikace. Také European Menopause and Andropause Society (EMAS position statements 2004/2005) považuje za prokázané, že HT snižuje riziko osteoporotických zlomenin. HT považuje za nejlepší volbu pro prevenci osteoporózy zejména u mladších žen, a žen s příznaky klimakterického syndromu. 5.7

HT A KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM

Ischemická choroba srdeční (ICHS) je nejčastější příčinou úmrtí ve vyspělých státech. U mužů incidence stoupá progresivně zhruba od věku 35 let, u žen je vzestup zaznamenán až po 55. roce života či po kastraci. Z této věkové závislosti u žen prokázané Framinghamskou studií lze logicky vyvodit potenciální ochranný účinek estrogenů a tedy i hormonální substituční terapie. Ischemická choroba srdeční je ve většině případů způsobena koronární aterosklerózou. V ojedinělých případech se na syndromu ICHS mohou podílet koronární spasmy, embolie do koronárního řečiště, poruchy humorální regulace koronárního průtoku a arteriitidy. Etiologie aterosklerózy je multifaktoriální (tab. 5.12). Je definována jako různorodá kombinace změn arteriální intimy, která vyúsťuje v místní akumulaci lipidů, komponent krve a fibrózní tkáně. Podle endotelové teorie je primárním impulsem aterogeneze endoteliální dysfunkce. Endotel nejen transportuje látky, ale též secernuje vazodilatační (endothel derivated releasing factor [EDRF] = NO, hyperpolarizační faktor, prostacyklin) a vazokonstrikční působky (endothel derivated constricting factor [EDCF] = endoteliny). Podle lipidové hypotézy je primární infiltrace cévní stěny lipidy o nízké denzitě (LDL) případně frakcí lipoproteinů o velmi nízké denzitě (βVLDL). Nedostatek estrogenů v menopauze vede k proaterogenním změnám (tab. 5.13). Exogenně podávané estrogeny jsou schopny pozitivně ovlivnit aterogenezi, agregaci destiček i cévní tonus (tab. 5.14). Přesto v klinické praxi nemá podávání HT obecně ochranný vliv ve vztahu k ICHS.

131

ESTROGENNÍ DEFICIT

Tabulka 5.12 Rizikové faktory ischemické choroby srdeční Faktory životního stylu J strava s vysokým obsahem živočišných tuků, cholesterolu a energie J kouření tabáku J nadměrná spotřeba alkoholu J nízká tělesná aktivita biochemické a fyziologické J zvýšený celkový cholesterol a zejména LDL-C J nízký HDL-C J zvýšené triacylglyceroly J hypertenze J hyperinzulinemie, hyperglykemie, diabetes mellitus J obezita centrálního typu (BMI > 25, obvod pasu > 85 cm) J trombofilie J mírná hyperhomocysteinemie nemodifikovatelné osobní J věk J mužské pohlaví J rodinná anamnéza předčasné manifestace aterosklerózy J osobní anamnéza ICHS nebo jiné formy aterosklerózy

Tabulka 5.13 Proaterogenní metabolické změny v klimakteriu Změny J

zvýšení LDL-C a TG, snížení HDL-C

J

zvýšení inzulinemie a inzulinové rezistence

J

abdominální obezita

J

zvýšení fibrinogenu, faktor VII a PAI-1

FAKTORY ATEROGENEZE

Obecně uznávané antiaterogenní změny navozuje HT v lipidovém spektru. Perorální estrogeny způsobují pokles LDL-C (frakce cholesterolu v lipoproteinech o nízké denzitě) a zvýšení hladiny HDL-C (frakce cholesterolu v lipoproteinech o vysoké denzitě). Zároveň zvyšují hladiny triacylglycerolů, což ale nemá klinický význam, s výjimkou případů iniciální hypertriacylglycerolemie. Transdermální estradiol způsobuje obecně nižší pokles LDL-C a nižší vzestup hladin HDL-C bez vzestupu či dokonce s poklesem hladin triacylglycerolů. Přidání gestagenů

132

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.14 Mechanismy příznivého vlivu estrogenů na ICHS Mechanismy zpomalení aterogeneze J snížení LDL-C, zvýšení HDL-C J snížení oxidace a ukládání LDL-C v cévní stěně J zrychlení postprandiální eliminace chylomikronů J snížení Lp (a) J snížení homocysteinemie J snížení hladin cytoadhezivních molekul a cytokinů J snížení inzulinemie snížení agregace krevních destiček J snížení hladiny tromboxanu A2 J snížení hladiny fibrinogenu J snížení koncentrace inhibitoru aktivovaného plasminogenu (PAI-1) vazodilatace J modulace uvolňování vazoaktivních látek – snížení endotelinu-1 – zvýšení EDRF a prostacyklinu PGI2 J modulace funkce iontových kanálů J estrogenní receptory cévní stěny J snížení angiotenzin-konvertujícího enzymu

s androgenní aktivitou v běžných dávkách, ačkoli neovlivňuje změny LDL-C, způsobuje snížení pozitivního efektu perorálních i transdermálních estrogenů na HDL-C. Přidání progestinů bez androgenní aktivity neovlivňuje estrogeny vyvolané změny lipidového profilu. Transdermální estrogeny neovlivňují inzulinovou rezistenci. Estrogeny podporují gynoidní distribuci tělesného tuku, která je pro riziko ischemické choroby srdeční méně riziková. Estrogeny působí vazodilatačně. Byl prokázán pokles hladin cytoadhezivních molekul při podávání HT a snížení hladin homocysteinu na premenopauzální hodnoty. Nově objevované změny, jako je signifikantní vzestup C-reaktivního proteinu (CRP) při užívání perorálních estrogenů, by mohly vysvětlit zvýšení kardiovaskulárního rizika v počátečním období užívání HT zejména u žen s anamnézou ICHS. Při užití vysoce citlivých (hs) souprav bylo zjištěno, že lehké zvýšení CRP běžnými soupravami nedetegovatelné je citlivým nezávislým markerem pro riziko ICHS a aterosklerózy obecně. Je silným markerem pro individuální riziko ruptury ateromového plátu a tedy i pro riziko infarktu myokardu, nemoci periferních cév u jedinců bez příznaků, ale i s anamnézou infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris či akutní ICHS. Studie ukazují, že hs-CRP je dokonce markerem endoteliální dysfunkce u pacientů bez aterosklerózy.

133

ESTROGENNÍ DEFICIT

Ridker srovnával další rizikové faktory ICHS. V souboru 28 263 žen bylo hs-CRP silným prediktorem s RR 4,4 (CI 2,2–8,9) při srovnání žen z nejnižšího a nejvyššího kvartilu hodnot. Relativní riziko pro amyloid A bylo 3, s-ICAM-1 (solubile intracellular adhesion molecule type I) 2,6, IL-6 2,2, homocystein 2, celkový cholesterol 2,4, LDL-C 2,4, poměr celkového cholesterolu k HDL 3,4 a HDL-C 0,3. Perorální HT zvyšuje hladiny hs-CRP rovněž ve srovnání s neutrálním vlivem raloxifenu a tibolonu. OBSERVAČNÍ STUDIE

V přehledu populačních studií estrogenní substituční terapie a ICHS do roku 1987 byl prokázán pokles celkového RR na 0,56. Shodně metaanalýza z roku 1998 ukázala snížení rizika ICHS pro ET na 0,7 a pro EPT na 0,66. Jako nezvratný se fakt pozitivního působení HT na riziko ICHS jevil ve světle výsledků observační studie Nurses’ Health Study publikovaných v roce 1996. V této prospektivní studii sledující 121 700 vdaných zdravotních sester, která probíhala od roku 1976 metodou dotazníků zasílaných každé 2 roky, se zjistilo, že HT snižuje riziko ICHS u zdravých žen nezávisle na délce podávání či dávce estrogenu. Relativní riziko bylo 0,39 pro současné uživatelky kombinované a 0,60 čistě estrogenní substituce. Rozdíl také byl mezi současnými (RR 0,37) a bývalými (RR 0,96) uživatelkami. Po adjustaci k věku bylo RR 0,6 pro současné uživatelky a nesignifikantní zlepšení na RR 0,8 pro bývalé uživatelky. Schlipak v souboru 114 724 žen hospitalizovaných pro infarkt myokardu s prevalencí užívání HT 6,4 % zjistil signifikantně vyšší přežívání uživatelek HT (úmrtnost 7,4 % proti 16,2 %) s RR úmrtí na ICHS 0,41. PROSPEKTIVNÍ STUDIE

Výsledky The Lipid Research Clinics Program v souboru 2270 žen sledovaných prospektivně po 8,5 roku, publikované v roce 1987, prokázaly významný protektivní vliv HT v primární i sekundární prevenci ICHS (tab. 5.15). Pětileté přežití u žen s angiograficky verifikovanou koronární stenózou bylo 97 % proti 81 % ve prospěch uživatelek estrogenů. Studie HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) měla ověřit účinek HT v sekundární prevenci ICHS. Šlo o randomizovanou dvojitě slepou Tabulka 5.15 Výsledky The Lipid Research Clinics Program – mortalita v přepočtu na 10 000 žen anamnéza ICHS

–

–

+

+

anamnéza HRT

+

–

+

–

12,8

30,2

13,8

66,3

Mortalita

134

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

1,8

IM a smrt IM smrt

1,6 1,4

RR

1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0 1. rok studie

2. rok studie

3. rok studie

4. rok studie

Obr. 5.9 HERS – časová závislost kardiovaskulárního rizika

prospektivní studii, do které bylo zařazeno dvakrát 1380 žen s ICHS a poměrně vysokým průměrným věkem 67 let. Jedné skupině bylo podáváno 0,625 mg CEE s 2,5 mg MPA kontinuálně, druhé placebo. V průběhu 4,1 roku trvání studie se nesnížil výskyt koronárních příhod v léčené skupině. V prvním roce trvání studie bylo dokonce v této skupině pozorováno více koronárních příhod než ve skupině placebové. Méně koronárních příhod se objevilo až ve 4. roce sledování (obr. 5.9). Riziko koronární příhody v prvním roce klesá v čtyřměsíčních obdobích z RR 2,29 na 1,46 a na 1,18. Nulový až negativní účinek HT v sekundární prevenci ICHS kontrastuje s příznivým ovlivněním lipidového spektra (snížení LDL-C o 11 % a vzestup HDL-C o 10 %). Jedna z teorií vysvětluje tento nepříznivý výsledek destabilizací aterosklerotického plátu podáváním HT. Ve studii PEPI (Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions) podávání perorální HT signifikantně zvyšovalo hladinu CRP. Na základě výsledků autoři nedoporučují zahajovat HT v rámci sekundární prevence ICHS, nepovažují však za nutné její přerušení při manifestaci ICHS. Odpůrci studie HERS kritizují nejen vysoký průměrný věk zkoumaných žen, ale i krátkou dobu trvání studie. Předpokládané signifikantní snížení rizika uživatelek HT se však neobjevilo ani při prodloužení sledování na 6,8 roku ve studii HERS II. Ani dodatečná reanalýza výsledků studie HERS v 86 znacích neidentifikovala žádnou podskupinu účastnic, u které by HT bylo jednoznačně prospěšné. Výsledky HERS i reanalýzy přináší stále stejnou informaci. Není

135

ESTROGENNÍ DEFICIT

účelné zahajovat 10–20 let po menopauze hormonální substituční terapii ve snaze o sekundární prevenci ICHS. Studie PHASE (Papworth HRT Atherosclerosis) byla prospektivní randomizovaná studie s užitím transdermálního estradiolu a transdermální sekvenční kombinace estradiol + norethisteron. Zařazeno bylo 255 postmenopauzálních (průměrný věk 67 let) pacientek s angiograficky prokázanou ICHS (více než 50% stenóza v jedné z koronárních arterií), 131 byla podávána HT, 121 tvořila kontroly. Průměrná doba sledování byla 30,8 měsíce. Studie ukázala zvýšení rizika pro ženy zahajující HT s rozvinutou aterosklerózou i pro transdermální terapii (RR 1,49, CI 0,93–2,36, p = 0,11). Studie PHOREA (Postmenopausal Hormone Replacement against Atherosclerosis) sledovala vliv podávání 1 mg 17β-estradiolu oponovaného 0,025 mg gestodenu cyklicky v každém měsíci nebo v každém třetím měsíci na tloušťku intimy femorální arterie. Celkem 321 zdravých postmenopauzální žen s tloušťkou intimy větší než l mm bylo randomizovaně zařazeno do jednoho ze dvou aplikačních schémat na 48 týdnů. HT sice signifikantně snížilo hladinu LDL-C a fibrinogenu, ale nezabránilo v ročním sledování nárůstu tloušťky intimy u žen se subklinickou vaskulární nemocí. Do studie WAVE (Women’s Angiographic Vitamin and Estrogen) bylo v sedmi centrech zařazeno 423 postmenopauzálních žen s koronární stenózou 15 až 75 % potvrzenou koronarografií. Ženy byly rozděleny do čtyř skupin. Jednu dvojici tvořily ženy léčené 0,625 mg CEE (u žen s dělohou + 2,5 mg MPA) a bez léčby. Druhou ženy léčené antioxidačními vitaminy – 2× denně 400 IU vitaminu E + 500 mg vitaminu C – a bez léčby. Kontrolní angiogram byl proveden za 2,8 roku. Zúžení koronárních arterií ze zhoršilo o 0,047 mm/rok ve skupině s HT a o 0,024 mm/rok v kontrolní skupině. Ve vitaminové skupině rovněž o 0,044 mm/rok v její kontrolní skupině o 0,028 mm/rok. Ve skupině s HT zemřelo 14 pacientek (oproti 8) s RR 1,8, ve skupině s vitaminy 16 (oproti 6) s RR 2,8. Koronární příhody včetně úmrtí prokazují ve skupině s HT zvýšené riziko (RR 1,9, 26 vs 15) stejně jako ve skupině s vitaminy (RR 1,5, 26 vs 18). Rovněž studie EPAT (Estrogen in the Prevention of Atherosclerosis Trial) sledovala účinek 1 mg 17β-estradiolu na tloušťku komplexu intima-media karotid. Zde ovšem podmínkou zařazení do studie byla nepřítomnost ztluštění a normální nebo medikací korigované hodnoty lipidového spektra. Bylo zařazeno 222 žen starších 45 let, měření byla prováděna po 6 měsících po 2 roky. Ve skupině žen užívajících estradiol byla progrese subklinické aterosklerózy o 0,0017 mm/rok nižší ve srovnání s placebem. Tento rozdíl nebyl patrný ve skupině žen užívajících hypolipidemika. Tato studie na rozdíl od výše uvedených sledovala vliv estradiolu na ověřeně zdravou cévní stěnu, tedy ve skutečné primární prevenci. Studie Women’s Health Initiative (WHI) byla prezentována jako jedna z dlouho očekávaných studií o vlivu HT na primární prevenci ICHS. Do studie byly

136

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.16 Některé charakteristiky souborů v estrogenní větvi WHI CEE (n = 5310) věk (SD)

Placebo (n = 5429) 63,6 (7,3)

věk – screening (%) J 50–59 J 60–69 J 70–79

1637 (30,8) 2387 (45,0) 1286 (24,2)

1673 (30,8) 2465 (45,4) 1291 (23,8)

anamnéza HT (%)

1871 (35,2)

1948 (35,9)

30,1 (6,1)

30,1 (6,2)

2376 (45,0)

2383 (44,2)

léčený diabetes (%)

410 (7,7)

411 (7,6)

léčená hypertenze (%)

2386 (48)

2387(47,4)

užívající statiny (%)

394 (7,4)

427 (7,9)

užívající aspirin (%)

1030 (19,4)

1069 (19,7)

BMI (SD) BMI > 30 (%)

v letech 1993–1998 zařazovány ženy ve věku 50–79 let minimálně 6 měsíců po menopauze. Po minimálně tříměsíčním přerušení léčby bylo zařazeno i 26 % žen, které již HT užívaly. Studie probíhala ve dvou základních liniích – čistě estrogenní léčba pro ženy po hysterektomii a kombinovaná estrogen-gestagenní terapie pro ženy s dělohou. Větev s estrogen-gestagenní substitucí ve složení 0,625 mg CEE a 2,5 mg MPA byla po 5,2 roku trvání studie předčasně ukončena pro převahu nepříznivých účinků léčby nad placebem. V souboru 8506 uživatelek a 8102 kontrol bylo zjištěno zvýšení rizika karcinomu prsu, ICHS, cévní mozkové příhody a tromboembolie. Preventivní vliv na zlomeniny krčku stehenní kosti, karcinom endometria a kolorektální karcinom nepostačil v této studii k vyvážení negativ. Jiné faktory spojené s estrogenním deficitem (urogenitální trofika, kvalita života pacientky, subjektivní spokojenost) nebyly sledovány. Studie byla velmi dobře randomizována a všechny větve byly naprosto srovnatelné. Avšak prezentace souboru, který snad představuje běžnou severoamerickou populaci, jako souboru zdravých žen je překvapivá (tab. 5.16). Pro zahájení primární prevence ICHS se průměrný věk 63,2 roku zdá být poměrně vysoký a vysoká procentuální přítomnost faktorů ovlivňujících ICHS (34 % BMI nad 30, 50 % abúzus nikotinu, 4,4 % diabetiček, 6,9 % uživatelek hypolipidemik, 20 % uživatelek aspirinu) i samotné anamnézy ICHS (4,4 %) je zarážející. Také estrogenní větev studie WHI byla uzavřena předčasně po 6,8 (5,7–10,7) roku s odůvodněním, že další pokračování již nepřináší nové údaje, není sice pře-

137

ESTROGENNÍ DEFICIT

Tabulka 5.17a Výsledky studie WHI – RR (CI) Estrogen-gestagenní terapie

Estrogenní terapie

karcinom prsu

1,26 (1,00–1,59)

0,77 (0,59–1,01)

ICHS

1,29 (1,02–1,63)

0,91 (0,75–1,12)

cévní mozková příhoda

1,41 (1,07–1,85)

1,39 (1,10–1,77)

tromboembolie

2,13 (1,26–3,55)

1,34 (0,87–2,06)

kolorektální karcinom

0,63 (0,43–0,92)

1,08 (0,75–1,55)

karcinom endometria

0,83 (0,47–1,47)

-

zlomenina krčku femuru

0,66 (0,45–0,98)

0,61 (0,41–0,91)

kardiovaskulární choroby

1,22 (1,09–1,36)

1,12 (1,01–1,24)

osteoporotické zlomeniny

0,76 (0,69–0,85)

0,7 (0,63–0,79)

celková úmrtnost

0,98 (0,82–1,18)

1,04 (0,88–1,22)

celkový index

1,15 (1,03–1,28)

1,01 (0,91–1,12)

Tabulka 5.17b Výsledky studie WHI – absolutní rizika – jeden případ na 10 000 žen za rok Estrogen-gestagenní terapie

Estrogenní terapie

ICHS

+7

–5

cévní mozková příhoda

+8

+ 12

karcinom prsu

+8

–7

tromboembolie

+ 18

+7

kolorektální karcinom

–6

+1

zlomenina krčku

–5

–6

kročeno žádné stanovené riziko, ale riziko ICHS se nesnižuje. V estrogenní větvi WHI bylo v letech 1993–1998 randomizováno 10 739 zdravých žen. Z nich užívalo 0,625 mg CEE 5310 žen a placebo 5429 žen. Zařazeno bylo 48 % léčených hypertoniček, 7,7 % diabetiček, 7,4 % uživatelek statinů, 19,4 % žen užívajících aspirin i 4,1 % žen s anamnézou ICHS. Opět zarazí široké věkové rozmezí od 50 do 79 let a chybějící údaje o indikaci k zahájení terapie. Zajímavý je významný rozdíl v působení ET oproti EPT (tab. 5.17), zejména neutralita k riziku ICHS

138

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.18 Výsledky estrogenní větve studie WHI podle věkových kategorií – RR (CI) Věk

ICHS

Iktus

Tromboembolie

Karcinom prsu

50–59

0,56 (0,3–1,03)

1,08 (0,57–2,04)

1,22 (0,62–2,42)

0,72 (0,43–1,21)

60–69

0,92 (0,69–1,23)

1,65 (1,16–2,36)

1,31 (0,86–2,0)

0,72 (0,49–1,07)

70–79

1,04 (0,75–1,44)

1,25 (0,85–1,82)

1,44 (0,86–2,44)

0,94 (0,56–1,6)

a příznivé působení na riziko karcinomu prsu jsou příznivým zjištěním, aniž bychom ustoupili od kritiky designu studie. Důležité jsou i příznivé trendy při časném startu terapie (tab. 5.18). V USA užívá HT přibližně 38 % postmenopauzálních žen (v ČR zhruba 12 %). Z toho lze usuzovat, že podíl polymorbidních uživatelek je v USA výrazně vyšší. Jen preparát testovaný v estrogen-gestagenní větvi WHI užívalo v roce 2000 22,3 milionu žen. Přestože komentář studie udává, že absolutní riziko pro jednotlivou ženu je velmi malé a studie zobrazuje efekt pouze jednoho přípravku HT, vyvozují autoři zevšeobecňující závěr: zdravé postmenopauzální ženy nemají užívat EPT v prevenci chronických chorob. Evropská škola klimakterické medicíny nedosahuje tak vysokého počtu preskripce a používá širokou škálu HT s dominancí jiných estrogenů (17β-estradiol, estradiolvalerát) i progestinů. Nelze dávat doporučení na základě studie probíhající na zásadně jiném populačním vzorku, než jaký je běžně léčen. Výsledky nepřinesly žádné nové poznatky a studie nebyla provedena na vzorku zdravých žen. Studie pouze vznesla otázku opodstatněnosti používání HT jako prevence u asymptomatických žen. Beralová ve svém shrnutí výsledků studií HERS, EPT ramene WHI, WEST a EVTET neshledala žádné signifikantní změny relativního rizika ICHS. ZÁVĚR

Protektivní vliv HT v primární i sekundární prevenci ICHS byl prokazatelně doložen v rozsáhlých observačních studiích a jejich metaanalýzách. Prospektivní randomizované intervenční studie přinesly změnu v tomto optimistickém názoru. Zcela byla opuštěna indikace HT jako sekundární prevence ICHS, zejména na základě studie HERS. Avšak nadále není anamnéza ICHS považována za kontraindikaci HT. Studie týkající se primární prevence ICHS, například často diskutovaná studie WHI, jsou většinou metodicky pochybené. Za primární prevenci musíme považovat pouze ty stavy, kdy není ještě patrné klinické, a lépe ani subklinické postižení cévní stěny. Takto postavené studie pak ukazují příznivý účinek na ICHS. Toto zjištění podporuje význam časného zahájení hormonální substituce.

