Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 161
ČESKÁ GYNEKOLOGIE ROČNÍK 71 – KVĚTEN 2006 – ČÍSLO 3 ČESKÁ LÉKAŘSKÁ SPOLEČNOST J. E. PURKYNĚ
VEDOUCÍ REDAKTOR Doc. MUDr. Zdeněk Holub, CSc. Gynek.-porod. oddělení Nemocnice Kladno ZÁSTUPCE VEDOUCÍHO REDAKTORA Prof. MUDr. Jaroslav Živný, DrSc. Gynek.-porod. klinika 1. LF UK a VFN, Praha
REDAKČNÍ RADA
Prof. MUDr. Evžen Čech, DrSc. Gynek.-porod. klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Prof. MUDr. Milan Kudela, CSc. Gynek.-porod. klinika LF UP, Olomouc
Doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl, CSc. Ústav pro péči o matku a dítě, Praha
Doc. MUDr. Lukáš Rob, CSc. Gynek.-porod. klinika 2. LF UK, Praha
Prof. MUDr. Zdeněk Hájek, DrSc. Gynek.-porod. klinika 1. LF UK a VFN, Praha
Doc. MUDr. Vít Unzeitig, CSc. Gynek.-porod. klinika LF MU, Brno
Prof. MUDr. Jan Hořejší, DrSc. Klinika dětské a dorostové gynekologie 2. LF UK, Praha
Prof. MUDr. Pavel Ventruba, DrSc. Gynek.-porod. klinika LF MU, Brno
ZAHRANIČNÍ ČLENOVÉ Prof. MUDr. Ján Danko, CSc. (Slovensko) Prof. Dr. med. Lászlo Kovács (Maďarsko) Prof. Karel Maršál, MD, PhD. (Švédsko) Prof. MUDr. Rudolf Slunský, DrSc. (Rakousko) Prof. MUDr. Adolf Štafl (USA) Prof. MUDr. Michal Valent, DrSc. (Slovensko)
161
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 162
ČESKÁ GYNEKOLOGIE, 71, 2006, č. 3 CZECH GYNECOLOGY, 71, 2006, No. 3
OBSAH
CONTENTS
Původní práce Janků P., Hruban L., Kuřecová B., Roztočil A., Kachlík, P., Zahradníčková J.: ST analýza fetálního EKG u předčasných porodů ve 30.–36. týdnu těhotenství . . . 163 Ľubušký M., Míčková I., Procházka M., Dzvinčuk P., Malá K., Čížek L., Janout V.: Diskrepance ultrazvukových biometrických parametrů hlavičky (HC – head circumference, BPD – biparietal diameter) a délky stehenní kosti (FL – femur lenght) v závislosti na pohlaví plodu a délce těhotenství . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 Ľubušký M., Procházka M., Krejčová L., Větr M., Šantavý J., Kudela M.: Prevence Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen v těhotenství a po porodu Rh (D) pozitivního dítěte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Szunyogh N., Žúbor P., Galo S., Višňovský J., Danko J.: Cirkulácia v ductus venosus počas prvej doby pôrodnej . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 Kokrdová Z.: Cholestatická hepatóza těhotných žen – čtyři kazuistiky . . . . . . . . . 184 Šípek A., Gregor V., Horáček J., Světnicová K., Mašátová D.: Prenatální diagnostika vrozených vad v České republice – týdny těhotenství při diagnostice . . . . . . 189 Šípek A., Gregor V., Horáček J., Mašátová D.: Výskyt vrozených vad v České republice v roce 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 Ulčová-Gallová Z., Turek J., Bibková K., Mičanová Z., Panzner P., Balvín M.., Rokyta Z. Sérové protilátky proti annexinu V a jiným fosfolipidům u žen s poruchou plodnosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 Březinová J., Svobodová M., Oborná I., Fingerová H., Dostál J., Kršková M.: Kvalita embryí po ICSI v závislosti na rychlosti nástupu prvního buněčného dělení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Martan A., Mašata J., Švabík K., Drahorádová P., Pavlíková M.: Změny hodnot maximálního uzávěrového uretrálního tlaku a jeho pozice po provedené kolpopexi dle Burche – prediktivní hodnota MUCP a VLPP pro úspěšnost této operace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 Kužel D., Tóth D., Hrazdírová L., Mára M., Fučíková Z.: Současný stav ambulantní hysteroskopie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 Fait T., Vrablík M., Žižka Z., Trnková B., Mašata J., Živný J.: Vliv časně zahájené transdermální a perorální estrogenní substituční terapie na lipidový profil – prospektivní studie s cross-over designem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 Dzvinčuk P., Pilka R., Kudela M., Koranda P.: Detekce sentinelových lymfatických uzlin pomocí 99mTc-nanokoloidu u karcinomu endometria . . . 231 Robová H., Rob L., Svoboda B., Fínek J., Šafář P., Špaček J., Petruželka L., Chovanec J.: Guideline gynekologických zhoubných nádorů I. Standard – Komplexní léčba ovariálních epiteliálních zhoubných nádorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237 Zikán M., Foretová L., Cibula D., Kotlas J., Pohlreich P.: Hereditární karcinom ovaria . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Jančárková N., Krkavcová M., Janashia M., Freitag P. Prognostické faktory ovariálního karcinomu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
Original Papers Janků P., Hruban L., Kuřecová B., Roztočil A., Kachlík, P., Zahradníčková J.: ST Analysis of Fetal ECG in Premature Deliveries during 30th – 36th Week of Pregnancy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 Ľubušký M., Míčková I., Procházka M., Dzvinčuk P., Malá K., Čížek L., Janout V.: Discrepancy of Ultrasound Biometric Parameters of the Head (HC - Head Circumference, BDP - Biparietal Diameter) and Femur Length in Relation to Sex of the Fetus and Duration of Pregnancy . . . . . . . . . . . . . . 169 Ľubušký M., Procházka M., Krejčová L., Větr M., Šantavý J., Kudela M.: Prevention of Rh (D) Alloimmunization in Rh (D) Negative Women in Pregnancy and after Birth of Rh (D) Positive Infant . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173 Szunyogh N., Žúbor P., Galo S., Višňovský J., Danko J.: Velocimetry of the Ductus Venosus in the First Stage of Labor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 Kokrdová Z.: Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy – Four Case Reports . . . . . . 184 Šípek A., Gregor V., Horáček J., Světnicová K., Mašátová D.: Prenatal Diagnostics of Birth Defects in the Czech Republic – Gestational Week at the Time of Diagnosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 Šípek A., Gregor V., Horáček J., Mašátová D.: Birth Defects Occurrence in the Czech Republic in 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 Ulčová-Gallová Z., Turek J., Bibková K., Mičanová Z., Panzner P., Balvín M.., Rokyta Z.: Serum Antibodies against Annexin V and Other Phospholipids in Women with Fertility Failure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 Březinová J., Svobodová M., Oborná I., Fingerová H., Dostál J., Kršková M.: Embryo Quality Evaluation according to the Speed of the first Cleavage after IntraCytoplasmic Sperm Injection (ICSI) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204 Martan A., Mašata J., Švabík K., Drahorádová P., Pavlíková M.: Changes in Values of Urethral Closure Pressure and its Position after Burch Colposuspension – Predictive Value of MUCP and VLPP for Successful Rate of this Operation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209 Kužel D., Tóth D., Hrazdírová L., Mára M., Fučíková Z.: Office Hysteroscopy - State of the Art . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220 Fait T., Vrablík M., Žižka Z., Trnková B., Mašata J., Živný J.: Effect of Early Onset of Transdermal and Oral Estrogen Therapy on the Lipid Profile: a Prospective Study with Cross-over Design . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 226 Dzvinčuk P., Pilka R., Kudela M., Koranda P.: Sentinel Lymph Node Detection Using 99mTc-nanocolloid in Endometrial Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231 Robová H., Rob L., Svoboda B., Fínek J., Šafář P., Špaček J., Petruželka L., Chovanec J.: Guideline for Gynecological Malignant Tumors I. Standard – a Complex Therapy of Ovarian Epithelial Malignant Tumors . . . . . . . . . . . 237 Zikán M., Foretová L., Cibula D., Kotlas J., Pohlreich P.: Hereditary Ovarian Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246 Jančárková N., Krkavcová M., Janashia M., Freitag P.: Prognostic Factors of Ovarian Cancer . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 252
http: //www.clsjep.cz © Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, Praha 2006 ČESKÁ GYNEKOLOGIE Vydává Česká lékařská společnost J. E. Purkyně, Sokolská 31, 120 26 Praha 2. Vedoucí redaktor doc. MUDr. Z. Holub, CSc. Zástupce vedoucího redaktora prof. MUDr. J. Živný, DrSc. Odpovědná redaktorka Mgr. S. Beranová. Tiskne Tiskárna Prager - LD s. r. o., Kováků 9, 150 00 Praha 5. Rozšiřuje V ČR Nakladatelství Olympia, a. s., Praha, do zahraničí (kromě SR) –Miris Trade, s.r.o., V Štíhlách 1311/3, P.O.Box 2, 142 01 Praha 4, ve SR Mediaprint-Kapa Pressegrosso, a. s., oddelenie inej formy predaja, P.O.BOX 183, Vajnorská 137, 831 04 Bratislava, tel.: 2/444 588 21, fax: 2/444 588 19, e-mail:
[email protected]. Vychází 6krát ročně. Předplatné na rok 564,– Kč (780,– Sk), jednotlivé číslo 94,– Kč (130,– Sk). Informace o předplatném podává a objednávky českých předplatitelů přijímá Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel. 296 181 805 – pí. Spalová, e-mail:
[email protected]. Informace o podmínkách inzerce poskytuje a objednávky přijímá: Inzertní oddělení ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, tel: 224 266 253, fax: 224 266 265, e-mail:
[email protected]. Registrační značka MK ČR E 87. Rukopisy zasílejte na adresu: Doc. MUDr. Z. Holub, CSc., primář Gynek.-porod. oddělení Nemocnice Kladno, Vančurova 1548, 272 58 Kladno. Rukopis byl dán do výroby 28. 2. 2006 Zaslané příspěvky se nevracejí, jsou archivovány ČLS JEP. Vydavatel získá otištěním příspěvku výlučné nakladatelské právo k jeho užití. Otištěné příspěvky autorů nejsou honorovány, autoři obdrží bezplatně jeden výtisk časopisu. Vydavatel a redakční rada upozorňují, že za obsah a jazykové zpracování inzerátů a reklam odpovídá výhradně inzerent. Žádná část tohoto časopisu nesmí být kopírována a rozmnožována za účelem dalšího rozšiřování v jakékoli formě či jakýmkoli způsobem, ať již mechanickým nebo elektronickým, včetně pořizování fotokopií, nahrávek, informačních databází na magnetických nosičích, bez písemného souhlasu vlastníka autorských práv a vydavatelského oprávnění. Zpracování pro internet provádí NT Servis Praha, spol. s r.o., U Kněžské louky 53, 130 00 Praha 3, tel.: 284 818 342–43, fax: 284 820 956, e-mail:
[email protected], internet: www.ntservis.cz.
162
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 163
Původní práce ST analýza fetálního EKG u předčasných porodů ve 30.–36. týdnu těhotenství
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 163-168
ST Analysis of Fetal ECG in Premature Deliveries during 30th –36th Week of Pregnancy Janků P.1, Hruban L.1, Kuřecová B.1, Roztočil A.2, Kachlík, P.3, Zahradníčková J.4 klinika MU a FN, Brno, přednosta prof. MUDr. P. Ventruba, DrSc. 2Gynekologicko-porodnické oddělení, Nemocnice Jihlava, primář prof. MUDr. A. Roztočil, CSc. 3Katedra speciální pedagogiky, PedF MU, Brno, vedoucí katedry prof. PhDr. M. Vítková, CSc. 4Neonatologické oddělení FN, Brno, primář MUDr. I. Borek
1Gynekologicko–porodnická
Structured Abstract Objective: To determine the possibilities of ST analysis of fetal ECG (STAN) in premature deliveries between 30th to 36th week of pregnancy. To compare the results of a group of premature deliveries monitored by ST analysis with a control group of premature deliveries monitored by means of cardiotocography (CTG) and intrapartum fetal pulse oxymetry (IFPO). Type of study: A prospective study. Setting: Department of Gynecology-Obstetrics, Masaryk University and Faculty Hospital Brno. Methods: The authors evaluated 39 women with premature delivery between 30th and 36th week of pregnancy from a total cohort of 239 high-risk pregnant women, who had been monitored by means of ST analysis of fetal ECG. The control group included 229 pregnant women who gave birth between 30th and 36th week of pregnancy under the monitoring with CTG and IFPO. The allocation into individual groups was at random order. The authors evaluated the duration and way of termination of delivery, pH in arterial umbilical blood, Apgar score in the first, fifth and tenth minute, total duration of hospitalization, necessity and duration of stay at the Neonatologic Intensive Care Unit, Intermediatry Intensive Care Unit, the presence of sepsis, hyperbilirubinemia and neurological state of the newborn. The statistical analysis was performed by means of the Fisher’s exact test, Kruskal-Wallis test, χ2 test and the parametric test Anova. Results: Almost none of the observed parameters in both categories of premature deliveries (STAN vs. CTG+IFPO) exhibited a statistically significant difference except a mild neurological affection of the newborn. In the group of premature deliveries monitored by ST analysis there are only 33.3% of newborns with signs of light neurological damage as compared with the control group, where 56.3% subjects were so affected (p<0.01). Conclusion: It has become obvious that the ST analysis of fetal ECG in premature deliveries between 30th and 36th week of pregnancy provides the same results as the so far used monitoring by CTG and IFPO. In the group of premature deliveries monitored by the ST analysis, there were significantly less frequent neurological disturbances. Key words: ST analysis, fetal ECG, premature delivery, monitoring, cardiography, IFPO Strukturovaný souhrn Cíl studie: Zjistit možnosti ST analýzy fetálního EKG (STAN) u předčasných porodů mezi 30. a 36. týdnem těhotenství. Srovnat výsledky souboru předčasných porodů monitorovaných ST analýzou s kontrolním souborem předčasných porodů sledovaných pomocí kardiotokografie (KTG) a intrapartální fetální pulzní oxymetrie (IFPO). Typ studie: Prospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko–porodnická klinika Masarykovy univerzity a FN Brno. Metodika: Z celkového souboru 239 rizikových těhotných, které byly monitorovány pomocí ST analýzy fetálního EKG, bylo zhodnoceno 39 žen s předčasným porodem mezi 30. a 36. týdnem těhotenství. Kontrolní soubor tvořilo 229 těhotných, které porodily mezi 30. a 36. týdnem a byly sledovány pomocí KTG a IFPO. Rozdělení do jednotlivých souborů bylo náhodné. Byla hodnocena délka a způsob ukončení porodu, pH arteriální pupečníkové krve, skóre podle Apgarové v první, páté a desáté minutě, celková délka hospitalizace, nutnost a délka pobytu na neonatologické jednotce intenzivní péče (NJIP), intermediární jednotce intenzivní péče (JIMP), přítomnost sepse, hyperbilirubinémie a neurologický stav novo-
163
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 164
rozence. Statistická analýza byla provedena pomocí Fisherova exaktního testu, Kruskalova–Wallisova testu, χ2 testu a parametrického testu Anova. Výsledky: Téměř v žádném ze sledovaných parametrů nebyl v obou kategoriích předčasných porodů (STAN vs. KTG + IFPO) shledán signifikantní rozdíl, kromě lehkého neurologického postižení novorozence. V souboru předčasných porodů monitorovaných ST analýzou bylo pouze 33,3 % novorozenců se známkami lehkého neurologického poškození proti kontrolnímu souboru, kde jich bylo 56,3 % (p<0,01). Závěr: Bylo prokázáno, že ST analýza fetálního EKG má u předčasných porodů mezi 30.–36. týdnem těhotenství stejné výsledky jako dosavadní způsoby monitorování pomocí KTG a IFPO. V souboru předčasných porodů monitorovaných pomocí ST analýzy bylo statisticky významně méně lehkých neurologických postižení. Klíčová slova: ST analýza, fetální EKG, předčasný porod, monitorování, kardiotokografie, IFPO
ÚVOD Elektronické monitorování plodu je v dnešní době nedílnou součástí vedení drtivé většiny porodů a hlavní zbraní v boji s intrapartální hypoxií. V České republice patří intermitentní kardiotokografické monitorování mezi screeningové metody sledování stavu plodu během porodu [11]. Diagnostika intrapartální hypoxie plodu byla donedávna doménou kardiotokografie. Naděje, které do ní byly vkládány v průběhu 60. a 70. let minulého století, kdy byla zaváděna do klinické praxe, byly bohužel splněny jen z části. Předpokládalo se, že dojde k podstatné redukci perinatální mortality a morbidity a mozkové obrny. Metaanalýzy velkých multicentrických kontrolovaných studií pak neprokázaly jednoznačný rozdíl v perinatálních výsledcích u fyziologických gravidit při srovnání elektronického monitorování s auskultačním sledováním porodu. Význam kontinuálního elektronického monitorování plodu během porodu byl potvrzen pouze u rizikových těhotenství [12, 18, 21]. Rovněž neexistují důkazy podpořené kontrolovanými randomizovanými studiemi, že by kontinuální monitorování plodu během porodu přinášelo nižší výskyt intrapartální hypoxie plodu nebo signifikantní rozdíl ve způsobu ukončení gravidity ve srovnání s intermitentním monitorováním [7, 18]. Negativním výsledkem rozvoje elektronického intrapartálního monitorování plodu je vzrůst operačních porodů a císařských řezů, čímž dochází ke zvyšování mateřské morbidity a nákladů na péči. Tam, kde je do klinického algoritmu zavedena diagnostika fetální hypoxie na základě odběru pH z hlavičky plodu, není nárůst operačních výkonů tak významný [24]. Byla potvrzena signifikantní závislost mezi počtem specifických rizikových faktorů a výskytem mozkové obrny, perinatální úmrtnosti a neonatálních encefalopatií [18]. Neexistuje však dostatek kontrolovaných randomizovaných studií, které by hodnotily specifitu jednotlivých rizik a jejich vliv na intrapartální hypoxii a závažné perinatální a neonatální komplikace. Jedním z nejdůležitějších rizikových faktorů, které jsou spojeny s častějším výskytem intrapartální hypo164
xie je prematurita [20, 25]. Prematurita do 32. týdne těhotenství je sdružena s vyšším rizikem mozkové obrny, novorozenecké encefalopatie a perinatální úmrtnosti [4, 13, 14, 18]. Škodlivý vliv hypoxie bývá u předčasného porodu potencován dalšími rizikovými faktory, jako je intrauterinní infekce a některé další mateřské nebo fetální komplikace, které předčasný porod velmi často provázejí. Zatím nebylo prokázáno, že by spontánní vedení předčasného porodu (s výjimkou určitých specifických stavů, jako je např. poloha koncem pánevním) nějak ovlivňovalo perinatální výsledky [5]. V důsledku snah zkvalitnit diagnostiku hypoxie během porodu v posledních letech se začínají rozvíjet i jiné způsoby monitorování plodu během porodu, než je kardiotokografie. Mezi ty nejmodernější patří intrapartální fetální pulzní oxymetrie (IFPO) a fetální analýza ST úseku EKG (STAN) [2, 8, 11, 26]. Princip fetálního EKG je znám právě 100 let, ale teprve v posledních letech bylo vyvinuto počítačové hodnocení křivky EKG plodu, které umožňuje definovat změny poměru T/QRS a ST úseku fetálního EKG, které jsou potom porovnávány a hodnoceny s interně nebo externě snímaným kardiotokografickým záznamem. Výsledkem analýzy fetálního EKG během porodu je odhalení eventuální hypoxie myokardu. Srdce patří spolu s mozkem k centrálním orgánům, které jsou na nedostatek kyslíku nejcitlivější, tudíž se u této metody předpokládá včasná a citlivá diagnostika počínající hypoxie [8]. Většina ze studií, které hodnotily význam ST analýzy fetálního EKG ve srovnání s kardiotokografickým monitorováním, prokázaly menší výskyt novorozenců s nižším pH a redukci operačních výkonů [18]. Dosavadní studie se zabývaly pouze donošenými graviditami po 36. týdnu. U předčasných porodů se předpokládá nezralost myokardu, která může modifikovat odpověď kardiomyocytů na stimuly z okolního prostředí. Cílem naší práce je prověřit, zda lze ST analýzu aplikovat i u předčasných porodů a zda lze kontinuálním monitorováním pomocí skalpové elektrody a počítačovým vyhodnocením fetální EKG křivky zásadně ovlivnit perinatální výsledky a četnost operačních intervencí.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 165
Tab. 1. Klinické postupy u ST analýzy. Kritéria ST analýzy k ukončení gravidity u intermediárního a abnormálního CTG ST analýza epizodický nárůst T/QRS <10 min protrahovaný nárůst T/QRS ≥10 min bifázické ST
intermediární vzestup >0,15
KTG abnormální vzestup >0,10
vzestup >0,10
vzestup >0,05
kontinuální >5 min nebo >2 epizody shluků bifázických úseků ST typu 2 nebo 3
kontinuální >2 min nebo >1 epizoda shluků bifázických úseků ST typu 2 nebo 3
SOUBOR ŽEN A METODIKA Do prospektivní studie, která se zabývala diagnostikou hypoxie u rizikových těhotenství pomocí ST analýzy fetálního EKG, bylo v období let 2003–2005 zařazeno celkem 862 těhotných žen, které rodily na Gynekologicko–porodnické klinice FN Brno a na Gynekologicko–porodnickém oddělení Nemocnice Jihlava. Kritériem k zařazení do souboru byl rizikový průběh těhotenství s předpokladem častějšího výskytu intrapartální hypoxie. Soustředili jsme se především na hypotrofii, předčasný porod, preeklampsii, diabetes mellitus, potermínovou graviditu, vícečetné těhotenství a jiné závažné fetální a mateřské komplikace, které jsou spojeny s vyšším výskytem intrapartální hypoxie a z toho pramenících následků, jako je mozková obrna, perinatální úmrtí a neonatální encefalopatie, podle doporučení RCOG (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists) [18]. Pomocí ST analýzy fetálního EKG bylo sledováno 239 těhotných žen a kontrolní soubor tvořilo 623 těhotných žen, které byly na našich pracovištích monitorovány do té doby standardními elektronickými metodami, tedy kardiotokografií a fetální pluzní oxymetrií. Z celkového souboru rizikových těhotných sledovaných ST analýzou fetálního EKG bylo zhodnoceno 39 žen, u kterých nastal předčasný porod mezi 30. a 36. týdnem těhotenství. Kontrolní soubor tvořilo 229 těhotných, které porodily předčasně mezi 30.–36. týdnem těhotenství a stav plodu byl během porodu sledován do té doby standardními monitorovacími metodami, tedy pomocí kardiotokografie a fetálního pulzního oxymetru. Všechny zařazené těhotné ženy porodily v rámci Perinatologického centra, které je součástí Gynekologicko–porodnické kliniky FN Brno. Rozdělení do jednotlivých souborů bylo náhodné, kontrolní soubor tvořily těhotné ženy, u kterých nebyl ST analyzátor v dané době k dispozici nebo nebyl k dispozici tým, který by dokonale ovládal funkci a vyhodnocení ST analýzy. V uvedené studii jsme používali pro hodnocení fetální EKG křivky ST analyzátor STAN 21 od firmy Neoventa Medical AB. Křivka fetálního EKG byla snímána jednosvodou skalpovou elektrodou. Kromě EKG byl zaznamenáván pomocí stejné vnitřní elektrody i kardiotokografický záznam. Ke snímání kardiotokografického záznamu v rámci kontrolního souboru byly použity KTG přístroje Hew-
preterminální ukončení gravidity bez ohledu na ST analýzu
lett Packard Series 50 A. Saturace kyslíku u plodu byla měřena fetálním pulzním oxymetrem Nelcor N – 400 tehdy, pokud byl patologický nebo suspektní kardiotokografický záznam. Tým lékařů, který hodnotil ST analýzu fetálního EKG, prodělal školení firmou Neoventa a byl jim udělen certifikát školitele metody v rámci České republiky. V souboru těhotných žen monitorovaných pomocí ST analýzy byly klinické postupy týkající se diagnostiky hypoxie plodu a eventuálního ukončení těhotenství voleny dle doporučení výrobce ST analyzátoru s výjimkou hranice, která omezuje použít ST analýzu a uvedené hodnocení do 36. týdne těhotenství [23] (tab. 1). U kontrolního souboru byl KTG záznam hodnocen podle FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) kritérií [3]. Při patologickém nebo suspektním kardiotokografickém záznamu byl plod monitorován navíc pomocí fetální pulzní oxymetrie, a pokud byla hodnota saturace kyslíku u plodu nižší než 30 % po dobu delší než 5 min., byla gravidita ukončena. Na našich pracovištích nepatří odběr fetální krve ze skalpu k určení pH do standardního spektra vyšetřovacích metod, proto nebyl do algoritmu zařazen. V rámci studie byla hodnocena délka a způsob ukončení porodu. Stav plodu po porodu byl vyhodnocován pomocí pH z arteriální pupečníkové krve bezprostředně po porodu plodu a pomocí skóre podle Apgarové v první, páté a desáté minutě. Poporodní průběh u novorozence byl dále sledován neonatologem a jako kritéria poporodního stavu byla hodnocena celková délka hospitalizace, nutnost a délka pobytu na neonatologické jednotce intenzivní péče nebo intermediární jednotce intenzivní péče, výskyt sepse, hyperbilirubinémie a neurologický stav. Za významnou hyperbilirubinémii byl považován stav, který podle Hodrova grafu již vyžadoval aplikaci fototerapie. Neurologické vyšetření bylo provedeno dětským neurologem, výsledek byl hodnocen jako fyziologický, popřípadě lehké či těžké neurologické postižení. Jako lehké neurologické postižení byl klasifikován přechodný stav, který si vyžádal následnou vývojovou rehabilitaci. Jako těžké neurologické poškození byl označen stav s dlouhodobými nebo trvalými následky. Statistická analýza způsobu ukončení porodu byla provedena pomocí Fisherova exaktního testu, délka porodu byla vyhodnocena pomocí Kruskalova–Wallisova testu. Analýza pH z pupečníkové krve byla porovnána 165
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 166
Tab. 2. Délka porodu, poporodní stav novorozence (Apgar skóre a pH) a délka hospitalizace STAN průměr (SD) 8,21 (1,30) 8,87 (1,17) 9,28 (1,05) 7,21 (0,09) 241 (122) 2,15 (3,56) 17,44 (12,72) 20,30 (13,47)
AS 1. min. AS 5. min. AS 10. min. pH celkem délka porodu (min.) NJIP IMP celkem hospitalizace
KTG + IFPO průměr (SD) 8,16 (1,48) 8,93 (1,29) 9,19 (1,15) 7,22 (0,10) 233 (90) 2,08 (3,88) 18,28 (10,51) 21,05 (11,01)
p 0,857 0,787 0,654 0,600 0,32 0,91 0,70 0,74
n.s.. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s.
pozn: AS = skóre podle Apgarové, n.s. = nesignifikantní Tab. 3. Četnost císařských řezů a neonatologické výsledky STAN S.C. pH < 7,00 pH 7,00 – 7,09 pH >7,09 sepse hyperbilirubinémie lehké neurologické postižení
n 8 0 3 36 3 28
% 20,5 0 7,7 92,3 7,7 71,8
KTG + IFPO n 35 5 18 206 21 146
% 15,3 2,2 7,9 90,0 9,2 63,8
1,51 (0,76 - 5,25) nedef. 1,02 (0,27 - 4,62) 0,62 (0,14 - 2,31) 0,76 (0,17 - 2,93) 1,17 (0,52 - 2,69)
13
33,3
129
56,3
0,33 (0,15 - 0,71)
metodou parametrického testu Anova a Fisherovým exaktním testem. K vyhodnocení poporodního stavu novorozence byly použity parametrický test Anova (délka hospitalizace celkem a na jednotkách intenzivní péče), Fisherův exaktní test (výskyt sepse) a χ2 test (výskyt hyperbilirubinémie a neurologické patologie). U způsobu vedení porodu, pH, výskytu sepse, hyperbilirubinémie a neurologického postižení je vyhodnocen křížový poměr (OR, odds ratio) – Cornfieldovy 95% meze spolehlivosti. Všechny těhotné podepsaly informovaný souhlas se zařazením do studie. Principy a postupy v rámci studie, včetně používání ST analýzy pomocí skalpové elektrody u předčasných porodů do 36. týdne těhotenství, schválila etická komise FN Brno.
VÝSLEDKY Z celkového počtu zařazených těhotných (n = 268) bylo ukončeno císařským řezem 43 gravidit, tedy 16 %. Ve skupině monitorované pomocí ST analýzy byla frekvence císařských řezů 20,5 %, v kontrolním souboru 15,3 %. Mezi oběma soubory nebyl shledán statistický rozdíl (p = 0,121). U žádné těhotné ženy nebyla gravidita ukončena pomocí forcepsu nebo vakuumextraktoru. V rámci hodnocení poporodní adaptace novorozence podle Apgarové nebyl v obou sledovaných skupinách zjištěn signifikantní rozdíl v první (p = 0,857), páté (p = 0,787) ani v desáté minutě (p = 0,654). Stejně tak při hodnocení pH z pupečníkové krve nebyl shledán rozdíl mezi skupinou předčasných porodů monitorovaných pomocí ST analýzy a skupinou monitorovanou pomocí KTG a IFPO (p = 0,600). Při rozdělení pH do 3 skupin 166
OR (95% Cl)
p 0,121 0,365 0,635 0,589 0,899 0,686
n.s. n.s. n.s. n.s. n.s. n.s.
0,00162
podle závažnosti nebyly mezi oběma soubory zjištěny žádné statisticky významné rozdíly pH = 7,0–7,09 (p = 0,64) a pro pH >7,09 (p = 0,59). U skupiny pH <7,0 nebyl zaznamenán v souboru ST analýzy ani jediný případ, v kontrolním souboru 5, hodnoceno jako nesignifikantní. Rozdíl v délce porodu byl u obou souborů rovněž nevýznamný (p = 0,32) (tab. 2 a 3). Statisticky významný rozdíl nebyl zaznamenán ani při hodnocení poporodního průběhu a délky hospitalizace, ani při srovnání závažných neurologických komplikací předčasně narozených dětí (tab. 3). Výsledky byly statisticky srovnatelné u celkové délky hospitalizace (p = 0,74), u délky hospitalizace na neonatologické jednotce intenzivní péče (NJIP) (p = 0,902) i na intermediární jednotce intenzivní péče (IMP) (p = 0,700) (tab. 2). Rozdíly se nepotvrdily ani při srovnání výskytu hyperbilirubinémie (p = 0,686) a sepse (p = 0,899). U neurologického postižení lehkého typu byl detekován mezi sledovanými soubory statisticky významný rozdíl (p = 0,00162) ve prospěch souboru monitorovaného pomocí ST analyzátoru (33,3 % vs, 56,3 %). Neurologické postižení těžšího typu nebo perinatální či postnatální úmrtí nebylo v uvedených souborech pozorováno (tab. 3). Během naší studie se nevyskytla komplikace nebo patologický stav, který by souvisel s určitou invazivitou ST analýzy.
DISKUSE ST analýza fetálního EKG je v současné době nejmodernější metodou ke sledování hypoxie plodu během porodu. Některé kontrolované randomizované studie prokazují význam této metody ve snižování incidence
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 167
operačních metod a intrapartální hypoxie plodu, i když výsledky zatím nejsou zcela jednoznačné a je potřeba vyčkat dalších kvalitních studií. Dosavadní výsledky naznačují, že by ST analýza mohla v budoucnu pravděpodobně patřit mezi důležité metody sledování stavu plodu během porodu [1, 2, 10, 17]. Většina studií se doposud zabývala plošným sledováním porodů bez kladení důrazu na rizikové stavy, jako je růstová retardace, závažná mateřská onemocnění (diabetes mellitus, preeklampsie a jiné) a předčasné porody. Prematurita je závažný rizikový faktor, jehož důsledky mohou být případnou peripartální hypoxií ještě více prohloubeny [18]. Jednou z hlavních příčin, proč se nezralý plod nemůže dobře vyrovnat s hypoxií, je intrakardiální nedostatek glykogenu a nedostatečná schopnost myokardu ho využít [23]. Z hlediska nebezpečí hypoxie u předčasných porodů se jeví nejrizikovější vaginální indukované porody při předčasně odteklé plodové vodě. Dalším rizikovým faktorem, který může negativně prohloubit účinek i jen mírné hypoxie, je spolupůsobení intrauterinní infekce, která se u předčasného porodu vyskytuje až v 60 % případů. Dosavadní monitorování u předčasných porodů probíhalo pomocí KTG, popřípadě IFPO. Vzhledem k vyššímu riziku hypoxie bývá doporučováno monitorovat předčasné porody kontinuálně [18]. ST analýza fetálního EKG se zatím ve světě používá u plodů nad 36. týden těhotenství. Není zatím zcela jasné, jak se chová nezralý myokard a zda dochází při hypoxii ke stejným změnám ST úseku EKG křivky jako u zralých plodů [8, 23]. V současné době probíhají teprve první studie týkající se ST analýzy u předčasného porodu a zatím nebyla žádná z nich publikována. Je možné, že pro předčasné porody budou muset být upravena stávající kritéria hrozící hypoxie. Častěji se vyskytují bifázické změny ST úseku, což ukazuje na omezenou kapacitu myokardu reagovat na stres způsobený porodem [22]. Naše výsledky ukazují, že metodu ST analýzy fetálního EKG lze využít k monitorování plodu i u předčasného porodu. Výsledky jsou srovnatelné s monitorováním pomocí kardiotokografu a pulzní oxymetrie. Vysvětlit, proč naše studie neodhalila rozdíl v monitorování předčasných porodů ve prospěch ST analýzy stejně jako rozsáhlé multicentrické kontrolované studie, které byly prováděny plošně na rizikových i nerizikových pacientech, není jednoduché. Jednou z příčin může být pravděpodobně nepřesnost kritérií pro diagnostiku hypoxie pomocí ST analýzy před 36. týdnem těhotenství. Vzhledem k tomu, že ani u jiných rizikových těhotných žen v rámci našeho programu nebyly nalezeny takové signifikantní rozdíly jako v jiných studiích, je možné, že se jedná o nepřesnosti v hodnocení ST analýzy, kterých jsme se dopustili v důsledku nedostatku zkušeností s nově zavedenou metodou na začátku studie. ST analýza je komplikovaná metoda, která je sice do určité míry automatická a díky počítačovému zpracování samostatně označuje změny v ST úseku fetálního EKG, ale poté následuje relativně komplikované vyhodnocení kardiotokografické křivky a porovnání s EKG kritérii. Tady může udělat nedostatečně zkušený pracovník snadno chybu. Důleži-
tost podrobného a opakovaného zaškolení potvrdila také rozsáhlá švédská multicentrická studie, kdy museli autoři na základě předběžné analýzy výsledků opakovat školení personálu [1]. Kvalita hodnocení KTG, které je součástí ST analýzy, přímo ovlivňuje celkové výsledky a nelze vyloučit, že s nástupem počítačového vyhodnocení KTG křivky znatelně stoupne senzitivita uvedené metody. Důležitým faktorem, který naši studii odlišuje od ostatních, je absence odběrů fetální krve z hlavičky plodu ke zjištění metabolické acidózy. Tato metoda se standardně na našem pracovišti neprovádí. Pokud by byla zařazena do spektra vyšetřovacích metod, lze očekávat zpřesnění diagnostiky hypoxie, ale pravděpodobně bez významnějšího vlivu na statistické hodnocení výsledků obou skupin. Vzhledem k rozsahu souboru předčasných porodů je potřeba uvedenou studii hodnotit jako pilotní projekt. Doposud v naší ani světové literatuře nebyl soubor pacientek s předčasným porodem, které by byly sledovány ST analýzou, zpracován. Lze očekávat, že s rozšířením souboru a se zdokonalením randomizace může dojít i k částečnému posunu v hodnocení některých kategorií. Podmínkou rozšíření souboru předčasných porodů monitorovaných ST analýzou je multicentrická koncepce studie. Většina předčasných porodů, kde dojde k samovolnému nástupu děložních kontrakcí probíhá poměrně rychle a riziko intrapartální hypoxie je poměrně malé. Domníváme se, že největší význam má kontinuální monitorování ST analýzou fetálního EKG u indukovaných předčasných porodů, které nastávají např. po předčasně odtékající plodové vodě, popřípadě z důvodu jiné, nejčastěji mateřské patologie. Vzhledem k tomu, že soubor předčasných porodů v naší práci je poměrně omezený, nelze zatím provést podrobnou analýzu jednotlivých podskupin a nelze hodnotit význam jednotlivých změn fetálního EKG, které slouží k diagnostice hypoxie. Pozitivně musíme hodnotit i komfort, který s sebou tato metoda přináší. Kardiotokografická křivka, která je součástí ST analýzy, je velmi kvalitní a tenký kontakt spojující skalpovou elektrodu s přístrojem na rozdíl od klasické kardiotokografie minimálně omezuje rodičku v pohybu. Tuto skutečnost ženy, které byly zařazeny do studie, většinou velmi kladně hodnotily. Naše práce prokázala, že ST analýza nepřináší riziko pro předčasně narozený plod ani vzhledem k určité invazivitě metody. To byl jeden z důvodů, proč jsme v rámci studie pátrali i po výskytu zánětlivých komplikací v obou skupinách.
ZÁVĚR ST analýza fetálního EKG je metoda, kterou lze použít k detekci hypoxie i u předčasného porodu mezi 30.–36. týdnem těhotenství. Ve většině sledovaných parametrů jsme neprokázali signifikantně rozdílné výsledky ve srovnání se skupinou těhotných žen monitorovaných karditotokografií a pulzní oxymetrií. Počet operačních intervencí a výskyt metabolické acidózy byl u obou souborů 167
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 168
stejný, stejně tak i celková délka hospitalizace nebo délka pobytu na neonatologických jednotkách intenzivní péče. Statisticky významné byly pouze rozdíly v počtu a závažnosti lehkých neurologických následků předčasného porodu ve prospěch souboru monitorovaného pomocí ST analýzy. Problematika ST analýzy u předčasného porodu bude vyžadovat další randomizované multicentrické studie, které zpřesní výsledky a pomohou lépe definovat kritéria hypoxie u ST analýzy před 36. týdnem těhotenství. Práce byla podpořena grantem IGA MZČR NH 7660-3.
LITERATURA 1. Amer-Wahlin, I., Kallen, K., Herbst, A., et al. Implementation of new medical technique: experience from the Swedish randomised controlled trial on fetal ECG during labour. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 2005. 18, p. 93–100. 2. Amer-Wahlin, I., Yli, B., Arulkumaran, S. Foetal ECG and STAN technology – a review. Eur. Clin. Obstet. Gynaecol., 2005,1, p. 61–73. 3. FIGO. Guidelines for the use of fetal monitoring. Int. J. Gynaecol. Obstet., 1987, 25, p. 159–167. 4. Gaffney, G., Sellers, S., Flavell, L., et al. Case–control study of intrapartum care, cerebral palsy and perinatal death. Br. Med. J., 1994, 308, p. 743–750. 5. Grant, A., Glazener, C. M. A. Elective caesarean section versus expectant management for delivery of the small baby. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2001, Issue 2. 6. Hájek, Z., Srp, B., Haddad, El R. Analýza současných diagnostických metod intrapartální hypoxie plodu. Čes. Gynek., 2005, 70, 1, s. 22–27. 7. Herbst, A., Ingemarsson, I. Intermittent versus continuous electronic monitoring in labour: a randomised study. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1994, 101, p. 663–668. 8. Hruban, L., Janků, P. Analýza ST úseku EKG křivky plodu v průběhu porodu. Prakt. Gyn., 2005, 9, 4, s. 11-14. 9. Kwee, A., van der Hoorn-van den Beld, C. W., Veerman, J., et al. STAN S21 fetal heart monitor for fetal surveillance during labor: an observational study in 637 patients. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 2004, 15, 6, p. 400–407. 10. Luttkus, K. A., Norén, H., Stupin, J., et al. Fetal scalp pH and ST analysis of the fetal ECG as an adjunct to CTG. A muli – center, observational study. J. Perinat. Med., 2004, 32, p. 486-494. 11. Měchurová, A. Kardiotokografie. Moderní Gynek. Porodnictví, 2005, 14, 3, s. 354-375.
12. Mires, G., Williams, F., Howie, P. Randomised controlled trial of cardiotocography versus Doppler auscultation of heart at admission in labour in low obstetric population. Br. Med. J., 16, 322, p. 1457-1460. 13. Nelson, K. B., Ellenberg, J. H. Obstetric complications as risk factors for cerebral palsy or seizure disorders. JAMA, 1984, 251, p.1843–1848. 14. Nelson, K. B., Ellenberg, J.H. Antecedents of cerebral palsy. Multivariate analysis of risk. N. Engl. J. Med., 1986, 315, p.81–86. 15. Nelson, K. B. What proportion of cerebral palsy is related to birth asphyxia? J. Pediatr., 1988, 112, p. 572–574. 16. Neilson, J. P. Fetal electrocardiogram (ECG) for fetal monitoring during labour. The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. Issue 2. 17. Ross, M. G., Devoe, L. D., Rosen, K. G. ST-segment analysis of the fetal electrocardiogram improves fetal heart rate tracing interpretation and clinical decision making. J. Matern. Fetal. Neonatal. Med., 2004, 15, 3, p. 181–185. 18. Royal College of Obstetricians and Gynecologists. Evidencebased Clinical Guideline No. 8: The use of electronic fetal monitoring. RCOG Press. 2001, p.136. 19. Roztočil, A., Kučera, P., Kachlík, P., et al. The decrease in Caesarean section rate based on the precise diagnosis of the fetal oxygen saturation by means of intrapartum fetal pulse oximetry. In: Antsaklis A (ed). XIX European Congress of Perinatal Medicine, Athens, October 14–16, 2004, International Proceedings, Medimond, 2004, p.1–4. 20. Slattery, M, Morrison, J. J. Preterm delivery. Lancet, 2002, 360, p. 1489–1497. 21. Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada. Clinical Practice Guidelines: Fetal Health Surveillance in Labour., 2002, No. 112. 22. Sundberg, I., Kallen, K., Amer-Wahlin, I. ST analysis of fetal ECG in surveillance of patients with preterm labour. In: 1st SGI International Summit Preterm Birth. November 10-11, 2005 Siena, Italy. Scientific Program and Abstract, p. 110. 23. Sundström, A.K., Rosén, D., Rosén, K.G. Fetal Sureveillance with STAN® . Neoventa Medical AB. 2000. p. 40. 24. Thacker, S. B., Stroup, D. F. Continuous electronic heart rate monitoring versus intermittent auscultation for assessment during labor. The Cochrane Database Syst. Rev., 1999, Issue 3. 25. Tucker, J., McGuire, W. Epidemiology of preterm birth. Br. Med. J. 2004, 329, p. 675–678. 26. Velebil, P. Pulzní oxymetrie a ST analýza (STAN). Moderní Gynek. Porodnictví, 2005, 14, 3, s. 376-382.
MUDr. Petr Janků Gynekologicko–porodnická klinika MU a FN Brno Obilní trh 11 602 00 Brno email:
[email protected]
MALÁ CHIRURGIE Ošetřování poranění v ordinaci praktického lékaře Supplementum 2 časopisu Praktický lékař Supplementum má pomoci praktickému lékaři lépe se orientovat v oblasti léčby poranění a přispět ke zlepšení komunikace s poraněným pacientem a jeho blízkými. Tématem jsou poranění, oděrky, rány, popáleniny, pohmožděniny, poranění kloubů, ale i zlomeniny, jak ošetřovat oběti násilí a odhalit vnitřní zranění apod. Některé části jsou koncipovány tak, aby se mohly stát písemným návodem i pro pacienty. Supplementum je sestavené z nově upravených článků uveřejňovaných před třemi lety v Praktickém lékaři. Jejich autor, chirurg František Krtička, získal za tento seriál Cenu Chirurgické společnosti ČLS JEP.
Rok vydání 2005. Pro předplatitele Praktického lékaře je supplementum zdarma. Ostatní zájemci si jej mohou objednat za cenu běžného čísla, tj. 62 Kč (86 Sk) na adrese: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] 168
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 169
Diskrepance ultrazvukových biometrických parametrů hlavičky (HC – head circumference, BPD – biparietal diameter) a délky stehenní kosti (FL – femur lenght) v závislosti na pohlaví plodu a délce těhotenství
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 169-172
Discrepancy of Ultrasound Biometric Parameters of the Head (HC - Head Circumference, BPD - Biparietal Diameter) and Femur Length in Relation to Sex of the Fetus and Duration of Pregnancy Ľubušký M.1,2, Míčková I.2, Procházka M.1, Dzvinčuk P.1, Malá K.1, Čížek L.3, Janout V.3 klinika LF UP a FN, Olomouc, přednosta prof. MUDr. M. Kudela, CSc. 2Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny LF UP a FN, Olomouc, přednosta prof. MUDr. J. Šantavý, CSc. 3Ústav preventivního lékařství LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. V. Janout, CSc.
1Porodnicko-Gynekologická
Structured Abstract Objective: To compare female and male fetuses in terms of intrauterine ultrasound growth measurements (HC - head circumference, BPD - biparietal diameter, FL - femur lenght) depending on gestational age. Design: A prospective study. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, Department of Medical Genetics and Fetal Medicine, Department of Preventive Medicine, University Hospital, Olomouc. Methods: All ultrasound biometric measurements were performed according to the methodology published with the reference charts. Risk pregnancies, multiple pregnancies and breech presentations were excluded. Results: Fetal HC, BPD and FL were measured in 427 ultrasound examinations at 16 - 38 weeks. Male fetuses had significantly larger HC and BPD measurements compared to female fetuses and these differences increased with advancing gestation. In the 16 - 21 week scans estimated difference was (HC + 3.9 days, 3.0% and BPD + 4.1, 3.2%), during the 21 - 30 week scans (HC + 6.8 days, 4.3% and BPD + 6.9, 4.4%) and in the 31 - 38 week scans (HC + 12.3 days, 5.6% and BPD + 12.9, 5.9%) for males. Male fetuses had significantly larger HC compared to FL measurements. In the 16 - 21 week scans, estimated difference was + 2.1 days (95%Cl 1.7 - 2.6, P < 0.001), during the 21 - 30 week scans + 3.4 days (95%Cl 2.5 - 4.2, P < 0.001) and in the 31 - 38 week scans + 9.7 days (95%Cl 7.3 - 12.1, P < 0.001). Conclusion: This study suggests that male fetuses have significantly larger head circumference (HC) and biparietal diameter (BPD) measurements compared to female fetuses. These prenatal sex-related differences are established by as early as 16 weeks of gestation and tend to increase with advancing gestational age. In the case of discrepancy finding between head (HC, BPD) and femur lenght (FL) measurements the fetal gender should be taken into account. Key words: fetal sex, gender differences, ultrasonography, biometry, intrauterine growth Strukturovaný souhrn Cíl studie: Srovnání fetálních ultrazvukových biometrických parametrů hlavičky (obvod – HC, biparietální průměr – BPD) a stehenní kosti (délka femuru – FL) s ohledem na délku těhotenství a pohlaví plodu. Typ studie: Prospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika, Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny, Ústav preventivního lékařství LF Univerzity Palackého a FN, Olomouc. Metodika: Ultrazvuková biometrie byla prováděna v souladu s metodikou uvedenou v referenčních tabulkách. U všech plodů bylo změřeno HC, BPD a FL. Ze studie byla vyloučena riziková těhotenství, plody v poloze koncem pánevním a vícečetná těhotenství. Výsledky: Celkem bylo provedeno 427 ultrazvukových biometrií mezi 16.–38. týdnem těhotenství. Plody mužského pohlaví měly signifikantně větší obvod hlavičky (HC) i biparietální průměr (BPD) ve srovnání s plody ženského pohlaví a s délkou těhotenství rozdíl narůstal. V období do 20. týdne byl rozdíl (HC + 3,9 dne; 3,0 %, a BPD + 4,1; 3,2 %), mezi 20.–30. týdnem (HC + 6,8 dne; 4,3 %, a BPD + 6,9 ; 4,4 %) a po 30. týdnu (HC + 12,3 dne; 5,6 %, a BPD + 12,9; 5,9 %).
169
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 170
V období do 20. týdne byl rozdíl mezi HC a FL u plodů mužského pohlaví + 2,1 dne (95%Cl 1,7–2,6; p <0,001), mezi 20.–30. týdnem + 3,4 dny (95%Cl 2,5–4,2; p <0,001) a po 30. týdnu + 9,7 dne (95%Cl 7,3–12,1; p <0,001). Závěr: Podle výsledků této studie mají plody mužského pohlaví signifikantně větší biparietální průměr i obvod hlavičky. Rozdíl je patrný již od 16. týdne těhotenství a narůstá s délkou gestace. Při nálezu diskrepance v ultrazvukové biometrii hlavičky plodu a délkou stehenní kosti by mělo být zohledněno i pohlaví plodu. Klíčová slova: ultrazvuk, biometrie, BPD, HC, pohlaví plodu
ÚVOD Ultrazvuková fetální biometrie je nejrozšířenější metodou užívanou při stanovení délky těhotenství „dataci gravidity“, odhadu velikosti plodu a monitorování jeho růstu. Měření biparietálního průměru (BPD), obvodu hlavičky (HC), obvodu bříška (AC) a délky stehenní kosti (FL) je prováděno rutinně při prenatálním ultrazvukovém screeningu ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Cílem studie bylo stanovit potenciální prenatální rozdíly v biometrických parametrech hlavičky (BPD, HC) s ohledem na pohlaví plodu a délku těhotenství. Ultrazvuková měření byla prováděna standardizovanou metodikou.
MATERIÁL A METODIKA Ultrazvuková vyšetření byla prováděna prospektivně v Ústavu lékařské genetiky a fetální medicíny LF UP v Olomouci na přístroji Toshiba „Power Vision 6000“ s konvexní abdominální sondou 3,75 MHz. Ultrazvuková biometrie byla prováděna v souladu s metodikou uvedenou v referenčních tabulkách. U všech plodů bylo změřeno HC, BPD a FL. Ke kvantifikaci biometrických ukazatelů byly využity normogramy podle Hadlocka [6]. Pro názornější klinickou interpretaci byla odpovídající délka těhotenství
Graf 1. Distribuce provedených ultrazvukových vyšetření v různých stupních gravidity, vyjádřeno ve dnech trvání těhotenství dle biometrie stehenní kosti plodu
170
pro jednotlivé parametry (HC, BPD a FL) vyjádřena ve dnech. Vyšetření byla rozdělena na období do 20. týdne, mezi 20. - 30. týdnem a po 30. týdnu těhotenství s ohledem na pohlaví plodu. Biometrickým parametrem určujícím délku těhotenství byla délka stehenní kosti (FL), která není na pohlaví závislá [1, 15]. Pohlaví plodu bylo určeno na závěr ultrazvukového vyšetření a verifikováno po narození dítěte. Ze studie byla vyloučena riziková těhotenství, plody v poloze koncem pánevním a vícečetná těhotenství. Všechna vyšetření byla prováděna jedním vyšetřujícím. Statistická analýza byla provedena pomocí programu Statistica verze 6. K testování distribuce byl použit Kolmogorovův-Smirnovův test. Vzhledem k tomu, že nebyl splněn požadavek na normální rozložení veličin, byly použity neparametrické testy. Statistická výnamnost rozdílů mezi hodnotami u kontrolní a pokusné skupiny byla hodnocena pomocí Mannova-Whitneyho U testu. Pro vyjádření vztahu dvou veličin byl použit Spearmanův koeficient korelace.
VÝSLEDKY Celkem bylo provedeno 427 ultrazvukových biometrií plodu. Měření byla prováděna mezi 16.–38. týdnem těhotenství. Rozložení ultrazvukových vyšetření v různých stupních gestace zobrazují grafy 1 a 2. Ve sledovaném
Graf 2. Distribuce provedených ultrazvukových vyšetření v různých stupních gravidity, rozděleno podle pohlaví plodu, vyjádřeno ve dnech trvání těhotenství podle biometrie stehenní kosti
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 171
Tab. 1. Diskrepance v biometrii hlavičky (HC - head circumference) a délkou stehení kosti (FL - femur length) v závislosti na pohlaví plodu a délce těhotenství, rozdíl je vyjádřen ve dnech trvání těhotenství HC – FL Female týden těhot. < 20. 20. - 30. > 30.
n 89 95 26
∅ -1,8 -3,4 -2,6
Male 95% Cl (-2,5) - (-1,1) (-4,2) - (-2,7) (-4,6) - (-0,5)
n 87 91 39
∅ 2,1 3,4 9,7
95% Cl 1,7 - 2,6 2,5 - 4,2 7,3 - 12,1
Δ 3,9 6,8 12,3
P < 0,001 < 0,001 < 0,001
Tab. 2. Diskrepance v biometrii hlavičky (BPD - biparietal diameter) a délkou stehení kosti (FL - femur length) v závislosti na pohlaví plodu a délce těhotenství, rozdíl je vyjádřen ve dnech trvání těhotenství BPD – FL Female týden těhot. < 20. 20. - 30. > 30.
n 89 95 26
∅ -1,1 -4,4 -6,2
Male 95% Cl (-2,0) - (-0,2) (-5,6) - (-3,3) (-8,8) - (-3,6)
n 87 91 39
∅ 3 2,5 6,7
95% Cl 2,4 - 3,7 1,6 - 3,5 4,2 - 9,1
Δ 4,1 6,9 12,9
P < 0,001 < 0,001 < 0,001
Tab. 3. Head circumference (HC) : femur lenght (FL) ratio v závislosti na pohlaví plodu (F - female, M - male) a délce těhotenství, biometrické parametry HC i FL jsou vyjádřeny ve dnech trvání těhotenství HC / FL Female týden těhot. < 20. 20. - 30. > 30.
n 89 95 26
∅ 0,9868 0,9791 0,990
Male 95% Cl 0,982 - 0,992 0,974 - 0,984 0,981 - 0,998
n 87 91 39
∅ 1,017 1,0209 1,0451
95% Cl 1,013 - 1,021 1,016 - 1,026 1,034 - 1,057
M/F ratio 1,031 1,043 1,056
P < 0,001 < 0,001 < 0,001
Tab. 4. Biparietal diameter (BPD) : femur lenght (FL) ratio v závislosti na pohlaví plodu (F - female, M - male) a délce těhotenství, biometrické parametry BPD i FL jsou vyjádřeny ve dnech trvání těhotenství HC / FL Female týden těhot. < 20. 20. - 30. > 30.
n 89 95 26
∅ 0,9925 0,974 0,9742
Male 95% Cl 0,986 - 0,999 0,967 - 0,981 0,964 - 0,985
Graf 3. Rozdíl v biometrii hlavičky (HC - head circumference, BPD biparietal diameter) a stehenní kosti (FL - femur lenght) v závislosti na pohlaví plodu (M - male, F - female) a délce těhotenství, vyjádřeno ve dnech
období měly plody mužského pohlaví signifikantně větší biparietální průměr (BPD) i obvod hlavičky (HC) ve srovnání s plody ženského pohlaví a s délkou těhotenství rozdíl narůstal. Diskrepanci mezi ultrazvukovou biometrií hlavičky (HC, BPD) a délkou stehení kosti (FL) v závislosti na pohlaví plodu a délce těhotenství přehledně zobrazují tabulky 1–4 a grafy 3, 4. Věk matek v termínu porodu byl 15–41 let (průměr 28,7; medián 28,0).
n 87 91 39
∅ 1,0241 1,0159 1,0311
95% Cl 1,019 - 1,029 1,010 - 1,022 1,020 - 1,043
M/F ratio 1,032 1,043 1,058
P < 0,001 < 0,001 < 0,001
Graf 4. Rozdíl v biometrii hlavičky (HC - head circumference, BPD biparietal diameter) a stehehenní kosti (FL - femur lenght) v závislosti na pohlaví plodu (M - male, F - female) a délce těhotenství, vyjádřeno v procentech
DISKUSE Porodní hmotnost je užitečný ukazatel zdravotního stavu novorozence, který odráží normální průběh těhotenství a koreluje s dětskou morbiditou i mortalitou. Je známým faktem, že ve všech stupních těhotenství mají plody ženského pohlaví nižší hmotnost než plody pohlaví mužského [2, 3]. 171
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 172
Po porodu jsou chlapečci delší a mají větší obvod hlavičky, přičemž hmotnost placenty není na pohlaví novorozence závislá. Antropometrické pohlavní rozdíly po porodu by proto mohly být způsobeny odlišnostmi v metabolismu a fyziologii plodu. Samotné pohlaví plodu nezávisle ovlivňuje růstovou křivku in utero více než nutriční stav matky i vyživovací kapacita mateřského organismu [4]. Vliv pohlaví se uplatňuje již od časných stadií těhotenství a pohlavní rozdíly v porodní hmotnosti jsou příkladem biologicky podmíněných odlišností, protože všechny ostatní faktory ovlivňující porodní hmotnost i další vývoj dítěte se u obou pohlaví uplatňují rovnou měrou. Například ve Spojených státech je u bílé rasy průměrná porodní hmotnost hochů o 135 g vyšší než hmotnost děvčat, u černošské populace je tento rozdíl jen 125 g [2]. Zobrazovací možnosti současných ultrazvukových přístrojů umožňují neinvazivně a spolehlivě určit pohlaví plodu již na konci prvního trimestru těhotenství [8]. Schwärzler et al. [15] provedl celkem více než 5000 ultrazvukových biometrií plodu a sestavil biometrické tabulky pro parametry HC, BPD, AC i FL v závislosti na pohlaví plodu a délce těhotenství. Vyšetření byla prováděna mezi 15. a 40. týdnem gravidity. Plody mužského pohlaví měly signifikantně větší HC, BPD i AC, rozdíl byl patrný již od 15. týdne a s délkou těhotenství narůstal. Podobné výsledky prezentovaly i dřívější studie [1, 3, 9, 10, 11, 12, 16, 17, 18]. Délka stehenní kosti (FL) nebyla závislá na pohlaví, avšak v závislosti na rase byla pozorována signifikantně delší stehenní kost u černošské populace ve srovnání s bílou rasou [1, 5]. S ohledem na zjištěná fakta vytvořil Schild et al. [14] retrospektivní analýzou biometrických parametrů (HC, BPD, AC a FL) u více než 500 těhotenství vzorce pro odhad hmotnosti plodu u každého pohlaví zvlášť v závislosti na délce těhotenství. Přesnost výpočtu následně ověřil u 349 těhotenství prospektivně. Diskrepanci mezi průměrem hlavičky a délkou stehenní kosti plodu (BPD/FL ratio) je možno využít také jako pomocný ultrazvukový „minor marker“ při detekci plodů se zvýšeným rizikem Downova syndromu ve druhém trimestru těhotenství. U postižených plodů je při ultrazvukové biometrii přítomno mírné zkrácení stehenní kosti. Lockwood et al. [7] poukázal na signifkantní rozdíl v možnosti využít tohoto parametru k detekci mužských plodů postižených Downovým syndromem ve srovnání s plody ženského pohlaví. Zjistil, že postižené plody mužského pohlaví lze s využitím tohoto biometrického markeru detekovat snadněji než ženské plody. Vysvětlením by mohl být menší biparietální průměr hlavičky u plodů ženského pohlaví, který je patrný již v tomto stupni těhotenství. Podle našich výsledků je statistiky významný rozdíl v biometrii hlavičky mezi plody mužského a ženského pohlaví patrný již ve druhém trimestru. Klinicky významně se ale může tato diskrepance projevit až v období třetího trimestru.
ZÁVĚR Podle výsledků této studie mají plody mužského pohlaví signifikantně větší biparietální průměr (BPD) i obvod hlavičky (HC). Rozdíl je patrný již od 16. týdne těhotenství a narůstá s délkou gestace. Při nálezu diskrepance v ultra172
zvukové biometrii hlavičky plodu a délce stehenní kosti by mělo být zohledněno i pohlaví plodu. Je třeba věnovat pozornost uvážlivé interpretaci výsledků před rodiči s cílem vyvarovat se neuváženého stresování rodičky podezřením na patologii plodu.
Projekt byl podpořen studií LF UP v Olomouci “Bezpečnost ultrazvuku v medicíně”.
