Energie; D-Ribose, Creatinemonohydraat en L-Glutamine Ribose Inleiding D-Ribose is een natuurlijke suiker, een monosacharide met vijf koolstofatomen (pentosesuiker). Het is een centraal onderdeel van nucleotiden - de componenten waaruit het DNA en RNA zijn opgebouwd - evenals van voor de celstofwisseling essentiële stoffen als ATP, cAMP, NAD, FAD en co-enzym A. Ribose kan onder normale omstandigheden in het lichaam uit glucose worden gemaakt, maar dat is een relatief traag proces. De geproduceerde ribose wordt in de cellen omgezet in energie door het aanzetten en stimuleren van ATP-productie. ATP, voluit adenosine trifosfaat, is een molecuul dat energie opslaat en levert. Het is de energetische basis voor alle cellulaire processen. ATP-moleculen vormen als het ware de accu van onze cellen zodat de benodigde energie voor al onze lichaamsfuncties en dagelijkse activiteiten zo goed mogelijk gegarandeerd is. ATP wordt verbruikt en moet telkens weer opnieuw worden aangemaakt om de cellen te voorzien van de nodige energie. In zekere zin worden de cellen zo ‘opgeladen’. Gezonde vitale cellen vullen hun ATP voorraden voortdurend aan. Echter, onder zware omstandigheden zoals stress, zware inspanningen, verwonding, ziekte of bij veroudering zijn weefsels, zoals het hart en de skeletspieren, vaak onvoldoende in staat om ATP voorraden optimaal op peil te houden. De beschikbaarheid van ribose en creatine kan hierbij een cruciale rol spelen. Energieproductie 1. Bij normale omstandigheden met voldoende zuurstof en brandstof ATP bestaat uit adenosine (een adenine nucleotide) dat aan drie fosfaatgroepen is gekoppeld (zie figuur 1). De in ATP opgeslagen energie komt vrij als de verbinding met de derde fosfaatgroep wordt verbroken. Daarbij wordt adenosine difosfaat (ADP) en anorganisch fosfaat gevormd. In een aerobe situatie, als er veel zuurstof voorradig is, wordt de binding tussen ADP en de (derde) fosfaatgroep snel weer hersteld, waarbij opnieuw ATP wordt gevormd. 2. Bij verhoogde energievraag Als de energievraag aanhoudt, staat creatinefosfaat (CrP) zijn fosfaatgroep af aan ADP om zo weer ATP te vormen. Als ook de cellulaire bronnen van CrP zijn uitgeput, valt de cel terug op een derde mechanisme voor de productie van ATP: de myokinasereactie. 3. Bij een uitputtende energievraag: Myokinase-reactie (zie figuur 1) In dit proces worden twee ADP-moleculen gebruikt om één ATP-molecuul te vormen waarbij een adenosine monofosfaat-molecuul (AMP) overblijft. Het resultaat is dat AMP zich ophoopt en deels wordt afgebroken tot adenosine, inosine, hypoxanthine, urinezuur en andere purines, die via het bloed worden afgevoerd. Een dergelijke situatie ontstaat tijdens hypoxie; de spieren verbruiken dan sneller zuurstof dan de bloedbaan kan aanvoeren. In dergelijke omstandigheden kunnen de ATP-concentraties sterk dalen. Door grote hoeveelheden adenosine en andere purines in de bloedbaan te brengen, probeert het lichaam de zuurstoftoevoer in een hypoxie-situatie zoveel mogelijk veilig te stellen. Dit proces leidt tot een verwijding van de slagaders naar het hoofd en de spieren, maar leidt tot vernauwing van de slagaders naar organen die niet direct essentieel zijn tijdens een noodsituatie. De prijs die men echter betaalt is het verlies van grote hoeveelheden cellulair adenosine.