139

ESTROGENNÍ DEFICIT

Neperorální aplikační cesta HT je většinou spojena s neutrálními vlivy na rizikové faktory aterogeneze. Jisté rozdíly v působení jsou i ve srovnání různých gestagenních složek. To podporuje význam individuální volby aplikační cesty a složení HT v klinické praxi. 5.8

HT A KOLOREKTÁLNÍ KARCINOM

Základem pro vyslovení hypotézy o vlivu HT na riziko karcinomu tlustého střeva a konečníku jsou populační data ukazující závislost výskytu kolorektálního karcinomu na pohlaví a reprodukční charakteristice. Pro riziko karcinomu vzestupného tračníku jsou dominantní dědičné faktory, pro ostatní části tlustého střeva jsou významnými rizikovými faktory vlivy civilizační (nadbytek piva, tuků a pečeného masa, nedostatek vlákniny ve stravě, kouření, nedostatek pohybu, obezita). Pro karcinom rekta jsou důležitými rizikovými faktory věk a pohlaví. Hypotetickým mechanismem vlivu HT na snížení rizika kolorektálního karcinomu je snížení sekrece žlučových kyselin, které na zvířecím modelu vyvolávají nádorové změny ve střevu chronickou iritací sliznice. Exprese hormonálních receptorů v buňkách nádoru je minimální, ale ve zdravé sliznici je přítomen estrogenový receptor beta. Změny vyvolané estradiolem v populaci buněk karcinomu tlustého střeva – zastavení růstu, zvýšení tvorby GADD 153, snížení tvorby K-Ras 2B, faktoru NM 23 a VEGF – ukazují na možnost ovlivnění apoptózy nádorových buněk. Možnost, že by estrogenní deficit byl rizikovým faktorem pro kolorektální karcinom ukázala observační studie Slatteryové. Postmenopauzální ženy bez substituce mají oproti ženám užívajícím HT relativní riziko 1,65 (CI 1,29–2,12). U postmenopauzálních žen bez HT není podstatný jejich BMI. Naproti tomu u žen s HT přináší BMI > 30 RR 2,19 (CI 0,94–5,07) ve srovnání s BMI < 23. Je otázka, zda je tento rozdíl dán celkovým stylem života obézních žen, nebo – jak autoři předpokládají – estrogeny vyvolanou zvýšenou expresí receptorů usnadňující vliv vysokých hladin inzulinu indukovaných obezitou. PROSPEKTIVNÍ OBSERVAČNÍ STUDIE (tab. 5.19)

Soubor Cancer Prevention Study II tvořilo 676 526 žen s průměrným věkem 56 let. V podskupině 422 373 postmenopauzálních žen bylo v průběhu 7 let studie zaznamenáno 897 úmrtí na kolorektální karcinom. Relativní riziko úmrtí na karcinom tlustého střeva bylo pro uživatelky ET stanoveno na 0,71 (CI 0,61–0,83) a pro současné uživatelky dokonce na 0,55 (CI 0,4–0,76). Prokázán byl i signifikantní (p = 0,0001) pokles rizika výskytu karcinomu tlustého střeva úměrně délce užívání ET – 0,81 (CI 0,63–1,03) pro užívání kratší než l rok, 0,76 (CI 0,61–0,95)

140

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.19 HT a kolorektální karcinom – RR v prospektivních observačních studiích Kolorektální karcinom

Doba trvání (rok)

Sledovaný znak

Cancer Pevention Study II

7

úmrtnost

Nurses’ Health Study

13

incidence

Studie

Tračník

Konečník

RR

CI 95 %

RR

CI 95 %

0,71

0,61–0,83

0,71

0,49–1,04

1,4

0,6–3,3

příčný tračník 1,1

0,3–3,9

vzestupný tračník 0,6 Leisure World Cohort

Saskatchewan Health Plan Database

14

15

incidence

incidence

0,2–1,8 Kolorektální karcinom 0,81

0,63–1,09

1,29

0,86–1,93

pro 2–5 let, 0,55 (CI 0,39–0,77) pro 10 let, 0,54 (CI 0,39–0,76) pro více než 11 let. Ochranný vliv ET přetrvával poměrně dlouho, i když se s odstupem od léčby snížil. Do 10 let od vysazení bylo RR 0,62 (CI 0,48–0,8), nad 10 let 0,85 (CI 0,69–1,05). Také riziko úmrtí na karcinom rekta se snižovalo s ET na 0,71 (CI 0,49–1,04) bez významného rozdílu mezi současným a anamnestickým užíváním. I pro karcinom rekta platil inverzní vztah délky léčby a rizika. V Nurses’Health Study nebyl zjištěn v souboru 18 404 žen ve věku 30–55 let žádný vliv parity, věku menarche, prvního porodu ani užívání orálních kontraceptiv. Při hodnocení 22 688 postmenopauzálních žen s 33 % současných a 18 % bývalých uživatelek HT bylo zjištěno zvýšení RR vzniku karcinomu rekta (1,4 s CI 0,6–3,3, p = 0,54) a příčného tračníku (1,1 s CI 0,3–3,9) a naopak snížení RR pro ostatní části tlustého střeva (vzestupný tračník – RR 0,6 s CI 0,2–1,8, sestupný tračník a sigmoideum 0,7 s CI 0,4–1,2). Od roku 1981 do 1995 sledovala Leisure World Cohort 7701 žen. Zachyceno bylo 249 kolorektálních karcinomů a 89 úmrtí. Při adjustaci k věku ET snížilo incidenci s RR 0,81 (CI 0,63–1,04) z 3,3 na 2,67 na 1000 lidských roků. Nebyl prokázán význam délky užívání, dávky estrogenu a aplikační formy. Rozdíly v ovlivnění různých lokalizací kolorektálního karcinomu byly nesignifikantní. Naproti tomu z prospektivního sledování 33 003 žen ze Saskatchewan Health Plan Database v letech 1976–1990, kde bylo zachyceno 230 případů kolorektálního karcinomu, vyplynulo nesignifikantní zvýšením RR na 1,29 (CI 0,86–1,93).

141

ESTROGENNÍ DEFICIT

CASE-CONTROL STUDIE (tab. 5.20)

Jacobsova studie 193 karcinomů tlustého střeva a 194 kontrol prokázala rozdílný vliv HT na různé lokalizace karcinomu. Pro celé tlusté střevo bylo RR při užívání HT do 5 let 0,6 (CI 0,35–1,01) respektive 0,47 (CI 0,24–0,91) nad 5 let. Pro proximální část tlustého střeva bylo RR 0,69 (CI 0,32–1,48) resp. 0,23 (CI 0,09–0,61) s významností tohoto ochranného trendu p = 0,002 a pro distální část 0,73 (CI 0,35–1,53) resp. 0,74 (CI 0,34–1,6). Newcombová ve studii 694 případů a 1622 kontrol zjistila u současných uživatelek rozdílné RR pro karcinom tračníku 0,54 (CI 0,36–0,81) a karcinom konečníku 0,91 (CI 0,54–1,55). Prokázala význam BMI, který pravděpodobně stejně jako u karcinomu prsu koreluje s mírou vnitřní produkce estrogenů periferní konverzí nadledvinových steroidů. Uživatelky HT s BMI < 21,93 dosahovaly pro karcinom tlustého střeva RR 0,28 (CI 0,13–0,59), naproti tomu při BMI > 27,45 jen RR 0,79 (CI 0,4–1,55). Významné snížení rizika bylo prokázáno jen pro tlusté střevo a zároveň nebyl odhalen rozdíl mezi ET a EPT. I studie Mendelsonové s kohortou 699 nemocných žen (103 uživatelek HT) potvrdila význam lokalizace tumoru pro snížení rizika fatálního průběhu onemocnění vlivem HT, kde distální část tračníku dosáhla RR 0,33 (CI 0,13–0,83), zatímco proximálně lokalizované tumory statisticky nevýznamné RR 0,78 (CI 0,42–1,44). Tabulka 5.20 HT a kolorektální karcinom – RR v case-control studiích

Studie

Karcinomy/ kontroly (počet)

Incidence karcinomu tračníku

Incidence karcinom konečníku

RR

CI 95 %

RR

CI 95 %

0,69 0,23

0,32–1,48 0,09–0,61

0,73 0,74

0,35–1,53 0,34–1,6

Jacobs J do 5 let J nad 5 let

193/194

Newcombová

694/1622

0,54

0,36–0,81

0,91

0,54–1,55

Wu-Wiliams

79/1112

2,33

1,49–3,63

1,26

0,74–2,14

Davis

52/246

1,22

0,82–1,82

1,4

1,8–2,22

Incidence kolorektálního karcinomu Csizmadi

1197/4788

transdermální HT

perorální HT

J

do 3 let

0,69

0,43–1,1

0,75

0,6–0,93

J

nad 3 roky

0,33

0,12–0,95

0,9

0,73–1,01

142

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Zajímavým pokusem odlišit vliv různých aplikačních forem ET je studie srovnávající transdermální a perorální aplikaci, která zjistila významnější ochranný vliv transdermální terapie s RR 0,33 (CI 0,12–0,95) nad 3 roky užívání, resp. 0,69 (CI 0,43–1,1) do 3 let užívání, oproti 0,75 (CI 0,6–0,93) resp. 0,9 (CI 0,73–1,01) při perorální léčbě. Byly publikovány studie, které prokázaly zvýšení incidence karcinomu tračníku i konečníku při užívání HT. Například ve studii 79 případů a 1112 kontrol Wu-Wiliamse bylo RR vzniku karcinomu tlustého střeva 2,33 (CI 1,49–3,63) a karcinomu konečníku 1,26 (CI 0,74–2,14). Obdobná studie Davise udává RR 1,22 (CI 0,82–1,82) resp. 1,4 (CI 1,8–2,22). METAANALÝZY

Z metaanalýzy 42 studií (zahrnující i studie výše uvedené) z let 1966–1998 vyplynul nulový vliv HT na RR karcinomu konečníku, a to jak pro incidenci, tak pro mortalitu bez rozdílu mezi současnými a bývalými uživatelkami. Riziko vzniku karcinomu tlustého střeva klesá vlivem HT na 0,67 (CI 0,59–0,77) u současných uživatelek a na 0,92 (CI 0,79–1,08) u uživatelek bývalých, překvapivě bez závislosti na délce užívání. Pro úmrtnost na karcinom kolon ze tří studií vyplynulo snížení RR na 0,72 (CI 0,64–0,81). Reanalýza italských studií z let 1985–1996 s 994 případy karcinomu tlustého střeva, 542 karcinomu rekta a 3110 kontrolami ukázala asociaci užívání ET s karcinomem tlustého střeva 0,64 (CI 0,46–0,88) a karcinomem rekta 0,46 (CI 0,29–0,72) při zvyšování ochranného vlivu s délkou podávání (p < 0,01). INTERVENČNÍ PROSPEKTIVNÍ RANDOMIZOVANÉ STUDIE

Studie WHI v EPT větvi potvrdila protektivní vliv pro kolorektální karcinom i při pozdním startu terapie s RR 0,63 (CI 0,43–0,92), ale tumory v léčené skupině byly pokročilejší (p = 0,004), s větším počtem pozitivních uzlin (p = 0,002). V ET větvi nedošlo k ovlivnění výskytu kolorektálního karcinomu s RR 1,08 (CI 0,75–1,55). V absolutních číslech to znamená úbytek 6 případů v EPT a nárůst 1 případu v ET větvi na 10 000 žen za rok. Zatímco v hodnocení ovlivnění kancerogeneze kolorektálního karcinomu se jednotlivé studie liší, jsou údaje o ovlivnění výskytu benigních adenomů tlustého střeva vzácně jednotné. Nejvýznamnější snížení rizika vzniku těchto adenomů při užívání HT prokázal Potter s RR 0,46 (CI 0,31–0,67). V nejstarší studii Jacobsově bylo stanoveno RR 0,70 (CI 0,3–1,2), Grodsteinová udává RR 0,74 (CI 0,55–0,99) a Peipins RR 0,78 (CI 0,41–1,47).

143

ESTROGENNÍ DEFICIT

ZÁVĚR

Množství observačních studií prokázalo snížení rizika karcinomu tlustého střeva i rekta při užívání HT. Nejvyšší ochranný efekt je patrný u současných uživatelek, narůstá s délkou užívání a přetrvává i po jejím vysazení. V observačních studiích nebyl nalezen výrazný rozdíl mezi ET a EPT. Bez jednoznačného závěru je i význam lokalizace tumoru. V individuálních případech lze zvažovat vedlejší pozitivní efekt ochrany před kolorektálním karcinomem, ale zejména před adenomy při potřebě dlouhodobé HT. Dostupné údaje nezakládají kontraindikaci HT ze strany kolon a rekta a ani anamnéza kolorektálního karcinomu není považována za kontraindikaci HT. 5.9

HT A OKO

Mezi příznivé efekty užívání HT se řadí i primární prevence věkem podmíněné makulární degenerace a některých dalších očních nemocí. Věkem podmíněná makulární degenerace (VPMD, ev. AMD, age-related macular degeneration) je jednou z nejčastějších příčin slepoty ve vyspělých zemích a představuje závažný zdravotní, sociální i ekonomický problém. Etiologie je multifaktoriální (tab. 5.21) a není dostatečně objasněna. Výskyt roste s věkem (tab. 5.22). Kromě věku je jediným prokázaným rizikovým faktorem kouření. Některé studie prokazují vyšší výskyt AMD u žen s RR 1,15 i při adjustaci k věku, jiné udávají stejnou incidenci u obou pohlaví. Ženy tvoří větší část starší populace, a proto hrozí jisté zkreslení při nedokonalé statistické adjustaci k věku. Pozitivní vliv estrogenů na riziko rozvoje AMD je vysvětlován jejich prokázaným pozitivním vlivem na některé rizikové faktory kardiovaskulárních chorob. Vedle ovlivnění cév sítnice lze ochranný účinek estrogenů spojovat i s jejich Tabulka 5.21 Možné rizikové faktory AMD Rizikový faktor J

věk

J

kouření

J

pohlaví

J

kardiovaskulární choroby

J

dědičná predispozice

J

jiné oční onemocnění

J

estrogenní deficience u žen

144

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.22 Prevalence AMD (%) 44–64

Věková skupina 65–74

NHANES-I

2,3

8,3

Framingham Eye Study

1,6

11

Beaver Dam Eye Study

8,4

Copenhagen City Heart Study

2,3

Studie

75–85

27,7 29,7

5,9–12,1

27,3

obecným neuroprotektivním vlivem. ET u postmenopauzálních žen snižuje cévní rezistenci v arteria ophtalmica na úroveň mladých žen. Neovlivňuje ovšem cévní rezistenci a. ciliaris posterior, která je úměrná věku. Vingerling et al. prokázali čtyřikrát vyšší riziko rozvoje AMD u žen kastrovaných před 45. rokem věku. Blue Mountains Eye Study v souboru 2072 žen starších 49 let, z nichž 1899 bylo v postmenopauze, nezjistila signifikantní závislost vzniku AMD na věku menarche, menopauzy či užívání orální kontracepce. Hraničně významně (RR 0,98) klesá riziko AMD s prodlužující se dobou mezi menarche a menopauzou, tedy s delší expozicí estrogenům. V roce 1992 byly publikovány výsledky Eye Disease Case-Control Study, které prokazovaly významnou protektivní úlohu HT. RR pro bývalé uživatelky kleslo na 0,6, pro současné pak na 0,3. V populační studii Beaver Dam Eye Study bylo zařazeno 4926 žen ve věku 43–84 let. Probíhala v letech 1987–95 s pětiletým následným sledováním. Celkem 22,2 % žen užívalo HT (14,8 % ze skupiny přirozené menopauzy, 38,9 % ze skupiny kastrovaných žen). Doba užívání HT byla inverzně asociována na hranici významnosti (RR 0,98) se všemi formami degenerace sítnice (tab. 5.23). Žádná závislost nebyla zjištěna pro užívání orálních kontraceptiv. Hraniční inverzní závislost vykazoval výskyt makulopatií na počtu těhotenství (RR 0,96). Populační studie POLA (Pathologies Oculaires Liées a l’Age) sledovala rizikové faktory pro nemoci oka spojené se stářím. Na souboru 1451 žen z 2584 zařazených obyvatel jižní Francie starších 60 let byla určována souvislost mezi hladinami hormonů a AMD. Nebyla prokázána žádná závislost mezi HT, hysterektomií ani chirurgickou kastrací a pigmentovými abnormalitami, měkkými drúzami (soft drusen) a pozdní AMD. Multivariantní analýza ukázala asociaci vyšší hladiny dehydroepiandrosteronsulfátu (DHEAS) s vyšším výskytem drúz s RR 1,21 (CI 1,01–1,44). Katarakta. Průhlednost čočky se zhoršuje s věkem. Beaver Dam studie neprokázala žádný vliv věku menarche, věku menopauzy, užívání hormonální kontracepce či HT na riziko katarakty. Objevil se pouze trend snížení incidence zadní

145

ESTROGENNÍ DEFICIT

Tabulka 5.23 Závislost výskytu různých forem AMD na podávání HT [Beaver Dam Eye Study] Forma AMD

RR Doba užívání

Užívání

Měkké drúzy

0,99

1,04

Abnormality pigmentu

0,99

0,91

Časná AMD

0,99

0,97

Atrofická AMD

1,02

1,28

Exsudativní AMD

0,92

0,94

Pozdní AMD

0,96

0,94

Všechny formy

0,98

0,96

subkapsulární katarakty úměrně počtu porodů. Naopak v Blue Mountains Study byl počet dětí zjištěn jako faktor rizikový. Podle Barbados Eye Study je RR pro změny v čočce 1,39 a pro kortikální kataraktu 1,4 pro ženy proti riziku u mužů. V Beaver Dam Eye Study došlo k signifikantnímu snížení závažnosti katarakty úměrně délce užívání estrogenů. RR kleslo z 0,9 (CI 0,83–0,98) po 5 letech na 0,65 (CI 0,48–0,9) po 20 letech užívání HT. Zhengguang a Hale prokázali schopnost estrogenů bránit vzniku přední subkapsulární katarakty vlivem TGFβ-2. Harding v souboru žen ve věku 20–79 let nalezl 15 uživatelek HT mezi 320 kontrolami a žádnou mezi 217 nemocnými (p < 0,1). Také v case-control studii 19 postmenopauzálních žen s delším než čtyřletým užívání HT byl prokázán protektivní vliv. V Blue Mountain Eye Study byla patrná souvislost mezi vyšším rizikem katarakty s pozdní menarche. Bez vlivu byl věk menopauzy, počet dětí a užívání kombinované kontracepce. Ani užívání HT obecně neovlivnilo riziko katarakty, pouze současné uživatelky ve věku nad 65 let měly nižší riziko kortikální katarakty (RR 0,4, CI 0,2–0,8). Ve studii POLA nebyla nalezena žádná souvislost mezi HT a kataraktou, ale bylo prokázáno vyšší riziko operačního řešení katarakty u žen s delším než pětiletým užíváním HT s RR 3,8 (CI 1,45–9,94). Tato závislost neplatí pro výskyt katarakty a dlouhodobé užívání HT (RR 1,0, CI 0,64–1,74). Na této zdánlivé diskrepanci lze velmi dobře demonstrovat bias fenomén observačních studií. Glaukom. Pozitivní vliv HT na nitrooční tlak u postmenopauzální ženy zůstává kazuistikou. Po 12týdenní léčbě HT při ponechání lokální terapie došlo u 56leté ženy k poklesu nitroočního tlaku z 16–20 mmHg na 13–15 mmHg. Příznivé ovlivnění cirkulačních parametrů a. ophtalmica je patrné i u žen s glaukomem,

146

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

i když u zdravých žen je signifikantně vyšší (pulsatility index PI –43 % proti –28 %, p = 0,001). Dry Eye syndrom. Prospektivní randomizovaná studie 80 žen ve věku 52–70 let prokázala pro roční užívání 0,625 mg CEE s 5 mg dydrogesteronu signifikantní zlepšení citlivosti na kontrast a vyšší produkci slz, bez ovlivnění nitroočního tlaku. V souboru 20 postmenopauzálních žen léčených 0,625 mg CEE s 5 mg MPA bylo prokázáno pouze zvýšení IgA v slzách. Vynikající (p < 0,0001) efekt lokální aplikace očních kapek obsahujících 17β-estradiol (0,005 mg ve 20 ml roztoku) na zvýšení produkce slz (měřeno Schirmerovým testem) po 4 měsících ve srovnání se stavem před léčbou i s inertními očními kapkami ukázala randomizovaná prospektivní studie 84 žen s keratoconjunctivitis sica současně užívajících celkově 2 mg estradiolvalerátu v sekvenční kombinaci s 5 mg medrogestonu. Naproti tomu Women’s Health Study v podskupině 25 389 postmenopauzálních žen s prevalencí uživatelek 69 % zjišťovala pocit suchých očí v souvislosti s délkou užívání HT. Zvýšení rizika tohoto syndromu pro uživatelky estrogenní substituce dosáhlo RR 1,69 (1,49–1,91) a pro uživatelky estrogen-gestagenní substituce RR 1,29 (1,13–1,48) se zvyšováním rizika o 15 % každé 3 roky léčby. Oční rizika HT. Sexageny obecně zvyšují prokoagulační potenciál organismu, kazuistická sdělení o komplikacích v oblasti oka jsou častější pro perorální kontracepci. Referována je okluze a. retinae centralis a v. retinae. Překvapivě existují i studie, které udávají snížení rizika uzávěru v. centralis retinae pro bývalé (RR 0,4) i současné (RR 0,3) uživatelky HT. Existuje kazuistické sdělení o estrogeny vyvolaných halucinacích u 84leté ženy s atrofickou formou AMD, která zahájila léčbu osteoporózy estrogeny. ZÁVĚR

Věkem podmíněná makulární degenerace a katarakta jsou nejčastější příčiny s věkem spojených poruch zraku ve vyspělých zemích. Prevence není známa vzhledem k neobjasněné etiologii. Jediným ovlivnitelným prokazatelným rizikovým faktorem je kouření. Některé studie naznačují pozitivní vliv HT na oční nemoci spojené se stárnutím organismu (AMD, katarakta, glaukom). Výsledky studií jsou však často protichůdné. Všechny dostupné studie jsou ve svém základě observační a nikoli intervenční a prospektivní. Významný je tedy i bias fenomén patrný u všech observačních studií sledujících uživatelky HT. Prevence s věkem spojených očních nemocí podle dostupných údajů není indikací k nasazení hormonální léčby. Na druhé straně v této oblasti nenalézáme ani žádnou kontraindikaci HT.