LITERATURA 1. Bromley, B., Frigoletto, F. D. Jr., Harlow, B. L., et al. Biometric measurements in fetuses of different race and gender. Ultrasound Obstet. Gynecol., 1993, 3, p. 395-402. 2. Cogswell, M. E., Yip, R. The influence of fetal and maternal factors on the distribution of birthweight. Semin. Perinatol., 1995, 19, p. 222-240. 3. Copper, R. L., Goldenberg, R. L., Cliver, S. P., et al. Anthropometric assessment of body size differences of full-term male and female infants. Obstet. Gynecol., 1993, 81, p. 161-164. 4. Crawford, M. A., Doyle, W., Meadows, N. Gender differences at birth and differences in fetal growth. Hum. Reprod., 1987, 2, p. 517-520. 5. Davis, R. O., Cutter, G. R., Goldenberg, R. L., et al. Fetal biparietal diameter, head circumference, abdominal circumference and femur lenght. A comparison by race and sex. J. Reprod. Med., 1993, 38, p. 201-206. 6. Hadlock, F. P., Deter, R. L., Harrist, R. B., Park, S. K. Estimating fetal age: computer-assisted analysis of multiple fetal growth parameters. Radiology, 1984, 152, p. 497-501. 7. Lockwood, C. J., Ghidini, A., Berkowitz, G., et al. Effect of fetal gender on the prediction of Down syndrome. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, 168, p. 401. 8. Mazza, V., Falcinelli, C., Paganelli, S., et al. Sonographic early fetal gender assignment: a longitudinal study in pregnancies after in vitro fertilization. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2001, 17, p. 513-516. 9. Moore, W. M. O., Ward, B. S., Jones, V. P., Bamford, F. N. Sex difference in fetal head growth. Br. J. Obstet. Gynecol., 1988, 95, p. 238-242. 10. Pang, M. W., Leung, T. N., Sahota, D. S., et al. Customizing fetal biometric charts. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2003, 22, p. 271-276. 11. Parker, A. J., Davies, P., Mayho, A. M., Newton, J. R. The ultrasound estimation of sex-related variations of intrauterine growth. Am. J. Obstet. Gynecol., 1984, 149, p. 665-669. 12. Pedersen, J. F. Ultrasound evidence of sexual difference in fetal size in first trimester. Br. Med. J., 1980, 281, p. 1253. 13. Salomon, L. J., Bernard, J. P. Duyme, M., et al. The impact of choice of reference charts and equations on the assessment of fetal biometry. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2005, 25, p. 559-565. 14. Schild, R. L., Sachs, C., Fimmers, R., et al. Sex-specific fetal weight prediction by ultrasound. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2004, 23, p. 30-35. 15. Schwärzler, P., Bland, J. M., Holden, D., et al. Sex-specific antenatal reference growth charts for uncomplicated singleton pregnancies at 15-40 weeks of gestation. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2004, 23, p. 23-29. 16. Smulian, J. C., Campbell, W. A., Rodis, J. F., et al. Gender-specific second-trimester biometry. Am. J. Obstet. Gynecol., 1995, 173, p. 1195-1201. 17. Tunón, K., Eik-Nes, S. H., Grottum, P. The impact of fetal, maternal, and external factors on prediction of the day of delivery by the use of ultrasound. Ultrasound Obstet. Gynecol., 1998, 11, p. 99-103. 18. Wald, N., Cuckle, H., Nanchahal, K., Turnbull, A. C. Sex difference in fetal size in pregnancy. B. M. J., 1986, 292, p. 137. MUDr. Marek Ľubušký, Ph.D. Por. gyn. klinika FN a LF UP Olomouc I. P. Pavlova 6 77520 Olomouc
[email protected]
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 173
Prevence Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen v těhotenství a po porodu Rh (D) pozitivního dítěte
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 173-179
Prevention of Rh (D) Alloimmunization in Rh (D) Negative Women in Pregnancy and after Birth of Rh (D) Positive Infant Ľubušký M.1,2, Procházka M.1, Krejčová L.3, Větr M.1, Šantavý J.2, Kudela M.1 1Gynekologicko-porodnická klinika LF UP a FN, Olomouc, přednosta prof. MUDr. M. Kudela, CSc. 2Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny LF UP a FN, Olomouc, přednosta prof. MUDr. J. Šantavý, CSc. 3Ministerstvo zdravotnictví ČR, oddělení péče o matku a dítě, odbor zdravotní péče a farmacie, Praha Structured Abstract Objective: The objective of this review was to assess the effects of antenatal anti-D immunoglobulin on the incidence of Rhesus D alloimmunization when given to Rh-negative women without anti-D antibodies and assess the effects of giving anti-D to Rhesus negative women, with no anti-D antibodies, who had given birth to a Rhesus positive infant. Design: A review article. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, Department of Medical Genetics and Fetal Medicine, University Hospital, Olomouc, Ministry of Health, Czech Republic. Subject and Method: We searched the Cochrane Pregnancy and Childbirth Group trials register, refence lists of relevant articles and bibliographies. Conclusion: The risk of Rhesus D alloimmunization during or immediately after a first pregnancy is about 1%. Administration of 100 μg (500 IU) anti-D to women in their first pregnancy can reduce this risk to about 0.2% without, to date, any adverse effects. Anti-D, given within 72 hours after childbirth, reduces the risk of RhD alloimmunization in Rhesus negative women who have given birth to a Rhesus positive infant. However the evidence on the optimal dose is limited. Key words: anti-D, rhesus alloimmunization Strukturovaný souhrn Cíl studie: Přehled současných znalostí o významu a efektivitě podání anti-D imunoglobulinu při prevenci Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen v průběhu těhotenství a po porodu Rh (D) pozitivního plodu. Typ studie: Přehledový článek. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika, Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny LF Univerzity Palackého a FN Olomouc, Ministerstvo zdravotnictví ČR, Praha, oddělení péče o matku a dítě, odbor zdravotní péče a farmacie. Předmět a metoda studie: Rešerše z literatury a z medicínských databází. Závěr: Riziko Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen v průběhu prvního těhotenství a bezprostředně po porodu Rh (D) pozitivního dítěte je asi 1 %. Antenatální podání 100 μg (500 IU) anti-D ve 28. a 34. týdnu těhotenství může snížit riziko aloimunizace asi na 0,2 %. Nežádoucí účinky nebyly popsány. Podání anti-D imunoglobulinu všem Rh (D) negativním ženám do 72 hodin po porodu Rh (D) pozitivního dítěte, pokud v jejich séru nebyla prokázána přítomnost anti-D protilátek, snižuje riziko Rh (D) aloimunizace. Efekt je patrný bez ohledu na kompatibilitu mezi matkou a dítětem v systému AB0. Optimální dávka anti-D není přesně stanovena. Anti-D je nutno podat i v případě, že Rh (D) status dítěte není znám. Klíčová slova: anti-D, Rh (D) aloimunizace
ÚVOD Aloimunní hemolytické anémie plodu a novorozence jsou způsobeny destruktivními mateřskými protilátkami. Protilátky vznikají jako reakce mateřského imunitního
systému na kontakt s antigeny červených krvinek plodu. Po prostupu placentou se protilátky navážou na fetální erytrocyty, které jsou následně přímo či nepřímo destruovány v retikulo-endoteliálním systému plodu. Aloimunizace se vyskytuje v různých krevních systémech, klinicky nejzávažnější je inkompatibilita v systémech Rh a Kell. 173
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 174
Rh (D) negativní matky s Rh (D) pozitivním plodem si mohou následkem fetomaternální hemoragie v těhotenství nebo při porodu vytvářet anti-D protilátky [8]. V prvním těhotenství nedochází většinou k poškození plodu, ale v dalším těhotenství protilátky třídy IgG volně prostupují placentou do fetální krve a mohou u Rh (D) pozitivního plodu způsobit hemolytické onemocnění. Destrukce fetálních erytrocytů může vést k anémii nebo v závažnějších případech dokonce k rozvoji hydropsu s následným úmrtím plodu. Rh (D) aloimunizace matky vedoucí k hemolytickému onemocnění plodu a novorozence představovala až do sedmdesátých let závažnou příčinu perinatální mortality i morbidity. Díky vyvinutí anti-D imunogobulinu a jeho následnému uvedení do klinické praxe se v současnosti setkáváme se závažnými formami Rh (D) aloimunizace již jen zřídka. Dramatické snížení úmrtnosti plodů a novorozenců v důsledku provádění Rh (D) imunoprofylaxe u Rh (D) negativních žen po porodu představuje velký úspěch současného porodnictví. Je však nepravděpodobné, že se podaří Rh aloimunizaci předejít zcela a pro postižené ženy i jejich plody bude představovat i nadále závažné riziko. Vzhledem k celkově nízké perinatální úmrtnosti relativně vzrůstá význam těžkých stupňů hemolytického onemocnění, které vedou bez nákladné léčby k povšechnému hydropsu plodu s vysokou perinatální morbiditou a mortalitou. V 60. letech Stern [50] zjistil, že aloimunizaci matky Rh (D) pozitivními erytrocyty plodu lze předejít preventivním podáním anti-D imunoglobulinu. Od začátku 70. let, kdy se stal anti-D gamaglobulin dostupný a začal být používán k prevenci Rh (D) aloimunizace Rh (D) negativních žen po porodu Rh (D) pozitivního plodu, došlo k dramatickému snížení perinatální úmrtnosti na aloimunní hemolytické onemocnění [15, 22]. Avšak k transplacentárnímu průniku fetálních ertytrocytů do oběhu matky může docházet již během těhotenství stejně jako při porodu a podání anti-D imunoglobulinu až postpartálně nezabrání aloimunizaci matky v antenatálním období. V současnosti dochází k senzibilizaci Rh (D) negativní matky Rh (D) pozitivními erytrocyty plodu nejčastěji v případech, kdy není podána dostatečná dávka anti-D imunoglobulinu při známé potenciálně senzibilizující události během těhotenství a po porodu Rh (D) pozitivního plodu. Dále není-li anti-D imunoglobulin podán včas (do 72 hodin) nebo pokud dojde k okultní fetomaternání hemoragii. Okultní neboli silentní transplacentární hemoragie v průběhu těhotenství pravděpodobně představují většinu senzibilizací [8], a proto rutinní anti-D profylaxe Rh (D) negativních žen během těhotenství byla navržena a realizuje se v mnoha zemích. Tento postup doplňuje postpartální Rh (D) profylaxi stejně jako podání anti-D imunoglobulinu Rh (D) negativním ženám v situacích, kdy existuje potenciální riziko senzibilizace Rh (D) antigeny plodu (krvácení v těhotenství po 12. týdnu, potrat, mimoděložní těhotenství, evakuace molární gravidity, invazivní výkony prenatální diagnostiky atd.). Transplacentární fetomaternální hemoragii je možno diagnostikovat pomocí Kleihauerova-Betkeho testu, kte174
rý detekuje přítomnost a odhaduje množství fetálních buněk v mateřské krvi. Jinou možností detekce a kvantifikace fetomaternální transfuze je stanovení fetálního hemoglobinu v mateřské krvi (fetální Hb %). Následně podaný anti-D imunoglobulin způsobí jejich rychlou destrukci, a tím zabrání senzibilizaci matky. Podle množství fetálních buněk lze rovněž indikovat potřebnou dávku anti-D. Nejsou reference o mateřských komplikacích podávání anti-D globulinu v předporodním ani postnatálním období. V současnosti je imunoglobulin vyráběn z lidské plazmy dárců s vysokou hladinou anti-D protilátek po přirozené expozici D antigenu. Technologie přípravy produktu prakticky vylučuje riziko přenosu infekčních agens (HIV, HAV, HBV, HCV, parvovirus B19 atd.) [38]. Teoretickým rizikem podávání anti-D globulinu pro plod je možnost vyvolání fetální hemolytické anémie stejným mechanismem jako u senzibilizované pacientky. Imunoglobulin prochází trasplacentárně, ale v praxi je většinou terapeutická dávka nízká vzhledem k počtu erytrocytů plodu a riziko iatrogenního poškození je zanedbatelné [8].
PREVENCE RH (D) ALOIMUNIZACE U RH (D) NEGATIVNÍCH ŽEN V TĚHOTENSTVÍ Rutinní antenatální ani-D profylaxe není obvykle prováděna před 28. týdnem těhotenství, protože před začátkem třetího trimestru dochází k transplacentární hemoragii s následnou tvorbou mateřských protilátek jen vzácně [14]. The Cochrane Database of Systematic reviews prezentuje metaanalýzu dvou kontrolovaných randomizovaných studií [16], které zahrnují více než 4500 žen a hodnotí efektivitu antenatální anti-D profylaxe u Rh (D) negativních žen ve srovnání s kontrolní skupinou bez profylaxe. Při podání anti-D imunoglobulinu ve 28. a 34. týdnu bylo relativní riziko (RR) imunizace matky v průběhu těhotenství 0,42 (95% CI 0,15–1,17), po porodu Rh (D) pozitivního dítěte 0,42 (95% CI 0,15–1,17) a 12 měsíců po porodu Rh (D) pozitivního dítěte 0,41 (95% CI 0,16–1,04). Ačkoli tyto rozdíly nebyly statisticky významné, „the risk diference“ (RD) mezi skupinou studovanou a kontrolní skupinou byl statisticky signifikantní (RD -0,01; 95% CI -0,01–0) a prokázal snížení incidence mateřské aloimunizace po podání anti-D profylaxe antenatálně. Ve studii s vyšší podávanou dávkou anti-D 100 μg (500 IU) [25] bylo relativní riziko (RR) imunizace matky za 2–12 měsíců po porodu Rh (D) pozitivního plodu ve srovnání se skupinou bez profylaxe 0,14 (95% CI 0,02–1,15). Rozdíl nebyl statisticky významný, ale ženy, které dostaly profylaxi, měly signifikantně méně často pozitivní Kleihauerův-Bethkeho test v těhotenství (RR 0,60; 95% CI 0,41–0,88) a po porodu Rh (D) pozitivního dítěte (RR 0,60; 95% CI 0,46–0,79). Riziko Rh (D) aloimunizace matky v následném těhotenství nebylo sledováno. Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu novoro-
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 175
Tab. 1. Prevence Rh (D) aloimunizace Rh (D) negativních žen po porodu Rh (D) pozitivního plodu. Upraveno podle The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, 4; anti-D – imunoglobulin anti-Rh (D), KS – kontrolní soubor Imunizace matky za 6 měsíců po porodu Anti-D KS Odds Ratio n/N n/N 95% CI bez ohledu na ABO 10 / 4758 204 / 2824 0,03 (0,01 - 0,06) ABO kompatibilní 7 / 4423 187 / 2495 0,02 (0,01 - 0,05) Anti-D ≤ 200 ug 0 / 353 13 / 362 0,08 (0,00 - 0,58) Anti-D ≤ 250 ug 3 / 686 30 / 691 0,10 (0,02 - 0,35) Anti-D ≤ 300 ug 9 / 3769 132 / 2167 0,04 (0,02 - 0,08) Anti-D 4000-7000 ug 0 / 326 27 / 258 0,03 (0,00 - 0,20) Anti-D ≤ 50 ug vs > 50 ug 8 / 898 2 / 902 4,02 (0,79 - 27,43) Anti-D ≤ 100 ug vs > 100 ug 9 / 1341 1 / 459 3,08 (0,40 - 65,10) Anti-D ≤ 150 ug vs > 150 ug
9 / 1699
1 / 1311
Imunizace matky v následném těhotenství KS Odds Ratio n/N 95% CI P 57 / 389 0,11 (0,05 - 0,22) < 0,001 57 / 389 0,11 (0,05 - 0,22) < 0,001 13 / 127 0,23 (0,05 - 0,89) 0,146 13 / 127 0,23 (0,05 - 0,89) 0,146 37 / 306 0,12 (0,05 - 0,27) < 0,001 1/4 0,33 (0,01 - 16,11) 0,456
P < 0,001 < 0,001 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001
Anti-D n/N 11 / 682 11 / 682 3 / 128 3 / 128 8 / 566 0 / 12
0,057
14 / 412
5 / 395
2,68 (0,89 - 8,61)
0,051
0,260
16 / 601
3 / 206
1,83 (0,50 - 7,97)
0,334
6,94 (0,91 - 146,56) < 0,001 16 / 601
3 / 206
1,83 (0,50 - 7,97)
0,334
zeneckého ikteru. Podání nižší dávky anti-D 50 μg (250 IU) [27] se neukázalo jako přínosné. V obou studiích bylo Rh (D) negativním ženám po porodu Rh (D) pozitivního plodu podáno anti-D. Riziko Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen v průběhu prvního těhotenství a bezprostředně po porodu Rh (D) pozitivního dítěte je asi 1 %. Antenatální podání 100 μg (500 IU) anti-D ve 28. a 34. týdnu těhotenství může snížit riziko aloimunizace asi na 0,2 %. Nežádoucí účinky nebyly popsány. V Austrálii je podle metodického pokynu doporučena rutinní antenatální anti-D profylaxe u Rh (D) negativních žen ve 28. a 34. týdnu těhotenství [42]. Stejný postup se realizuje také v USA, Kanadě i Velké Británii [21, 34, 35, 44, 45]. Cílem dalšího výzkumu je stanovení optimální dávky anti-D imunoglobulinu, načasování prvního podání a následných intervalů. Je nutno stanovit reálnou efektivitu antenatální anti-D profylaxe a její ovlivnění rizika mateřské aloimunizace v následném těhotenství.
PREVENCE RH (D) ALOIMUNIZACE U RH (D) NEGATIVNÍCH ŽEN PO PORODU RH (D) POZITIVNÍHO DÍTĚTE The Cochrane Database of Systematic reviews prezentuje metaanalýzu šesti kontrolovaných randomizovaných studií [15], které zahrnují více než 10 000 žen a hodnotí efektivitu podání anti-D imunoglobulinu Rh (D) negativním ženám, po porodu Rh (D) pozitivního plodu. Podání anti-D snižuje incidenci Rh (D) aloimunizace za 6 měsíců po porodu (RR 0,04; 95% CI 0,02–0,06) i v následném těhotenství (RR 0,12; 95% CI 0,07–0,23). Benefit je patrný bez ohledu na kompatibilitu mezi matkou a dítětem v systému AB0, pokud je anti-D podáno do 72 hodin po porodu. Při prevenci Rh (D) aloimunizace v následném těhotenství byla vyšší dávka (≤200 μg anti-D) efektivnější než dávka nižší (≤50 μg anti-D). Podrobnou analýzu dat zobrazuje tabulka 1.
Optimální dávka anti-D při prevenci aloimunizace není přesně stanovena. Doporučená dávka anti-D imunogobulinu se v různých zemích liší a je do jisté míry závislá na jeho dostupnosti, ceně a nákladech spojených s laboratorním stanovením objemu fetomaternální hemoragie. V Británii je doporučena postpartálně dávka minimálně 100 μg (500 IU) [44], v Austrálii 125 μg (625 IU) [42], v USA a částech Evropy 200-300 μg (1000-1500 IU). Je všeobecně akceptováno, že 25 μg (125 IU) anti-D by mělo pokrýt až 1 ml Rh (D) pozitivních erytrocytů nebo 2 ml celé krve. Z toho vyplývá, že 100 μg (500 IU) by mělo zabránit imunizaci, pokud fetomaternální hemoragie nepřestoupí 8 ml a 300 μg anti-D postačí na 30 ml fetální krve. Transplacentární hemoragie více než 30 ml je vzácná a dochází k ní u méně než 0,6 % porodů [58]. Podání anti-D imunoglobulinu všem Rh (D) negativním ženám do 72 hodin po porodu Rh (D) pozitivního dítěte, nebyla-li v jejich séru prokázána přítomnost anti-D protilátek, snižuje riziko Rh (D) aloimunizace. Efekt je patrný bez ohledu na kompatibilitu mezi matkou a dítětem v systému AB0. Optimální dávka anti-D není přesně stanovena. Anti-D je nutno podat i v případě, že Rh (D) status dítěte není znám. Cílem dalšího výzkumu by mělo být stanovení optimální dávky anti-D imunoglobulinu. Efektivita bezprostředního podání menší dávky anti-D v kombinaci se screeningem množství fetomaternální hemoragie a následným doplněním anti-D v případě potřeby by měla být porovnána s efektivitou podávání jednorázově větší dávky anti-D paušálně.
SOUČASNÁ SITUACE V ČESKÉ REPUBLICE Od 1. ledna 1972 se řídila prevence Rh (D) aloimunizace směrnicemi Ministerstva zdravotnictví ČSR č. 18/1971, Věst. MZ ČSR „Ochrana proti Rh izoimunizaci“ (reg. v částce 38/1971 Sb.) vydanými podle § 70 odst. 1 písm. c) zákona č. 20/1966 Sb. o péči o zdraví lidu, výnos ze dne 30. 11. 1971 č.j. LP-252.3-29. 6. 71. 175
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 176
Podle tohoto závazného opatření byla prováděna prevence Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen po porodu Rh (D) pozitivního dítěte podáním anti-D imunoglobulinu v dávce 250 mikrogramů nitrosvalově, a to nejpozději do 72 hodin po porodu, nebyla-li během těhotenství v jejich krevním séru prokázána přítomnost anti-Rh (D) protilátek. Podání anti-D bylo indikováno při současné kompatibilitě mezi matkou a plodem v systému AB0. V případě zvýšeného nebezpečí prostupu červených krvinek plodu do krve matky (porod císařským řezem, porod s příznaky předčasného odlučování lůžka, porod s patologií ve III. době porodní), se podávala do stejné doby dvojnásobná dávka, tj. 500 mikrogramů IgG anti-D. Tyto směrnice byly zrušeny výnosem Ministerstva zdravotnictví a sociálních věcí ČSR ze dne 2. března 1989 č. j. LP/2-252-2.3 (reg. v částce 5/1989 Sb.). Výnos nabyl účinnosti dnem 20. 3. 1989. Následuje text „Uvedená problematika bude řešena ministerstvem zdravotnictví a sociálních věcí ČSR v rámci odborného řízení zdravotnických služeb. Výnos bude uveřejněn ve Věstníku ministerstva zdravotnictví a sociálních věcí ČSR a lze do něj nahlédnout na krajských a okresních národních výborech a v ústavech národního zdraví.“ V učebnicích porodnictví a odborné literatuře týkající se problematiky prevence Rh (D) aloimunizace matky, vydanými v České republice po roce 1990 [24, 37, 54, 59] je citován následující metodický návod Ministerstva zdravotnictví a sociálních věcí ČR č.j. LP/2-252-5.4.89:
OCHRANA PROTI Rho (D) ALOIMUNIZACI Ministerstvo zdravotnictví a sociálních věcí ČR vydává k ochraně proti Rho (D) aloimunizaci tento metodický návod: 1. Při dispenzární péči o těhotné ženy věnují lékaři zvláštní pozornost ženám, jestliže a) mají krevní skupinu Rho (D) negativní, b) během těhotenství nebyla v jejich krevním séru prokázána přítomnost anti-Rho (D) protilátek. 2. Zjistí-li lékař uvedené skutečnosti, poučí ženu o nutnosti ochrany proti Rho (D) aloimunizaci, přitom vyzve ženu, aby předložila na ženském oddělení nemocnice s poliklinikou, kde bude přijata k porodu, průkazku pro těhotné. 3. Lékař poskytující péči při porodu provede popř. zajistí odběr pupečníkové krve novorozence na vyšetření AB0 krevní skupiny, Rho (D) a stanovení přímého antiglobulinového (Coombsova) testu. Je-li a) krevní skupina novorozence Rho (D) pozitivní popřípadě Du pozitivní, b) přímý antiglobulinový test negativní, 176
aplikuje lékař matce imunoglobulin anti-Rho (D) (dále jen „IgG anti-D“), a to nitrožilně (dále jen i.v.) v dávce 100 mikrogramů (dále jen μg), nebo nitrosvalově (dále i.m.) v dávce 250 μg. Nejpozději do 72 hodin po porodu. 4. Je-li při porodu zvýšené nebezpečí prostupu červených krvinek plodu do krve matky (porod císařským řezem, porod s příznaky předčasného odlučování lůžka, porod s patologií ve III. době porodní), podává se do stejné doby dvojnásobná dávka, tj. 200 μg IgG anti-D i.v. nebo 500 μg IgG anti-D i.m. 5. V I. trimestru u žen Rho (D) negativních se po samovolném potratu nebo UPT (mimo tzv. miniinterupce) nebo po operaci mimoděložního těhotenství nebo při biopsii choria z genetické indikace podává 100 μg IgG anti-D i.m. nebo 50 μg i.v. 6. Po indukovaných abortech ve II. trimestru a po amniocentéze ve II. a III. trimestru, proniká-li jehla placentární tkání, se u žen Rho (D) negativních podává 100 μg IgG anti-D i.v., nebo 250 μg IgG anti-D i.m. 7. Ženě, které bude aplikován IgG anti-D, vystaví lékař písemné potvrzení se základními údaji – jméno, adresa, důvod aplikace IgG anti-D, preparát, dávka, způsob aplikace. 8. IgG anti-D se nepodává ženám, v jejichž krevním séru byla prokázána přítomnost anti-Rho (D) protilátek a ženám starším 37 let, pokud neplánují další těhotenství, po poučení ženy lékařem, která toto stvrdí svým podpisem do zdravotnické dokumentace. 9. Podle tohoto metodického návodu se postupuje od 15. 4. 1989. 10. Směrnice č. 18/1971 Věst. MZ ČSR o ochraně proti Rh izoimunizaci byly zrušeny výnosem ze dne 2. 3. 1989, č.j.: LP/2-252-2.3.1989. Podle konzultace na Ministerstvu zdravotnictví ČR byl však tento text zřejmě pouze rozmnožen, rozeslán a dosud nebyl ve Věstníku MZ ČR uveřejněn. Zdravotní pojišťovny v souladu s vyhláškou MZ ČR č. 589/2004 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely, ve znění vyhlášky MZ ČR č. 225/2005 Sb., hradí svým pojištěncům přípravek Partobulin SDI inj. podle symbolu K.
PREVENCE RH (D) ALOIMUNIZACE U RH (D) NEGATIVNÍCH ŽEN Na začátku těhotenství je u všech žen stanovena krevní skupina + Rh faktor a vyšetřen titr antierytrocytárních protilátek. Je-li krevní skupina ženy Rh (Du) pozitivní (weak rhesus positive) není provedení prevence Rh (D) aloimunizace indikováno.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 177
Rh (D) negativním ženám, nebyla-li v jejich séru prokázána přítomnost anti-Rh (D) protilátek, je vhodné podat ve 28. a ve 34. týdnu těhotenství imunoglobulin anti-Rh (D) (dále jen IgG anti-D) v dávce minimálně 100 μg nitrosvalově. IgG anti-D lze podat i jednorázově jen ve 28. týdnu v dávce 250 μg. Tento postup může vést ke snížení incidence antepartální Rh (D) aloimunizace o 80 % (z 1 % na 0,2 %) [16]. V 1. trimestru u žen Rh (D) negativních se po samovolném potratu s instrumentální revizí dutiny děložní, umělém ukončení těhotenství, evakuaci molární gravidity, biopsii choria z genetické indikace nebo po operaci mimoděložního těhotenství, podává 100 μg IgG anti-D. Ve 2. a 3. trimestru po indukovaném abortu, amniocentéze, kordocentéze nebo při jiných invazivních výkonech prenatální diagnostiky a fetální terapie, při porodnickém krvácení, intrauterinním úmrtí plodu, pokusu o zevní obrat konce pánevního, po břišním poranění nebo v situacích, kdy existuje potenciální riziko senzibilizace matky Rh (D) antigeny plodu, se podává Rh (D) negativním ženám 250 μg IgG anti-D. Poločas podaného IgG anti-D je přibližně 24 dní. U 15-20 % pacientek, kterým je aplikováno IgG anti-D ve 28. týdnu je však možné detekovat nízký titr anti-D (obvykle 2 nebo 4) ještě i v termínu porodu [1]. Rh (D) negativním ženám, po porodu Rh (D) pozitivního, popřípadě Rh (Du) pozitivního dítěte, nebyla-li v jejich séru prokázána přítomnost anti-Rh (D) protilátek, je nutné aplikovat IgG anti-D v dávce 250 μg nitrosvalově. Tato dávka by měla být podána matce co nejdříve po porodu, nejpozději do 72 hodin. Je-li při porodu zvýšené nebezpečí prostupu červených krvinek plodu do krve matky (porod císařským řezem, traumatický vaginální porod, mrtvorozený plod, porod vícečetného těhotenství, porod s příznaky předčasného odlučování lůžka, porod s patologií ve III. době porodní atd.), podává se dvojnásobná dávka. IgG anti-D v dávce 20 μg podané nitrosvalově by mělo pokrýt 1 ml fetálních Rh (D) pozitivních erytrocytů nebo 2 ml celé krve. Z toho vyplývá, že 250 μg IgG anti-D by mělo zabránit aloimunizaci při fetomaternální hemoragii 25 ml plné fetální krve. Přibližně jen u 7-8 z 1000 porodů dochází k fetomaternální hemoragii přesahující 4 ml. U téměř 50 % všech případů však není přítomen žádný rizikový faktor [34, 35, 39, 44]. V řadě zemí je proto doporučeno po porodu stanovit objem fetomaternální hemoragie k upřesnění dávky IgG anti-D potřebné k prevenci Rh (D) aloimunizace matky (Velká Británie, USA, Kanada, Francie, Irsko). Je-li provedeno kvantitativní stanovení množství fetálních erytrocytů proniklých do oběhu matky, je indikováno podání 10 μg IgG anti-D na 0,5 ml fetálních erytrocytů nebo 1 ml plné krve. Při opomenutí provedení prevence Rh (D) aloimunizace do 72 hodin po potenciálně senzibilizující události má ještě smysl podat IgG anti-D do 13 dní, v mimořádných případech je doporučeno podání s odstupem maximálně 28 dní po porodu [5]. Ženě, které byl aplikován IgG anti-D, je nutné vystavit potvrzení s přesným popisem množství a způsobu
podání. IgG anti-D se nepodává ženám, v jejichž krevním séru byla prokázána přítomnost anti-Rh (D) protilátek. Vyjma případů, kdy jde o přetrvávající hladinu antenatálně podaného IgG anti-D. Není-li absolutní jistota o původu anti-Rh (D) protilátek v séru matky, měla by být prevence Rh (D) aloimunizace provedena. IgG anti-D je nutno podat i v případě, že Rh (D) status dítěte není znám.
EKONOMICKÉ NÁKLADY SPOJENÉ S PROVÁDĚNÍM PREVENCE RH (D) ALOIMUNIZACE I přes zavedení prevence Rh aloimunizace anti-D globulinem je odhadována ve Spojených státech incidence mateřské Rh (D) aloimunizace na 6,7 případů na 1000 živě narozených [31]. V České republice nejsou podobná data k dispozici, ale při stejné incidenci by šlo asi o 670 případů ročně. Přibližně v 10 % všech těhotenství nastává situace, že Rh (D) negativní matka bude mít Rh (D) pozitivní plod a asi 60 % Rh (D) negativních žen bude mít v první graviditě Rh (D) pozitivní plod [8]. Stojí-li v současnosti jedna dávka anti-D globulinu po 250 μg asi 1000 Kč, potom podání 250 μg anti-D všem Rh (D) negativním ženám po porodu Rh (D) pozitivního plodu (při 100 000 porodech ročně – 10 000 ampulí) představuje částku asi 10 milionů Kč. Je-li zvýšené nebezpečí prostupu fetálních erytrocytů do oběhu matky, je nutné podat ještě dalších 250 μg anti-D (asi 30 % případů – 3000 ampulí, 3 miliony Kč). Pokud by se podávala antenatální profylaxe ve 28. týdnu všem Rh (D) negativním ženám, stoupla by spotřeba asi o 15 000 ampulí po 250 μg (15 milionů Kč). Ampule s dávkováním anti-D po 100 μg nejsou u nás na trhu v současnosti k dispozici. Do kalkulace nákladů není započítáno podání anti-D Rh (D) negativním ženám v situacích, kdy existuje potenciální riziko senzibilizace Rh (D) antigeny plodu (potrat, ektopická gravidita, invazivní výkony prenatální diagnostiky atd.). Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR uvádí v současnosti ročně asi 140 tisíc hlášených potratů (spontánní potraty, umělá ukončení těhotenství, ektopické gravidity) a více než 15 000 invazivních výkonů prováděných při prenatální diagnostice nebo terapii.
ZÁVĚR Text metodického návodu Ochrana proti Rh (D) alo1imunizaci byl zřejmě v roce 1989 jen rozmnožen, rozeslán a dosud nebyl ve Věstníku MZ ČR uveřejněn. Problematika provádění prevence Rh (D) aloimunizace není v současnosti v České republice řešena ani doporučením ČGPS ČLS JEP. Vzhledem k medicínskému významu a nezanedbatelným ekonomickým nákladům spojeným s prováděním prevence Rh (D) aloimunizace by bylo vhodné stanovit přesné metodické postupy. 177
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 178
LITERATURA 24. 1. ACOG - American College of Obstetricians and Gynecologists. Prevention of RhD alloimmunization. ACOG practice bulletin no.4. Washington, DC, 1999. 2. Ascari, W. Q., Levine, P., Pollack, W. Incidence of maternal Rh immunization by AB0 compatible and incompatible pregnancies. Br. Med. J., 1969, 1, p. 399-401. 3. Ascari, W. Q., Allen, A. E., Baker, W. J., Pollack, W. Rho (D) immune globulin (human); evaluation in women at risk of Rh immunization. J. A. M. A., 1968, 205, p. 71-74. 4. Bishop, G. J., Krieger, V. I. One millilitre injections of RHo (D) immune globulin (human) in the prevention of Rh immunization; a further report on the clinical trial. Med. J. Aust., 1969, 2, p. 171174. 5. Bowman, J. M. Controvesies in Rh prophylaxis. Who needs Rh immune globulin and when shoud it be given? Am. J. Obstet. Gynecol., 1985, 151, p. 289-294. 6. Bryant, E. C., Hart, G. D., Cairns, D., et al. Clinical evaluation of Rho (D) immune globulin (human) in Canada. Can. Med. Assoc. J., 1969, 101, p. 82-83. 7. Buchanan, D. I., Bell, R. E., Beck, R. P., Taylor, W. C. Use of different doses of anti-Rh D in the prevention of Rh isoimmunisation. Lancet, 1969, 2, p. 288-290. 8. Chilcott, J., Lloyd, J. M., Wight, J., et al. A review of the clinical effectiveness and cost effectiveness of routine anti-D prophylaxies for pregnant women who are Rhesus (RhD) negative 2002, National Institute of Clinical Excelence, London. 9. Chown, B., Duff, A. M., James, J., et al. Prevention of primary Rh immunization: first report of the Western Canadian Trial, 1966-1968. Can. Med. Assoc. J., 1969, 100, p. 1021-1024. 10. Clarke, C. A., Donohoe, W. T. A., Finn, R., et al. Prevention of Rh-haemolytic disease: final results of the „high risk“ clinical trial. A combined study from centres in England and Baltimore. Br. Med. J., 1971, 2, 607-609. 11. Clarke, C. A. Prophylaxis of Rhesus iso-immunization. Br. Med. Bull., 1968, 24, p. 3-9. 12. Clarke, C. A., Donohoe, W. T. A., Durkin, C. M., et al. Prevention of Rh-haemolytic disease: results of a clinical trial. A combined study from centres in England and Baltimore. Br. Med. J., 1966, 2, p. 907-914. 13. Clarke, C. A., Sheppard, P. M. Prevention of Rhesus heamolytic disease (letter). Lancet, 1965, p. 343. 14. Contreras, M. The prevention of Rh haemolytic disease of the fetus and newborn – general background. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1998, 105, p. 7-10. 15. Crowther, C., Middleton, P. Anti-D administration after childbirth for preventing Rhesus alloimmunisation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, 4 (updated November 2004). 16. Crowther, C., Middleton, P. Anti-D administration in pregnancy for preventing Rhesus alloimmunisation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, 4 (updated February 2005). 17. Dudok De Wit, C., Borst-Eilers, E., Weerdt, C. M., Kloosterman, G. J. Prevention of Rhesus immunisation. A controlled clinical trial with a comparatively low dose of anti-D immunoglobulin. Br. Med. J, 1968, 4, p. 477-479. 18. Finn, R. Liverpool experience with Rh immunoglobulin. Transfusion, 1968, 8, p. 148-149. 19. Freda, V. J., Gorman, J. G., Pollack, W., et al. Prevention of Rh isoimmunisation; progress report of the clinical trial in mothers. J. A. M. A., 1967, 199, p. 140-144. 20. Freda, V. J., Gorman, J. G., Pollack, W. Rh factor; prevention of isoimmunization and clinical trial on mothers. Science, 1966, 151, p. 828-830. 21. Fung Kee Fung, K., Eason, E., Crane, J. et al.; Maternal-Fetal Medicine Committee, Genetics Committee. Prevention of Rh alloimmunization. J. Obstet. Gynaecol. Can., 2003, 25, p. 765773. 22. Gravenhorst, J. B. Effective care in pregnancy and childbirth. In Chalmers, I., Enkin, M. W., Keirse, M. J. N. C. Rhesus isoimmunisation. Oxford: Oxford University Press, 1989, p. 565-577. 23. Godel, J. C., Buchanan, D. I., Jarosch, J. M., McHuhg, M.
178
25.
26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37.
38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45.
46. 47. 48.
Significance of Rh-sensitization during pregnancy; its relation to a preventive programme. Br. Med. J., 1968, 2, p. 479-482. Hájek, Z. Nepravidelnosti plodového vejce. Rh-izoimunizace. In Čech, E. et al. Porodnictví, Praha: GRADA Publishing, 1999, s. 169-172. Huchet, J., Dallemagne, S., Huchet, C., et al. The antepartum use of anti-D immunoglobulin in rhesus negative women. Parallel evaluation of fetal blood cells passing through the placenta. The results of a multicentre study carried out in the region of Paris. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 1987, 16, p. 101-111. Jennings, E. R., Dibbern, H. H., Hodell, F. H., et al. Long Beach (California) experience with Rh immunoglobulin. Transfusion, 1968, 8, p. 146-147. Lee, D., Rawlinson, V. I. Multicentre trial of antepartum lowdose anti-D immunoglobulin. Transfusion Med., 1995, 5, p. 1519. Ľubušký, M., Procházka, M., Šantavý, J., et al. Aktuální management těhotenství s rizikem rozvoje anémie plodu. Čes. Gynek., 2006 (v tisku). Ľubušký, M., Procházka, M., Šantavý, J., et al. Přínos dopplerovského vyšetření pro těhotenství s rizikem alloimunní anémie plodu. Čes. Gynek., 2005, 70, s. 27-29. Ľubušký, M., Procházka, M., Šantavý, J., et al. Dopplerometrie při pozouzení fetální anémie. Čes. Gynek., 2004, 69, s. 316320. Martin, J. A., Hamilton, B. E., Ventura, S. J., et al. Births: final data for 2001. Natl. Vital. Stat. Rep., 2002, 51, p. 1-102. Medical Research Council. Controlled trial of various anti-D dosages in suppression of Rh sensitization following pregnancy. Br. Med. J., 1974, 2, p. 75-80. Moise, K. J. Red blood cell alloimmunization in pregnancy. Semin. Hematol., 2005, 42, p. 169-178. Moise, K. J. Management of Rhesus alloimmunization in pregnancy. Business Briefing: Womens’s Healthcare, 2005, p. 2-6. Moise, K. J. Management of Rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet. Gynecol., 2002, 100, p. 600-611. Moise, K. J. Non-anti-D antibodies in red-cell alloimunization. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2000, 92, p. 75-81. Mrázek, M. Nepravidelnosti plodového vejce. Rh izoimunizace a další hemolytická onemocnění plodu způsobená inkompatibilitou krve matky a plodu. In Zwinger, A. et al. Porodnictví. Praha: Galén, 2004, s. 257-264. National Blood Authority. Gudelines on the prophylactic use of Rh D immunoglobulin (anti-D) in obstetrics 2003, N. H. M. R. C., Canberra, A. C. T. Ness, P. M., Baldwin, M. L., Niebyl, J. R. Clinical high-risk designation does not predict excess fetal-maternal haemorrhage. Am J. Obstet. Gynecol., 1987, 156, p. 154-158. NHMRC - National Health and Medical Research Council. Australia. Guidelines on the prophylactic use of Rh D immunoglobulin (anti-D) in obstetrics 1999. Pollack, W., Gorman, J. G., Freda, V. J., et al. Results of clinical trials of RhoGAM in women. Transfusion, 1968, 8, p. 151153. RANZCOG - Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists. Guidelines for the use of RH D Immunoglobulin (Anti-D) in obstetrics in Australia 2004. RCOG - Royal College of Obstetrics and Gynaecology. United Kingdom. Use of Anti-D immunoglobulin for Rh prophylaxis 2000. RCOG - Royal College of Obstetrics and Gynaecology. United Kingdom. Green Top Guidelines 2002. Use of Anti-D immunoglobulin for Rh prophylaxis 2002. RCOG - Royal College of Obstetrics and Gynaecology. United Kingdom. NICE - National Institute for Clinical Excellence’s Technology Appraisal Gudance No 41. Guidance on the use of routine antenatal anti-D prophylaxis for RhD-negative women, May 2002. Robertson, J. G., Holmes, C. M. A clinical trial of anti-Rho (D) immunoglobulin in the prevention of Rho (D) immunization. J. Obstet. Gynaecol. Br. Cmmwlth., 1969, 76, p. 252-255. Robertson, J. G. Edinburg (Scotland) experience with Rh immunoglobulin. Transfusion, 1968, 8, p. 149-150. Schumacher, G. F. B., Schneider, J. Current problems in prohylactic treatment of Rh-erythroblastosis; an invitational symposium. J. Reprod. Med., 1971, 6, p. 232-255.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 179
49. Stenvecher, M. A., Davies, I. J., Weisman, R., Gross, S. Rho (D) immune globulin; a double blind clinical trial. Am. J. Obstet. Gynecol., 1970, 106, p. 316-317. 50. Stern, K., Goodman, H. S., Berger, M. Experimental isoimmunisation to hemoantigens in man. J. Immunol., 1961, 87, p. 189. 51. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Potraty ČR 2004. 52. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Rodička a novorozenec 2003. 53. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Narození s vrozenou vadou v roce 2002. 54. Ventruba, P. Patologické těhotenství. Sérologický konflikt. Rh izoimunizace. In Roztočil, A. et al. Porodnictví. Brno: MIKADA, 2001, s. 190-191. 55. White, C. A., Visscher, R. D., Visscher, H. C., Wade, M. E. Rho (D) immune prophylaxis; a double blind cooperative study. Obstet. Gynecol, 1970, 36, 341-346. 56. Woodrow, J. C., Clarke, C. A., McConnel, R. B., et al. Pre-
vention of Rh-haemolytic disease. Results of the Liverpool “lowrisk” clinical trial. B. M. J., 1971, 2, p. 610-612. 57. Woodrow, J. C., Clarke, C. A., Donohoe, W. T., et al. Prevention of Rh-haemolytic disease; a third report. B. M. J., 1965, 1, p. 279-283. 58. Zipursky, A. Rh hemolytic disease of the newborn - the disease eradicated by immunology. Clin. Obstet. Gynecol., 1977, 20, p. 759-772. 59. Žižka, Z., Calda, P. Prevence, diagnostika a léčba erytrocytární alloimunizace v těhotenství. Mod. Gynek. Porod., 1998, 7, p. 104121. MUDr. Marek Ľubušký, Ph.D. Por. gyn. klinika FN a LF UP Olomouc I. P. Pavlova 6 77520 Olomouc
[email protected]
Cirkulácia v ductus venosus počas prvej doby pôrodnej Velocimetry of the Ductus Venosus in the First Stage of Labor
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 179-183
Szunyogh N., Žúbor P., Galo S., Višňovský J., Danko J. Gynekologicko-pôrodnicka klinika, Jeseniova lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Martin Structured Abstract Objective: To assess feasibility and physiological variation of fetal ductus venosus Doppler velocimetry during the first stage of labor between uterine contractions. Study design: A prospective cross-sectional study including 23 healthy women with low-risk pregnancies. Maximum velocities during ventricular systole (S) and atrial contraction (A) were recorded in the ductus venosus between contractions. Pulsatility index for veins (DV PIV) and the ductus venosus index (DVI) were also calculated. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, Jessenius Faculty of Medicine, Comenius University, Martin. Results: Acceptable ductus venosus waveforms were acquired in 19 fetuses (83%). The mean ± SD values of the ductus venosus index and the pulsatility index were 0.46 ± 0.07 (95% CI: 0.42-0.49) and 0.57 ± 0.12 (95% CI: 0.51-0.63), respectively. The mean ± SD values of maximum velocities during ventricular systole (S) and atrial contraction (A) were 65 ± 8 cm/s and 35 ± 5 cm/s, respectively. Conclusion: Ductus venosus blood flow velocities can be assessed during labor. This calls for an extension of the detection possibilities of intrauterine fetal status and gives an idea to establish reference ranges for these circulation parameters during labor in the future. Key words: ductus venosus, Doppler ultrasound, labor Štruktúrovaný súhrn Ciele štúdie: Určiť možnosť detekcie cirkulačnej variability v ductus venosus pomocou dopplerovskej prietokometrie počas prvej doby pôrodnej mimo kontrakčnej aktivity uteru. Metodika: Prospektívna prierezová štúdia zahrňujúca 23 zdravých tehotných žien s fyziologickým priebehom gravidity. Maximálna prietoková rýchlosť počas komorovej systoly (S) a kontrakcie predsiení (A) bola registrovaná z prietokovej krivky ductus venosus v období mimo kontrakčnej activity uteru. Venózny index pulzatility (DV PIV) a index rezistencie (DVI) boli takisto vyhodnotené. Názov a sídlo pracoviska: Gynekologicko-pôrodnícka klinika, Jesseniova lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Martin. Výsledky: Akceptovateľné prietokové krivky k hodnoteniu duktálnej venóznej cirkulácie sme získali u 19 plodov (83 %). Priemerná hodnota (± SD) indexu rezistencie a indexu pulzatility pre ductus venosus bola 0,46 ± 0,07 (95% CI: 0,42-0,49), respektíve 0,57 ± 0,12 (95% CI: 0,51-0,63). Priemerná hodnota (± SD) maximálnej prietokovej rýchlosti počas ventrikulárnej (S) a atriálnej kontrakcie (A) bola 65 ± 8 cm/s respektíve 35 ± 5 cm/s.
179
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 180
Záver: Vyšetrenie prietokových parametrov v ductus venosus je možné vykonať i počas pôrodu. Naše zistenie prispieva k rozšíreniu možností lepšieho zhodnotenia intrauterinného stavu plodu a dáva podklad k nevyhnutnému určeniu fyziologických referenčných hodnôt pre tieto cirkulačné parametre v budúcnosti. Kľúčové slová: ductus venosus, dopplerovská sonografia, pôrod
ÚVOD Monitorovanie fetálneho stavu počas pôrodu je už od 60. rokov minulého storočia plne využívané v praxi. Jeho jediným cieľom je správne zhodnotiť intrapartálny stav plodu a zabezpečiť čo najlepší neonatálny výstup. Prvotnou diagnostickou metódou bolo zavedenie kardiotokografie, ktorá patrí aj v súčasnosti medzi základy intrapartálneho monitorovania stavu plodu. Je založená na princípe monitorovania fetálnej srdečnej činnosti (FHR), ktorá u plodu výrazne ovplyvňuje kardiálny výdaj na rozdiel od dospelého človeka. Spolupôsobenie autonómneho nervového systému pri hypoxii na základe informácií z baroreceptorov a chemoreceptorov citlivých na zmeny tlaku a pH krvi vo väčších cievach vedie k stimulácii sympatikového nervového systému a následne k zvýšeniu FHR s prejavmi bazálnej tachykardie. Pretrvávanie hypoxie stimuláciou vágového systému vedie naopak k zníženiu srdcového výdaja a tým k frekvenčnej deprivácii FHR, čoho prejavom sú epizódy decelerácií na CTG zázname. Často súhlasne sa vyskytujúce zmeny variability na CTG smerujúce k rôznemu stupňu nereaktivity komplikujú hodnotenie a rozhodnutie o ďalšom stave dieťaťa, ktoré sa tým pádom stáva nejednoznačným. Keďže hodnotenie CTG záznamu je vždy subjektívne a býva často spojené s chybami, je vhodné používať i iné metódy, ktoré máme k dispozícii na spresnenie detekcie fetálnej hypoxie, ako je napr. mikroanalýza krvných plynov, intrapartálna pulzná oxymetria, analýza ST-segmentu fetálneho EKG alebo dopplerovská prietokometria. Kým prvé tri diagnostické metódy sú viac či menej invazívne, vykonávané len v užšej skupine pacientiek na základe istých indikácií, utrazvuková prietokometria je oproti tomu neinvazívna a prakticky nemá žiadne kontraindikácie. Poznatky o antepartálnom zhodnotení štandardných prietokových parametrov materno-fetálnej cirkulácie sú dnes v širokom meradle preštudované a analyzované. Naproti tomu ich priame intrapartálne sledovanie je len sporadicky zastúpené, je však už možno sledovať široký záujem odbornej verejnosti o ich výsledky v predikcii fetálneho distresu [10, 11]. V súčasnosti už poznáme postup adaptačných mechanizmov plodu na hypoxický distres. Na začiatku sa hypoxia dobre kompenzuje zvýšenou extrakciou kyslíka z krvi, čo vyplýva z disociačnej krivky hemoglobínu. Pretrvávajúca hypoxia však postupne vyvoláva arteriálnu redistribúciu cirkulácie s preferovaním krvného toku do vitálne dôležitých orgánov (mozog, srdce, nadobličky), čoho príznakom v dopplerovskej sonografii je chýbajúci end-diastolický prietok vo fetálnej aorte, a. rena180
lis, a. umbilicalis či v a. cerebri media. Ďalším znakom fetálnej adaptácie na hypoxiu je pokles indexu pulzality (PI) v a. cerebri media s jeho súčasným nárastom v descendentnej aorte. Keď sa adaptačné systémy začínajú vyčerpávať, dôjde k redistribúcii krvného prietoku i vo venóznom systéme. Práve v tomto momente dochádza aj k zmenám prietokových parametrov v ductus venosus (DV). Tieto zmeny nás zároveň upozorňujú na dekompenzáciu fetálnych adaptačných mechanizmov. Preto negatívny tok počas predsieňovej systoly, alebo nadmerne zvýšená pulzatilita v DV nám poskytujú doplnkovú informáciu v rozhodovaní sa k spôsobu ukončenia tehotnosti. Hodnotenie stavu plodu touto metódou teda predstavuje logický prístup doplnenia sledovania stavu plodu popri subjektívne hodnotených zmien na CTG zázname, ktorý nie vždy dostatočne koreluje s neonatálnym výstupom [14]. Spoznanie tajomstva, do akej miery dochádza k redistribúcii vo fetálnej cirkulácii a v čom je tento dej pre plod jedinečný, je pre pôrodníkov miestom uplatnenia ďalších možností v diagnostike intrauterinného stavu plodu. Dopplerovská analýza v prvej dobe pôrodnej vzhľadom na svoju neinvazívnosť môže byť v tomto smere využiteľná v širokom rozsahu. Jej aplikácia na fetálny venózny systém môže mať vysokú prediktívnu hodnotu pre neonatálny výstup. S ohľadom na vyšše uvedené skutočnosti bolo cieľom našej štúdie sledovanie prietokových zmien vo fetálnej cirkulácii v prvej dobe pôrodnej so zameraním sa na ductus venosus Arantii v predikcii intrapartálnej hypoxie. Očakávame, že zistené výsledky poslúžia v budúcnosti na stanovenie referenčných hodnôt prietokových parametrov v DV a vymedzenie ich cut-off hodnôt so stanovením špecificity a senzitivity tejto metódy v predikcii distresu plodu v prvej dobe pôrodnej.
MATERIÁL A METODIKA Práca mala charakter prospektívnej štúdie, do ktorej sme zaradili 23 termínových tehotných žien s fyziologickým priebehom tehotnosti a s fyziologickým stavom plodu. Ochorenia matky, ako je preeklampsia, hypertenzia, diabetes mellitus, endokrinné, autoimunitné a iné ochorenia, boli dôvodom ich vylúčenia zo štúdie. Počas prvej doby pôrodnej sme mimo uterinných kontrakcií sledovali nasledovné prietokové parametre duktálnej venóznej cirkulácie: maximálnu systolickú (S) a maximálnu diastolickú rýchlosť prietoku (A) a prietokové indexy – venózny index pulzatility (DV PIV) a index rezistencie
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 181
(DVI). Namerané hodnoty boli vyjadrené deskriptívnou formou štatistickej analýzy. Dopplerovské sonografické vyšetrenia (USG) sme uskutočnili výlučne len počas prvej doby pôrodnej na USG prístroji ALOKA SSD ProSound 5000 s multifrekvenčnými sondami o bazálnej frekvencii 3,75, resp. 5,0 MHz pri intenzite menšej ako 50 mW/cm2. Tkanivový filter bol nastavený na 100 Hz pre lepší prienik u vĺn tkanivovými štruktúrami. Vyšetrenia sme vykonávali pri absencii fetálnych dýchacích a telesných pohybov v strednom sagitálnom reze bruškom plodu v mieste odstupu DV z umbilikálnej vény. K lepšej vizualizácii hepatálnej cirkulácie a na zachytenie ductus venosus z najvýhodnejšieho insonačného uhla sme použili farebné dopplerovské vyšetrenie. Pri angulárnom presahu nad 50 ° sme záznamy prietoku v DV nevyhodnocovali. Pulzná repetitívna frekvencia (PRF) bola nastavená na nízke hodnoty k znázorneniu tzv. „aliasing“ fenoménu vyskytujúceho sa pri vysokoprietokových rýchlostiach [12]. „Sample volume“ bol určený distanciou 4,5 – 8 mm k pokrytiu prietokových rýchlostí v celom priemere cievy. Za hodnotiteľný záznam prietokovej krivky DV sme zvolili záznam s prítomnosťou minimálne troch periód srdcového cyklu (obr. 1). Výsledné hodnoty použité v štatistickej analýze boli priemermi minimálne z dvoch po sebe idúcich periód.
VÝSLEDKY
Obr. 1. Prietoková krivka DV u 13. pacientky
renia trvali maximálne 15–20 minút. Vybrané namerané hodnoty u rodičiek sú znázornené v tabuľke 1. Priemerný vek pacientiek bol 25 rokov (interval: 18–32 rokov). Priemerný gestačný vek bol 40+1 týždeň tehotnosti (37+2 – 41+3), priemerná pôrodná hmotnosť 3590 g (2530–4410 g). Hodnota Apgarovej skóre u všetkých plodov po 1. minúte bola ≥7. Pacientky nedostali počas pôrodu žiadnu formu analgézie. Vo vzťahu k ukončeniu tehotnosti bolo 17 pôrodov ukončených vaginálne, dvakrát bol pôrod ukončený cisárskym rezom z indikácie cefalopelvického nepomeru. Prvá doba pôrodná trvala maximálne 11 hodín 20 minút u primipar a 8 hodín 32 minút u multipar.
Tab. 1. Namerané hodnoty pre sledované parametre v ductus venosus u 19 plodov počas prvej doby pôrodnej mimo uterinných kontrakcií
Parameter/Číslo merania 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19
A (cm/s) 32 33 35 35 32 35 37 28 42 35 35 29 45 37 34 36 31 46 30
S (cm/s) 57 59 70 54 71 69 80 63 75 55 65 61 69 74 53 67 55 77 66
DVI 0.44 0.44 0.50 0.35 0.55 0.49 0.41 0.55 0.44 0.36 0.46 0.52 0.35 0.50 0.36 0.46 0.44 0.40 0.54
DV PIV 0.53 0.54 0.64 0.40 0.73 0.62 0.50 0.74 0.54 0.42 0.60 0.67 0.39 0.64 0.41 0.57 0.52 0.48 0.71
A–maximálna rýchlosť prietoku krvi počas systoly priedsiení, S–maximálna rýchlosť prietoku krvi počas komorovej systoly, DVI–index rezistencie pre ductus venosus, DV PIV–index pulzatility pre ductus venosus
Celkovo sme vyšetrili 23 plodov, z ktorých sme plnohondotné výsledky získali v 19 prípadoch (83 %). Dve pacientky sme vylúčili zo štúdie pre dorzoanteriórnu polohu plodu, zvyšné dve tehotné pre zhoršenú echogenitu zobrazenia DV pri obezite matky. Z 19 prípadov bolo 12 prvorodičiek a 7 viacrodičiek. Jednotlivé vyšet-
Tab. 2. Priemerné hodnoty prietokových parametrov v DV počas prvej doby pôrodnej mimo uterinných kontrakcií Parameter Priemer 95% CI SD
A (cm/s) 35 33-37 5
S (cm/s) 65 61-69 8
DVI 0,46 0,42-0,49 0,07
DV PIV 0,57 0,51-0,63 0,12
181
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 182
Graf 1. Distribúcie nameraných hodnôt prietokových rýchlostí v DV: A–počas systoly priedsiení, S–počas systoly komôr vyjadrené vzhľadom na medián, 25.–75. percentil a intervalový rozptyl. Body v skupine A za hranicami intervalu predstavujú hodnoty väčšie ako 75. percentil + 1.5 násobok interkvartilného rozsahu
Graf 2. Distribúcie nameraných hodnôt prietokových indexov DV vyjadrené pomocou svojich priemerov s 1 SD a 25.–75. percentilom a intervalového rozptylu
Priemerné hodnoty prietokových parametrov v DV namerané u 19 rodičiek počas prvej doby pôrodnej znázorňuje tabuľka 2. Priemerná rýchlosť počas systoly komôr bola 65 cm/s ± 8 SD (interval: 53–80 cm/s), priemerná rýchlosť počas predsieňovej systoly bola 35 cm/s ± 5 SD (interval: 28–47 cm/s) (graf 1). Priemerná hodnota indexu rezistencie v ductus venosus (DVI) bola 0,46 ± 0,07 SD (interval: 0,34–0–55) a indexu pulzatility (DV PIV) 0,57 ± 0,12 SD (interval: 0,39–0,74) (graf 2).
DISKUSIA Sledovanie stavu plodu počas pôrodu a identifikácia jeho ohrozenia je primárnou úlohou pôrodníckej starostlivosti. V klinickej praxi je dostupných niekoľko metód určených k sledovaniu plodu počas prvej a druhej doby 182
pôrodnej. Primárnou však naďalej zostáva kardiotokografia. Pre svoju subjektivitu v hodnotení ale dáva podnet k uplatneniu sa ďalších vyšetrovacích metód (fetálna pulzná oxymetria, analýza ST segmentu fetálneho EKG, feto-placentárna prietokometria). S rozvojom technologických možností v oblasti ultrazvukového dopplerovského vyšetrenia máme možnosť získať informácie o komplexných morfologických a hemodynamických zmenách cirkulácie plodu, kde v posledných rokoch sa do popredia výrazne dostáva vyšetrenie cirkulácie v DV [10, 11, 16]. Sledovanie zmeny prietokových parametrov v DV a pulzných zmien diametru predstavuje novú diagnostickú možnosť lepšieho pochopenia centrálnej venóznej hemodynamiky u sledovaného plodu [8]. Meranie venózneho indexu pulzatility v DV (DV PIV) je výborným prediktorom perinatálneho výstupu. Jeho sledovanie môže byť efektívne využité v načasovaní pôrodu pri patologických tehotnostiach v snahe zlepšiť postnatálny stav u rizikových plodov [3, 7, 9]. Vyšetrenie DV v termíne a počas pôrodu je technicky náročné, vyžadujúce si erudovanosť a dostatok času. Jeho aplikácia nie je viazaná len na schopnosti vyšetrujúceho a podmienky, v ktorých pracuje, ale i na behaviorálny stav plodu a jeho aktivitu. Venózny systém fetálnej cirkulácie je navyše charakteristický nízkym tlakom a rýchlosťou prietoku, takže je ľahko ovplyvniteľný vonkajšími silami a je zraniteľnejší voči interferenciám ako arteriálne prúdenie. Ďalšími limitujúcimi parametrami pri ultrazvukovom vyšetrení sú obezita tehotnej, nepriaznivá poloha plodu, fetálne dýchacie a telesné pohyby. Pri meraní, kde sa nedarí počas 15-20 minút získať akceptovateľný záznam, je vhodnejšie vyšetrenie prerušiť a zopakovať neskôr. Pri každom sledovaní je nevyhnutnosťou modifikovať postup podľa podmienok vyšetrenia, či súhlasu rodičky. V našej práci sme dosiahli 83% záchytnosť vyšetrenia prietoku v DV, ktorú považujeme za vysokú. Krapp a spol. vo svojej práci pri vyšetrení 26 rodičiek dosahuje záchytnosť vyšetrenia až 92 % [11]. Pre čo najvyššiu schopnosť detekcie hodnotiteľných záznamov prietokových kriviek DV je však nevyhnutnosťou použitie systému „off-line“ analýzy záznamov po kratšej časovej perióde primárneho snímania. Použitie tohoto systému snímania považujeme za dôvod vyššej úspešnosti vyšetrenia vo vyššie uvedenej práci. Priemerné hodnoty DV PIV v našej štúdii sú podobné s výsledkami Krappa a spol. [11] v období medzi uterinnými kontrakciami počas prvej doby pôrodnej. Navyše priemerné prietokové parametre počas atriálnej kontrakcie, ventrikulárnej systoly a prislúchajúce odporové indexy v našej práci zodpovedajú termínovým hodnotám i z iných štúdií počas gravidity [1, 2, 5]. Z toho vyplýva, že hodnoty prietokových indexov v DV počas prvej doby pôrodnej sa podstatne nelíšia od hodnôt nameraných ku koncu tehotnosti. Nami potvrdená schopnosť detekcie prietoku v tejto úzkej venóznej spojke fetálnej cirkulácie je nevyhnutným predpokladom ďalšieho podrobnejšieho sledovania zmien hemodynamiky plodu počas pôrodu. Ich spojitosť
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 183
či odlišnosť vo vzťahu k ďalším faktorom (prítomnosť a charakter kontrakcií, komplikácie počas pôrodu) je veľkou výzvou k možnej predikcii týchto stavov, respektíve k ich objektívnejšej diagnostike [10,11] s dokonca vyššou senzitivitou pre meranie v ductus venosus než v umbilikálnych cievach či vena cava inferior [6,13]. Ich pochopenie a aplikácia v dennej praxi by mohli výrazne prispieť v redukcii operačných intervencií počas pôrodu, ako i k odhaleniu kompenzačných schopností plodu pri fetálnom distrese. O to viac, ak naše výsledky i výsledky práce predošlej štúdie [11] sú podobné a naskytuje sa nám možnosť vytvorenia referenčných hodnôt cirkulácie v DV počas pôrodu. Vyšetrením prietokových parametrov plodu počas pôrodu je v odbornej literatúre venované len minimum správ. Sú síce štúdie hodnotiace cirkulačné pomery v hlavných feto-placentálnych cievnych systémoch počas pôrodu [4,10,15], ale vyšetrením prietoku v DV sa zaoberala len jedna z nich [10]. Naša práca je teda druhou štúdiou svojho charakteru. Budú potrebné ďalšie, podľa možností multicentrické štúdie k evaluácii širšieho významu nášho zistenia, ako i k objektivizácii dosiahnutých výsledkov. Vzhľadom na tieto skutočnosti je ale potrebné, aby vyšetrenie cirkulácie v DV bolo adekvátne vykonané jednotnou metodikou na každom participujúcom pracovisku.
ZÁVER Z výsledkov našej štúdie môžeme povedať, že dopplerovské vyšetrenie je možné aplikovať v klinickej praxi v určení prietokových parametrov v DV i počas pôrodu. Vyšetrené hodnoty prietokových parametrov v uvedenej cieve počas prvej doby pôrodnej môžu byť nápomocné v objasnení zmien vo fetálnej hemodynamike. Na základe ich vzájomného porovnania a možných rozdielov budeme schopní odlíšiť hemodynamické zmeny prítomné počas intrapartálneho distresu plodu.
LITERATÚRA 1. Axt-Fliedner, R., Wiegank, U., Fetsch, C., et al. Reference values of fetal ductus venosus, inferior vena cava and hepatic vein blood flow velocities and waveform indices during the second and third trimester of pregnancy. Arch. Gynecol. Obstet., 2004, 270, p. 46–55.