In de cel kan dus de beschikbaarheid van ATP, ADP en AMP (in het vervolg ook wel aangeduid als adenosine nucleotiden), tijdens zware hypoxie met wel 50% afnemen. Een dergelijke afname in de cellulaire energievoorraden kan leiden tot vermoeidheid, kramp, spierpijn, stijfheid en verstoringen op weefselniveau. Zelfs als de zuurstofconcentraties snel weer normaal worden, kan het enkele dagen duren voordat de energievoorraden zich hebben hersteld. In pathologische omstandigheden, zoals bij ischemische hartaandoeningen, kan dat nog veel langer duren en blijft de ATP-voorraad daardoor chronisch te laag. Suppletie van ribose kan hier van grote klinische waarde zijn. Er is namelijk een sterke biochemische basis voor het feit, dat ribosesuppletie bijdraagt aan het verkrijgen van energie. Zo tonen vele studies het vermogen van ribose om de ATP-concentraties in de cel te verhogen tijdens of na hypoxie-situaties.
Figuur 1. Als de cel zeer veel ATP verbruikt stijgen de ADP en AMP-concentraties. Dit is de trigger voor de myokinase-reactie waarbij uit twee moleculen ADP weer ATP kan worden gevormd en vooral AMP zich opstapelt. Om de verhouding tussen ATP, ADP en AMP in balans te houden wordt overtollig AMP in de spiercellen omgezet in IMP (inosine monofosfaat; in skeletspieren) of in adenosine (in de hartspier). Een belangrijk deel hiervan gaat verloren. Van wat overblijft kan in rust weer AMP en vervolgens ATP gevormd worden. Bij ongeveer 1-2% van de Europeanen is het enzym dat AMP in IMP moet omzetten verstoord (Myoadenylaat deaminase deficiëntie, oftewel MADD), waardoor adenosine via het bloed naar
de lever moet worden getransporteerd om daar te worden afgebroken. Zo gaan grote hoeveelheden adenosine verloren. Van uitputting naar herstel Op twee manieren probeert de cel bij uitputting de voorraad adenosine nucleotiden weer op peil te krijgen: hergebruik en nieuwsynthese (zie figuur 1). Hergebruik houdt in dat uit de AMPafbraakproducten weer AMP en uiteindelijk ATP wordt geproduceerd. Langs de tweede route worden nieuwe nucleotiden geproduceerd uit ribose. Voor beide routes is ribose onontbeerlijk. Eigen productie van ribose schiet vaak tekort In principe kan ribose in de lichaamscellen uit glucose worden geproduceerd, maar de enzymatische stappen verlopen langzaam. Als gevolg daarvan wordt ribose slechts mondjesmaat aangemaakt. Met name de hartspier en het skeletspierweefsel zijn daardoor vaak onvoldoende in staat om grote verliezen aan adenosine nucleotiden te compenseren die na bijvoorbeeld zware inspanning of bij ziekte kunnen optreden. Suppletie van ribose omzeilt dan de trage riboseaanmaak uit glucose waardoor het snel beschikbaar is voor zowel nieuwsynthese van adenosine als voor hergebruik van AMPafbraakproducten, die anders verloren zouden zijn gegaan. In vitro kon ribose de nieuwsynthese van ATP, ADP en AMP in spierweefsel met een factor drie tot vijf verhogen. Hergebruik van AMPafbraakproducten nam zelfs met een factor drie tot acht toe, afhankelijk van het type skeletspier. Sport Na intensieve lichamelijke inspanning kan het lichaam de gevolgen van hypoxie (lage zuurstofconcentraties) ervaren. Met name sporters die kortdurende, vrij explosieve inspanningen verrichten, zoals bij gewichtheffen, sprinten en krachttraining, zullen het meest bij ribose gebaat zijn. Verder heeft ribose ook zin bij sporten die intermitterende intensieve inspanningen vergen, zoals voetbal en basketbal. We kennen ook de schaatsers die tijdens kampioenschappen zo ‘diep’ gaan dat ze cyanotische verschijnselen vertonen zoals een blauwe tong en lippen (hypoxie). Het lijkt voor de hand te liggen dat sporters kunnen profiteren van suppletie met ribose, maar niet alle facetten zijn wetenschappelijk