147

ESTROGENNÍ DEFICIT

5.10

HT A UROGENITÁLNÍ TRAKT

5.10.1

Atrofická vaginitida

Nedostatkem estrogenů způsobená atrofie kůže včetně kožních adnex vulvy a poševní sliznice je podkladem obrazu atrofické vulvovaginitidy spojené s dyspareunií, pruritem a případně s chronickou vaginitidou. Dochází ke ztenčení kůže a úbytku podkožního tuku, labia se zmenšují, ustupuje ochlupení genitálu. Snižuje se elasticita pochvy. Nedostatečná stimulace estrogenních receptorů v buňkách poševní sliznice vede k poklesu vaskularizace, exfoliaci a snížení obsahu glykogenu v epitelu. To má za následek snížení počtu laktobacilů, pokles pH poševního prostředí a následně dysmikrobii spojenou se zánětem a žlutavým výtokem. Urogenitální atrofie je typickým projevem subakutního (organického) klimakterického syndromu, ale může se projevit i při jiné příčině nedostatku estrogenů – postpartální období, laktace, užívání antiestrogenů, kouření, nízká sexuální aktivita. V kolposkopickém nálezu dominuje ztenčený epitel s prosvítajícími cévami a petechiemi. Ve vaginální cytologii převládají nezralé parabazální buňky, zánětlivý exsudát a amorfní struktury, přítomné skvamózní buňky mají zvětšená jádra. Diferenciálně diagnosticky lze uvažovat o infekční vaginitidě, dystrofii či prekanceróze vulvy, a to zejména pokud stav nereaguje na obvyklou léčbu. Dominantní a jedinou kauzální léčbou atrofické vaginitidy je estrogenní substituce. HORMONÁLNÍ TERAPIE UROGENITÁLNÍCH ZMĚN Z DEFICITU ESTROGENŮ

Estrogeny pozitivně ovlivňují trofiku epitelu pochvy, uretry i močového měchýře, zlepšují vaskularizaci tkání a plnění cév zejména submukózního venózního plexu v uretře, zvyšují tkáňový turgor, vedou k zesílení svaloviny a pojivové tkáně v oblasti pochvy, uretry a pánevního dna. Otázkou zůstává pouze volba vhodné HT. Pro systémové podání platí obecná pravidla, tedy známé kontraindikace i nutnost podávání EPT u žen s dělohou in situ. U těžších stavů kombinujeme systémové podávání HT s lokální vaginální aplikací estrogenů. U lehčích stavů, z hlediska estrogenního deficitu jinak asymptomatických žen, žen v seniu a žen s obavami z HT preferujeme izolované lokální podávání. Lokální aplikaci lze doporučit i ženám s kontraindikacemi HT a ženám, které vysadily HT po jejím dlouhodobém užíváním. SYSTÉMOVÁ HT

Dnes již klasické studie s CEE prokazují signifikantní léčebný efekt na příznaky atrofické vaginitidy.

148

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

V rámci studie Women’s HOPE study byl sledován také vliv roční léčby různých dávek CEE a MPA na vaginální trofiku u 2673 žen. Nižší dávky CEE (0,3 mg, 0,45 mg) nezávisle na dávce MPA byly v léčbě vaginální atrofie stejně účinné jako obvyklá léčba s 0,625 mg CEE. LOKÁLNÍ (VAGINÁLNÍ) ESTROGENNÍ LÉČBA

Estriol (E3) je podáván v útočné dávce 0,5 mg/24 hodin po 2–3 týdny na počátku terapie a dále v udržovací dávce 0,5 mg 1–2× týdně (Ovestin sup. vag, Ovestin crm. vag., Ortho-Gynest crm. vag., Ortho-Gynest D supp. vag.). Estradiol (E2) ve formě vaginálních tablet (Vagifem tbl. vag.) v dávce 0,025 mg podáváme na počátku denně po 10–14 dní, poté 2× týdně (tab. 5.24). Dlouhodobé podávání vyšších dávek by mohlo mít nežádoucí trofický efekt na děložní sliznici, v předepsaných dávkách však toto nebezpečí nehrozí. Šimunič v multicentrické dvojitě slepé placebem kontrolované studii vaginálního podávání 25 μg mikronizovaného E2 prokázal v souboru 1612 žen jeho účinnost a bezpečnost v léčbě příznaků vaginální atrofie (85,5 % vs 41,4 %) – dyspareunie, pocit vaginální suchosti. Za 12 měsíců podávání dvakrát týdně se nezvýšila hladina estradiolu v krvi žen, ani nedošlo ke stimulaci růstu endometria. Oproti E3 méně pacientek udávalo pocit výtoku aplikovaného přípravku (5 % vs 65 %). Ve 12týdenní studii na 164 ženách přivedl nízkodávkovaný E2 k zlepšení 62,8 % žen oproti placebu, kde zlepšení bylo jen u 32,4 %. O srovnání E3 a E2 se pokusil Dugal během 24týdenní léčby 96 žen s příznaky atrofické vaginitidy. Obě varianty léčby dosáhly významného ústupu příznaků (pálení, Tabulka 5.24 Vaginální formy estrogenní substituce (dostupné na našem trhu) Forma

Výrobní název

Dávkování

Ovestin crm. vag. (0,5 mg v 0,5 g krému)

14–21 dní denně dále 2–3× týdně

Ortho-Gynest crm. vag. (0,5 mg v 0,5 g krému)

7–21 dní denně dále 1–3× týdně

Ovestin supp. vag. (0,5 mg)

stejně jako krémové formy

Estriol Vaginální krém

Vaginální globule

Ortho-Gynest D supp. vag. (3,3 mg) Estradiol Vaginální tableta

Vagifem tbl. vag. (0,025 mg v tabletě)

14 dní 1 tableta denně dále 2× týdně

149

ESTROGENNÍ DEFICIT

suchost, dyspareunia). Ve skupině s E2 udávalo jako komplikaci léčby 6 % výtok bez nutnosti nošení vložky, ve skupině s E3 65 % s 29 % nutností užití vložky. Užívaní označilo jako snadné 49 % pro E2 a 28 % pro E3. Po iniciální dvoutýdenní každodenní aplikaci se zvýšila tloušťka endometria o 1,1 mm pro E2 a 0,5 mm pro E3, ale po snížení léčby na dvakrát týdně došlo k návratu k výchozím hodnotám. Přechodně byly na našem trhu dostupné preparáty s promestrienem. Tento estrogen se vstřebává v méně než jednom procentu a působí tedy přísně lokálně. Jeho čistá forma (Colpotrophin supp. vag.) v dávce 10 mg denně s doporučeným podáváním 10–20 dní byla pro případ superinfekce obohacena o 0,2 g chlorquinaldolu (Colposeptin supp. vag.), který je účinný na všechny běžné patogeny způsobující vaginitidu s výjimkou Neisseria gonorrhoeae. Nově se objevuje přípravek kombinující 0,03 mg E3 s živou kulturu H2O2 tvořících laktobacilů (Gynoflor tbl. vag.), který zabezpečuje restituci poševního ekosystému za současné podpory trofiky poševní sliznice. VZTAHY K DALŠÍ LÉČBĚ V PERI- A POSTMENOPAUZE

Tibolon má prokazatelně trofický účinek na urogenitální trakt. Bylo prokázáno zvýšení maturačního indexu poševních buněk. V dlouhodobé studii 113 žen byly pozitivní změny patrné i po 7 a 8 letech užívání, a to nejen cytologické, ale i subjektivní (pokles poševní suchosti a dyspareunie). Raloxifen neovlivňuje sexuální funkce a poševní trofiku, ani efekt současné lokální estrogenní terapie u žen trpících atrofickou vaginitidou. Účinek fytoestrogenů na atrofickou vaginitidu nebyl prokázán. Při tříměsíčním podávání isoflavonoidů nedošlo ani k změnám na endometriu. ZÁVĚR

Trofický efekt vaginálně podávaných estrogenů je nenahraditelný v léčbě atrofické vaginitidy. Lze jej využít jako samostatnou léčbu či v kombinaci u žen, kde celkové podávání systémové HT nebo tibolonu není dostačující. 5.10.2

Inkontinence moči

Vedle dominantní úlohy poranění struktur pánevního dna (porod, těžká práce) se k příčinám poruch jeho funkce řadí degenerace svalů, poruchy inervace, změny kolagenu a pojiva, i estrogenní deficit. S věkem klesá poměr svalových vláken k pojivové tkáni v uretrálním sfinkteru, příčně pruhovaném svalstvu pánevního dna i vnitřním análním svěrači. Zároveň dochází k degenerativní denervaci svalů. Po menopauze dochází k poklesu množství kolagenu a změnám jeho struktury.

150

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Význam složení kolagenu dokládá 40% snížení obsahu hydroxyprolinu v kolagenních vláknech žen se stresovou inkontinencí. Estrogenové receptory byly nejprve prokázány v dlaždicovém epitelu uretry, pochvy a trigonu močového měchýře. Později byly objeveny i ve svalstvu pánevního dna. Smith prokázal přítomnost estrogenových a progesteronových receptorů v musculus levator ani v ligamentum teres uteri. Naproti tomu v přímém břišním svalu tyto receptory nejsou. V další práci lokalizoval receptory dominantně v buňkách vazivové tkáně, méně pak v příčně pruhovaných svalových buňkách musculus levator ani. Receptory byly detegovány výhradně v jádrech buněk. Ingelman-Sundberg izoloval estrogenové receptory v cytosolu musculus pubococcygeus. Maturační index buněk močového měchýře je pod vlivem estrogenů, obdobně jako je tomu u buněk poševní sliznice. Symptomatologie dolních močových cest i urodynamická měření se mění v závislosti na menstruačním cyklu u 40 % pacientek. Estrogenové receptory byly rovněž odhaleny v oblastech mozku zodpovědných za řízení mikce (kůra, limbický systém, hippocampus a mozeček). Nižší prokrvení urogenitálního traktu a degenerace sliznice ve svém důsledku snižují uzávěrový uretrální tlak i odolnost vůči uroinfekci. Z toho vyplývající nykturie, dysurie a urgentní inkontinence jsou výraznými projevy estrogenního deficitu. Tyto potíže mohou být přítomny bez objektivně zjistitelných změn (uretrální syndrom) či s jasnými známkami atrofie urogenitálního traktu (atrofická senilní uretritida, hypoestrinní cystopatie). VÝZNAM ESTROGENŮ V LÉČBĚ INKONTINENCE

U pacientek s urogynekologickými obtížemi v postmenopauze se doporučovalo celkové nebo lokální podávání estrogenů (tab. 5.25). Z klinických studií vyplynulo, že estrogeny pozitivně ovlivňují trofiku epitelu pochvy, uretry i močového měchýře, zlepšují vaskularizaci tkání a plnění cév zejména submukózního venózního plexu v uretře, zvyšují tkáňový turgor, vedou k zesílení svaloviny a pojivové tkáně v oblasti pochvy, uretry a pánevního dna. Přestože jsou estrogeny v léčbě poruch urogenitálního traktu v postmenopauze běžně užívány, počet studií potvrzujících jejich účinek není velký. První popsal úspěšné užití estrogenů v léčbě inkontinence Salmon v roce 1941. Efekt celkového podání hormonální substituční terapie na stresovou inkontinenci se vysvětloval psychotropními a antiflogistickými účinky estrogenů a zvýšením senzitivity receptorů alfa sympatiku hladké svaloviny. Estrogeny negenomickou cestou ovlivňují muskarinové receptory a inhibují vstup extracelulárního kalcia do buněk. Estrogeny redukují amplitudy a frekvenci spontánních kontrakcí při detruzorové instabilitě. Zvyšují uretrální uzávěrový tlak. Progesteron má na buňky tkáně opačný efekt. Na myším modelu antagonizuje estrogenový útlum kontrakcí detruzoru.

151

ESTROGENNÍ DEFICIT

Tabulka 5.25 Teoretické mechanismy příznivého vlivu estrogenů na kontinenci moči Mechanismus 1.

2.

zvýšení uretrálního uzávěrového tlaku J

zvýšení zrání buněk uretry

J

zvýšení toku krve uretrou

J

zvýšení senzitivity alfa-adrenergních receptorů v hladké svalovině uretry

zlepšení převodu abdominálního tlaku na proximální uretru

3. stimulace tvorby periuretrálního kolagenu 4.

zlepšení neuronální kontroly mikce

5. zvýšení prahu dráždivosti močového měchýře 6. zlepšení nálady a celkové kvality života 7. snížení incidence infekcí močového traktu

V metaanalýze 166 prací, které byly publikovány v letech 1969–1992, bylo u všech pacientů zjištěno signifikantní subjektivní zlepšení kontinence. To může být ovlivněno obecným pozitivním vlivem estrogenů na subjektivní hodnocení kvality života. Analýza nalezla pouze 6 kontrolovaných a 17 nekontrolovaných studií. Z měřitelných hodnot se signifikantně zvýšil maximální uzávěrový tlak uretry. V jiné metaanalýze 8 kontrolovaných a 14 nekontrolovaných prospektivních studií byl zjištěn nulový efekt estrogenů na stresovou inkontinenci kontrastující s pozitivním ovlivněním symptomů urgence během 4–6 týdnů od počátku terapie. Fantl sledoval 83 hypoestrinních žen s urodynamicky prokázanou stresovou inkontinencí anebo nestabilitou detruzoru. Po třech měsících užívání 0,625 mg CEE sekvenčně doplněných 10 mg MPA nezjistil žádné signifikantní změny ve srovnání s placebem. Stejně vyzněla i šestiměsíční dvojitě slepá placebem kontrolovaná studie s estradiolvalerátem v dávce 2 mg denně. Ani pro potvrzení obecně uznávaného efektu estrogenů v léčbě urgentní inkontinence není dostatek řádně provedených studií. Při tříměsíčním denním orálním podávání 3 mg estriolu v multicentrické dvojitě slepé studii 64 postmenopauzálních žen s urgentní inkontinencí bylo zjištěno nesignifikantní subjektivní i objektivní zlepšení stavu s ovlivněním maturačního indexu poševní sliznice v léčené skupině. Signifikantní zlepšení symptomů urgence u žen s urodynamicky verifikovanou senzorickou urgencí po podávání 25 μg estradiolu denně vaginální cestou prokázal v souboru 110 žen Bennes. První studie, která upozornila na možný negativní vliv estrogenní (0,625 mg CEE) i estrogen-gestagenní (0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA) léčby na inkontinenci moči, byla

152

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

publikována v roce 2005. Po ročním užívání došlo k zvýšenému výskytu a zhoršení parametrů urgentní, stresové i smíšené inkontinence. Za příčinu je v rozporu se staršími studiemi považováno narušení metabolismu kolagenu, které vede k oslabení periuretrálního pojiva. Výskyt stresové inkontinence v souboru studie WHI (20 000 žen) vzrostl u uživatelek estrogen-gestagenní terapie o 16 %, zatímco u žen s placebem o 9 % (RR 1,87, CI 1,61–2,18). Relativní riziko pro zhoršení stavu bylo 1,4. V souboru studie HERS bylo 1208 žen bez příznaků inkontinence. Do čtyř měsíců od randomizace pro CEE 0,625 mg + 2,5 mg MPA došlo ke zhoršení. Během 4,2 roku referovalo 64 % z léčených a 49 % z placebových pacientek inkontinenci (p < 0,001) nezávisle na věku pacientky. Relativní riziko pro inkontinenci urgentní bylo 1,5 s CI 1,2–1,8, pro stresovou 1,7 s CI 1,5–2,1. Studie ULTRA v souboru 417 žen ve věku 60–80 let srovnávala placebo a transdermální podávání 0,014 mg estradiolu denně. Po dvou letech nebyl rozdíl v incidenci inkontinence. RR pro zhoršení bylo 1,35 (CI 0,75–2,42). V souboru Nurses’Health Study bylo prokázáno, že podávání estrogenů bez vlivu dávky či aplikační cesty zvyšuje o 68 % riziko nově vzniklé inkontinence. Zde by se dal vzhledem k observačnímu charakteru studie výsledek vysvětlit tím, že hormonální terapii volí ženy primárně hypoestrinní. Systémovou aplikaci estrogenů – perorální, transdermální ani subkutánní – není v současnosti možno považovat za vhodnou k léčbě či prevenci inkontinence. Raloxifen neovlivňuje výskyt inkontinence. Levormeloxifen a idoxifen zhoršují inkontinenci a prolaps. Na rozdíl od celkové má lokální terapie dobré výsledky i compliance žen. Vaginální epitel a sliznice močového měchýře reagují růstem na estriol. Ten je podáván při léčbě inkontinence stejně jako atrofické vaginitidy. V terapii atrofie dolní části urogenitálního traktu lze užít rovněž vaginální tablety s estradiolem (Vagifem tbl. – 25 μg denně po 14 dní, poté 2× týdně). Dlouhodobé podávání vyšších dávek by mohlo mít nežádoucí trofický efekt na děložní sliznici, v předepsaných dávkách však toto nebezpečí nehrozí. V souboru 56 žen po TVT (tension-free vaginal tape) s hyperaktivním močovým měchýřem bylo podáváno placebo nebo lokální vaginální estrogen po dobu šesti měsíců. Ženy s hormonální léčbou profitovaly ve výskytu urgentní inkontinence v poměru 4 % proti 29 %. Randomizované srovnání perorální a vaginální léčby bylo provedeno v souboru 27 žen, které užívaly 0,625 CEE perorálně a 30 žen s vaginálním gelem (rovněž s 0,625 mg CEE). Zjištěn byl pro obě formy pokles PI v parauretrálních cévách a v cévách kolem krčku močového měchýře. Po třech měsících došlo v obou skupinách k poklesu frekvence močení a nočního močení. Užití lokální estrogenové terapie je prokazatelně prospěšné v léčbě atrofické vulvovaginitidy, v předoperační přípravě pochvy žen s atrofií poševní sliznice i v podpoře hojení v pooperačním období.