2. Bahlmann, F., Wellek, S., Reinhardt, I., et al. Reference values of ductus venosus flow velocities and calculated waveform indices. Prenat. Diagn., 2000, 20, p. 623–634. 3. Baschat, A. A., Güclü, S., Kush, M. L., et al. Venous Doppler in the prediction of acid-base status of growth-restricted fetuses with elevated placental blood flow resistance. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 191, p. 277–284. 4. Fairlie, F. M., Lang, G. D., Sheldon, C. D. Umbilical artery flow velocity waveforms in labour. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1989, 96, p. 151–157. 5. Fairlie, F. M., Lang, G. D., Sheldon, C. D. Reference ranges for fetal venous and atrioventricular blood flow parameters. Ultrasound Obstet. Gynecol., 1994, 4, p. 381–390. 6. Hecher, K., Snijders, R., Campbell, S., et al. Fetal venous, intracardiac, and arterial blood flow measurements in intrauterine growth retardation: relationship with fetal blood gases. Am. J. Obstet. Gynecol., 1995, 173, p. 10–15. 7. Hofstaetter, C., Gudmundsson, S., Hansmann, M. Venous Doppler velocimetry in the surveillance of severely compromised fetuses. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2002, 20, p. 233–239. 8. Kiserud, T. Hemodynamics of the ductus venosus. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 1999, 84, p. 139–147. 9. Kiserud, T., Eik-Nes, S. H., Blaas, H. G., et al. Ductus venosus blood velocity and the umbilical circulation in the seriously growth-retarded fetus. Ultrasound Obstet. Gynecol., 1994, 4, p. 109–114. 10. Krapp, M., Denzel, S., Katalinic, A., et al. Normal values of fetal ductus venosus blood flow waveforms during the first stage of labor. Ultrasound Obstet. Gynecol., 2002,19, p. 556–561. 11. Krapp, M., Denzel, S., Katalinic, A., et al. A preliminary study of fetal ductus venosus blood flow during the first stage of labor. Arch. Gynecol. Obstet., 2002, 267, p. 19–22. 12. Pennati, G., Bellotti, M., Ferrazzi, E., et al. Hemodynamic changes across the human ductus venosus: a comparison between clinical findings and mathematical calculations. Ultrasound Obstet. Gynecol., 1997, 9, p. 383–391. 13. Rizzo, G., Capponi, A., Talone, P. E., et al. Doppler indices from inferior vena cava and ductus venosus in predicting pH and oxygen tension in umbilical blood at cordocentesis in growthretarded fetuses. Ultrasound Obstet. Gynecol., 1996, 7, p. 401–410. 14. Rosen, M. G., Dickinson, J. C. The paradox of electronic fetal monitoring: more data may not enable us to predict or prevent infant neurologic morbidity. Am. J. Obstet. Gynecol., 1993, 168, p. 745–751. 15. Stuart, B., Drumm, J., FitzGerald D. E., et al. Fetal blood velocity waveforms in uncomplicated labour. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1981, 88, p. 865–869. 16. Szunyogh, N., Tomáš, S., Žúbor, P., et al. Ductus venosus Arantii – monitorovanie stavu plodu počas tehotnosti a pri pôrode. Prakt. Gyn., 2004, 11, s. 62–68. MUDr. Norbert Szunyogh Gynekologicko-pôrodnícka klinika JLF UK a MFN Kollárova 2 036 59 Martin e-mail:
[email protected]
183
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 184
Cholestatická hepatóza těhotných žen – čtyři kazuistiky Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy – Four Case Reports
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 184-189
Kokrdová Z. Gynekologicko-porodnické oddělení Krajské nemocnice Pardubice, primář MUDr. L. Hanousek Structured Abstract Objective: To draw attention to the role of elevated levels of bile acids and liver enzymes in intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) on the course of pregnancy. Literary overview of the complications associated with ICP. Design: Case report. Setting: Department of Obstetrics and Gynecology, Regional Hospital, Pardubice. Subjects and methods: The author analyses four cases of highly elevated liver enzymes in late pregnancy. Together with statements in literature she describes the recommendations for the best management of ICP to prevent poor fetal outcome including intrauterine fetal demise, increased incidence of meconiumstained amniotic fluid and fetal intolerance of labour. Conclusion: Fetal mortality appears to be secondary to acute anoxic events, rather than chronic uteroplacental insufficiency. Early delivery when indicated appears the only strategy currently demonstrated to improve outcomes. The levels of bile acids can help the clinicians to make the decision. Key words: intrahepatic cholestasis of pregnancy, liver disease, bile acids, pruritus, pregnancy Strukturovaný souhrn Cíl studie: Poukázat na roli zvýšených hladin žlučových kyselin a jaterních enzymů u cholestatické hepatózy těhotných žen (ICP). Literární přehled komplikací spojených s ICP. Typ studie: Kazuistika. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnické oddělení Krajské nemocnice Pardubice. Předmět a metoda studie: Autorka analyzuje čtyři případy významného zvýšení jaterních enzymů v pozdní graviditě. V souladu s literárními údaji uvádí doporučené postupy u ICP, které by zabránily komplikacím, jako je nitroděložní odúmrtí plodu, zvýšená incidence zkalené plodové vody a intolerance spontánního porodu plodem. Závěr: Zdá se, že příčinou fetální mortality je akutní anoxická ataka spíše než chronická placentární insuficience. Včasný porod je v indikovaných případech jedinou cestou, jak zabránit fetální ztrátě. Hladiny žlučových kyselin mohou pomoci klinikovi v rozhodování. Klíčová slova: cholestatická hepatóza těhotných žen, onemocnění jater, žlučové kyseliny, pruritus, gravidita
ÚVOD Cholestatická hepatóza těhotných žen (ICP, intrahepatic cholestasis of pregnancy) je onemocnění vázané na konec druhého a na třetí trimestr gravidity. ICP je charakterizována pruritem, elevací jaterních enzymů a žlučových kyselin v séru těhotné a někdy i žloutenkou. Onemocnění bylo poprvé popsáno Ahlfeldem v roce 1883 a bylo původně považováno za benigní onemocnění v graviditě. Příznaky cholestázy se zhoršují do porodu, kdy následuje rychlý ústup pruritu a postupná normalizace jaterních enzymů. I když svědění kůže neohrožuje těhotnou ženu na životě, velmi ovliňuje její komfort, zvláště v noci. Přestože cholestatická hepatóza, pokud jde o mateřskou mor184
talitu, nepředstavuje pro těhotné ženy vysoké riziko, může být ICP spojena s vyšším výskytem poporodního krvácení v souvislosti se sníženou hladinou vitaminu K a K dependentních koagulačních faktorů. Nejzávažnější jsou ale účinky ICP na plod. Perinatální úmrtnost je uváděna v procentech, v drtivé většině jde o intrauterinní smrt plodu.
VLASTNÍ POZOROVÁNÍ Čtyři pacientky, 2 sekundipary a 2 primipary, s elevací jaterních enzymů byly hospitalizovány na našem oddělení od ledna do března 2005.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 185
U tří z nich, které na našem oddělení i porodily, šlo o ICP. Věk těchto pacientek se pohyboval v rozmezí od 29 do 31 let. Obě sekundipary měly v gynekologické anamnéze předchozí spontánní porod plodu při cholestatické hepatóze. Při přijetí dominovala u všech v laboratoři elevace jaterních enzymů při negativních markerech virových hepatitid a pacientky byly obtěžovány pruritem. Ultrazvukové vyšetření (UZ) břicha vyloučilo obstrukci žlučových cest a rovněž UZ biometrie plodů odpovídala gestačnímu stáří. U jedné z těchto tří pacientek jsme při elevaci jaterních enzymů a současné trombocytopenii vylučovali HELLP syndom. Pro nepřítomnost hemolýzy (negativ-
Tab. 1. Vývoj laboratorních hodnot během hospitalizace u 1. pacientky s ICP Přijetí 19.1. Porod 27.1. 30.1., grav. grav. 2 dny před hebd. 33+5 hebd. 35+0 propuštěním Bilirubin celkový 34 24 17 Bilirubin konjugovaný 13 ALT 19,38 11,93 11,59 AST 8,72 4,69 4,94 GMT 0,76 0,70 0,71 ALP 3,46 3,77 3,71 CB 66 59 Albumin 28 23 Cholesterol 8,5 7,7 -
Tab. 2. Vývoj laboratorních hodnot během hospitalizace u 2. pacientky s ICP
Bilirubin celkový Bilirubin konjug. ALT AST GMT ALP CB Albumin
Přijetí 17. 2. grav. hebd. 33+5 10 4,4 2,03 0,72 5,25 70 27
Porod 1.3. grav. hebd. 35+3 40 31 15,27 7,52 0,66 5,50 57 21
Po porodu 4. 3. 26 20,48 8,57 0,45 4,87 59 29
Při propuštění 10. 3. 14 8,60 1,26 0,73 3,78 65 30
Tab. 3. Vývoj laboratorních hodnot během hospitalizace u 3. pacientky s ICP
Bilirubin celkový Bilirubin konjug. ALT AST GMT ALP CB Albumin
Přijetí 8. 3. grav. hebd. 33+5 22 6,06 2,47 0,85 4,18 64 28
Porod 17. 3. grav. hebd. 34+6 41 19 20,95 10,16 0,56 5,07 56 23
ní schistocyty v nátěru z periferní krve, laktátdehydrogenáza ve fyziologickém rozmezí) zněl závěr hematologa: mírná trombocytopenie (trombocyty 96) sekundární při ICP, pacientka je schopna porodu bez přípravy. Rodičky jsme uložili na lůžko a zahájili jsme léčbu, ve které dominovalo parenterální podání S-adenyl-methioninu (Transmetilu). Pro nedostatečnou odpověď a další elevaci jaterních enzymů při tomto postupu a fyziologických parametrech koagulace jsme indukovali porod (tab. 1, 2, 3). Všechny tři indukce probíhaly buď na konci 35. týdne, nebo na začátku 36. týdne gravidity. Při příznivém vaginálním nálezu jsme zahájili indukci klasicky disrupcí vaku blan, v opačném případě jsme k indukci využili prostaglandiny. Ani jeden z našich 3 porodů nebyl komplikován zkalenou plodovou vodou. Všechny porody byly ukončeny vaginálně spontáním porodem zdravého novorozence. Poslední, čtvrtá pacientka, 30letá primipara, byla na naše oddělení odeslána obvodním gynekologem
Po porodu 18. 3. 42 17 22,08 10,59 0,77 4,38 52 21
Při propuštění 30. 3. 22 1,59 0,58 2,99 64 30
v 26. týdnu gravidity pro elevaci jaterních enzymů. V klinickém obraze dominoval pruritus, pacientka nebyla ikterická. V osobní anamnéze byla uváděna cholecystektomie ve 14 letech pro cholecystolitiázu a kolikovité bolesti. Ve 21 letech byla pacientka vyšetřována pro laboratorní cholestázu bez bolestí břicha a pruritu. Jaterní biopsie v témže roce je uzavřena jako benigní rekurentní intrahepatální cholestáza. Při přijetí na oddělení ve 26. týdnu gravidity jsou markery virových hepatitid negativní. UZ podjaterní krajiny popisuje nezvětšená játra, bez ložiskových změn, echogenita je v normě, žlučové cesty nejsou intrahepaticky ani v hilu dilatovány, subhilózně pro překrytí plynem je nález nehodnotitelný. Při UZ biometrii plod velikostí odpovídá gestačnímu stáří, morfologický obraz je přiměřený. Ve 27. týdnu gravidity dochází ke zhoršení pruritu, objevují se hematomy v oblasti beder, na vnitřní straně stehen (obr. 1, 2) a exkoriace na lýtkách. Pacientka trpí insomnií. Hematologické konzilium vylučuje poruchu primární hemostázy. Podle laboratorních vyšetření stav 185
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 186
odpovídá spíše lehké fyziologické hyperkoagulaci v graviditě. Hematomy jsou podmíněny mechanicky při pruritu a klinické projevy do týdne mizí. Pacientka je anxiózně depresivně laděna. Na doporučení psychiatra je ve 28. týdnu nasazen Amitriptylin. Po této léčbě mizí suicidální proklamace, insomnie a pacientka získává opět zájem o stav plodu. I přes léčbu, které se účastní hematologové, hepatologové i odborníci přes výživu, dochází k další elevaci jaterních enzymů při fyziologických parametrech koagulace. V gestačním stáří 30+1, po indukci zralosti plicní tkáně kortikosteroidy je pacientka přeložena k ukončení gravidity do spádové fakultní nemocnice. Zde byla gravidita ukončena ve svodné anestezii císařským řezem a porozen plod ženského pohlaví 1640 g. Vývoj laboratorních hodnot během hospitalizace u naší poslední pacientky uvádí tabulka 4. Z našich čtyř pacientek porodily tři vaginálně a jedna gravidita byla ukončena císařským řezem. Průměrná krevní ztráta při porodu činila asi 200 ml. Tabulka 5 uvádí výsledky našeho souboru.
Obr. 1. Čtvrtá pacientka, 27. týden gravidity
DISKUSE ICP je onemocnění s velmi rozdílným výskytem v různých státech světa. Zatímco v Severní Americe, Asii a Austrálii je cholestatickou hepatózou komplikováno 0,01–0,02 % porodů, ve Švédsku je ICP diagnostikována u 2 %, v Chile dokonce u 14 % porodů [4, 11]. Tyto údaje podporují přítomnost genetického faktoru ve vývoji ICP. Švédské retrospektivní studie ukazují na zvýšený výskyt ICP u žen, jejichž matky a sestry prodělaly toto onemocnění v graviditě. Sezonní variace ve výskytu jak v Chile, tak ve Švédsku ukazují i na vliv prostředí na prevalenci tohoto onemocnění [11]. ICP se vyskytuje nezávisle na věku pacientky, u primipar i multipar, a je čas-
Obr. 2 Čtvrtá pacientka, 27. týden gravidity
Tab. 4. Vývoj laboratorních hodnot během hospitalizace u 4. pacientky
Bilirubin celkový Bilirubin konjug. ALT AST ALP GMT CB Albumin Cholesterol
Přijetí 5. 1. grav. hebd. 25+1
5. 2. grav. hebd. 29+4
16 3,91 1,79 4,82 1,44 71 30 9,1
45 39 13,45 5,04 5,91 1,13 60 22 -
Překlad 9. 2., S.C. grav. hebd.30+1 53 44 19,65 7,23 5,83 0,94 58 21 -
Po šestinedělí 24. 3. 10 0,94 0,63 3,86 78 -
Tab. 5. Výsledky našeho souboru
1. pacientka 2. pacientka 3. pacientka 4. pacientka
186
Gestační stáří v den ukončení gravidity 30+1 34+6 35+0 35+3
Parita primipara primipara sekundipara sekundipara
Způsob ukončení gravidity S.C. vaginálně vaginálně vaginálně
Hmotnost dítěte
Krevní ztráta
1640 g 2900 g 2750 g 2650 g
300 150 200
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 187
tější u vícečetného těhotenství [4]. V našem malém souboru byly rovnoměrně zastoupeny primipary i multipary. Všechny pacientky byly hospitalizovány na našem oddělení ve velmi krátkém období od ledna do března 2005, což by mohlo být v souladu s tvrzením o sezonním výskytu tohoto onemocnění. Patogeneze ICP není dostatečně vysvětlena. Předpokládá se, že jde o multifaktoriální onemocnění, na jehož vývoji se podílejí genetické faktory, vyšší hladiny estrogenů, snížená aktivita sulfotransferázy a endogenní opioidy [11, 12]. Genetické faktory nejsou příčinou onemocnění, ale podílejí se na vnímavosti k němu. Defekt jedné alely MDR3 genu predisponuje ženy k vývoji ICP. Gen MDR3 kóduje přenašeč pro fosfolipidy v kanalikulární membráně hepatocytů, který je důležitý pro exkreci fosfolipidů do žluči. Existuje hypotéza, která předpokládá, že toxicita žlučových kyselin, která není v tomto případě inaktivována fosfolipidy, hraje roli ve vývoji onemocnění [8]. Kompletní defekt MDR3 genu [9] byl zjištěn u pacientů s progresivní familiární intrahepatickou cholestázou (PFIC). Jde o onemocnění s časným nástupem cholestázy, která progreduje v jaterní cirhózu a jaterní selhání před dosažením dospělosti. Matky některých těchto pacientů prodělaly ICP v graviditě [9]. Existují dále důkazy o vlivu estrogenů na vývoj onemocnění. ICP se nejčastěji objevuje ve 3. trimestru, kdy placentární syntéza estrogenů dosahuje vrcholu a projevy onemocnění mizí záhy po porodu. ICP je rovněž pětkrát častější u vícečetného těhotenství [4]. V osobní anamnéze pacientek s ICP se objevuje cholestáza po kombinované hormonální kontracepci obsahující estrogeny. Ženské pohlavní hormony mohou rovněž buď přímo modifikovat expresi MDR3 genu, nebo nepřímo narušovat funkci transportních systémů podílejících se na exkreci žluči [11]. Estrogeny a žlučové kyseliny jsou v játrech konjugovány se sulfáty a glukuronidy. Snížená aktivita sulfotransferázy může vést k nahromadění více hepatotoxických a cholestatických glukuronidů a k manifestaci onemocnění [11]. Pruritus je nečastějším symptomem ICP a představuje velmi obtížný terapeutický problém. Původně se předpokládalo, že je jeho příčinou interakce vyšších hladin žlučových kyselin a nervových zakončení v kůži. Poslední výzkumy ukazují na centrální původ pruritu, kde se jako mediátory uplatňují endogenní opiáty [12] a látky podobné serotoninu. Tyto hypotézy podporuje i zmírnění pruritu po podání antagonistů opiátů u jaterních onemocnění. Účinnost a bezpečnost této léčby u ICP je předmětem dalšího výzkumu [11]. Jak již bylo uvedeno, lze u rodiček s ICP očekávat až ve 20 % zvýšené krevní ztráty při porodu v souvislosti s malabsorpcí liposolubilního vitaminu K při cholestáze. Průměrná krevní ztráta u našich pacientek nebyla velká a činila 200 ml, což si vysvětlujeme důsledným podáváním vitaminu K před porodem. V literatuře je dále uváděna zvýšená incidence cholecystolitiázy po porodu u matek s ICP. I když mateřská morbidita a mortalita nepředstavuje
u pacientek s ICP významné riziko, je cholestatická hepatóza těhotných spojena se závažnými důsledky pro plod [5, 11]. Jako nejčastější komplikace jsou uváděny předčasné porody, zkalená plodová voda s nebezpečím aspirace plodem a intrauterinní odumření plodu. U případů ICP, kde došlo k intrauterinní smrti plodu, nekorelovala tato skutečnost se závažností mateřských příznaků, ani s tradičními známkami chronické hypoxie plodu v souvislosti s chronickou placentární insuficiencí. Hmotnost plodů vždy odpovídala gestačnímu stáří. Ani intenzivní monitorování plodu pomocí CT a UZ nezabránilo jeho intrauterinnímu odumření. V literatuře jsou uváděny případy, kdy došlo k nitroděložní smrti plodu za 7 hodin po reaktivním nonstress testu [11]. Na základě těchto zkušeností bude pravděpodobně příčinou fetálních ztrát akutní anoxická událost. Ačkoli patofyziologické procesy vedoucí k fetální ztrátě musí být ještě přesně definovány, roli může hrát cytotoxický efekt žlučových kyselin. Přestup těchto kyselin transplacentárně může zvyšovat aktivitu myometria a motilitu střeva plodu [4]. To vede ke zkalení plodové vody a k předčasnému porodu. Studie Altshulera a kol. [1] ukázaly, že mekonium může způsobit akutní konstrikci umbilikální žíly, a tak významně omezit perfuzi, jejímž důsledkem je fetální hypoxie a smrt. Savonius H. a kol. [13] poukazují na to, že hladiny žlučových kyselin v séru matky mohou být důležitým indikátorem možného ohrožení plodu. Rozdělili pacientky s ICP podle výšky hladin žlučových kyselin v séru těhotné v době porodu. U rodiček s nejvyššími hladinami žlučových kyselin se nejčastěji vyskytovala zkalená plodová voda a těhotenství bylo ukončováno v nejnižším gestačním stáří. Tímto postupem nedošlo ani u jedné pacientky k intrauterinnímu odumření plodu. Autoři proto uzavírají, že hladiny žlučových kyselin se jeví jako nejdůležitější indikátor možného ohrožení plodu. Tuto skutečnost potvrzují i výzkumné práce, kdy taurocholáty [14] negativně ovlivňují kontraktilitu krysího myokardu, a tak mohou vysvětlit souvislost mezi zvýšenými hladinami žlučových kyselin a náhlou smrtí plodu u ICP. Matos A. a kol. [10] uvádějí i případ antepartálního úmrtí plodu u mírné formy ICP vyvolané intrakraniálním krvácením. Autoři vyvozují, že příčinou této události jsou poruchy koagulace u plodu indukované cholestázou. My jsme popsali případy těžké formy ICP. U našich pacientek šlo o více než dvacetinásobné zvýšení ALT, přesto jsme pravidelným sledováním stavu koagulace nezaznamenali odchylky od normálu. V posledních letech včasná diagnóza, léčba snižující hladiny žlučových kyselin a aktivní management, tj. intenzivní monitorace stavu plodu a včasné ukončení gravidity u pacientek s ICP, vedl k snížení perinatální úmrtnosti. Příčinou fetálních ztrát není chronická uteroplacentární insuficience, ale jedná se pravděpodobně o akutní hypoxickou událost. Z toho důvodu ani dopplerovská flowmetrie fetální cirkulace plodů matek s ICP nevykazuje odchylky od normálu, a tudíž není přínosem pro klinika při rozvaze, kdy graviditu ukončit. Z mnoha literárních údajů vyplývá, že k fetální ztrátě došlo velmi krátce po získání reaktivního CTG [5, 11] záznamu. 187
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 188
Přestože antepartální kardiotokografická monitorace není spolehlivým ukazatelem stavu plodu, nemáme v současné době nic lepšího k dispozici. Domnívám se, že informovanost rodiček i ošetřujícího personálu může při změnách pohybové aktivity plodu přispět k včasné intervenci. Cílem farmakoterapie je snížení mateřských příznaků a zlepšení perinatálních výsledků u ICP pouze s minimálními vedlejšími účinky na matku a plod. Běžně podáváná hepatoprotektiva (Sylimarin a esenciální fosfolipidy) nemají vliv na samu podstatu onemocnění a nedosáhly výraznějšího léčebného efektu. Fenobarbital (Phenaemaletten tbl.) [11] v nízkých dávkách (2–5mg/kg) vedl v některých studiích ke snížení pruritu u 50 % pacientek. Děje se tak přímo vlivem na CNS bez jakékoliv odezvy v laboratoři. Dexametazon (Fortecortin 4 tbl.) [11] pravděpodobně potlačuje produkci estrogenů placentou s následným poklesem hladin žlučových kyselin a snížením pruritu. Hirvioja M. a kol. podávali 10 pacientkám dexametazon v dávce 12 mg denně po dobu 7 dní s výše uvedenými výsledky. I my jsme zaznamenali přechodný ústup pruritu a snížení hodnot jaterních enzymů u naší poslední pacientky, kde jsme podávali dexametazon krátkodobě k indukci plicní zralosti plodu. Cholestyramin (Questran plv.) [10, 11] je nevstřebatelný iontoměnič, který vazbou žlučových kyselin ve střevě zvyšuje jejich vylučování stolicí. Ačkoli snižuje pruritus, nevede cholestyramin ke zlepšení biochemických parametrů ani ke zlepšení prognózy plodů u matek s ICP. Naopak, cholestyramin může zhoršovat mateřské a fetální výsledky [10] další malabsorpcí vitaminu K vedoucí ke koagulopatii. Proto opakovaná vyšetření koagulačních parametrů a parenterální podávání vitaminu K jsou nutnou podmínkou delšího podávání cholestyraminu. S-adenyl-methionin (SAMe, Transmetil inj.) [11] je látka, která snižuje negativní efekt ethinylestradiolu na exkreci žluči a zvyšuje produkci sulfátů potřebných k detoxikaci žlučových kyselin. SAMe zároveň snižuje hladiny sérových aminotransferáz a ovlivňuje pruritus. Nejsou zaznamenány negativní účinky na plod a těhotnou ženu. Doporučuje se podávat 2x500 mg po dobu 2 týdnů v dlouhotrvající infuzi. Není-li odezva na léčbu do 2 týdnů a hodnoty aminotransferáz neklesají pod 8 μkat/l, je lépe těhotenství ukončit. Ursodeoxycholová kyselina (UDCA, Ursofalk cps.) [2, 4, 5] je přirozeně se vyskytující hydrofilní žlučová kyselina, jež vytěsňuje ze žlučových kyselin kyselinu cholovou a chenodeoxycholovou, které jsou více cytotoxické k membránám jaterních buněk. UDCA rovněž snižuje zpětnou reabsorpci kyseliny cholové a chenodeoxycholové ve střevě, a tím snižuje jejich hladiny v séru nemocné. Podávání UDCA v graviditě vede k významnému snížení pruritu, hladin žlučových kyselin i aminotransferáz. V literatuře nejsou zaznamenány žádné mateřské ani fetální vedlejší učinky, přesto je třeba opatrnosti vzhledem k možnému embryotoxickému účinku, který byl prokázán ve dvou z pěti studií na zvířatech. Berkane N. a kol. v souladu s dalšími sděleními v litera188
tuře uvádějí, že podávání UDCA těhotným v dávce 10 mg/kg vedlo ke snížení prematurutity a zlepšení klinických i biochemických známek cholestázy ve sledovaných souborech bez vedlejších nežádoucích účinků na matku i plod. Pouze u případů vystupňované cholestázy s velmi zpomaleným enterohepatálním oběhem nelze očekávat zlepšení po UDCA. Tato léčba již jen zvýší celkové hladiny žlučových kyselin v mateřské cirkulaci. My jsme v našem souboru UDCA nepodávali. Tato léčba byla naší poslední pacientce doporučena hepatologem po porodu. Nutnost podávání vitaminu K (Kanavit gtts., inj.), který je důležitý pro syntézu koagulačních faktorů II, VII, IX a X, byla zmíněna již výše.
ZÁVĚR Přestože se u našich pacientek jednalo o těžkou formu cholestatické hepatózy těhotných, nedošlo k fetální ztrátě, ani jsme se nesetkali se závažnou poporodní hemoragií. Tento úspěch si vysvětlujeme aktivním přístupem, kdy jsme indukovali porody nejpozději na počátku 36. týdne v závislosti na klinickém stavu našich pacientek a na vývoji laboratorních hodnot (tab. 5) a dále důsledným podáváním vitaminu K. Rovněž ani jeden porod nebyl komplikován zkalenou plodovou vodou. Porody jsme indukovali podle vaginálního nálezu buď klasicky disrupcí, nebo prostaglandiny. Přesto, že se jednalo o předčasné indukované porody, byly tyto indukce úspěšné a porody probíhaly snadno a nekomplikovaně. Řada autorů poukazuje na přínos stanovení hladin žlučových kyselin v séru těhotné, které mohou pomoci vytypovat plody více ohrožené, a uspíšit tak intervenci a zabránit fetální ztrátě. Další výzkumy v této oblasti budou potřeba k tomu, abychom lépe porozuměli patogenezi ICP a stanovili takový management, který by umožnil bez rizika fetální ztráty rodit plody co nejblíže termínu.
LITERATURA 1. Altshuler, G., Arizawa, M., Molnar-Nadasdy, M. Meconiuminduced umbilical cord vascular necrosis and ulceration: a potential link between the placenta and poor pregnancy outcome. Obstet. Gynecol., 1992, 79, p. 760-766. 2. Bacq, Y., Myara, A., Brechot, M. C., et al. Serum conjugated bile acid profile during intrahepatic cholestasis of pregnancy. J.Hepat., 1995, 22, p. 66-70. 3. Benjaminov, F. S., Heathcote, J. Liver disease in pregnancy. Am. J. Gastroent., 2004, 99, p. 2479-2488. 4. Berkane, N., Cocheton, J. J., Brehier, D., et al. Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79, p. 941-946. 5. Davies, M. H., Jones, S. R., Weaver, J. B., et al. Fetal mortality associated with cholestasis of pregnancy and the potential benefit of therapy with ursodeoxycholic acid. Gut, 1995, 37, p. 580-584. 6. Fisk, N. M., Storey, G. N. B. Fetal outcome in obstetric cholestasis. Brit. J. Obstet. Gynecol., 1988, 95, p. 1137-1143. 7. Hájek, Z., et al.: Rizikové a patologické těhotenství. Praha: Grada Publishing, 2004, p. 191-193.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 189
8. de Vree, L., Jacquemin, J. M., E., Sturm, E., et al. Mutations in the MDR3 gene cause progressive familial intrahepatic cholestasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1998, 95, p. 282-287. 9. Jansen, P. L. M., Müller, M. The molecular genetics of familial intrahepatic cholestasis. Gut, 2000, 47, p. 1-4. 10. Matos, A., Bernardes, J., Ayres-de-Campos, D., et al. Antepartum fetal cerebral hemorrhage not predicted by current surveillance methods in cholestasis of pregnancy. Obstet. Gynecol., 1997, 89, p. 803-804. 11. Palmer, D. G., Eads, J. Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a critical review. J. Perinat. Neonat. Nurs., 2000, 14, p. 39-51. 12. Rikonen, S., Savonius, H., Gylling, H., et al. Oral guar gum, a gel-forming dietary fiber relieves pruritus in intrahepatic chole-
stasis of pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79, p. 260-264. 13. Savonius, H., Rikonen, S., Gylling, H., et al. Pregnancy outcome with intrahepatic cholestasis. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 2000, 79, p. 323-325. 14. Trauner, M., Boyer, J. L. Cholestatic syndromes. Curr. Op. Gastro., 2003, 19, p. 216-231. MUDr. Zuzana Kokrdová Gynekologicko-porodnické oddělení Krajská nemocnice Kyjevská 532 03 Pardubice
Gynek. Prenatální diagnostika vrozených vad v České republice 71,Čes.2006, č. 3 s.189-194 – týdny těhotenství při diagnostice
Prenatal Diagnostics of Birth Defects in the Czech Republic – Gestational Week at the Time of Diagnosis Šípek A.1,2, Gregor V.3,4, Horáček J.3,4, Světnicová K.3, Mašátová D.5 pro péči o matku a dítě, Praha, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc. 2Katedra gynekologicko-porodnická, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha, ředitel MUDr. A. Malina, Ph.D. 3Oddělení lékařské genetiky, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha, ředitel MUDr. P. Malý 4Katedra lékařské genetiky, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha, ředitel MUDr. A. Malina, Ph.D. 5Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, Praha, ředitelka Mgr. V. Mazánková
1Ústav
Structured Abstract Aim and type of study: A retrospective study and analysis of data on gestational week at the time of the birth defect diagnoses of both invasive and non-invasive type as well as on gestational week at the time of pregnancy termination in the Czech Republic over the 1996 – 2003 period. Methodology: Data on prenatal diagnostics were obtained from particular departments of medical genetics. Data were collected for both birth defects as a total as well as for selected particular types: anencephaly, spina bifida, omfalocele, gastroschisis and Down syndrome. An analysis on gestational weeks at the time of diagnosis and/or pregnancy termination was performed. Results: Mean gestational week at the time of diagnosis was 19.49 for total birth defects and 20.02 for pregnancy termination. Corresponding values (diagnosis x termination) in gestational weeks were as follows: Anencephaly 17.01 and 17.69, spina bifida 19.41 and 19.68, omfalocele 17.64 and 17.99, gastroschisis 17.63 and 18.36, Down syndrome 19.81 and 20.43 Conclusions: Results of aggregate data analysis contribute to a better knowledge of different methods of prenatal diagnosis during different gestational periods. All values of mean gestational week at the time of diagnosis/pregnancy termination slightly decreased during the time of the study in all presented types of birth defects. This study was supported by an IGA MZ CR grant NJ 7516-3. Key words: birth defect, anencephaly, spina bifida, omfalocele, gastroschisis, Down syndrome, gestational week Strukturovaný souhrn Cíl a typ studie: Retrospektivní studie dat s analýzou týdne těhotenství při záchytu vrozených vad, zjištěných při invazivní i neinvazivní prenatální diagnostice a týdne těhotenství při následném předčasném ukončení gravidity pro tyto diagnostikované vrozené vady v České republice za období let 1996 až 2003. Zdroj dat a metodika: Data o prenatální diagnostice byla získána z jednotlivých pracovišť lékařské genetiky. Údaje jsou uvedeny jednak pro všechny vady prenatálně diagnostikované, jednak pro vybrané typy vad – z rozštěpů neurální trubice pro anencefalii a spina bifida, pro rozštěpy stěny břišní – omfalokélu
189
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 190
a gastroschízu. Z vrozených chromozomálních aberací jsou údaje uvedeny pro nejčastěji diagnostikovanou chromozomální aberaci – Downův syndrom. Byly analyzovány údaje o dokončeném týdnu těhotenství při diagnostice a případném předčasném ukončení gravidity. Výsledky: Průměrná doba prenatální diagnostiky vrozených vad byla 19,49 týdne a průměrná doba ukončení gravidity pro tyto vady 20,02 týdne. Anencefalie byla diagnostikovaná průměrně v 17,01 týdne a ukončená v 17,69 týdne gravidity. Prenatální diagnostika spina bifida byla v 19,41 týdne a ukončená v 19,68 týdne. Omfalokéla byla zachycena v průměru v 17,64 týdne a ukončovaná v 17,99 týdne. Druhý typ defektu stěny břišní – gastroschíza v 17,63 týdne a ukončená v 18,36 týdne. Downův syndrom byl diagnostikován průměrně v 19,81 týdne a ukončen v 20,43 týdnu. Závěr: Tyto analýzy agregovaných dat přispívají ke zmapování používaných metod prenatální diagnostiky využívaných v různých fázích těhotenství. U všech vad zde prezentovaných došlo ve sledovaných letech k mírnému snížení průměrné doby záchytu i případného ukončení gravidity. Klíčová slova: prenatální diagnostika, vrozená vada, anencefalie, spina bifida, omfalokéla, gastroschíza, Downův syndrom, týden gravidity
ÚVOD Počátky prenatální diagnostiky vrozených vad jsou v České republice datovány na začátek sedmdesátých let, kdy byly prenatálně diagnostikovány nejdříve chromozomální vady – trizomie 21. chromozomu (Downův syndrom). V osmdesátých letech se s postupným rozvojem a zaváděním ultrazvukové diagnostiky v krajích rozvíjí i prenatální diagnostika strukturálních vrozených vad. V devadesátých letech se postupně zavádějí metody II. trimestrálního biochemického screeningu a v posledních letech se v České republice rozvíjejí i metody I. trimestrálního screeningu. Součástí povinné registrace v rámci Národního registru vrozených vad ČR jsou údaje o prenatální diagnostice až od roku 1996, neoficiální počátky registrace prenatálně diagnostikovaných vad jsou však již na začátku osmdesátých let. Údaje z tohoto centrálního registru byly
aktuálně doplněny o údaje z jednotlivých pracovišť lékařské genetiky a prenatální diagnostiky a staly se podkladem pro tuto naši analýzu. Prenatální diagnostika vrozených vad umožňuje v souladu s legislativou u závažných vrozených vad a u případů mnohočetných vrozených vad předčasné ukončení gravidity, u dalších vad je možno v předstihu plánovat způsob porodu a zajištění adekvátní postnatální péče o dítě narozené s vrozenou vadou. Cílem prenatální diagnostiky je tedy správná a včasná diagnostika závažných typů vrozených vad.
MATERIÁL A METODIKA Jde o retrospektivní epidemiologickou studii, která analyzuje dokončený týden těhotenství při prenatální diagnostice vrozených vad zjištěných při invazivní i neinva-
Graf 1. Týden těhotenství diagnostiky vrozených vad
190
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 191
zivní prenatální diagnostice v České republice v letech 1996 až 2003. Zdrojem dat jsou tedy údaje z centrálního Národního registru vrozených vad doplněné o údaje získané z pracovišť prenatální diagnostiky a lékařské genetiky v ČR. Analyzovali jsme jednak všechny vrozené vady prenatálně diagnostikované, jednak vybrané typy vrozených vad – z defektů neurální trubice anencefalie a spina bifida, z defektů stěny břišní to byla omfalokéla a gastroschíza a z chromozomálních aberací Downův syndrom.
VÝSLEDKY V letech 1996–2003 bylo diagnostikováno a hlášeno pracovišti lékařské genetiky v České republice celkem
5010 plodů s patologickým nálezem. Pro vrozenou vadu bylo ukončeno celkem 3480 těhotenství. Gestační týden diagnostiky těchto vad ukazuje graf 1. Prenatální diagnostiku uvádíme v rozmezí od 11. do 24. týdne gravidity, kdy byly vrozené vady nejčastěji diagnostikovány. Další možný záchyt je i v pozdějších týdnech gravidity, ale většinou již nedochází k předčasnému ukončení gravidity a maximum diagnostikovaných případů je kolem 30.–32. týdne, kdy se provádí další ultrasonografické vyšetření plodu. Průměrná délka týdne záchytu všech vad byla ve sledovaném období 19,49 týdne. Protože prenatální diagnostika jednotlivých vad je možná v různých týdnech gravidity a závisí i na různých vyšetřovacích metodách, je nutné podrobněji rozebrat tuto problematiku u nejčastěji prenatálně diagnostikovaných vad.
Graf 2. Anencefalie
Graf 3. Spina bifida
191
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 192
Graf 4. Omfalokéla
Graf 5. Gasroschíza
Anencefalii lze spolehlivě diagnostikovat ultrazvukovým vyšetřením kolem 10. týdne (vaginální sondou již v 8. týdnu) [1]. Situaci v našem souboru udává graf 2. Ve sledovaném období byla vada zachycena prenatálně 204krát. Vada byla diagnostikována od 11. týdne. Je možné, že některá vada byla diagnostikovaná i před tímto týdnem, těhotenství bylo ukončeno, ale případ nebyl genetickému pracovišti ani registru ÚZIS nahlášen. Většina případů této vady byla zjištěna až po 16. týdnu gravidity, tedy na základě patologického biochemického screeningu (zvýšené hodnoty alfafetoproteinu v séru těhotné) a až dodatečně byla prokázana ultrazvukem. Celkem je vada průměrně diagnostikovaná v 17,01 týdne, což je poměrně pozdní záchyt. Včasným a cíleným ultrazvukovým vyšetřením plodu je třeba tuto dobu zkrátit. I když v porov192
nání s předchozím obdobím se průměrný týden záchytu vady zkracuje [7]. Diagnostika spina bifida je stále závažným problémem. Kryté defekty páteře se často nedaří diagnostikovat a tyto případy uniknou prenatální diagnostice. Optimální období pro prenatální záchyt nekrytých defektů je 16.–20. týden [1]. V letech 1996–2003 bylo u nás prenatálně diagnostikováno 182 defektů páteře. Graf 3 udává rozložení záchytu této vady podle týdne diagnostiky a podle předčasného ukončení těhotenství. Průměrná doba záchytu byla 19,41 týdne. Nejvíce vad bylo skutečně diagnostikováno mezi 16. a 22. týdnem. Některé případy byly však zachyceny až po 24. týdnu těhotenství. Ve srovnání s předchozími výsledky nedošlo v případě spina bifida ke zkrácení průměrného týdne při diagnostice vady [7].
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 193
Graf 6. Downův syndrom
Omfalokéla je charakterizována jako přemístění břišních orgánů do kýlního vaku před stěnou břišní. Tento stav je u plodů fyziologický kolem 5. týdne. K repozici střevních kliček zpět do dutiny břišní dochází v 11.–12. týdnu [1]. Vada byla diagnostikována celkem 112krát. Graf 4 ukazuje rozložení záchytu podle týdne gravidity. Průměrně byla vada diagnostikovaná v 17,64 týdne. Jde o vadu, která je společně s gastroschízou v našem souboru diagnostikovaná nejdříve. Diagnostikovaný případ ve 11. týdnu je poněkud diskutabilní – mohlo by jít ještě o tzv. fyziologickou pupečníkovou hernii. Podobně jako u spina bifida nedošlo ke snížení průměrného týdne těhotenství při diagnostice ve srovnání s předchozím obdobím [7]. Gastroschíza je definována jako defekt ventrální břišní stěny s eventrací břišních orgánů navenek. Na rozdíl od omfalokély nejsou eventrované břišní orgány kryté. Ultrazvuková diagnostika gastroschízy může činit větší obtíže než diagnostika omfalokély [1]. Výskyt gastroschízy se v literatuře udává 2–6krát častěji než omfalokély. V naší studii byla diagnostikovaná 191krát, tedy 1,7krát častěji. Záchyt byl nejčastější v 17.–18. týdnu, v průměru 17,63 týdne (graf 5). Šest záchytů bylo však až po 25. týdnu. Downův syndrom je nejčastěji se vyskytující chromozomální aberace, a je tedy i nejčastěji prenatálně diagnostikovaná. Screeningový biochemický II. trimestrální program je vypracován právě pro záchyt této vady. Záchyt v letech 1996–2003 je ukázán na grafu 6; bylo zachyceno 765 případů, průměrně v termínu 18,57 týdne, což je zlepšení oproti minulému období. Průměrný týden při UUT se také snížil – v průměru na 19,39. V 44 případech nedošlo k ukončení gravidity.
DISKUSE Prenatální diagnostika závažných typů vrozených vad – rozštěpové vady CNS, rozštěpové vady stěny břišní, chromozomální aberace – je v současné době v ČR ve srovnání s jinými státy na vysoké úrovni [2, 3, 4, 5]. Pozdní prenatální diagnostika a v jejím důsledku i pozdější ukončování postižených těhotenství se však dostávají v současné době k posunuté hranici viability plodu. Proto je v posledních letech výrazná snaha posunout diagnostiku k časnějším fázím gravidity [6, 7]. Z toho vyplývá na jedné straně snaha o rozvoj a zkvalitnění screeningových metod I. trimestru, na straně druhé organizační zlepšení a využití stávajících metod screeningu ve II. trimestru. Současným trendem v prenatální diagnostice Downova syndromu je posun multimarkerového screeningu do 10. až 14. týdne. Hlavní metody jsou ultrazvukový a biochemický screening. Hlavním ultrazvukovým markerem je stanovení nuchálního projasnění (translucence) a využití dalších nových UZ markerů (absence nosní kůstky). Nuchální projasnění je patrné mezi 11.–14. gestačním týdnem a je nespecifickou známkou řady vrozených vad, kromě Downova syndromu např. vrozených srdečních vad. V biochemickém sreeningu v tomto období je nejvhodnější stanovení freebeta hCG a PAPP-A (pregnancy associated plasma protein A). Pro časnou diagnostiku chromozomálních aberací by bylo vhodné využít i neinvazivní metody detekce fetálních buněk v cirkulaci matky. Nevýhodou je, kromě mnohaletého přežívání fetálních buněk z předchozích gravidit v cirkulaci matky, malé množství těchto buněk. Pro průkaz aneuploidií se používá metoda FISH (fluorescent in situ hybridization), kdy nelze vyšetřit celý karyotyp, a nejčastěji se v praxi používá stanovení chromozomů 13, 18, 21, X a Y. 193
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 194
ZÁVĚR Počet prenatálně diagnostikovaných vrozených vad stoupá, i když v posledních letech již jen pozvolna. Dochází k mírnému zvyšování rozdílu mezi počty případů prenatálně diagnostikovaných celkem a případů prenatálně diagnostikovaných a předčasně ukončených. Zvyšuje se tedy počet případů neukončených (rozhodnutí těhotné, vícečetná těhotenství, pozdní záchyt vrozené vady). Efektivita prenatální diagnostiky se ve sledovaném období pohybovala v rozmezí 50–100 % podle typu a závažnosti vrozené vady. Ke zlepšení současných výsledků efektivity, jakož i k posunu prenatální diagnostiky do časnějších fází však bude třeba zavedení nových screeningových metod a jejich širší uplatnění. Současné trendy v prenatální diagnostice směřují nejen k metodám využitelným v časnějších fázích gravidity, ale i k většímu využití neinvazivních metod. Hlavní snahou je tedy zlepšení kvality a včasnosti prenatálního záchytu. Rozbory celorepublikových výsledků jsou v této podobě zpětnou vazbou prováděné prenatální diagnostiky. Na závěr by autoři rádi poděkovali všem nejmenovaným spolupracovníkům, kteří se účastní pravidelného sběru dat nezbytných pro celorepublikovou evidenci údajů o vrozených vadách a jejich prenatální diagnostice, bez jejichž trpělivé a spolehlivé práce by nemohla vzniknout tato analýza.
Práce je podporována grantem IGA MZ ČR 7516-3.
LITERATURA 1. Šípek, A., Gregor, V., Mašátová, D. Výskyt vrozených vad a úspěšnost prenatální diagnostiky v ČR v roce 2000. Čes.-Slov. Pediat., 2002, 57, s. 243-251. 2. Šípek, A., Horáček, J., Gregor, V., et al. Výskyt rozštěpových vad centrálního nervového systému v České republice v období 1961–1999. Incidence, prenatální diagnostika a prevalence podle věku matky. Čes. Gynek., 2000, 65, suppl. 1, s. 7-13. 3. Šípek, A., Gregor, V. , Horáček, J. , Chudobová, M. Down syndrome in the Czech Republic during 1961–1997: Incidences, prenatal diagnosis and maternal – age – specific rates. J. Obstet. Gyn., 2001, 21, 3, p. 266-269. 4. Sipek, A., Horacek, J., Gregor, V., et al. Neural tube defects in the Czech Republic during 1961–1999 : Incidences, prenatal diagnosis and prevalences according to maternal age. J. Obstet. Gyn., 2002, 22, 5, s. 501-507. 5. Šípek, A., Horáček, J., Gregor, V., Mašátová, D. Výskyt defektů stěny břišní v ČR v období 1961–2000. Incidence, prenatální diagnostika a prevalence podle věku matky. Čes. Gynek., 2002, 67, 5, p. 255-260. 6. Gregor, V., Šípek, A., Mašátová, D. Podíl prenatální diagnostiky na snižování výskytu vrozených vad v ČR. Čes. Gynek., 2003, 68, 6, s. 395-400. 7. Gregor, V., Šípek, A., Horáček, J. Týden těhotenství při prenatální diagnostice vrozených vad v České republice v období 1996–2002. Čes. Gynek., 2004, 69, supl. 1, s. MUDr. Antonín Šípek, CSc. Ústav pro péči o matku a dítě Podolské nábřeží 157 147 00 Praha 4
Výskyt vrozených vad v České republice v roce 2003
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 194-199
Birth Defects Occurrence in the Czech Republic in 2003 Šípek A 1,2, Gregor V.3,4, Horáček J.3,4 , Mašátová D.5 1Ústav
pro péči o matku a dítě, Praha, ředitel doc. MUDr. J. Feyereisl, CSc. gyn.-porodnická, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha, ředitel MUDr. A. Malina, Ph.D. 3Oddělení lékařské genetiky, Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha, ředitel MUDr. P. Malý 4Katedra lékařské genetiky, Institut postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha, ředitel MUDr. A. Malina, Ph.D. 5Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky, Praha, ředitelka Mgr. V. Mazánková 2Katedra
Structured Abstract Objective: An analysis of birth defects occurrence in the Czech Republic in 2003 and a comparison to data from 1996–2002. Type of study: A retrospective analysis of data from a National Register of Congenital Anomalies of the Czech Republic. Methodology: Data on birth defects in the Czech Republic from the Institute of Health Information and Statistics - National Register of Congenital Anomalies from the 1996–2003 period were used and an analysis of incidences of selected types of birth defects was performed. Results: There were 25 593 children born with a birth defect (14 896 boys and 10 690 girls, in 7 cases the sex was undetermined). A mean incidence of birth defects was 405.2/10 000 live births and remains more or less stable compared to the years 2002 and 2001 (404.3/10 000 and 407.9/10 000 live births respectively).
194
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 195
Conclusions: Current data on birth defects in 2003 in the Czech Republic are presented with a comparison to a 8-year period. An analysis of temporal and demographic changes in birth defects incidences is given along with data on prenatal diagnostics and its role in birth defects decrease. Key words: birth defect, prenatal diagnostics, incidence, Czech Republic Strukturovaný souhrn Cíl studie: Zpracování výsledků výskytu vrozených vad v České republice v roce 2003 a porovnání s obdobím 1996–2002. Typ studie: Retrospektivní analýza dat z Národního registru vrozených vad v České republice. Materiál a metodika: V práci byla použita data z celorepublikové registrace vrozených vad vedené v Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky v období 1996–2003. Zpracování incidencí vybraných typů vrozených vad zjištěných u dětí narozených v České republice. Výsledky: Během let 1996–2003 bylo v naší retrospektivní analýze zachyceno celkem 25 593 narozených dětí s vrozenou vadou, z toho bylo 14 896 postižených chlapců a 10 690 postižených dívek, v 7 případech nebylo pohlaví určeno. Průměrná incidence postižených dětí s vrozenými vadami byla v roce 2003 405,2 na 10 000 živě narozených a zůstává přibližně na stejné úrovni jako v letech předchozích (2002–404,3 a 2001 407,9 na 10 000 živě narozených). Závěr: Práce předkládá aktualizované výsledky analýz z celorepublikové registrace vrozených vad za osmileté období. Analyzuje časové a demografické změny incidencí vrozených vad u narozených v České republice. Dále ukazuje výsledky prenatální diagnostiky v ČR za stejné období a analyzuje podíl prenatální diagnostiky na snižování VV u narozených. Klíčová slova: vrozená vada, prenatální diagnostika, incidence, Česká republika
ÚVOD Registrace vrozených vad (VV) má v České republice (ČR) mnohaletou tradici a představuje více než 40letou konsekutivní řadu sledování VV. V současnosti je registrace v ČR povinná. Registrace prenatálně a postnatálně diagnostikovaných případů vrozených vývojových vad v populaci je také jedním z nezbytných podkladů potřebných k hodnocení zdravotního stavu v ČR a je nedílnou součástí analýz prenatální, perinatální a postnatální péče na národní i mezinárodní úrovni. Vrozené vady se evidují v povinném hlášení „Vrozená vada plodu nebo dítěte“. Údaje v publikaci se třídí podle místa zařízení, bydliště, věku matky; dále podle pohlaví, druhu vady, týdne těhotenství, porodní hmotnosti, okresu a kraje. Jsou sledovány jak počty dětí s vrozenou vadou, tak i počty zjištěných vrozených vad u těchto dětí. V současné době se sledují vrozené vady podle kapitoly XVII. - Vrozené vady, deformace a chromozomální abnormality - MKN-10, zjištěné: - u plodů, kdy se vrozená vada zjistila při prenatální diagnostice a u samovolných potratů nad 500 gramů, - u mrtvě narozených dětí, - u dětí do dokončeného 15. roku života. Cílem našeho současného zdravotnictví je snaha nejen udržet kvalitu a rozsah prováděné sekundární prevence vrozených vad ve druhém trimestru, ale díky nově zaváděným a v praxi uplatňovaným screeningovým metodám v prvním trimestru těhotenství se snažit dále zlepšovat a zkvalitňovat prenatální diagnostiku abnormálních fenotypů. Prioritou samozřejmě je i primární
prevence o rizikové skupiny těhotných – ženy s chronickými onemocněními, vitaminové suplementace, plánované rodičovství, péče o ženy z programu asistované reprodukce aj. Monitorování výskytu VV a analýza jejich incidencí, jakož i výsledků prenatální diagnostiky jsou tedy nutnou zpětnou vazbou výše zmíněných celospolečenských screeningových postupů a jsou i nedílnou součástí perinatálních rozborů a hodnocení kvality zdravotní péče.
MATERIÁL A METODIKA Jedná se o retrospektivní epidemiologicko-demografickou studii, která zpracovává jednak incidence vrozených vad u živě a mrtvě narozených dětí, jednak počty prenatálně diagnostikovaných a pro tuto diagnózu předčasně ukončených případů vrozených vad a chromozomálních aberací v České republice jako celku, ale i v jednotlivých krajích v období 1996–2003. Údaje o četnostech vrozených vad jako celku i jednotlivých vybraných typů byly získány z dat Národního registru vrozených vad, které jsou evidovány v Ústavu zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS ČR). Doplňující data o prenatálně diagnostikovaných případech byla získána z jednotlivých pracovišť lékařské genetiky v České republice díky dobrovolné spolupráci. Na datech byla provedena základní demograficko-epidemiologická analýza, aktuální incidence byly porovnány s průměrnými četnostmi za uplynulé období. 195
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 196
VÝSLEDKY V roce 2003 se narodilo celkem 93 685 dětí, z toho bylo 48 131 narozených chlapců a 45 554 narozených dívek. Za tento rok bylo hlášeno 3796 dětí s VV zjištěnou do 1 roku života. Z postižených bylo 2182 chlapců a 1614 dívek. Při přepočtu na 10 000 živě narozených představuje celkový počet postižených dětí hodnotu 405,2. V roce 2001 byla tato hodnota 407,9 a v roce 2002 pak 404,3. V posledních několika letech se četnost vrozených vad diagnostikovaných u narozených ustálila zhruba na hodnotách 400 na 10 000 živě narozených, což představuje asi 4 % novorozenců s diagnostikovanou vrozenou vadou
(graf 1). V témže období se bohužel zvýšila výrazněji četnost diagnostikovaných vrozených vad (počet diagnóz), takže stoupl podíl dětí s diagnostikovanými dvěma a více vrozenými vadami (graf 2). Podrobnější údaje o četnostech dětí narozených s VV v jednotlivých regionech a v celé ČR v období let 1996–2003 ukazují tabulky 1 (absolutní počty) a 2 (relativní počty). Rozdíly mezi jednotlivými kraji v České republice nejsou významné, dochází pouze k nevýznamnému kolísání meziročních incidencí, celkově však došlo k nárůstu v období 1997–1999 při srovnání s obdobím 2000–2003, které vytváří identický nárůst za celou ČR. Další tabulky jsou věnovány údajům o prenatální diagnostice v ČR. Tabulka 3 ukazuje výkony prenatální diagnostiky jak v absolutních, tak i v relativních počtech.
Graf 1. Četnost vrozených vad
Graf 2
196
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 197
Tab. 1. Počet živě narozených dětí s VV v ČR, celkem – absolutně Kraj Hl. m. Praha Středočeský kraj Jihočeský kraj Plzeňský kraj Karlovarský kraj Ústecký kraj Liberecký kraj Královéhradecký kraj Pardubický kraj Vysočina Jihomoravský kraj Olomoucký kraj Zlínský kraj Moravskoslezský kraj Česká republika
1996 191 246 159 156 116 292 111 120 105 130 211 98 132 298 2374
1997 266 279 159 128 191 252 95 218 134 229 299 94 137 298 2784
1998 228 280 164 127 138 250 106 175 114 160 238 97 122 335 2534
1999 341 331 278 137 127 303 102 157 125 168 218 124 131 287 2829
2000 316 441 224 254 130 386 122 319 228 233 277 161 199 535 3825
2001 310 402 223 242 138 437 98 248 239 198 299 177 186 503 3700
2002 350 389 203 200 131 511 107 205 233 174 334 185 179 550 3751
2003 387 427 180 235 157 432 114 214 211 176 388 209 196 470 3796
2002 361,2 371,1 354,1 409,3 444,2 624,2 259,0 414,5 500,8 365,9 331,8 326,5 344,6 480,6 404,3
2003 384,8 401,6 313,8 476,3 543,8 517,7 281,8 420,2 454,3 368,6 387,7 358,5 380,8 406,9 405,2
Tab. 2. Počet živě narozených dětí s VV v ČR, celkem na 10 000 živě narozených Kraj Hl. m. Praha Středočeský kraj Jihočeský kraj Plzeňský kraj Karlovarský kraj Ústecký kraj Liberecký kraj Královéhradecký kraj Pardubický kraj Vysočina Jihomoravský kraj Olomoucký kraj Zlínský kraj Moravskoslezský kraj Česká republika
1996 244,2 303,6 288,2 360,8 447,1 401,0 303,9 267,0 275,4 322,7 265,7 210,6 252,6 272,7 293,7
1997 296,6 289,2 281,5 277,3 679,5 323,7 240,4 434,2 280,2 458,6 309,1 165,0 266,4 250,0 307,1
1998 252,6 293,8 292,2 270,6 471,8 314,9 266,7 350,8 240,2 324,8 245,0 171,7 235,8 288,0 279,9
Tab. 3. Výkony sekundární prevence v období 1996–2003 Rok 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003
n SP 360 355 406 459 425 475 489 560
r SP 39,8 39,2 44,8 51,3 46,7 52,4 52,7 59,8
n SP - absolutní počet výkonů sekundární prevence r SP - počet výkonů sekundární prevence na 10 000 živě narozených
V tomto období se zvýšil počet výkonů z 360 na 560 v absolutních počtech, a z 39,8 na 59,8 na 10 000 živě narozených. Tabulky 4 a 5 jsou věnovány výkonům prenatální diagnostiky v jednotlivých krajích České republiky, kde jsou patrná meziroční kolísání, ale v průměru se mezi sebou jednotlivé regiony ve střednědobých průměrech významně neliší. Incidenci vybraných typů v období let 1974–2003 ukazuje tabulka 6. Údaje jsou uvedeny v relativních počtech a jsou představovány případy u mrtvě a živě narozených dětí, tedy bez započtení případů prenatální diagnostiky. Při bližším rozboru jednotlivých případů vrozených vad je patrné, že u některých typů vrozených
1999 376,5 347,5 495,7 294,2 457,3 391,1 257,3 316,1 263,3 360,5 228,3 221,4 251,3 251,7 316,2
2000 334,3 443,8 396,5 519,7 448,3 482,3 298,3 642,0 494,3 489,4 289,5 292,2 376,2 474,2 420,7
2001 320,2 400,6 401,5 506,9 472,6 552,8 244,2 500,6 535,2 433,5 310,6 309,7 359,7 443,9 407,9
Tab. 4. Výkony sekundární prevence v ČR v období 2000–2003 v jednotlivých regionech, absolutně Region rok Hl. město Praha Středočeský Jihočeský Plzeňský Karlovarský Ústecký Liberecký Královéhradecký Pardubický Vysočina Jihomoravský Olomoucký Zlínský Moravskoslezský Česká republika
2000 44 27 34 29 10 38 16 30 24 18 54 25 29 47 425
2001 55 47 31 18 16 45 25 29 27 24 59 28 24 47 475
2002 58 36 50 21 17 50 16 28 23 24 51 29 24 62 489
2003 76 63 35 30 13 56 34 30 21 25 47 27 29 74 560
vad dochází v posledních letech k poklesu incidencí u narozených, v jiných případech naopak dochází ke zvýšení četností. Typickým příkladem dlouhodobého poklesu jsou rozštěpové vady centrálního nervového systému (především anencefalie a spina bifida), jejichž četnosti jsou v současnosti na nejnižších hodnotách za posledních 30 let, zpočátku díky zlepšené celoroční 197
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 198
Tab. 5. Výkony sekundární prevence v ČR v období 2000–2003 v jednotlivých regionech, na 10 000 živě narozených Region rok Hl. město Praha Středočeský Jihočeský Plzeňský Karlovarský Ústecký Liberecký Královéhradecký Pardubický Vysočina Jihomoravský Olomoucký Zlínský Moravskoslezský Česká republika
2000 46,55 27,17 60,18 59,34 34,48 47,48 39,12 60,37 52,03 37,81 56,44 45,37 54,82 41,66 46,75
2001 56,81 46,84 55,82 37,70 54,79 56,93 62,30 58,54 60,46 52,54 61,29 48,99 46,41 41,48 52,36
2002 59,86 34,34 87,21 42,98 57,65 61,08 38,72 56,61 49,43 50,47 50,66 51,17 46,20 54,18 52,70
2003 75,57 59,25 61,02 60,80 45,03 67,11 84,05 58,90 45,21 52,36 46,97 46,31 56,34 64,06 59,77
dostupnosti vitaminů (kyselina listová), v dalším období však především díky stále se zvyšující úspěšnosti prenatální diagnostiky těchto vad v ČR. Podobně také incidence u rozštěpových vad břišní stěny (omfalokéla a gastroschíza) u narozených v tomto období klesají v důsledku úspěšného prenatálního záchytu.
