Gyógyszerek hatásossága és biztonságossága Prof. Dr. János Borvendég CHMP member Hungary
A ma gyógyszerkutatásának legfontosabb célbetegségei:
malignus betegségek
cardiovascularis megbetegedések
krónikus degeneratív betegségek - központi idegrendszer - mozgásszervek
krónikus gyulladás okozta betegségek
anyagcsere betegségek (glukóz/lipid)
fertőző betegségek
„Forradalmi” változások a gyógyszerkutatásban:
A molekuláris biológia/farmakológia, genetika kutatási eredményei rövid idő alatt „termelő erővé” váltak.
Biotechnológia fejlődése új lendületet kapott. Megvalósult: - a gén expressziós technika és - a monoklonális ellenanyag termelés üzemesítése
A gyógyszer fogalmának változása; a biológiai terápia, így a sejtterápia, génterápia lehetőségeinek szinte beláthatatlan kibővülése.
De: új kihívást jelent az új típusú, hatásmechanizmusú gyógyszerek értékelése is.
Az új gyógyszerek molekuláris targetjei: celluláris receptor
45 %
enzimek
28 %
hormonok/faktorok
11 %
ion csatornák
5%
DNS
2%
nukleáris receptor
2%
ismeretlen
7%
Gyógyszerek hatása és biztonsága? Ki ítéli meg?
a kutató biológus, farmakológus, toxikológus
a klinikai vizsgálati terv (protokoll) vezetője
az I./II./III. fázisú vizsgálatokban résztvevő klinikus
a törzskönyvező hatóság a gyakorló orvos és betege (!)
Csakhogy ……
Biológus
/
biokémikus
/
farmakológus (észlelt hatá hatások)
Protokoll
Klinikus
Értékelő (irá (irányelvek elő előírásai, vé végpontjai szerint ítél) SPC (alkalmazsi elő előírás) (kodifiká (kodifikált hatá hatás) a törzskönyvezés utáni vizsg., a gyakorló orvos és betege tapasztalatai
RAAS (Renin Angiotensin Aldosterone System) gátlók ACEi
ARG
Renin gátlók
PRA
↑
↑
↓
PRC
↑
↑
↑
Plasma prorenin
↑
↑
↑
Plasma ACE
↓
↔
↔
Szöveti ACE
↓
↔
↔
Ang I
↑
↑
↓
Bradychinin
↑
↔
↔
AT1
↔
↓
↔
AT2
↔
↑
↔
Szubsztrát cc
Receptorok
Klinikai javallatok:
Antihypertensiv hatás
Cardioprotectív hatás
Nephroprotectív hatás
Biological DMARD in RA
TNFα gátlók:
etanercept infliximab adalimumab cetrolizumab pegol golimumab IL-1 gátlók: anakinra IL-6 gátlók: tocilizumab T sejt co-stimulációt gátló: abatacept B sejt depleciot okoz: rituximab (CD 20 antigenhez köt.) epratuzumab (CD 22 antigenhez köt.) anti osteoclast aktivátor: danosumab
Hatásosság megítélése RA-ban ACR
20/50/70
DAS
28 (Eular)
Simplified Clinical Sharp
disease activity index
activity index
score
Quality
of Life
Csakhogy …
Miképpen válasszuk ki a legmegfelelőbb DMARD-t? Mi a magyarázata annak, hogy a betegek reagálása eltérő, azonos és különböző DMARD-l szemben? Van-e olyan klinikai v. laboratóriumi jel, amely alapján a terápia sikerét megjósolhatnánk? Hogyan definiáljuk a „non responder” jelzőt? Extrapolálhatjuk-e (legalábbis tervezési szinten) eredményeinket más krónikus gyulladással járó betegségek várhatóan eredményes kezelésére? (Pl. szisztémás juvenilis idiopatihás arthritis, Catleman disease, Chron betegség)
Biomarkerek: Alkalmazási terület: diagnosztika (molekuláris diagnosis) a kezelés optimalizálása a hatás monitorozása mint surrogate végpont (!) De: a biomarkert validálni kell! Legyen: érzékeny specifikus quantitatíve is jelezze a betegség lefolyásának változásait prognosztikus értékű
Genom Biomarkerek alkalmazásának lehetséges célja:
A responder és nem responder betegek identifikálása,
A „target” jelenlétének kimutatása
A „target” várható, vagy megállapított polymorfizmusának kimutatása
A várható rizikó, toxikus reakciók prognosztizálása
Az alkalmazandó dózis kiválasztása
Már forgalomban lévő gyógyszerek validált genom biomarkerei (FDA) cKIT expression EGFR expression
Imitanib Erlotinib Cetuxinib
GIST tüdő cc. colorectal cc nyak-fej tu. cc Her 2 overexpression trastuzumab emlő cc Philadelphia chromosoma busulfan disatinib Ph + ALL CYP 2 C 19 variáns
Omeprasole Pantoprazole Variconazole Celecoxib Atomoxetine Varfarine
CYP 2 C9 variáns CYP 2 D6 variáns
Új „kihívások”: BMWP
(Working Party on Similar Biological (Biosimilar) medical Products)
CPWP
(Working Party on Cell-Based Products)
PgWP
(Pharmacogenomics Working Party)
GTWP
(Gene Therapy Working Party) -*-
PCWP
(Human Scientific Committees Working Party with Patients and Consumer Organisation)
A gyógyszerbiztonság megítélésének problémái, ellentmondásai: a.
b.
A preklinikai toxikológiai vizsgálatok - in vitro vizsgálatok és az - állatkísérletes vizsgálatok eredményeinek extrapolálhatósága (faj-specifikus hatások, eltérő kinetika, metabolizmus, reakció kézség, stb.) A klinikai I./II./III. fázisú vizsgálatok gyógyszerbiztonságra vonatkozó eredményeinek ellentmondásai - „steril vizsgálatok” (a co-morbiditás kizáró ok) - a kezelt betegek száma relatíve alacsony - interakciós vizsgálatok száma kevés
Risk Management Plan (RMP) RMP =
Risk management system részletes leírása Risk management system = olyan eljárások összessége, amely lehetővé teszi a gyógyszeralkalmazás kockázatainak proaktív felismerését RMP benyújtás kötelező: új gyógyszer törzskönyvezésekor új alkalmazás, indikáció engedélyezési kérelménél Hatósági igény esetén
Milyen elemeket kell figyelembe venni a terv összeállításakor?
preklinikai vizsgálatban tapasztalt, de klinikailag még meg nem erősített mellékhatásokat (m.h.)
klinikai vizsgálatban tapasztalt m.h.-t
gyógyszercsoportra jellemző m.h.-t (Class effect)
eddig nem tapasztalt, de meghatározott betegcsoporton esetleg megjelenő m.h.-t (=hiányzó adat)
A hatóság „kruciális” feladata: előny
⋅ i = arány megállapítása
kockázat
i = indikáció
A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai:
Racionális gyógyszer tervezés: - „célzott” gyógyszertervezés - „computer-aided drug design” - „structur based ligand design”
Betegségek pathogenezisének, pathophysiológiájának részetes feltárása: - új gyógyszer „targetek” megjelölése (receptor, enzim, DNS, genom, gén- korrekció)
A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.)
In vitro „screening” módszerek fejlesztése
Új patológiai állatkísérletes modellek kialakítása
Vizsgálatok transgenetikus állatokon
Biotechnológia további fejlesztése, gén terápia, sejtterápia fejlesztése
A jövő gyógyszerkutatásának megoldható feladatai: (folyt.)
Klinikai-farmakológiai, klinikai-terápiás vizsgálatok módszereinek, értékelési rendszereinek további fejlesztése
PK/PD vizsgálatok kiterjesztése
Biomarkerek kutatása, validálása
A molekuláris biológiai és a klinikai kutatás közelítése
Biológus, Farmagológus, Gyógyszerész, Klinikus, Gyógyszerkémikus, Regulátor
„Fiaim csak szeressétek egymást” Szt. János …. után B. János