153

ESTROGENNÍ DEFICIT

ZÁVĚR

Celkové podání hormonální terapie v léčbě inkontinence se ukázalo jako nedostatečně účinné. Pomocný efekt při léčbě urgentní inkontinence má vaginální estrogenní substituce, které je účinná i v řešení urogenitální atrofie a prevenci opakovaných uroinfekcí. V cytodiagnostice patologií u atrofií se používají lokální estrogeny na 10–21 dní v tzv. proliferačním (projasňovacím) testu, kdy se vybuduje dlaždicový epitel a cytologický obraz se vyjasní. 5.11

HT A MOZEK

Výskyt deprese je v dospělém věku u žen zhruba dvojnásobný ve srovnání s muži. Klinicky je možno asociovat délku perimenopauzy s vyšším výskytem deprese. Je tedy možno tvrdit, že delší období snižujících se hladin estrogenů může mít roli jako rizikový faktor deprese. Po menopauze sledujeme vedle vyššího výskytu deprese rovněž pokles kognitivních schopností a rozvoj neurodegenerativních onemocnění. HT zlepšuje náladu ať již přímo působením na estrogenové receptory v mozku nebo nepřímo odbouráním somatických obtíží. Deprese jsou jedním z bodů hodnocených jak v Kuppermanově indexu, tak v MRS. 5.11.1

Demence a HT

Demence je definována jako ztráta kognitivních (poznávacích) a mentálních (duševních) schopností natolik závažná, že brání každodenním aktivitám. Demence může mít mnoho příčin, kde nejvýznamnějším rizikovým faktorem je věk. Alzheimerova choroba (AD) jako výsledek neurodegenerativního procesu je charakterizována progresivní ztrátou mentálních funkcí, její prevalence u žen starších než 70 let je 2–3krát vyšší než u mužů. V USA je postiženo 40 % žen starších 80 let, AD je tak nejčastější příčinou nesoběstačnosti, její oddálení o pouhý měsíc by mohlo přinést obrovské úspory. Další významnou příčinou demence je ateroskleróza mozkových cév. Mozková tkáň obsahuje estrogenové receptory alfa i beta. Estrogeny prokazatelně snižují hladiny amyloidu P, jehož hromadění je charakteristické pro AD, a zlepšují přežívání neuronů. In vivo stimulují axonální regeneraci a synaptogenezi. Zvyšují regionální mozkový průtok. Stimulují produkci neurotransmiterů acetylcholinu a serotoninu. V pokusu na kastrovaných myších estradiol zvyšuje transkripční aktivitu genu pro transthyretin, který je „zametačem“ amyloid beta peptidů.

154

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.26 Výsledky studie WHIMS Počet

Sledování (roky)

Demence aktivní placebo

HR (CI 95 % )

aktivní

MCI placebo

HR (Cl 95 % )

EPT

4532

4,1

40

21

2,1 (1,2–3,5)

56

55

1,1 (0,7–1,6)

ET

2947

5,2

28

19

1,5 (0,8–2,7)

76

58

1,3 (0,95–1,9)

Teoretické neuroprotektivní účinky estrogenů odpovídaly výsledkům observačních studií druhé poloviny minulého století pro užívání hormonální substituční terapie. Ve studii Baltimore Longitudinal Study of Aging došlo k 54% snížení rizika AD a v Italian Longitudinal Study of Aging k 72% snížení rizika rozvoje demence. Metaanalýza observačních studií publikovaných před rokem 2000 ukazuje snížení rizika AD o 29 až 44 %. Zhoršení rizika rozvoje demence prokázala Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) v souboru čtyři a půl tisíce žen studie WHI (tab. 5.26). WHIMS jako randomizovaná dvojitě slepá prospektivní studie sledovala 4532 (ze 4894 zařazených ve WHI) žen starších 65 let bez demence, z nich 2229 užívalo EPT ve složení 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA a 2303 žen užívalo placebo. Po průměrně 4,1 roku léčby bylo zjištěno v celém souboru 66 případů demence. Incidence demence 1 : 222 pro EPT a 1 : 455 pro placebo znamená RR 2,09, CI 1,21–3,48. Zhoršování se objevilo v druhém roce užívání, a to zejména u žen nad 75 let. V obou skupinách šlo převážně o demenci Alzheimerova typu. Ochranný vliv EPT nebyl pozorován ani pro mírné poruchy kognitivních schopností (RR 1,07, CI 0,74–1,55) hodnocené pomocí Mini Mental-State Examination. Ani čistě estrogenní větev WHI, která v oblasti kardiovaskulární a otázce rizika karcinomu prsu přinesla významně lepší výsledky než větev kombinovaná, nepřinesla očekávaný ochranný vliv. V estrogenní větvi studie WHIMS bylo zařazeno 2947 žen s 0,625 mg CEE nebo placebem ve věku 65–79 let. Bylo zjištěno 28 případů demence u pacientek užívajících ET a 19 užívajících placebo. Tedy RR 1,49 s CI 0,83–2,66 pro užívání estrogenů. Stejně tak byly mírně častější mírné poruchy kognitivních funkcí (76 proti 58) s RR 1,34 (CI 0,95–1,89). Souhrnně ve studii WHIMS přinesla HT riziko 1,76 (CI 1,19–2,6) proti placebu. Také 5,4 roku trvající sledování na vzorku 1387 žen užívajících ET a 1421 žen užívající placebo s použitím 3MSE (Modified Mini Mental-State Examination) přineslo pro léčbu snížení o 0,26 jednotky proti placebu, kde došlo ke snížení jen o 0,13 (p = 0,04). Podávání CEE ženám nad 65 let je tedy významným rizikem, kde riziko je tím vyšší, čím horší jsou poznávací schopnosti před léčbou. Craig shrnuje výsledky WHIMS: CEE s i bez MPA podávané ženám nad 65 let nebrání rozvoji demence ani poklesu poznávacích schopností. Naopak zvyšuje

155

ESTROGENNÍ DEFICIT

riziko rozvoje demence. Studie však neukazuje vliv jiných typů HT a zejména vliv časného startu terapie. Tedy platí obecné výhrady ke zevšeobecňování výsledků studie WHI pro veškerou HT. Teorii kritické periody podávání HT ukázaly výsledky Cache County Utah Study, kde zahájení HT nedlouho po menopauze přineslo ochranný vliv před demencí, naopak zvýšení rizika AD pro ženy, které zahájily terapii v průměrně vyšším věku než 64 let. Stejný rozdíl v účinnosti podle stáří byl prokázán i na krysách. Nesmyslnost pozdního podávání standardní dávky estradiolu ukazují Almeida et al. Ve 20 týdnů trvající studii bylo 115 žen starších 70 let randomizováno pro užívání 2 mg estradiolu. Nebyl zjištěn žádný rozdíl v poznávacích schopnostech, náladě ani kvalitě života. Ani v léčbě AD nemají estrogeny svoje místo, jak ukazuje dvojitě slepá studie 117 žen s mírnou a střední formou AD, kde 59 žen bylo randomizováno pro HT. Podle MMSE nepřineslo 28 týdnů užívání žádnou změnu. Časné podání EPT má stejný ochranný efekt jako aplikace tibolonu. V souboru 99 žen s nově diagnostikovanou AD nebyl zjištěn rozdíl v kognitivních funkcích pro uživatelky ET a neuživatelky v době diagnózy, ale neuživatelky vykazovaly vyšší stupeň snížení možnosti každodenních aktivit. V australské studii kohorty 493 žen ve věku 40–80 let nebyl zjištěn rozdíl mezi ženami s anamnézou užívání HT pět a více let a mezi neuživatelkami v míře deficitu paměti. Na skupině žen ze studie MIRAGE (Multi-Institutional Research in Alzheimer Genetic Epidemiology) byl v souboru 426 s AD a jejich 545 zdravých příbuzných sledován vliv anamnézy více než šestiměsíčního užívání HT na riziko výskytu AD. Byl prokázán ochranný vliv, ale pouze pro ženy ve věku 50–63 let s RR 0,35 (CI 0,19–0,66) (tab. 5.27). Tabulka 5.27 Výsledky studie MIRAGE Věk

AD (n = 426)

Zdraví příbuzní (n = 545)

K věku adjustované RR (CI 95 %)

50–99 let

HT bez HT

339 87

353 192

0,7 (0,51–0,95)

50–63 let

HT bez HT

58 17

135 112

0,35 (0,19–0,66)

64–71 let

HT bez HT

105 28

127 52

0,86 (0,5–1,5)

72–99 let

HT bez HT

176 42

91 28

0,97 (0,57–1,6)

156

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

5.11.2

Další neurologické nemoci a HT

Z některých studií vyplývá pozitivní vliv estrogenů na riziko, nástup, průběh a účinnost medikace též pro Parkinsonovu chorobu. Záchvatovitá onemocnění, tedy migrény a epilepsie, nejsou kontraindikací k podávání HT. Doporučeny jsou kontinuální režimy. Změny hladin hormonů mohou fungovat jako spouštěč záchvatu. Pozdní start HT je nutno považovat za rizikový z pohledu cévní mozkové příhody. ZÁVĚR

Působení HT na depresivní stavy, které jsou součástí klimakterického syndromu, je obecně známé. U silnějších depresí je možno využít potenciace psychiatrické léčby. Neuroprotektivní vliv estrogenů má obdobné časové závislosti jako vliv na kardiovaskulární systém. 5.12

ENDOMETRIÓZA A HT

Endometrióza je chronické onemocnění s tendencí k rekurenci, charakterizované přítomností a proliferací endometrální tkáně mimo dutinu děložní. Jde o onemocnění estrogen-dependentní, proto musí být hormonální substituční terapie pečlivě zvažována. Endometrióza je spojena s vyšší četností chirurgicky indukované menopauzy v nižším věku. Pacientky se tak dostávají do vyššího rizika nemocí spojených s dlouhodobým nedostatkem estrogenů, zejména osteoporózy a urogenitální atrofie. Také výskyt vazomotorických projevů u těchto žen je významnou indikací k podání HT. Stejným problémům jsou vystaveny i ženy dlouhodobě léčené analogy gonadoliberinů. I u těchto žen je lékem volby HT označovaná jako addback terapie. U žen s anamnézou endometriózy samozřejmě platí stejné kontraindikace HT jako u ostatních žen. Obecně je u žen s endometriózou po různých léčebných zákrocích udáván návrat onemocnění 16 až 52 % během jednoho roku a 40 % během pěti let, po radikálním chirurgickém řešení je návrat jen 3 %. Tibolon je považován za lék volby u pacientek s endometriózou. Toto doporučení vyplývá z nulového rizika stimulace endometria a vychází z mnoha klinických studií. Zpochybnění tohoto faktu přinesené výsledky Million Women Study bylo definitivně překonáno výsledky studie THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Brest Endpoints). Naopak čistě estrogenní substituční léčba je obdobně jako při děloze in situ nevhodná. Možnost stimulace mimo dělohu lokalizovaného endometria je sice

157

ESTROGENNÍ DEFICIT

při doporučeném dávkování málo pravděpodobná, ale existují kazuistická sdělení popisující při dlouhodobé ET nejen návrat onemocnění či jeho nový výskyt v postmenopauze, ale dokonce i vznik endometrálních malignit. 5.12.1

HT u žen s anamnézou endometriózy

Fedele et al. srovnávali HT s tibolonem. V souboru 21 žen s reziduální endometriózou (rektovaginálního septa, močového měchýře a pánevní), které byly po odstranění vaječníků z hlediska endometriózy asymptomatické, bylo sledováno riziko obtíží při podávání HT. První skupinu tvořilo 10 žen, z nichž 7 bylo léčeno transdermálně ET ve formě náplasti uvolňujících 50 μg/den a u 3 žen bylo sekvenčně přidáváno 2,5 mg MPA 12 dní v měsíci. V druhé skupině bylo 12 žen léčeno perorálně 2,5 mg tibolonu. V průběhu 12měsíčního podávání byly v první skupině zachyceny čtyři ženy uvádějící pánevní bolest střední intenzity a jedna žena s dyspareunií, ve skupině s tibolonem jen jedna s pánevní bolestí. V pětileté prospektivní studii byly ženy s histologicky verifikovanou endometriózou po oboustranné adnexektomii a v 91,8 % i po hysterektomii randomizovány pro užívání (115 žen) transdermální náplasti s 50 μg/den v sekvenci s 200 mg perorálního progesteronu a pro kontrolní skupinu bez léčby (57 žen). Léčba začala 4 týdny po operaci. Skupiny byly srovnatelné v epidemiologických parametrech i rozložení stadií endometriózy podle American Fertility Society. V celém souboru byla zjištěna rekurence (histologický nález nebo pánevní bolest spojená s ultrazvukovým nálezem) v 2,3 %, roční incidence návratu onemocnění 0,61 na 100 ženských roků. V HT souboru byly zjištěny 4 případy s incidencí rekurence 0,91 na 100 ženských roků oproti žádnému případu ve skupině bez HT. Relativní riziko stanovené na 1,9 není statisticky významné. Významnými faktory se ukazuje neprovedení totální hysterektomie, kde došlo k recidivě u 2 žen z 9 s RR 11,8 (p = 0,03, 22,2 % vs 1,9 %). Rovněž ponechané postižení peritonea větší než 3 cm v průměru bylo spojeno s RR rekurence 8,1 (p = 0,07, 9,1 % vs 1,2 %). Ve stadiu I a II nedošlo k rekurenci, ve stadiu III v 3,4 % a ve stadiu IV v 5,6 %, což není signifikantně rozdílné. V riziku rekurence nebyl podstatný předoperační výskyt subjektivních obtíží (3,9 % vs 2,6 %). V souboru 138 žen bylo ponechání ovarií spojeno s v 62 % s návratem bolestí a v 31 % s nutností reoperace. U žen s odstraněnými ovarii byla tato čísla jen 10 % a 3,7 %, což ukazuje na RR pro návrat obtíží 6,1 a pro reoperaci 8,1. Hickman et al. neprokázali ve skupině 95 žen s anamnézou endometriózy rozdíl v rekurenci ve skupinách zahajujících užívání do 6 týdnů od operace a později. Výhodu kombinovaných režimů EPT oproti ET prokázala retrospektivní observační studie, kde ve skupině ET došlo v 8 % k rekurenci oproti 0 % v kombinovaných režimech.

158

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

5.12.2

Add-back terapie při léčbě endometriózy

Při léčbě endometriózy analogy gonadoliberinů dochází k rozvoji akutního klimakterického syndromu a při delší léčbě i ke ztrátě kostní hmoty. V prospektivní studii 41 pacientek léčených po 6 měsíců goserelinem byla účinnost na ložiska endometriózy stejná při přidání HT, ale s placebem došlo k poklesu BMD v páteři o 5,2 %. Při 12měsíčním podávání leuprolidu 123 pacientkám byl prokázán ochranný efekt pro kostní hmotu bez snížení účinnosti léčby jak pro 5 mg norethisteronacetát, tak pro CEE. Ochranu kostní hmoty lze zajistit i bisfosfonáty, ale bez účinku na klimakterický syndrom. Existuje množství menších studií prokazující, že add-back terapie chrání kostní hmotu (obr. 5.10), odbourává příznaky akutního klimakterického syndromu a při tom nesnižuje účinnost analog gonadoliberinů v léčbě pánevní bolesti (obr. 5.11) a endometriózy vůbec. Nejčastěji se úspěšně používá kombinace 2 mg estradiolu + 1 mg norethisteronacetátu. Také tibolon účinně snižuje návaly a brání poklesu kostní denzity v páteři (-1,1 % vs -5,1 %) bez ovlivnění účinnosti léčby endometriózy, jak ukázala šestiměsíční studie 29 pacientek s randomizací pro 2,5 mg tibolonu. Efekt na návaly (obr. 5.12) prokázala i identická studie publikovaná o rok později. Dokonce dvouleté podávání leuprolidu bylo sledováno ve studii s add-back terapií CEE 0,625 mg + 2,5 mg MPA, ovšem pouze na vzorku šesti pacientek. Jiná dvouletá studie s následným šestiletým sledováním neprokázala rozdíl v kostní denzitě při delším sledování.

1,08

Průměrná denzita

1,07 HT

1,06

HT2

1,05 be

zH

1,04

T

1,03 LÉČBA 0

12

SLEDOVÁNÍ 24 Měsíce

48

72

Obr. 5.10 Změny kostní denzity při léčbě GnRH s add-back terapií a bez ní

159

ESTROGENNÍ DEFICIT

Při použití hormonální antikoncepce (20 μg ethinylestradiol + 0,15 mg desogestrel) byla sice ochrana před ztrátou kostní hmoty také patrná, ale účinek léčby endometriózy v šestiměsíční léčbě byl v souboru 27 pacientů lepší pro kombinaci s placebem.

6 goserelin + HRT

Pelvic-symptom skóre

5

goserelin + placebo 4 3 2 1 0 0

1

Měsíce

6

12

Obr. 5.11 Pánevní bolest

Vazomotorické příznaky

30 (n = 15)

(n = 14)

25

*

20

*

* goserelin

+ placebo

15

gos e + ti relin bol on

10 5 0 0

1

2

3 Add-back/placebo

4

* p < 0,05

Obr. 5.12 Vazomotorické příznaky

160

5

6m

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

ZÁVĚR

Při výběru vhodného preparátu pro ženy s anamnézou endometriózy se objevuje otázka rizika recidivy. Po hysterektomii s odstraněním adnex je při užívání HT riziko návratu endometriózy 2%, riziko recidivy obtíží 6%. Ponechání ovarií je spojeno s RR reoperace 8,1 a návratu bolestí 6,1. Za lék volby v hormonální substituci klimakteria u žen s anamnézou endometriózy považujeme tibolon. Jeho zvolení je podstatné zejména v případě pooperační reziduální endometriózy. Další možností léčby je kontinuální podávání estrogen-gestagenní HT. 5.13

TIBOLON

Na základě klinických a laboratorních studií byl tibolon zařazen do nové skupiny – selektivní regulátory tkáňové estrogenní aktivity (STEARs). Tibolon je strukturálně příbuzný progestinům odvozeným z 19-nortestosteronu, které se používají v perorální antikoncepci. Jeho aktivní 3-hydroxy metabolity mají účinek estrogenní. Delta-4-ketoizomer má progestagenní a androgenní efekt (obr. 5.13).

OH

3α-OH tibolon

HO OH

OH

3β-OH tibolon

O

HO TIBOLON

OH

delta-4-izomer

O

Obr. 5.13 Tibolon – metabolická konverze

161

ESTROGENNÍ DEFICIT

Působí přímo na hormonální receptory a ovlivňuje aktivitu enzymatických procesů, které v cílových tkáních určují hladiny vlastních aktivních estrogenů. Tyto procesy jsou selektivní. To znamená, že v každé tkáni je upřednostňována tvorba jiného metabolitu. Také účinek na enzymatické procesy je rozdílný. Inhibice sulfatázy je silná v prsu, střední v endometriu (přispívající k antiestrogennímu účinku) a nulová v kosti (umožňující silný estrogenní vliv). Hydroxymetabolity působí na cévní systém, poševní systém a kost stejně jako estrogen. Klinické studie prokazují pozitivní estrogenní vliv tibolonu na návaly horka. V preklinických studiích tibolon zvyšuje diferenciaci buněk a stimuluje apoptózu normálních buněk prsu. KLIMAKTERICKÝ SYNDROM

β -endorfin (fmol/ml)

Vysokou účinnost tibolonu v dávce 2,5 mg denně potvrzuje 16 let klinických zkušeností. V prospektivní dvojitě slepé randomizované studii 775 pacientek byl prokázán významný vliv na návaly a pocení již po 4 týdnech oproti placebu pro dávku 2,5 mg i 5 mg. Pro dávku 1,25 mg bylo snížení návalů pozorováno až po

16

premenopauzální

*

12

postmenopauzální

8 4 0

tibolon 2,5 mg (n = 16) placebo (n = 14)

12

*

*

8

4

0 před léčbou

1. měsíc léčby

2. měsíc léčby

* p < 0,05

Obr. 5.14 Vliv tibolonu na psychiku

162

3. měsíc léčby

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

8 týdnech. Srovnávací studie nenalezly rozdíl mezi účinkem tibolonu a HT, ať již čistě estrogenní s 17β-estradiolem, estradiolvalerátem či CEE nebo sekvenčně či kontinuálně gestagenně oponované. Podkladem psychických změn v klimakteriu je pravděpodobně zjištěný pokles hladin β-endorfinu. Podávání tibolonu v 30členné skupině vedlo na rozdíl od placeba k návratu premenopauzálních hladin (obr. 5.14). V oblasti psychiky se účinnost opírá i o androgenní aktivitu delta-4-izomeru tibolonu. V rozsáhlejší dvojitě slepé prospektivní randomizované studii 256 postmenopauzálních žen prokázal tibolon účinnost na náladu hodnocenou ve škále 16 parametrů. Tibolon je účinný rovněž v léčbě výpadových jevů způsobených podáváním agonistů gonadoliberinů. Podkladem dobré snášenlivosti tibolonu je minimální výskyt vedlejších účinků. Nejčastější příčinou přerušení HT je nepravidelné krvácení. Tibolon má významně nižší výskyt této komplikace. V souboru 1189 žen bylo dosaženo po čtyřměsíční léčbě tibolonem nejen významného (p < 0,001) snížení příznaků menopauzy z 37,5 na 18,3 MRS, ale současně i signifikantního (p < 0,001) snížení počtu žen s nepravidelným krvácením z 15,9 % na 6,8 %. Incidence vedlejších účinků dosáhla pouhých 3,1 %, když u 1,2 % se vyskytovaly již před začátkem léčby – akné, padání vlasů, zvýšení tlaku krve, otoky nohou a žilní obtíže. KOSTNÍ HMOTA

Tibolon v dávce 1,25 mg i 2,5 mg brání ztrátám kostní hmoty. Dávka 2,5 mg je účinná i v prevenci kostních ztrát při léčbě endometriózy a myomů analogy gonadoliberinů. Stejně jako u HT se však ukazuje pozdní start podávání tibolonu (tedy v léčbě a nikoli prevenci osteoporózy) jako rizikovější z cévního pohledu. To ukázaly i výsledky studie LIFT (Long-term Intervention on Fractures with Tibolone) sledující vliv různých dávek tibolonu na incidenci obratlových zlomenin v souboru 4538 žen s průměrným věkem při nasazení 68 let. RR pro cévní mozkové příhody zde dosahuje 2,59, pravděpodobně právě díky věku pacientek. Ostatně toto riziko je v klinické databázi dokonce sníženo (0,99 případu na 1000 ženských roků vs 2,18 pro placebo). KARDIOVASKULÁRNÍ SYSTÉM