DISKUSE Díky dlouhodobé spolupráci s Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS ČR) a pokračující grantové podpoře (IGA MZ ČR NJ/7516-3) jsme měli možnost zpracovat analýzy i nad rámec tabulek prezen-
Tab. 6. Incidence vybraných typů vrozených vad v ČR v období 1974–2003 na 10 000 živě narozených
Narození – živě + mrtvě / vrozená vada Anencefalie Spina bifida Encefalokéla Mikrocefalie Arinencefalie / Holoprosencefalie Vrozený hydrocefalus Anoftalmie / Mikrooftalmie Anocie / Mikrocie Transpozice velkých cév Fallotova tetralogie Syndrom hypoplazie levého srdce Koarktace aorty Choanální atrezie Rozštěp patra bez rozštěpu rtu Rozštěp rtu s/bez rozštěpu patra Ezofageální atrezie/stenóza Atrezie/stenóza tenkého střeva Anorektální atrezie/stenóza Hypospadie Epispadie Neurčené pohlaví Ageneze ledvin Cystické ledviny Extrofie močového měchýře Polydaktylie Redukční deformity končetin Brániční kýla Defekty břišní stěny Omfalokéla Gastroschíza Trisomie 13 Trisomie 18 Downův syndrom <20 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45+
198
1974-81
1982-86
1987-91
1992-96
1997-2001
2002
2003
1412 636
688 659
654 036
536 751
453 680
93 047
93 993
3,28 3,96 0,52 1,08
2,43 3,94 0,62 0,89
0,70 2,83 0,64 0,81
2,39
2,88
0,09 2,63
0,13 1,86
2,89 1.11 0.08 1.47
0,57
0,74
0.65
5,83 10,00 1,20
6,53 10,47 1,19
5,61 10,24 1,01
1,32 18,73
1,12 20,52
0,73 23,48
1,62 2,51 0,16
1,29 2,48 0,06
4,36 2,55 3,38 2,28 1,10
5,33 2,58 3,67 2,29 1,38
1,18 1,97 0.02 12.29 5.18 1,85 3,16 2,43 0.91
8,46 4,51 5,40 8,27 11,35 31,02 123,18 242,21
7,86 5,92 4,88 8,11 8,43 31,22 77,10 200,00
6,21 3,52 2,95 5,16 8,24 25,62 57,84 404,04
0,11 1,81 0,26 0,61 0.11 2,81 0,75 0.24 1.84 1.97 1.73 3.54 0.31 5,83 9,95 1,92 1.87 2,40 23,88 0.31 0.34 1,45 1,94 0.17 13,34 4,92 1,77 2,25 1,88 0.68 0.34 0.85 7,21 3,47 4,03 6,44 10,13 19,00 45,15 359,71
0,09 1,63 0,26 0,86 0,13 2,53 0,37 6,81 3,66 3,24 1,68 3,57 0,22 6,79 9,30 2,67 2,38 3,11 27,27 0,53 0,53 2,14 3,59 0,22 12,19 4,72 1,76 1,68 1,06 0,60 0,37 0,57 5,84 4,87 4,63 4,67 7,47 8,55 46,88 0,00
0,00 1,83 0,43 1,72 0,64 2,90 0,64 1,07 3,65 2,47 1,18 3,76 0,54 8,38 12,90 3,33 3,01 3,44 32,89 0,21 0,43 5,48 5,37 0,11 14,51 4,73 3,12 1,61 0,97 0,64 0,32 1,18 5,37 0,00 3,97 4,11 6,50 8,59 33,56 333,33
0,32 1,92 0,32 1,49 0,00 3,94 0,43 0,64 3,83 2,87 1,60 4,36 0,00 7,87 9,68 2,34 3,09 2,55 31,49 0,53 0,53 5,75 5,21 0,00 16,07 5,21 2,45 2,23 1,70 0,53 0,96 1,06 6,38 0,53 1,17 2,23 1,06 0,85 0,53 0,00
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 199
tovaných Ústavem zdravotnických informací a statistiky. V rámci této spolupráce máme k dispozici předběžné čtvrtletní údaje, které umožňují provádět krátké aktuální analýzy výskytu vrozených vad v ČR jako celku, dále v jednotlivých regionech (podle starého i nového územního uspořádání) i podle vybraných jednotlivých typů VV. Tyto analýzy se provádějí čtvrtletně a incidence vybraných sledovaných typů VV za republiku se stávají součástí mezinárodního čtvrtletního přehledu výskytu vrozených vad v rámci mezinárodního registru v rámci činnosti International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring System (ICBDMS) (Quarterly Report of ICBDMS). Na tyto aktuální analýzy pak následně navazuje zpracování výskytu VV prenatálně a postnatálně diagnostikovaných v ČR v daném roce. Z těchto celoročních údajů jsou pak prováděny podrobnější analýzy, demografické, časové a další – podle různých proměnných faktorů. Díky spolupráci s pracovišti lékařské genetiky, která v ČR provádějí prenatální diagnostiku, máme i údaje o prenatálně diagnostikovaných případech VV a o jejich případném ukončení. V námi prezentovaném osmiletém období došlo v ČR k mírnému zvýšení počtu registrovaných případů živě narozených dětí s vrozenou vadou v období 1997 – 1999, v období 2000 – 2003 se celkový počet postižených dětí s VV, jakož i celkový počet registrovaných VV nezvyšuje. Na tomto nárůstu se podílí více méně téměř všechny skupiny VV, ne však rovnoměrně. Některé častější, ale méně závažné vrozené vady, vykazují mírné až střední zvýšení incidencí, které se promítá ve výše zmíněném zvýšení celkového počtu VV. Pravděpodobně se uplatňuje i zlepšení a zrychlení diagnostiky některých VVV (především dostupnost ultrazvuku a zkvalitnění UZ vyšetření vrozených vad srdce, ledvin a některých vad CNS). Nelze však opominout ani možnost zlepšení úrovně vyplňování a odesílání tohoto povinného hlášení. Dále dochází i k určité změně spektra VV, kdy díky úspěchům prenatální diagnostiky došlo k poklesu incidencí sice méně častých, ale závažných a letálních VV v novorozenecké populaci. Podrobné výsledky incidencí vrozených vad u živě narozených jako celku i podle jednotlivých typů v ČR v uplynulých letech byly publikovány v předchozích letech (1, 2, 3), podrobné výsledky prenatální diagnostiky v dalších předchozích článcích (1, 4). Srovnání incidencí v ČR a v jiných státech ukazuje, že četnosti závažných typů VV v novorozenecké populaci jsou relativně nízké a aktuální výsledky prenatální diagnostiky v ČR na vysoké úrovni (5, 6).
ZÁVĚR V posledních letech docházelo zpočátku v ČR k mírnému zvyšování počtu narozených dětí s vrozenou vadou, a to jak v absolutních počtech, tak i v přepočtu na 10 000 živě narozených. Celkově to znamenalo však i zvýšení počtu hlášených vrozených vad, v absolutních i v relativních počtech. Tento vzestup v posledních čtyřech letech již stagnuje. Zároveň se snižuje počet někte-
rých závažných vrozených vad v novorozenecké populaci díky úspěchům prenatální diagnostiky. Podařilo se snížit počty vrozených vad neslučitelných se životem v mrtvorozenosti a v perinatální úmrtnosti v České republice, procentuální podíl však zůstává stejný. V posledních letech prodělává prenatální diagnostika v ČR kvantitativní a kvalitativní rozvoj. Je to především díky dobře organizovanému a fungujícímu druho-trimestrálnímu screeningu, zároveň však i díky v některých centrech nově zaváděným metodám screeningu prvo-trimestrálního. Díky tomu se zvyšuje prenatální záchyt vrozených vad, jak v absolutních, tak i v relativních počtech. V posledních letech se také zvyšuje rozdíl mezi počtem prenatálně diagnostikovaných a pro tuto diagnózu předčasně ukončených těhotenství. Stoupá tedy podíl prenatálně diagnostikovaných méně závažných VV nebo VV operabilních. Prenatální diagnostika v tomto případě slouží k centralizaci těhotenství s takto postiženými plody v perinatologických centrech schopných postiženým dětem zajistit adekvátní neonatální a chirurgickou péči. Současné výsledky prenatální diagnostiky VV jsou v ČR plně srovnatelné s výsledky prenatální diagnostiky dosahovanými ve vyspělých evropských státech, ale stále před námi stojí možnosti, jak tuto péči dále zkvalitňovat. Na závěr by autoři rádi poděkovali všem lékařům a spolupracovníkům, kteří se účastní sběru dat nezbytných pro celorepublikovou evidenci údajů o vrozených vadách a jejich prenatální diagnostice, bez jejichž trpělivé a spolehlivé práce by nemohlo vzniknout toto zpracování.
Práce je podporována grantem IGA MZ ČR – NJ 7516-3.
LITERATURA 1. Šípek, A., Gregor, V., Mašátová, D. Výskyt vrozených vad a úspěšnost prenatální diagnostiky v ČR v roce 2000. Čes.-Slov. Pediat., 2002, 57, s. 243-251. 2. Šípek, A., Gregor, V., Horáček, J., et al. Čtvrtletní sledování četností vrozených vad u dětí v České republice. Čes.-Slov. Pediat., 2003, 58, 3, s. 162-169. 3. Šípek, A., Gregor, V., Horáček, J., Mašátová, D. Analýza vrozených vad podílejících se na perinatální úmrtnosti v ČR. Čes. Gynek., 2003, 68, 6, s. 18 - 22. 4. Gregor, V., Šípek, A., Mašátová, D. Podíl prenatální diagnostiky na snižování výskytu vrozených vad v ČR. Čes. Gynek., 2003, 68, 6, s. 23-28. 5. Šípek, A. Porovnání incidencí vybraných typů vrozených vad v ČR 1988–1993 se zahraničními registry ICBDMS a EUROCAT. Čes. gynek., 1996, 2, s. 112-121. 6. Šípek, A. Výskyt vrozených vad u narozených ve vybraných oblastech a státech světa v období 1988–1998. Čes. Gynek., 2002, 67, 4, s. 202-209. MUDr. Antonín Šípek, CSc. Ústav pro péči o matku a dítě Podolské nábřeží 157 147 00 Praha 4
199
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 200
Gynek. Sérové protilátky proti annexinu V a jiným fosfolipidům 71,Čes.2006, č. 3 s. 200-203 u žen s poruchou plodnosti
Serum Antibodies against Annexin V and Other Phospholipids in Women with Fertility Failure Ulčová-Gallová Z.1, Turek J.1, Bibková K.1, Mičanová Z.1, Panzner P.2, Balvín M.3., Rokyta Z.1 klinika, LF UK a FN, Plzeň, přednosta doc. MUDr. Z. Rokyta, CSc. 2Ústav imunologie a alergologie, Plzeň, přednosta doc. MUDr. P. Panzner, CSc. 3Ústav soudního lékařství LF UK, Plzeň, přednostka doc. MUDr. H. Kvapilová, CSc.
1Gynekologicko-porodnická
Structured Abstract The aim: To study serum antibodies against annexin V and against other phospholipids in women with fertility failure. Design: Prospective study. Setting: Department of Gynecology and Obstetrics, Institute of Imunology and Alergology, Institute of Forensic Medicine, Charles University and Faculty Hospital, Pilsen, Czech Republic. Patients and methods: We investigated sera from a total of 1550 women aged 26–41 years who attended the Division for Infertility and Reproductive imunology, in the Department of Obstetrics and Gynecology, Charles University, and Faculty Hospital, Pilsen, Czech Republic. ELISA was used for detection of antibodies against annexin V, phosphatidic (ph)-acid, ph-ethanolamine, D-L glycerol, ph-inositol, L-serine, cardiolipine, beta-glycoprotein, and prothrombine), antibodies against zona pellucida by passive hemmagglutination. Antibodies against annexin V in ovulatory cervical mucus were studied only in 47, and in follicular fluid in 168 women. Eighty-four fertile healthy women were included in the control group. Results: Antibodies against annexin V were found in 13% (in 170 infertile women). Anamnestic data showed two or more unexplained pregnancy losses in 48 (28.2%), 108 (63.5%) patients had two or more unsuccessfull in vitro fertilization, polycystic ovaries (PCO) was diagnosed in 3 (1.7%), and endometriosis in 11 (6.6%) of them. The increased levels of antibodies against ph-inositole (28.8%), and L-serine (19.4%) were detected. 35.3% of patients had positive levels against zona pellucida. In ovulatory cervical mucus only in six (6/47) antibodies against annexin V were detected, in 5.55% in follicular fluid (6/108). Conclusion: Our study also demonstrated serum positivity against annexin V as a significant risk factor mainly in patiens with repeated reproductive failure. Key words: infertility, antiphospholipid antibodies, annexin V, prothrombine, PCO, endometriosis, pregnancy loss Strukturovaný souhrn Cíl studie: Sledování protilátek proti annexinu V a jiným fosfolipidům u žen s poruchou plodnosti. Typ studie: Prospektivní. Soubor a metodika: Vyšetřili jsme 1550 sér pacientek ve věku 26–41 let z Poradny pro imunologii reprodukce LF UK a FN v Plzni ELISA metodou na přítomnost (nepřítomnost) protilátek proti annexinu V, ph-acidu, ph-etanolaminu, D-L glycerolu, ph-inositolu, L-serinu, kardiolipinu, beta2-glykoproteinu, protrombinu), antizonální protilátky pomocí pasivní hemaglutinace. Protilátky proti annexinu V jsme sledovali i v ovulačním hlenu pouze u 47 pacientek, ve folikulární tekutině u 168 žen. Kontrolní skupinu tvořilo 84 fertilních zdravých žen. Výsledky: Protilátky proti annexinu V jsme nalezli ve 13 % , tj. u 170 žen. Z těchto 170 pacientek jich 48 (28,2 %) mělo dva a více potratů, 108 (63,5 %) dvě a více kompletních, ale neúspěšných in vitro fertilizací (IVF). Polycystická ovaria (PCO) měly 3 (1,7%) a endometriózu 11 (6,6 %). Dále jsme současně prokázali převahu protilátek proti ph-inositolu (28,8 %), L-serinu (19,4 %). U 35,3 % pacientek jsme nalezli přítomné protilátky proti zona pellucida. V ovulační hlenu jsme zjistili protilátky proti annexinu V pouze v šesti případech (6/47), v 5,55 % pak ve folikulární tekutině (6/108). Závěr: Přítomnost sérových protilátek proti annexinu V patří také mezi významné autoprotilátkové aktivity, zejména u pacientek s opakovaným selháváním v reprodukci. Klíčová slova: poruchy plodnosti žen, protilátky proti fosfolipidům, annexin V, protrombin, endometrióza, samovolný potrat
200
Gynekol 3-06
4.5.2006
14:09
Str. 201
ÚVOD Odhaduje se [11], že téměř 70 % časných gravidit končí před fází implantace samovolným zánikem. Mezi nejčastější příčiny časných těhotenských ztrát patří neuroendokrinně imunitní nedostatečnost, ale i ascendentní infekce, genetická zátěž (např. chromozomální aberace, nosičství trombofilních faktorů) a patologie anatomických poměrů, především děložního hrdla a samotné dělohy. Příčiny poruchy plodnosti bývají velmi často sdružené. V předložené práci se soustřeďujeme na protilátky proti annexinu V a jiným fosfolipidům u žen s poruchou plodnosti. Annexinových komponent je dnes popsáno [2, 4] asi dvacet dva, všechny patří mezi kalcium-dependentní membránové faktory závislé na ostatních buněčných fosfolipidech, uplatňujících se v hemokoagulaci. Annexin V je pro gynekologii a porodnictví zřejmě nejzávažnější. Má poměrně nízkou molekulovou váhu (36 kD), je složen z 319 amnikyselin, patří mezi ochranné intravaskulární faktory, dříve byl popisován [2-4, 10] jako placentární antikoagulační protein I, který působí jako inhibitor koagulačních reakcí závislých především na vazbě k fosfatidylserinu [např. 1]. Představa je taková, že annexin V je lokalizován na povrchu syncytiotrofoblastu (dále placenty) a váže se k fosfatidylserinu, který je na vnější straně membrány trofoblastu. Annexin V tak vytváří antitrombotické pole kolem prokoagulačního anionického fosfatidylserinu, tím zabraňuje trofoblastu (placentě) participovat v koagulačních reakcích fosfolipid-dependentních (např. [5, 7, 19]). Je-li annexin V zablokován např. specifickou protilátkou, ztrácí ochranný účinek a nastupují trombogenní vlastnosti obnažených anionických fosfolipidů. V naší publikaci jsme se zaměřili na sledování právě zmiňovaných sérových protilátek proti annexinu V ve vztahu k poruše plodnosti.
SOUBOR PACIENTEK V období od roku 2003 do roku 2005 jsme vyšetřili 1550 sér pacientek (ve věku 26–41 let, průměrný věk 29 let) z Poradny pro imunologii reprodukce LF UK a FN v Plzni konvenčními testy pro imunologii reprodukce. Současně jsme se zaměřili po předchozím písemném souhlasu na sledování protilátek proti annexinu V v sérech, u 47 pacientek i v ovulačním hlenu a ve folikulární tekutině u 168 žen. Celkem 84 zdravých fertilních žen tvořilo kontrolní skupinu.
METODIKA Protilátky proti annexinu V K vyšetření výše uvedených biologických tekutin jsme použili komerční ELISA sety-anti-annexin V (SzaboScandic Handelsgmb&CoKG, Vinna, Austria). Princi-
pem je vazba navázaného rekombinantního proteinu annexinu V v systému ELISA s protilátkou proti annexinu V z příslušného biologického materiálu. Protilátky proti dalším fosfolipidům Klasickou ELISA metodou jsme vyšetřili protilátky proti ph-acidu, ph-ethanolaminu, D-L-glycerolu, ph-inositolu, L-serinu (podrobně např. [18]), kardiolipinu, beta2glykoproteinu I a protrombinu (komerčními sety – Immunotech a Biovendor) (tab. 2 a tab. 3). Antizonální protilátky Antizonální protilátky jsme sledovali pomocí pasivní hemaglutinace (metodika podrobně např. [17]).
VÝSLEDKY Z celkového počtu 1550 pacientek jsme nalezli ve 13 %, tj. u 170, přítomné protilátky proti annexinu V. Z těchto 170 pacientek mělo 48 (28,2 %) dva a více potratů, 108 (63,5 %) dva a více kompletních IVF, diagnóza PCO byla u 3 (1,7 %) a endometrióza u 11 (6,6 %) (tab. 1). Analýza ostatních autoimunitních faktorů v podobě screeningu protilátek proti ostatním fosfolipidům ukázala převahu protilátek proti ph-inositolu (28,8 %), L-serinu (19,4 %). U 35,3 % pacientek jsme shledali přítomnost protilátek proti zona pellucida (tab. 4, graf 1). Ovulační hlen jsme analyzovali pouze u 47 pacientek, přítomnost protilátek proti annexinu V jsme prokázali jen v šesti případech (6/47). Ze 108 pacientek s pozitivními protilátkami proti annexinu V v séru pouze šest žen (5,55 %) mělo tuto pozitivitu ve folikulární tekutině. V kontrolní skupině fertilních žen jsme žádnou pozitivitu protilátek proti annexinu V nenalezli. Tab. 1. Anamnestická analýza 170 pacientek s pozitivními protilátkami proti annexinu V 2 a více spontánních potratů nebo missed abortion 48 (28,2 %) 2 a více kompletních in vitro fertilizací 108 (63,5 %) PCO 3 (1,7 %) Endometrióza 11 (6,6 %) Tab. 2. Normální hodnoty pro antifosfolipidové protilátky z komerčních setů Protilátka proti beta2-GPI IgG IgA Kardiolipin IgG IgM Annexin V Protrombin IgG IgM IgA
Hodnoty v mg/l ≥ 20 ≥ 10 ≥7 ≥4 0 ≥ 15 IU/mL ≥ 15 IU/mL ≥ 15 IU/mL
201
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 202
Tab. 3. Cut-off hodnot sérových protilátek proti dalším pěti fosfolipidům v IgG a IgM izotypu – použito 3–SD nebo 95. percentil přepočtený programem Statgrahics
Protilátky proti Ph-acid IgG IgM Ph-ethanolamin IgG IgM Ph-glycerol IgG IgM Ph-inositol IgG IgM Ph-serin IgG IgM
3–SD (mg/L)
95. percentil (mg/L)
0,113 0,138
0,142 0,151
0,199 0,111
0,184 0,101
0,228 0,225
0,200 0,252
0,199 0,151
0,188 0,149
0,120 0,192
0,134 0,183
Graf 1. 170 pacientek s pozitivními protilátkami proti annexinu V a rozložení dalších autoimunitních faktorů v izotypu IgG
Tab. 4. Analýza sérových protilátek proti ph-acidu, ph-etanolaminu, ph-glycerolu, ph-inositolu, ph-serinu, kardiolipinu, beta2-GP I a protrombinu u 170 pacientek (z celkového počtu 1550 vyšetřených na antiannexinové protilátky) s přítomnými protilátkami proti annexinu V a u kontrolní skupiny (KN) 84 fertilních zdravých žen Protilátka proti Ph-acidu Ph-ethanolaminu D-L-glycerolu Ph-inositolu L-serinu Kardiolipinu Beta2-GPI Prothrombin
Proti zona pellucida Proti dvěma a více APA
N (%) IgG IgM IgG IgM IgG IgM IgG IgM IgG IgM IgG IgM IgA IgG IgA IgG IgM
16 (9,4) 3 (1,8) 13 (76) 3 (1,8) 12 (7,05) 3 (1,8) 49 (28,2) 3 (1,8) 32 (18,8) 2 (1,2) 13 (7,6) 4 (2,3) 2 (1,2) 8 (4,7) 2 (1,2) 4 (2,4) 1 (0,6) 60 18
∅ poz. hodnota *∅ μg/l) (μ 0,335
KN (%) 0 (0)
NS
0,453 0,233 0,412 0,325 0,386 0 (0) 0,484 0,365 22 15 26 14 47 IU/L 26 IU/L
0 (0) 0 (0) S1 (1,3) 0 (0) 0 (0) NS 0 (0) 0 (0) 0 (0) S4 (5,4) S1 (1,3) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
≤0,05 NS NS NS ≤0,01 ≤0,01 NS NS NS NS NS NS NS
35,3 % 10,6 %
Vysvětlivky: P – významnost, N – počet pozitivních pacientek, S – počet slabě pozitivních protilátek u kontrolní skupiny – KN, NS – nevýznamné, * zprůměrované pozitivní hodnoty
DISKUSE Zkušenosti většiny z nás ukazují na to, že příčina poruchy plodnosti často není izolovaná, ale je sdružená, nebývá pouze ze strany ženy, ale i ze strany muže. V současném sdělení jsme se soustředili na další faktor mající vztah i k lidské reprodukci, na úlohu protilátek proti annexinu V. I z našich výsledků lze předpokládát, že protilátky proti annexinu V se účastní poruchy v reprodukci. Kaburaki et al. [5] sledoval antiannexinové protilátky, které vyvažují volné formy annexinu V především u nemocných se 202
systémovým lupus erythematosus (další práce [12, 14]), u nemocných s revmatoidní artritidou pak [13]. Ve studii Matsubayashiho et al. [10] se dočteme o protilátkách proti annexinu V spojovaných právě s opakovanými potraty a neúspěchy při IVF. Autoři uvádějí, že u 5,5 % žen s diagnózou infertilitas, u 8,3 % pacientek po opakovaných neúspěšných IVF a u 1,1 % normálních těhotných žen byly nalezeny protilátky proti annexinu V v IgG. Naše výsledky ukazují vyšší incidenci antiannexinových V protilátek (u pacientek s více než dvěma spontánními potraty ve 28,2 %, po 2 a více IVF neúspěšných 63,5 %!, u PCO 1,7 %, u endometriózy 6,6 %. Vyšší hladiny těchto proti-
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 203
látek a jejich četnější výskyt v imunologicky nejrizikovějších skupinách našich pacientek jsou způsobeny i tím, že naše poradna je specializovaná na imunologickou problematiku selhávání reprodukce a pacientky jsou již vybrané z ostatních poraden zabývajících se neplodností. Navíc souběžná analýza výsledků ostatních autoprotilátkových aktivit tuto myšlenku jen podporuje. Pozitivní hladiny protilátek proti annexinu V v jiných biologických tekutinách (ovulační sekret, folikulární tekutina) byly nalezeny pouze v ojedinělých případech. Zaměříme-li se na opakované potrácení z imunologického hlediska, musíme mít na mysli i jiné příčiny, jako je např. i příčina aloimunitní. Nejčastější závadou je chybějící alogenní inkompatibilita na lokusu HLA mezi rodiči nového jedince. Není-li tato alogenní inkompatibilita zajištěna, pak může docházet k rejekci aloštěpu prostřednictvím imunokompetentních buněk a příslušných protilátek namířených proti antigenům plodu, ve svém finálním důsledku dojde až k časnému potracení plodu. HLA kompatibilita patří tedy mezi příčiny aloimunitního potratu a projevuje se imunologicky tím, že u matky nedochází k dostatečnému vytváření blokujících protilátek. Ochranným mechanismem aloimunitního potratu je i dostatečná exprese HLA-G molekul trofoblastu embrya (vytvořené otcem). Aloimunitní příčiny opakovaného potratu spočívají tedy v tom, že dochází k opakovanému selhávání kontrolních imunologických mechanismů matky k antigenům otce – fetálním otcovským znakům (např. [8]). Mezi nejčastější autoimunitní příčiny opakovaných především časných těhotenských ztrát patří primární nebo sekundární antifosfolipidový syndrom (APA sy) primární a sekundární (vázaný na cerebrovaskulární, kardiovaskulární, infekční, ledvinové, kožní, hormonální, např. Addisonovo onemocnění, lymfoproliferativní a onkologická onemocnění, psychiatrické, a především autoimunitní nemoci, jako je systémový lupus erythematosus (SLE), Hashimotova thyreoiditida, Sjögrenův syndrom či jiné) [1, 6]. Zaměřili jsme se na studium této problematiky podrobně v publikacích např. [18, 19]. Zdá se, že vedle sledování protilátek proti fosfatidyl (ph-)acidu, ph-ethnanolaminu, DL-glycerolu, phinositolu, L-serinu, beta2-glykoproteinu, kardiolipinu, významné místo zaujímá i protilátka proti annexinu V. Antiannexinové protilátky v mikrosíti patologických mechanismů usnadňují vznik trombóz a mikrotrombóz, které jsme pečlivě studovali v dalších našich pozorováních (další publikace budou následovat).
ZÁVĚR Poruchy plodnosti, zvláště potrácivost jsou závažným zdravotním i společenským handicapem. Při důsledné diagnóze tedy musíme respektovat všechny možné příčiny a mechanismy vedoucí k tomuto stavu. Výsledek antifosfolipidových protilátek komplexně patří mezi velmi cenné laboratorní hodnoty, musíme však mít na mysli i tu skutečnost, že i u zdravé fertilní populace se setkáme v 5 %
s pozitivitou např. protilátek proti kardiolipinu [např. 6, 9, 11, 13, 14] a všechny dosažené výsledky posuzovat komplexně a hlavně specificky k dané pacientce. Protilátky proti annexinu V jen doplňují významně tuto problematiku. Práce vznikla s podporou grantu IGA MZ NH 7 400-3 (96/69).
LITERATURA 1. Andre, H. A. M. Binding of vascular anticoagulant (VAC) to planar phospholipids bilayers. J. Biol. Chem., 1990, 265, p. 49234931. 2. Benz, J., Hofmann, A. Annexins: from structures to function. Biol. Chem., 1997, 378, p. 177-183. 3. Galli, M. Nonbeta 2-glycoprotein I cofactor for antiphospholipid antibodies. Lupus, 1996, 5, p.388-392. 4. Huber, R., Berendes, R., Burger, A., et al. Annexin V-crystal structure and its implications on function. Behring Indy. Mitt., 1992, 91, p. 107-125. 5. Kaburaki, J., Ikeda, Y. Thrombosis in patients with SLE and antiphospholipid syndrome. Rinsho Ketsueki, 1995, 36, p. 320-324. 6. Koike, T. Antiphospholipid syndrome, mechanism of trombus formation and complication of reproductive systém. Am. J. Reprod. Immunol., 2004, 51, p. 457-461. 7. Krikum, G. The expression of the placental anticoagulant protein, annexin V, by villous trophoblasts: immunolocalization and in vitro regulation. Placenta, 1994, 15, p. 601-606. 8. Le Bouteiller, P. The role of HLA-G expression in the embryo implantation. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 2004, 33, p. 9-12. 9. Lockshin, M. D., Erkan, D. Treatment of the Antiphopsholipid Syndrome . N. Engl. J. Med., 2003, 12, p. 1177-1179. 10. Matsubayashi, H., Arai, T., Izumi, S. Anti-annexin V antibodies in patients with early pregnancy loss or implantation failure. Fertil. Steril., 2001, 76, p. 694-699. 11. McIntyre, J. A., Coulam, C. B., Faulk, W. P. Recurrent spontaneous abortion. Am. J. Reprod. Immunol., 1989, 21, 3-4, p. 100-104. 12. Rai, R. Obstetric management of antiphospholipid syndrome. J. Autoimmun., 2000, 1, p. 203-207. 13. Rodriquez-Garcia, I., Frenandez, J. A., Frernandez, M. P., et al. V autoantibodies in rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis., 1996, 55, p.895-900. 14. Shoenfeld, Y., Kamashta, M. A., (eds.) Antiphopsholipid syndrome. Lupus, 2003, 12, p. 495-534. 15. Stern, C., Chamley, L., Norris, H. R. M., et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of heparin and aspirin for women with in vitro fertilization implantation failure and antiphospholipid or antinuclear antibodis. Fertil. Steril., 2003, 80, p. 376-382. 16. Roubey, R. A. S. Immunology of the antiphospholipid antibody syndrome.Arthritis Rheum., 1996, 39, p.1444-1445. 17. Ulčová-Gallová, Z., Krauz, V., Vožeh, F., Filaová, P. Protilátky proti zona pellucida vyšeřované pasivní hemaglutinační reakcí – I. metodická část. Čes. Gynekol., 1994, 59, s. 127-130. 18. Ulcova-Gallova, Z., Krauz, V., Novakova, P., et al. Anti-phospholipid antibodies against phosphatidylinositol, and phosphatidylserine are more significant in reproductive failure than antibodies against cardiolipin only. Amer. J. Reprod. Immunol., 2005, 54, p. 112-115. 19. Ulcova-Gallova, Z. Antiphospholipid antibodies and reproductive failure. In: Immunology of Gametes and Embryo Implantation. Chem. Immunol. Alergy. Basel, Karger, 2005, 88, p.139-149. 20. Zaks, W. J., Creutz, C. E. Evaluation of the annexins as potential mediators of membrane fusion in exocytosis. J. Bioenerg. Biomemr., 1990, 22, p. 97-102. Doc. MUDr. Zdenka Ulčová-Gallová, DrSc. Gynekologicko-porodnická klinika LF UK a FN Čapkovo nám. 1 307 08 Plzeň
203
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 204
Gynek. Kvalita embryí po ICSI v závislosti na rychlosti nástupu 71,Čes.2006, č. 3 s. 204-208 prvního buněčného dělení
Embryo Quality Evaluation according to the Speed of the first Cleavage after IntraCytoplasmic Sperm Injection (ICSI) Březinová J.1, Svobodová M.1, Oborná I.1, Fingerová H.1, Dostál J.1, Kršková M.2 asistované reprodukce, Por.-gynekologická klinika FN a LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. M. Kudela, CSc. 2Centrum výpočetní techniky UP, Olomouc, ředitel RNDr. F. Zedník
1Centrum
Structured Abstract Objective: To evaluate morphological parameters of embryos obtained in the process of ICSI. Design: A prospective study. Setting: Centre of Assisted Reproduction, Dept. of Obstetrics and Gynecology, Palacký University Medical School, Olomouc. Methods: In the present study 1116 embryos developing after ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection) procedure in the period of 2001-2004 were evaluated. The beginning of the mitotic cleavage was assessed within the interval of 22–27 hours after insemination. The embryos were divided into three groups according to the speed of their division as Early Cleavage (EC) embryos, where two blastomeres were present at the time of assessment, Break Down ProNuclei stage (BDPN) where the pronuclei had already disappeared, and ProNuclei (PN) embryos, where both pronuclei were still present. In these groups the degree of fragmentation was evaluated on day two of cultivation and embryos were divided into four categories as: A – regular blastomeres, without fragmentation, B - irregular blastomeres or fragmentation below 30%, C - fragmentation 30 - 50%, D - fragmentation above 50%. The speed of further cleavage and average number of blastomeres were evaluated on day two and three of cultivation. Statistical analysis was preformed at the Palacký University Computer Centre. The χ2 test and t-test for independent samples were used. Results: EC embryos were found in 37.4%, BDPN in 33.1% and PN in 29.5%. The degree of fragmentation between evaluated groups of embryos were statistically significant (p = 0.000). EC embryos were less fragmented (p = 0.000), had more blastomeres at the time of evaluation (p = 0.000) and their speed of cleavage was faster (p = 0.000). The cleavage of EC embryos was faster in comparison with the PN group (p = 0.000), but there were no significant differences between the EC and BDPN groups on day two of cultivation. On day three significant differences were found also between the EC and BDPN groups (p = 0.000). The embryonic developmental arrest was found only in PN embryos. Conclusion: The speed of the first cell cleavage is a useful additional criterion for the embryo selection for embryotransfer. EC embryos usually have better morphology and more blastomeres than the BPDN and PN ones. Key words: „early cleavage“ embryos, embryo selection, embryo quality and viability, in vitro fertilization Strukturovaný souhrn Cíl studie: Vyhodnotit kvalitu embryí po ICSI v závislosti na rychlosti nástupu prvního buněčného dělení. Typ studie: Prospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Centrum asistované reprodukce, Porod.-gynekologická klinika FN a LF UP, Olomouc. Metoda: Bylo hodnoceno 1116 embryí získaných v cyklech ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection) v období 2001–2004. Kontrola nástupu prvního buněčného dělení probíhala za 22–27 hodin od ukončení ICSI a embrya byla rozdělena do tří skupin podle rychlosti dělení: early cleavage (EC) embrya, jestliže u nich již proběhlo první buněčné dělení, break down pronuclear (BDPN) embrya, u kterých došlo pouze k rozpuštění karyolemy, a pronuclear (PN) embrya, která zůstávala ve stadiu prvojader. Stupeň fragmentace byl v těchto skupinách hodnocen 2. den kultivace ve čtyřech kategoriích: A – embrya s pravidelnými blastomerami, bez fragmentací, B – embrya s nepravidelnými blastomerami nebo s fragmentací do 30 %, C – embrya s fragmentací 30–50 % a D – embrya s fragmentací nad 50 %. U všech sledovaných embryí byla hodnocena rychlost dalšího dělení a průměrný počet blastomer 2. a 3. den kultivace. Statistické zpracování bylo provedeno v Centru výpočetní techniky UP Olomouc pomocí dvouvýběrového t-testu a χ2 testu.
204
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 205
Výsledky: Z 1116 embryí bylo 37,4 % embryí EC, 33,1 % BDPN a 29,5 % PN. Zjištěné rozdíly ve stupni fragmentace mezi skupinami byly statisticky průkazné (p = 0,000). EC embrya byla v 52 % zcela bez fragmentů, zatímco 48 % PN embryí bylo s vysokým stupněm fragmentace. K zástavě dělení došlo pouze ve skupině PN embryí (3,3 %). V rychlosti dělení (2. i 3. den kultivace) je rozdíl mezi skupinami statisticky průkazný (p = 0,000). Průměrný počet blastomer 2. den kultivace je statisticky průkazný mezi všemi skupinami (p = 0,000), třetí den je průkazný rozdíl jen mezi EC a BDPN vs. PN embryi (p = 0,000). Závěr: Hodnocení rychlosti nástupu prvního buněčného dělení je vhodným parametrem při výběru embrya k přenosu. EC embrya jsou embrya s „lepší“ morfologií a mají větší průměrný počet blastomer než obě zbývající skupiny. Klíčová slova: „early cleavage“ embrya, selekce embryí, morfologie embryí, in vitro fertilizace
ÚVOD Hodnocení rychlosti nástupu prvního buněčného dělení je v poslední době používáno k výběru embrya pro přenos [1, 2, 7, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18]. O vlivu tohoto hodnocení na výsledky (pregnancy rate, PR a implantation rate, IR) klasického IVF resp. ICSI (IntraCytoplasmic Sperm Injection) jsme již publikovali [3, 4], podobně i o kvalitě embryí získaných po klasickém IVF hodnocených v závislosti na tomto parametru [5]. V tomto sdělení bychom chtěli porovnat morfologii embryí po ICSI (stupeň fragmentace, rychlost dalšího dělení) v závislosti na rychlosti nástupu prvního buněčného dělení. Zejména po ICSI je řadou autorů udávána rychlost nástupu dělení jako dobrý predikční faktor úspěšnosti IVF, a zejména porodu zdravého dítěte [9].
U všech sledovaných embryí byl porovnáván stupeň fragmentace při kontrole 2. den kultivace, dále byl porovnáván počet blastomer a průměrný počet blastomer v době kontroly 2. a 3. den kultivace. Statistické zpracování bylo provedeno v Centru výpočetní techniky UP pomocí dvouvýběrového t-testu a χ2 testu pro porovnání dvou poměrů. Při výpočtu χ2 testu (procedurou programu SPSS) byly počítány také hodnoty reziduí (Adjusted Standartized RESIDuals), které byly převedeny podle níže uvedené tabulky na symboly znaménkového schématu (tab. 1). Při všech výpočtech byla uvažována pětiprocentní hladina významnosti.
VÝSLEDKY V grafu 1 je znázorněno zastoupení embryí v jednotlivých skupinách v závislosti na rychlosti dělení.
SOUBOR A METODIKA Fragmentace Cílem práce je porovnat morfologická kritéria hodnocení embryí v souvislosti s rychlostí nástupu prvního buněčného dělení. Do souboru byla zařazena embrya získaná v cyklech s ICSI (n = 1116) v období 2001–2004. Kontrola nástupu prvního buněčného dělení probíhala za 22–27 hod. od provedení ICSI a embrya byla rozdělena do tří skupin podle rychlosti dělení: – embrya byla klasifikována jako early cleavage (EC) embrya, jestliže u nich již proběhlo první buněčné dělení, – embrya, u nichž došlo pouze k rozpuštění karyolemy prvojader (BDPN), – embrya, která zůstávala ve stadiu prvojader (PN). Morfologické parametry a rychlost dalšího dělení byly v těchto skupinách hodnoceny druhý a třetí den kultivace. Stupeň fragmentace byl hodnocen ve čtyřech kategoriích: A. embrya s pravidelnými blastomerami, bez fragmentací, B. embrya s nepravidelnými blastomerami nebo s fragmentací do 30 %, C. embrya s fragmentací 30–50 %, D. embrya s fragmentací nad 50 %.
Nejvíce embryí bylo zařazeno do kategorie B (757 embryí), obdobné zastoupení bylo v kategorii A (121 embryo) a C (146 embryí). Zbylá embrya (n = 81) byla zcela fragmentovaná. Zjištěné rozdíly jsou statisticky průkazné (χ2 test, p = 0,000) a průkaznost rozdílů mezi jednotlivými skupinami je vyjádřena v tab. 2. K zástavě růstu 11 embryí došlo pouze ve skupině PN (3,3 %). Rychlost dělení embryí 2. den kultivace U embryí získaných po ICSI proběhlo první buněčné dělení u všech embryí ve skupinách EC a BDPN, pouze ve skupině PN se u 11 embryí (3,3 %) v tomto stadiu
Tab. 1. Převod hodnot rezidua na znaménkové schéma Znaménko +++ ++ + 0 ----
Hodnota rezidua >3,29 2,57 3,29 1,96 2,57 -1,96 1,96 -2,57 -1,96 -3,29 -2,57 <-3,29
205
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 206
Tab. 2. Stupeň fragmentace embryí celkem
EC
ASRESID
BDPN
ASRESID
PN
ASRESID
A
121 (%)
63 (52,1)
+++
42 (34,7)
0
16 (13,2)
---
B
757 (%)
286 (37,8)
0
251 (33,2)
0
220 (29,0)
0
C
146 (%)
52 (35,6)
0
51 (34,9)
0
43 (29,5)
0
D
81 (%)
16 (19,8)
---
26 (32,1)
0
39 (48,1)
+++
Legenda: A/ embrya s pravidelnými blastomerami, bez fragmentací B/ embrya s nepravidelnými blastomerami nebo s fragmentací do 30 % C/ embrya s fragmentací 30 - 50 % D/ embrya s fragmentací nad 50 % ASRESID - standardizovaná rezidua převedená na znaménkové schéma statistické hodnocení bylo provedeno χ2 testem (procedurou programu SPSS)
Graf 1. Zastoupení embryí v jednotlivých skupinách v závislosti na rychlosti dělení
vývoj zastavil. Téměř 90 % EC embryí mělo „velmi dobrou“ kvalitu (4–5 blastomer), ze skupiny BDPN embryí to bylo 70 %, zatímco v PN skupině bylo těchto kvalitních embryí pod 40 %. Pomalejší nástup dělení u PN skupiny byl také u embryí po ICSI potvrzen vyšším výskytem embryí dvou nebo tříbuněčných (45 % oproti 10,1 % EC embrya vs. 18,4 % BDPN). Ve všech skupinách byla zastoupena i embrya, která měla více než 6 blastomer (6,5 % EC, 4,1 % BDPN a 2,4 % PN). Zjištěné rozdíly jsou statisticky průkazné (χ2 test, p = 0,000), jak je popsáno v tabulce 3. Průměrný počet blastomer u embryí v jednotlivých skupinách dokládá, že po ICSI mají EC embrya průkazně více blastomer než embrya ve zbývajících dvou skupinách (tab. 4). Po této kontrole byla zamražena další kvalitní nadpo-
Tab. 3. Rychlost dělení embryí 2. den kultivace EC Počet embryí
ASRESID
417
BDPN
ASRESID
370
PN
ASRESID
329
-
z toho %: 2buněčných
4,1
---
8,1
---
30,4
+++
3buněčných
6
---
10,3
0
15,2
+++
4buněčných
70,3
+++
61,1
++
28,6
---
5buněčných
9,3
0
9,4
0
8,2
0
> 6buněčných
6,5
++
4,1
0
2,4
-
nehodnotitelné (D)
3,8
---
7
-
11,9
+++
Legenda: ASRESID - standardizovaná rezidua převedená na znaménkové schéma statistické hodnocení bylo provedeno χ2 testem (procedurou programu SPSS)
Tab. 4. Průměrný počet blastomer 2. den kultivace Embrya
Počet
EC
417
4,11 ± 0,87
BDPN
370
3,93 ± 0,93
PN
329
3,27 ± 1,15
Legenda: hodnoty byly statisticky hodnoceny t-testem NS - statisticky neprůkazné
206
x ± SD
Statistická signifikace (p) vs. BDPN
vs. PN
0,005
0,000 0,000
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 207
Tab. 5. Rychlost dělení embryí 3. den kultivace EC Počet embryí
ASRESID
411
BDPN
ASRESID
367
PN
ASRESID
318
z toho %: 5buněčných
12,6
---
20,4
--
43,7
+++
6buněčných
14,6
0
13,6
0
13,2
0
7buněčných
4,4
0
4,1
0
5,4
0
8buněčných
55
+++
45,8
0
22,3
---
10buněčných
9,5
+
9
0
3,1
--
nehodnotitelných (D)
3,9
---
7,1
0
12,3
---
Legenda: ASRESID - standardizovaná rezidua převedená na znaménkové schéma statistické hodnocení bylo provedeno χ2 testem (procedurou programu SPSS)
Tab. 6. Průměrný počet blastomer 3. den kultivace Embrya
Počet
x ± SD
411 367 318
7,33 ±1,65 7,17 ± 3,18 6,56 ± 1,83
EC BDPN PN
Statistická signifikance (p) vs. BDPN vs. PN 0,000 NS 0,003
Legenda: hodnoty byly statisticky hodnoceny t-testem NS - statisticky neprůkazné
četná embrya ve 4buněčném stadiu. Kryokonzervována byla pouze embrya EC (6 embryí) a BDPN (3 embrya), nebylo však mraženo žádné embryo ze skupiny PN.
Graf. 2. Grafické znázornění rychlosti růstu embryí
Rychlost dělení embryí 3. den kultivace Další hodnocení počtu blastomer proběhlo 3. den kultivace před provedením AH a vlastním přenosem embryí. Nejvíce pravidelně se dělících embryí bylo ze skupiny EC (55,0 % vs. 45,8 % BDPN vs. 22,3 % PN). Méně než 5 blastomer mělo 43,7 % embryí ze skupiny PN a pouze 3,1 % embryí této skupiny dosáhlo 10 blastomer (tab. 5). Třetí den kultivace došlo k urychlení dělení BDPN embryí a rozdíl v počtu blastomer mezi EC a BDPN již není průkazný (tab. 6), zůstává však průkazný rozdíl mezi těmito skupinami a PN embryi. V grafickém znázornění průběhu kultivace je vidět, že EC embrya mají urychlený nástup prvního buněčného dělení, které se projevuje i větším počtem blastomer po následujících dalších děleních. Zdá se, že jejich vývoj je také rovnoměrnější (graf 2).
DISKUSE Kvalitu embryí, vyjádřenou jejich dalším vývojem a rychlostí dělení, získaných po klasickém IVF jsme již publikovali [5]. Podle stejných kritérií byla hodnocena kvalita embryí získaných metodou ICSI. Rychlost nástupu prvního buněčného dělení byla hodnocena za 22–27 hod. od ICSI. Výsledky (PR a IR) cyklů s přenosem pou-
ze EC embryí vedou častěji ke vzniku těhotenství, jak biochemických, tak i klinických. V hodnoceném souboru bylo dosaženo bio PR 60,2 % po přenosu pouze EC embryí (vs. 38,5 % po přenosu NEC embryí, p = 0,006). Zjištěné rozdíly v potvrzených klinických těhotenstvích (52,3 % vs. 38,5 %), IR (31,9 % vs. 24,1 %) ani AB (13 % vs. 13,3 %) nejsou však statisticky průkazné vzhledem k velikosti souboru [6]). Podobně jako embrya po klasickém oplození jsou EC embrya po ICSI méně fragmentovaná, mají 2. i 3. den kultivace v průměru více blastomer než embrya BDPN a PN. Stejný trend uvádějí i další autoři [11, 18]. Při porovnávání rychlosti dělení embryí mezi skupinou ICSI a IVF nebyl zjištěn rozdíl v průměrném počtu blastomer 2. den kultivace, avšak 3. den měla EC embrya z ICSI průkazně méně blastomer než EC embrya z klasického IVF (7,33 vs. 7,73, p = 0,003). Při hodnocení kvality embryí použitých pro přenos jsme zjistili, že EC embrya po ICSI mají méně blastomer než z klasického IVF (7,96 vs. 8,32). Ve stupni fragmentace mezi EC a NEC embryi po ICSI nebyl významný rozdíl, zatímco EC embrya z klasického IVF jsou častěji hodnocena v kategorii A (tj. zcela bez fragmentace, p = 0,02). Výskyt EC embryí je dobrým prognostickým ukazatelem těhotenství zvláště u cyklů s ICSI metodou oplození [9]. 207
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 208
Při dalším rozboru vlivu rychlosti nástupu prvního buněčného dělení na klinické výsledky jsme zjistili, že těhotenství vzniklá po přenosech pouze EC embryí (bez ohledu na metodu oplození) jsou statisticky průkazně častěji ukončena porodem. Porodem skončilo 49,6 % cyklů s přenosem pouze EC embryí, zatímco po přenosu pouze NEC embryí to bylo 31,1 % (p = 0,0038). Byla také diskutována otázka, zda je možné podle rychlosti dělení embryí předpokládat pohlaví budoucího dítěte. Studie na zvířecích modelech ukázaly, že embrya „mužského“ pohlaví se dělí rychleji než embrya „ženského“ pohlaví. Lundin et al. [9] ale zjistili na souboru 105 porodů po přenosu EC embryí poměr pohlaví hoch/děvče 50/50 a u 125 porodů po NEC embryích (bez ohledu na metodu oplození) poměr pohlaví 53/47. Obdobné výsledky byly získány i v souboru z našeho pracoviště. Poměr pohlaví hoch/děvče byl ve skupině s přenosem pouze EC embryí (bez ohledu na metodu oplození) 52/48 a v souboru s přenosem pouze NEC 53/47. Na základě těchto výsledků se můžeme domnívat, že rozdíl v rychlosti dělení mezi pohlavími se pravděpodobně projevuje jen na počátku transkripce genomu, ale již se neprojevuje během pozdějšího vývoje a implantace. Predikci pohlaví na základě nástupu prvního buněčného dělení popírají, i když v našem malém souboru, porody dvojčat. Novorozenci obou pohlaví (z dvojčetných těhotenství) byli porození v 38 % (10/26) po přenosu pouze EC embryí a po přenosu pouze NEC embryí dokonce v 67 %. Kausche et al. [8] neprokázali rozdíl v poměru pohlaví porozených dětí ani v závislosti na délce kultivace in vitro.
ZÁVĚR Na našem souboru jsme potvrdili, že rychlost nástupu prvního buněčného dělení se projevuje na kvalitě embrya. EC embrya jsou většinou embrya s velmi dobrou morfologií – rychlostí dalšího dělení a nižším stupněm fragmentace. Rychlost nástupu prvního buněčného dělení má dobrou predikční hodnotu při výběru embrya s vysokým implantačním potenciálem pro přenos.
Podpořeno VVZ CEZ J14/98:151 100 006.
2. Bos-Mikich, A., Mattos, A. L. G., Ferrari, A. N. Early cleavage of human embryos: an effective method for predicting successful IVF/ICSI outcome. Hum. Reprod., 2001, 16, 12, p. 26582661. 3. Březinová, J., Oborná, I., Svobodová, M., et al. Embrya s časným dělením (early cleavage) a jejich vliv na výsledky klasického IVF + ET. Čes. Gynek., 2003, 68, 6, s. 449-453. 4. Březinová, J., Svobodová, M., Kršková, M., et al. Vliv časného nástupu prvního buněčného dělení u embryí po vpichu spermie do cytoplasmy oocytu (ICSI) na výsledky IVF + ET. Čes. Gynek., 2004, 69, 1, s. 37-42. 5. Březinová, J., Svobodová M., Oborná, I., et al. Kvalita embryí po klasickém IVF v závislosti na rychlosti nástupu prvního buněčného dělení. Čes.Gynek., 2006, 2, s. 205-210. 6. Březinová, J. Rychlost nástupu prvního buněčného dělení a její vliv na kvalitu embryí a úspěšnost IVF a ET. Olomouc, disertační práce, 2005, s. 100. 7. Demircan, A., Karacan, M., Sarac, G., et al. Early cleavage predicts success rate better than embryo morphology. Hum. Reprod., 2002, 17, Abstract Book, p. 111-112. 8. Kausche, A., Jones G. M., Trounson, O. A., et al. Sex ratio and birth weights of infants born as a result of blastocyst transfers compared with early cleavage stage embryo transfers. Fertil. Steril., 2001, 76, 4, p. 688-693. 9. Lundin, K., Bergh, C., Hardarson, T. Early embryo cleavage is a strong indicator of embryo quality in human IVF. Hum. Reprod., 2001, 16, 12, p. 2652-2657. 10. Mooney, C. E., Winston, R. M. L., Dawson, K. J. The early cleavage of embryos to the two – cell stage after ICSI is a good predictor of pregnancy outcome. Hum. Reprod., 2001, 16, Abstract Book 1, p. 115. 11. Salumets, A., Hydén-Gransko, C. H., Mäkinen, S., et al. Early cleavage predicts viability of human embryo in elective single embryo transfer procedures. Hum. Reprod., 2003, 18, 4, p. 821825. 12. Sakkas, D., Percival, G., D‘ Arci, Y., et al. Assessment of early cleaving in vitro fertilized human embryos at the 2-cell stage before transfer improves embryo selection. Fertil. Steril., 2001, 76, 6, p. 1150-1156. 13. Sakkas, D., Shoukir, Y., Chardonnens, D., et al. Early cleavage of human embryos to the two – cell stage after intracytoplasmic sperm injection as an indicator of embryo viability. Hum. Reprod., 1998, 13, 1, p. 182-187. 14. Shoukir, Y., Campana, A., Farley, T., et al. Early cleavage of in – vitro fertilized human embryos to the 2-cell stage: a novel indicator of embryo quality and viability. Hum. Reprod., 1997, 12, 7, p. 1531-1536. 15. Van Montfoort, A. P. A., Kester, A. D. M., Evers, J. L. H., et al. Early embryo cleavage as a selection criterion improves single embryo transfer results. Hum. Reprod., 2003, 18, Suppl. 1, Abstract Book, p. 20. 16. Veeck, L., Zaninovic, N., Berrios, R., et al. Identification of preembryos with high implantation potential: toward single blastocyst transfer. Hum. Reprod., 2001, 16, Abstract Book 1, p. 163. 17. Wharf, E., Dimitrakopoulos, A., Khalaf, Z., et al. Early embryo development is an indicator of implantation potential. Hum. Reprod., 2003, 18, Suppl. 1, Abstract Book, p. 146. 18. Wittemer, C., Rongieres, C., Ohl, J., et al. Zygote morphology, early cleavage and embryo quality. Hum. Reprod., 2002, 17, Abstract Book, p. 80.
LITERATURA 1. Andonov, M., Kozoversuski, L., Markova, V., et al. How to improve embryo selection. Hum. Reprod., 2003, 18, Suppl. 1, p. 145.
208
RNDr. Jana Březinová, Ph.D. Centrum asistované reprodukce Por.- gyn. klinika LF a FN I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 209
Změny hodnot maximálního uzávěrového uretrálního tlaku a jeho pozice po provedené kolpopexi dle Burche – prediktivní hodnota MUCP a VLPP pro úspěšnost této operace
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 209-219
Changes in Values of Urethral Closure Pressure and its Position after Burch Colposuspension – Predictive Value of MUCP and VLPP for Successful Rate of this Operation Martan A.1, Mašata J.1, Švabík K.1, Drahorádová P.1, Pavlíková M.2 1Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2EuroMISE centrum UK a AVČR, Praha, ředitelka prof. RNDr. J. Zvárová, DrSc. Structured Abstract Objective: To ascertain how the Burch colposuspension affects the value and position of MUCP in women without any previous uro-gynaecological operation. If possible, also to determine how the values of these parameters differ between groups of women who are free from problems after the operation, women who suffer urgency, and women who continue to suffer from stress incontinence. Furthermore, to ascertain whether the pre-operation values of MUCP and VLPP have any predictive value in determining the success rate of the Burch colposuspension. In addition, to ascertain whether in ultrasound examination we can observe any differences in urethra mobility between subgroups of women with various operation results.
Design: Cross-sectional clinical study. Settings: Gynecological and Obstetric Clinic, First School of Medicine of Charles University and General Faculty Hospital, Prague. Materials and Methods: 69 women after Burch colposuspension were included in the study. The average age was 51.9 (SD=7.8), BMI 26.9 (SD=3.9) and parity 2.1 (SD=0.6). A urodynamic examination was performed on the patient in the supine position, the urinary bladder was filled with 300 and 500 ml of normal saline solution. The pressure profile was examined at rest, at maximal Valsalva manoeuvre and while coughing. During examination of the urethral pressure profile we ascertained MUCP, the functional length of the urethra (FUL) and the relative distance of the MUCP point from the inner urethral orifice, which was calculated as the ratio of the MUCP position with respect to FUL. To determine position and mobility of urethra, perineal ultrasound examination was performed on patients in supine position, using Acuson 128 XP 10 equipment, 5 MHz convex abdominal probe. The bladder was filled with 300 ml of saline. Polar coordinates (distance p, angle gamma) were employed when determining the position of UVJ and of the centre of urethra, defined at 17 mm distance from inner urethral orifice. Of the 69 patients who underwent the operation 62 were examined after the operation, 48 subsequently had no problems (A), 5 suffered with de novo urgency or the urgency symptoms were worse (B), and in 9 (C) mild stress incontinence still persisted. The data were summarised as means with SD and as medians. Measurements before and after the operation were compared using the paired t-test and paired Wilcoxon test where appropriate. Subgroups A, B, C were compared using Kruskal-Wallis test or Pearson χ2-test where appropriate. The level of significance was set to 0.05. Statistical software R version 2.1.1 was used throughout the analysis. Results: No statistically significant changes were observed in values of MUCP before and after surgery, at rest, at Valsalva or while coughing, or with varying volumes of the urinary bladder of 300 and 500 ml before operation. Nor did we observe any difference in values of MUCP between the individual subgroups (A, B, C) of patients after surgery. We noted statistically significant differences in values of MUCP with varying volumes of the bladder of 300 and 500 ml after operation, the value of MUCP being higher with larger volume of the bladder at rest and while coughing. We observed statistically significant shortening of FUL after operation for bladder volume of 500 ml at rest only. The distance of the point of MUCP from the inner urethral orifice was significantly shorter only for bladder volume of 300 ml during Valsalva. No statistically significant differences in these parameters were observed between subgroups A, B, C. In the group of patients with MUCP before surgery ≤ 30 cm H2O (10 out of 61 bladder volume 500 ml), 70% women were without problems after the operation. Among women with MUCP >30 cm H2O, 80% were without problems. This difference, however, was not statistically significant. The same is valid for
209
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 210
women with VLPP ≤ 60 cm H2O, 71% women were without problems after the operation and women with VLPP > 60 cm H2O where 91% were without problems; there was no statistically significant difference in success rate of this operation between these groups. The results of ultrasound examination imply that the operation change the position of UVJ or the middle of urethra at rest and during Valsalva manoeuvre. From the ultrasound parameters we can conclude that the operation changed the position of UVJ and the middle of the urethra forward at rest and restricted the mobility of the urethra during Valsalva manoeuvre. Conclusions: The results of our study imply that Burch colposuspension, if properly placed and not tight, does not change MUCP either at rest or at Valsalva. The distance of the point of MUCP from the inner urethral orifice was significantly shorter only for bladder volume of 300 ml during Valsalva. No statistically significant differences in these parameters were observed between subgroups A, B, C. From the ultrasound parameters we can conclude that the operation changed the position of UVJ and the middle of the urethra forward at rest and restricted the mobility of the urethra during Valsalva maneuver. There is a slight paradoxical diminishing of the gamma angle during the Valsalva maneuver in the subgroups of patients with de novo urgency or where the urgency symptoms were worse (B), implying different movement of the urethra. Pre-operation values of MUCP and VLPP cannot be used to predict the effect of the operation, though we are aware of the fact that our results were ascertained on a rather small number of patients in the groups of patients with complications. Key words: female urinary incontinence, urethral hypermobility, maximum urethral closure pressure, Valsalva leak-point pressure Strukturovaný souhrn Cíl studie: Zjistit, jak operace kolpopexe dle Burche ovlivní hodnoty a pozici MUCP (maximum urethral closure pressure) u žen bez předchozí urogynekologické operace. Určit, jak se liší hodnoty těchto parametrů mezi skupinami žen, které jsou po operaci bez obtíží, s urgencí a ve skupině, kde přetrvává stresový typ inkontinence moči. Též stanovit, zda předoperační hodnoty MUCP a VLPP (Valsalva leak-point pressure) mají prediktivní hodnotu v určení úspěšnosti operačního postupu TVT. Dále zjistit, zda při ultrazvukovém vyšetření zaznamenáme rozdíly v pohyblivosti uretry v jednotlivých podskupinách žen s různým výsledkem operace. Typ studie: Průřezová klinická studie. Pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika, 1. LF UK a VFN, Praha.
Materiál a metodika: Do vyšetřovaného souboru bylo zařazeno 69 žen s průměrným věkem 51,9 (SD=7,8), BMI 26,9 (SD=3,9) a paritou 2,1 (SD=0,6) po provedené kolpopexi sec Burch. Urodynamické vyšetření bylo provedeno před operací i po operaci v supinní poloze pacientky při náplni močového měchýře 300 a 500 ml fyziologického roztoku. Tlakový profil byl vyšetřován v klidu, při maximálním Valsalvově manévru a při kašli. Součástí vyšetření uretrálního tlakového profilu bylo určení MUCP, funkční délky uretry (FUL) a relativní vzdálenosti místa MUCP od vnitřního ústí uretry, které bylo vypočítáno jako procentuální poměr vzdálenosti MUCP od vnitřního ústí uretry vzhledem k FUL. Perineální ultrazvukové vyšetření k určení pozice a mobility uretry bylo provedno u pacientek v supinní poloze přístrojem Acuson 128 XP 10 při užití konvexní abdominální sondy 5 MHz. Močový měchýř byl plněn 300 ml fyziologického roztoku. Pozice UVJ a středu uretry, který byl definován ve vzdálenosti 17 mm od vnitřního ústí uretry, byla určena pomocí polárních souřadnic (úhlu gama a vzdálenosti p). Celkem operaci podstoupilo 69 pacientek, přičemž po operaci jich bylo vyšetřeno 62, z nichž 48 bylo po operaci bez problémů (skupina A), 5 trpělo příznaky de novo urgence či se příznaky urgence zhoršily (skupina B) a u 9 (skupina C) přetrvával mírný stupeň stresové inkontinence moči. Měřené údaje byly shrnuty pomocí mediánu a průměru se SD (směrodatnou odchylkou). Hodnoty měření před operací a po ní byly porovnány párovým t-testem a párovým Wilcoxonovým testem. Pro porovnání skupin A, B, C byl zvolen Kruskalův-Wallisův test nebo Pearsonův χ2-test. Za statisticky významný výsledek byla brána p-hodnota menší nebo rovna 0,05. Všechny analýzy byly provedeny ve statistickém software R, verze 2.1.1. Výsledky: Nebyly zaznamenány statisticky významné změny v hodnotách MUCP před operací a po operaci v klidu, Valsalvově manévru a při kašli nebo při náplních močového měchýře 300 a 500 ml fyziologického roztoku před operací. Pozorovali jsme však statisticky významné rozdíly v hodnotách MUCP po operaci při různé náplni močového měchýře 300 či 500 ml, přičemž hodnoty MUCP jsou při náplni 500 ml vyšší v klidu a při kašli. Zaznamenali jsme též mírné zkrácení FUL po operaci při náplni 500 ml v klidu. Vzdálenost místa MUCP od vnitřního ústí uretry se operací zkrátila v klidu pouze pro objem močového měchýře 300 ml v průběhu Valsalvova manévru. Mezi jednotlivými podskupinami A, B, C jsme nezaznamenali statisticky významné rozdíly v těchto parametrech. Mezi 10 pacientkami z 61 s MUCP ≤30 cm H2O před operací (náplň 500 ml) bylo 70 % žen po operaci bez problémů, ve skupině
210
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 211
51 žen s předoperačním MUCP >30 cm H2O bylo 80 % žen po operaci bez potíží; tento rozdíl však nebyl statisticky významný. Totéž platí i pro 14 z 25 pacientek s VLPP ≤60 cm H2O (71 % bez obtíží) a s VLPP >60 cm H2O (91 % bez obtíží), kde mezi těmito skupinami žen nebyl nalezen statisticky významný rozdíl v úspěšnosti operace. Při hodnocení ultrazvukových nálezů jsme zjistili, že operace posouvá pozici UVJ a střed uretry v klidu dopředu a omezuje mobilitu uretry v průběhu Valsalvova manévru. Závěr: Z výsledků naší studie vyplývá, že pokud je kolpopexe dle Burche dobře provedena a stehy jsou správně umístěny a nedotaženy, nemění tato operace hodnoty MUCP v klidu ani při Valsalvově manévru. Operace mírně zkracuje vzdálenost místa MUCP směrem k vnitřnímu ústí uretry jen pro náplň močového měchýře 300 ml v průběhu Valsalvova manévru. Po operaci jsme nezaznamenali statisticky významné rozdíly v těchto parametrech mezi skupinami A, B, C. Z vyšetření ultrazvukem můžeme uzavřít, že operace mění pozici UVJ a středu uretry jak v klidu směrem ventrálním, tak i omezuje pohyblivost uretry při Valsalvově manévru. U podskupiny pacientek, které po operaci trpí de novo urgencí či se urgence zhoršila, jsme při ultrazvukovém vyšetření zaznamenali změnu v průběhu Valsalvova manévru oproti ženám bez obtíží – UVJ se posouvá dopředu místo dozadu. Předoperační hodnoty MUCP a VLPP nemohou být podle našeho zjištění použity k předpovědi úspěšnosti operace, ačkoli jsme si vědomi faktu, že tyto závěry byly získány z malého počtu pacientek s komplikacemi po operaci. Klíčová slova: inkontinence moči u žen, maximální uzávěrový tlak uretry, Valsalva leak-point pressure
ÚVOD Stresovou inkontinencí (SI) se rozumí mimovolná ztráta moči, při které intravezikální tlak převýší maximální uretrální tlak bez současné kontrakce detruzoru [3]. Nejčastěji se vyskytuje u žen mezi 40. až 54. rokem života [25]. Pro udržení moči je nezbytný neporušený uzávěrový mechanismus uretry a dobrá anatomická podpora uretrovezikální junkce (UVJ), proximální uretry a baze močového měchýře [24]. Popisováno je více než 150 operačních postupů, které řeší tento typ inkontinence moči, často však jde pouze o modifikace základních operačních postupů. Fakt, že existuje takové množství operací, vyjadřuje nejistotu a hledání té optimální při řešení této poruchy. Patofyziologie vzniku SI není zcela objasněna, ačkoli defekt v přenosu tlaku na proximální uretru je jednou z možných příčin jejího vzniku [10]. Při této poruše zachytíme v průběhu ultrazvukového vyšetření dolního močového ústrojí zvýšenou mobilitu uretry a UVJ. Další možnou příčinou rozvoje SI může být defekt vnitřního sfinkteru uretry (ISD – Intrinsic Sphincter Defekt), který pomáhá určit profilometrie při urodynamickém vyšetření a VLPP [5, 6, 15]. U některých pacientek můžeme zaznamenat ISD s hypermobilitou, u některých bez hypermobility hrdla močového měchýře [9]. U pacientek s SI, u kterých zaznamenáme hypermobilitu hrdla močového měchýře a cystokélu či pokles děložního hrdla při zatlačení, zůstává operace kolpopexe podle Burche metodou volby i s vědomím možných komplikací v průběhu této operace či po ní [18]. Nejčastěji se jedná o krvácení z paravezikálních venózních plexů v průběhu operace, které se daří zastavit bipolární elektrokoagulací či stehem. Často se též zastaví při dotažení fixačních stehů. Jiný typ komplikací, jako je poškození močového měchýře či uretry, je velmi vzácný. Po operaci se mohou objevit problémy s mikcí, obtížné močení, močení ve více porcích či větší reziduum. O pozdních komplikacích hovoříme, pokud přetrvávají
déle než 3 měsíce. V pozdějším období může tento typ operace způsobit, že se intraabdominální tlak přenáší přímo na zadní stěnu poševní, hlavně pak pokud kolpopexi doplňuje hysterectomia abdominalis, a vzniká defekt zadního kompartmentu. Incidence pooperačního defektu zadního kompartmentu se odhaduje mezi 7 až 17 % [11]. Výskyt detruzorové instability de novo je popisován u 12 až 18,5 % žen po této operaci [4]. Příčina vzniku této komplikace není zcela jasná, může být ve vztahu k obstrukci uretry – obtížnému močení – či k poškození autonomních nervů v okolí měchýře v průběhu operace [8]. Cílem naší studie bylo zjistit, jak operace kolpopexe podle Burche ovlivní hodnoty a pozici MUCP u žen bez předchozí urogynekologické operace. Dále pak určit, jak se liší hodnoty těchto parametrů mezi skupinami žen, které jsou po operaci bez obtíží, s urgencí a ve skupině, kde přetrvává stresový typ inkontinence moči; s vědomím, že skupiny žen s komplikacemi jsou početně malé, a proto statistické vyhodnocení je jen orientační. Při ultrazvukovém vyšetření vyhodnotit mobilitu uretry před operací a po ní a zjistit, zda nejsou rozdíly v její mobilitě mezi jednotlivými podskupinami žen, tzn. u žen po operaci bez obtíží, s urgencí, ev. v podskupině žen s přetrvávajícím únikem moči při zvýšení nitrobřišního tlaku. Dále pak stanovit, zda předoperační hodnoty MUCP a VLPP [19] mají prediktivní hodnotu v určení úspěšnosti kolpopexe dle Burche.