onderzocht. Veel sporters zijn echter enthousiast over het gebruik van ribose en geven aan dat ze beter herstellen en minder vermoeid zijn. Duursporters kunnen baat hebben wanneer ze tijdens de inspanning een dosis nuttigen van 2 tot 5 gram per inspanningsuur. De wetenschap is verder niet eenduidig in hoeverre duursporters, als langeafstandlopers en wielrenners, sneller herstellen met ribose. Onderzoek geeft tot dusver aan dat voor het beste effect ribose zo dicht mogelijk rondom of tijdens de sportieve prestatie moet worden ingenomen, bijvoorbeeld 3 tot 5 gram 30 minuten voor de inspanning, en eenzelfde hoeveelheid er vlak na. Ribose lost goed op in water, heeft ongeveer de helft van de zoetkracht van sucrose en een aangename smaak, waardoor het ook goed gemengd kan worden met sportdranken die tijdens de inspanning worden geconsumeerd. Op rustdagen, wanneer geen intensieve training of wedstrijd plaatsvindt, is een dosis van zo’n 2 gram ribose vlak voor het slapen gaan aan te raden. Voor sporters is ook de combinatie van creatine en ribose zeer interessant waarbij de dosering van creatine hoger ligt dan voor ribose. De creatine/ribose verhouding ligt dan bijvoorbeeld op 4:1 of 3:1.
Medische relevantie Hartaandoeningen Een hart in slechte conditie is onvoldoende in staat het bloed naar de weefsels te pompen. Daardoor krijgen de weefsels niet genoeg zuurstof voor een adequate (aerobe) ATP-productie. Het hart is in belangrijke mate afhankelijk van de voorraad PPRP (geactiveerd ribose) voor het energieherstel. In geval van ischemie in de hartspier kunnen de ATP-niveaus met meer dan 50% afnemen en kan het zeven tot tien dagen duren voordat de ATP-niveaus weer hersteld zijn. Uit verschillende onderzoeken blijkt dat ribosesuppletie bijdraagt aan een herstel van de ATP-spiegels en hartfunctie: de niveaus zijn binnen één à twee dagen vrijwel hersteld. Bij patiënten met hartfalen oftewel hartinsufficiëntie (decompensatio cordis) bleek het hart na acht weken ribosesuppletie aanmerkelijk beter te functioneren op tal van parameters. COPD COPD (chronic obstructive pulmonary disease) is een longaandoening die op termijn tevens leidt tot een schadelijke belasting voor het hart. De resultaten van een gepubliceerde casestudie wijzen op een verbeterde hartfunctie en een toegenomen circulatie in de long met een toename van de gasuitwisseling. De toepassing van ribose resulteerde in een aanmerkelijke verbetering van de fysieke prestaties. Fibromyalgie (FMS) en chronische vermoeidheid (CVS) Meestal gaat fibromyalgie gepaard met lage zuurstofconcentraties in het spierweefsel (lokale hypoxie). Mogelijk is dit het gevolg van een verstoorde ATP-productie door een verstoorde oxidatieve fosforilatie en/of een deficiëntie van stoffen die nodig zijn voor de productie van ATP. ATP-depletie leidt tot een verstoord functioneren van de cel en uiteindelijk tot de spierpijn en spierstijfheid die patiënten met het fibromyalgiesyndroom vaak ervaren. Casestudies en een verkennende studie met 41 patiënten wijzen op een significante vermindering van symptomen na ribosesuppletie. Tweederde van de 41 patiënten met FMS en/of CVS vertoonde zowel op het vlak van energie, slaap, mentale helderheid en pijn als algemeen welbevinden een significante verbetering met driemaal daags 5 gram ribose. Gemiddeld noteerde men via een VAS een toename van energie en algemeen welbevinden van respectievelijk 45% en 30%. Myoadenylaat-deaminase-deficiëntie Ribose is mogelijk ook in staat om symptomen als spierkramp, -pijn en -stijfheid te voorkomen bij patiënten met myoadenylaat-deaminase-deficiëntie (MADD). MADD is een genetische afwijking waarbij het enzym AMP-deaminase (ook wel myoadenylaat-deaminase genoemd), dat AMP omzet in IMP (inosine-monofosfaat) niet goed functioneert. Hierdoor hoopt AMP zich op in de cel en wordt volgens het in figuur 1 beschreven mechanisme als purine afgevoerd. Zo gaan grote hoeveelheden adenosine als purine verloren. Ongeveer 1 tot 2% van de mensen van Europese oorsprong leidt aan deze aandoening. Een duidelijke verlichting van symptomen wordt waargenomen bij een dosering van 0,2 gram per kg lichaamsgewicht per dag. Er zijn casestudies beschreven waarbij patiënten tijdens fysieke prestaties iedere 10-30 minuten een dosering van 4 gr. ribose innamen, waarbij ze zich zonder ziektesymptomen konden inspannen. Totale dagdoseringen tot wel 60 gr. werden hierbij zonder bijwerkingen verdragen. Veiligheid Een onderzoek onder gezonde personen waarbij hoge dagdoseringen van 20 gr Ribose (2x10gr) gedurende 2 weken werden toegepast, resulteerde niet in hematologische of biochemische afwijkingen. Het enige verschijnsel was een lichte hypoglycemie en een iets verhoogd urinezuur dat als niet significant werd beschouwd. Het blijkt namelijk dat ribose de afgifte van insuline kan
bewerkstelligen, maar dat dit niet volledig het hypoglycemisch verschijnsel verklaart. Mogelijk licht de verklaring in een tevens verminderde insulineresistentie als gevolg van een afname van de oxidatieve stress. Een pilotstudie wees op een daling van oxidatieve stress als gevolg van suppletie met ribose. Alhoewel het hypoglycemisch effect van ribose dosisafhankelijk is en het gebruik van enkele grammen per dag waarschijnlijk geen ongewenste effecten oplevert, lijkt het voor de hand liggend dat voorzichtigheid geboden is bij personen die diabetesmedicatie gebruiken. Ribose wordt na consumptie snel opgenomen en bereikt na ongeveer 45 minuten zijn hoogste concentratie in het bloed. De halfwaardetijd in de bloedbaan bedraagt ongeveer een half uur. Verder hoopt het zich niet op in de weefsels en wordt ribose in cellen niet in vrije vorm opgeslagen. Alhoewel in vitro onderzoek toont dat D-ribose sneller dan glucose advanced glycation endproducts (AGE’s) vormt, lijkt dit niet representatief voor de dagelijkse praktijk. Hoge doseringen ribose zullen slechts kortstondig leiden tot hogere bloedwaarden, maar dit zal concentraties tussen de 0,1 en maximaal 1 mmol opleveren waarbij in vitro-onderzoek met ribose-concentraties boven 0,15 mmol zelfs wijst op een daling van glycatieprocessen. Anders dan geldt voor glucose, is het onwaarschijnlijk dat ribose als suiker een rol speelt bij de vorming van ongewenste AGE’s. Bij extreem hoge doseringen (60 gram per dag of meer) kunnen gastro-intestinale stoornissen (als gevolg van osmotische diarree) optreden. Algemeen geldt dat het deel dat wordt opgenomen en niet wordt gebruikt, wordt uitgescheiden via de urine of in de lever wordt omgezet in glucose en verder naar glycogeen. Over het gebruik van ribose tijdens zwangerschap of lactatieperiode zijn geen gegevens bekend. Dosering en gebruik Aanbevelingen voor ribose kunnen variëren tussen de 3 en 60 gram per dag. Een veelgebruikte dosering is tweemaal per dag tussen de 2 en 10 gram. In onderzoek worden echter vaak hogere doseringen Ribose gebruikt (16 tot 36 gram per dag), ingenomen in vier doses. Wegens de goede oplosbaarheid en aangename zoete smaak laat ribose zich goed mengen in dranken of vloeibaar voedsel. Synergie Creatine is een ideale synergist voor ribose. Creatinefosfaat levert de fosfaatgroep om uit ADP weer ATP te produceren en draagt zo bij aan het behoud van een grote beschikbaarheid van adenosine in de cel. Suppletie met creatinemonohydraat en ribose wordt aanbevolen in een verhouding van 4:1. Ook Acetyl-L-carnitine en co-enzym Q10 werken goed samen met ribose bij het verbeteren van de cellulaire energiestofwisseling.