V současnosti nejsou k dispozici údaje o vlivu tibolonu na výskyt kardiovaskulárních příhod z velkých klinických studií. Vliv podávání tibolonu na hladiny krevních lipidů a lipoproteinů hodnotilo nejméně 20 klinických studií. V metaanalýze 16 z nich autoři uzavírají, že tibolon významně snižuje koncentrace celkového cholesterolu i HDL-C, triacylglycerolů a lipoproteinu Lp (a). Hladiny VLDL-C poklesly, ale nebylo dosaženo statistické významnosti. Stejně tak se nezměnila hladina LDL-C. Von Eckardstein et al. publikovali v roce 2001 dvě práce, které

163

ESTROGENNÍ DEFICIT

prokázaly, že snížení koncentrace HDL po tibolonu není spojeno se snížením intenzity reverzního transportu cholesterolu ani se snížením aktivity enzymu paraoxonázy. Ten je v krevní plasmě asociován s HDL a má klíčovou úlohu v zabránění oxidativní modifikace lipoproteinů. Tato a další pozorování vedla k závěru, že tibolon snižuje hladiny HDL částic, ale neovlivňuje jejich funkci. V tříleté prospektivní randomizované studii OPAL (Osteoporosis Prevention and Arterial effects of Tibolone) byla u 866 zdravých postmenopauzálních žen s průměrným věkem 58,9 roku sledována tloušťka komplexu intima-media karotid (CIMT). V obou intervenčních větvích tibolon 2,5 mg denně a 0,625 mg CEE/2,5 mg MPA denně byl zjištěn signifikantní nárůst CIMT oproti placebu (0,0074 mm, 0,0077 mm vs 0,0035 mm). Léčba tibolonem měla v klinických studiích různý efekt na koncentrace hs-CRP a nelze tedy vyvodit jednoznačný závěr. Fibrinogen při terapii tibolonem klesá a hladina homocysteinu se nemění. Ve srovnání s EPT zvyšuje tibolon koncentrace fibrinolytických faktorů aniž by nepříznivě ovlivňoval koagulační kaskádu. Vliv na koagulaci byl recentně shrnut v přehledné práci Davisona. Nejdůležitější se z klinického hlediska zdá být analýza výskytu tromboembolických příhod u více než 3000 žen léčených tibolonem, která neprokázala zvýšený výskyt této komplikace hormonální terapie ve srovnání s placebem. Naopak v uvedené studii bylo celkové relativní riziko tromboembolické příhody při léčbě tibolonem sníženo na 33 %. SEXUALITA

Účinek tibolonu se projevuje zvýšením sexuálního zájmu i výkonu, zejména fantazie, vzrušivosti a orgastické schopnosti. Přímý androgenní efekt delta-4-izomeru a vzestup hladiny volného testosteronu snížením hladin SHBG jsou možnými mechanismy působení tibolonu na sexualitu. Tibolon je v oblasti ovlivnění sexuality blíže androgenům než estrogenům. Zároveň však stejně jako estrogeny normalizuje proliferaci buněk pochvy. PRS

Hlavní metabolická cesta syntézy účinného estrogenu v lidských buňkách karcinomu prsu je konverze neaktivního estronsulfátu sulfatázou na estron. Je významnější než aromatáza, která jednosměrně přeměňuje androgeny na estrogeny. Aktivita sulfatázy je v prsní tkáni 130–200krát vyšší než aktivita aromatázy. Tibolon nepůsobí antiestrogenně a neinhibuje aktivitu aromatázy, ale výrazně tlumí aktivitu sulfatázy. Tibolon stimuluje rovněž aktivitu 17-hydroxysteroiddehydrogenázy, která přeměňuje estradiol na estron. V preklinických studiích tibolon zvyšuje diferenciaci buněk a stimuluje apoptózu normálních buněk prsu. V pokusech na krysách je schopen omezit růst karcinomu indukovaného podá-

164

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.28a Výsledky studie MWS – RR karcinomu prsu (CI) Doba užívání

Bývalé uživatelky

ET

EPT

< 1 rok

0,94 (0,84–1,05)

0,81 (0,55–1,20)

1,45 (1,19–1,78)

1–4 roky

1,01 (0,92–1,12)

1,25 (1,10–1,41)

1,74 (1,60–1,89)

5–9 let

1,14 (1,00–1,30)

1,32 (1,20–1,46)

2,17 (2,03–2,33)

> 10 let

1,05 (0,84–1,30)

1,37 (1,22–1,54)

2,31 (2,08–2,56)

ním DMBA (dimethylbenzanthracen) a při preventivním podání dokonce snížit počet vzniklých nádorů. Vzhledem k těmto předpokládaným vlastnostem bylo velkým překvapením tvrzení studie Million Women Study (MWS), kde bylo tibolonu přisouzeno RR pro karcinom prsu 1,45. MWS zahrnuje 1 084 110 žen, které navštívily screeningovou mamografii, průměrná doba sledování pro incidenci byla 2,6 roku, pro úmrtí 4,1 roku. Ve studii (tab. 5.28a) bylo jen 6 % žen užívajících tibolon a hodnocení zcela opomíjí fakt, že tibolon byl dosud předepisován právě ženám s vyšším rizikem karcinomu prsu. Jiná britská studie sledující ještě větší populační soubor žen přináší výrazně příznivější data (tab. 5.28b). Studie GPRD vybrala z databáze čtyř miliónů pacientek 6347 případů karcinomu prsu a 31 516 kontrol a s průměrným věkem 61,2 roku. Tibolon prokazatelně nezvyšuje či dokonce snižuje mamografickou denzitu (obr. 5.15), která je významným nezávislým rizikovým faktorem karcinomu prsu. RR pro ženy s vysokou denzitou je třikrát vyšší (2,7, CI 1,4–5,4) oproti ženám s nízkou denzitou. Existuje mnoho studií prokazujících, že EPT zvyšuje více mamografickou denzitu než ET nebo tibolon. Přímá závislost zvýšení mamografické denzity na nárůstu hladiny estronu při EPT, ale nikoli při ET, byla popsána v souboru studie PEPI. V prospektivní roční srovnávací studii tibolon vyvolal snížení mamografické denzity díky redukci proliferace a stimulaci apoptózy na rozdíl od kombinace CEE + MPA. Po roce bylo dosaženo signifikantního rozdílu (p = 0,007) v mamografické denzitě i její změně (p = 0,00053), expresi markeru proliferace Ki67 i apoptózy Bcl-2. Tabulka 5.28b Výsledky GPRD study pro karcinom prsu RR

CI

tibolon

0,86

0,65–1,13

ET

0,97

0,97–1,09

EPT

1,33

1,23–1,44

165

ESTROGENNÍ DEFICIT

a

b

Obr. 5.15 Mamogramy před a po léčbě tibolonem; po transdermální EPT (a), 1 rok po převedení na tibolon (b) [269]

V roční studii 260 žen (placebo, tibolon, CEE, CEE + MPA, E2 transdermální + MPA, E2 transdermální) s fibrocystickou mastopatií došlo pouze ve skupině s tibolonem k signifikantní změně, a to ke zmenšení průměrné velikosti cyst (p < 0,001). Recentně ukončená studie LIBERATE (Livial Intervention following Breast Cancer Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoint) byla multicentrická studie sledující v souboru 2600 žen s anamnézou karcinomu prsu užívajících 5 let 2,5 mg tibolonu nebo placebo riziko relapsu karcinomu prsu. Pro tuto extrémně rizikovou skupinu však podle předběžných výsledků ani tibolon není vhodnou terapií. Vysvětlení rozdílů ve vlivu tibolonu na zdravou prsní tkáň a prsní tkáň žen s anamnézou karcinomu prsu se nabízí v principech farmakogenetiky. ENDOMETRIUM

Jak již bylo výše zmíněno, tibolon má výrazně lepší klinickou snášenlivost ve smyslu nepravidelného krvácení než EPT, jak ukázaly i výsledky studie OPAL, kde tříletá suma incidence krvácení nebo špinění byla 66% pro CEE + MPA, 48% pro tibolon a 23% pro placebo. V prvních třech měsících, které jsou velmi důležité pro compliance pacientek, byl rozdíl ještě větší, 48 % vs 18 %, resp. 3 %. Po třech letech nebyl nalezen významný rozdíl mezi tibolonem, CEE + MPA

166

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

a placebem ve výskytu proliferace endometria (1,4 %, 4,8 % a 0 %), hyperplazie (0 % ve všech skupinách) a karcinomu endometria (1, 0, 1 případ). Recentně ukončená studie THEBES (Tibolone Histology of the Endometrium and Brest Endpoints) v souboru 3240 postmenopauzálních žen prokázala bezpečnost tibolonu pro endometrium, kterou zpochybnila studie MWS. ZÁVĚR

V rámci 4. amsterdamského menopauzálního sympozia v říjnu 2004 byla vytvořena International Tibolone Consensus Group. Závěry panelu 13 předních odborníků klimakterické medicíny (Birkhauser M., Bundred N., Burger H., Genazzani A. R., Kenemans P., Kiesel L., Mueck A. O., Neves e Castro M., Palacios S., Speroff L., Stevenson J. C., van der Mooren M. J., von Schoulz B.) potvrzují, že tibolon je samostatnou skupinou pro léčbu klimakterických obtíží. Jeho vysoká účinnost srovnatelná s ET i EPT je navíc spojena s vynikajícím bezpečnostním profilem. Tabulka 5.29 Guidelines podávání tibolonu – kde preferovat před HT? Postmenopauzální ženy s akutním klimakterickým syndromem J J J J J J J

snížení sexuální apetence či sexuálních dysfunkcí poruchy nálady zrychlená kostní ztráta (prevence osteoporózy) v časné postmenopauze anamnéza premenopauzálních mastalgií a napětí v prsou vysoká prsní denzita myomy urogenitální obtíže

Převod z HT na tibolon J J J J J

mastalgie či napětí v prsou zvyšování prsní denzity s nutností opakovaní či nečitelností mamogramu poruchy nálady poruchy sexuální apetence nepravidelné krvácení bez histopatologického podkladu

Ženy bez akutního klimakterického syndromu J J J

snížená sexuální apetence poruchy nálady osteopenie

Mladší ženy – možnost užití J J

předčasné ovariální selhání – u sexuální dysfunkce a poruch nálady dlouhodobá add-back terapie agonistů GnRH

167

ESTROGENNÍ DEFICIT

Za prokazatelný stanovili fakt, že tibolon je v porovnání s HT srovnatelně účinný v léčbě akutního klimakterického syndromu i prevenci ztráty kostní hmoty, je účinný v léčbě urogenitální atrofie, nezvyšuje prsní denzitu, nestimuluje endometrium, je lépe snášen něž HT obecně, a zejména pak z pohledu mastalgií. Panelisté vyjádřili přesvědčení o příznivém účinku na náladu i kvalitu života. Za možné označili příznivé působení na sexualitu postmenopauzální ženy. Otevřenou ponechali otázku vlivu na kardiovaskulární systém a riziko karcinomu prsu. Skupina nenalezla jiné kontraindikace podávání tibolonu, než jaké platí pro HT. Na základě klinických dat skupina připravila doporučení pro podávání tibolonu (tab. 5.29). 5.14

FYTOESTROGENY

Fytoestrogeny jsou nesteroidní rostlinné složky schopné vyvolávat estrogenní efekt. Obvykle se rozdělují na isoflavonoidy (daidzein, genistein, biochanin A, formononetin, glycitein), lignany (secoisolariciresinol-diglucosid, matairesinol – prekurzory savčích lignanů enterodiolu a enterolaktonu) a kumestany. Mají výrazně vyšší afinitu k estrogennímu receptoru beta než k receptoru alfa. Vedle selektivních estrogenních účinků je jim přičítána i schopnost redukce volných radikálů s teoretickým kanceroprotektivním vlivem (obr. 5.16). SÓJOVÉ ISOFLAVONOIDY

Epidemiologická sledování asijských žen, jejichž strava celoživotně obsahuje velké množství fytoestrogenů, ukázala výrazně nižší výskyt akutního klimakterického syndromu, osteoporózy, ale také civilizačních chorob včetně karcinomu prsu. Souvislost mezi spotřebou sóji bohaté na isoflavonoidy a snížením rizika karcinomu prsu je patrná, nicméně je velmi závislá na věku, ve kterém byl příjem

O

OH

OH OH

O

O HO

HO DAIDZEIN

O GENISTEIN

Obr. 5.16 Daidzein, genistein

168

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.30 Současný pohled na klinické užití fytoestrogenů Indikace

Vliv

J

návaly

nevýznamný

J

ICHS

slabý

J

kost

žádný

J

paměť

neznámo

J

karcinom prsu

možný ochranný

J

endometrium, pochva

žádný

sóji zahájen. Naproti tomu jsou sójové isoflavonoidy schopny indukovat růst nádorových buněk prsu u kastrovaných athymických myší. Snížení frekvence a síly návalů jako hlavního příznaku akutního klimakterického syndromu je sice při využívání fytoestrogenů významné, ale srovnatelné s placebem s účinností 30–35 %. V italské studii pro dávku 60 g sójových proteinů denně (76 mg isoflavonoidů) byla účinnost na návaly o 15 % lepší než pro placebo. Nicméně několik dalších studií s dávkami až do 118 mg isoflavonoidů denně takového úspěchu nedosáhlo. Sójové isoflavonoidy v kombinaci se sójovými proteiny působí pozitivně na lipidový profil, ale izolované isoflavonoidy tuto vlastnost postrádají. Fytoestrogeny stimulují aktivitu osteoblastů. Ovšem údaje o vlivu na kostní obrat jsou velmi nekonzistentní, od nulového ovlivnění po mírné snížení kostního obratu (tab. 5.30). Endometriální bezpečnost dlouhodobé aplikace fytoestrogenů byla sledována v pětileté prospektivní placebem kontrolované studii, kde bylo v polovině z 376 žen podáváno 150 mg isoflavonoidů denně. Po 30 měsících nedošlo v biopsiích endometria k žádným změnám, po pěti letech se v léčené skupině objevila v 3,8 % hyperplazie endometria. DALŠÍ FYTOESTROGENY

Hlavním zdrojem fytoestrogenů je sója. V naší přírodě se vyskytují nejvíce v červeném jeteli a vojtěšce v době květu a v jejích naklíčených semenech. Důležitým zdrojem jsou různé druhy ploštičníku, červená vinná réva, obilniny, rýže, jahody, rybíz, česnek, lékořice a datle. Včelí preparáty jsou vyrobeny z pylů nebo mateří kašičky. Účinnou látkou jsou opět fytoestrogeny.

169

ESTROGENNÍ DEFICIT

Isoflavonoidy z červeného jetele mají afinitu k estrogenovému a progesteronovému receptoru. In vitro jsou schopny inhibice aromatázy. Genistein a biochanin jsou kompetitivními inhibitory 5α-reduktázy. Cimicifuga racemosa (ploštičník hroznatý) je původem ze severní Ameriky. Původně byl jeho kořen používán jako expektorans. Ve 40. letech 20. století byl používán pro léčbu dysmenorey a klimakterických potíží. Hlavní účinnou látkou je flavonoid formononetin, dále obsahuje fenolické sloučeniny a deriváty hydroxycinamatové kyseliny. Podle dostupných studií nestimuluje proliferaci endometria. Jeho účinek se vysvětluje vazbou na dopaminový receptor, která vede ke změnám pulsů FSH a LH. Recentně bylo hlášeno několik případů jaterních lézí při užívání přípravků s cimicifugou. ZÁVĚR

Většina u nás dostupných přípravků s fytoestrogeny (tab. 5.31) je registrována pouze jako potravinové doplňky. Nemusí tedy prokazovat svoji účinnost a bezpečnost pro estrogensenzitivní tkáně, ale pouze zdravotní nezávadnost. Proklamovaný účinek na osteoporózu je možno očekávat u přípravků obsahujících současně vápník a vitamin D. Některé nové přípravky deklarují obsah psychostimulačních fytofarmak, která by mohla přinést zajímavé možnosti ovlivnění psychiky perimenopauzálních žen. Fytoestrogeny mají velký terapeutický potenciál v oblasti klimakterické medicíny. Výsledky studií jsou slibné. Studie jsou však velmi malé počtem probandek, a to ovlivňuje i jejich klinickou aplikaci zejména při existenci desítek směsných preparátů s fytoestrogeny. 5.15

KAŽDODENNÍ PRAXE KLIMAKTERICKÉ MEDICÍNY

5.15.1

Timing

Hormonální substituční terapie má být podávána dokud přináší pacientce prospěch. Rozhodně nelze stanovit přesnou hranici, jak se někdy v posledních letech děje. Pacientky užívající HT 5 let, což je doba z hlediska rizika karcinomu prsu považovaná za absolutně bezpečnou i pro EPT, jsou násilně vysazovány z léčby bez ohledu na přetrvávající akutní klimakterický syndrom. Potřeba substituce je velmi individuální. Každoročně je nutné znovu zvažovat přínosy a rizika pokračování léčby. Například z Nurses’ Health Study víme, že již po 5 letech od vysazení dochází ke ztrátě benefitu v snížení kardiovaskulární úmrtnosti či ochraně kostní hmoty. Je možné i zkusmo léčbu vysadit. Jistě lze upravovat dávku, měnit aplikační cesty či při zvyšování mamografické denzity nahradit EPT tibolonem nebo kombinací ET s lokální aplikací progestinu (LNG-IUS Mirena, Utrogestan tbl.).

170

sójové isoflavony 50 mg, extrakt z červeného jetele 28 mg (100 mg květu), vitamin E 10 mg

FEMIWEL

Mateří kašička, květní a fermentovaný pyl

Extrakt z červeného jetele

Novasoy (sójový extrakt) 25 mg, extrakt z červeného jetele 50 mg v 1 tabletě

ESTROVONE

Sójový extrakt a extrakt z červeného jetele

čištěný květní pyl, perga, mateří kašička lyof., acerola extr. (vitamin C)

pyl perga 367, mateří kašička lyof., koenzym Q10, propolis, vitamin C

MELBROMENOX

MELBROSIA

včelí pyl 280 mg, mateří kašička 20 mg, hyaluran 20 mg, vitamin C 20 mg

1 g Trifolii pratensis flos

MENOTEA

AMBROSIE H

50 mg isoflavonů + Ca + Mg + vitamin D3

MENOFLAVON OSTEO

květní pyl, fermentovaný pyl, mateří kašička lyof., vitamin C, vitamin E, koenzym Q10, betakaroten, železo, selen, sójový olej, lecitin

80 mg isoflavonů

MENOFLAVON FORTE

SARAPIS

extrakt z červeného jetele 362 mg standardizovaný na 40 mg isoflavonů

MENOFLAVON

sójový extrakt 100 mg (40 mg isoflavonů) v 1 kapsli

ISOFLAVONE

Sójový extrakt

standardizovaný extrakt ze sójových klíčků Soy Life = 400 mg v tbl. (40 mg isoflavonů)

MENOMAX

Složení

Extrakt ze sójových klíčků

Přípravek

Přípravky pro léčbu akutního klimakterického syndromu

Tabulka 5.31 Přípravky s fytoestrogeny, vitaminy a stopovými prvky

171

1–3×1

1–3×1 prvních 10 dnů, 1–2×1 dalších 10 dnů, 1×1 v pokračovací léčbě

3×1 prvních 10 dnů, 2×1 dalších 10 dnů, poté 1×1

3×1 prvních 10 dnů, 2×1 v pokračovací léčbě

2–3× denně nálevový sáček

1×1–2

1×1

1×1–2

1×1

1–2×1

1×1

1×1

Dávkování

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

172 500 mg jetel luční, 62,5 mg len setý pyl perga 50 mg, sójové isoflavony extr. 70 mg, Cimicifuga racemosa 20 mg, grape seed extr., propolis extr. 10 mg, koenzym Q10 5 mg, Se 2,5 μg, vitamin C 30 mg+D3 perga 367 pyl 10 mg, mateří kašička 33 mg, Cimicifuga racemosa 20 mg, koenzym Q10 5 mg, Se 0,0025 mg, vitamin C 30 mg květní pyl, bioflavonoidy, šalvějový extrakt, mateří kašička, extrakt ze sójových bobů 150 mg (odpovídá 15 mg isoflavonů) v 1 kapsli ploštičník, červený jetel, andělika čínská, drmek obecný, lopuch větší, smldinec isoflavony ze sóji 62,5 mg, gamma oryzanol 50 mg, Angelica sinensis 50 mg ovofosfolipidy, nenasycené mastné kyseliny, citroflavonoidy, vitaminy C, E, B12, betakaroten, Zn tofu 322 mg (obsahuje 38 mg isoflavonů), kalcium fosfát Ca, vitamin C, Mg, vitamín E, K, Zn, betakaroten, eleuterokok ostnitý, lékořice lysá, ploštičník hroznatý, čubet benedikt, drmek obecný, děhel čínská