SOUBOR NEMOCNÝCH A METODIKA Do klinické studie bylo zařazeno a účastnilo se jí mezi 1. 9. 2003 a 30. 6. 2005 šedesát devět žen po provedené kolpopexi sec Burch, která byla indikována pro stresový či smíšený typ inkontinence moči. Všechny pacientky byly bez předchozí urogynekologické operace. Průměrný věk operovaných byl 51,9 (SD=7,8), BMI 26,9 (SD=3,9) 211
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 212
Obr. 1. Ultrazvukový obraz dolního močového traktu CDV – VLPP
a parita 2,1 (SD=0,6). Z 69 operovaných bylo po operaci vyhodnoceno 62; z nich bylo 48 žen bez problémů (skupina A), 5 trpělo příznaky de novo či zhoršením urgence (skupina B) a u 9 (skupina C) přetrvával mírný stupeň stresové inkontinence moči. Mezi jednotlivými skupinami vyšetřovaných žen jsme nezaznamenali statisticky významné rozdíly v anamnestických údajích. Předoperačně byla diagnóza GSI stanovena v souladu s kritérii International Continence Society (ICS) a spočívala ve 24hodinovém sledování výdeje tekutin, anamnézy, fyzikálního a urodynamického vyšetření, stres testu a padweight testu (PWT) [1, 2]. Před urodynamickým vyšetřením bylo provedeno u všech pacientek kultivační vyšetření moči. Při pozitivním nálezu následovala léčba dle citlivosti. Předoperačně a po operaci bylo urodynamické vyšetření provedeno v supinní poloze pacientky při náplni močového měchýře 300 a 500 ml fyziologického roztoku. Perfuze tekutiny v katétru byla 2 ml/min a rychlost při vytahování katétru byla 2 mm/s. Tlakový profil byl vyšetřován v klidu, při maximálním Valsalvově manévru a při kašli. Součástí vyšetření uretrálního tlakového profilu bylo určení MUCP, funkční délky uretry (FUL) a relativní vzdálenosti místa MUCP od vnitřního ústí uretry, které bylo vypočítáno jako procentuální poměr vzdálenosti místa MUCP od vnitřního ústí uretry vzhledem k FUL v klidu, respektive při maximálním Valsalvově manévru. VLPP byl stanoven během UZ vyšetření při užití ultrazvukově kontrastního média (Levovist) a color Doppler velocimetry (CDV) (obr. 1) [21]. Perineální ultrazvukové vyšetření k určení pozice a mobility uretry bylo provedno u pacientek v supinní poloze přístrojem Acuson 128 XP 10, při užití konvexní abdominální sondy 5 MHz. Močový měchýř byl plněn 300 ml fyziologického roztoku [16]. Pozice UVJ a středu uretry, který byl definován ve vzdálenosti 17 mm od vnitřního ústí uretry, byla určena v polárních souřadnicích pomocí úhlu gama a vzdálenosti p. Úhel gama je úhel, který svírá středová osa symfýzy s přímkou spojující dolní okraj spony a UVJ. Vzdálenost p je délka úseč212
ky, která tvoří spojnici mezi dolním okrajem symfýzy a UVJ. Poté následovalo určení VLPP, kdy byl do rekta umístěn balonkový katétr, který snímal přeneseně abdominální tlak. Každá pacientka byla vyzvána, aby tlačila a postupně pomalu zvyšovala intraabdominální tlak. Při úniku moči vyšetřující lékař zaznamenal hodnotu intraabdominálního tlaku tzn. VLPP [21]. Urodynamická měření a diagnostická kritéria byla v souladu s doporučením International Contience Society [1, 2]. Měřené údaje byly shrnuty pomocí mediánu a průměru se SD (směrodatná odchylka). Hodnoty měření před operací a po ní, stejně jako v klidu a při Valsalvově manévru, respektive v klidu a při kašli, případně při různých náplních, byly porovnány párovým t-testem a párovým Wilcoxonovým testem. Pro porovnání skupin A, B, C byl zvolen Kruskalův-Wallisův test nebo Pearsonův χ2-test. Za statisticky významný výsledek byla brána p-hodnota menší nebo rovna 0,05. Všechny analýzy byly provedeny ve statistickém software R, verze 2.1.1 (www.r-project.org).
VÝSLEDKY V hodnotách MUCP před operací a po operaci kolpopexe dle Burche jsme nezaznamenali u celé skupiny vyšetřovaných žen statisticky významné změny v klidu, při Valsalvově manévru či při kašli, a to ani pro náplň močového měchýře 300 ml, ani pro náplň 500 ml fyziologického roztoku (tab. 1a a 2a). Též nebyly prokázány statisticky významné rozdíly v hodnotách MUCP mezi jednotlivými podskupinami žen po operaci (A, B, C). Zaznamenali jsme však statisticky významný rozdíl v hodnotách MUCP při různé náplni močového měchýře (300 a 500 ml) po operaci, kdy při větší náplni močového měchýře je hodnota MUCP v klidu a při kašli vyšší, přičemž před operací rozdíly hodnot MUCP při kašli nebyly statisticky významné (tab. 3a). Průměrná funkční délka uretry v klidu byla pro náplň 300 a 500 ml téměř stejná (22,1 mm a 21,9 mm). Statisticky významá změna FUL po operaci pro různé náplně a pro klid a Valsalvův manévr byla zaznamenána pouze pro náplň 500 ml v klidu, kdy se FUL statisticky významně zkrátila o 1,6 mm (z průměrné hodnoty 21,9 mm na 20,3 mm) (tab. 1b, 2b, 3b). Podobná změna se objevila i u náplně 300 ml, avšak kvůli nižšímu počtu naměřených hodnot (zhruba o 10–15 žen méně) nebyla statisticky významná. Při sledování změny místa MUCP při různých náplních a manévrech (tab. 1c a 2c) jsme pouze u náplně 300 ml při Valsalvově manévru zaznamenali statisticky významný posun tohoto místa v důsledku operace, a to o 6 % směrem k UVJ (z 57% vzdálenosti na 51%, tab. 1c). Mezi jednotlivými podskupinami žen po operaci (A, B, C) jsme nezaznamenali statisticky významné rozdíly ani ve FUL, ani v místě MUCP. Z analýzy parametrů, které jsme sledovali při UZ vyšetření, můžeme konstatovat, že pozice UVJ v klidu se
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 213
Tab. 1 a, b, c. MUCP, FUL a pozice MUCP před a po operaci v klidu, v průběhu maximálního Valsalvova manévru a při kašli, náplň močového měchýře 300 ml fyziologického roztoku a) MUCP (cm H2O) před operací po operaci p-hodnota
v klidu 51,2 (18,3) 48,3 (23,7) NS
v průběhu maximálního Valsalvova manévru 38,1 (18,8) 37,5 (22,4) NS
při kašli
p-hodnota klid vs. Vals. manévr p<0,0001 p<0,0001
48,5 (19,4) 44,9 (22,8) NS
p-hodnota klid vs. kašel NS NS
b) FUL (mm)
v klidu
před operací Po operaci p-hodnota
22,1 (5,8) 20,5 (6,0) NS
v průběhu maximálního Valsalvova manévru 19,6 (7,2) 18,8 (7,1) NS
p-hodnota 0,0091 NS
c) Absolutní (mm)
v klidu
v průběhu maximálního
a relativní pozice MUCP
p-hodnota
Valsalvova manévru průměr
medián
průměr
medián
před operací
11,9
54%
11,0
57%
NS
po operaci
10,9
53%
9,1
51%
0,0176
p-hodnota
NS
0,0296
NS=nesignifikantní Tabulky a, b: data jsou uváděna jako průměr (směrodatná odchylka), p-hodnoty jsou získány z párového t-testu Tabulka c: data jsou uváděna jako průměr změřené vzdálenosti místa MUCP od vnitřního ústí uretry a jako medián relativní vzdálenosti místa MUCP vzhledem k FUL; p-hodnoty jsou získány z Wilcoxonova párového testu Tab. 2 a, b, c. MUCP, FUL a pozice MUCP před a po operaci v klidu, v průběhu maximálního Valsalvova manévru a při kašli, náplň močového měchýře 500 ml fyziologického roztoku a) MUCP (cm H2O) před operací po operaci p-hodnota
v klidu 53,7 (22,6) 54,4 (23,7) NS
v průběhu maximálního Valsalvova manévru 39,0 (18,6) 40,3 (22,4) NS
při kašli
p-hodnota klid vs. Vals. manévr p<0,0001 p<0,0001
51,6 (22,8) 52,3 (23,6) NS
p-hodnota klid vs. kašel NS NS
b) FUL (mm)
v klidu
před operací po operaci p-hodnota
21,9 (5,4) 20,3 (5,3) 0,0248
v průběhu maximálního Valsalvova manévru 21,1 (7,0) 20,1 (6,9) NS
p-hodnota NS NS
c) Absolutní (mm)
v klidu
v průběhu maximálního
a relativní pozice MUCP
p-hodnota
Valsalvova manévru průměr
medián
průměr
medián
před operací
11,7
54%
11,6
55%
NS
po operaci
10,7
53%
9,8
50%
NS
p-hodnota
NS
NS
NS=nesignifikantní Tabulky a, b: data jsou uváděna jako průměr (směrodatná odchylka), p-hodnoty jsou získány z párového t-testu Tabulka c: data jsou uváděna jako průměr změřené vzdálenosti místa MUCP od vnitřního ústí uretry a jako medián relativní vzdálenosti místa MUCP vzhledem k FUL; p-hodnoty jsou získány z Wilcoxonova párového testu
v důsledku operace statisticky významně posunula o zhruba 9 mm směrem dopředu a ke stydké kosti. Střed uretry se posunul též dopředu zhruba o 6 mm, ale o něco
výše (graf 1, tab. 4a). Operace statisticky významně a výrazně omezila pohyblivost UVJ, která se před operací při Valsalvově manévru pohybovala dorzálně a distál213
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 214
Tab. 3 a, b. MUCP, FUL a pozice MUCP při různých náplních močového měchýře, v klidu, v průběhu maximálního Valsalvova manévru a při kašli, před a po operaci a) před operací MUCP (cm H2O) při 300 ml při 500 ml p-hodnota
v klidu
v průběhu maximálního Valsalvova manévru 38,1 (18,8) 39,0 (18,6) NS
51,2 (18,3) 53,7 (22,6) NS
při kašli 48,5 (19,4) 51,6 (22,8) 0,0004
po operaci MUCP (cm H2O) při 300 ml při 500 ml p-hodnota
v klidu
v průběhu maximálního Valsalvova manévru 37,5 (22,4) 40,3 (22,4) NS
48,3 (23,7) 54,4 (23,7) 0,0001
při kašli 44,9 (22,8) 52,3 (23,6) 0,0011
c) FUL (mm)
před operací v klidu
po operaci
v průběhu maximálního
v klidu
Valsalvova manévru
v průběhu maximálního Valsalvova manévru
při 300 ml
22,1 (5,8)
19,6 (7,2)
20,5 (6,0)
18,8 (7,1)
při 500 ml
21,9 (5,4)
21,1 (7,0)
20,3 (5,3)
20,1 (6,9)
p-hodnota
NS
NS
NS
NS
NS=nesignifikantní Tabulky a, b: data jsou uváděna jako průměr (směrodatná odchylka), p-hodnoty jsou získány z párového t-testu Tabulka c: data jsou uváděna jako průměr změřené vzdálenosti místa MUCP od vnitřního ústí uretry a jako medián relativní vzdálenosti místa MUCP vzhledem k FUL; p-hodnoty jsou získány z Wilcoxonova párového testu
Srovnání před operací a po operaci
Srovnání před operací a po operaci
Graf 1. Srovnání pozice uretry před operací a po operaci v klidu a při Valsalvově manévru u všech žen (n = 62)
ně průměrně o 22 mm a po operaci to bylo pouze asi o 6 mm, střed uretry se před operací pohyboval o necelých 16 mm, zatímco po operaci to bylo též pouze asi 6 mm (tab. 4b). Směr pohybu UVJ se operací nezměnil (šikmo dozadu a dolů), naopak střed uretry, který se před operací pohyboval hodně dolů, se po operaci pohybuje více dozadu než dolů. Uretra při Valsalvově manévru nerotuje, ale spíše sjíždí mírně v ose (o uvedených asi 6 mm) 214
(graf 2). Při podrobném hodnocení ultrazvukových nálezů u jednotlivých podskupin (A, B, C) můžeme zaznamenat při Valsalvově manévru u žen bez obtíží jen posun UVJ směrem dorzálním a kaudálním, zatímco u žen s příznaky urgence je tento pohyb distálně, ale i ventrálně. U žen s přetrvávajícími příznaky SI zaznamenáme výraznější pohyblivost UVJ i středu uretry směrem dorzálním
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 215
Tab. 4 a, b, c. Změna pozice a mobility UVJ v důsledku operace – u všech pacientek a porovnání skupin podle výsledku operace a) Změna pozice uretry [mm]
průměr (SD)
medián
p-hodnota t-test
W-test
UVJ
10,3 (6,6)
8,9
<0,0001
<0,0001
střed uretry
7,0 (4,2)
5,8
<0,0001
<0,0001
b) Mobilita uretry [mm] UVJ střed uretry
před operací průměr medián 21,6 22,3 15,7 15,8
průměr 6,6 6,1
po operaci medián 5,5 5,8
změna * průměr medián -15,0 -14,7 -9,6 -9,8
p-hodnota t-test W-test <0,0001 <0,0001 <0,0001 <0,0001
* Znaménko „-“ ukazuje na snížení mobility c) Změna mobility uretry A - bez obtíží [mm] medián % UVJ -17,4 -75 střed uretry -10,8 -65
B - urgence medián -7,4 -2,4
% -59 51**
C - inkontinence medián % -9,7 -46 -6,3 -41
p-hodnota* medián % NS 0,0189 NS NS
* Kruskalův-Wallisův test ** Kladná změna mobility je dána k tím, že u dvou ze čtyř pacientek byla mobilita velmi nízká (v rozsahu 1-2,5mm) již před operací; operace ji pak mírně zvýšila. To, že tyto údaje nezasáhly do významnosti testu, je dáno nízkým počtem pacientek v této skupině.
Graf 2. Srovnání pohybu uretry před operací a po ní u všech žen (n = 62)
a distálním. Mobilita UVJ (i středu) se u této podskupiny (C) snížila v průměru o 46 %, zatímco u ostatních je omezení mobility významně vyšší (60–75 %) (grafy 3–5, tab. 4c). Mezi pacientkami s MUCP ≤30 cm H2O před operací (při náplni 500 ml celkem 10 pacientek, 15 % souboru) bylo 70 % žen po operaci bez problémů, ve skupině s předoperačním MUCP >30 cm H2O bylo 80 % žen po operaci bez potíží; tento rozdíl však nebyl statisticky významný (test společně se skupinami podle výsledku operace, tab. 5a,b). V naší studii tedy nebyl prokázán jakýkoli vztah mezi nízkým/vysokým MUCP a výsled-
kem operace. Ani pokud uvažujeme MUCP jako spojitou proměnnou (bez dělení na vysoký/nízký), nejsou mezi skupinami podle výsledků operace statisticky významné rozdíly (data neuvedena). Totéž platí i pro pacientky s VLPP ≤60 cm H2O (19 z celkem 30 naměřených, tedy 63 %), mezi nimiž bylo 71 % bez obtíží) a VLPP >60 cm H2O, mezi nimiž bylo bez obtíží 91 %. Ani zde nebyl nalezen statisticky významný vztah mezi hodnotou VLPP a výsledkem operace (tab. 6). Z výsledků tedy vyplývá, že MUCP ani VLPP nemají prediktivní hodnotu pro výsledek operace.
215
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 216
Graf 3. Srovnání pozice uretry před a po operaci v klidu a při Valsalvově manévru u žen po operaci bez obtíží (n = 48)
Graf 4. Srovnání pozice uretry před a po operaci v klidu a při Valsalvově manévru u žen po operaci s urgencí (n = 5)
DISKUSE Rozvoji SI napomáhá mimo jiné i defekt v podpůrných uretrálních tkáních. Tento defekt může vyústit v nedostatečný uzávěr uretry, který při námaze způsobí únik moči. Tuto poruchu řešíme nejčastěji operačně. V době širokého rozšíření miniinvazivních operačních metod je i kolpopexe podle Burche mimo tyto operační výkony nejčastěji používaná a velmi úspěšná operace [26]. Cílem operace je bilaterální fixace a závěs hrdla močového měchýře a proximální uretry pomocí sutury paravaginální tkáně k lig. iliopectineum téže strany [7]. 216
Vzhledem k tomu, že již ani dříve nebyly zaznamenány rozdíly v úspěšnosti operace, pokud byla současně s kolpopexí dle Burche provedena i abdominální hysterektomie, nebyl sledovaný soubor dále dělen [13, 14]. V průběhu operace kolpopexe dle Burche se při uvolňování parauretrální tkáně a odsouvání močového měchýře může porušit parauretrálně a paravezikálně parasympatická i sympatická inervace a podle některých autorů to může vést k rozvoji de novo detruzorové instability [8]. V našem souboru se de novo příznaky urgence či další zhoršení již přítomných příznaků objevilo u 5 pacientek (8 %). Další možné vysvětlení vzniku těchto příznaků je ve vztahu k obstrukci a poruchám mikce, které se
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 217
Graf 5. Srovnání pozice uretry po operaci v klidu a při Valsalvově manévru u žen po operaci s únikem moči (n = 9) Tab. 5 a, b. Vztah MUCP před operací v klidu a výsledku operace – absolutní četnost pacientek s danou kombinací vlastností, řádková procenta a) MUCP při náplni 300 ml* nízké, ≤ 30 cm H2O vysoké, >30 cm H2O Celkem bez chybějících hodnot Medián MUCP**
bez obtíží 5 (71 %) 34 (85 %) 39 (79 %) 51,0
Výsledek operace urgence 1 (14 %) 1 (2,5 %) 2 (6 %) 43,5
přetrvávající inkontinence 1 (14 %) 5 (12,5 %) 6 (15 %) 44,5
Celkem 7 (15 %) 46 (85 %) 53 (100 %) 50,0
* Pearsonův χ2-test: p = 0,3514 ** Kruskalova-Wallisova ANOVA p = 0,5345 b) MUCP při náplni 500 ml* nízké, ≤ 30 cm H2O vysoké, >30 cm H2O Celkem bez chybějících hodnot Medián MUCP**
bez obtíží 7 (70 %) 41 (80 %) 48 (79 %) 53,5
Výsledek operace urgence 2 (20 %) 2 (4 %) 4 (7 %) 33,5
přetrvávající inkontinence 1 (10 %) 8 (16 %) 9 (15 %) 51,0
Celkem 10 (16 %) 51 (84 %) 61 (100 %) 53,5
* Pearsonův χ2-test: p = 0,1658 ** Kruskalova-Wallisova ANOVA p = 0,4379 Tab. 6. Vztah VLPP před operací a podle výsledku operace – absolutní četnost pacientek s danou kombinací vlastností, řádková procenta
VLPP* nízké, ≤ 60 cm H2O vysoké, >60 cm H2O Celkem bez chybějících hodnot Medián MUCP**
bez obtíží 10 (71 %) 10 (91 %) 20 (80 %) 62,5
Výsledek operace urgence 1 (7 %) 0 (0 %) 1 (4 %) 50,0
přetrvávající inkontinence 3 (21 %) 1 (9 %) 4 (16 %) 33,5
Celkem 14 (56 %) 11 (44 %) 25 (100 %) 55,0
* Pearsonův χ2-test: p = 0,4352 ** Kruskalova-Wallisova ANOVA p = 0,2934
mohou po této operaci objevit, a být též příčinnou rozvoje tohoto typu obtíží [17]. U pacientek jsme nezaznamenali statisticky významné změny MUCP před operací a po operaci, a to jak při náplni močového měchýře 300 ml, tak 500 ml, a to asi
v klidu, asi i při Valsalvově manévru a při kašli. Při sledování změny místa MUCP při různých náplních a manévrech jsme zaznamenali statisticky významný posun tohoto místa, a to o 6 % směrem k UVJ (z 57% vzdálenosti na 51%) pouze u náplně 300 ml při Valsal217
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 218
Graf 6. Srovnání pozice uretry po operaci v klidu a při Valsalvově manévru u žen po operaci bez obtíží (n = 48)
Graf 8. Srovnání pozice uretry po operaci v klidu a při Valsalvově manévru u žen po operaci s únikem moči (n = 9)
vově manévru. Herbertsson s kol. prokázali, že léčebný efekt operace nelze hodnotit urodynamickými parametry, protože u některých kontinentních žen po operaci naopak nastal pokles hodnot některých urodynamických parametrů [12]. Z analýzy parametrů, které jsme sledovali při UZ vyšetření, můžeme konstatovat, že pozice UVJ v klidu se v důsledku operace statisticky významně posunula o zhruba 9 mm směrem dopředu a ke stydké kosti. Střed uretry se posunul též dopředu, ale o něco výše (graf 1, tab. 4a). Operace statisticky významně a výrazně omezila pohyblivost UVJ, která se před ope218
Graf 7. Srovnání pozice uretry po operaci v klidu a při Valsalvově manévru u žen po operaci s urgencí (n = 5)
rací při Valsalvově manévru pohybovala dorzálně a distálně a po operaci je tento pohyb omezen. Při podrobném hodnocení ultrazvukových nálezů u jednotlivých podskupin můžeme zaznamenat při Valsalvově manévru u žen bez obtíží jen posun UVJ směrem dorzálním a kaudálním, zatímco u žen s příznaky urgence je tento pohyb distálně, ale ventrálně, jak jsme již prokázali dříve [17]. U žen s přetrvávájícími příznaky SI zaznamenáme výraznější pohyblivost UVJ i středu uretry směrem dorzálním a distálním. Mobilita UVJ (i středu) se u této podskupiny (C) snížila méně. V naší studii nebyl prokázán jakýkoli vztah mezi nízkým/vysokým MUCP a výsledkem operace. Naopak Stanton a Monga prokázali, že pacientky s MUCP, které je rovno či menší než 20 cm H2O před operací, mají horší výsledky operace kolpopexe dle Burche, ale jen u žen dříve již neúspěšně operovaných [22]. Totéž platí i pro pacientky s nízkým/vysokýmVLPP. Ani zde nebyl nalezen statisticky významný vztah mezi hodnotou VLPP a výsledkem operace. Tyto výsledky jsou obdobné jako po operaci TVT, kde též nebyl prokázán vztah mezi nízkým/vysokým MUCP/VLPP a výsledkem operace [20, 23].
ZÁVĚR Z výsledků naší studie vyplývá, že pokud je kolpopexe dle Burche dobře provedena a stehy jsou správně a volně umístěny, nemění tato operace hodnoty MUCP ani v klidu, ani při Valsalvově manévru. Operace ovlivní pozici uretry v klidu a snižuje její mobilitu při Valsalvově manévru. U skupiny pacientek, které po operaci trpí urgencí, jsme při ultrazvukovém vyšetření zaznamenali změnu směru pohybu UVJ a středu uretry
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 219
při Valsalvově manévru: UVJ se posouvá blíže k symfýze ve srovnání s pacientkami, které jsou po operaci bez obtíží. Předoperační hodnoty MUCP a VLPP nemohou být použity k předpovědi úspěšnosti operace, ačkoli jsme si vědomi faktu, že naše výsledky ve skupinách žen s komplikacemi po operaci byly získány z malého počtu pacientek.
Práce byla vypracována s podporou IGA MZ ČR, grant NH 7378-3.
LITERATURA 1. Abrams, P., Blaivas, J. G., Stanton, S. L., Andersen, J. T. The International Continence Society Committee on Standardisation of terminology: the standardization of terminology of lower urinary tract function. Scand. J. Urol. Nephrol., 1988, 1145, p. 5-19. 2. Abrams, P., Blaivas, J. G., Stanton, D. L., Anderson, J. T. The standardization of terminology of lower urinary tract function recommended by the International Continence Society. Int. Urogynecol. J. Pelvic Floor Dysfunct., 1990, 1, p. 45-48. 3. Abrams, P., Cardozo, L., Fall, M., et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function. Report from the Standardisation Sub-committee of the International Continence Society, Neurourol. Urodyn., 2002, 21, p. 167-178. 4. Alcalay, M., Monga, A., Stanton, S. L. Burch colposuspension: a 10-20 year follow up. Br. J. Obstet. Gynecol., 1995, 102, p. 740745. 5. American Urogynecology Society. Intrinsic sphincter deficiency: a clinical opinion. AUGS Quarterly Report 13: 2, 1995, Chicago, IL. 6. Bump, R. C., Coates, K. W., Cundiff, G. W., et al. Diagnosis intrinsic sphincter deficiency: comparing urethral closure pressure, urethral axis, and Valsalva leak point pressures. Am. J. Obstet. Gynecol., 1997, 177, p. 303-310. 7. Burch, J. C. Urethrovesical fixation to Cooper’s ligament for correction of stress incontinence, cystocele and prolapse. Am. J. Obstet Gynecol., 1961, 81, p. 281-290. 8. Cardozo, L. D., Stanton, S. L., Williams, J. E. Detrusor instability following surgery for GSI. Br. J. Urol., 1979, 58, p. 138142. 9. Dietz, H. P., Clarke, B. The urethral pressure profile and ultrasound imaging of the lower urinary tract. Int. Urogynecol. J., 2001, 12, p. 38-41. 10. Dietz, H. P., Clarke, B., Herbison, B. Blader neck mobility and urethral closure pressure as predictors of genuine stress incontinence. Int. Urogynecol. J., 2002, 13, p. 289-293.
11. Galloway, N. T. M., Dacies, N., Stephenson, T. P. The complications of colposuspension. Br. J. Urol., 60, 1987, p. 122-124. 12. Herbertsson, G., Iosif, C. S. Surgical results and urodynamic studies 10 years after retropubic colpourethrocystopexy. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1993, 72, p. 298-301. 13. Kiilholma P., Mäkinen, J., Chancellor, M. B., et al. Modified Burch colposuspension for stress urinary incontinence in females. Surg. Gynecol. Obstet., 1993, 176, p. 111-115. 14. Langer, R., Ron-El, R., Neuman, M., et al. The value of simultaneous hysterectomy during Burch colposuspension for urinary stress incontinence. Obstet. Gynecol., 1988, 72, p. 866-869. 15. Lose, G. Urethral pressure measurement. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 1997, 76, suppl. 166, p. 39-42. 16. Martan, A., Mašata, J., Halaška, M. Inkontinence moči a ultrazvukové vyšetření dolního močového ústrojí u žen. Praha: PanMed, 2001, 190 s. 17. Martan, A., Mašata, J., Halaška, M., Voigt, R. Ultrasound imaging of the lower urinary system in women after Burch colposuspension. Ultrasound. Obstet. Gynecol., 2001, 17, p. 58-64. 18. Martan, A., Mašata, J., Halaška, M., et al.: The effect of increasing intraabdominal pressure on the position of the bladder neck in ultrasound imaging. Geburtsh. Frauenheilk., 2002, 62, S. 37-41. 19. Martan, A., Mašata, J., Švabík, K., et al. Vzájemný vztah maximálního uzávěrového tlaku uretry a Valsalva Leak-Point Pressure u žen se stresovým typem inkontinence moči. Čes. Gynek., 2004, 69, s. 267-272. 20. Martan, A., Mašata, J., Švabík, K., et al. Změny hodnot maximálního uzávěrového tlaku a jeho pozice po TVT operaci – prediktivní hodnota MUCP a VLPP pro úspěšnost této operace. Čes. Gynek., 2005, 70, s. 370-376. 21. Mašata, J., Martan, A., Halaška, M., Otčenášek, M. Objektivizace úniku moči během urogynekologického ultrazvukového vyšetření. Čes. Gynek., 2001, 66, s. 19-24. 22. Monga, A., Stanton, S. L. Predicting outcome of colposuspension – a prospective evaluation. Neurourol. Urodyn., 1997, s. 354355. 23. Paick, J. S., Ku, J. H., Shin, J. W., et al. Tension-free vaginal tape procedure for urinary incontinence with low Valsalva leak point pressure. J. Urol., 2004, 172, p. 1370-1373. 24. Petros, P., Ulmsten, U. An integral theory and its method for the diagnosis and management of female urinary incontinence. Scand. J. Urol. Nephrol., 1993, 153, p. 1-93. 25. Simeonova, Z., Bengtsson, C. Prevalence of urinary incontinence among women at a Swedish primary health care centre. Scand. J. Prim. Health Care, 1990, 8, p. 203-206. 26. Ulmsten, U., Henrikson, L., Johnson, P., Varhos, G. An ambulatory surgical procedure under local anesthesia for treatment of female urinary incontinenc. Int. Urogynecol. J., 1996, 7, p. 81-86.
Prof. MUDr. Alois Martan, DrSc. Gynekologicko-porodnická klinika VFN a 1. LF UK Apolinářská 18 128 00 Praha 2 e-mail:
[email protected]
ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA Eva Havrdová Roztroušená skleróza mozkomíšní (RS) je chronické onemocnění charakterizované ztrátou myelinu z nervových vláken, způsobující poškození nervů, mozku a míchy. RS postihuje především osoby mladšího a středního věku, vzácněji děti či osoby starší. Průběh nemoci je kolísavý, střídají se období klidu s náhlým zhoršením, těžký průběh vede k invaliditě. Dochází nejprve k zánětlivým změnám, později k destrukci myelinu a poškození axonů rezultující v narůstání neurologického postižení. Vydal Maxdorf v roce 2005, edice Farmakoterapie pro praxi, ISBN 80-7345-069-0, formát 110 x 190 mm, brož., 89 str., cena 195 Kč. Objednávku můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected]
219
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 220
Současný stav ambulantní hysteroskopie Office Hysteroscopy - State of the Art
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 220-225
Kužel D.1, Tóth D.2, Hrazdírová L.1, Mára M.1, Fučíková Z.1 1Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2Clinique St. Germain, Brive la Gaillarde, France Structured Abstract Objective: Sum up the knowledge about office hysteroscopy. Type of study: Review of literature and our own 5 years of experience. Setting: Department of Gynaecology and Obstetrics, First Faculty of Medicine, Charles University Prague and General Teaching Hospital Prague, Prague. Methods: Compilation of data from scientific literature and 5 years of our own experience with office hysteroscopy. Conclusions: Hysteroscopy provides optical evaluation of uterine cavity. Most of the benign intrauterine organics pathologies could be managed in an outpatient setting with a vaginoscopic approach without any anaesthesia and analgesia. Using that approach we can recommend to perform endometrial target biopsy, resection of endometrial polyps up to 1.5 cm and pedunculated submucous myomas up to 1 cm as well as resection of filmy intrauterine adhesions. Method is comfortable for well managed patients and practically complication-free. Key words: office hysteroscopy, vaginoscopic approach, endometrial biopsy, endometrial polyp, submucous myoma, intrauteine adhesions. Strukturovaný souhrn Cíl studie: Shrnutí poznatků o ambulantní hysteroskopii. Typ studie: Shrnutí údajů z odborné literatury a vlastních 5letých zkušeností. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha. Metodika: Zpracování údajů z odborné literatury a 5letá vlastní zkušenost s ambulantní hysteroskopií. Závěr: Hysteroskopie poskytuje optické zhodnocení nálezů v dutině děložní. Většina benigních intrauterinních organických patologií může být řešena v ambulantním režimu vaginoskopickým přístupem, bez anestezie a analgezie. Tímto přístupem lze doporučit uskutečnění cílené biopsie endometria, resekci endometriálních polypů menších než 1,5 cm, stopkatých myomů menších než 1 cm a resekci jemných intrauterinních fibrózních adhezí. Technika je při správně vybraných případech komfortní pro pacientky a zatížená minimem komplikací. Klíčová slova: ambulantní hysteroskopie, vaginoskopický přístup, biopsie endometria, endometriální polyp, submukózní myom, intrauterinní adheze
ÚVOD Hysteroskopie poskytuje možnost optického zhodnocení nálezu v hrdle děložním a dutině děložní, cílený odběr materiálu k histologickému vyšetření a chirurgickou léčbu většiny benigních organických intrauterinních patologií. Tyto diagnostické a operační výkony se vyznačují minimální invazivitou operačního přístupu a diagnostického nebo operačního výkonu. Intrauterinní hysteroskopická diagnostika a operativa je vysoce efektivní, zatížená nízkým počtem komplikací při optickém sledování celého průběhu výkonu, minimálním pooperačním diskomfortem s rychlým návratem pacientky k životním aktivitám, na které je zvyklá. Sdělení shrnu220
je naše zkušenosti s ambulantní hysteroskopickou diagnostikou a operativou ve smyslu indikací, výběru pacientek, provedení výkonu, možných komplikací a přehledu literatury.
HISTORICKÁ PERSPEKTIVA V roce 1869 použil Pantaleoni 12mm uretroskop k identifikaci nálezu v dutině děložní a kauterizaci endometriálních polypů [30]. Další vývoj metody, diagnostických a operačních technik hysteroskopie byl dán vývojem optických systémů (hysteroskopy rigidní a flexibilní, optický systém čoček a optika vláknitá, studené světlo,
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 221
připojení endokamery na endoskop, zužování průměru optiky), vývojem distenčních médií (plynné CO2, kapalná nevodivá, kapalná vodivá), elektrochirurgie (koagulace unipolární, bipolární, laser), rozvojem instrumentária a armamentária. Důsledkem tohoto vývoje při současném rozvoji dalších metod, zvl. ultrazvuku, a pokrocích v anesteziologii je přesun značného počtu výkonů intrauterinní diagnostiky a operativy z operačních sálů do gynekologických ambulancí. Atraumatická technika hysteroskopie potom umožňuje ve vhodných případech provádět ambulantní hysteroskopii bez zavedení zrcadel do pochvy, fixace čípku děložního, bez bolestivé dilatace hrdla děložního, a tedy bez nutnosti anestezie a analegzie. Tyto výkony byly definovány jako „see and treat“ a intrauterinní ambulantní výkony tak dále nejsou striktně děleny na diagnostické a operační, intrauterinní diagnostika a operativa byla do značné míry integrována do výkonu jednoho [7]. Intrauterinní hysteroskopickou diagnostiku a operativu je tedy dnes možno dělit do dvou základních skupin, a to na výkony „see and treat“ a výkony „transcervikální resektoskopie“ prováděné při hospitalizaci, po přiměřené dilataci děložního hrdla v celkové anestezii. Ambulantní výkony potom mohou být uskutečněny v režimu „office“, kdy doba hospitalizace je omezena prakticky pouze na dobu diagnostického nebo operačního výkonu, případně v režimu „outpatient“, kdy doba hospitalizace je v trvání několika hodin. „See and treat“ výkony umožněné úzkými hysteroskopy a bipolární technologií znamenaly změnu v přístupu k přímé vizualizaci nálezu a operačním výkonům v dutině děložní [45]. U nálezů hraniční velikosti je nutno intrauterinní patologii nejprve zmenšit a potom extrahovat nedilatovaným hrdlem děložním. Výkon se tak podlužuje, se zvýšeným rizikem diskomfotru nebo dokonce bolesti [2, 3, 5, 6, 9, 13, 28, 29, 30, 34, 41, 42, 44, 47]. Intrauterinní morcelátory přiměřeného průměru zřejmě budou dalším pokrokem v intrauterinní transcervikální operativě. Naše zkušenosti s ambulantní hysteroskopií vycházejí z období let 2001-2005, kdy jsme na našem pracovišti (Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze) systematicky zabýváme ambulantní intrauterinní diagnostikou a operativou. V tomto období jsme uskutečnili 5849 intrauterinních diagnostických a výkonů [21, 22, 36, 37, 38].
HYSTEROSKOPIE A DALŠÍ VYŠETŘOVACÍ TECHNIKY Hysteroskopie v současné době nahrazuje dříve nejčastěji konkurující metodu, diagnostickou kyretáž. Diagnostická kyretáž ve vztahu k hysteroskopii neposkytuje adekvátní diagnostiku organického nálezu v dutině děložní [11, 17, 33] a event. řešení intrauterinní patologie diagnostickou kyretáží je pouze náhodné. Dilatací a následnou kyretáží získáváme pouze 50 % endometria z dutiny děložní a nediagnostikujeme 10-35 % intrauterinních lézí [16]. Hysterosalpingografie má senzitivitu 74% a specificitu 60%, vaginální ultrazvuk senzitivitu
85% a specificitu 84%, zatímco hysteroskopie má senzitivitu 99% a specificitu 95% [18, 31, 45]. Jedinou konkurující technikou je „saline infusion hysterosonography“ (SIS) diagnostikující částečně i intramurální, subserózní a extrauterinní patologii. SIS má však relativně vysokou celkovou diagnostickou chybovost (asi 17 %) a falešnou pozitivní chybovost (asi 10 %) [32]. CT a MRI většinou nejsou nutné a jsou drahé. V intrauterinní diagnostice představuje ultrazvuk „screening“, hysteroskopie „evaluaci“ a histologie „konfirmaci“ event. intrauterinní patologie [14, 19, 43].
FLEXIBILNÍ HYSTEROSKOPIE VERSUS HYSTEROSKOPIE RIGIDNÍ Rigidní hysteroskopie poskytuje lepší výsledky v optických parametrech zahrnujících osvětlení dutiny děložní a přehlednost operačního pole. Tím je dána vyšší diagnostická přesnost s důsledkem kratšího operačního času oproti flexibilní hysteroskopii [40]. Použití flexibilního hysteroskopu je však spojeno s menším diskomfortem [1, 5, 23, 24, 25, 40].
INDIKACE A KONTRAINDIKACE HYSTEROSKOPIE Indikacemi k ambulantní hysteroskopii, „see and treat“ výkonu, jsou abnormální děložní krvácení, abnormální ultrazvukový obraz děložní dutiny, sekundární dysmenorea, sterilita a infertilita, určení lokalizace a případná extrakce nepravidelně uloženého IUD, pooperační kontroly po abdominálních, vaginálních a hysteroskopických operacích na děloze. Výlučně operačním výkonem v režimu ambulantní hysteroskopie je potom hysteroskopická sterilizace. Kontraindikacemi ambulantní hysteroskopie potom jsou: takové děložní krvácení, které znemožnuje adekvátní vizualizaci dutiny děložní a nutno jej řešit terapeutickou kyretáží, nedávná perforace dělohy (nejčastěji udávaný odstup od perforace je 3 měsíce a méně), gravidita, karcinom děložního hrdla a pánevní infekce. Předpokladem ambulantního výkonu je patřičná erudice operatéra, zvl. v případě, že výkon je prováděn v režimu „office“, v ambulanci, bez bezprostředního zázemí operačního sálu a bez dostupnosti anesteziologa.
VÝBĚR A PŘÍPRAVA PACIENTEK Při správném výběru pacientek je ambulantní hysteroskopie ve spektru gynekologické invazivní diagnostiky a operativy obecně výkonem nižšího stupně obtížnosti. Komplikce ambulantních „see and treat“ výkonů nebývají časté ani závažné [25]. Každá pacientka však musí být poučena o možných komplikacích výkonu ve smyslu 221
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 222
poranění, krvácení, infekce, nechtěného předčasného ukončení výkonu a možného následného řešení komplikací laparoskopií, laparotomií, případně i hysterektomií. Specifickou komplikací intrauterinní operativy je potom „fluid overload syndrom“, jehož největší riziko v oblasti ambulantní intrauterinní operativy je při intrauterinní adheziolýze. Pacientce je nutné zdůraznit, že výkon bude na její žádost ukončen, konvertován do režimu analgosedace nebo celkové anestezie kdykoli na její žádost, nejen při bolesti, ale i při pocitu diskomfortu.
INSTRUMENTÁRIUM Z hlediska instrumentária je principem užití co nejmenšího průměru pochvy pro zavedení optiky a nástrojů při dobré viditelnosti a přehlednosti operačního pole. Z hlediska bezpečnosti je optimální využití bipolární koagulace ve vodivém distenčním médiu, fyziologickém roztoku (F1/1). Bipolární nástroje pro ambulantní hysteroskopii jsou v průměru 5Fr a design jejich zakončení je ve tvaru „twizzle“ (vhodné k řezu), „spring“ (vhodné ke koagulaci) a „ball“ (vhodné pro nejjemnější operativu v oblasti ústí vejcovodů do dělohy). Při užití expandibilní pochvy pro zavedení nástrojů (Vesascope, Gynecare, Ethicon, Somerville, New Jersey, USA) je kromě velmi komfortního zavedení celého hysteroskopického systému a 5Fr nástrojů do dutiny děložní výhodou i možnost zavedení 7Fr nástrojů stejnou, expandibilní pochvou hysteroskopu. Z těchto 7Fr nástrojů užíváme především bioptické kleště a grasper. Biopsie provedená 7Fr bioptickými kleštěmi poskytuje větší, tedy histologicky lépe hodnotitelný materiál. Pochvami zcela rigidními je možno zavést pouze 5Fr nástroje, odebraný vzorek k histologickému vyšetření je potom obtížněji hodnotitelný. Naopak semirigidní distenzibilní pochva Versascopu je určena k jednorázovému použití, rigidní pochvy jsou resterilizovatelné, tedy ekonomicky výhodné. Současná technika je na úrovni 5mm průměru zevní pochvy hysteroskopického systému s teleskopem obsahujícím za sebou řazené čočky průměru 2,9 mm (Office Continuous Flow Operative Hysteroscope „size 5“, Karl Storz, Tuttlingen, Germany) a 2mm teleskop se stejným systémem přenosu světla, který redukuje konečný celkový průměr hysteroskopu na 4 mm (Office Continuous Flow Operative Hysteroscope „size 4“, Karl Storz Tuttlingen, Germany) s irigačním, sukčním a operačním kanálem. Operační kanál je průměru 5 Fr (asi 1,6 mm). Hysteroskop je oválného tvaru, tedy vhodný pro atraumatickou techniku inzerce. V tomto systému lze užívat mechanické 5F nástroje a 5F bipolární koaxiální elektrody. Optika je šikmá 30 o. Maximální komfort pro pacientku při zavádění hysteroskopu intrauterinně poskytuje systém Versascope (Gynecare, Ethicon, Somerville, New Jersey, USA) složený z teleskopu průměru 1,8 mm s vláknitou optikou zaváděný v expandibilním pouzdru, kterým lze zavádět 5Fr i 7Fr operační nástoje, celý systém má podle prů222
měru zavedeného nástroje průměr 3,2–3,5 mm. Optika je přímá 0o. Autoři sdělení používají tento systém 5 let. Distenzi děložní dutiny je optimální udržovat elektronickou irigačně-sukční pumpou (Endomat, Karl Storz, Tuttlingen, Germany) s konstantními hodnotami intrauterinního tlaku mezi 30-40 mm Hg, který vylučuje nadměrnou distenzi myometria s následným diskomfortem pro pacientku. Lze doporučit irigaci asi 200 ml/min. a sukci asi 0,15 baru.
AMBULANTNÍ HYSTEROSKOPIE – BIPOLÁRNÍ CHIRURGIE „Versascope“ je opticko-mechanický systém (teleskop a pochva s irigačním, sukčním a operačním kanálem). „Versapoint“ je 5Fr bipolární elektrochirurgický katétr (Versapoint Bipolar Elecrosurgical Systém, Gynecare, Ethicon, Somerville, New Jersey, USA). Generátor poskytuje různé modality operační techniky: „Vapor cut“,VC, od nejvyšší do nejnižší energie aplikované do tkáně VC1, VC2, VC3. „Blend waveform“, BL, smíšená forma vlnění, BL1, BL2. „Dessikace“, DES, odpařování tkáňových tekutin s následkem koagulace. Při zapojení je přístroj automaticky nastaven na VC1 a 100 W, k atraumatické technice bez jakéhokoli ovlivnění bolesti optimální modalita VC3 s 50 W (optimální tolerance výkonu pacientkou, minimální generace bublin s jasnou vizualizací operačního pole).
TECHNIKA „SEE AND TREAT“ VÝKONU Endometrium a přilehlá vazivová tkáň senzitivně inervovány nejsou, myometrium senzitivně inervováno je. Je podstatný rozdíl mezi ambulantní hysteroskopií prováděnou v gynekologické ambulanci jako v samostatném, místně izolovaném pracovišti a hysteroskopií prováděnou ambulantně v lůžkovém zařízení, se zázemím operačních sálů a přítomností anesteziologa. V souvislosti se vstupem do dutiny děložní při ambulantní hysteroskopii se dříve zmiňovala hlavně prostupnost a rigidita cervikálního kanálu, případně možnost jejího medikamentózního ovlivnění („selekce pacientek“). V současnosti při preferenci atraumatické techniky „see and treat“ výkonu je preferován přístup komplexní („management pacientek“) zahrnující v podstatě 4 podmínky výkonu. Rozhodující je: 1. Morfologie čípku a hrdla děložního Vyloučení atrézie, stenózy a rigidity hrdla děložního je předpokladem uplatnění „atraumatické techniky“ provedení výkonu bez medikamentózního ovlivnění bolesti, komfortního vstupu do dutiny děložní. 2. Komunikace s pacientkou Pacientce je nutné přiměřeným způsobem vysvětlit přednosti a okolnosti ambulantního výkonu, jeho průběh
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 223
a předpokládaný výsledek. Pacientce sdělujeme naše preference, její názor je však podstatný při rozhodnutí o ovlivnění bolesti. 3. Operatér V rozhodování o ambulantním výkonu hraje značnou roli též zkušenost operatéra. 4. Přístrojové vybavení Vhodné vybavení optikou a nástroji (co nejtenčí optika při dobré viditelnosti, co nejtenčí, ale k diagnostice a operativě postačující nástroje). Pacientka seznámená s okolnostmi a průběhem ambulantní hysteroskopie, preferující tento výkon, je základním předpokladem komfortního průběhu výkonu. Volba způsobu ovlivnění bolesti je dána do značné míry místem provedení výkonu. Je-li výkon prováděn v gynekologické ambulanci jako místně izolovaném pracovišti, v úvahu připadá nejspíše podání analgetik perorálně, rektálně případně aplikace paracervikálního bloku. Provádění ambulantní hysteroskopie v lůžkovém zařízení se stálou přítomností anasteziologa umožňuje liberalizaci podmínek k atraumatické technice „see and treat“ výkonu při možnosti konverze do režimu analgosedace, případně celkové anestezie. Standardně podáváme Indomethacin supp. v dávce 200 mg 2 hodiny před výkonem. Po aplikaci paracervikálního bloku je nutno vyčkat minimálně 5, ale lépe 15 minut k nástupu jeho účinku, využití paracervikálního bloku tedy vyžaduje určitou časovou rezervu podpořenou souhlasem pacientky. Několik studií ukazuje, že infiltrace lokálními anestetiky je neefektivní v redukci bolesti a diskomfortu v průběhu ambulantní hysteroskopie [12, 25, 44]. Sám autor již 3 roky paracervikální blok při „see and treat“ výkonu nepoužívá. Výkon je optimálně časován na 6.-11. den menstruačního cyklu. Pacientku před výkonem necévkujeme, nezvádíme do pochvy zrcadla, nefixujeme děložní čípek a většinou ani neprovádíme dezinfekci pochvy tak, jako je běžné u jiných vaginálních výkonů (při vaginoskopii je prováděn výplach pochvy F1/1). Kultivace z hrdla a pochvy, případně vyšetření mikrobního obrazu poševního jsou vyžadovány pouze u klinických známek kolpitidy. Výkon zahajujeme vaginoskopií, kdy proudem F1/1 oddalujeme stěny poševní, což umožňuje nalezení zevní branky a vstup do hrdla děložního. Proud distenčního média dilatuje hrdlo děložní, a tak umožňuje bezpečný (pod stálou optickou kontrolou) vstup do dutiny děložní. Bolestivá je instrumentální dilatace hrdla děložního, naopak pomalá dilatace hrdla děložního proudem F1/1 nebývá významnou zátěží pro pacientku. Z hlediska komfortu výkonu je v tomto ohledu většinou klíčový prostup vnitřní brankou hrdla děložního. Hysteroskop zavádíme pomalu (pozvolná dilatace hrdla děložního proudem F1/1), přesně v ose hrdla děložního. Klidné prostředí operačního sálu, komunikace s operatérem a instrumentářkou v průběhu výkonu, který pacientka sleduje na monitoru, je potom významný efekt pro komfortní průběh výkonu. Větší komfort z tohoto pohledu
poskytuje šikmá optika, protože při inspekci dutiny děložní rotujeme se systémem pouze podél podélné osy teleskopu, při užití přímé optiky je nuto pohybovat se systémem do stran. 30o optika redukuje diskomfort a zlepšuje diagnostiku v dutině děložní, např. observaci stopky polypu. Přímá optika „Versascopu“ je menšího průměru, je komfortnější při zavádění do dutiny děložní a při zavádění nástrojů. Největším problémem intrauterinní diagnostiky je diagnostika hyperplazie endometria a jejích forem [13, 14, 27]. Hysteroskopie poskytuje možnost určení fokálních abnormit se stanovením místa k cílené biopsii. Histologické vyšetření je nezbytné vzhledem k nedostatku kritérií stanovených pro optickou klasifikaci hyperplazie endometria, zvl. na pokročile sekrečním endometriu u premenopauzálních žen [14, 20, 26].
OPERAČNÍ TECHNIKY „Punch“ biopsie endometria Bioptické kleště jsou zanořeny do endometria, poté zavřeny a takto odebraný vzorek endometria je extrahován kanálem operačního hysteroskopu (5Fr) tak, že tento zůstává in sit v děložní dutině. Kanál je úzký (5Fr) a materiál částečně přesahující mimo čelisti forcepsu není evakuován a nemůže být histologicky vyšetřen, materiál je tak striktně omezen na objem kleští, musí však být získáno minimálně 0,8 mm2 tkáně [4, 15]. „Grasp“ biopsie endometria Krokodýlovité kleště pro biopsii (5 mm dlouhý grasper s malými zoubky na obou stranách) jsou s otevřenými branžemi opakovaně zanořovány do endometria a uzavírány v oblasti asi 0,5-1 cm a tak je získáno co největší množství endometria. Poté je celý hysteroskop vyjmut z dutiny děložní, aniž by byly kleště s odebraným materiálem protahovány operačním kanálem. Tak se získá větší množství materiálu k histologickému vyšetření. Biopsie menší než 0,5 mm2 nejsou uznávány jako dostatečné pro histologické zpracování [35]. Kombinací užití krokodýlovitých kleští pro biopsii a „grasp“ techniky biopsie jsou získávány mnohem větší vzorky endometria (průměrně 5,7 mm2) [8]. Diskomfort při „see and treat výkonu“ je způsoben stimulací myometria. Myometrium může být stimulováno tlakem distenčního média, dotykem nástroje, teplem nebo dilatací hrdla děložního při extrakci tkáně intrauterinně resekované. Pro atraumatický průběh výkonu je vhodné pomalé zavedení hysteroskopu hrdlem děložním do dutiny děložní s pomalou, šetrnou, atraumatickou dilatací hrdla děložního, přesnost a „systematičnost“ provedení výkonu. K „see and treat“ operačním výkonům realizovaným v atraumatickém režimu jsou nejvíce vhodné endometri223
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 224
ální polypy do průměru 1,5 cm, myomy bez intramurální expanze (stopkaté) do průměru 1 cm a jemné fibrózní adheze.
RESEKCE ENDOMETRIÁLNÍCH POLYPŮ, SUBMUKÓZNÍCH MYOMŮ A INTRAUTERINNÍCH ADHEZÍ V diagnostice je nutno odlišit endometriální polypy zcela benigního vzhledu od polypů suspektních (parciálně nebo úplně nekroticky degenerovaných, s vaskulárními abnormalitami, na dotek snadno krvácejících). Řešením je v těchto případech přesná optická diagnostika nálezu v dutině děložní s následným vyšetřením biopsií odebraných z nejvíce suspektních míst k potvrzení malignity a příslušnou následnou terapií. Při nálezu nesuspektního endometriálního polypu v premenopauze do průměru 5 mm je možná jeho pouhá ablace „in tótó“ bioptickými kleštěmi u báze s následnou extrakcí polypu z dělohy včetně hysteroskopu s následným histologickým vyšetřením odebraného materiálu. Při nálezu nesuspektního endometriálního polypu v premenopauze nad průměr 5 mm lze doporučit nejprve jejich zmenšení intrauterinně s následnou ablací a extrakcí. Ke zmenšení polypů a jejich následné ablaci je nejvýhodnější 5Fr „twizzle“ elektroda. K dokonalé resekci polypu je někdy vhodné zahnutí elektrody do 25-30 o. Úplná ablace polypu po dosažení myometria je pacientkou vnímána jako velmi krátký mírný diskomfort. Části polypu poté extrahujeme bez dilatace hrdla děložního krokodýlovitými úchopovými kleštěmi. U postmenopauzálních fibrózních nebo fibrocystických polypů lze vždy doporučit resekci stopky polypu bipolární koaxiální 5Fr „twizzle“ elektrodou v prevenci recidivy polypu. Problémem operační techniky je velikost polypu vzhledem k vnitřní brance, méně potom konzistence polypu. Fibrotický proces zahrnující zevní a vnitřní branku u postmenopauzálních žen a ústící v redukci průměrů hrdla děložního může být chirurgicky snadno řešen protětím fibrózního kruhu ve 2-3 místech, např. u čísel 3 a 9. Nejdůležitější v prevenci diskomfortu či bolesti je rozlišení mezi fibrózní a muskulární částí. Stejným způsobem jako u polypů postupujme u submukózních děložních myomů. Za optimální limit velikosti myomu k resekci při „see and treat“ výkonu prováděném atraumatickou technikou je půměr 1-1,5 cm. Myomy nad 2 cm jsou operačně časově náročné, s nižší „compliance“ pro pacientku a nižšími konečnými pozitivními výsledky. Bettocchi udává v souboru 445 endometriálních polypů velikosti 0,5-4,5cm, při užití atraumatické techniky, průměrný čas výkonu 17 minut a neudává žádnou komplikaci [10]. „Compliance“ výkonu je vzhledem ke struktuře intrauterinní patologie u pacientek vyšší pro polypy než pro myomy. Při nálezu adhezí postupujeme podle rozsahu a struktury adhezí při „see and treat“ výkonu pouze jejich rozrušením hysteroskopem, postřižením adhezí nůžkami nebo resekcí „twizzle“ elektrodou. 224
Resekce cervikálních polypů Ablace cervikálního polypu představuje poměrně jednoduchý, nebolestivý a rychlý výkon. Vzhledem ke konzistenci tkáně je ale poměrně vysoké procento recidiv vycházejících z ponechané nebo pouze kyretáží ošetřené fibrózní stopky polypu. V prevenci recidivy je proto vhodné po ablaci polypu, případně jeho excizi ostými nůžkami při bázi polypu ošetřit zbytek stopky polypu vaporizací elektrodou.
ZÁVĚR Je nutno optimalizovat diagnostický a zvl. operační „see and treat“ výkon. To znamená nejít za hranice dané zkušeností operatéra, možnostmi instrumentária a režimu výkonu. Intrauterinní benigní organickou patologii je nutno v dutině děložní zmenšit tak, aby ji poté bylo možno vybavit bez dilatace děložního hrdla. Výkon je vhodné časově limitovat. Ani u dobře spolupracující pacientky by neměl být výkon delší než asi 15 minut. Vhodně indikovaný, a tedy pro pacientku komfortně provedený výkon (spolupracující pacientka, volně prostupné hrdlo děložní, přiměřeně veliká, tj. méně než hraniční velikost intrauterinní patologie) je nejlepší propagací ambulantní hysteroskopie v oborné i laické veřejnosti, naopak výkon diskomfortní (nespolupracující pacientka, dlouhý výkon, pozdní konverze do režimu analgosedace nebo celkové anestezie nebo v ambulanci pozdní odstoupení od výkonu) má výsledek opačný z hlediska metody, pracoviště i operatéra. Screening ultrazvukem umožňuje zachytit intrauterinní patologii v časném stadiu, kdy je možno ji řešit v ambulantním režimu. Stále více intrauterinních patologií by tedy mělo být řešeno v tomto režimu. Kombinace fyziologického roztoku jako distenčního média spolu s užitím bipolární technologie rozšiřuje možnosti a zvyšuje bezpečnost intrauterinní operativy. Ekonomické ohodnocení této operativy by mělo být takové, aby bylo možné realizovat většinu ambulantních hysteroskopií v síti soukromých gynekologických ambulancí a ne v nemocničních zařízeních. Ambulantní „see and treat“ hysteroskopie je jednoduchá, bezpečná a rychlá technika [19, 27, 35].