MABELLE

ESTROMENOX

MEDAMENOX

SOJA PLUS

HT bylinný

MENO - BALANCE

MENOBIOL

TOFUPILL

MENOPAUSAL FORMULA

Vícesložkové směsi

list šalvěje

LIFTEA FORMULE ŠALVĚJ

cimicifugae extractum siccum 1,66 mg (odp. 20 mg drogy), vápník 250 mg, vitamin D 0,01 mg (cholecalciferolum D3 10 mg) v 1 tabletě

GS MERILIN

Šalvěj

Složení

Přípravek

Přípravky pro léčbu akutního klimakterického syndromu

3×3

1–2×1

1×1

2×1–2

2×1

2×1

2×1

1–2×1

1–2×1

1–2×1

1×1

Dávkování

ESTROGENNÍ DEFICIT

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Prokazatelně největší přínos má časný start hormonální substituce ve fázi akutního klimakterického syndromu. Je spojen s vyšší compliance pacientky, protože přináší jasnou úlevu od obtíží. Časným startem zahájená prevence organicko-metabolických změn z estrogenního deficitu je účinnější než snaha o léčbu ve fázi rozvoje těchto změn. Naopak pozdní start terapie ve věku nad 60–65 let je spojen s vyššími riziky zejména v kardiovaskulární oblasti (tromboembolie, cévní mozková příhoda). Jedním z pravidel bylo dříve podávání sekvenční EPT ženám do jednoho roku od poslední menstruace ve snaze zachovat pravidelný menstruační cyklus s následným přechodem na kontinuální terapii. Tento přechod byl atributivně ohraničen 52. rokem ženy nebo byl ponechán na volbě ženy. Kontinuální EPT pak byla dosud výhradně určena ženám v postmenopauze. Toto pravidlo bylo prolomeno na 10. světovém kongresu o menopauze v Berlíně v roce 2002. Profesor Notelovitz referoval o konceptu Early Initiation Concept (EICON), tedy o perimenopauzálním užití kombinace l mg 17β-estradiol + 0,5 mg norethisteronacetát. Správně zvolený preparát musí nastolit pravidelná pseudomenstruační krvácení nebo amenoreu. Přílišná převaha gestagenního účinku může vést k atrofii endometria, která je příčinou krvácení. Nepravidelné krvácení z dělohy nejen snižuje compliance pacientky, ale zároveň ji zatěžuje dalšími vyšetřeními. Ultrazvukové vyšetření malé pánve jednou ročně je vhodnou součástí péče o ženu užívající HT. Nepravidelné špinění či krvácení však přesto v obavě z nedostatečné citlivosti tohoto vyšetření vede k hysteroskopické verifikaci stavu sliznice. 5.15.2

Volba preparátu

Široká paleta dostupných přípravků HT (tab. 5.32) umožňuje vybrat vhodný lék snad pro každou ženu. Neexistují přesné algoritmy k volbě přípravku (tab. 5.33). Příliš časné použití kombinovaného přípravku vede k projevům předávkování estrogeny. Volíme vždy minimální účinnou dávku, začínáme tedy preparáty nízkodávkovanými. Progestin volíme podle požadovaných vlastností – schopnost kontrolovat endometrium (např. norethisteron), neutralita k metabolismu (např. dydrogesteron), specifické metabolické vlastnosti (např. drospirenon). Aplikační formu lze volit podle hodnot lipidogramu. Pokud při cyklické sekvenční terapii přetrvávají obtíže v době pseudomenstruace, přecházíme na kontinuální sekvenční terapii. Čistě estrogenní terapii podáváme vždy kontinuálně. Převod z antikoncepce na HT podmiňujeme biochemickým průkazem menopauzy (hladina FSH). Přechod ze sekvenční na kontinuální EPT (tab. 5.34) se řídí přáním pacientky zachovat pseudomenstruační krvácení.

173

ESTROGENNÍ DEFICIT

Tabulka 5.32 Preparáty HT Preparát Estradiol – transdermální podání – 7denní

Climara emp. Dermestril septem 25, 50, 75 emp.

– 2× týdně

Estraderm TTS 25, 50, 100 emp. Estraderm MX 25, 50, 100 emp. Dermestril 25, 50 emp. Systen 25, 50 emp. Estrahexal 25, 50, 100 emp.

Estradiol–perkutánní podání Divigel 0,1 % – 0,5 g, 1,0 g Oestrogel gel Estradiol depotní–subkutánní podání – 1× za 6 měsíců

Riselle 25 mg impl.

Estradiol pro transdermální podání oponovaný progestiny Norethisteron sekvenčně kontinuálně – 2× týdně

Systen sequi emp. Systen conti emp.

Estradiol

Estrofem 1, 2 mg tbl.

Estradiol (E2) nebo estradiolvalerát (EV) oponované gestageny E2 1 mg + NETA 1 mg (12 dní) E2 1 mg + NETA 0,5 mg E2 1 mg + dienogest 2 mg E2 2 mg + NETA 1 mg EV 2 mg + MPA 10 mg (12 dní) EV 2 mg + MPA 5 mg EV 1 mg + MPA

Novofem tbl. Activelle tbl. Klimodien tbl. Kliogest tbl., Kliane tbl. Divina tbl. ... cyklicky Indivina 2/5 tbl. Indivina 1/2,5, 1/5 tbl.

EV 2 mg + MPA 10 mg (12 dní) EV 2 mg + 0,15 mg LNG (12 dní) EV 2 mg + cyproteronacetát 1 mg

Diviseq tbl. Klimonorm tbl. ...cyklicky Climen tbl. ... cyklicky

E2 1 mg + dydrogesteron 5 mg E2 2 mg + dydrogesteron (14 dní)

Femoston conti tbl. Femoston 2/10, 2/20 tbl.

E2 2 mg (22 dní)/1 mg (6 dní) + NETA 1 mg (10 dní)

Trisequens tbl.

E2 1 mg + drospirenon 2 mg

Angeliq tbl.

174

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Tabulka 5.33 Klíč k nasazení HT Postup 1)

žena bez kontraindikace HT žena s kontraindikací HT

ad ad

3 2

2)

alternativní léčba

3)

žena s dělohou žena po hysterektomii

ad ad

5 4, 10

4)

čistě estrogenní substituce

5)

žena v postmenopauze žena v perimenopauze

ad ad

9, 10 6

6)

žena s LNG-IUS žena, která si přeje menstruovat žena, která si nepřeje menstruovat

ad ad ad

4 7 8

7)

sekvenční HT

8)

žena starší 52 let nebo více než 1 rok po menopauze žena mladší 52 let nebo méně než 1 rok po menopauze

ad ad

9a 9b

9)

kombinovaná kontinuální terapie – a) standardní nasazení b) časný start

10)

tibolon

Tabulka 5.34 Algoritmus převodu sekvenční na kontinuální HT Postup konsenzuální J

při průměrném nástupu menopauzy v 49–51 letech převádíme pacientku na kontinuální terapii v 52 letech

individuální J

doba převodu se řídí přáním pacientky

J

čím je pacientka v době převodu mladší, resp. blíže začátku sekvenční terapie, tím je důležitější: – poučení o možnosti nepravidelného krvácení/špinění v prvních 6 měsících kontinuální HT, toto krvácení není indikací k histologickému vyšetření endometria – volba preparátu podle účinnosti progestinu na proliferaci endometria

175

ESTROGENNÍ DEFICIT

5.15.3

Zvyšování tělesné hmotnosti

Častou obavou pacientek užívajících HT je zvýšení hmotnosti. Ze zdravotního i estetického hlediska je důležitější distribuce tuku vyjádřená poměrem pas : boky (waist-to-hip ratio, WHR), než pouhá celková hmotnost, respektive její poměr k výšce udaný BMI. Součástí klimakterického metabolického syndromu je zvýšení objemu viscerálního tuku a redistribuce tuku z gynoidního do androidního typu, tedy opuštění preference podkožního tuku v oblasti hýždí a boků proti tuku abdominálnímu. WHR vyšší než 0,85 je považováno za znak androidní obezity, WHR nižší než 0,75 charakterizuje gynoidní obezitu. Androidní obezita je spojena se zvýšením rizika inzulinové resistence, diabetes mellitus 2. typu, hypertenze, cévní mozkové příhody, arytmie, ischemické choroby srdeční i nemocí periferních cév. Přesvědčení žen, že za jejich hmotnostní přírůstek může menopauza nebo HT, vyvrací výsledky skupiny 418 žen v druhé fázi Massachusetts Women’s Health Study. Ta nenašla žádnou závislost mezi menopauzou či HT a hmotností, významný vliv prokázala pro cvičení a spotřebu alkoholu. Podle údajů Cochrane databáze HT neovlivňuje celkovou hmotnost ani distribuci tuku. Naproti tomu podle jiných autorů časné podání HT brání nejen nástupu metabolického klimakterického syndromu, ale rovněž redistribuci tělesného tuku. Z přehledu 28 randomizovaných kontrolovaných studií s 2646 účastnicemi byl prokázán význam pohybové aktivity pro zdraví časně postmenopauzálních žen. Již 30 minut rychlé chůze denně je spojeno se zachováním či zlepšením parametrů tělesné hmotnosti, svalové síly, balance a koordinace, lipidového profilu a krevního tlaku. 5.15.4

Některá interní onemocnění a HT

DIABETES MELLITUS

S věkem se zvyšuje inzulinová rezistence, což vede k vzestupu inzulinemie. Hyperinzulinemie zvyšuje riziko ICHS přímou podporou aterogeneze a ovlivněním dalších rizikových faktorů syndromu X. Diabetes není kontraindikací HT. Exogenní podání estrogenů transdermálně snižuje inzulinovou rezistenci, perorální CEE rezistenci zvyšuje nebo je k ní neutrální. Medroxyprogesteronacetát (MPA) nebo levonorgestrel přidaný k estradiolu zvyšují inzulinovou rezistenci. Důležitá je volba progestinu – norethisteron a dydrogesteron se chovají neutrálně.

176

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

HYPERTENZE

Hypertenze není kontraindikací HT. Je samozřejmě nutné, aby byla řádně léčena. Hypertenzi vzniklou v souvislosti s nástupem estrogenního deficitu lze příznivě ovlivnit podáním HT. Významný hypotenzní potenciál má díky svému antialdosteronovému a tedy i diuretickému účinku drospirenon užitý v EPT, Angeliq. ASTHMA BRONCHIALE

Bylo prokázáno zhoršení spirometrie u existujícího astmatu a zhruba dvojnásobné riziko rozvoje astmatu úměrné délce užívání a dávce hormonů. Toto riziko prokázala i observační prospektivní Nurses’ Health Study. Data jsou klinicky významná, protože dlouhodobá kortikoterapie zhoršuje kostní denzitu, a tak by se podávání HT zdálo být vhodnou prevencí kostní ztráty při asthma bronchiale. 5.16

ZÁVĚR

Klimakterická medicína je vzhledem k stárnutí populace stále se rozvíjejícím oborem, který bychom mohli přiřadit do skupiny antiaging oborů. Jejím úkolem je nejen léčit akutní příznaky klimakteria, ale i předcházet následným degenerativním změnám organismu. Dominantní léčebnou modalitou klimakterické medicíny zůstává hormonální substituční terapie. Základem lékařského umění v klimakterické medicíně je schopnost v rozsáhlé nabídce preparátů této skupiny vybrat pro danou pacientku ten optimální. Tento výběr se zakládá na znalostech různých klinických a metabolických účinků HT závislých na složení, dávkování a aplikační cestě. Obecným trendem jsou: • individualizace • minimalizace dávky • časný start terapie Při dodržení těchto pravidel přínosy léčby přetrvávají nad jejími riziky. Vývoj posledních let se přiklonil k indikovanému podávání HT (tab. 5.35) na rozdíl od podávání plošného. Do náplně klimakterické medicíny oprávněně patří i prevence a případně léčba osteoporózy. V léčbě akutního klimakterického syndromu existují i nehormonální a nefarmakologické alternativy, které svůj lepší bezpečnostní profil vykupují nižší účinností. Jedinou rovnocennou alternativou HT v léčbě akutního klimakterického syndromu i prevenci organicko-metabolických změn je tibolon. Spolu se snižování dávek klasické HT a zaváděním nových progestinů do praxe je základem racionálních trendů v menopauze.

177

ESTROGENNÍ DEFICIT

Tabulka 5.35 Indikace HT Indikace klimakterický syndrom J

vazomotorické potíže

J

psychické potíže

estrogen-deficitní syndrom J

organický – urogenitální atrofie – lokální terapie

J

metabolický – osteoporóza – primární prevence ischemické choroby srdeční – vyžaduje další studie

předpokládané efekty dlouhodobého podávání estrogenů – v rozporu s riziky dlouhodobého užívání prevence a posílení léčby Alzheimerovy a Parkinsonovy nemoci

J J

prevence senilní makulární degenerace a stařecké slepoty

J

prevence stařeckého vypadávání zubů a orální zdraví

J

prevence karcinomu tlustého střeva

LITERATURA 5

1. Adjetey V, Ganesan R, Downey GP. Primary vaginal endometrioid carcinoma following unopposed estrogen administration. J Obstet Gynaecol. 2003;23(3):316–7. 2. Albertazi P, Sharma S. Urogenital effects of selective estrogen receptor modulators: a systematic review. Climacteric. 2005;8(3):214–20. 3. Almeida OP, Lautenschlager NT, Vasikaran S, et al. A 20-week randomized controlled trial of estradiol replacement therapy for women aged 70 years and older. Effect on mood, cognition and quality of life. Neurobiol Aging. 2006; 27(1):141–9. 4. Areia A, Sousa V, Frutuoso C, et al. Endometroid adenocarcinoma arising in endometriosis foci six years after estrogen replacement therapy: a case report. Eur J Gynaecol Oncol. 2004;25(2):255–6. 5. Assmann G, Schulte H, von Eckardstein A. Hypertriglyceridemia and elevated Lp(a) are risk factors for major coronary events in middle-aged men. Am J Cardiol. 1996;77:1179–84. 6. Baracat EC, Barbosa IC, Giordano MG, et al. A randomized, open-label study of conjugated equine estrogens plus medroxyprogesterone acetate versus tibolone. Climacteric. 2002;5:60–9. 7. Barbieri RL. Gonadotropin-releasing hormone agonists and estrogen-progesteron replacement therapy, Am J Obstet Gynecol. 1990;162:593–5. 8. Barnes JF, Farish E, Rankin M, et al. A comparison of the effects of two continuous HRT regimens on cardiovascular risk factors. Atherosclerosis. 2002;160:185–93. 9. Barret-Connor E, Grady D. HRT, heart disease and other considerations. Annu Rev Public Health. 1998;19:55–72.

178

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

10. Barrett-Conor E. Looking for the pony in the HERS data. Circulation. 2002;105:902–3. 11. Battaglia C, Mancini F, Regnani G, et al. Hormone therapy nad ophtalmic artery blood flow changes in women with primary open-angle glaucoma. Menopause. 2004;11(1):69–77. 12. Beldereschi M, Di Carlo A, Lepore V, et al. ERT and Alzheimer’s disease in the Italian Longitunal Study on Aging. Neurology. 1998;50:996–1002. 13. Bellina JH, Schenck D. Large postmenopausal ovarian endometrioma. Obstet Gynecol. 2000;96(5):846. 14. Benitez del Catillo JM, del Rio T, Garcia-Sanchez J. Effects of estrogen use on lens transmittance in postmenopausal women. Ophtalmology. 1997;104:970–3. 15. Bennes C, Wise BG, Cutner A, Cardozo LD. Does low dose vaginal estradiol improve frequency and urgency in postmenopausal women? Int Urogynecol J. 1992;3(2):281. 16. Beral V, Banks E, Reeves G. Evidence from randomised trials on the long-term effects of hormone replacement therapy. Lancet. 2002;360:942–4. 17. Bhatia NN, Bergman A. Karram MM. Efects of estrogen on urethral function in women with urinary incontinence. Am J Obstet Gynecol. 1989;160:176–81. 18. Birkhauser MH, Barlow DH, Notelovitz M, et al., editors. Health plan for the adult woman. London: Taylor and Francis; 2005. p. 248. 19. Bidmead J, Cardozo L. Pelvic floor changes in the older women. Br J Urol. 1998;82(Suppl 1):l8–25. 20. Bressler NM, Bressler SB. Preventive ophthalmology: age-related macular degeneration. Ophthalmology. 1995;102:1206–11. 21. Broulík P. Kostní onemocnění ve stáří – metabolické osteopatie. In: Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R, et al.Geriatrie a gerontologie. Praha: Grada; 2004. p. 626–44 22. Busch TL, Barrett-Connor E, Cowan LD, et al. Cardiovascular mortality and noncontraceptive use of estrogen in women. Circulation. 1987;75:1102–9. 23. Cagnacci A, Mallus E, Tuveri F, et al. Effect of tibolone on glucose and lipid metabolism in postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:251–3. 24. Calle EE, Miracle-McMahill H, Thun MJ, et al. Estrogen replacement therapy and risk of fatal colon cancer in a prospective cohort of postmenopausal women. J Nat Canc Instit. 1995;87(7):517–23. 25. Cardozo L, Bachmann G, McGlish D, et al. Metaanalysis of estrogen therapy in the management of urogenital atrophy in postmenopausal women: second report of the Hormones and Urogenital Therapy Committee. Obstet Gynecol. 1998;92:722–7. 26. Cardozo L, Rekers H, Tapp A, et al. Oestriol in the treatment of postmenopausal urgency: a multicentre study. Maturitas. 1993;18:47–53. 27. Cardozo L. A systematic review of estrogens for recurrent urinary tract infections. Int Urogynecl J. 1999;10(Suppl 1):S32. 28. Cibula D, Henzl MR, Živný J, et al. Základy gynekologické endokrinologie. Praha: Grada; 2002. 340 p. 29. Clarke S, Kelleher J, Lloyd-Jones H, et al. A study of HRT in postmenopausal women with ischaemic heart disease. BJOG. 2002;109:1056–62. 30. Clarke S. Transdermal hormone replacement therapy for secondary prevention of coronary heart disease events after menopause. Eur Heart J. 2000;21(Suppl):21. 31. Clarkson TB, Anthony MS, Wagner JD. A comparison of tibolone and conjugated

179

ESTROGENNÍ DEFICIT

32. 33. 34. 35. 36. 37.

38. 39. 40.

41. 42. 43. 44. 45. 46. 47.

48.

49. 50. 51. 52.

180

equine estrogens effects on coronary artery atherosclerosis and bone density of postmenopausal monkeys. J Clin Endocrinol. 2001;86:5396–404. Colditz GA, Willett WC, Stampfer MJ, et al. Menopause and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med. 1987;316:1105–10. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormone replacement therapy. Lancet. 1997;350:1047–59. Collins R, Beale CM. The cardioprotective role of HRT – a clinical update. London: Parthenon Publishing; 1996. 60 p. Craig MC, Maki PM, Murphy DG. The WHIMS: findings and implications for treatment. Lancet Neurol. 2005;4(3):190–4. Crosignani P, Olive D, Bergovist A, et al. Advances in the management of endometriosis: an update for clinicians. Hum Reprod Update. Epub 2005 Nov 9. Csizmadi I, Collet JP, Benedett A, et al. The effects of transdermal and oral oestrogen replacement therapy on colorectal cancer risk in postmenopausal women. BJC. 2004;90(1):76–81. Cumming RG, Mitchell P. HRT, reproductive factors and cataract: the Blue mountain eye study. Am J Epidemiol. 1997;145:242–9. Cummings SR, Eckert S, Kruger K, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. JAMA. 1999;281:2189–91. Curtin K, Bigler J, Slattery ML, et al. MTHFR C677T and A1298C polymorphisms: diet, estrogen and risk of colon cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004;13(2):285–92. Cushman M, Legault C, Barret-Connor E, et al. Effect of postmenopausal hormones on inflammation-sensitive proteins. Circulation. 1999;100(7):717–22. Češka R. Cholesterol a ateroskleróza - léčba hyperlipidémií. Praha: Maxdorf; 1999. 226 p. Daly E, Vessey MP, Hawkins MC, et al. Risk of venous tromboembolism in users of HRT. Lancet. 1996;348:977. Danforth KN, Tworoger SS, Hecht JL, et al. A prospective study of postmenopausal hormone use and ovarian cancer risk. Br J Cancer. 2007;96(1):151–6. Davis FG, Furner SE, Persky V, et al. The influence of parity and exogenous female hormones on risk of colorectal cancer. Int J Cancer. 1989;43:587–90. Davis SR. The efect of tibolone on mood and libido. Menopause. 2002;9:162–70. Davison S, Davis SR. New markers for cardiovascular disease risk in women: impact of endogenous estrogen status and exogenous postmenopausal hormone replacement therapy. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2470–8. de Kleijn MJJ, Wilmink HW, Bots ML, et al. HRT and endothelial function. Results of a randomized controlled trial in healthy postmenopausal women. Atherosclerosis. 2001;159:357–65. Defay R, Pinchinat S, Lumbroso S, et al. Sex steroids and age-related macular degeneration older french women: the POLA study. Ann Epidemiol. 2004;14(3):202–8. Delaney MF. Strategies for prevention and treatment of osteoporosis during early postmenopause. Am J Obstet Gynecol. 2006;194(2 Suppl):S12–23. DiCarlo C, Tommaselli GA, Sammartino A, et al. Serum leptin levels and body composition in postmenopausal women. Menopause. 2004;11(4):466–73. Donát J. Hormonální substituční terapie. Hradec Králové: DoMeNa; 1999. 191 p.

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

53. Donát J. Postmenopauza. Hradec Králové: DoMeNa; 2003. 184 p. 54. Drnowski WP, Radwanska E, Rana N. Recurrent endometriosis following hysterectomy and oophorectomy: the role of residual ovarian fragments. Int J Gynecol Obstet. 1988;26:93–103. 55. Dugal R, Hesla K, Soerdal T, et al. Comparison of usefulness of estradiol vaginal tablets and estriol vagitories for treatment of vaginal atrophy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2000;79:293–7. 56. Egarter C, Sator M, Berghammer P, et al. Efficacy, tolerability, and rare side effects of tibolone treatment in postmenopausal women. Int J Gynecol Obstet. 1999;64:281–6. 57. Eriksen B. A randomized, open, parallel group-study on the preventive effect of an estradiol-releasing vaginal ring (Estring) on recurrent urinary tract infection in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1999;180(5):1072–9. 58. Eriksen PS, Rasmussen H. Low-dose 17beta-estradiol vaginal tablets in the treatment of atrophic vaginitis: a double blind placebo controlled study. Eur J Obstet Gynecol Rep Biol. 1992;44:127–44. 59. Espeland MA, Rapp SR, Shumaker SA, et al. Conjugated equine estrogens and global cognitive function in postmenopausal women: WHIMS. JAMA. 2004;291(24):2959–68. 60. Ettinger B, Genant HK, Steiger P, et al. Low-dose micronized 17-estradiol prevents bone loss in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1992;166:479–88. 61. Eye Disease Case-Control Study Group. Risk factors for neovascular AMD. Arch Ophthalmol. 1992;110:1701–8. 62. Fait T, Málková J, Živný J. Vliv hormonální substituční terapie na kardiovaskulární systém. Čes Gynek. 2002;67(5):285–93. 63. Fait T, Nouzová K, Sýkorová P, et al. Přínosy a rizika moderní kombinované hormonální antikoncepce. Cas Lek Ces. 2005;144(4):238–43. 64. Fait T, Vokrouhlická J, Vrablík M, Jeníček J. Současné postavení hormonální substituční terapie. Cas Lek Ces. 2004;143:447–52. 65. Fait T. Tibolon - tak trochu jiná HRT. Prakt Gynek. 2003;6:6–8. 66. Fantl JA, Cardoso L, McClish DK. Estrogen therapy in the management in urinary incontinence in postmenopausal women. Obstet Gynecol. 1994;83:12–8. 67. Fantl JA, Bump RC, Robinson D, et al. Efficacy of estrogen suplementation in the treatment of urinary incontinence. Obstet Gynecol. 1996;88:745–9. 68. Farish E, Barnes JF, Fletcher CD, et al. Effects of tibolone on serum lipoprotein and apolipoprotein levels compared with a cyclical estrogen/progestogen regimen. Menopause. 1999;6:98–104. 69. Fedele L, Bianchi S, Raffaelli R, et al. Comparison of transdermal estradiol and tibolone for the treatment of oophorectomied women with deep residual endometriosis. Maturitas. 1999;32:189–93. 70. Fernandez E, Bosetti C, La Vecchia C, et al. Sex differences in colorectal cancer mortality in Europe 1955–1996. Eur J Cancer Prev. 2000;9(2):99–104. 71. Fernandez E, La Vecchia C, Braga C. Hormoner replacement therapy and risk of colon and rectal cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998;7(4):329–33. 72. Fernandez LHS, Scassellati-Sforzolini B, Spaide M. Estrogen and visual hallucinations in a patient with Charles Bonnet syndrome. Am J Ophthalmol. 2000;129:407. 73. Fletcher SW, Colditz GA. Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention. J Am Med Assoc. 2002;288:366– 8.

181

ESTROGENNÍ DEFICIT

74. Franke HR, van de Weijer PHM, Pennings TMM, et al. Gonadotropin-releasing hormone agonist plus „add-back“ hormone replacement therapy for treatment of endometriosis: a prospective, randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Fertil Steril. 2000;74(3):534–9. 75. Friedman AJ, Hornstein MD. GnRH agonist plus estrogen-progestin „add-back“ therapy for endometriosis-related pelvic pain. Fertil Steril. 1993;60(2):236–41. 76. Friedman S, Golan A, Shoenfeld A, et al. Acute ophtalmologic complication during the use of oral contraceptives. Contraception. 1974;10(6):685–92. 77. Furberg CD, Vittinghoff E, Davidson M, et al. Subgroup interactions in the heart and estrogen/progestin replacement study. Circulation. 2002;105:917–22. 78. Gambacciani M, Ciaponi M, Cappagli B, et al. Climacteric modifiacation in body weight and fat tissue distribution. Climacteric. 1999;2:205–11. 79. Genazzani AR, Gambacciani M. A personal initiative for women’s health: to chalange the Women’s Health Initiative. Gynecol Endocrinol. 2002;16:255–7. 80. Gnoth CH, Godtke K, Freundl G, et al. Effects of add–back therapy on bone mineral density and pyridinium crosslinks in patients with endometriosis treated with GnRH agonists. Gynecol Obstet Invest. 1999;47(1):37–41. 81. Godsland IF. Effects of postmenopausal hormone replacement therapy on lipid, lipoprotein and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974–2000. Fertil Steril. 2001;75:898–915. 82. Goldberg J, Flowerdew G, Smith E, et al. Factors associated with age-related macular degeneration: an analysis of data from the first national Health and Nutrition Examination Survey. Am J Epidemiol. 1988;128:700–10. 83. Gordon T, Kannel WB, Hjortland MC, et al. Menopause and coronary heart disease. The Framingham study. Ann Intern Med. 1978;89:157–61. 84. Goumenou AG, Chow C, Taylor A, et al. Endometriosis arising during estrogen and testosterone treatment 17 years after abdominal hysterectomy: a case report. Maturitas. 2003;46:239–41. 85. Grady D, Brown JS, Vittinghoff E, et al. HERS research group: Postmenopausal hormones and incontinence. Obstet Gynecol. 2001;97:116–20. 86. Grady D, Herrington D, Bittner V. Heart and estrogen/progestin replacement study follow-up (HERS II). Cardiovascular disease outcomes uring 6–8 years of hormone therapy. JAMA. 2002;288:49–57. 87. Grady D, Wenger NK, Herrington D, et al. Postmenopausal HT increase risk for venous tromboembolic diseas. Ann Intern Med. 2000;132(9):689–96. 88. Greendale GA, Espeland M, Sloane S, et al. Bone mass response to discontinuation of long-term hormone replacement therapy. Results from PEPI safety follow up study. Arch Intern Med. 2002;162:665–72. 89. Grodstein F, Colditz GA, Stampfer MJ. Post-menopausal hormone use and tooth loss: a prospective study. JAMA. 1996;127:453–61. 90. Grodstein F, Stampfer MJ, Manson JE, et al. Postmenopausal estrogen and progestin use and the risk of cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996;335:453–61. 91. Grodstein F, Martinez ME, Giovannucci EL, et al. Postmenopausal hormone use and risk for colorectal cancer and adenoma. Ann Intern Med. 1998;28:705–12. 92. Grodstein F, Stampfer MJ. Selection bias and studies of HRT. European consensus development conference; 1996; Montreux. p. 51–5.

182

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

93. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet. 1996;348:983–7. 94. Grodstein SR, Lifford K, Resnick NM, et al. Postmenopaual hormone therapy and risk of developing urinary incontinence. Obstet Gynecol. 2004;103:254–60. 95. Gruchow HW, Anderson AJ, Barboriah JJ, Sulocinski KA. Postmenopausal use of estrogen and occlusion of coronary arteries, Amer Heart J. 1988;115:954–63. 96. Grzechocinska B, Marianowski L. Clinical aspects of Livial in postmenopausal replacement therapy. Ginekol Pol. 2002;73(3):213–20. 97. Guaschino S, Grimaldi E, Sartore A, et al. Visual function in menopause: the role of HRT. Menopause. 2003;10(1):53–7. 98. Guttham SP, Garcia Rodriguez LA, Castellsague J, et al. HRT and risk of venous tromboembolism. BMJ. 1997;324:795–800. 99. Haarbo J, et al. Postmenopausal HRT prevents central distribution of body fat after menopause. Metabolism. 1991;40:1323–6. 100. Halaška M, Rauš K, Martan A, Voigt R. Hormonální léčba a urogynekologie. Ceska Gynekol. 1998;6(6):453–6. 101. Hales AM, Chamberlain JG, Murphy CR, et al. Estrogen protects against cataract induced by TGFbeta. J Exp Med. 1997;185:273–80. 102. Hammar M, Christau S, Nathorst-Boos J, et al. A double blind randomised trial comparing the effects of tibolone and continuous combined HRT in postmenopausal symptoms. BJOG. 1998;105:904–11. 103. Harding JJ. Estrogens and cataract [letter]. Arch Ophtalmol. 1994;112:1511. 104. Harris-Yitzak M, Harris A, Ben-Refael Z, et al. ERT: Effects on retrobulbar hemodynamics. Am J Ophthalmol. 2000;12:623–8. 105. Heikkinen J, Vaheri R, Kainulainen P, et al. Long-term continuous combined hormone replacement therapy in the prevention of postmenopausal bone loss: a comparison of high- and low-dose estrogen-progestin regimens. Osteporos Int. 2000;11:929–37. 106. Hemminki E, McPherson K. Impact of postmenopausal hormone therapy on cardiovascular events and cancer. BMJ. 1997;315:149–53. 107. Henderson BE, Paganini-Hill A, Ross RK. Decreased mortality in user of ERT. Arch Intern Med. 1991;40:269–77. 108. Henderson VW, Benke KS, Green RC, et al. Postmenopausal hormone therapy and Alzheimer’s disease risk: interaction with age. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2005;76:103–5. 109. Henderson VW. Estrogen-containing hormone therapy and Alzheimer’s disease risk: understanding discrepant inferences from observational and experimental research. Neuroscience. 2006;13:1031–9. 110. Henderson VW. Hormone therapy and the brain. London: Parthenon Publishing; 2000. 112 p. 111. Hendrix SL, Cochrane BB, Nygaard IE. Effect of estrogen with and without progestin on urinary incontinece. JAMA. 2005;293:935–48. 112. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of estrogen replacement on the progressin of coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med. 2000;343:522–9. 113. Hextal A. Oestrogens and lower urinary tract function. Maturitas. 2000;36:83–92. 114. Hickman TN, Nammoun AB, Hinton EL, et al. Timing of ERT following hysterec-

183

ESTROGENNÍ DEFICIT

tomy with oophorectomy for endometriosis. Obstet Gynecol. 1998;91:673–7. 115. Hodis HN, Mack WJ. Atheroslerosis Imaging methods: Assessing cardiovascular disease and evaluating the role of estrogen in prevention of atherosclerosis. Am J Cardiol. 2002;89:19E–27E. 116. Hogervorst E, Williams J, Budge M, et al. The nature of the effect of female gonadal hormone replacement therapy on cognitive function in post-menopausal women: a metaanalysis. Neuroscience. 2000;101:485–501. 117. Hoibraaten E, Qvigstad E, Amesen H, et al. Increased risk in recurrent venous tromboembolism during HRT - results of the randomized, double- blind, placebo-controlled estrogen in venous tromboembolism trial (EVTET). Tromb Haemost. 2000; 84:961–6. 118. Huber J, Palacios S, Berglund L, et al. The effect of tibolone compared with CEE continously combined with medroxyprogesteroneacetat on bleeding rates, quality of life and tolerability in postmenopausal women. BJOG. 2002;109:886–93. 119. Hulley S, Grady D, Bush T, et al. Randomised trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart desease in postmenopausal women. JAMA. 1998;280:605–13. 120. Hundrup YA, Ekholm O, Hoidrup S, et al. Risk factors for hip fracture and a possible effect modification by HRT. The Danish Nurse Cohort Study. Eu J Epidemiol. 2005;20:871–7. 121. Cheng-Yu L, Cheng-Min L, Shih-Cheng H, et al. A randomised comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the lower urinary tract of hysterectomized postmenopausal women. Fertil Steril. 2006;85(1):155–60. 122. Chlebowski RT, Wactawski-Wende J, Ritenbaugh C, et al. Estrogen plus progestin and colorectal cancer in postmenopausal women. N Engl J Med. 2004; 350(10):991–1004. 123. Chute GC, Willett WC, Colditz GA, et al. A prospective study of reproductive history nad exogenous estrogens on the risk of colorectal cancer in women. Epidemiology. 1991;2(3):201–7. 124. Ingelman-Sundberg A, Rosen J, Gustafsson SA, et al. Cytosol oetrogens receptors in urogenital tissues in stress incontinent women. Acta Obstet Gyn. 1981;60:585–6. 125. Iosif CS, Batra S, Ek A, et al. Estrogen receptors in the human female lower urinary tract. Am J Obstet Gynecol. 1981;141:817–20. 126. Jackson G. Tibolone and the cardiovascular system. Eur Heart J. 2001;3(Suppl M):17–21. 127. Jackson RD, LaCroix AZ, Grass M, et al. Calcium and vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med. 2006;354:669–83. 128. Jackson S, Shepherd A, Brookes S, Abrams P. The effect of oestrogen supplementation on post-menopausal stress incontinence: a double-blinded placebo-controlled study. BJOG. 1999;106:711–8. 129. Jackson S, Shepherd A, Brookes S, Abrams P. The effect of oestrogen supplementation on post-menopausal stress incontinence: a double-blinded placebo-controlled study, Br J Obstet Gynecol. 1999;106:711–8. 130. Jacobs EJ, White E, Weiss NS. Exogenous hormones, reproductive history and colon cancer. Cancer Causes and Control. 1994;5:359–66. 131. Jacobson JS, Neugut AI, Garbowski GC, et al. Reproductive risk factors for colorectal adenomatous polyps. Cancer Causes Control. 1995;6:513–8.

184

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

132. Jeníček J. Hormonální substituční terapie a klimakterium. Praha: Grada; 2001. 101 p. 133. Kado DM, Browner WS, Palermo L, et al. Vertebral fractures and mortality in older women. A prospective study. Arch Intern Med. 1999;159:1215–20. 134. Kahn HA, Leibowitz HM, Gynley JP, et al. The Framingham Eye Study, II: Association of ophtalmic pathology with single variables previously measured in the Framingham Heart Study. Am J Epidemiol. 1977;106:33–41. 135. Kawas C, Resnick S, Morisson A, et al. A prospective study of ERT and the risk of developing Alzheimer’s disease. Neurology. 1997;48:1517–21. 136. Kawate S, Takeyoshi I, Ikota H, et al. Endometrioid adenocarcinoma arising from endometriosis of the mesenterium of the sigmoid colon. Jpn J Clin Oncol. 2005;35(3):154–7. 137. Kenemans P, Speroff L. Tibolone: Clinical recommendations and practical guidelines. Maturitas. 2005;51:21–8. 138. Kessel B, Nachtigall L, Plouffe L, et al. Effect of raloxifene on sexual function in postmenpausal women. Climacteric. 2003;6(3):248–56. 139. Kiesel L, Schweppe KW, Sillem M, et al. Should add-back therapy for endometriosis be deferred for optimal results? Br J Obstet Gynaecol. 1996;103(Suppl 14):15–7. 140. Kiilholma P, Tuimala R, Kivinen S, et al. Comparison of the gonadotropin-releasing hormone agonist goserelin acetate alone versus goserelin with estrogen-progestragen add-back therapy in the treatment of endometriosis. Fertil Steril. 1995;64(5):903–8. 141. Kim DK, Chancellor MB. Is estrogen for urinary incontinence good or bad? Rev Urol. 2006;8(2):91–2. 142. King R, Travers C, O’Neill S, et al. The influence of postmenopausal HRT on cognitive functioning: results from an observational study. J Br Menopause Soc. 2004;10(3):103–7. 143. Kirkengen AL, Andersen P, Gjersoe E, et al. Oestriol in the prophylactis treatment of recurrent urinary tract infections in postmenopausal women. Scan J Prim Health Care. 1992;10:139–42. 144. Kirwan JF, Tsaloumas MD, Vinall H, et al. Sex hormone preparations and retinal vein occlusion. Eye. 1997;11(Pt1):53–6. 145. Klaver CCW, Wolfs RCW, Vingerling JR, et al. Age-specific prevalence and causes of blindness and visual impairment in an older population: the Rotterdam Study. Arch Ophthalmol. 1998;116:653–8. 146. Klein BE, Klein R, Lee KE. Reproductive exposures, incident age-related cataracts and age-related maculopathy in women: The beaver dam eye study. Am J Ophthalmol. 2000;130:322–6. 147. Knave B, Tengroth B, Voss M. Age and sex distribution of some retinal macular diseases. Acta Ophtalmol. 1984;Suppl 161:95–103. 148. Koh KK, Ahn JY, Jin DK, et al. Significant differential effects of HT or tibolone on markers of cardiovascular disease in postmenopausal women: a randomized, double-blind, placebo-control, crossover study. Arterioscler Tromb Vasc Biol. 2003;23(10):1889–94. 149. Kuscu NK, Toprak AB, Vatansever S, et al. Tear function changes of postmenopausal women in response to hormone replacement therapy. Maturitas. 2003;44:63–8. 150. Kvasnička J. Trombofilie a trombembolická choroba ve stáří. In: Kalvach Z, Zadák Z, Jirák R, et al. Geriarie a gerontologie. Praha: Avicenum; 2006. p. 287–98.

185

ESTROGENNÍ DEFICIT

151. Lacey JV Jr, Brinton LA, Leitzmann MF, et al. Menopausal hormone terapy and ovarian cancer risk in National institutes of health-AARP diet and health study cohort. J Natl Cancer Inst. 2006;98(19):1397–405. 152. Lacey JV Jr, Mink PJ, Lubin JH, et al. Menopausal hormone replacement therapy nad risk of ovarian cancer. JAMA. 2002;288(3):368–9. 153. Landgren MB, Coelingh Bennink HJT, Helmond FA, et al. Dose-response analysis of effect of tibolone on climacteric symptoms. BJOG. 2002;109:1109–14. 154. Leather AT, Studd JW, Watson NR, et al. The prevention of bone loss in young women treated with GnRH analogues with „add-back“ estrogen therapy. Obstet Gynecol. 1993;81(1):104–7. 155. Lee E, Wutoh AK, Xue Z, et al. Osteoporosis manegement in a Medicaid population after the WHI study. J Womens Health. 2006;15(2):155–61. 156. Leske MC, Wu SY, Connell AMS, et al. Lens opacities, demographic factors and nutritional supplements in the Barbados Eye Study. Int J Epidemiol. 1997;26:1314–22. 157. Levine AJ, Battista M. Estrogen replacement therapy: effects on the cognitive functioning and clinical course of women with Alzheimer’s disease. Arch Clin Neuropsychol. 2004;19(6):769–78. 158. Lindsay PC, Shaw RW, Coeling Benning HJ, et al. The efect of add back treatment with tibolone on patients treated with the GnRH agonist triptorelin. Fertil Steril. 1996;65:342–8. 159. Lindsay R, Gallagher JC, Kleerekoper M, et al. Effect of lower doses of conjugated equine estrogens with and without medroxyprogesterone acetate on bone in early postmenopausal women. JAMA. 2002;287(20):2668–76. 160. Lindsay R, Hart DM, Aitken JM, MacDonald EB, Anderson JB, Clarke AC. Longterm prevention of postmenopausal osteoporosis by oestrogen. Evidence for an increased bone mass after delayed onset of oestrogen treatment. Lancet. 1976;15:1038–41. 161. Liu IZ, White L, LaCroix AZ. The association of AMD and lens opacities in the aged. Am J Public Health. 1989;79:765–9. 162. Lloyd G, Lumb PJ, Chick G, et al. HRT with tibolone is not associated with adverse effects on inflammation and triglyceride metabolism. Atheroscler. 2002;3(Suppl):154. 163. Lloyd G, Patel NR, McGing EA, et al. Acute effects of hormone replacement with tibolone on myocardial ischaemia in women with angina. Int J Clin Pract. 1998;52:155–7. 164. Lobo RA, Kelsey J, Marcus R. Menopause. Biology and pathobiology. London: Academic Press; 2000. p. 672. 165. Lobo RA, Bélisle S, Creasman WT, et al. Should symptomatic menopausal women be offered hormone rherapy? MedGenMe. 2006;8(3):40–54. 166. Lowe G, Woodward M, Vessey M, et al. Trombotic variables and risk of idiopathic venous thromboembolism in women aged 45–64 years. Relationships to HRT. Thromb Haemostat. 2000;83(4):530–5. 167. Maki PM. Hormone therapy and cognitive function: is there a critical period for benefit? Neuroscience. 2006;13:1027–30. 168. Marshall D, Johnell O, Wedel H. Meta-analysis of how well measures of bone mineral density predict occurence of osteoporotic fractures. BMJ. 1996;312:1254–9. 169. Matorras R, Rodriguez F, Ramón O, et al. Prognóstico reproductivo en la endome-