LITERATURA 1. Agostini, A., Bretelle, F., Caravello, L., et al. Acceptance of outpatient flexible hysteroscopy by premenopausal and postmenopausal women. J. Reprod. Med., 2003, 48, p. 441-443. 2. Al-Azzawi, F. Hysteroscopy or ultrasound? Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 1996, 8, p. 246-249. 3. Baggish, M. S. Contact hysteroscopy: a new technique to explore the uterine cavity. Obstet. Gynecol., 197, 54, p. 350-354. 4. Bakour, S. H., Kahn, K. S, Gupta, J. K. Controlled analysis of factors associated with insufficient sample on outpatient endometrial biopsy. Br. J. Obstet. Gynecol., 2000, 107, p. 1312-1314. 5. Baxter, A., Beck, B., Phillips K. A randomised prospective trial of rigid and flexible hysteroscopy in an outpatient setting. Gynaecol. Endoscopy, 2002, 11, p. 229-235.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 225
6. Bettocchi, S., Selvaggi, L. A vaginoscopic approach to reduce the pain of office hysteroscopy. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc., 1997, 4, p. 255-258. 7. Bettocchi, S., Ceci, O., Di Venere, R., et al. Advanced operative office hysteroscopy without anaesthesia: analysis of 501 cases treated with a 5F catheter bipolar electrode. Hum. Reprod., 2002, 17, p. 2435-2438. 8. Bettocchi, S., Di Venere. R., Pansini, M. V., et al. Endometrial biopsies using small-diameter hysteroscopes and 5F instruments: how can we obtain enough material for a correct histologic diagnosis? J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc., 2002, 9, p. 290-292. 9. Bettocchi, S., Nappi, L., Ceci, O., et al. What does „diagnostic hysteroscopy“ mean today? The role of the new techniques. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2003, 15, p. 303-308. 10. Bettocchi, S., Nappi, L., Ceci, O., et al. Office hysteroscopy. Obstet. Gynecol. Clin. N. Am., 2004, 31, p. 641-654. 11. Brill, A. I. What is the role of hysteroscopy in the management of abnormal uterine bleeding? Clin. Obstet. Gynecol., 1995, 38, p. 319-345. 12. Broadbent, J. A. M., Hill, N. C. V., Molnar, B. G., et al. Randomised placebo controlled trial to assess the role of intracervical lignocaine in outpatient hysteoscopy. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1992, 99, p. 777-780. 13. Campo, R., Van Belle, Y., Rombauts, L., et al: Office mini-hysteroscopy. Hum. Reprod. Update, 1999, 5, p. 73-81. 14. Clark, T. J., Voit, D., Gupta, J. K., et al. Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review. JAMA, 2002, 288, p. 1610-1621. 15. Colafranceschi, M., van Herendael, B., Perino, A., et al. Reliability of endometrial biopsy under direct hysteroscopic control. Gynaecol. Endosc., 1995, 4, p. 119-122. 16. Corfman, R. S. Indications for for hysteroscopy. Obstet. Gynecol. Clin. North. Am., 1988, 15, p. 41-49. 17. Dijkhuzien, F. P., Mol, B. W. J., Brolmann, H. A. M., et al. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of the patients with endometrial carcinoma and hyperplasia. Cancer, 2000, 89, p. 1765-1772. 18. Fedele, L. Transvaginal ultrasonography and hysteroscopy versus hysteroscopy in the diagnosis of uterine submucous myomas. Obstet. Gynaecol., 1991, 77, p. 745. 19. Garuti, G., Sambruni, I., Cellani, D., et al. Hysteroscopy and transvaginal ultrasonography in postmenopausal women with uterine bleeding. Int. J. Obstet. Gynecol., 1999, 65, p. 25-33. 20. Gimpelson, R. J., Rappold, H. O. A comparative study between panoramic hysteroscopy with directed biopsies and dilatation and curettage: a review of 276 cases. Am. J. Obstet. Gynecol., 1988, 158, p. 489-492. 21. Holub, Z., Kužel, D., a kol. Minimálně invazivní operace v gynekologii. Praha: Grada Publishing, První vyd., 2005. 22. Hrušková, H., Tóth, D., Kužel, D., et al. Ambulantní hysteroskopie - nový trend v diagnostice a řešení intrauterinních patologií., Čes. Gynek., 2000, 65, s. 442-446. 23. Kremer, C., Barik, S., Duffy, S. Flexible outpatient hysteroscopy without anaesthesia: a safe successful and well tolerated procedure. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1998, 105, p. 672-676. 24. Kremer, C., Duffy, S., Moroney. M. Patient satisfaction with outpatient hysteroscopy versus day case hysteroscopy: randomised controlled trial. BMJ, 2000, 320, p. 282-283. 25. Lau, W. C., Tam, W. H., Lo, W. K. A randomised double-blind controlled trial of transcervical intrauterine local anaesthesia in outpatient hysteoscopy. BJOG, 2000, 107, p. 610-613. 26. Loffer, F. D. Hysteroscopy with selective endometrial sampling compared with D&C for abnormal uterine bleeding: the value of a negative hysteroscopic view. Obstet. Gynecol., 1989, 73, p. 1620.
27. Loverro, G., Bettocchi, S., Cormio, G., et al. Diagnostic accuracy of hysteroscopy in endometrial hyperplasia. Maturitas, 1996, 25, p. 187-191. 28. Marlow, J. L. Media and delivery systems. Obstet. Gynecol. Clin. North. Am., 1995, 22, p. 409-422. 29. Marty, R. Experience with a new flexible hysteroscope. Int. J. Gynaecol. Obstet., 1988, 27, p. 97-99. 30. Pantaleoni, D. On endoscopic examination of the cavity of the womb. Med. Press. Circ. 1869, 8, p. 26-27. 31. Ralziel, A., Arieli, S., Bukovsky, I., et al. Investigation of the uterine cavity in recurent aborters. Fertil. Steril., 199, 62, p. 10801082. 32. Rogerson, L., Bates, J., Weson. M., Duffy, S. A comparison of outpatient hysteroscopy with saline infusion hysterosonography. BJOG, 2002, 109, p. 800-804. 33. Smith, J. J., Schulman, H. Current dilatation and curettage practise: a need for revision. Obstet. Gynecol., 1985, 65, p. 516-518. 34. Taylor, P. J., Hamou, J. E. Hysteroscopy. J. Reprod. Med., 1983, 28, p. 359-389. 35. Torrejon, R., Fernandez-Alba, J,, Canicer,. J, et al. The value of hysteroscopic exploration for abnormal uterine bleeding. J. Am. Assoc. Gynecol. Laparosc., 1997, 4, p. 453-456. 36. Tóth, D., Kužel, D., Fučíková, Z., et al. Význam operační hysteroskopie v řešení intrauterinních patologií: metoda první volby. Čes. Gynek., 1999, 64, s. 234-238. 37. Tóth, D., Kužel, D., Pařízek, A., et al. Paracervikální anestezie při hysteroskopii a transcervikální chirurgii (Paracervical Anaesthesia in Hysteroscopy and Transcervical Surgery). Čes. Gynek., 2000, 65, s. 42-45. 38. Tóth, D., Kužel, D., Fučíková, et al. Naše první zkušenosti s bipolární elektrodou Versapoint k hysteroskopické vaporizaci tkání. (Our first experience with Versapoint system for operative hysteroscopy). Čes. Gynek., 2000, 65, s. 269-272. 39. Tóth, D., Kužel, D., Živný, J. Použití 3mm optického systému při hysteroskopii. The Use of 3mm Optical Systém at Hysteroscopy. Čes. Gynek., 2002, 67, s. 293-296. 40. Unfried, G., Wieser, .F, Albrecht, A., et al. Flexible versus rigid endoscopes for outpatient hysteroscopy: a prospective randomised clinical trial. Hum. Reprod., 2001, 16, p. 168-171. 41. Valle, R. F., Sciarra, J. J. Hysteroscopy: a useful diagnostic adjunct in gynecology. Am. J. Obstet. Gynecol., 1975, 122, p. 230-235. 42. Valle, R. .F, Sciarra, J. J. Current status of hysteroscopy in gynecologic practice. Fertil. Steril., 1979, 32, p. 619-632. 43. Valle, R. F. Hysteroscopic evaluation of patients with abnormal uterine bleeding. Surg. Gynecol. Obstet., 1981, 153, p. 521-526. 44. Vercellini, P., Colombo, A., Mauro, F., et al. Paracervical anesthesia for outpatient hysteroscopy. Fertil. Steril., 1994, 62, p. 1083-1085. 45. Vercellini, P. Abnormal uterine bleeding associated with iron deficiency anaemia: aetiology and role of hysteroscopy. J. Reprod. Med., 1993, 38, p. 502-504. 46. Vilos, G.A. Intrauterine surgery using a new coaxial bipolar electrode in normal saline solution (Versapoint): a pilot study. Fertil. Steril. 1999, 72, p. 740-743. 47. Zullo, F., Pellicano, M., Stigliano, C. M., et al. Topical anesthesia for office hysteroscopy: a prospective, randomized study comparing two modalities. J. Reprod. Med., 1999, 44, p. 865-869.
Doc. MUDr. David Kužel, CSc. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Apolinářská 18 128 51 Praha l
225
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 226
Vliv časně zahájené transdermální a perorální estrogenní substituční terapie na lipidový profil – prospektivní studie s cross-over designem
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 226-230
Effect of Early Onset of Transdermal and Oral Estrogen Therapy on the Lipid Profile: a Prospective Study with Cross-over Design Fait T.1, Vrablík M.2, Žižka Z.1, Trnková B.3, Mašata J.1, Živný J.1 klinika 1. LF UK a VFN, Praha, prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha, prof. MUDr. Š. Svačina, DrSc. MBA. 3Ústav klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha, prof. MUDr. T. Zima, DrSc. MBA.
1Gynekologicko-porodnická
Structured Abstract Objective: The aim of study was to evaluate changes of lipid profil during different types of estrogen replacement therapy (ERT). Design: Prospective randomized study. Setting: 1st Faculty of Medicine and General Faculty Hospital Prague. Methods: Two routes of administration were used for 12 weeks: oral estradiol 2 mg/day and transdermal estradiol 50 μg/day (7-day pathes). Forty five healthy women with average age 49 ± 6 years were randomised into prospective cross-over designed study. Forty one women finished the study and were analysed. Blood collections were performed from veins on the beginning of study and during last week of each therapeutic interventions. Statistical results have counted by paired t-test. Results: Total cholesterol levels were not changed. Triglycerides grew up from 1,39 ± 0,9 mmol/l to 1.61 ± 0.8 mmol/l (p = 0,004) after oral ERT. This results showed significant (p = 0.0001) differences between oral and transdermal application because of nonsignificant (p = 0.187) lowering trends after transdermal ERT. The elevation of HDL levels after oral ERT (from 1.85 ± 0.39 mmol/l to 2.09 ± 0.42 mmol/l, p = 0.0001) was significantly (p = 0.009) more favourable than after transdermal ERT (to 1.96 ± 0.42 mmol/l, p = 0.029). Changes of LDL levels are also more favourable (p = 0.0001). LDL levels decreased after oral ET from 3.06 ± 0.97 mmol/l to 2.52 ± 0.71 mmol/l in comparison with the nonsignificant decline on 3.0 ± 1.0 mmol/l after transdemal ERT. Conclusion: All data from lipid metabolism had more favourable changes after oral ET with the exception of triglycerides. Knowledge of the patient’s lipid profile and it’s changes after each type of estrogen applications enable doctors individualisation of hormone replacement therapy from this point of view. Key words: hormone replacement therapy, cardiovascular diseases, lipoproteins, cholesterol Strukturovaný souhrn Cíl studie: Cílem studie bylo zjistit změny lipidového profilu při různých aplikačních formách estrogenní substituční terapie (ERT). Typ studie: Prospektivní randomizovaná studie. Název a sídlo pracoviště: 1. LF UK a Všeobecná fakultní nemocnice, Praha. Metodika: V 12týdenní intervenční studii byl v cross-over designu podáván estradiol perorálně v dávce 2 mg nebo transdermálně v dávce 50 μg denně. Zařazeno bylo 45 zdravých postmenopauzálních žen do 12 týdnů od chirurgické kastrace s průměrným věkem 49 ± 6 let. Studii dokončilo 41 žen a jejich data byla analyzována. Odběry žilní krve byly prováděny na počátku studie a v posledním týdnu každé léčebné intervence. Statistické zpracování výsledků bylo provedeno párovým t-testem. Výsledky: Celkový cholesterol se statisticky významně neměnil. Triacylglyceroly signifikantně (p = 0,004) vzrostly při perorální léčbě z 1,39 ± 0,9 mmol/l na 1,61 ± 0,8 mmol/l. To spolu s nesignifikantním (p = 0,187) trendem k poklesu u transdermální léčby vedlo k označení rozdílu v jejich působení za významný (p = 0,0001). Příznivý vzestup HDL z 1,85 ± 0,39 mmol/l na 2,09 ± 0,42 mmol/l (p = 0,0001) po perorální léčbě je signifikantně (p = 0,009) vyšší než po transdermální terapii s vzestupem na 1,96 ± 0,42 mmol/l (p = 0,029). Také změny LDL jsou příznivější (p = 0,0001) pro perorální léčbu, kdy z iniciální hladiny 3,06 ± 0,97 mmol/l významně (p = 0,0001) poklesl na 2,52 ± 0,71 mmol/l, zatímco po transdermální ERT je pokles na 3,0 ± 1,0 mmol/l nevýznamný. Závěr: S výjimkou triacylglycerolů mají všechny ostatní hodnoty charakterizující metabolismus lipidů
226
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 227
příznivější vývoj po perorální estrogenové terapii. Znalost lipidového profilu a jeho změn po jednotlivých modalitách hormonální terapie umožní přísnější individualizaci této léčby. Klíčová slova: hormonální substituční terapie, kardiovaskulární nemoci, lipoproteiny, cholesterol
ÚVOD Vliv hormonální substituční terapie (HRT) na aterosklerózu a její klinické důsledky, zejména riziko ischemické choroby srdeční (ICHS), byl opakovaně sledován v observačních i intervenčních studiích. Observační studie přinesly mnoho dat o ochranném vlivu HRT, nicméně prospektivní randomizované studie tato pozorování relativizovaly. Jejich reanalýzou bylo zjištěno, že účinek HRT velmi záleží nejen na složení a aplikační formě HRT, ale především na časování zahájení léčby. Z indikací HRT tak zmizela sekundární prevence ICHS. Primární prevence je dále zkoumána [9, 10]. Sledování aterogeneze je komplikováno její multifaktoriální etiologií. Vedle obecně známých faktorů, jako je dyslipidémie, centrální obezita, arteriální hypertenze či kouření, se jako důležitý nezávislý faktor aterogeneze objevuje homocystein [14]. Velká pozornost je věnována aterogenezi jako zánětlivému procesu s ovlivněním široké škály cytoadhezivních molekul a reaktantů akutní fáze, z nichž C-reaktivní protein (CRP) je také považován za nezávislý marker [16]. Ridker et al. [19] srovnávali rizikové faktory ICHS. V souboru 28 263 žen dosáhla relativní rizika (RR) při srovnání nejnižšího a nejvyššího kvartilu následujících hodnot. Pro CRP 4,4, pro amyloid A 3, pro s-ICAM-1 (solubile intracellular adhesion molecule type I) 2,6, pro interleukin IL-6 2,2, pro homocystein 2, pro celkový cholesterol (TC) 2,4, stejně jako pro LDL-cholesterol (lipoproteiny nízké hustoty), pro poměr TC k HDL-cholesterolu (lipoproteiny vysoké hustoty) 3,4 a pro HDLcholesterol 0,3. V multivariantní analýze se jako nezávislé rizikové faktory pro ICHS jevily CRP a poměr TC/HDL-cholesterol. Přes veškeré nové objevy je stále role metabolismu lipidů považována za velmi významnou [8]. Premenopauzální ženy mají zvýšené hladiny HDL-cholesterolu a snížené VLDL-cholesterolu (lipoproteiny velmi nízké hustoty) i LDL-cholesterolu oproti mužům stejného stáří. Po menopauze dochází k poklesu HDL-cholesterolu a zvýšení LDL-cholesterolu, zvýšení triacylglycerolů (TG) a TC. Lipidový profil se navrací vlivem HRT směrem k premenopauzálním hodnotám [6, 18]. Podávání HRT má z hlediska lipidového profilu prokazatelně pozitivní účinek [22]. Estrogeny snižují hladinu LDL-cholesterolu zvýšením jeho jaterní clearance cestou zvýšení počtu LDL receptorů na povrchu hepatocytu, zvyšují koncentraci apolipoproteinu A1 a HDL-cholesterolu a ovlivňují aktivitu hepatální lipázy. Perorální estrogeny vyvolávají zvýšení syntézy VLDL triglyceridů indukcí syntézy apolipopro-
teinu B100 v játrech. Transdermální estrogeny snižují hladiny TG nebo jsou k nim neutrální [24]. V naší studii jsme sledovali změny hladin jednotlivých frakcí lipidového profilu v závislosti na aplikační formě čistě estrogenní substituční terapie (ERT) ve skupině hysterektomovaných žen s časným startem substituční terapie.
SOUBOR A METODIKA Prospektivní studie probíhala od září 2003 do března 2005. Zařazeno bylo 45 žen s příznaky akutního klimakterického syndromu, 41 žen studii řádně dokončilo a jejich data byla analyzována. Ženy byly 6 až 12 týdnů po operačním odstranění ovarií a dělohy. Před operací neměly obtíže svědčící pro estrogenní deficit. Průměrný věk souboru byl 49 ± 6 let (32 – 57 let). Byly dodrženy známé kontraindikace HRT [7]. V cross-over designu byly randomizovány pro perorální nebo transdermální ERT podávanou vždy 12 týdnů s výměnou aplikační formy po týdenní wash-out periodě. Podávány byly 2 mg 17beta-estradiolu (E2) denně (Estrofem tbl., Novo Nordisk) nebo jejich ekvivalent v transdermální terapeutickém systému uvolňujícím 50 μg E2 denně s týdenní aplikací (Climara emp., Schering). Vyšetření byla prováděna na počátku studie, po 12 a 25 týdnech, tedy v posledním týdnu léčebné intervence. Odběry žilní krve byly prováděny po minimálně 10hodinovém lačnění mezi 8. a 9. hodinou ranní pomocí Vacutainer systému do zkumavek obsahujících EDTA. Koncentrace TC, TG a HDL-cholesterolu byly stanoveny fotometrickou enzymovou metodou na automatickém analyzátoru. Hodnota LDL-cholesterolu byla získána dopočtem podle Friedewalda (LDL = TC – HDL – TG/2,2). Non-HDL-cholesterol byl stanoven dopočtem: non HDL = TC – HDL. Hodnota aterogenního indexu byla stanovena dle vzorce AI = (TC – HDL) / HDL. Hodnoty apolipoproteinu A1 a apolipoproteinu B byly stanoveny nefelometricky. Statistické zpracování výsledků bylo provedeno párovým t-testem. Studie byla schválena Etickou komisí VFN Praha.
VÝSLEDKY Celkový cholesterol se proti bazálním hodnotám (5,54 ± 1,07 mmol/l) statisticky významně neměnil (p = 0,109 pro perorální léčbu a p = 0,928 pro léčbu transdermální). 227
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 228
Tab. 1. Hodnoty lipidového profilu (l – bazální hodnoty, 2 – po perorální ERT, 3 – po transdermální ERT, sd – směrodatná odchylka, p – hladina statistické významnosti pro párový t-test), p (1) – srovnání proti bazální hodnotě, p (2x3) – srovnání perorální a transdermální intervence, statisticky významné rozdíly vytištěny tučně část A – hodnoty celkového cholesterolu (TC, mmol/l), triacylglycerolů (TG, mmol/l) HDL-cholesterolu (mmol/l) průměr s.d. medián min max p (1) p (2x3)
TC 1 5,54 1,07 5,41 3,82 8,36
TC 2 5,34 0,91 5,20 3,55 7,92 0,109
TC 3 5,53 1,17 5,20 3,00 9,49 0,928 0,093
TG 1 1,39 0,79 1,22 0,52 4,69
TG 2 1,61 0,80 1,46 0,55 4,03 0,003
TG 3 1,26 0,68 1,01 0,51 3,19 0,238 0,0001
HDL 1 1,85 0,39 1,85 1,16 2,85
HDL 2 2,09 0,42 2,02 1,54 3,12 0,0001
AI 1 2,1 0,9 1,9 0,6 4,4
AI 2 1,6 0,6 1,5 0,8 3,7 0,0001
HDL 3 1,96 0,42 1,88 1,31 3,14 0,047 0,006
část B – hodnoty LDL-cholesterolu (mmol/l), non HDL- cholesterolu (mmol/l) a aterogenního indexu průměr s.d. medián min max p (1) p (2x3)
LDL 1 3,06 0,97 2,98 1,16 5,39
LDL 2 2,52 0,71 2,45 1,58 4,41 0,0001
LDL 3 3,00 1,00 2,89 1,34 5,78 0,516 0,0001
non HDL 1 3,69 1,15 3,48 1,54 6,49
non HDL 2 non HDL 3 3,24 3,57 0,94 1,17 3,24 3,25 1,83 1,60 6,22 6,93 0,0001 0,331 0,002
AI 3 1,9 0,8 1,8 0,7 4,2 0,011 0,0001
část C – hodnoty apolipoproteinu Al (g/l) a apolipoproteinu B (g/l) průměr s.d. medián min max p (1) p (2x3)
apo AI 1 1,5 0,2 1,5 1,2 1,9
apo AI 2 1,6 0,2 1,7 1,2 2,0 0,0001
TG signifikantně (p = 0,004) vzrostly při perorální léčbě z 1,39 ± 0,9 mmol/l na 1,61 ± 0,8 mmol/l. To spolu s nesignifikantním (p = 0,187) trendem k poklesu u transdermální léčby vedlo k označení rozdílu v jejich působení za významný (p = 0,0001). Příznivý vzestup HDL-cholesterolu z 1,85 ± 0,39 mmol/l na 2,09 ± 0,42 mmol/l (p = 0,0001) po perorální léčbě je signifikantně (p = 0,009) vyšší než po transdermální terapii s vzestupem na 1,96 ± 0,42 mmol/l (p = 0,029). Tento trend byl patrný i v hodnotách hlavního apolipoproteinu HDL – apo A1, který se významně (p = 0,0001) zvýšil po perorální ERT, ale nikoli po transdermální terapii. Také změny LDL-cholesterolu byly příznivější (p = 0,0001) pro perorální léčbu, kdy z iniciální hladiny 3,06 ± 0,97 mmol/l významně (p = 0,0001) poklesl na 2,52 ± 0,71 mmol/l, zatímco po transdermální ERT byl pokles na 3,0 ± 1,0 mmol/l nevýznamný. Tento trend kopíroval apolipoprotein B významným (p = 0,012) poklesem po perorální léčbě z 1,1 ± 0,4 g/l na 1,0 ± 0,3 g/l. Rozdíl oproti vlivu transdermální léčby s nesignifikantním (p = 0,29) poklesem na 1,0 ± 0,3 g/l není však významný (p = 0,076). Také v koncentraci non HDL-cholesterolu, který zahrnuje všechny aterogenní částice plazmy, tedy VLDL, IDL, LDL a jejich remnanty, došlo k významně (p = 0,002) vyššímu poklesu po perorální oproti transdermální terapii. Při náhradě lipidového profilu vypočteným 228
apo AI 3 1,5 0,2 1,6 1,2 1,9 0,077 0,0001
apo B 1 1,1 0,4 1,1 0,5 1,8
apo B 2 1,0 0,3 1,0 0,4 2,0 0,012
apo B 3 1,0 0,4 1,0 0,4 2,0 0,290 0,076
aterogenním indexem zjišťujeme pokles z bazální hodnoty 2,1 ± 0,9 na 1,6 ± 0,6 po perorální léčbě (p = 0,0001) signifikantně (p = 0,0001) významnější než pokles na 1,9 ± 0,8 (p = 0,011) po léčbě transdermální. S výjimkou TG měly všechny ostatní hodnoty charakterizující metabolismus lipidů příznivější vývoj po perorální ERT (tab 1 a, b, c).
DISKUSE Je popsáno několik základních rozdílů mezi perorální a transdermální aplikační formou hormonální terapie. Při transdermální terapii jsou hladiny plazmatických estrogenů vyrovnanější a je dosaženo vynechání metabolické zátěže jater ve smyslu „first-pass efektu“. To platí i pro perkutánní a subkutánní aplikační formy. Transdermální terapie je proto považována za obecně metabolicky šetrnější při současném nulovém rozdílu ve vlivu na akutní klimakterický syndrom, urogenitální atrofii a prevenci osteoporózy [13]. Vzhledem k minimálnímu odstupu od začátku iatrogenně nastoleného estrogenového deficitu, můžeme léčbu v naší skupině považovat za časně zahájenou. To by mělo být spojeno s převahou přínosů léčby nad riziky [21].
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 229
V letech 1974 až 2000 bylo publikováno 248 studií sledujících vliv 42 různých režimů HRT, raloxifenu či tibolonu na lipidový profil. Všechny ERT režimy zvyšovaly HDL-cholesterol, snižovaly LDL-cholesterol a TC. Perorální estrogeny zvyšovaly TG. Transdermální 17beta estradiol snižoval TG. Progestiny měly malý vliv na estrogenem indukované snížení LDL a TC. Podle typu progestinu se lišilo ovlivnění zvýšení HDL a TG. Progestiny lze srovnat od nejslabšího po nejsilněší ovlivnění takto: dydrogesteron a medrogeston, progesteron, cyproteronacetát, medroxyprogesteron acetát (MPA), transdermální norethisteronacetát (NETA), norgestrel, perorální NETA. Tibolon snižuje HDL-cholesterol a TG. Raloxifen snižuje LDL-cholesterol. Ve 41 studiích s 20 různými preparáty HRT bylo zjištěno obecné snížení Lp(a) [11]. Obdobně jako v naší studii byl při stejné dávce v 27členné skupině postmenopauzálních žen s 12týdenní intervencí pozorován pokles LDL-cholesterolu pouze při perorální terapii stejně jako vzestup apo A1. Na rozdíl od naší studie došlo k nárůstu HDL-cholesterolu pouze při perorální aplikaci a pro transdermální ET byly jakékoli změny lipidového profilu nesignifikantní [23]. V tříměsíční dvojitě slepé prospektivní studii bylo u 43 postmenopauzálních žen při transdermálním podávání 0,1 mg E2/den dosaženo významného zvýšení HDL-cholesterolu a snížení TG, hladiny LDL-cholesterolu a TC se neměnily [2]. Přidání NETA v dávce 0,125 mg/den v transdermální formě k estradiolu 0,025 mg/den vedlo v dvouleté studii na 135 ženách k poklesu TC, VLDL-cholesterolu po 24 týdnech a poklesu LDL-cholesterolu po 48 týdnech s přetrváváním těchto změn. K žádným změnám nedošlo v hladinách HDL-cholesterolu a TG [5]. V japonské studii byly v souboru 89 žen prokázány obecně známé změny lipidů v menopauze – vzestup TC o 10 %, LDL-cholesterolu o 20 % a pokles HDL-cholesterolu o 10 %. Podání perorální kombinace 0,625 mg CEE + 2,5 mg MPA vedlo pouze k vzestupu HDL-cholesterolu, zatímco TG, TC a LDL-cholesterol zůstaly beze změn [17]. Soubor 350 žen byl randomizován pro 12měsíční podávání HRT s CEE 0,625 mg, HRT s 0,625 mg CEE + 5 mg MPA, 2 mg E2 + 1 mg NETA, tibolon 2,5 mg a raloxifen 60 mg. Ve všech skupinách došlo k poklesu TC o 4,2–8 %, v podskupině žen se zvýšeným TC byl efekt výraznější. LDL cholesterol poklesl po CEE, CEE + MPA a raloxifenu zhruba o 10 %. TG se zvýšily jen po CEE a CEE + MPA asi o 22 %. Tibolon snížil významně TG o 20,6 %. HDL-cholesterol a apo A1 byly zvýšeny po CEE i CEE/MPA, po tibolonu poklesly [12]. Stabilitu efektu HRT na lipidy zkoumala dvouletá studie 150 žen s léčbou CEE, CEE + MPA nebo tibolonem. Samotné CEE zvyšuje HDL-cholesterol a TG a snižuje TC a LDL-cholesterol. Přidání MPA oslabuje vliv na HDL-cholesterol a TG. Účinnost se časem nesnižuje [1]. Při srovnání 12týdenního podávání 2,5 mg tibolonu denně a 0,625 mg CEE v kombinaci s 5 mg MPA ve skupině 43 postmenopauzálních žen bylo zjištěno pro
tibolon snížení TG o 17,1 % (p <0,01) a HDL-cholesterolu o 22,2 % (p <0,001) pro HRT snížení LDL-cholesterolu o 11,1 % (p <0,01), což by svědčilo pro lepší účinek HRT. Ale pokles oxidability LDL (p <0,001) a posun subfrakcí LDL-cholesterolu (pokles LDL III, p <0,01) naopak svědčí pro příznivější účinek tibolonu [3]. To, že účinek ERT na lipidový metabolismus není závislý na věku, ukazuje randomizovaná, placebem kontrolovaná studie s 59 ženami staršími 75 let, které po 9 měsíců užívaly placebo nebo 0,625 mg CEE (jednou za 3 měsíce kombinované s 5 mg MPA po 13 dní). CEE signifikantně (p = 0,01) snížily LDL-cholesterol a zvýšily HDL-cholesterol (p = 0,02) nezávisle na iniciální hodnotě, váze či procentu tělesného tuku. Změny TC a TG nebyly signifikantní [4]. Vliv estrogenní terapie na hladiny HDL-cholesterolu je ovlivněn polymorfismem jeho receptoru SRBI (scavenger receptor class B type I), estrogenního receptoru alfa a apolipoproteinu E [20]. Dalším možným vysvětlením rozdílného individuálního efektu, a zejména rozporu mezi výsledky studií je obezita. Soubor 345 postmenopauzálních žen byl rozdělen podle hodnoty body mass indexu (BMI) s hraniční hodnotou >25 kg/m2. Po l rok bylo podáváno 0,625 mg CEE, 0,625 mg CEE + 5 mg MPA nebo 0,625 mg MPA + 10 mg MPA. V obou váhových kategoriích HRT se významně snížil LDL-cholesterol a zvýšil HDL-cholesterol, ale zvýšení HDL-cholesterolu bylo vyšší (p = 0,015) ve skupině bez nadváhy i při adjustaci k změnám váhy [15].
ZÁVĚR Protichůdné výsledky intervenčních a observačních studií vlivu HRT na výskyt kardiovaskulárních příhod vyzývají k hledání příčin tohoto rozporu. Jednou cestou je pečlivá reanalýza charakteristik sledovaných souborů. Druhá cesta se snaží v multifaktoriálních mechanismech aterogeneze ozřejmit vliv HRT. Ačkoli existují nové rizikové faktory aterosklerózy, patří poruchy metabolismu plazmatických lipidů stále k nejdůležitějším. Perorální ERT má pozitivní vliv na většinu složek lipidového profilu (HDL-cholesterol, LDL-cholesterol, non HDL-cholesterol, apo Al, apo B) s výjimkou TG. Transdermální léčba je ve více ukazatelích neutrální (TG, LDL-cholesterol, non HDL-cholesterol, apo A1, apo B). Výsledky jsou v souladu s literárními údaji. Tyto trendy jsou patrné bez ohledu na časnost zahájení terapie. Nedávají odpověď na otázku rozdílů mezi výsledky observačních a intervenčních studií vlivu na ischemickou chorobu srdeční. V rámci současného trendu individualizace HRT se ukazuje znalost hodnot lipidogramu pacientky užitečná pro zohlednění při výběru terapie. Podpořeno grantem IGA MZ ČR NB/7588-3. 229
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 230
LITERATURA 1. Alper, T., Cetinkaya, M. B., Kokcu, A., et al. Do lipid profiles of postmenopausal women under HRT remain stable of reveal a multiphasic course in time? Gynecol. Endocrinol., 2004, 18, 4, p. 199-205. 2. Balci, H., Altunvurt, S., Acar, B., et al. Effects of transdermal estrogen replacement therapy on plasma levels of nitric oxide and plasma lipids in postmenopausal women. Maturitas, 2005, 50, 4, p. 289-293. 3. Barnes, J. F., Farisch, E., Rankin, M., et al. A comparison of the effects of two continuous HRT regimens on cardiovascular risk factor. Atherosclerosis, 2002, 160, p. 185-193. 4. Binder, E. F., Williams, D. B., Schechtman, K. B., et al. Effects of HRT on serum lipids in elderly women. Ann. Intern. Med.. 2001, 134, p. 754-760. 5. Brynhildsen, J., Hammar, M. Lipids and clotting factors during low dose transdermal estradiol/norethisteron use. Maturitas, 2005, 50, 4, p. 344-352. 6. Collins, R., Beale, C. M. The cardioprotective role of HRT – a clinical update. London: Partheon Publishing, 1996. p. 60. 7. Čepický, P., Burdová, M., Cibula, D., a kol. Doporučení k hormonální terapii a substituci perimenopauzy a postmenopauzy. Čes. Gynek., 2003, 68, 2, s. 125-127. 8. Češka, R. Cholesterol a ateroskleróza. Léčba hyperlipidémií. Praha: Maxdorf, 1999. s. 226 9. Fait, T., Málková, J., Živný, J. Vliv hormonální substituční terapie na kardiovaskulární systém. Čes. Gynek., 2002, 67, 5, s. 285293. 10. Fait, T., Vokrouhlická, J., Vrablík, M., a kol. Současné postavení hormonální substituční terapie. Čas. Lék. čes., 2004, 143, 7, s. 447-452. 11. Godsland, I. F. Effects of postmenopausal HRT on lipid, protein, and apolipoprotein (a) concentrations: analysis of studies published from 1974-2000. Fertil. Steril., 2001, 75, 5, p. 898-915. 12. Christodoulakos, G. E., Lambrinoudaki, I. V., Panoulis, C. P., et al. Effects of HRT, tibolone and raloxifene of serum lipids, apolipoprotein A1, apolipoprotein B and lipopotein B and Lp(a) in Greek posmenopausal women. Gynecol. Endocrinol., 2004, 18, 5, p. 244-257. 13. Jeníček, J. Hormonální substituční terapie a klimakterium. Praha: Grada., 2001, s. 101.
14. Kaprál, A., Hyánek, J., Fait, T., a kol. Homocystein, ovarektomie a estrogenní substituční terapie. Klin. Biochem. Metab., 2003, 11, 4, s. 226-230. 15. Ko, H.S., Kim, C. J., Rvu, W. S. Overweignt and effect of HRT on lipid profiles in postmenopausal women. Korean J. Intern. Med., 2005, 20, 1, p. 33-39. 16. Libby, P., Ridker, P. M., Maseri, A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation, 2002, 105, p. 1135-1143. 17. Murano, T., Izumi, S., Kika, G., et al. Impact of menopause on lipid and bone metabolism nad affect of HRT. Tokai Exp. Clin. Med., 2003, 28, 3, p. 109-119. 18. Nerbrand, C., Lidfeldt, J., Nyberg, P., et al. Serum lipids and lipoproteins in realation to endogenous and exogenous female sex steroids and age. The Women@s Health in the Lund Area (WHILA) study. Maturitas, 2004, 48, 2, p. 161-169. 19. Ridker, P. M., Hennekens, C. H., Buring, J. E., et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disese in women, NEJM, 2000, 342, 12, p. 836843. 20. Richard, E., von Muhlen, D., Barret-Connor. E., et al. Modification of the effects of estrogen therapy on HDL-cholesterol levels by polymorphisms of the HDL-C receptor, SR-BI: the Rancho Bernardo Study. Atherosclerosis, 2005, 180, p. 255-262. 21. Salpeter, S. R., Walsh, J. M. E., Greyber, E., et al. Mortality sssociated with HRT in younger and older women. J. Gen. Intern. Med., 2004, 19, p. 791-804. 22. Seed, M., Knopp, R. H. Estrogens, lipoproteins, and cardiovascular risk factors: an update following the randomized placebocontrolled trials of HRT. Curr. Opin. Lipidology, 2004, 13, p. 439467. 23. Vehkavaara, S., Silveira, A., Hakala-Ala-Pietila, T., et al. Effects of oral anad transdermal ERT on markers of coagulation, fibrinolysis, inflammation and serum lipids in postmenopausal women. Thromb. Haemost., 2001, 85, 4, p. 619-625. 24. Walsh, B. W., Schiff, I., Rosner, B., et al. Effects of postmenopausal estrogen replacement on the concentrations and metabolism of plasma lipoproteins. N. Engl. J. Med., 1991, 325, p. 11961204. MUDr. Tomáš Fait Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Apolinářská 18 128 53Praha 2
[email protected]
KŮŽE – ZRCADLO ORGANISMU Supplementum časopisu Praktický lékař „Kůže je zrcadlem naší emoční pohody... Často se však rozhodneme nevšímat si psychologickoetiologického pozadí a léčíme pouze kožní změny. Divíme se pak, proč je naše léčba neúčinná.“ G. Lazarus, 1987 Supplementum časopisu Praktický lékař obsahuje texty všech přednášek ze stejnojmenného XI. sympozia Praktického lékaře. Zabývá se psychosomatickou dermatovenerologií, acné excoriée, UV zářením a jeho působením na kůži. Dalšími tématy byly: maligní melanom kůže, psoriáza a dnešní stav věcí, vybrané projevy vnitřních chorob na kůži, dermatitis herpetiformis Duhring jako forma manifestace glutenové enteropatie, erysipelas, nemoci vyvolané herpetickými viry a jejich léčba, diferenciální diagnostika nejzávažnějších pohlavních chorob a metody molekulární biologie v dermatovenerologické diagnostice, identifikace sexuálně přenosných nemocí aj. Rok vydání 2005. Pro předplatitele časopisu Praktický lékař je supplementum zdarma. Ostatní zájemci si jej mohou objednat za cenu běžného čísla, tj. 62 Kč (86 Sk) na adrese: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected] 230
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 231
Detekce sentinelových lymfatických uzlin pomocí 99mTc-nanokoloidu u karcinomu endometria
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s.231-236
Sentinel Lymph Node Detection Using 99mTc-nanocolloid in Endometrial Cancer Dzvinčuk P.1, Pilka R.1, Kudela M.1, Koranda P.2 1Gynekologicko-porodnická klinika FN a LF UP, Olomouc, přednosta prof. MUDr. M. Kudela, CSc. 2Klinika nukleární medicíny FN a LF UP, Olomouc, přednosta doc. MUDr. M. Mysliveček Structured Abstract Objective: The aim of this study was to evaluate the feasibility of pre-operative lymphoscintigraphy and radio-guided surgery in endometrial cancer patients after intramyometrial administration of labelled colloid. Desing: Prospective study. Setting: Department of Obstetrics and Gynaecology of the Palacký University Medical School and University Hospital, Olomouc, Czech Republic. Patients and methods: Between April 2002 and March 2005, thirty three patients with endometrial cancer received pre-operatively 50 MBq of 99mTc-nanocolloid. The radiopharmaceutical agent was administered by a 25 Gauge needle transcervically into the myometrium. Subsequently, series of static lymphoscintigrams were made 20 to 90 min after injection. Two hours after injection the surgery started. Twenty eight patients underwent total abdominal hysterectomy, bilateral salpingo-oophorectomy and pelvic lymphadenectomy. Five patients were scheduled for laparoscopically assisted vaginal hysterectomy, bilateral salpingo-oophorectomy and pelvic lymphadenectomy. Paraaortal lymphadenectomy was performed in 11 cases. A gamma detecting probe was used to locate radioactive lymph nodes during operation. Each hot lymph node was removed separately. Results: Sentinel lymph nodes (SLN) were identified in 26 (79%) of 33 patients. The mean number of sentinel nodes detected was 2.9 (range 1-10). Seventy two (15.3%) of 472 nodes obtained in total, were identified as radioactive-colloid positive. Histopathological analysis revealed five (7%) of 72 lymphonodes to be positive of metastases. Sentinel nodes in paraaortic area were identified in 11 (33%) patients. No false negative sentinel lymphonodes were observed. Conclusion: The preoperative lymphoscintigraphy and intraoperative gamma probe guided biopsy may be useful in identifying sentinel nodes in endometrial cancer. No false negative sentinel lymphonodes were observed if representative SLNs were diagnosed with tumor. Key words: endometrial cancer, sentinel nodes, intraoperative lymphatic mapping, lymphoscintigraphy Strukturovaný souhrn Cíl studie: Vyhodnocení efektivity předoperační lymfoscintigrafie a peroperační radionavigace v detekci sentinelových lymfatických uzlin (SLN) u pacientek s karcinomem endometria po transcervikální intramyometrální aplikaci značeného koloidu. Typ studie: Prospektivní studie. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko–porodnická klinika a Klinika nukleární medicíny LF UP a FN, Olomouc. Soubor a metodika: Nanokoloid značený techneciem Tc99 (aktivita 50 MBq) byl podán předoperačně 33 pacientkám s karcinomem endometria od dubna 2002 do března 2005. Radiofarmakum bylo aplikováno 25 Gauge jehlou transcervikálně do myometria. Následovala série statických lymfoscintigramů v rozmezí 20 až 90 minut po podání. Za dvě hodiny byla zahájena terapeutická operace. U 28 pacientek byla provedena abdominální hysterektomie, oboustranná adnexektomie a pánevní lymfadenektomie. Laparoskopicky asistovaná vaginální hysterektomie s bilaterální adnexektomií a pánevní lymfadenektomií byla provedena v 5 případech. U 11 pacientek byly odstraněny paraaortální uzliny. Radioaktivní lymfatické uzliny byly lokalizovány peroperačně detekční gama sondou. Každá aktivní uzlina byla odstraněna a zaslána k histopatologickému vyšetření zvlášť. Výsledky: U 26 pacientek (79 %) ze 33 byly identifikovány sentinelové lymfatické uzliny. Průměrně bylo detekováno 2,9 sentinelových uzlin (rozmezí 1–10). Z celkově získaných 472 uzlin bylo 72 (15,3 %) radiopozitivních. Histopatologicky byly zjištěny metastázy v 5 uzlinách (7 %) ze 72. V paraaortální oblasti byly sentine-
231
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 232
lové uzliny detekovány u 11 pacientek (33 %). Žádné falešně negativní sentinelové uzliny nebyly nalezeny. Závěr: Kombinace předoperační lymfoscintigrafie a peroperačně radionavigované biopsie se ukazuje jako užitečná při detekci sentinelových uzlin u endometriálního karcinomu. V získaném lymfatickém materiálu nebyla zjištěna falešná negativita. Klíčová slova: karcinom endometria, sentinelová uzlina, peroperační radionavigace, lymfoscintigrafie
ÚVOD Vyhodnocení stavu lymfatického systému je standardní součástí chirurgického stagingu karcinomu endometria, který je nutný pro stanovení definitivní terapeutické strategie. Přítomnost metastáz v lymfatických uzlinách je jedním z nejdůležitejších prognostických faktorů u žen s tímto onemocněním. Pětileté přežití pacientek v klinickém stadiu I s pozitivními lymfatickými uzlinami je 54 % proti 90 % v případě negativních uzlin [14]. Grading nádoru, lymfangioinvaze a hloubka invaze myometria představují hlavní rizikové faktory pro postižení lymfatických spádových uzlin. Většina onkogynekologů provádí systematickou nebo samplingovou pánevní, případně i paraaortální lymfadenektomii jako součást stagingu [3]. Zda lymfadenektomie totální poskytuje přesnější informaci než selektivní, není dosud známo [4]. Základy selektivního lymfatického mapování položil v roce 1977 Cabanas při managementu karcinomu penisu. Pomocí lymfangiografie identifikoval lymfatickou uzlinu, která jako první drénuje primární tumor a označil ji jako sentinelovou (strážnou) [7]. O 15 let později Morton a spol. zveřejnili práci s klinickým zhodnocením konceptu peroperační frozen section sentinelových uzlin u pacientů s časnými stadii kožního melanomu [18]. Levenback a spol. adaptovali tuto techniku pro vyšetřování uzlin u žen s karcinomem vulvy [13]. V roce 1993 Alex a Krag rozšířili dosud užívané metody zobrazení sentinelových uzlin pomocí dynamické lymfoscintigrafie a barvení uzlin izosulfanovou modří o peroperační radionavigaci gama sondou. Jedná se o sondu, která detekuje a měří ložiskově akumulovanou radioaktivitu [1]. Uplatnění konceptu sentinelové uzliny u karcinomu endometria by mohlo významně zmenšit operační zátěž a pravděpodobnost peroperačních komplikací pacientky a současně snížit celkovou morbiditu při systematické lymfadenektomii. První práci zabývající se selektivní detekcí spádových lymfatických uzlin u karcinomu endometria publikoval v roce 1996 Burke a kol. Úspěšnost detekce sentinelových uzlin byla 67% [6]. Cílem studie je vyhodnocení efektivity předoperační lymfoscintigrafie a peroperační radionavigace v detekci sentinelových lymfatických uzlin (SLN) u pacientek s karcinomem endometria.
SOUBOR PACIENTEK A METODIKA Do prospektivní studie jsme od dubna 2002 do března 232
2005 zařadili 33 pacientek s karcinomem endometria. Charakteristika pacientek je uvedena v tabulce 1. V den operace jsme ve spolupráci s klinikou nukleární medicíny aplikovali 50 MBq aktivity radiofarmaka – nanokoloid značený techneciem Tc99m (Nanocoll, Amersham Health, Miláno, Itálie). Celkový objem 2,5 ml byl podán tenkou jehlou (25 Gauge) přes cerviTab. 1. Charakteristika pacientek Pacientka
Věk
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33
55 61 52 56 59 82 46 55 72 55 49 67 67 69 78 60 56 75 54 76 78 86 60 51 65 52 53 52 53 65 61 75 70
Stadium Histologie IB IB IA IA IIB IC IB IB IIA IIB IIIA IIIC IB IIA IC IC IB IB IIB IA IIB IIIC IB IB IIB IA IA IIIC IB IIIC IIB IIIC IIA
G1 G1 G1 G1 G3 G3 G1 G1 G1 G3 G1 G3 G1 G1 G2 G1 G2 G2 G1 G1 G1 G3 G2 G1 G1 G1 G2 s/p G2 G3 G1 G3 G1
Invaze Laváž myometria peritonea <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. >1/2 negat. >1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. >1/2 negat. <1/2 posit. <1/2 negat. <1/2 negat. >1/2 negat. >1/2 negat. >1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. >1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. >1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. <1/2 negat. >1/2 negat. >1/2 negat.
s/p serózní/papillární
kální kanál do oblasti těla děložního. Celá dávka byla rozdělena do 4-6 porcí se snahou injikovat látku za vnitřní branku, do přední a zadní stěny a do oblasti fundu děložního. Při vlastní injekci jsme se snažili podat látku co nejpřesněji a nejpřísněji podslizničně, nikoli do myometria, kde hrozí rychlý odtok farmaka hematogenní cestou do jater a sleziny. Samotné podání jsme nejprve kontrolovali transabdominálně ultrazvukem (5krát), později již jsme se řídili jen podle děložní sondy a pohmatem. Tento výkon byl proveden vždy bez nutnosti celkové anestezie.
Gynekol 3-06
4.5.2006
14:04
Str. 233
Tab. 2. SLN detekované před- a peroperačně u pacientek s karcinomem endometria
Pacientka
FIGO stadium
Chirurgický přístup
Lymfoscintigrafie
Peroperační detekce
Histologicky SLN/non-SLN stav
1
IB
laparotomie
0
’+, pánevní jednostranné
’-/-
a paraaortální 2
IB
laparotomie
0
’+, pánevní oboustranné
’-/-
3
IA
laparotomie
0
’+, pánevní oboustranné
’-/-
4
IA
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
5
IIB
laparotomie
0
’+, pánevní oboustranné
’-/-
6
IC
laparotomie
0
’+, pánevní oboustranné
’-/-
7
IB
laparotomie
0
’+, pánevní oboustranné
’-/-
a paraaortální
a paraaortální
a paraaortální
a paraaortální 8
IB
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
a paraaortální 9
IIA
laparotomie
0
0
’-/-
10
IIB
laparotomie
0
’+, pánevní jednostranné
’-/-
11
IIIA
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
a paraaortální 12
IIIC
laparotomie
0
’+, pánevní jednostranné
+/’+
13
IB
laparotomie
0
0
’-/-
14
IIA
laparotomie
0
’+, pánevní jednostranné
’-/-
15
IC
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní jednostranné
’-/-
16
IC
laparotomie
0
’+, pánevní oboustranné
’-/-
17
IB
laparotomie
’+, pánevní oboustranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
18
IB
laparoskopie
0
0
’-/-
19
IIB
laparoskopie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní jednostranné
’-/-
a paraaortální
a paraaortální
20
IA
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
21
IIB
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
22
IIIC
laparotomie
0
0
+ ’+
23
IB
laparotomie
0
0
’-/-
24
IB
laparoskopie
’+, pánevní oboustranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
a paraaortální 25
IIB
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní jednostranné
’-/-
26
IA
laparotomie
’+, pánevní oboustranné
’+, pánevní jednostranné
’-/-
27
IA
laparotomie
’+, pánevní oboustranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
28
IIIC
laparotomie
0
0
+ ’+
29
IB
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
30
IIIC
laparoskopie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní jednostranné
+/’+
a paraaortální
a paraaortální
31
IIB
laparoskopie
’+, pánevní jednostranné
0
’-/-
32
IIIC
laparotomie
’+, pánevní jednostranné
’+, pánevní oboustranné
+/’+
33
IIA
laparotomie
’+, pánevní oboustranné
’+, pánevní oboustranné
’-/-
a paraaortální
a paraaortální
233
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 234
Následovala předoperační lymfoscintigrafie – série statických scintigramů v rozmezí 20–90 minut po podání. Chirurgický výkon s použitím gama sondy byl proveden za 2–3 hodiny po aplikaci. Byl používán přístroj pro radiačně navigovanou chirurgii EuroProbe (EuroMedical instruments, Le Chesnay, Francie) vybavený ruční CsI(Tl) a laparoskopickou CdTe detekční sondou. Radiopozitivní uzliny byly peroperačně detekovány nejprve transperitoneálně in situ, následovala preparace označených uzlin a poté jejich přesná identifikace v odstraněném materiálu z jednotlivých spádových oblastí. Sentinelové uzliny byly odeslány na histopatologické vyšetření izolovaně. Po detekci sentinelových uzlin a jejich odstranění byla dokončena systematická pánevní lymfadenektomie, případně doplněna paraaortálním samplingem. U 28 pacientek jsme provedli abdominální extrafasciální hysterektomii, oboustrannou adnexektomii a lymfadenektomii. V 5 případech jsme uzliny odstranili laparoskopicky a výkon dokončili laparoskopicky
asistovanou vaginální hysterektomií s bilaterální adnexektomií. Paraaortální lymfadenektomie byla provedena v 11 případech. Všech 33 pacientek bylo řádně poučeno a od všech byl získán informovaný souhlas.
VÝSLEDKY Průměrný věk pacientek ve studii byl 62,3 let (46–86 let). Histopatologicky šlo v jednom případě o serózní papilární adenokarcinom, u všech ostatních nemocných byl diagnostikován endometroidní adenokarcinom. Celkem jsme identifikovali SLN ve 26 případech ze 33 (79 %). Průměrný počet detekovaných uzlin byl 2,9 (v rozmezí 1–10). V celém souboru jsme odebrali 472 uzlin (průměr 14; rozmezí 5–45 uzlin na pacientku), z toho bylo 72 (15,3 %) radiopozitivních. Detailní rozbor nálezů je uveden v tabulce 2.
Tab. 3. Detekce SLN u karcinomu endometria - přehled studií
Studie
Počet případů
Technika
Místoaplikace
Chirurgický přístup
Úspěšnost detekce SLN
Negativní předpovědní
Burke
15
modř
myometrium
laparotomie
67%
85%
8
modř
myometrium
laparotomie
0%
NS
Holub
13
modř
myometrium
laparoskopie
62%
NS
2002
12
modř
myometrium
laparoskopie
83%
NS
cervix
laparoskopie
94%
100%
hysteroskopie
laparotomie
82%
100%
hysteroskopie
laparotomie
80%
100%
kolem tumoru
laparoskopie
cervix
laparoskopie
94%
100%
laparotomie
100%
100%
laparoskopie
91,60%
100%
100%
100%
hodnota 1996 Echt 1999
a cervix Pelosi
16
2003 Niikura
modř + lymfoscintigrafie
28
lymfoscintigrafie
2004 Fersis
kolem tumoru 10
lymfoscintigrafie
2004 Barranger
17
2004 Raspagliesi
18
2004 Lelievre
12
2004 Maccauro 2005
234
modř + lymfoscintigrafie modř +
hysteroskopie
lymfoscintigrafie
kolem tumoru
modř +
cervix
lymfoscintigrafie 26
laparotomie 1x
modř +
hysteroskopie
lymfoscintigrafie
kolem tumoru
laparotomie
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 235
Histopatologicky byly prokázány metastázy v 5 ze 72 uzlin (7 %), všechny pocházely z pánevní oblasti. U 10 pacientek (30 %) byly SLN detekovány peroperační radionavigací, ale nikoliv při předoperační lymfoscintigrafii. V 6 případech (18 %) nebyly SLN detekovány ani předoperačně ani peroperačně gama sondou. U jedné pacientky (3 %), kde byl radiokoloid zčásti podán intraperitoneálně, byla identifikace SLN předoperační lymfoscintigrafií falešně pozitivní. Žádné falešně negativní SLN jsme nezaznamenali. Tedy při zjištění metastáz v lymfatických uzlinách, pokud jsme detekovali SLN, byly metastázy prokázány i v těchto uzlinách. Na druhé straně, ve 2 případech, kdy byla zjištěna hluboká myometriální invaze, jsme SLN nedetekovali, ale po operaci byly spádové lymfatické uzliny pozitivní. Tyto uzliny byly již během operace zvětšené, snadno palpovatelné a suspektní z přítomnosti metastáz.
DISKUSE V pilotní studii publikované v roce 2001 byly detekovány SLN u karcinomu endometria pomocí izosulfanové modři aplikované do myometria ve 40 % [21]. V současném souboru 33 pacientek, který je dle dostupných literárních údajů největší na světě, jsme pomocí předoperační lymfoscintigrafie a peroperační radionavigace identifikovali SLN označené 99mTc-nanokoloidem v 79 % případů. Relativně vysoké (20 %) selhání detekce SLN může být dáno buď poruchou lymfatické drenáže v případě hluboké invaze do myometria, nebo jsou již postižené uzliny metastaticky „blokované“ pro lymfatickou drenáž. Další příčinou mohou být problémy se zaváděním nové metody („learning curve“), kdy je nutný čas získat jistou erudici a zručnost při aplikaci radiofarmaka. Většina prací týkající se identifikace sentinelových uzlin u gynekologických nádorů se zabývá možností detekce SLN u karcinomu vulvy a cervixu. Studií zaměřených na zjištění SLN u karcinomu endometria je podstatně méně [2, 6, 8, 9, 10, 12, 15, 19, 20, 23]. Přehledně jsou tyto studie uvedeny v tabulce 3. Burke a spol. udává úspěšnost detekce SLN v 67 % [6]. Echt neidentifikoval žádnou sentinelovou uzlinu v souboru 8 pacientek [8]. Holub detekoval laparoskopicky SLN v 62 %, v případě podání patent blue také do cervixu se zvýšila detekce SLN na 83 % [10]. Pelosi a v následujícím roce Barranger a Lelievre využili pro kombinovanou aplikaci modři a radioaktivní látky intracervikální způsob injekce. Dosažená úspěšnost detekce SLN byla ve dvou studiích 94 % a negativní prediktivní hodnota 100 % [2, 20], Lelievre detekoval SLN v 91,6 % s negativní prediktivní hodnotou také 100 % [12]. Raspagliesi a Maccauro modifikovali podání nanokoloidu a barviva za hysteroskopické kontroly a dosáhli 100% detekce SLN, žádná nebyla falešně pozitivní [23, 15]. Niikura a kol. detekovali v souboru 28 pacientek SLN v 82 % se specificitou 100 % [19]. Fersis udává ve své pilotní studii 80% úspěšnost [9].
Ve 3 studiích byla k detekci SLN užita kolorimetrická metoda značení lymfatických uzlin modrým barvivem, nejčastěji izosulfanovou modří. Úspěšnost detekce byla 67 % [6], 0 % [8] a 62 %, resp. 83 % [10]. Ve 2 studiích byly SLN detekovány radiokoloidem s úspěšností 82 % [19], 80 % [9]. Celkem v 5 publikovaných studiích byla k detekci užita modř v kombinaci s lymfoscintigrafií. Tyto studie udávají nejvyšší úspěšnost detekce SLN; 94 % [2, 20], 91 % [12], 100 % [15, 23]. V naší prospektivní studii jsme použili pouze lymfoscintigrafii na základě předchozích podstatně horších výsledků se samotnou modří. Je zřejmé, že kombinací obou metod zobrazení SLN je možné dosáhnout ještě lepších výsledků. Jako kontroverzní se jeví místo podání barviva resp. nanokoloidu. V prvních studiích bylo barvivo aplikováno subserózně do myometria ve snaze co nejvíce zmapovat lymfatickou drenáž celého děložního těla, včetně přímých spojek do paraaortální oblasti [6, 10]. Niikura a kol., Fersis a kol., Raspagliesi a kol., Maccauro a kol. podali radiokoloid, případně i barvivo za hysteroskopické kontroly přímo podslizničně do těla děložního cirkulárně kolem suspektní léze. Dosažená detekce SLN byla od 82 % [19] až po 100 % [15]. Případné riziko rozsevu nádorového procesu do dutiny peritoneální je zcela minimální, jak bylo potvrzeno prospektivní multicentrickou studií RHOCE [11]. Uzliny označené jako sentinelové lze podrobně histopatologicky vyšetřit peroperačně pomocí „frozen section“, což umožňuje bezprostředně rozhodnout o dalším chirurgickém postupu ve smyslu míry radikality zákroku. V některých případech však bylo popsáno rekurentní onemocnění v retroperitoneu, přestože patologické vyšetření materiálu získaného během operace neprokázalo postižení lymfatických uzlin nádorem [5, 17]. Kromě klasického histopatologického vyšetření za pomoci barvení hematoxylinem a eozinem je proto v současné době studováno i vyhodnocení získaných uzlin (sentinelových, ale i kompletně odstraněných) imunohistochemicky nebo technikou RT-PCR (reverse transcriptase polymerase chain reaction assay). Těmito postupy se pomocí detekce cytokeratininu 19, CA 125, případně makrofágového antigenu CD 68 zjišťuje přítomnost jak makro-, tak především mikrometastáz [22, 24, 25]. V souvislosti s použitím těchto metod se však vynořují další otázky: 1. Marchiole et al. zvýšili ve své studii na cervikálním karcinomu pomocí imunohistochemie falešnou negativitu sentinelových uzlin z 0 % na 12,5 % [16] ; 2. Přes malý počet provedených studií začíná být zřejmé, že dosud přehlížené mikrometastázy mohou představovat rizikový faktor pro recidivu onemocnění [24, 25].
ZÁVĚR Předoperační lymfoscintigrafie a peroperační radionavigace po transcervikální aplikaci 99mTc-albuminu se jeví jako efektivní a slibná metoda k identifikaci SLN 235
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 236
u karcinomu endometria. Pomocí radiačně navigované biopsie jsme detekovali SLN u významné části (79 %) pacientek, což umožní detailní histologické vyšetření těchto uzlin se zaměřením na přítomnost mikrometastáz. Detekce paraaortálních SLN a jejich selektivní odstranění představuje rozšíření operace a chirurgického stagingu i na tuto oblast, bez výrazně zvýšeného rizika peroperačních komplikací ve srovnání se systematickou paraaortální lymfadenektomií. Pro definitivní posouzení významu konceptu sentinelové uzliny u karcinomu endometria bude však nutné s ohledem na falešnou negativitu SLN a klinický význam mikrometastáz vyčkat výsledků dlouhodobých a rozsáhlejších prospektivních studií. Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. 5274-3.
LITERATURA 1. Alex, J. C., Krag, D. N. Gamma probe guided localization of lymph nodes. Surg. Oncol., 2, 1993, p. 137–144. 2. Barranger, E., Cortez, A., Grahek, D., et al. Laparoscopic sentinel node procedure using combination of patent blue and radiocolloid in women with endometrial cancer. Ann. Surg. Oncol., 11, 2004, p. 344–349. 3. Belison, J. L., Lee, K. K., Badger, G. J., et al. Clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium analysis of recurrences and the potential benefit of staging lympadenectomy. Gynecol. Oncol., 44, 1992, p. 17–23. 4. Benedetti Panici, P. L., Scambia, G., Baiocchi, G., et al. Technique and feasibility of radical para-aortic and pelvic lymphadenectomy for gynecologic malignancies: a prospective study. Int. J. Gynecol. Cancer, 1991, 1, p. 133–l40. 5. Berclaz, G., Hanggi, W., Kratzer-Berger, A., et al. Lymphadenectomy in high risk endometrial carcinoma stage I and II: No more morbidity and no need for external pelvic radiation. Int. J. Gynecol. Cancer, 1999, 9, p .322–328. 6. Burke, T.W., Levenback, C., Tornos, C., et al. Intraabdominal lymphatic mapping to directive selective pelvic and paraaortic lymphadenectomy in women with high-risk endometrial cancer: Results of a pilot study. Gynecol. Oncol., 1996, 62, p. 169–173. 7. Cabanas, R. M. An approach for the treatment of penile carcinoma. Cancer, 39, 1977, p. 456–466. 8. Echt, M. L., Finan, M. A., Hoffman, M. S., et al. Detection of sentinel lymph nodes with lymphazurin in cervical, uterine, and vulvar malignancies. South Med. J., 1999, 92, p. 204–208. 9. Fersis, N., Gruber, I., Relakis, K., et al. Sentinel node identification and intraoperative lymphatic mapping. First results of a pilot study in patients with endometrial cancer. Eur. J. Gynaec. Oncol., 2004, 25, p. 339–342.