186

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

triosis: estudio retrospectivao. Progr Obstet Ginecol. 1997;40:112–40. 170. Matthews KA, Kuller LH, Wing RR, et al. Prior to use of ERT, are users healthier than nonusers? Am J Epidemil. 1996;143:971–8. 171. Mattorras R, Elorriaga MA, Pijoan JI, et al. Recurrence of endometriosis in women with bilateral adnecectomy who received HRT. Fertil Steril. 2002;77(2):303–8. 172. Meeuwsen IB, Samson MM, Duursma SA, et al. The influence of tibolone on quality of life in postmenopausal women. Maturitas. 2002;41(1):35–43. 173. Mendelsohn ME, Karas RH. The Time Has Come to stop letting the HERS tale wag the dogma. Circulation. 2001;104:2256–9. 174. Mandelson MT, Miglioretti D, Newcomb PA, et al. Hormone replacement therapy in relation to survival in women diagnosed with colon cancer. Cancer Causes and Control. 2003;14:979–84. 175. Mendoza N, Pison JA, Fernandez M, et al. Prospective, randomised study with three HRT regimens in postmenopausal women with an intact uterus. Maturitas. 2002;41:289– 98. 176. Mettler L, Olsen PG. Long term treatment of atrophic vaginitis with low-dose oestradiol vaginal tablets. Maturitas. 1991;19:23–31. 177. Mettler L, Michaelis S. GnRH agonist and add back therapy – indications, results and problems in the treatment of genital endometriosis. Zentrallblatt fur Gynakologie. 2003;125(7–8):267–75. 178. Milewicz A, Tworowska U, Demissie M. Menopausal obesity - myth or fact? Climacteric. 2001;4:273–83. 179. Miller J, Chan BK, Nelson HD. Postmenopausal estrogen replacement and risk for venous tromboemolism: a systematic review and meta-analysis for the US Preventive sevice task force. Ann Intern Med. 2002;136:680–90. 180. Beral V; Million Women Study Collaborators, Bull D, Green J, Reeves G. Ovarian cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet. 2007;369:1703–10. 181. Modugno F, Ness RB, Ewing S, et al. Effect of raloxifene on sexual functin in older postmenopausal women with osteoporosis. Obstet Gynecol. 2003;101(2):353–61. 182. Moghissi KS, Schlaff WD, Olive DL, et al. Goserelin acetate with or without HRT for the tratment of endometriosis. Fertil Steril. 1998;69:1056–62. 183. Moriss EP, Wilson POG, Robinson J, et al. Long term effects of tibolone on the genital tract in postmenopausal women. BJOG. 1999;106:954–9. 184. Morris EP, Denton ER, Robinson J, et al. High resolution ultrasound assessment of the carotid artery: its relevance in postmenopausal women and the effects of tibolone on carotid artery ultrastructure. Climacteric. 1999;2:13–20. 185. MWS Collaborators. Endometrial cancer and HRT in the MWS. Lancet. 2005;365: 1543–51. 186. Nabel EG. Coronary heart disease in women – an ounce of prevention, N Engl J Med. 2000;343:572. 187. Nammoun AB, Hickman TN, Goodman SB, et al. Incidence of symptom recurrence after hysterectomy for endometriosis. Fertil Steril. 1995;64(5):898–902. 188. Nanda K Bastian LA, Hasselblad V, Simel DL. HRT and the risk of colorectal cancer: a meta-analysis. Obstet Gynecol. 1999;93:880–8. 189. Newcomb PA, Storer BE. Postmenopausal hormone use and risk of large-bowel

187

ESTROGENNÍ DEFICIT

cancer. J National Cancer Institute. 1995;87(14):1067–71. 190. Newton KM, LaCroix AZ, McKnight B, et al. ERT and prognosis after first myocardial infarction. Am J Epid. 1997;145:269–77. 191. Nikader E, Rutanen EM, Nieminen P, et al. Lack of effect of isoflavonoids on the vagina and endometrium in postmenopausal women. Fertil Steril. 2005;83(1):137–42. 192. Notelovitz M, Johnson M, Smith S, et al. Metabolic and hormonal effects of 25-mg and 50-mg 17β-estradiol implants in surgically menopausal women. Obstet Gynecol. 1987;70:749–54. 193. O’Dowd MJ, Philipp EE. The Menopause. History of obstetrics and gynaecology. Carnforth(UK): Parthenon Publishing; 1994. p. 317–28. 194. Oger E, Bressollette L, Noment M, et al. High prevalence of asyptomatic deep vein thrombosis on admission in a medica unit among elderly patient. Thromb Haemost. 2002;88:592–7. 195. Ouslander JG, Greendale GA, Uman G, et al. Effects of oral estrogen and progestin on the lower urinary tract among female nursing home residents. J Am Geriatr Soc. 2001;49:803–7. 196. Paganini-Hill A. Estrogen replacement therapy and colorectal cancer risk in elderly women. Dis Colon Rectum. 1999;42(10):1300–5. 197. Palomba S, Affinito P, Di Carlo C, et al. Long-term administration of tibolone plus GnRH agonist for the treatment of uterine leiomyomas. Fertil Steril. 1999;72:889–95. 198. Pan HA, Wang ST, Pai MC, et al. Congitive function variations in postmenopausal women treated with continuous, combined HRT and tibolone. J Reprod Med. 2003;48(5):375–80. 199. Panotopulos G, Ruiz J-Ch, Raison J, et al. Menopause, fat and lean distribution in obese women. Maturitas. 1996;25:11–9. 200. Pasceri V, Willerson JT, Yeh ET. Direct proinflammatory effect of CRP on human endothelian cells. Circulation. 2000;102:2165–8. 201. Peipins LA, Newman B. Snadler RS. Reproductive history, use of exogenous hormones and risk of colorectal adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997;6:671–5. 202. Pierce SJ, Gazvani MR, Farquharson RG. Long-term use of GnRH analogs and HRT in management of endometriosis: a randomised trial with 6-years follow-up. Fertil Steril. 2000;74(5):964–8. 203. Potter JD, Bostick RM, Grandits GA, et al. Hormone replacement therapy is associated with lower risk of adenomatous polyps of large bowel. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996;5:513–8. 204. Potter JD. Hormones and colon cancer. J Natl Cnacer Inst. 1995;87:1039–40. 205. Prelevic GM, Beljic T, Balint-Peric L, et al. Metabolic effects of tibolone in postmenopausal women with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Maturitas. 1998;28:271–6. 206. Prelevic GM, Kwong P, Byrne DJ, et al. A cross-sectional study of the effects of hormone replacement therapy on the cardiovascular disease risk profile in healthy postmenopausal women. Fertil Steril. 2002;77:945–51. 207. Qui Y, Langman MJ, Eggo MC. Targets of 17beta-oestradiol-induced apoptosis in colon cancer cells: a mechanism for the protective effects of hormone replacement therapy? J Endocrinol. 2004;181(2):327–37.

188

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

208. Quickey MET, Martin PL, Bournier AM, et al. Estrogen therapy arrest bone loss in elderly women. Am J Obstet Gynecol. 1987;156:1516–23. 209. Rapp SR, Epeland MA, Shumaker SA, et al. Effect of estrogen plus progestin on Global cognitive function in postmenopausal women (WHIMS). JAMA. 2003;289(20):2663–72. 210. Rattanachaiyamont M, Angsuwatthana S, Inthawiwat S, et al. HRT in surgical menopause with underlying endometriosis. J Med Ass Thai. 2003;86(8):702–7. 211. Raz R, Stamm WE. A controlled trial of intravaginals estriol in postmenopausal women with recurrent urinary tract infections. N Engl J Med. 1993;329:753–6. 212. Recker RR, Davies KM, Dowd RM, et al. The effect of low-dose continuous estrogen and progesterone therapy with calcium and vitamin D on bone in elderly women. Ann Intern Med. 1999;130:897–904. 213. Rekhi GS, Dheer S. Oral contraceptive - induced central retinal artery occlusion. J Assoc Physicians India. 2002;50:1084–5. 214. Ridker PM, Hennekens CH, Buring JE, et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disese in women. N Engl J Med. 2000;342(12):836–43. 215. Ridker PM. HSCRP Potential adjunct for global risk assessment in the primary prevention of cardiovascular disease. Circulation. 2001;103:1813–8. 216. Rigaud AS, Andre G, Velias B, et al. Oestro-progestagen treatment combined with rivastigmine in menopausal women sufering from Alzheimer’s disease. Presse Med. 2003; 32(35):1649–54. 217. Rigg LA. Estrogen replacement therapy for atrophic vaginitis. Int J Fertil. 1986;31:29–34. 218. Rioux J, Devlin MC, Gelfand MM, et al. 17beta-estradiol vaginal tablets versus CEE vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis. Menopause. 2000;7(3):156–61. 219. Rioux JE, Devlin C, Gelfand MM, et al. 17beta-estradiol vaginal tablet versus conjugated equine estrogen vaginal cream to relieve menopausal atrophic vaginitis. Menopauze. J A Menopause Soc. 2000;7(3):156. 220. Risch HA, Howe GR. Menopausal hormone use and colorectal cancer in Saskatchewan. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1995;4(1):21–8. 221. Rosano GMC, Mercuro G, Vitale C, et al. How progestins influence the cardiovascular effect of HRT. Gynecol Endocrinol. 2001;15 (Suppl 6):9–17. 222. Rosati D, Miheli S, Pinto S, et al. Changes in lipidic and hemostatic parameters induced by tibolone treatment. Thromb Res. 1997;85:273–8. 223. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA. 2007;297(13):1465–77. 224. Rud T. The efect of estrogens and gestagtens on the urethral pressure profile in urinary continent and stress incontinent women. Acta Obstet Gynecol Scand. 1980;59:265–70. 225. Rufford J, Hextall A, Cardozo L, et al. A double-blind placebo controlled trial on the efect of 25 mg estradiol implants on the urge syndrome in postmenopausal women. Int Urogynecol J Pelvic Floor Dysfunct. 2003;14:78–83. 226. Salmon UJ, Walter RI, Gerst SH. The use of estrogen in the treatment of dysurie et incontinence in postmenopausal women. Am J Obstet Gynecol. 1941;42:845–9. 227. Salpeter SROV, Walsh JME, Greyber E, et al. Mortality associated with hormone repla-

189

ESTROGENNÍ DEFICIT

cement therapy in younger and older women. J Gen Intern Med. 2004;19:791–804. 228. Sator MO, Akramian J, Joura EA, et al. Reduction of intraocular pressure in a galucoma patient undergoing hormone replacement therapy. Maturitas. 1998;29:93–5. 229. Sator MO, Joura EA, Golaszewski T, et al. Treatment of menopausal keratoconjunctivitis sicca with topical oestradiol. BJOG. 1998;105:100–2. 230. Savonenko AV, Markowska AL. The cognitive effects of ovariectomy and estrogen replacement are modulated by aging. Neuroscience. 2003;119:821–30. 231. Scarabin PY, Oger E, Plu-Bureau G. Differential association of oral and transdermal oestrogen replacement therapy with venous thromboembolism risk. Lancet. 2003;362:428–32. 232. Seddom JM, Ajani UA, Mitchell BM. Familial aggregation of age-related maculopathy. Am J Ophthalmol. 1997;123:199–206. 233. Seddom JM, Willett WC, Speizer FE, et al. A prospective study of cigarette smoking and age related macular degeneration in women. JAMA. 1996;276:1141–6. 234. Seed M, Knopp RH. Estrogens, lipoproteins and cardiovascular risk factors: an update following the randomized placebo-controlled trials of HRT. Curr Opinions Lipidol. 2004;13:459–67. 235. Shumaker SA, Legault C, Kuller L, et al. Conjugated equine estrogens and incidence of probable dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women. JAMA. 2004;291(24):2947–58. 236. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairement in postmenopausal women: The WHIMS. JAMA. 2003;289:2651–72. 237. Schaumberg DA, Burington JE, Sullivan DA, et al. HRT nad dry eye syndrome. JAMA. 2001;286(17):2114–9. 238. Schlipak MG, Angeja BG, Go AS, et al. Hormone therapy and in-hospital survival after myocardial infarction in postmenopausal women. Circulation. 2001;104:2300–4. 239. Simunic V, Banovic I, Ciglar S, et al. Local estrogen treatment in patients with urogenital symptoms. Obstet Gynecol. 2003;82:187–97. 240. Sindberg EP. Local treatment of postmenopausal vagina symptoms with low-dosee estradiol. Int J Gyn. 1991;15(Suppl):240. 241. Slattery ML, Ballard-Barbash R, Edwards S, et al. Body-mass index and colon cancer. Cancer Causes Control. 2003;14(1):75–84. 242. Slattery ML, Samowitz WS, Holden JA. Estrogen and progesterone receptors in colon tumors. Am J Clin Pathol. 2000;113:364–8. 243. Smith P, Heimer G, Norgren A, et al. Localisation of steroid hormone receptors in the pelvic muscles. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1993;50(1):83–5. 244. Smith P, Heimer G, Norgren A, et al. Steroid hormone receptors in pelvic muscles and ligaments in women. Gynecol Obstet Invest. 1990;30:27–30. 245. Smith W, Mitchell P, Wang JJ. Gender, oestrogen, hormone replacement and AMD: results from the Blue Mountains eys study. Austr N Z J Ophthalmol. 1997;25(Suppl 1): S13–15. 246. Snow KK, Seddon JM. Age-related eye disease. Int J Fertil. 2000;45(5):301–13. 247. Soliman NF, Evans AJ. Malignancy arising in residual endometriosis following hysterectomy and HRT. J Br Menopause Soc. 2004;10(3):123–4. 248. Speroff L, Fritz MA. Clinical gynecologic endocrinology and infertility. 7th ed.

190

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

Philadelphia: Williams and Wilkins; 2005. p. 1334. 249. Steinauer JD, Waetjen LE, Vittinghof E, et al. Postmenopausal hormone therapy: Does it cause incontinence? Obstet Gynecol. 2005;106:940–55. 250. Stevenson JC. Justification for the use of HRT in the long-term prevention of osteoporosis. Maturitas. 2005;51:113–26. 251. Straczek C, Oger E, Yon de Jonage-Canonico MB, et al. Prothrobotic mutations, hormone therapy, and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration. Circulation. 2005;112(22):3495– 500. 252. Sullivan JM, et al. Postmenopausal estrogen use and coronary atherosclerosis. Ann Intern Med. 1988;108:358–63. 253. Sultana CJ, Valters MD. Estrogen and urinary incontinence in women. Maturitas. 1995;20:129–38. 254. Surrey ES, Hornstein MD. Prolonged GnRH agonist and add-back therapy for symptomatic endometriosis: long-term follow-up. Obstet Gynecol. 2002;99(5):709–19. 255. Surrey ES. Add-back therapy and gonadotropin-releasing hormone agonists in the treatment of patients with endometriosis: can a consensus be reached? Fertil Steril. 1999;71(3):420–4. 256. Šimunič V, Banovič I, Ciglar S, et al. Local estrogen treatment in patient with urogenital symptoms. Int J Obstet Gynecol. 2003;82:187–97. 257. Štěpán J, Payer J, Abrahámová J. Stratifikace léčby postmenopauzální osteoporózy. Prakt Lek. 2004;84(9):500–6. 258. Tang MX, Jacobs D, Stern Y, et al. Effect of oestrogen during menopause on risk and age at onset of Alzheimer’s disease. Lancet. 1996;348:429–32. 259. Tang YP, Haslam SZ, Conrad SE, et al. Estrogen increases brain expresion of the mRNA encoding transthyretin, an amyloid beta scavenger protein. J Alzheimers Dis. 2004;6(4):413–20. 260. Taskin O, Yalcinoglu AI, Kucuk S, et al. Effectivenes of tibolone on hypoestrogenic symptomps induced by goserelin acetate alone versus goserelin threatment in patients with endometriosis. Fertil Steril. 1997;67:40–5. 261. The Women’s Health Initiative Steering Committee. Effects of CEE in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA. 2004;291:1701–12. 262. The Writing Group for the PEPI Trial. Effect of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease factors in postmenopausal women. JAMA. 1995;273:199–208. 263. The Writing Group fot the PEPI. Effects of hormone therapy on bone mineral density – results from the PEPI trial. JAMA. 1996;276:1389–96. 264. Tchernof A, Desmeules A, Richard C, et al. Ovarian hormone status and abdominal vicsceral adipose tissue metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(7):3425–30. 265. Torgerson DJ, Bell-Syer SE. HRT and prevention of nonvertebral fractures: metaanalysis of randomized trials. JAMA. 2001;285(22):2891–7. 266. Ulmsten U, Ekman G, Gierrz G, Malmstrom A. Different biochemical composition of connective tisssue in continents and stress incontinent women. Acta Obstet Gynecol Scand. 1987;66:147–52. 267. Unfer V, Casini ML, Costabile L, et al. Endometrial effects of long-term treatment with phytoestrogens: a randomized, double blind, placebo-controlled study. Fertil Steril. 2004;82(1):145–8.

191

ESTROGENNÍ DEFICIT

268. Utian HW, Archer DF, Bachmann GA, et al. Estrogen and protestogen use in periand postmenopusal women: March 2007 position statement of the NAMS. Menopause. 2007;14(2):1–17. 269. Valdivia I, Ortega D. Mammographic density in postmenopausal women treated with tibolone, estriol or conventional hormone replacement therapy. Clin Drug Investig. 2000(2);101–7. 270. Van de Mooren MJ, et al. HRT may reduce high serum homocystein in postmenopausal women. Eur J Clin Invest. 1995;24:733–6. 271. Van Wersch JW, Ubachs JM, van den Ende A, et al. The effect of two regimens of hormone replacement on the haemostatic profile in postmenopausal woman. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1994;32:449–53. 272. Varas-Lorenzo C, Garcia-Rodrigues LA, Castellsague J, et al. HRT and risk of hospitalisation for venous tromboembolism. A population-based study in southern Europe. AM J Epidemiol. 1998;147:387–90. 273. Versi E, Cardozo L. Urethral vascular pulsation. Proc Int Cont Soc. 1985;503–94. 274. Vinding T. Age-related macular degeneration. Macular changes, prevalence and sex ratio. An epidemiological study of 1000 aged individuals. Acta Ophthalmol. 1989;67(6):606–16. 275. Vingerling JR, Dielemans I, Witteman JCM, et al. Macular degeneration and early menopause: a case control study. BMJ. 1995;310:1570–1. 276. Viscoli CM, Brass LM, Kernan WN, Sarrel PM, Suissa S, Horwitz RI. A clinical trial of estrogen replacement therapy after ischemic stroke. N Engl J Med. 2001;345:1243–9. 277. Von Eckardstein A, Schmiddem K, Hövels A. Lowering of HDL cholesterol in postmenopausal women by tibolone is not associated with changes in cholesterol efflux capacity or paraoxonase activity. Atherosclerosis. 2001;159:433–9. 278. Waetjen LE, Brown JS, Vittinghof E, et al. The effect of ultra-dose transdernal estradiol on urinary incontinence in postmenopausal women. Obstet Gynecol. 2005;106:946–52. 279. Walsh BW, Paul S, Wild RA, et al. The effects of HRT and raloxifene on C-reactive protein and homocysteine in healthy postmenopausal women. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:214–8. 280. Waren MP. A comparative review of the ristks and benefits of HRT regimens. Am J Obstet Gynecol. 2004;190:1141–67. 281. Waters P, Alderman EL, Hsia J, et al. Effects of HRT and antioxidant vitamin supplememts on coranory atherosclerosis in postmenopausal women. JAMA. 2002;288:3433–40. 282. Wei EK, Ciovannucci E, Wu K, et al. Comparison of risk factors for colon and rectal cancer. Int J Cancer. 2004;108(3):433–42. 283. Wells G, Tugwell P, Shea B, et al. Meta-analysis of the efficacy of HRT in treating and preventing osteoporosis in postmenopausal women. Edocrine Rev. 2002;23:529–39. 284. WHI Steering Commitee: Effect of CEE in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA. 2004;291:1701–12. 285. Whitehead M. The prescriber’s guide to hormone replacement therapy. New York: Parthenon Publishing; 1998. p. 208. 286. WHO – Report of Scientific Group. Research on the menopause. WHO; Geneva;1981.

192

SEKUNDÁRNÍ HYPOESTRINNÍ STAVY

287. Winkler UH, Altkemper R, Kwee B, et al. Effect of tiblone and continuous combined HRT on parameters in clotting cascade: a multicenter, double-blind, randomized study. Fertil Steril. 2000;74:71–6. 288. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of estrogen or estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women: Postmenopausal Estrogen/ Progestin Interventions Trial. JAMA. 1995;273:199–208. 289. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, et al.; Writing Group for the Women’s Health Initiative Investigators. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women‘s health initiative randomized controlled trial JAMA. 2002;288:321–33. 290. Wu O. Postmenopausal HRT and venous tromboembolism. Gen Med. 2005;2(Suppl A):S18–27. 291. Wuttke W, Jarry H, Becker T, et al. Phytoestrogens: endocrine disrupters or replacement for HRT? Maturitas. 2003;44 Suppl 1:S9–S20. 292. Wu-Wiliams AH, Lee M, Whittemore AS, et al. Reproductive factors and colorectal cancer risk among Chinese females. Cancer Res. 1991;51:2307–11. 293. Zandi PP, Carlson MC, Plassman BL, et al. HRT and incidence of Alzheimer’s disease in older women. JAMA. 2002;288:2123–9. 294. Zhu W, Everson WV, Smart E. Estrogen in cardiovascular disease. Curr Opinions Lipidol. 2004;15:589–93. 295. Zullo MA, Plotti F, Calcagno M, et al. Vaginal estrogen therapy and overactive bladder symptoms in postmenopausal patients after a tension-free vaginal type procedure. Menopause. 2005;12(4):421–7.

193