10. Holub, Z., Jabor, A., Kliment, L. Comparison of two procedures for sentinel lymph node detection in patients with endometrial cancer: a pilot study. Eur. J. Gynaecol. Oncol., 2002, 23, p. 53–57. 11. Kudela, M., Pilka, R., Dzvinčuk, P., et al. Riziko hysteroskopie u onemocnění karcinomem endometria (RHOCE) – prospektivní klinická studie. Čes. Gynek., 2002, 67, p. 74–78. 12. Lelievre, L., Camatte, S., Le Frere-Belda, M. A., et al. Sentinel lymph node biopsy in cervix and corpus uteri. Int. J. Gynecol. Cancer, 2004, 14, p. 271–278. 13. Levenback, C., Burke, T. W., Gershenson, D. M., et al. Intraoperative lymphatic mapping for vulvar cancer. Obstet. Gynecol., 1994, 84, p. 163–167. 14. Lurain, J. R., Rice, B. L., Rademaker, A. W., et al. Prognostic factors associated with recurrence in clinical stage I adenocarcinoma of the endometrium. Obstet. Gynecol., 1991, 78, p. 63–69. 15. Maccauro, M., Lucignani, G., Aliberti, G., et al. Sentinel lymph node detection following the hysteroscopic peritumoral injection of 99mTc-labelled albumin nanocolloid in endometrial cancer. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2005, 32, p. 569–574. 16. Marchiole, P., Buenerd, A., Scoazec, J. Y., et al. Sentinel lymph node biopsy is not accurate in predicting lymph node status for patients with cervical carcinoma. 2004, 100, p. 2154-2159. 17. Mohan, D. S., Samuels, M. A., Selim, M. A., et al. Long term outcomes of therapeutic pelvic lymphadenectomy for stage I endometrial adenocarcinoma, Gynecol. Oncol., 1998, 70, p. 165-171. 18. Morton, D. L., Wen, D. R., Wong, J. H., et al. Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch. Surg., 1992, 127, p. 392–399. 19. Niikura, H., Okamura, C., Utsunomiya, H., et al. Sentinel lymph node detection in patients with endometrial cancer. Gynecol. Oncol., 2004, 92, p. 669–674. 20. Pelosi, E., Arena, V., Baudino, B., et al. Pre-operative lymphatic mapping and intraoperative sentinel lymph node detection in early stage endometrial cancer. Nucl. Med. Commun., 2003, 24, p. 971–975. 21. Pilka, R., Kudela, M., Koranda, P., Lubušký, D. Možnosti detekce sentinelových uzlin u žen s karcinomem endometria – pilotní studie. Čes. Gynek., 2001, 66, s. 427–431. 22. Ramirez, P.T., Levenback, Ch. Sentinel nodes in gynecologic malignancies. Curr. Opin. Oncol., 2001, 13, p. 403–407. 23. Raspagliesi, F., Ditto, A., Kusamura, S., et al. Hysteroscopic injection of tracers in sentinel node detection of endometrial cancer: A feasibility study. Am. J. Obstet. Gynecol., 2004, 191, p. 435–439. 24. Van Trappen, P. O., Gyselman, V. G., Lowe, D. G., et al. Molecular quantification and mapping of lymph-node micrometastases in cervical cancer. Lancet, 2001, 357, p. 15-20. 25. Yabushita, H., Shimazu, M., Yamada, H., et al. Occult lymph node metastases detected by cytokeratin immunohistochemistry predict recurrence in node-negative endometrial cancer. Gynecol. Oncol., 2001, 80, p.139-144. MUDr. Petr Dzvinčuk Gynekologicko–porodnická klinika FN a LFUP I. P. Pavlova 6 775 20 Olomouc
ZÁKLADY KLINICKÉ ENDOKRINOLOGIE (2. vyd.) Luboslav Stárka, Václav Zamrazil a kol. Druhé rozšířené vydání oblíbené učebnice používané jak v pregraduální, tak zejména v postgraduální výuce a předatestační přípravě. Podává ucelený pohled na diagnostickou a léčebně-preventivní činnost v endokrinologii. Postupy jsou ověřeny v běžné klinické praxi a vycházejí z dlouhodobé zkušenosti. Vydal Maxdorf v roce 2005, edice Jessenius, ISBN 80-7345-066-6, formát A5, váz., 384 str., cena 595 Kč. Objednávku můžete poslat na adresu: Nakladatelské a tiskové středisko ČLS JEP, Sokolská 31, 120 26 Praha 2, fax: 224 266 226, e-mail:
[email protected]
236
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 237
Guideline gynekologických zhoubných nádorů I. Standard – Komplexní léčba ovariálních epiteliálních zhoubných nádorů
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s.237-246
Guideline for Gynecological Malignant Tumors I. Standard – a Complex Therapy of Ovarian Epithelial Malignant Tumors Robová H., Rob L., Svoboda B., Fínek J., Šafář P., Špaček J., Petruželka L., Chovanec J. Structured Abstract Objective: Elaboration of guideline for primary and secondary treatment of ovarian cancer. Design: Review, consensus between proposers and opponents. Method: A retrospective review of published data, analysis of Czech statistics and consensus between proposers and opponents. Results: We underline importance of comprehensive approach in therapy of ovarian cancer. We notice importance of expert ultrasound and CA 125 level in diagnostic algorithm. Extension of surgery depends on result of frozen section. All departments which want to perform surgery for ovarian resistance must have possibility to do peroperative histopathology. We can perform conservative fertility sparing surgery in patient with wishing of pregnancy and low stage disease. The effort of maximal debulking with radical surgery including lymphadenectomy is the standard procedure. When we diagnose ovarian cancer during laparoscopy, we have to convert on laparotomy procedure. We define the role of the neoadjuvant chemotherapy followed by surgery after 3-4 cycles of chemotherapy. We define adequate surgery treatment, indication for adjuvant chemotherapy and indication for second line therapy. Conclusion: Guideline for the treatment of epithelial ovarian cancer should become directions for clinicians and others, who participate in the process of treatment of the ovarian cancer. The guidelines include all parts of the process from diagnosis, treatment to follow up. All topics of the guidelines arose from a voting of the proposers and opponents. Key words: ovarian cancer, guideline, chemotherapy, surgery, follow up Strukturovaný souhrn Cíl studie: Vypracování doporučeného postupu (guideline) pro primární a sekundární léčbu epiteliálních zhoubných nádorů ovarií. Typ studie: Souhrnný přehled literatury, konsenzus předkladatel versus oponenti. Metodika: Proveden byl literární rozbor, analýza statistických údajů z České republiky a předkladatelem byl vypracován návrh, který pak byl oponován skupinou expertů. Výsledná předloha je konsenzem vzniklým hlasováním expertní skupiny. Výsledky: V diagnostickém i terapeutickém algoritmu je zdůrazněn význam komplexního léčebného přístupu. V předoperační rozvaze je zdůrazněn význam kvalitně provedeného ultrasonografického vyšetření a stanovení hodnoty markeru CA 125. Rozsah chirurgické intervence vychází z peroperační histologie, která by měla být dostupná na všech pracovištích řešících suspektní ovariální rezistence. V terapeutickém algoritmu časných stadií lze provést konzervativní, fertilitu zachovávající operaci. Standardním postupem je vždy snaha o primární maximální debulking s radikální operační léčbou včetně lymfadenektomie. V případě zjištění maligního nádoru v průběhu laparoskopické operace je nutno nález konvertovat na otevřený – laparotomický přístup. Definována je role neoadjuvantní chemoterapie s následnou druhou operací, kterou je vhodné provést po 3-4 sériích chemoterapie. Vydefinována kritéria adekvátnosti chirurgické léčby, indikace a schémata pro adjuvantní cytostatickou léčbu a indikace a schémata pro sekundární léčbu. V ostatních bodech jsou pouze malé úpravy ve srovnání standardu z roku 1998. Závěr: Guideline pro léčbu zhoubných epiteliálních nádorů ovarií by měl být vodítkem základní péče pro kliniky a ostatní subjekty, které vstupují do procesu zdravotní péče o zhoubné nádory vulvy. Guideline se zabývá jednotlivými kroky od diagnostiky přes léčbu po dispenzarizaci. Jedná se o konsenzus mezi předkladatelem a oponenty. O každém bodu tohoto guidelinu bylo hlasováno. Klíčová slova: karcinom ovaria, guideline, chemoterapie, chirurgická léčba, dispenzarizace
237
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 238
V listopadu roku 2003, v lednu 2004 a v listopadu 2004 se z podnětu Onkogynekologické sekce ČGPS konaly konference řešící aktualizaci standardů pro léčbu gynekologických zhoubných nádorů. Jednání probíhala formou oponentury předloženého návrhu a každý sporný bod byl řešen hlasováním, po kterém bylo dosaženo konsenzu. Takto vytvořený konsenzus byl následně základem k vypracování standardu léčby. Vzhledem k malé incidenci neepiteliálních zhoubných nádorů byl vypracován pouze standard pro léčbu epiteliálních zhoubných nádorů. Tento standard by měl být vodítkem základní péče pro kliniky, pojišťovny a ostatní subjekty vstupující do procesu zdravotní léče daného onemocnění. Snahou autora, spoluautorů i oponentů bylo předložit standard tak, aby odpovídal současnému poznání a byl srovnatelný s návrhy standardů v zemích EU. Při jeho tvorbě se vycházelo z osnovy standardů.
oddělení klinické onkologie (chemoterapie) nebo radioterapie (chemoterapie a radioterapie). Byl stanoven minimální počet radikálních chirurgických výkonů pro gynekologické pracoviště. Tato kritéria byla široce diskutována, dosažený konsenzus minimálního počtu operací pro onkogynekologická pracoviště je zcela kompatibilní s návrhy zemí EU na kvalitu péče a možnou kontrolu kvality. Za cíl považuje panel stav, kdy jednotlivá centra získají akreditace a vytvoří databázi, která umožní kontrolu kvality (modelem je v ČR fungující systém např. perinatální péče). Neméně významné je definování minimálních požadavků na komplement, tj. dostupnost 24 hodin denně hematologické a biochemické laboratoře, dostupnost standardních zobrazovacích metod 24 hodin denně, dostupnost histopatologické laboratoře a peroperační biopsie, dostupnost konziliárních služeb. Takto definovaný komplement může řešit komplikace, které souvisejí s chirurgickou radikální léčbou a kurativní chemoterapií. Současně minimalizuje jejich následky včetně forenzních.
Seznam účastníků panelu Guidelines pro léčbu jednotlivých gynekologických nádorů 2003/2004.
VÝKLAD PROCESU
ÚVOD
Předkladatel: 2. LF UK Praha, FN v Motole, Praha As. MUDr. Helena Robová – Gynekologickoporodnická klinika Oponenti: 1. LF UK Praha, VFN Praha Doc. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. – Onkologická klinika 2. LF UK Praha, FN v Motole, Praha Doc. MUDr. Lukáš Rob, CSc. – Gynekologicko-porodnická klinika 3. LF UK Praha, FN KV Praha Doc. MUDr. Bohuslav Svoboda, CSc. – Gynekologicko-porodnická klinika LF MU a FN Brno As. Josef Chovanec, Ph.D.- Gynekologicko-porodnická klinika LF UK Plzeň, FN Plzeň Prim. MUDr. Jindřich Fínek – přednosta RTO LF UK Hradec Králové, FN Hradec Králové MUDr. Jiří Špaček – Gynekologicko-porodnická klinika Ústav pro péči o matku a dítě, Praha-Podolí MUDr. Petr Šafář, CSc. Personální, kvalifikační a technické předpoklady pro komplexní diagnostiku a léčbu gynekologických zhoubných nádorů (GZN) Byla stanovena minimální kritéria pro personální a kvalifikační předpoklady jednotlivých pracovišť. Tato kritéria byla vytvořena jednak pro onkogynekologická centra, kde jedno pracoviště provádí komplexní diagnostiku, chirurgickou léčbu, chemoterapii a ve spolupráci s radioterapeutickým oddělením (klinikou) zajišťuje komplexní péči. Podobně byla vytvořena kritéria pro pracoviště, kde se léčba provádí na samostatných odděleních gynekologie (diagnostika a chirurgická léčba), 238
1. Klinický projev Časná diagnostika je vzhledem k asymptomatickému průběhu počátku onemocnění velice obtížná a do dnešní doby nemáme k dispozici vhodnou screeningovou metodu. Celkem 75 % žen je diagnostikováno ve III. a IV. stadiu, tj. ve stavu, kdy se nádor šíří mimo oblast malé pánve. Důvodem vyhledání lékařské péče bývá nejčastěji symptomatologie metastazujícího procesu – výpotek v dutině břišní nebo méně často zjištění bezpříznakové pánevní rezistence při gynekologickém nebo ultrazvukovém vyšetření. Výjimečně je tento nádor diagnostikován při chirurgickém zákroku, který je indikován z jiné příčiny viz diagram 1b. 2. Soubor základních vyšetření – obligatorní – před diagnózou ZN, pánevní rezistence Soubor základních vyšetření před diagnózou pánevní rezistence byl rozdělen na vyšetření, která považujeme za obligatorní a měla by být nepodkročitelným minimem. Obligatorní vyšetření - anamnéza, - somatické + komplexní gynekologické vyšetření, včetně vyšetření per rektum + onkologická cytologie, - základní hematologické vyšetření, - biochemie s jaterními testy a ledvinnými funkcemi, - Ksk, HbsAg, (HIV), při elevaci jaterních testů anti HCV, - CA 125 (u žen do 20 let - CEA, hCG, AFP), - rtg – předozadní snímek plic, - ultrasonografické vyšetření malé pánve, - ultrasonografické vyšetření břicha včetně jater, ledvin,
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 239
Proces standard primární léčby Typ standardu Dominantní obor
Standard léčebného plánu GYNEKOLOGIE, KLINICKÁ ONKOLOGIE
Další obory
RADIODIAGNOSTIKA Kód RADIOTERAPIE BIOCHEMIE PATOLOGICKÁ ANATOMIE zhoubné nádory vaječníku 10. MKN ženy s epiteliálními ZN ovarií gynekology, onkology, radioterapeuty, radiodiagnostiky, biochemické laboratoře A/ tým – onkogynekologické centrum - gynekolog – nejvyšší specializace v oboru II. atestace, (onkogynekologická specializace) minimálně 2 lékaři (1,0 úvazek) - lékař s nadstavbovou atestací z klinické onkologie minimálně 1 lékař (1,0 úvazek) - radioterapeut (konziliář) - nejvyšší specializace v oboru - histopatolog (konziliář) - nejvyšší specializace v oboru - radiodiagnostik (konziliář) - nejvyšší specializace v oboru - minimální počet radikálních chirurgických výkonů pro gynekologickou malignitu - pracoviště operuje minimálně 100 ZN - minimálně 60 radikálních operací - minimálně 30 ZN děložního hrdla - minimálně 20 ZN děložního těla - minimálně 30 ZN ovarií - sekundární lékaři, instrumentářky, zdravotní sestry B/ tým – klinická a radiační onkologie - minimálně 2 lékaři s nástavbovou atestací z klinické onkologie - ostatní personál odkaz na standard ČOS - počet nově nemocných – odkaz na standard ČOS GYNEKOLOGIE – operační léčba - gynekologické pracoviště s odpovídajícím A/ diagnostickým komplementem ultrazvuk s abdominální, vaginální sondou B/ operačním zázemím pro onkogynekologickou operativu * operační zázemí pro endoskopickou operativu C/ dosažitelnost peroperační biopsie (FS) D/ odpovídající intenzivní pooperační péčí (ARO) *operace provádí onkogynekologické centrum s akreditací pro endoskopii – endoskopických LE – minimum 10/ rok Komplement - dostupnost hematologické a biochemické laboratoře 24 hod. denně - dostupnost standardních zobrazovacích metod (rtg, CT, MR) 24 hod. denně - dostupnost histopatologické laboratoře s peroperační biopsií - dostupnost gynekologické, chirurgické a interní konziliární služby 24 hod. denně gynekologie, onkologie, radiologie, radioterapie, patologie
Součást tématu Skupina, o kterou se pečuje Určeno pro Personální a kvalifikační předpoklady pro komplexní diagnostiku a léčbu
Technické předpoklady
Jiné předpoklady
Místo použití
- komplexní předoperační interní vyšetření a vyšetření anesteziologem. 3. Vyhodnocení základních – obligatorních vyšetření, jejich dostatečnosti k chirurgické intervenci V algoritmu postupu by měl gynekolog po obligatorních vyšetřeních stanovit další postup. V případě jasného podezření na zhoubný nádor by mělo být konzultováno onkogynekologické centrum, které v týmu – onkogynekolog, klinický onkolog – indikuje další postup. Jasná
Kód
603 402 809 403 801 807 C 56
pozitivita CA 125 by měla být signálem pro odeslání ženy s pánevní rezistencí do onkogynekologického centra ještě před chirurgickou intervencí. Nejsou-li obligatorní vyšetření dostatečná k chirurgické intervenci a stanovení dalšího postupu, lze doplnit dosavadní vyšetření o vyšetření fakultativní viz bod 4. 4. Fakultativní vyšetření V případě, že soubor základních vyšetření je nedostatečný, doplňujeme podle klinického stavu některým ze souboru fakultativních vyšetření. 239
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 240
Fakultativní vyšetření CT malá pánev, břicho, retroperitoneum, event. NMR, cystoskopie případně intravenózní urografie (IVU), rektoskopie, koloskopie ev. irigografie, gastroskopie, jiná konziliární vyšetření podle přidružených onemocnění, CEA, CA 19-9 v případě nejasného původu rezistence, event. další vyšetření dle indikace. 5. Chirurgická intervence Stanovení diagnózy standardně - laparotomicky - histopatologickým vyšetřením, - klinicky nejasný nález je třeba ověřit vždy peroperační biopsií, na jejímž základě je rozhodnuto o radikalitě léčby, - ve výjimečných případech na podkladě klinického nálezu a pozitivní cytologie punktátu (ascites nebo hydrotorax) – tyto pacientky jsou uváděny odděleně. Standardní primární chirurgická léčba pro OZN Dolní střední laparotomie s event. rozšířením nad pupek, staging (laváž nebo odběr ascitu, brániční stěry, biopsie všech suspektních míst, cílené biopsie) radikální resekce nádorových mas „debulking“, hysterektomie, oboustranná adnexektomie, omentektomie infrakolická, apendektomie, odběr uzlin (lymfadenektomie pelvická a paraaortální); konzervativní jednostranná ovarektomie (adnexektomie), omentektomie infrakolická, apendektomie, odběr uzlin (lymfadenektomie pelvická a paraaortální), * konzervativní chirurgická léčba u žen se snahou zachovat fertilitu u epiteliálních ZN stadia Ia, Ic. Resekce druhostranného ovaria při konzervativní operaci není indikována. V novém chirurgickém stagingu je nyní pro kategorii N0 třeba deseti negativních uzlin jako minimálního počtu. Za systematickou lymfadenektomii pelvickou je povážován zisk minimálně 15 uzlin, za systematickou lymfadenektomii paraaortální je považován zisk minimálně 10 uzlin. Menší počty odpovídají samplingu.
6. Vyhodnocení chirurgické intervence Stanovení rozsahu onemocnění (staging) je založeno na chirurgické exploraci – laparotomii. Klinická a zobrazovací vyšetření ovlivňují definitivní staging. Histologie a cytologie je zahrnuta do stagingu. Za adekvátní pro 240
označení N0 je zisk minimálně 10 lymfatických uzlin. Za regionální lymfatické uzliny považujeme pánevní – společné ilické, zevní ilické, ingvinální, obturátorové a paraaortální. Nedílnou součástí operačního protokolu musí být popis reziduálního nádoru, jeho topografie a velikost. 7. Restaging (reoperace) Reoperace - restaging - chirurgická intervence po primárně insuficientní operaci, před zahájením chemoterapie. Jejím cílem je provést přesný staging a adekvátní rozsah operace. Tento výkon je indikován při nedodržení základních kritérií pro operaci ZN ovarií, kdy na základě provedené operace není možno odpovědně rozhodnout o indikaci chemoterapie. 8. Vyhodnocení chirurgické intervence podle kritérií uvedených v bodu 6 – A, B, C, D Slouží jako jedno z kritérií, které rozhoduje o dalším postupu léčby spolu s vyhodnocením prognostických kritérií (viz bod 8). Vyhodnocení chirurgické intervence a adekvátnosti operace vychází ze standardu rozsahu operační léčby uvedeném v bodě 5. A. Splňuje kritéria patologického stagingu – adekvátní chirurgie (radikální s lymfadenektomií). B. Splňuje kritéria patologického stagingu kromě lymfadenektomie (radikální bez lymfadenektomie). C. Nekompletní chirurgie (neodstraněné nebo technicky neodstranitelné reziduum) a nebo nesplňuje kritéria stagingu (insuficientní). D. Probatorní laparotomie – rozsah nádoru neumožňuje radikální cytoredukci, pouze odběr části nádoru k histologickému vyšetření (diagnostická – probatorní). 9. Stanovení prognostických kritérií Na základě operace, operačního protokolu, histopatologického nálezu jsou vyhodnocena prognostická kritéria, která jsou základem pro následnou léčebnou rozvahu. Základní prognostická kritéria: – rozsah onemocnění – p TNM klasifikace, – histopatologický typ, – histopatologický stupeň diferenciace (grade), – pooperační reziduum, – věk a performance status. 10. Symptomatická léčba V případech, kdy stav pacientky kontraindikuje chemoterapii. Jde o poměrně malou skupinu žen. Rozhodnutí musí provést onkogynekologické konzilium s konziliárními odborníky podle charakteru onemocnění. 11. Stadium Ia, Ib, N0, grade I - lze při adekvátně provedené ope-
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 241
Tab. 1. Standardní dávkování P a alternativní režimy P (interval 21 dnů) cisplatina 75–100 mg/m2 CBDCA (interval 21 dnů) carboplatina 5-7,5 AUC PA(interval 21–28 dnů) cisplatina 75-100 mg/m2 doxorubicin 35-50 mg/m2 PC (interval 21 dnů–24 dnů) cisplatina 75-100 mg/m2 cyklofosfamid 500-800 mg/m2 CBDCA-C (interval 21–24 dnů) carboplatina 5-7,5 AUC cyklofosfamid 500-800 mg/m2
Tab. 2. Standardní dávkování paclitaxel - platina a alternativní režimy paclitaxel 175 mg/m2 + carboplatina AUC 5-7 (interval 21 dnů) (3 hod. infuze) paclitaxel 175 mg/m2 + cisplatina 75 mg/m2 (interval 21 dnů) (3 hod. infuze) paclitacel 135 mg/m+ carboplatina 5-7 AUC (interval 21 dnů) (24 hod. infuze) paclitaxel 135mg/m2 + cisplatina 75 mg/m2 (interval 21 dnů) (24 hod. infuze) paclitaxel 135 mg/m2 + doxorubicin 25–35 mg/m2 (3 hod. infuze)+ platinový derivát ve standardní dávce (interval 21–28 dnů) paclitaxel 175 mg/m2 (3 hod. infuze) + gemcitabine 500-800 mg/m2 1. a 8 den + platinový derivát ve standardní dávce (interval 21 dnů)
241
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 242
raci ponechat bez adjuvantní léčby. Za adekvátně provedenou operaci je nutno považovat pouze operaci, která splňuje všechna kritéria patologického stagingu (operace radikální s lymfadenektomií). 12. Stadium Ia, Ib, grade I – inadekvátní operace, Ia,b-grade II, Ic, IIc, grade I, IIa,b, grade I, II, II c, grade I. Indikována chemoterapie založená na platinovém 242
derivátu (P, CBDCA, PC, CBDCA-C, PA – 3 až 6 cyklů. Viz standardní dávkování v tabulce 1. *Při insuficientní operaci lze použít režim skupiny 13. 13. Stadium Ic, IIc, grade II, III, Ia gr. III, Ic gr. II, III. Indikována chemoterapie Paclitaxel, CBDCA (event. alternativní režimy) 6 cyklů, viz standardní dávkování v tabulce 2.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 243
14. Stadium III, IV (bez nádorového rezidua). Indikována chemoterapie Paclitaxel, CBDCA (event. alternativní režimy) 6–8 cyklů, viz standardní dávkování v tabulce 2. 15. Stadium III, IV - potenciálně kurabilní onemocnění*. Kombinace volby Paclitaxel, CBDCA (event. alternativní režimy) nebo PAC (event. alternativní režimy). * performance status WHO 0,1,2 nebo Karnofsky 70100 %, * předpokládaná délka života více než 6 měsíců, * interkuretní onemocnění umožňují dodržet kurativní dávku chemoterapie, * velikost rezidua po primární operaci do 2 cm, * velikost rezidua po primární operaci více než 2 cm, ale je předpoklad sekundární chirurgie (intervalové debulking chirurgie – IDS).
17. Ukončení primární léčby Dosažení klinické remise. Pacientka zařazena do programu dispenzarizace – follow up. Ženu dispenzarizuje a kontroluje pracoviště, které provádí komplexní léčbu. A. Žena v kompletní remisi 1., 2. a 3. rok každé 3 měsíce, 4., 5. rok každých 6 měsíců, poté každý 1 rok. Kontroly standardně: komplexní gynekologické vyšetření, CA 125 (první hodnotu nabírat až půl roku po ukončení léčby). Rok po ukončené léčbě KO, biochemie včetně renálních funkcí. Mamografie po 40 letech věku za 1-2 roky. Další vyšetření pouze podle symptomatologie a klinické indikace (CT, rtg, S-P ap.).
Vyhodnocení adekvátnosti chirurgické intervence a odpovědi na léčbu Po 3-4 sériích chemoterapie se provede vyhodnocení adekvátnosti chirurgické intervence a odpovědi na chemoterapii. V případech, že došlo k regresi nádorového rezidua, poklesu CA 125 a je předpoklad totálního chirurgického „debulkingu“ a performance, status umožňuje radikální operaci a následnou kurativní chemoterapii, je indikována intervalová „debulking“ chirurgie (IDS). IDS je časná druhá operace - chirurgická intervence po 3-4 sériích chemoterapie. Provádí se v případech, kdy primární operace byla neradikální, s reziduálním nádorem nebo po diagnostické primární operaci (probatorní laparotomii nebo punkci ascitu).
B. Žena v kompletní remisi po konzervativní operaci 1., 2. a 3. rok každé 3 měsíce, dále každých 6 měsíců – není-li odstraněna děloha a druhý vaječník. Kontroly standardně: komplexní gynekologické vyšetření, CA 125. Doporučena antikoncepce, neplánuje-li žena těhotenství. V intervalu 6 měsíců ultrasonografie malé pánve (kontralaterární ovarium abdom. a vag. sondou). Je-li odstraněna děloha a druhý vaječník, po 5 letech od ukončené léčby kontroly po 1 roce. Po 1. roce od ukončení léčby KO, kompletní biochemické vyšetření včetně renálních funkcí. Těhotenství doporučeno nejdříve za 1 rok od ukončení léčby, po kompletním přešetření dosažené remise. Pozn.: ERT/HRT není u epiteliálních ZN ovaria kontraindikována.
15a. U pacientky není indikována IDS
18. Není dosaženo klinické remise
Pokračuje v dalších třech až šesti sériích chemoterapie a je ukončena primární léčba.
Po vyhodnocení klinického stavu viz standard sekundární léčby ZN ovarií.
15b. Je indikována IDS
19. Progrese v průběhu primární léčby
Po IDS je vyhodnocena chirurgická intervence a dosavadní klinický průběh. Pacientka pokračuje v 3 až 6 sériích chemoterapie a je ukončena primární léčba.
Po vyhodnocení klinického stavu viz standard sekundární léčby ZN ovarií.
16. Stadium
PROCES STANDARD SEKUNDÁRNÍ LÉČBY
III, IV nesplňující kritéria skupiny 13, 15. Skupina prognosticky nepříznivá, kde individualizujeme léčbu bez Paclitaxelu. A. Monoterapie – alkylační látky, platinový derivát, p.o. etoposid prolongovaně. B. Kombinovaná chemoterapie s individuálním dávkováním založená na platině, popřípadě alternativní režimy. Počet sérií i vyhodnocení klinického stavu je v této skupině nutno individualizovat, viz standard sekundární a paliativní léčby ovariálních ZN.
1. Suspektní recidiva, progrese nebo perzistence onemocnění Na základě elevace (rostoucích) hladin CA 125, fyzikálního vyšetření nebo příznaků je vysloveno podezření na recidivu onemocnění (progresi nebo perzistenci při léčbě). 2. Klinická a laboratorní vyšetření Při podezření na recidivu onemocnění - elevace CA 125 (event. CA 19-9), obtíže pacientky nebo suspektní 243
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 244
Proces standard sekundární léčby viz algoritmus
fyzikální vyšetření indikuje další vyšetření: UZ vaginální a celého břicha, UZ jater, rtg S-P, CT malé pánve a retroperitonea a event. k zpřesnění NMR a PET vyšetření. Podezření na perzistenci event. progresi onemocnění během léčby vyslovujeme na základě fyzikálního vyšetření a perzistence nebo elevace makrerů (CA 125, CA 19-9) a podle klinického nálezu jsou event. indikována další vyšetření (RTG S-P, UZ, CT aj.). 3. Chirurgická intervence – indikace Operace je indikována za účelem úplného debulkingu nebo jako paliativní operace. Operace za účelem maximálního debulkingu – je indikována, pouze pokud předpokládáme nulové reziduum. Je kontraindikována v případě ascitu. Předpokladem je dobrý performance status a operace nesmí 244
zhoršit kvalitu života (např. exenterace). Metastázy CNS jsou indikovány k chirurgickému řešení, pokud to dovolí performance status a není generalizace onemocnění. Paliativní operace – jsou prováděny za účelem zlepšení kvality života – stenty, stomie ap. 4. Chirurgická intervence 5. Interval od ukončení primární léčby A. Perzistence, progrese onemocnění během primární léčby, recidiva do 6 měsíců od ukončené léčby „časná recidiva“ nebo „platina rezistentní onemocnění“. B. Recidiva 6–12 měsíců od ukončené léčby „intermediate group“. C. Recidiva po 12 měsících od ukončení léčby „platina senzitivní onemocnění“.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 245
Vyhodnocení chirurgické intervence 6. Perzistence, progrese onemocnění během primární léčby, recidiva onemocnění do 6 měsíců od ukončené léčby Chemoterapie je indikována, pouze je-li dobrý performance status. Chemoterapie má za úkol zlepšit symptomy, zlepšit kvalitu života, prodloužit interval do vzniku symptomů (délka přežití není podstatná). Nedovolí-li performance status chemoterapii, je indikována symptomatická léčba. 7. Recidiva 6–12 měsíců od ukončené léčby V této skupině očekáváme od léčby prodloužení délky přežití, vymizení symptomů a prodloužení intervalu do progrese onemocnění. Nedovolí-li performance status chemoterapii, je indikována symptomatická léčba. 8. Recidiva nad 12 měsíců od ukončené léčby V této skupině očekáváme od léčby prodloužení délky života, vymizení symptomů, prodloužení intervalu do progrese onemocnění, zlepšení kvality života a kompletní remisi u části pacientů. Symptomatická léčba je indikována ve zcela výjimečných případech u žen v pokročilém věku s interkurentními onemocněními, kde nám laboratoř a performance status nedovolí podat žádnou chemoterapii. 9. Chemoterapie u perzistence, progrese onemocnění nebo u recidivy do 6 měsíců Preparáty indikované v této skupině: etoposid, topotecan, liposomální doxorubicin, doxorubicin, gemcitabine, docetaxel, carboplatina (weekly), cisplatina intraperitoneálně jako monoterapie. Kombinace chemoterapie, dovolí-li to performance status cisplatina + etoposide. V této skupině u žen s horším performance status je možné podávat Tamoxifen. Tato léčba je ukončena, pokud dosáhneme úplné klinické remise a nebo dojde-li ke klinicky jasné progresi onemocnění a symptomů. 10. Chemoterapie u recidivy 6-12 měsíců Dle performance status použít pokud možno kombinovanou chemoterapii s platinovým derivátem: platinový derivát + gemcitabin, platinový derivát + antracyklin (lipozomální doxorubicin, doxorubicin, epirubicin), platinový derivát + inhibitor topoizomerázy (etoposid, topotecan). Chemoterapii ukončujeme po dosažení klinické remise a nebo dojde-li ke klinicky jasné progresi onemocnění nebo symptomů. 11. Chemoterapie u recidivy nad 12 měsíců Kombinace cytostatik mají jednoznačně lepší výsledky než monoterapie, podáváme kombinaci vždy, pokud to dovolí performance status. Režim volby je platinový derivát s paklitaxelem (docetaxelem), alternativou je platinový derivát s gemcitabinem. V monoterapii obvykle indikujeme samotný platinový derivát, ale podle stavu ženy a její laboratoře lze užít i jiné cytostatikum v monoterapii. Chemoterapii ukončujeme po dosažení klinické
remise a nebo dojde-li ke klinicky jasné progresi onemocnění nebo symptomů. Druhá a další recidiva ovariálního epiteliálního zhoubného nádoru Léčba je zcela individuální, neexistuje žádná guideline.
ZÁVĚR Výše předložený standard řeší pouze problematiku ovariálních epiteliálních nádorů. Vytvořený guideline je doporučením i pro sekundární léčbu epiteliálních zhoubných nádorů.
LITERATURA 1. Thigpen, T, Vance, R., McGuire, W. P., et al. The role of paclitaxel in the management of coelomic epithelial carcinoma of the ovary: a review with ephasis on Gynecologic Oncology Group expirience. Semin. Pncol., 1995, 22, Suppl.14, p. 23-31. 2. Swenerton, K., Jeffrey, J., Stuart, G., et al. Cisplatin – cyclophosphamide versus carboplatin – cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomised phase III study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group, J. Clin. Oncol., 1992, 10, p. 718-726. 3. McGuire, W. P., Hoskins, W. J., Brady, M. F., e al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N. Eng. J. Med., 1996, 334, p. 1-6. 4. Advanced Ovarian Trialists Group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer, an overwiew of randomised clinical trials, Br. Med. J., 1991, 303, p. 804-893. 5. du Bois, A., Nitz, U., Scroder, W., et al. Cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel as first line chemotherapy in ovarian cancer: interim analysis – AGO Study Group Trial. Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 1997, 16, p. 357,357, Abstract 1272. 6. Rob, L. Habilitační práce, 2. LF UK. Chemoterapie gynekologických zhoubných nádorů, 1996. 7. Sobin, L. H., Wittekind, Ch. TNM Classifacation of Malignant Tumours, 5th edition, 1997. 8. McGuirre, W. P., et al. Comparison of combination therapy with paclitaxel and cisplatine versus cyclophosphamide and cisplatin in patients with suboptimal stage III and stage IV ovarian cancer. A Gynecologic Oncology Group Study. Seminars in Oncology, Suppl. 2, 1997, Vol. 24, No 1. 9. Ozols, R. F. Chemotherapy of advanced ovarian cancer, current status and future directions. Seminars in Oncology, Suppl., 1997, Vol. 24, No 1. 10. Epithelial Ovarian Cancer. Practice Guidelines, National Comprehensive Cancer Network 1997. 11. McGuirre, W. P., et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer, N. Engl. J. Med., 1996, 334, p. 1-6. 12. Hill, M., et al. Taxane/Platinium/Anthracykline combination therapy in advanced epithelial ovarian cancer. Seminars in Oncology, Suppl. 2, 1997, Vol. 24, No 1. 13. Meerpohl, H., et al. Paclitaxel combined with carboplatin in the first line treatment of advanced ovarian cancer, a phase 1 trial. Seminars in Oncology, Suppl. 2, 1997, Vol. 24, No 1. 14. Rob, L., Robová, H., Kačírek, J., Pluta, M. Chemoterapie současné možnosti a trendy – epiteliální ovariální, zhoubné nádory, Gynekolog, 1999, 8, s. 56–60. 15. Robová, H., Rob, L., Pluta, M., Kačírek, J. Zhoubné nádory ovaria, Moderní gynekologie a porodnictví. 2000, 9, 4, s. 679-693. 16. Ozols, R. F. Gemcitabine and Carboplatin in second-line ovarian cancer. Semin Oncol., 2005, 32, 4, Suppl. 6, p. 4-8.
245
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 246
17. Combination therapy with gemcitabine and carboplatin in recurrent ovarian cancer. Int. J. Gynecol. Cancer. 2005, Suppl. 1, p. 36-41. 18. How should we manage patients with „platinum-sensitive“ recurrent ovarian cancer? Cancer Invest. 2004, 22, Suppl 2, p. 2-10. 19. Sequential topotecan and oral etoposide in recurrent ovarian carcinoma pretreated with platinum-taxane. Results from a multicenter phase I/II study. Cancer, 2005, 103, 7, p. 1388-1396. 20. Quality of life evaluations in patients with ovarian cancer during chemotherapy treatment.Gynecol. Oncol., 2004, 92, 3, p. 839-844. 21. Vasey, P. A., Jayson, G. C., Gordon, A., et al. Scottish Gynaecological Cancer Trials Group. Phase III randomized trial of doceta-
xel-carboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J. Natl. Cancer Inst., 2004, 96, 22, p. 1682-1691. MUDr. Helena Robová Gyn.porodnická klinika 2. LF UK FN Motol V Úvalu 84 150 00 Praha 5
Hereditární karcinom ovaria Hereditary Ovarian Cancer
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 246-251
Zikán M.1, Foretová L.2, Cibula D.3, Kotlas J.4, Pohlreich P.5 klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc., a Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK, Praha, přednosta doc. MUDr. B. Matouš, CSc. 2Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů, Masarykův onkologický ústav, Brno, ředitel prof. MUDr. R. Vyzula, CSc. 3Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 4Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha, přednostka doc. MUDr. M. Kohoutová, CSc. 5Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK, Praha, přednosta doc. MUDr. B. Matouš, CSc.
1Gynekologicko-porodnická
Structured Abstract Objective: This article reviews the topic of hereditary ovarian cancer, describes persons at risk of hereditary disposition to cancer and gives instructions for genetic counselling and molecular analysis, including contacts to specialized centres in the Czech Republic. Subject: Review. Setting: Institute of Biochemistry and Experimental Oncology, Charles University in Prague. Methods: Hereditary ovarian cancer occurs in three autosomal dominant syndromes: appropriate hereditary ovarian cancer (HOC), hereditary breast and ovarian cancer (HBOC) and hereditary non-poliposis colorectal cancer (HNPCC). Physician in practice or specialist at the clinic should focus interest on patients form families with frequent occurrence of breast and/or ovarian cancer, patients with early onset disease or tumour duplicity (breast and ovarian cancer). Hereditary disposition to ovarian (and breast) cancer could be assessed by molecular genetic analysis of two main susceptibility genes BRCA1 and BRCA2, or other genes in families with diverse tumours. Molecular genetic analysis should be in any cases indicated by experienced clinical genetic. In the Czech Republic, the consensus of genetic and clinical care of risk patients was published and specialized centres for families with hereditary predisposition were settled in Prague and Brno. Conclusion: Persons with hereditary susceptibility to cancer constitute noted group where painstaking dispensarisation and preventive care may prevent malignancy or detect it in the early stage. Key words: hereditary ovarian cancer, BRCA1, BRCA2 Strukturovaný souhrn Cíl studie: Práce podává přehled o problematice hereditárního karcinomu ovaria, vysvětluje, kdo je v riziku, že u něj vznikl nebo vznikne nádor na základě zděděné dispozice. Poskytuje návod, jak zajistit genetické a molekulární vyšetření u těchto osob, včetně kontaktů na specializovaná pracoviště v celé ČR. Typ studie: Přehledová práce. Název a sídlo pracoviště: Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK v Praze. Předmět studie, metodika, shrnutí: Hereditární ovariální karcinom se vyskytuje jako součást jednoho ze tří autozomálně dominantních syndromů: vlastní hereditární ovariální karcinom (HOC), hereditární karcinom prsu a ovaria (HBOC) a syndrom hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC).
246
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 247
Lékař v terénu či odborník na specializovaném pracovišti by měli zaměřit svou pozornost především na pacientky z rodin s výskytem karcinomů prsu a vaječníků, na pacientky, u nichž se nádor vyskytl v raném věku a ženy s duplicitním karcinomem prsu a vaječníků. V současné době je možné odhalit dědičnou dispozici ke vzniku karcinomu vaječníku (či prsu) mutační analýzou hlavních predispozičních genů BRCA1 a BRCA2, případně jiných genů v rodinách s výskytem dalších nádorových onemocnění. O indikaci tohoto vyšetření by měl vždy rozhodnout klinický genetik. V České republice byl vypracován konsenzus péče o pacientky s vysokým rizikem vzniku karcinomu ovarií a prsu a je jim věnována péče ve specializovaných centrech v Praze a Brně. Projekt mutační analýzy byl zahájen i ve dvou soukromých laboratořích. Závěr: Osoby se zděděnou dispozicí ke vzniku nádorového onemocnění představují významnou skupinu, u níž lze díky pečlivé dispenzarizaci a preventivním opatřením vzniku zhoubného nádoru předejít, nebo jej alespoň odhalit v časném stadiu. Klíčová slova: hereditární karcinom vaječníků, BRCA1, BRCA2
ÚVOD Hereditární ovariální karcinom se vyskytuje jako součást jednoho ze tří autozomálně dominantních syndromů: vlastní hereditární ovariální karcinom (HOC), hereditární karcinom prsu a ovaria (HBOC) a syndrom hereditárního nepolypózního kolorektálního karcinomu (HNPCC) [16]. Termíny hereditární a familiární karcinom jsou v literatuře velmi často zaměňovány. V některých případech se termínu familiární karcinom užívá pro označení onemoc-
Obr. 1 Kumulativní riziko vzniku karcinomu prsu a vaječníků u nosiček mutací genů BRCA1 a BRCA2. Pro srovnání uvedeno kumulativní riziko obou karcinomů v populaci nezatížené [Ford et al., 1994; Eeles a Kadouri, 1999].
nění v rodinách, kde se vyskytují nádorová onemocnění bez jasného vzoru dědičnosti a kde nebyla identifikována alterace některého z majoritních predispozičních genů (viz [33]). Zde se snažíme užívat termín hereditární pro označení nádoru, jehož příčinou je prokázaná mutace
v predispozičním genu. Termínem familiární karcinom pak označujeme nádor vznikající u pacientky z rodiny s kumulací nádorových onemocnění, která dovoluje z klinicko-genetického hlediska předpokládat přítomnost a přenos kauzální zárodečné mutace. GENY BRCA1 A BRCA2 Mutace genů BRCA1 (BReast CAncer 1) a BRCA2 jsou zodpovědné za většinu hereditárních ovariálních karcinomů – asi v 70 % BRCA1, ve 20 % BRCA2 (syndromy familiárního ovariálního karcinomu a familiárního karcinomu prsu a ovarií). Zbývající případy se týkají mutací a alterací ostatních genů zodpovědných za opravu poškozené DNA (MMR – mismatch repair genes) a jsou vzácné [4]. Hereditární nádory odlišuje od zvýšeného rodinného výskytu karcinomů nejasné etiologie především nízký věk v době stanovení diagnózy (obvykle o 7-10 let dříve ve srovnání se sporadickým karcinomem), nádorová duplicita a autozomálně dominantní forma dědičnosti. Příčinou predispozice k malignímu nádorovému onemocnění je přenos zárodečné mutace inaktivující jednu z alel odpovědného genu. V cílové tkáni vede pak následná genetická změna (např. ztráta) druhé intaktní alely ke kompletní inaktivaci genu, která iniciuje tumorogenezi, např. v důsledku genomové nestability spojené se vznikem dalších mutací [22, 31].
RIZIKO VZNIKU HEREDITÁRNÍHO KARCINOMU PRSU A VAJEČNÍKŮ Zárodečná mutace genů BRCA1 a BRCA2 se přenáší autozomálně dominantně. Výskyt zárodečných mutací v populaci je odhadován na 1:500-800 [32]. Celoživotní riziko vzniku karcinomu ovarií v nezatížené ženské populaci je 1,8 %, karcinomu prsu 8-10 %. Nosičky hereditární mutace v genu BRCA1 mají riziko onemocnění karcinomem ovaria a karcinomem prsu zvýšené (obr. 1). Do věku 80 let onemocní v této skupině karci247
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 248
Tab. 1. Relativní riziko vzniku dalších karcinomů u nosičů mutací v genech BRCA [Hughes et al., 1999; The Breast Cancer Linkage Consortium, 1999; Bartoňková et al., 2003]. Riziko vyjádřeno relativní mírou incidence ve srovnání s běžnou populací nebo celoživotním rizikem onemocnět (karcinom prsu u muže) Zárodečná mutace genu BRCA1 kolorektální karcinom karcinom prostaty Zárodečná mutace genu BRCA2 karcinom žlučníku a žlučových cest karcinom prostaty kolorektální karcinom karcinom pankreatu karcinom žaludku maligní melanom karcinom prsu u muže
RR = 4,41 RR = 3,33 RR = 4,97 RR = 4,65 RR = 4,11 RR = 3,51 RR = 2,59 RR = 2,58 ~6%
nomem ovaria 30-60 % žen a karcinomem prsu až 87 % žen [13]. U mutací genu BRCA2 je riziko vzniku karcinomu prsu podobné, celoživotní riziko karcinomu ovaria je výrazně nižší (23 %). Riziko těchto dvou malignit částečně modifikuje i lokalizace mutace v příslušném genu [24, 26]. U nosiček mutací je vysoké i riziko metachronního karcinomu prsu, které dosahuje ročně až 5 % (celoživotně 52 %) oproti 0,8 % ročně u nezatížené populace. Relativně vysoké procento nosiček zárodečných mutací genů BRCA1 a BRCA2 bylo nalezeno také mezi pacientkami s karcinomem vejcovodu nebo s primárním peritoneálním karcinomem [14]. Kromě dvou dominantních malignit jsou nosičky a nosiči hereditárních mutací v genech BRCA1/2 ohroženi především vznikem karcinomu kolorekta, prostaty, pankreatu, žlučových cest a maligním melanomem (viz tab. 1). Mnoho studií se věnovalo prognostickému významu zárodečných mutací genů BRCA1 a BRCA2. Výsledky jsou nejednoznačné, lze však pozorovat mírnou převahu prací, které nenacházejí žádný prognostický význam mutací pro karcinom prsu a mírně pozitivní význam u karcinomu vaječníků [6, 23]. Podobně nejasný je dosud i význam mutací genů BRCA1 a BRCA2 v predikci odpovědi nádoru na různé typy cytostatik [3, 22]. U nosiček mutací genu BRCA1 převládají invazivní serózní a endometroidní karcinomy nebo nádory z jasných buněk, často nízce diferencované [5, 16, 17, 21, 22]. Tyto hereditární nádory jsou diagnostikovány u žen v průměru o 7 let mladších, než je tomu u sporadických karcinomů [9]. U nosiček mutací genu BRCA2 převažují také invazivní nemucinózní karcinomy, průměrný věk diagnózy se však neliší od skupiny nemocných se sporadickým karcinomem [9, 21].
MUTAČNÍ ANALÝZA GENŮ BRCA1/2 A INDIKACE K VYŠETŘENÍ Mutační analýza genů BRCA1 a BRCA2 je technicky velmi náročná. Její zavedení do praxe umožňuje identifikovat rizikové pacientky a jejich ohrožené příbuzné. Pro248
Tab. 2 Kritéria pro indikaci k mutační analýze genů BRCA1 a BRCA2 [Bartoňková et al., 2003]. a Tato indikace je stále diskutována.
Nemocní bez výskytu nádorů v rodinné anamnéze karcinom prsu nebo vaječníků diagnostikovaný do 35 let věku ženy karcinom prsu u muže v kterémkoli věku (po vyloučení jiné příčiny – např. Klinefelterův syndrom) nádorová duplicita – karcinom prsu a vaječníků bilaterální karcinom prsu, první nádor diagnostikovaný do 40 let věku (medulární karcinom prsu)a Nemocní s výskytem nádorů v rodinné anamnéze dvě příbuzné prvního stupně (přes otce druhého stupně) s karcinomem prsu nebo vaječníků, alespoň jeden diagnostikován do 50 let věku tři a více karcinomů prsu nebo vaječníků u příbuzných prvního i druhého stupně v jedné linii bez ohledu na věk Zdraví rodinní příslušníci pozitivně testovaných osob (obě pohlaví, od 18 let věku)
tože existuje několik syndromů, v jejichž rámci se může vyskytovat karcinom vaječníků nebo prsu, je vhodné, aby indikaci ke genetickému vyšetření vždy prováděl erudovaný klinický genetik na základě genetické konzultace a rozboru podrobného rodokmenu [2]. Indikace ke genetickému vyšetření shrnuje tabulka 2. V České republice se intenzivně a systematicky věnují problematice analýzy mutací genů BRCA1 a BRCA2 dvě centra: Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK a VFN v Praze (s klinickou základnou v Ústavu biologie a lékařské genetiky, Onkologické klinice a Gynekologicko-porodnické klinice 1. LF UK a VFN) a Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů Masarykova onkologického ústavu v Brně. Kontakty uvádí tabulka 5. Do dnešního dne bylo v genech BRCA1/2 odhaleno několik set různých patogenních mutací. Pro některé populace (Izrael, Rusko, Polsko, Island) je typické, že spektrum detekovaných mutací je relativně úzké a jedna nebo jen několik málo mutací tvoří většinu nacházených alterací. Např. v populaci aškenázských Židů (původem ze střední a východní Evropy, dnes se soustřeďují především v USA a Izraeli) je téměř 1 % žen nosičkami tří mutací genu BRCA1 (c.185delAG, p.C61G a c.5382insC), které reprezentují více než 90 % všech alterací genu BRCA1 v této populaci. Na Islandu představuje prakticky všechny pozitivity při genetické analýze genů BRCA1/2 u rodin s výskytem karcinomu prsu a/nebo vaječníků mutace 999del5 v genu BRCA2. V některých zemích, např. v Itálii, jsou naproti tomu téměř všechny nalezené mutace jedinečné [25, 31]. Populaci České republiky z pohledu zastoupení mutací genů BRCA1/2 popisují souhrnné práce pražské a brněnské skupiny [10, 20]. Nejvyšší záchytnost mutací byla podle očekávání v rodinách s výskytem karcinomu prsu i ovaria (HBOC – Hereditary Breast and Ovarian Cancer families) a v rodinách s výskytem karcinomu ovaria (HOC – Hereditary Ovarian Cancer families) – 59,4-73,6 %. V rodinách s výskytem pouze zhoubných nádorů prsu (HBC – Hereditary Breast Cancer families)
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 249
se pohybovala mezi 23,3 a 28,5 %. Vysoká je záchytnost mutací i u pacientek s duplicitou ovariálního karcinomu a karcinomu prsu bez ohledu na jejich rodinnou anamnézu. S přihlédnutím k hereditárnímu ovariálnímu karcinomu je velmi zajímavý vysoký výskyt mutací obou genů (66,6 %) u pacientek s karcinomem ovaria, které uváděly výskyt dalšího jednoho karcinomu ovaria u příbuzných v první linii (matka, sestra, dcera) [34]. Řada studií popisuje zvýšený výskyt mutací genu BRCA1 u pacientek s medulárním karcinomem prsu [8, 29]. O indikaci pacientky k mutační analýze na základě tohoto histologického typu nádoru se stále diskutuje. V pražské skupině byly mutace genu BRCA1 detekovány u 21,4 % pacientek s medulárním karcinomem prsu a negativní rodinnou anamnézou [20]. Spektrum mutací je rozdílné pro oba geny. Zatímco v genu BRCA1 tvoří tři nejčastější mutace (5382insC, C61G a 3819del5) 61–71,4 % všech detekovaných alterací genu BRCA1 (a 41–56 % mutací v obou genech), je složení mutací genu BRCA2 mnohem heterogennější. Podobné rozložení a zastoupení mutací je typické i pro další země střední a východní Evropy [25, 28].
Dispenzární sledování pacientek s hereditárním karcinomem ovaria by mělo zahrnovat i sekundární prevenci dalších malignit, kterými jsou disponované osoby ohroženy, především karcinomu prsu. Shoduje se s postupy pro zdravé nosiče mutací (tab. 4). Dispenzarizace by u zdravých nosičů mutací měla začínat ve věku 21 let. Pravděpodobnost přenosu zárodečné mutace genů BRCA1/2 od rodičů na děti je 50 % (autozomálně dominantní typ dědičnosti). Pozitivně testované rodiny, včetně zdravých jedinců, jsou referovány do specializovaných center v Praze (Všeobecná fakultní nemocnice) Tab. 3. Možnosti úpravy péče o již nemocné nosičky mutací genů BRCA1 a BRCA2. a TVUZ – transvaginální ultrazvuk, b MMG – mamografie. Karcinom prsu možnost provést radikálnější výkon na prsu (mastektomie) a zvážit profylaktickou mastektomii druhého prsu preference chirurgické kastrace před kastrací medikamentózní nebo radiační rozšíření dispenzarizační péče o prevenci karcinomu vaječníků (CA 125 a TVUZa, profylaktická adnexektomie) Karcinom vaječníků rozšíření dispenzární péče o prevenci karcinomu prsu (MMGb, CEA, CA 15-3, profylaktická mastektomie)
KLINICKÁ PÉČE O NOSIČE MUTACÍ U již nemocných nosiček mutace v genech BRCA1/2 s karcinomem prsu spočívá modifikace léčby především v pojetí chirurgického výkonu (radikálnější výkon, možnost preventivní kontralaterální mastektomie) a způsobu provádění hormonální manipulace (při pozitivitě hormonálních receptorů je dávána přednost chirurgické kastraci před radiací malé pánve nebo užíváním LHRH analog [2] (viz tab. 3). Léčba karcinomu vaječníků zůstává nezměněna, pouze u nádorů hraniční malignity může vést pozitivita genetického vyšetření k modifikaci chirurgické léčby.
a Brně (Masarykův onkologický ústav). Součástí péče o dosud zdravé nosiče je intenzivní sekundární prevence s cílem diagnostikovat nádor v raném stadiu. Doporučováno je samovyšetření prsů jednou měsíčně, klinické vyšetření každých 6-12 měsíců včetně sonografie prsů a vaginální sonografie, včetně ultrazvukového vyšetření parenchymových orgánů břišní dutiny a okolí velkých cév, každoroční mamografické vyšetření od věku 30 let, vhodné je použití event. i NMR prsů ročně, vyšetření markeru CA125 (každých 6-12 měsíců), test na okultní krvácení do gastrointestinálního traktu každoročně od 45
Tab. 4. Doporučené dispenzární schéma pro nosičky a nosiče mutací genů BRCA1 a BRCA2 [Bartoňková et al., 2003]. a NMR – nukleární magnetická rezonance, b u žen po adnexektomii 1x ročně. Vyšetření Ženy, nosičky mutací samovyšetřování prsů klinické vyšetření prsů ultrazvuk prsů mamografie NMRa prsů UZ (abdom. + TVUZ) nádorové markery CA 125, CEA, CA 15-3 test okultního krvácení (Hemokult) kolonoskopie kožní vyšetření Muži, nosiči mutací samovyšetření prsů test okultního krvácení (Hemokult) CEA, CA 19-9, PSA kolonoskopie vyšetření per rectum UZ břicha kožní vyšetření
Od věku
Frekvence
21 21 21 30 21 21 21 45 45 21
1x měsíčně 1x za 6 měsíců 1x za 6 měsíců 1x ročně 1x ročně do 35 let 1x ročně, nad 35 let 1x za 6 měsícůb do 35 let 1x ročně, nad 35 let 1x za 6 měsícůb 1x ročně 1x za 3 roky 1x ročně
20 45 45 45 45 45 21
1x za 3 měsíce 1x ročně 1x ročně 1x za tři roky 1x ročně 1x ročně 1x ročně
249
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 250
let a od 45 let také v tříletých intervalech koloskopie. U mužských nosičů mutace se dále doporučuje fyzikální vyšetření prostaty, stanovení specifického prostatického antigenu a sonografické vyšetření prostaty (tab. 4). Uvedené postupy vycházejí z konsenzu českých odborníků zabývajících se hereditárními formami karcinomu prsu a vaječníků [2]. Dosud nebylo definitivně potvrzeno, zda jsou u žen podstupujících tuto dispenzární péči nádory diagnostikovány v časnějších stadiích [16]. Stále větší důraz je kladen na prevenci primární – postupy, které by snižovaly riziko vzniku nádoru. Opatření týkající se životního stylu jsou nespecifická, jde především o omezení kouření a konzumace alkoholu. Velmi intenzivně se v profylaxi ovariálního karcinomu u nosiček mutací genů BRCA1 nebo BRCA2 diskutuje o úloze orální hormonální kontracepce (OC), která je považována za protektivní faktor u sporadického karcinomu ovarií. Byly provedeny dvě větší studie s protichůdnými závěry. V první bylo srovnáváno užívání OC ve skupině 207 pacientek s hereditárním karcinomem vaječníků se skupinou jejich zdravých sester [16]. Ve skupině pacientek s karcinomem bylo signifikantně méně uživatelek OC než ve skupině žen zdravých. Riziko karcinomu signifikantně klesalo s délkou užívání OC; užívání delší než 6 let snižovalo riziko vzniku ovariálního karcinomu o 60 % ve srovnání se ženami, které nikdy OC neužívaly. Další, izraelská studie zahrnující 840 žen s karcinomem vaječníků a 2397 zdravých kontrol neprokázala vliv užívání OC na pokles rizika vzniku nádoru, prokázala však snížení rizika karcinomu ovaria u nosiček mutací o 12 % s každým porodem [14]. Nevyjasněno zůstává, do jaké míry zvyšuje OC v této skupině riziko karcinomu prsu [11, 15, 18, 27]. Studována je stále i možnost chemoprevence karcinomu prsu. Zájem se soustředil především na tamoxifen a jeho deriváty. Protektivní efekt tamoxifenu byl pozorován u nosiček mutací genu BRCA2 (RR = 0,38), nikoli však u žen s mutacemi genu BRCA1 (RR = 1,67) [23]. Užívání modulátorů estrogenních receptorů však snižuje riziko metachronního karcinomu prsu o 75 % [12]. Je však třeba rozsáhlejších studií k řádnému posouzení protektivního účinku antiestrogenů. Testovány byly i retinoidy [30] a fytoestrogeny [1], bez vlivu na incidenci karcinomu prsu. Naopak inhibitory cyklooxygenáz se zdají být slibnými prostředky profylaxe [1]. V současné době probíhá ve světě několik randomizovaných, placebem kontrolovaných studií zjišťujících profylaktický efekt LHRH analogu goserelinu v kombinaci s raloxifenem nebo tibolonem. Nejvýrazněji snižují pravděpodobnost výskytu karcinomu prsu nebo vaječníků profylaktické chirurgické výkony [6]. Profylaktická adnexektomie snižuje u nosiček mutací genů BRCA1 a BRCA2 riziko vzniku karcinomu vaječníků o 97 % (nesnižuje riziko tzv. primárního peritoneálního karcinomu, který má stejné biologické vlastnosti jako serózní ovariální karcinom) a riziko karcinomu prsu o 50 % (v důsledku estrogenní deplece). Doporučený věk k provedení tohoto zákroku je mezi 35. 250
Tab. 5. Kontaktní adresy a telefony pracovišť zabývajících se v ČR genetickým vyšetřením rodin s hereditárním karcinomem prsu a/nebo vaječníků. Ústav biologie a lékařské genetiky provádí genetické konzultace a indikaci k mutační analýze, která je prováděna v laboratořích Ústavu biochemie a experimentální onkologie. Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN – Oddělení lékařské genetiky prim. MUDr. Jaroslav Kotlas Ke Karlovu 2, 128 53 Praha 2 tel.: 2 24 96 71 71, fax: 2 24 91 86 66 e-mail:
[email protected] Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK as. MUDr. Petr Pohlreich, CSc.; MUDr. Michal Zikán, PhD. U Nemocnice 5, 128 53 Praha 2 tel.: 2 24 96 57 46, fax: 2 24 96 57 42 e-mail:
[email protected];
[email protected] Masarykův onkologický ústav – Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů prim. MUDr. Lenka Foretová, MUDr. Marie Navrátilová Žlutý kopec 7, 656 53 Brno tel./fax: 54313 6907, 6900, 6901 e-mail:
[email protected],
[email protected]
a 40. rokem, tedy ve věku, kdy riziko nádorového onemocnění strmě stoupá. Do tohoto věku by žena měla dokončit také svůj reprodukční plán [2, 6, 15]. Po adnexektomii je možné krátkodobě podávat hormonální substituci bez vzestupu rizika karcinomu prsu [2]. Další možností je podvaz vejcovodů [6]. Tento výkon snižuje incidenci karcinomu vaječníků u nosiček mutací genu BRCA1 o 63 %. U žen s mutacemi genu BRCA2 je však bez efektu [19]. Vliv na riziko vzniku karcinomu prsu není dosud prostudován. Bilaterální profylaktická mastektomie snižuje incidenci karcinomu prsu o 90-95 %. Zbytkové riziko je dáno technickou nemožností zcela odstranit všechny buňky tkáně mléčné žlázy [7, 23]. Samozřejmostí by měla být navazující rekonstrukční operace příslušnými technikami [2].
ZÁVĚR I když pacientky s hereditárním karcinomem prsu nebo vaječníků nebo ženy a muži s rizikem vzniku hereditárního karcinomu tvoří pouze malou část populace, představují osoby s jasně definovaným a závažným rizikovým faktorem, a proto by jim měla být věnována náležitá péče. Lékař v terénu či odborník na specializovaném pracovišti by měli zaměřit svou pozornost především na pacientky z rodin s výskytem karcinomů prsu a vaječníků, na pacientky, u nichž se nádor vyskytl v raném věku a ženám s duplicitním karcinomem prsu a vaječníků. V současné době je možné odhalit dědičnou dispozici ke vzniku karcinomu vaječníku (či prsu) mutační analýzou genů BRCA1 a BRCA2, případně jiných genů v rodinách s výskytem dalších nádorových onemocnění. O indikaci tohoto vyšetření by měl vždy rozhodnout klinický genetik.
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 251
V České republice byl vypracován konsensus péče o pacientky s vysokým rizikem vzniku karcinomu ovarií a prsu a je jim věnována péče ve specializovaných centrech v Praze a Brně. Práce byla podpořena grantem IGA MZ ČR č. NC 7527-3/2003.
LITERATURA 1. Arun, B., Hortobagyi, G. N. Progress in breast cancer chemoprevention. Endocr. Relat. Cancer , 2002, 6, p. 15-32. 2. Bartoňková, H., Foretová, L., Helmichová, E., et al. Doporučené zásady péče o nemocné s nádory prsu a vaječníků a zdravé osoby se zárodečnými mutacemi genů BRCA1 nebo BRCA2. Klin. Onkol., 2003, 16, s. 28-34. 3. Ben, D.,Y., Chetrit, A., Hirsh-Yechezkel, G., et al. Effect of BRCA mutations on the length of survival in epithelial ovarian tumors. J. Clin. Oncol., 1999, 20, p. 463-466. 4. Berek, J. S. Ovarian cancer. In: Berek JS, ed. Novak@s Gynecology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2002, p. 12451319. 5. Boyd, J., Sonoda, Y., Federici, M. G., et al. Clinicopathologic features of BRCA-linked and sporadic ovarian cancer. JAMA, 2000, 283, p. 2260-2265. 6. Cibula, D., Novotný, J., Fischerová, D., et al. Profylaktická adnexektomie. Čes. Gynek., 2004, 69, s. 105-112. 7. Eisen, A., Rebbeck, T. R., Wood, W. C. Prophylactic surgery in women with a hereditary predisposition to breast and ovarian cancer. J. Clin. Oncol., 2000, 18, p. 1980-1995. 8. Eisinger, F., Jacquemier, J., Charpin, C., et al. Mutations at BRCA1: The medullary carcinoma revised. Cancer Res., 58, 1998, p. 1588-1592. 9. Estrin, J. T., Fleetwood, J, Lipsky, M. Genetic susceptibility testing for breast cancer: Implications for practitioners. J. Clin. Oncol. Med., 2000, 7, p. 81-90. 10. Foretova, L., Machackova, E., Navratilova, M., et al. BRCA1 and BRCA2 mutations in women with familial or early-onset breast/ovarian cancer in the Czech republic. Hum. Mutat., 2004, 23, p. 397-398. 11. Grabick, D. M., Hartmann, L. C., Cerhan, J. R. Risk of breast cancer with oral contraceptive use in women with family history of breast cancer. JAMA, 2000, 284, p. 1791-1798. 12. King, M-C., Wieand, S., Hale, K. Tamoxifen use reduces breast cancer risk in BRCA2 positive women. JAMA, 2001, 286, p. 2251-2256. 13. King, M-C., Marks, J. H., Mandell, J. B. Breast and ovarian cancer risks due to inherited mutations in BRCA1 and BRCA2. Science, 2003, 302, p. 643-646. 14. Levine, D. A., Argenta, P. A., Yee, C. J., et al. Fallopian tube and primary peritoeal carcinomas associated with BRCA mutations. J. Clin. Oncol., 2003, 21, p. 4222-4227. 15. Modan, B., Hartge, P., Hirsh-Yechezkel, G., et al. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 or BRCA2 mutation. N. Engl. J. Med., 2001, 345, p. 235-240. 16. Modugno, F., Ovarian Cancer and High-Risk Women Symposium Presenters. Ovarian cancer and high-risk women - implications for prevention, screening, and early detection. Gynecol. Oncol., 2003, 91, p. 15-31.
17. Moslehi, R., Chu, W., Karlan, B., et al. BRCA1 and BRCA2 mutation analysis of 208 Ashkenazi Jewish women with ovarian cancer. Am J Hum Genet, 2000, 66, p. 1259-1272. 18. Narod, S. A., Risch, H. A., Moslehi, R., et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. N. Engl. J. Med., 1998, 338, p. 424-428. 19. Narod, S. A., Sun, P., Ghadirian, P. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations: a case control study. Lancet, 2001, 357, p. 1467-1470. 20. Pohlreich, P., Zikan, M., Stribrna, J., et al. High proportion of recurrent germline mutations in the BRCA1gene in breast and ovarian cancer patients from the Prague area. Breast Cancer Res., 2005, 7, p. R728-R736. 21. Risch, H. A., McLaughlin, J. R., Cole, D. E., et al. Prevalence and penetrance of germline BRCA1 and BRCA2 mutations in a population series of 649 women with ovarian cancer. Am. J. Hum. Genet., 2001, 68, p. 700-710. 22. Rubin, S. C., Benjamin, I., Behbakht, K., et al. Clinical and pathological features of ovarian cancer in women with germ-line mutations of BRCA1. N. Engl. J. Med., 1996, 335, p. 1413-1416. 23. Schrag, D., Kuntz, K. M., Garber, J. E., et al. Life expectancy gains from cancer prevention strategies for women with breast cancer and BRCA1 or BRCA2 mutations. JAMA, 2000, 283, p. 617-624. 24. Stratton, M. R. Pathology of familial breast cancer: differences between breast cancers in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations and sporadic cases. Lancet, 1997, 349, p. 1505-1509. 25. Szabo, C. L., King, M-C. Population genetics of BRCA1 and BRCA2. Am. J. Hum. Genet., 1997, 60, p. 1013-1020. 26. Thompson, D., Easton, D. Variation in BRCA1 cancer risks by mutation position. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev., 2002, 11, p. 329-336. 27. Ursin, G., Henderson, B. E., Haile, W. R. Does oral contraceptive use increase the risk of breast cancer in women with BRCA1/BRCA2 mutations more than in other women? Cancer Res., 1997, 57, p. 3678-3681. 28. van der Looij, M., Szabo, C., Besznyak, I., et al. Prevalence of founder BRCA1 and BRCA2 mutations among breast and ovarian cancer patients in Hungary. Int. J. Cancer, 2000, 86, p. 737740. 29. Verhoog, L. C., Brekelmans, C., Seynaeve, C. Survival and tumour characteristics of breast-cancer patients with germline mutations of BRCA1. Lancet, 1998, 351, p. 316-321. 30. Veronesi, U., De Palo, G., Marubini, E. Randomized trial of fenretinide to prevent second breast malignancy in women with early breast cancer. J. NCI, 1999, 91, p. 1847-1856. 31. Welcsh, P. L., King, M-C. BRCA1 and BRCA2 and the genetics of brest and ovarian cancer. Hum. Mol. Genet., 2001, 10, p. 705713. 32. Whittemore, A. S., Gong, G., Itnyre, J. Prevalence and contribution of BRCA1 mutations in breast cancer and ovarian cancer: results from three U.S. population-based case-control studies of ovarian cancer. Am. J. Hum.Genet., 1997, 60, p. 496-504. 33. Zikán, M., Jančárková, N., Pohlreich, P., et al. Hereditární dispozice ke vzniku karcinomu prsu a ovaria. Čas. Lek. Čes., 2004, 143, s. 26-30. 34. Zikán M. Alterace genů BRCA1 a BRCA2 u hereditárního a sporadického karcinomu ovaria. Disertační práce. Praha: Univerzita Karlova, 1. lékařská fakulta, 2004, 141s. MUDr. Michal Zikán, Ph.D. Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN Apolinářská 18 120 00 Praha 2 e-mail:
[email protected]
251
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 252
Prognostické faktory ovariálního karcinomu Prognostic Factors of Ovarian Cancer
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 252-259
Jančárková N.1, Krkavcová M.2, Janashia M.2, Freitag P.1 1Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc. 2Ústav biologie a lékařské genetiky 1. LF UK a VFN, Praha, přednostka doc. MUDr. M. Kohoutová, CSc. Structured Abstract Objective: To sum up the knowledge about prognostic factors of ovarian cancer. Type of study: Review article. Setting: Department of Gynecology and Obstetrics, First Faculty of Medicine, Charles University Prague and General Teaching Hospital Prague. Methods: Compilation of data from scientific litarature. Conclusions: Prognostic factors represent a complex of information with clinical, social, histopathological, biochemical, genetic and molecular biological characteristics. They are integral part of the predictive oncology, with perspective advantage in prevention, screening, prediction, prognosis and monitoring of the tumor disease activity. The prognostic factors of ovarian cancer are discussed from several points of view in the presented review, included their possible implementation into the clinical practice. Key words: ovarian cancer, prognostic factors, overall survival, tumor characteristics Strukturovaný souhrn Cíl studie: Shrnutí současných poznatků o prognostických faktorech ovariálního karcinomu Typ studie: Přehledový článek. Název a sídlo pracoviště: Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN v Praze Metodika: Zpracování údajů z literatury. Závěr: Prognostické faktory představují souhrn informací rázu klinického, sociálního, histopatologického, biochemického, genetického a molekulárně biologického. Jsou integrální součástí tzv. prediktivní onkologie, s perspektivním využitím v oblasti prevence, skríningu, predikce, prognózy a také monitorování aktivity nádorového onemocnění. V článku je podán přehled prognostických faktorů ovariálního karcinomu z několika hledisek, včetně jejich možné implementace do klinické praxe. Klíčová slova: karcinom ovaria, prognostické faktory, celkové přežití, nádorové charakteristiky
ÚVOD Péče o pacientky s onkologickým onemocněním je soustředěna do tří hlavních oblastí – diagnostické, léčebné a preventivní. V posledních letech klinickou onkologii obohacuje nový prvek, který se zaměřuje na pacientovu prognózu. Studium faktorů, které poskytují prospektivní informaci o biologické povaze nemoci a jejichž znalosti vstupují do rozhodovacího procesu o dalším léčebném postupů, a dále studium faktorů, které poskytují informaci o pravděpodobnosti odpovědi nádoru na zvolený způsob léčby se pozvolna přesunují z oblasti výzkumu do denní praxe. Molekulárně biologické parametry a markery jednotlivých nádorových onemocnění představují přínos a perspektivní směr v oblasti detekce, skríningu, predikce, prognózy a také monitorování aktivity nádorového onemocnění. Implementace prognostických a prediktivních faktorů 252
do klinické praxe tak představuje další krok směrem k individulazaci a zkvalitnění péče o nemocné s maligními novotvary [22, 66].
ZHOUBNÉ NÁDORY OVARIA Zhoubné nádory ovaria patří mezi nejčastější příčiny úmrtí na gynekologické zhoubné nádory a představují přibližně 30 % všech nádorů ženské reprodukční soustavy. V úmrtnosti na všechny zhoubné nádory žen zaujímají 4. místo. Ve více než 75 % případů je toto onemocnění diagnostikovánao v pokročilých stadiích. I přes vysoké procento léčebných odpovědí na primární léčbu dochází u více než 80 % případů k recidivám. Ročně je ve světě diagnostikováno přibližně 190 000 nových případů ovariálního karcinomu, 114 000 žen v souvislosti s tímto onemocněním ročně umírá. Převážná část ovari-
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 253
álních zhoubných nádorů je původem z povrchového epitelu, patří mezi ně karcinom serózní, mucinózní, endometroidní, světlebuněčný a vzácný Brennerův tumor. Neepitelové nádory včetně germinálních tumorů, nádorů ze zárodečných pruhů a metastatické nádory jsou méně časté. Ovariální nádory se ve většině případů vyskytují u žen sporadicky, bez pozitivní rodinné anamnézy. Maligní transformace je zde vyvolána pouze somatickými mutacemi. V nádorové tkáni mohou být mutovány jak protoonkogeny, tak tumor-supresorové geny nebo mutátorové geny. Jenom malá část karcinomů ovaria (5-10 %) je geneticky podmíněna. Hereditární karcinom se vyskytuje jako součást jednoho ze tří autozomálně dominantních syndromů: 1. vlastní familiární ovariální karcinom, 2. familiární karcinom prsu a ovaria, 3. syndrom hereditárního nepolypozního kolorektálního karcinomu a karcinomu ovaria (HNPCC). Celkové pětileté přežití žen se zhoubným nádorem ovaria (pro všechna stadia) představuje v Evropě 32 %, u pokročilých stadií ovšem nepřekračuje 20 % [31, 58]. Maligní nádory představují heterogenní skupinu onemocnění charakterizovanou růstem, invazí a metastázováním. Rozhodování o managementu jednotlivých případů nádorového onemocnění předpokládá znalost celé řady podstatných a nezbytných informací týkajících se příslušného nádoru. Celkový výsledek léčby, kromě toho, závisí ještě na řadě rozmanitých proměnných ukazatelů, které nazývame prognostické faktory [10, 20, 27]. Znalost prognostických faktorů pomáhá porozumět progresi a vývoji onemocnění. V praxi není vždy možné detailně studovat průběh onemocnění, protože k léčbě přistupujeme s výhradním cílem ovlivnit a zvrátit toto onemocnění. Cílem léčby tak může být vyléčení, odstranění či zmírnění příznaků choroby nebo prodloužení doby celkového přežití. Znalost některých údajů týkajících se širšího kontextu nádoru, pacienta a prostředí umožňuje předvídat pravděpodobný vývoj onemocnění u konkrétního pacienta. Souhrně jsou tyto údaje známy jako prognostické faktory, které ovlivňují průběh nádorového onemocnění a představují v dnešní době již integrální součást schopností předpovídat budoucnost související s přítomností nádorové choroby, a tím i rozhodovat o nejoptimálnějším přístupu k této nemoci.
PROGNOSTICKÉ FAKTORY Většina autorů, kteří se zabývají studiem prognostických faktorů u nádorů obecně, hodnotí především ty charakteristiky, které se vztahují k samotnému nádoru, tj. stadium onemocnění, histologický typ, grading, hloubku invaze, postižení lymfatických uzlin a nověji i molekulárně biologické parametry. Vývoj nádorového onemocnění na druhé straně ovlivňují také faktory, které nemají přímý vztah k nádoru. Prognostické faktory tak můžeme rozdělit do tří skupin:
1. faktory týkající se nádoru, 2. faktory týkající se hostitele , tj. pacienta, 3. faktory týkající se prostředí, ve kterém se pacient nachází. Prognostické faktory týkající se nádoru zahrnují ty parametry, které se vztahují k samotnému nádoru či důsledkům jeho vlivu na organismus. Patří tam histopatologická klasifikace včetně nádorové diferenciace, rozsah anatomického postižení a z něho vyplývající stadium onemocnění, dále molekulárně biologické charakteristiky, jako jsou nádorové markery, hormonální receptory, biochemické markery, exprese proliferačních markerů a celá řada novějších molekulárně biologických ukazatelů. Do této skupiny lze zařadit i příznaky vyplývající z přítomnosti nádoru v organismu – úbytek hmotnosti, bolest, anemizace. Mezi prognostické faktory týkající se hostitele – pacienta patří vrozené demografické charakteristiky, jako je věk, pohlaví, etnická příslušnost, úroveň vzdělání a další znaky jako celkový stav (performance status), přidružené choroby a stav imunitního systému, který může být také získaný. Bezvýznamné nejsou ani takové charakteristiky, jako je psychosociální reakce na nádorové onemocnění, postoj k altenativním léčebným metodám, abúzus drog, alkoholu, snášenlivost a postoj k léčbě. I když se tyto faktory bezprostředně k nádoru nevztahují, mohou významně ovlivnit průběh nádorového onemocnění. Prognostické faktory týkající se prostředí pacienta zahrnují zevní charakteristiky, které rovněž mohou mít zásadní vliv na průběh onemocnění.. Mohou být individuální, a to týkající se konkrétního pacienta jako je socioekonomická úroveň, postoj k pacientům vyššího věku, výběr a kvalita léčebné metody anebo platné pro širší skupinu nemocných, kam patří systém zdravotní péče, její dostupnost a organizační zajištění koncentrace pacientů do specializovaných center. Některé prognostické faktory lze zároveň zařadit do více skupin - například celkový stav pacienta může být ovlivněn jak přidruženými nemocemi, tak i pokročilým nádorem samotným. Podobně modalita a kvalita léčby může být ovlivněna jak pacientem - s ohledem na kontraindikace vyplývající z jeho celkového zdravotního stavu, tak i prostředím, tj. dostupností a nabídkou zdravotní péče. Dalším příkladem je anémie, která může vyhovovat všem třem kategoriím – může se jednat o důsledek pokročilého nádoru, chronické onemocnění pacienta před vznikem nádorového onemocnění, ale také o důsledek malnutrice typické pro určité prostředí či sociální skupinu. Vyhodnocení dostupných prognostických faktorů umožňuje předpovědět pravděpodobný vývoj nádorového onemocnění v konkrétním čase. Jednotlivé faktory přitom mají různou vypovídací hodnotu. Podle tohoto kritéria je lze rozdělit do těchto skupin: 1. prognostické faktory zásadního významu, 2. prognostické faktory doplňkového významu, 3. nové a slibné prognostické faktory. 253
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 254
Prognostické faktory zásadního významu jsou takové, které mají rozhodující vliv na zvolení léčebného postupu. Význam rozsahu anatomického postižení nádorem je znám více než 70 let a je začleněn do TNM a FIGO klasifikace. Dalšími významnými faktory jsou histopatologická charakteristika včetně gradingu, přítomnost vaskulární mikroinvaze, dynamika nádorových markerů. Věk pacienta u většiny nádorů již v současné době nehraje zásadní roli při rozhodování o léčebném postupu. Prognostické faktory doplňkového významu zásadním způsobem neovlivňují rozhodnutí o způsobu léčby, mohou však ovlivnit konečný výsledek léčby. Patří tam např. markery proliferační aktivity, jako je exprese Ki67(MIB-1) antigenu, ploidie. Většina faktorů týkajících se pacienta - celkový stav, komorbidita ovlivňují možnosti operability, aplikaci vhodné chemoterapie či radioterapie, čímž nepřímo také ovlivňují konečný výsledek. Podobný efekt mají i faktory zevního prostředí, kam patří především dostupnost kvalitní péče ve specializovaných centrech. Expanzivní rozvoj molekulární biologie a genetiky v posledních letech nabízí celou řadu nových a někdy velmi slibných parametrů (růstové faktory, receptory růstových faktorů, proteiny asociované s expresí genů významných pro buněčný cyklus, markery angiogeneze atd.), jejichž uplatnění v prognóze nádorových onemocnění zatím není součástí rutinní praxi, ale je provázeno velkým očekáváním do budoucna [3, 20]. Studium prognostických faktorů ve vzahu k nádorovému onemocnění představuje statisticky vyhodnocené proměnné popisující klinické a nádorové charakteristiky, které mají své výstupy v léčebné odpovědi, frekvenci recidiv či progresi a celkovém přežití. Vztah mezi proměnnými a konečným klinickým výstupem je zkoumán pomocí vývoje a testování prognostického modelu. Mezi tyto přístupy patří lineární regresní model pro binární znaky, vícerozměrná a polynomická regrese, neuronové sítě, binomické rozložení a statitistická validace údajů pomocí iteračních statistických postupů, používanou bývá bootstrap metoda [65].
PROGNÓZA OVARIÁLNÍHO KARCINOMU Z úvah o prognóze ovariálního karcinomu vyplývají tři zásadní okruhy: I. prognóza celkového přežití, II. prognóza léčebné odpovědi, III. prognóza léčby druhé a další linie u recidivujícího nádoru. I. Prognóza celkového přežití Jedním z nejvýznamnějších faktorů ovlivňujících celkové přežití pacientek s ovariálním karcinomem je stadium onemocnění. Staging ovariálního karcinomu je chirurgický, s cílem co největšího až úplného odstranění 254
nádorových hmot (tumor debulking) a určení skutečného rozsahu postižení. Stadium je považováno za nezávislý prognostický faktor. Zcela zásadním prognostickým faktorem je rozsah primárního chirurgického zákroku a velikost nádorového rezidua. Názory na jeho velikost se někdy liší, v současné době je pokládána za optimální nepřítomnost makroskopického rezidua. Rozhodujícím pro uplatnění tohoto požadavku je nejenom samotný nádor a jeho technická přístupnost, ale také celkový stav pacientky a možnosti a zkušenosti daného pracoviště, kde je zákrok prováděn. U pacientek s minimálním nádorovým reziduem po chirurgickém zákroku je prognóza přímo úměrná množství nádorových implantátů [10, 20, 46]. Věk, komorbidita a celkový stav rozhodují nejenom o rozsahu chirugického zákroku, ale také o možnosti následně absolvovat adekvátně agresivní a toxickou adjuvantní léčbu. Vzhledem ke komlexnosti onkologické léčby má pro všechny pacientky s ovariálním karcinomem prognostický význam skutečnost, že léčba probíhá ve specializovaném onkologickém centru. Výsledky publikovaných metaanalýz jednoznačně prokazují, že pro prognózu je důležitá správně indikovaná adjuvantní chemoterapie obsahující platinový derivát. U ovariálních karcinomů časných stadií hraje významnou roli histologický grading. Riziko úmrtí pacientek časných stadií se středně a špatně diferencovanými nádory je dojnásobné ve srovnání s pacientkami s dobře diferencovanými nádory. Prognostický význam gradingu u pokročilých stadií ovariálních karcinomů je menší než u časných stadií. Z řady studií vyplývá, že stupeň diferenciace má větší prognostickou významnost než histologický typ nádoru . Pacientky s dobře diferencovanými nádory mají výrazně delší medián přežití. Vzhledem k tomu, že početné studie ukázaly vysoký stupeň variability v hodnocení gradingu, nebyl dosud grading pevně zařazen jako nezávislý prognostický faktor [20, 60]. Histologický typ není považován za jednoznačný prognostický faktor. Prognóza pokročilých stadií serózních a endometroidních karcinomů je podobná. Mírně horší prognóza je pozorována u mucinózních a světlebuněčných karcinomů, tato skutečnost není považována za prognosticky důležitou. Obecně platí, že u časných stadií má typ nádoru výrazně menší prognostický význam [20, 60]. DNA ploidie je většinou autorů považována za nezávislý prognostický faktor. Pacientky s nádorovou aneuploidií mají horší prognózu než ty s diploidními tumory. Týká se to jak časných, tak i pokročilých stadií ovariálních karcinomů [9, 55, 60]. Prognostický význam postižení lymfatických uzlin u ovariálního karcinomu není jednoznačně potvrzen pro omezené informace v souvislosti s převažujícím výskytem pokročilých stadií, u těchto pacientek se předpokládá nižší doba celkového přežití na rozdíl od pacientek, kde jsou lymfatické uzliny bez nádoru [20]. Hladiny CA 125 jsou zvýšeny u 75-90 % případů ovariálního karcinomu. Obecně platí, že hladina CA 125 sig-
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 255
nalizuje velikost tumoru. Předoperační hladiny CA 125 mohou být považovány za nezávislý prognostický faktor u časných stadií tohoto onemocnění a v multivariační analýze mají největší výpověď pro přežití. Jak absolutní hodnoty CA-125, tak i poloviční pokles markeru je považován za vhodný prognostický indikátor. Za hranicí je považována absolutní hodnota CA 125 více než 70 U/ml po druhém cyklu chemoterapie, i když i tento ukazatel by měl být vyhodnocován v korelaci s jinými dostupnými faktory. Pokles CA 125 na polovinu za dobu kratší než 20 dní je pokládán za signifikantní marker lepšího celkového přežití a nádorové regrese (odpověď na chemoterapii) [19, 51, 60]. I přes kompletní klinickou remisi a negativní hodnoty CA 125, ve studiích využívajících second look chirurgických revizí bylo prokázáno, že až u 30-40 % pacientek je přítomná subklinická perzistence nádorové nemoci. Recidivy u těchto pacientek jsou nepředvídatelné, jenom polovina z nich přežívá pět let. Management pacientek s patologickou kompletní remisí a jejich identifikace je předmětem probíhajícíh studií [20]. Ultraradikální chirurgický zásah (včetně splenektomie) je přínosem pouze u pacientek s nepřítomností nádorového rezidua. Názor na lymfadenektomii není jednoznačný, nepopíratelný je její diagnostický přínos v případě pozitivních lymfatických uzlin a upřesnění stadia nemoci s následně adekvátně indikovanou adjuvantní léčbou. Celkové přežití žen stadia IIIC bylo signifikantně vyšší ve skupině pouze s postižením lymfatických uzlin než těch, kde bylo přítomno šíření nádoru v dutině břišní [20]. Chemoterapie v kombinaci platinový derivát + taxan se ukázala jako výhodná pro pacientky jak ve skupině optimálně, tak i suboptimálně operovaných, celkové přežití je vyšší než u pacientek léčených kombinací platiny a cyklofosfamidu [10]. Přibližně 5–10 % pacientek s ovariálním karcinomem má hereditární podklad. Za většinu případů hereditárního karcinomu jsou zodpovědny mutace tumor-supresorových genů BRCA1 a BRCA2. Pro nositelky mutací BRCA1 je typický výskyt nádorového onemocnění v mladším věku než bývá u sporadických karcinomů. Některé studie prokázaly u těchto pacientek delší dobu celkového přežití, jiné studie toto nepotvrdily [20, 31, 60]. Zkoumání markerů proliferační aktivity v nádorových buňkách – MIB-1 (Ki-67), AgNOR (silver-stain nucleolar organizer region associated protein) nepřineslo jednoznačné závěry s možností implementace do klinické praxe. Není zcela jasné, jestli AgNOR odráží proliferační aktivitu nebo spíše nádorovou ploidii. Byly prokázány vysoké hodnoty AgNOR v pokročilých stadiích nediferencovaných karcinomů, u pacientek s parciální odpovědí na chemoterapii, recidivujícím onemocněním a krátkou dobou celkového přežití. Přesto jeho role jako nezávislého prognostického faktoru zůstává sporná [21, 48]. Zvýšená proliferační aktivita zjišťovaná pomocí monoklonální protilátky MIB-1 významně koreluje se
stupněm nádorové diferenciace, nebyla prokázána významnější korelace se stadiem nemoci ani s histotypem [42]. Zvýšené hodnoty CSF-1 (colony stimulating factor) nalezené v séru a ascitu pacientek s ovariálním karcinomem byly spojeny s horší prognózou. Další cytokiny, růstové faktory, antiapoptotické geny – bcl-2, HSP27, HSP60, HSP70, HSP90 (ze skupiny heat-shock protein) jsou korelovány s dobou celkového přežití, výsledky nejsou jednoznačné [20]. Mutace p53 a nadměrná exprese produktů mutovaného genu p53 byla zjištěna daleko častěji v nádorech pokročilých stadií (40–60 %) než v nádorech časných stadií (15 %). Některé studie předpokládají, že nadměrná exprese mutovaného genu p53 je spojena se snížením celkového 5letého přežití u pacientek stadia III-IV, a to o 10-20 % [20, 60]. Exprese mutovaného tumor-supresorového genu p53 spolu s EGF byly ve více pracích vyhodnoceny jako nezávislé prognostické faktory významně korelující s nádorovou diferenciací a DFS (disease-free survival). Asociace s nadměrnou expresí k-ras měla vliv na prognózu endometroidního karcinomu, ne však světlebuněčného karcinomu [45, 61, 62]. Exprese p21 je pokládána za prognostický faktor horšího průběhu nemoci, a to i v případech se sníženou expresí p53 [60]. Častým nálezem je ztráta heterozygozity (LOH) RB genu, potvrzení nepříznivého efektu na celkovou dobu přežití u nižších stadií vyžaduje další studie. Studována je celá řada dalších genů: onkogenů (cerbB2, ras, myc), tumor-supresorových genů, genů apoptotické kaskády (bcl-2, bax), adhezních molekul (integriny, kadheriny), proteáz (uPA), metastatických supresorů (nm23), potvrzení jejich významu jako nezávislého prognostického faktoru vyžaduje další studie [5, 29, 38, 49]. Nádorové buňky ovariálního karcinomu exprimují řadu růstových faktorů a jejich receptorů, jejichž zvýšená exprese koreluje s horší celkovou prognózou. Nejvíce prací je věnováno EGF (epidermal growth factor – related peptides). Receptor EGF c-erb2/HER-2-neu vykazuje nadměrnou expresi u 20-30 % ovariálních tumorů, kde bývá důsledkem genové amplifikace a je spojován s horší prognózou. Nadměrná exprese c-erbB3 receptoru je spojována s borderline tumory a časnou nádorovu invazí a také s lepší diferenciací tumorů. Horší prognóza je spojována s nadměrnou expresí c-erbB-4 receptoru. Důležitým regulátorem normálního ovariálního epitelu je TGF-ß (transforming growth factor-ß), jehož autokrinní růstová inhibice může být nepřítomná u ovariálních buněčných linií. Nadměrná exprese izoformy TGF-ß3 je spojována s pokročilým stadiem a zkráceným celkovým přežitím, což by mohlo znamenat, že vliv tohoto faktoru na angiogenezi a nádorovou progresi je významnější než inhibiční vliv na buněčný růst. Do rodiny TGF-ß patří i inhibin a MIS (Mullerian inhibiting substance). Inhibin je produkován granulózovými ovariálními buňkami s cílem inhibice FSH sekrece. Je vhodným markerem u nádoru z buněk granulózy. Ve 255
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 256
studii na epiteliálních karcinomech bylo prokázáno, že u žen se zvýšenými hodnotami inhibinu bylo celkové přežití až pětkrát vyšší ve srovnání se skupinou žen neprodukujících inhibin. Větší nádorová agresivita a horší celkové přežití je spojováno také s nadměrnou expresí IGFBP-1 a IGFBP2 (insulin-like growth factor bindng protein), PDGF-A PDGF-B (platelet-derived growth factor), FGF (fibroblast growth factor). Potenciálními angiogenními faktory jsou PDEGF (platelet-derived endothelial growth factor) a VEGF (vascular endothelial growth factor). Zvýšená exprese VEGF je spojována s horší celkovou prognózou jak u pokročilých, tak i časných stadií ovariálního karcinomu a s větším výskytem metastáz mimo pánev. Frakce VEGF-D je pokládána za nezávislý prognostický faktor [7, 11, 37, 47, 56]. Prognostický význam lymfatické infiltrace nádorové tkáně, dendritických buněk makrofágů, T-lymfocytů, NK-buněk je studován [20]. IDS operace (interval-debulking surgery) se zdá být nezávislým prognostickým faktorem tzv. vázaným k prostředí, který vede k redukcí rizika úmrtí o třetinu. Intraperitoneální aplikace platinových derivátů u nemocných s peritoneální nádorovou diseminací má velmi dobré výsledky, vliv na celkovu dobu přežití se zdá nevýznamný [10, 20]. II. Prognóza léčebné odpovědi Byla srovnávána odpověď ve skupině pacientek s nádorovým reziduem stadia IIIC a IV a skupině pacientek optimálně operovaných stadia IIIIA, IIIB versus IIIC, IV. Bylo prokázáno, že stadium, z hlediska celkového přežití, je významnější prognostický marker než odpověď na chemoterapii [10, 20]. Věk a celkový stav ovlivňovaly výběr a trvání chemoterapeutických režimů. Řada genů a /nebo proteinů je zkoumána s cílem předopovědět citlivost či rezistenci na cytostatika. Mezi nimi jsou (ve skupině CRPs – chemoresistancerelated proteins) mutovaný p53, GST-pí (glutathion Stransferase-pi), LPR (lung related protein), P-gp (P-glycoprotein), MDR1 (multidrug resistance), bcl2/bax. Výsledky výzkumu zatím nemají bezprostřední dopad pro klinickou praxi [20, 30]. III. Prognóza odpovědi na sekundární léčbu (salvage therapy) u recidivujících karcinomů Účinnost chemoterapie druhé linie vychází z inicíálních charakteristik pacientky s nádorovým onemocněním. Rozhodující je především odpověď na primární léčbu . Z tohoto hlediska rozlišujeme pacientky a) bez odpovědi na primární léčbu , b) s částečnou odpovědí, c) s kompletní odovědí a recidivou v různém intervalu od ukončené primární léčby. Účinnost chemoterapie druhé linie je předpokládána pouze ve skupině c), závisle na intervalu, který uplynul od ukončení chemoterapie. Jako příznivý nezávislý prognostický faktor se ukazuje serózní histotyp, počet nádo256
rových ložisek méně než 2, největší rozměr nádorové léze menší než 5 cm. Ze zkoumaných molekulárních markerů byla nalezena korelace mezi expresí Ki-67 a odpovědí na chemoterapii druhé linie [20]. Další zkoumané parametry Existuje celá řada dalších zkoumaných parametrů, u kterých je podle dosavadních výsledků očekáván v budoucnu přínos při vyhodnocování prognózy nádorového onemocnění. Hogdall et al. prokázali ve studii se 160 ženami s ovariálním karcinomem, že ztráta heterozygozity X chromosomu (mikrosatelitní oblast DXS454, Xq21-q23) významně koreluje se snížením doby celkového přežití. Jako nezávislé prognostické faktory byly v této studii vyhodnoceny radikální chiriurgický zákrok a hladiny tetranektinu v séru [26]. Je obecně přijato, že progresi onemocnění ovlivňuje dynamika angiogeneze. Hata et al. prokázali, že genová exprese angiopoetinu-1 (Ang-1) a angiopoetinu-2 (Ang2) mohou představovat vhodný diagnostický nástroj k idenfikaci pacientek high-risk skupiny [23]. Skupinou Fujimoto et al. byl u pacientek s ovariálním karcinomem zkoumán gen ETS-1 – protoonkogen a transkripční faktor nádorové angiogeneze, který hraje podstatnou roli v růstu, invazi a metastazování solidních nádorů. Byla zjištěna signifikantně významná korelace mezi zvýšenými hodnotami ETS-1 mRNA a sníženou dobou celkového přežití. Je zde předpokládána funkce angiogenního mediátoru a aktivace invaze ovariálního karcinomu produktem onkogenu [18]. Vhodným markerem k určení nádorové neovaskularizace je endoteliální marker CD 34, který v kombinaci se zvýšenou expresí COX-2 (cyclooxygenase-2) rovněž koreloval se sníženou dobou celkového přežití pacientek s pokročilým ovariálním karcinomem. Nadměrná exprese COX-2 je spojována se zvýšenou proliferací, angiogenezí a redukcí apoptózy. Nadměrná exprese COX-2 signifikantně koreluje s horším přežitím pacientek se špatně diferencovanými pokročilými stadií ovariálního karcinomu a nízkou odpovědí na standardní léčbu [24, 35, 44]. Potenciálním sérovým markerem pro časnou detekci a monitorování choroby se zdá být osteopontin (produkt regulačních genů), který je detekovatelný v séru pomocí DNA microarray a PCR, jeho význam je předmětem dalších studií [34]. Y-box protein patří do rodiny „cold shock proteins“, které se podílejí na transkripčních a translačních kontrolních pochodech při buněčné proliferaci. Zvýšená exprese tohoto proteinu reflektuje progresi onemocnění. Zdá se, že největší význam má pro stanovení chemorezistence a následně tedy selektivní výběr adjuvantní chemoterapie, protože YB-1 protein se podílí na pleiotoropní rezistenci na cytostatika působících na úrovni DNA. Výhledově tedy představuje cílovou molekulu pro rozvoj nového přístupu k překonání mnohočetné lékové rezistence u protinádorové chemoterapie [40].
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 257
PLK (polo-like kinase) představuje tři serin/treonin izoenzymy (PLK1, 2, 3), kreré participují v signální transdukci. Zvýšená exprese PLK1 a PLK3 v buňkách ovariálních karcinomů je indikátorem zvýšené mitotické aktivity a má dopad na prognózu pacientky. Její inhibice by mohla vést k novému cílenému přístupu v chemoterapii [63]. Skupinou Losch et al. byla prokázána jako nezávislý prognostický faktor pro délku DFS (disease - free survival) stromální exprese katepsinu D. Nebyla prokázána korelace mezi expresí katepsinu D a délkou celkového přežití [39]. Holzmayer et al. prokázali, že exprese genu (i velmi nízká) MDR1 mRNA (multidrug resistance P-glycoprotein) inverzně koreluje s odpovědí na léčbu taxany a přežitím pacientek s ovariálním karcinomem [28]. Simojiki et al. prokázali prognostický význam metabolitů kolagenu I a kolagenu III, které jako součást extracelulární matrix jsou zodpovědné za strukturální integritu tkání. Pro maligní proliferaci je typická zvýšená exprese těchto metabolitů (PINP, PIIINP) stejně jako markeru degradace PINP - karboxyterminaltelopeptidu (ICTP) v okolí maligních lézí. Koncentrace ICTP v séru, jak předoperačně, tak i v průběhu follow-up v případech klinické remise, významně korelovala s průběhem a prognózou nemoci a je tak velmi perspektivním markerem do budoucna [53, 54]. Degradace extracelulární matrix vyžaduje aktivaci proteináz. Hlavní proteinázy produkované buňkami ovariálního karcinomu jsou aktivátory plazminogenu a MMPs (matrix metaloproteináz). Jejich zvýšená exprese je rovněž v korelaci s horší prognózou. Novým markerem, podle studie provedené skupinou Davidson et al., se zdá být EMMPRIN (extracellularmatrix metalloproteinase inducer), který reflektuje špatnou prognózu u serózních adenokarcinomů. EMMPRIN spolu s expresí PEA3 mRNA proteinem (transkripční faktor) a FGF (fibroblast growth factor) zaujímá významné místo v procesu nádorové progrese [12, 16]. Skupinou Franke et al. byl prokázán prognostický význam fibronektinu, který se podílí na neovaskularizaci a metastazování, brání apoptóze a má imunosupresivní účinky. Exprese fibronektinu výrazně korelovala s nádorovým stadiem a růstovou frakcí nádorových buněk. Stupeň exprese koreloval s dobou celkového přežití, i po vyloučení ostatních prognostických faktorů. Tato zjištění by mohla vést k uplatnění nových léčebných přípravků s mechanismem antagonistů fibronektinu [17]. Intratumorální steroidegeneze je pokládána za důležitý biologický faktor ve vývoji ovariálních karcinomů. Abd-Elaziz et al. studovali stav nukleárních transkripčních receptorů účastnících se regulace steroidogeneze DAX-1 a Ad4BP/SF-l v korelaci se steroidními receptory a enzymy. Imunoreaktivita DAX-1 je považována za nový nezávislý prognostický faktor špatné prognózy u pacientek s ovariálním karcinomem [1, 2]. Chování tumorů s nižším počtem receptorů je agresivnější než v případech s vysokou receptorovou aktivitou, rovněž je porokázána lepší odpověď na chemoterapii u tumorů
s obsahem steroidních receptorů než u tumorů receptor negativních [60]. Kyriakopoulou et al. prokázali ve studii se 125 ovariálními karcinomy, že zvýšená exprese KLK 7 (human kallikrein gen) souvisí s horší prognózou pacientek s ovariálním karcinomem, a to především v případech s nižším gradingem a optimální debulking operaci [36]. Na druhé straně, Scorilas et al. prokázali pozitivní význam exprese KLK 13 proteinu, kdy pocientky s hK 13 pozitivními tumory jsou častější v nižších stadiích a mají signifikantně vyšší PFS (progression free survival) a OS (overall survival) než pacientky s hK 13 negativními tumory [50]. Eder et al. studovali expresi atypické PKCiota (protein kinase Ciota) u pokročilých ovariálních karcinomů a zjistili, že spolu se zvýšenými hodnotami cyklinu E nadměrná exprese tohoto proteinu koreluje se sníženou dobou celkového přežití [14]. Farley et al. prokázali, že nezávislým prognostickým faktorem je nadměrná exprese regulačního proteinu cyklinu E způsobená amplifikací E genu, která je spojena s horší prognózou [15]. Podobné výsledky ve studii s cyklinem D publikovali také Barbieri et al. [6]. Růstový faktor YKL-40 (human cartilage glycoprotein-39, chitinase 3-like proteine 1) je produkován nádorovými buňkami ovariálního karcinomu a jeho zvýšené plazmatické hodnoty významně korelují s kratší dobou celkového přežití. Tento faktor, spolu s radikálním chirurgickým zákrokem byl ve studii skupiny Hogdall et al. vyhodnocen jako nezávislý prognostický faktor, zatim co věk, histologický typ a serové hladiny CA 125 neměly nezávislou vypovídací prognostickou hodnotu [25]. Vysoké hladiny plazmatického bikuninu (multifunkční glykoprotein, který ovlivňuje supresi nádorové invaze a metastázování) jsou spojeny se signifikantně vyšší dobou celkového přežití a jeho předoperační hladiny tak mohou být významným nezávislým prognostickým faktorem. Nízká bikunin mRNA exprese ovariálními buňkami může tak identifikovat skupinu pacientek s vysokým rizikem recidiv a špatné prognózy [41, 43, 59]. Shigemasa et al. studovali expresi proteinu Skp2 a zjistili, že nadměrná exprese v buňkách ovariálních karcinomů pozitivně koreluje s kratší dobou celkového přežití, jako nezávislý prognostický faktor. Věk a histologický typ neměly prognosticky vypovídací hodnotu [52]. Denkert et al. studovali expresi MKP-1 (mitogen-activated protein kinase phosphatase-1) a zjistili, že zvýšená exprese je prognostickým znakem kratší doby PFS (progression free survival), nebyl prokázan vliv na dobu celkového přežití. Je studován význam tohoto markeru pro hodnocení odpovědi na chemoterapii [13]. Jazaeri et al. porovnávali profil genové exprese u 21 primárně chemosensitivních a 24 primárně chemorezistentních nádorů. Zjistili statisticky významné rozdíly v obou skupinách, což vede k předpokladu, že profil genové exprese může odlišit nádory chemosenzitivní od chemorezistentních, včetně těch se sekundární chemorezistencí. Tyto výsledky představují východisko jak pro další výzkum v této oblasti, tak i pro potenciální terapeutické intervence [32]. 257
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 258
Význam regulačního proteinu ze skupiny serpinů maspinu - byl studován u 80 ovariálních invazivních karcinomů. Zvýšená exprese maspinu koreluje s vysokou diferenciací ovariálních nádorů, vyšším stadiem, přítomností ascitu, suboptimálním debulking zákrokem a kratší dobou celkového přežití. Jeho role v prognóze není jednoznačně stanovena [57]. Kaiser et al. zjistili u 80 pacientek s ovariálním karcinomem přítomnost receptorů retinoidů . Jejich zvýšená exprese korelovala s vyšším stadiem, věkem a akumulací p53. Nekorelovala s klinickými vlastnostmi nádoru. Tato studie tak poskytuje molekulární základ pro terapeutické využití retinoidů u ovariálního karcinomu [33].
ZÁVĚR S prognostickými faktory se v onkologii setkáváme v klinické praxi, výzkumu a při sledování pacientek s nádorovým onemocněním. Znalost prognostických faktorů umožňuje klinikovi v každodenní klinické praxi rozhodnout o optimálním léčebném postupu, především z hlediska prospěšnosti pro pacientku, ale také z hlediska racionálně-ekonomické rozvahy. Další využití prognostických faktorů představují onkologické programy zaměřené na širší populaci. Relevantní pro klinickou praxi jsou pouze ty prognostické faktory, které mají přímý dopad na výsledek léčebného postupu a které mohou být využity při rozhodování o nejvhodnějším postupu. Pacientky s příznivými prognostickými faktory mají velkou pravděpodobnost kompletní remise. Informace o novějších molekulárně biologických parametrech by měla vést ke zdokonalení predikce léčebné odpovědi a individualizaci terapeutických intervencí [4, 8, 20]. Práce vznikla za podpory grantu IGA MZ NH/7659-3 a VZ MSM 0021620808.
LITERATURA 1. Abd.Elaziz, M., Moriya, T., Akahira, J., et al. Immunolocalization of nuclear transcription factors, DAX-1 and Ad4BP/SF-1 , in human common epithelial ovarian tumors: correlations with star and steroidogenic enzymes in epithelial ovarian carcinoma. Int. J. Gynecol. Pathol., 2005, 24, 2, p. 153-163. 2. Abd-Elaziz, M., Moriya, T., Akahira, J., et al. StAR and progesterone producing enzymes (3ß-hydroxysteroid dehydrogenase and cholesterol side-chain cleavage cytochromes P450) in human epithelial ovarian carcinoma: Immunohistochemical and real-time PCR studies. Cancer Science, 2005, 96, 4, p. 232-239. 3. Adib, T. R., Henderson, S., Perrett, C., et al. Predicitng biomarkers for ovarian cancer using gene-expression microarrays. Br. J, Cancer, 2004, 90, p. 686-692. 4. Agarwal, R., Kaye, S. B. Prognostic factors in ovarian cancer: how close are we to a complete picture?. Ann. Oncol., 2005, 16, 1, p. 4-6. 5. Aunoble, B., Sanches, R., Didier, E., et al. Major oncogenes and tumor supressor genes involved in epithelial ovarian cancer (rev.). Int. J. Oncol., 2000, 16, 3, p. 567-576. 6. Barbieri, F., Lorenzi, P., Ragni, N., e al. Overexpression of cyclin D1 is associated with poor survival in epithelial ovarian can-
258
cer. Oncology, 2004, 66, 4, p. 310-315. 7. Baron, A. T., Boardman, C. H., Lafky, J. M., et al. Soluble Epidermal Growth Factor Receptor (SEG-FR) and Cancer Antigen 125 (CA125) as screening and diagnostic tests for epithelial ovarian cancer. Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention, 2005, 13, p. 306-318. 8. Berchuk, A. Biomarkers in the ovary. J. Cell. Biochem., 1995, Suppl. 23, p. 223-226. 9. Bernardini , M., Weberpals, J., Squire, J. A. The use of cytogenetics in understanding ovarian cancer. Biomed. Pharmacother., 2004, 1, p. 17-23. 10. Bosze P. (ed.). Consensus statements on prognostic factors in epithelial ovarian carcinoma. Report of the Consensus Meeting organized by the European Society of Gynaecological Oncology. Eur. J. Gynecol. Oncol., 2000, XXI, 6, p. 513-526. 11. Dal Maso, L., Augustin, L. S., Franceschi, S., et al. Association between components of the insulin-like growth factor system and epithelial ovarian cancer risk. Oncology, 2004, 67, 3-4, p. 225230. 12. Davidson, B., Goldberg, I., Tell, L., et al. The clinical role of the PEA3 transcription factor in ovarian and breast carcinoma in effusions. Clin. Exp. Metastasis, 2004, 21, 3, p. 191-1999. 13. Denkert, C., Schmitt, W. D., Berger, S., et al. Expression of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 (MKP-1) in primary human ovarian carcinoma. Int. J. Cancer, 2002, 102, 5, p. 507-513. 14. Eder, A. M., Sui, X., Rosen, D. G., et al. Atypical PKCiota contributes to poor prognosis through loss of apical-basal polarity and cyclin E overexpression in ovarian cancer. Proc. Natl. Acad. Sci USA, 2005, 102, 35, p. 12519-12524. 15. Farley, J., Smith, L. M., Darcy, K. M., et al. Cyclin E expression is a significant predictor of survival in advanced, suboptimally debulked ovarian epithelial cancers: A Gynecologic Oncology Group Study. Cacer Res., 2003, 63, p. 1235-1241. 16. Ferrario , A., Chantrain, C, F., von Thiel, K., et al. The matrix metalloproteinase inhibitor prinomastat enhances photodynamic therapy responsiveness in a mouse tumor model. Cancer Res, 2004, 64, p. 2328-2332. 17. Franke, F. E., Von Georgi, R., Zygmunt, M., et al. Association between fibronectin expression and prognosis in ovarian carcinoma. Anticancer Res., 2003, 23, 5b, p. 4261-4267. 18. Fujimoto, J., Aoki, I., Toyoki, H., e al. Clinical implications of expression of ETS-1 related to angiogenesis in metastatic lesions of ovarian cancers. Oncology, 2004, 66, p. 420-428. 19. Geisler, J. P., Geisler, H. E. Tumor markers and molecular biological markers in gynecological malignancies.. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2001, 13, 1, p. 31-39. 20. Gospodarowicz, M. K., Henson, D. E., Hutter, R. V. P., et al. (eds.): Prognostic factors in cancer. 2nd ed. New York: UICC. Wiley-Liss, 2001, 809 p. 21. Gottwald, L., Danilewicz, M., Suzin, J., et al. AgNORs count correlates better than grading with the effect of chemotherapy in serous ovarian cancer. Pol. J. Pathol., 2003, 54, 4, p. 239-242. 22. Hajduch, M., Jarošová, M., Trojanec, R., et al. Cytogenetické a molekulárně biologické markery v onkologii solidních nádorů a hematologických malignit. Klin. Onkol., 2004, 17, Suppl., s. 5156. 23. Hata, K., Nakayama, K., Fujiwaki, R., et al. Expression of the angopoietin-1, angopoietin-2, Ti-2 and vascular endothelial growth factor gene in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 2004, 93, 1, p. 215-222. 24. Heimburg, S., Oehler, M. K., Papadopoulos, T., et al. Prognostic relevance of the endothelial marker CD 34 in ovarian cancer. Anticancer Res., 1999, 19, 4A, p. 2527-2529. 25. Hogdall, E. V., Johansen, J. S., Kjaer, S. K., et al. Hogh plasma YKL-40 level in patients with ovarian cancer stage III stage is related to shorter survival. Oncol. Res., 2003, 10, 5, p. 1535-1538. 26. Hogdall, E. V., Ryan, A., Kjaer, S., et al. Loss of heterozygosity on the X chromosome is an independent prognostic factor in ovarian carcinoma: from the. Danish „MALOVA“ Ovarian Carcinoma Study. Cancer, 2004, 100, 11, p. 2387-2395. 27. Holschneider, C. H., Berek, J. S. Ovarian cancer: epidemiology, biology and prognostic factors. Semin. Surg. Oncol., 2000, 19, 1, p. 3-10. 28. Holzmayer, T. A., Hilsenbeck, S., Von Hoff, D. D., et al. Clinical correlates of MDR1 (P-glycoprotein) gene expression in ova-
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 259
rian and small-cell lung carcinomas. J. NCI, 84, 19, p. 1486-1491. 29. Hu, J., Khanna, V., Jones, M. W., Surti, U. Comparative study of primary and recurrent ovarian serous carcinomas: comparative genomic hybridization analysis with a potential application for prognosis. Gynecol. Oncol., 2003, 89, 3, p. 369-375. 30. Ikeda, K., Sakai, K., Yamamoto, R., et al. Multivariate analysis for prognostic significance of histologic subtype, GST-pi, MDR1 and p53 in stages II-IV ovarian cancer. J. Gynecol. Cancer, 2003, 13, 6, 776-784. 31. Jančárková, N., Krkavcová, M., Janashia, M., et al. Genetické aspekty maligních epiteliálních nádorů ovaria. Čes. Gynek., 2005, 70, 4, s. 299-306. 32. Jazaeri, A. A., Awtrey,C. S., Gadisetti, V. R., et al. Gene expression profiles associated with response to chemotherapy in epithelial ovarian cancers. Clin. Cancer Res., 2005, 11, p. 63006310. 33. Kaiser, P. C., Korner, M., Kappeler, A., et al. Retinoid receptors in ovarian cancer: expression and prognosis. Ann. Oncol., 2005, 16, 9, p. 1477-1487. 34. Kim, J.-H., Skates, S. J., Uede, T., et al. Ostepontin as a potential diagnostic biomarker for ovarian cancer. JAMA, 2002, 287, p. 1671-1679. 35. Khalifeh, I., Munkarah, A., Lonardo, F., et al. Expression of Cox-2, CD43, Bcl-2 and p53 and survival in patients with primary peritoneal sreous carcinoma and primary ovarian serous carcinoma. Int. J. Gyn. Pathol., 2004, 23, 2, p. 162-169. 36. Kyriakopoulou, L. G., Yousef, G. M., Scorilas, A., et al. Prognostic value of quantitatively assessed KLK7 expression in ovarian cancer. Clin. Biochem., 2003, 36, 2, p. 135-143. 37. Langdon, S. P., Smyth, J. F. Growth factors and ovarian cancer. Endocrine-Related Cancer, 1998, 5, p. 283-291. 38. Liu, Y., Ganesan, T. S. Tumour supressor genes in sporadic epithelial ovarian cancer. Reproduction, 2002, 123, 3, p. 341-353. 39. Losch, A., Schindl, M., Kohlberger, P., et al. Cathepsin D in ovarian cancer: prognostic value and correlation with p53 expression and microvessel density. Gynecol. Oncol., 2004, 92, 2, p. 545-552. 40. Matsumoto, K., Bay, B.-H. Significance of the Y-box proteins in human cancers. J. Mol. Genet. Med., 2005, 1, 1, p. 11-17. 41. Matzusaki, H., Kobayashi, H., Yagyu, T. plasma bikunin as a favorable prognostic factor in ovarian cancer. J. Clin. Oncol., 2005, 23, 7, p. 1463-1472. 42. Marx, D., Meden, H., Brune, T., et al. Mib-1 evaluated proliferative activity in ovarian cancer with respect to prognostic significance. Anticancer Res., 1997, 17, 1B, p. 775-780. 43. McIntosh, M. Could high plasma bikunin predict a favorable outcome in ovarian cancer? Nature Clin. Prac. Oncol., 2005, 2,p. 502-503. 44. Munkarah, A., Ali-Fehmi, R. COX-2: a protein with an active role in gynecological cancers. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 2005, 17, 1, p. 49-53. 45. Nielsen, J. S., Jakobsen, E., Holund, B., et al. Prognostic significance of p53, Her-2 and EGFR overexpression in borderline and epithelial ovarian cancer. Int. J. Gynecol. Cancer, 2004, 14, 6, p. 1086. 46. Pieretti, M., Hopenhayn-Rich, C., Khatta, N. H., et al. Heterogenity of ovarian cancer: relationship among histological group, stage of disease, tumor markers, patient characteristics and survival. Cancer Invest., 2002, 20, 1, p. 11-23. 47. Rejthar, A., Vojtěšek, B. Obecná patologie nádorového růstu. Praha: Grada Publishing, 2002, 206 s. 48. Sah, S. P., Dawar, R., Kumar, L., et al. Nucleolar organizer regions as a prognostic indicator in epithelial cancers of the ovary. Int. J. Gynecol. Pathol., 2004, 23, 4, p. 347-353. 49. Schaner, M. E., Davidson, B., Sjrede, M., et al. Variation in gene expression patterns in effusions and primary tumors from
serous ovarian cancer patients. Mol. Cancer, 2005, 4, 26. 50. Scorilas, A., Borgono, C. A., Harbeck, N., et al. Human kallikrein 13 protein in ovarian cancer cytosols: a new favorable prognostic marker. J. Clin. Oncol., 2004, 22, 4, p. 678-685. 51. Sevinc, A., Camci, C., Turk, H. M., et al. How to interprete serum CA 125 levels in patients with serosal involvement: A clinical dilemma. Oncology, 2003, 65, 1, p. 1-6. 52. Shigemasa, K., Gu, L., O@Brien, T., J. e al. Skp2 overexpression is a prognostic factor in patients with ovarian adenocarcinoma. Clin. Cancer Res., 2003, 9, 5, p. 1756-1763. 53. Simojoki, M., Sanatala, M., Risteli, J., et al. Serial determinations of aminoterminal propeptide of type III procollagen (PIIINP) and prognosis in ovarian cancer, comparison to CA 125. Anticancer Res., 2000, 20, 6C, p. 4655-4660. 54. Simojoki, M., Sanatala, M., Risteli, J., et al. Discrepant expression of carboxy- and aminoterminal propeptides of type I procollagen predicts poor clinical outcome in epithelial ovarian cancer. Gynecol. Oncol., 2003, 88, 3, p. 358-362. 55. Skirnisdottir, I., Sorbe, B., Karlsson, M., et al. Prognostic importance of DNA ploidy and p53 in early stages of epithelial ovarian carcinoma. Int. J. Oncol., 2001, 19, 6, p. 1295-1302. 56. Skirnisdottor, I., Sorbe, T., Seidal T. The growth receptors HER-2/neu and EGFR, their relationship and their effects on the prognosis in early stage (FIGO I-II) epithelial ovarian carcinoma. Int. J. Gynecol. Cancer, 2001, 11, 2, p. 119-129. 57. Sood, A. K., Fletcher, M. S., Gruman, L. M., et al. The paradoxical expression of maspin in ovarian carcinoma. Clin. Cancer Res., 2002, 8, 9, 2924-2932. 58. Stewart, B. W., Kleihues, P. (eds.) World Cancer Report (WHO). Lyon: IARCPress, 2003, 351 p. 59. Suzuki, M., Kobayashi, H., Tanaka, Y., et al. Bikunin target genes in ovarian cancer cells identified by microarray analysis. J. Biol. Chem., 2003, 278, 17, p. 14640-14646. 60. Špaček, J., Jílek, P., Peter, J., Tesařík, Z. Histopatologické prognostické faktory, sérové markery a vybrané molekulárně biologické faktory u ovariálního karcinomu. Čes. Gynek., 2002, 67, 6, s. 343-349. 61. Terauchi, F., Okamoto, A., Nagashima, T., et al. Clinical significance of p21 (WAF1/CIP1) and p53 expression in seorus cystadenocarcinoma of the ovary. Oncol. Rep., 2005, 14, 2, p. 363368. 62. Wang, Y., Helland, A., Holm, R., et al. TP53 mutations in early-stage ovarian carcinoma, relation to long-term survival. Br. J. Cancer, 2004, 90, p. 678-685. 63. Warrenfeltz, S., Pavlik, S., Datta, S., et al. Gene expression profiling ovarian tumours correlated with malignant potential. Mol. Cancer, 2004, 3, p. 27. 64. Weichert, W., Denkert, C., Schmidt, M., et al. Polo-like kinase isoform expression is a prognostic factor in ovarian carcinoma. Br. J. Cancer, 2004, 90, p. 815-821. 65. Zvárová, J. Základy statistiky pro biomedicínské obory I. Praha: Karolinum, 2002, s.218. 66. Žaloudík, J., Vyzula, R., Dušek, L. Potřebujeme prediktivní onkologii?. Klin. Onkol., 1999, 12, 3, s. 110-111. MUDr. Natalie Jančárková Gynek.-porod. klinika 1. LF UK a VFN v Praze Apolinářská 18 128 08 Praha 2 e-mail
[email protected]
259
Gynekol 3-06
4.5.2006
13:51
Str. 260
ZPRÁVY Profesor Milan Rastislav Henzl, M.D., Ph.D. (1928–2005) Dne 26. 9. 2005 zemřel v Kalifornii, v USA, prof. Milan Rastislav Henzl, ve svých 77 letech. Byl bezpochyby výraznou osobností české a slovenské gynekologie. Většinu svého profesionálního života působil na jedné z neprestižnějších amerických univerzit ve Stanfordu v Kalifornii, v oblasti gynekologické endokrinologie. Podařilo se mu dosáhnout nejvyšší mety pro lékaře-vědce – výsledky jeho vědecké práce změnily klinickou praxi, a posunuly tak vývoj medicíny kupředu. Jeho jméno lze nalézt ve všech významných monografiích z oblasti reprodukční medicíny, buď jako autora kapitol, nebo alespoň v citacích. Profesor Henzl se narodil v roce 1928 v Bratislavě, během 2. světové války se jeho rodina přestěhovala na Moravu, kde vystudoval Lékařskou fakultu Palackého univerzity v Olomouci. Po skončení fakulty krátce působil ve Vítkovicích a v roce 1955 byl přijat na místo vědeckého pracovníka do Ústavu pro péči o matku a dítě v Praze-Podolí. Stal se nedílnou součástí významné endokrinologické skupiny Horský – Presl – Henzl. V roce 1965 odešel do Kalifornie, kde se na Univerzitě ve Stanfordu věnoval výzkumu a stal se ředitelem výzkumné divize reprodukční endokrinologie (SYNTEX). Publikoval zásadní práce o úloze lyzozymů pro menstruační krvácení, regulaci funkce žlutého tělíska a vlivu nesteroidních inhibitorů syntézy prostaglandinů na kontraktilitu myometria. Jeho teoretické práce se staly základem pro klinické využití analogů gonadoliberinu, především v léčbě endometriózy. Vzpomíná doc. Cibula V roce 1999 jsem se s profesorem Henzlem setkal na mezinárodním kongresu ASRM (American Society of Reproductive Medicine) v USA. Znali ho všichni, kdo v oblasti reprodukční endokrinologie něco znamenali, srdečně se s ním zdravili profesoři, které jsem znal jen z plenárních přednášek a z Lancetu. Představil mne držiteli Nobelovy ceny. Prof. Henzl byl v té době důchodcem, vědecké celebrity ho nepřicházeli pozdravit ze zištných důvodů, ale velmi srdečně. Poprvé jsem profesora Henzla potkal v roce 1998 během své stáže ve Stanfordu. Byl v důchodu, emeritním profesorem, měl zdravotní problémy, chůze mu dělala obtíže. Stále však cestoval po celém světě, navštěvoval kongresy, přednášel, a pracoval na několika publikacích současně. Se svou vysokou postavou se projížděl po Stanfordském campusu ve starém porsche. Zcela samozřejmě se mne ujal, věnoval mi mnoho ze svého času a pomohl mi napsat můj první článek v angličtině. Přál bych každému mladému lékaři-vědci, aby potkal někoho, kdo pro něj v pravý čas udělá to samé.
Vzpomíná prof. Jirásek Prof. MUDr. Milan.R. Henzl byl mým dobrým přítelem a spolupracovníkem. Poznali jsme se brzy po promoci v polovině 50 let minulého století, kdy jsme byli oba pravidelnými účastníky endorinologických seminářů, které pořádal prof. Charvát na III. interní klinice. Později, když jsem přišel do ÚPMD v Praze Podolí (v roce 1960), stali jsme se i blízkými spolupracovníky. Našim společným zájmem byla reprodukční endokrinologie. V té době jsme měli jedno zajímavé kriterion, jak poznat gynekologického endokrinologa. Pro nás byl odborní-
260
Čes. Gynek. 71, 2006, č. 3 s. 260
kem ten, kdo věděl, co je to DHEA a dovedl dehydroepiandrosteron i vyslovit. Milan Henzl byl orientován klinicky, já teoreticky a oba jsme měli snahu pomoci, a současně se objektivně přesvědčit o výsledcích naší léčby u pacientek s nepravidelným děložním krvácením. Naší společnou prací, která měla dobrý ohlas, bylo sledování účinků Primolutu N (norethisteronu). Norethisteron byl považován za čistý gestagen, ovšem naše výsledky histologických vyšetření ukázaly, že gestagenní aktivitě předchází aktivita estrogenní. Milan Henzl odjel do USA v roce 1965 a stal se zaměstnancem firmy Syntex a odborníkem na syntézy steroidů. Já jsem ztratil v Praze spolupracovníka. Setkali jsme se znovu v roce 1968, když jsem přijel do Spojených států a byl hostujícím profesorem Minnesovské univerzity. Setkali jsme se v předvečer 21. srpna 1968. Tehdy byl v New Yorku světový histochemický kongres a toho jsme se oba účastnili. Bydleli jsme ve stejném hotelu. Večer jsme se procházeli v centru New Yorku v blízkosti hotelu a já jsem Milanovi optimistickým způsobem líčil nové poměry v Praze. Téměř jsem ho přesvědčil, že se nebude muset bát znovu se do Prahy podívat. Kolem půl noci jsme se rozloučili a jakmile jsme ve svých pokojích zapnuli televizory, ve zvláštních zprávách jsme se dozvěděli o invazi spojeneckých vojsk do Československa. Ráno před snídaní jsme se opět potkali v „loby“ hotelu. Milan tam stál, a když mě uviděl, pokyvoval hlavou a uvítal mě větou, kterou si do smrti budu pamatovat: „Zachtělo se vám medu, holoubkové!“ V té době již Milan Henzl zastával důležité místo – lékařského místoředitele firmy Syntex, která sídlila v Palo Alto v Kalifornii a byl i profesorem gynekologie a porodnictví na Stanfordské univerzitě. Po celých státech byl známou osobností v oboru endokrinologie. Zvláště se zajímal o syntetické steroidy a polypeptidy regulující syntézu a výdej hypofyzárních gonadotropinů. Na začátku 90. let prodali majitelé velice prosperující firmu Syntex farmaceutické firmě Roche. Nový majitel zastavil veškerou výrobu a výzkum a majetek Syntexu byl rozprodán. Milan Henzl, který nebyl nijak materiálně postižen, tento zásah těžce nesl a o obchodních poměrech ve farmaceutických firmách se vyjadřoval velice kriticky, a dokonce uvažoval o napsání kritické knihy. Dlouho jsme o jeho záměru diskutovali a domnívám se, že mým přičiněním se stalo, že od záměru upustil. V následujících letech po komunistickém bankrotu, jsme se několikrát navštívili. Byl jsem několikrát v Palo Alto a vždy jsem byl u Henzlů hostem a cítil jsem se jako doma. Také Milan a jeho paní byli několikrát v Praze a u nás. V dlouhých diskusích jsme probírali podrobně dějiny Rakousko-Uherska a mnoha válek. V Kalifornii jsme s Milanem projeli okolí Palo Alta, kde je celá řada velice příjemných vinic a několik zajímavých přírodních lokalit. Naposledy jsme se viděli v Bratislavě, kde jsme byli oba vyznamenání čestným členstvím Slovenské gynekologicko-porodnické společnosti. Prof. Milan R. Henzl patřil ke staré gardě Ústavu pro péči o matku a dítě. Mně odešel dobrý přítel, který už navždy bude mezi námi chybět. Profesor Milan R. Henzl byl velkou osobností vědeckou i lidskou. Měl vřelý vztah k České republice i ke Slovensku, kam od roku 1989 pravidelně jezdil. Naposledy Čechy navštívil v roce 2002. Čest jeho památce. Doc. MUDr. D. Cibula, CSc. Prof. MUDr. J. E. Jirásek, CSc.