Creatine Inleiding Creatine wordt in de nieren, pancreas en vooral lever gesynthetiseerd uit arginine, methionine en glycine. De lever gebruikt daarvoor S-adenolylmethionine (SAMe) als methyldonor. Creatine krijgen we echter ook met de voeding binnen. Vlees en vis zijn de belangrijkste bronnen en bevatten ongeveer 4 tot 5 gram creatine per kg. Het vlees van wilde dieren is van nature een veel rijkere bron. Onder normale omstandigheden is creatinedeficiëntie onwaarschijnlijk, maar personen die weinig rood vlees nuttigen en intensief trainen kunnen lage spiervoorraden aan creatine ontwikkelen hetgeen zich uit in klachten als vermoeidheid, toename van spierpijn en vermindering van kracht en uithoudingsvermogen. Daarnaast is gebleken dat het suppleren van creatine, ook bij gezonde sporters, prestatieverhogend werkt. Werking Creatine functioneert in het spierweefsel als tijdelijke buffer van energierijke fosfaatgroepen. Tijdens spiercontracties kan creatinefosfaat snel fosfaatgroepen leveren voor de resynthese van ATP. De eigen ATP-voorraad en -productie is maar voor ongeveer 4 seconden toereikend, daarna gaat het lichaam de fosfaatgroepen in creatinefosfaat voor de ATP-productie gebruiken. Onderzoek op het vlak van het spiercelmetabolisme toont dat het catabole myostatine sterk daalt bij de combinatie van krachtraining met creatinesuppletie. Sport Ter verbetering van de prestatie is creatine in de vorm van creatinemonohydraat vooral in de sportwereld populair. Een groot aantal wetenschappelijke studies heeft aangetoond dat supplementatie met creatine de prestatie significant verhoogt tijdens hoogintensieve, kortdurende inspanning. De mate waarin dit effect optreedt, is afhankelijk van de hoeveelheid creatine die in de periode voor de inspanning is opgeslagen in het spierweefsel. Hoe meer creatine namelijk aanwezig is in de spieren, des te meer energie er beschikbaar is voor spieractiviteit. Tot dusver is ook aangetoond dat creatine anabole processen in spierweefsel stimuleert via remming van het catabole myostatine. Het resultaat is een toename van spiermassa, meer explosieve spierkracht en een groter uithoudingsvermogen. Spierweefsel bevat onder deze omstandigheden ook meer vocht. Vegetariërs vertonen door gebruik van creatine een nog grotere prestatietoename dan personen die vlees consumeren. Onderzoek onder gezonde jongvolwassenen toont dat creatine in een dagdosering van 20 gram gedurende 5 dagen, bij vegetariërs het geheugen bevorderde. Daarnaast verbeterde het tijdens de testen, bij zowel vegetariërs als vleesconsumerende personen, de keuzereactiesnelheid. ‘Creatine loading’ Sportwetenschappers hebben onderzocht op welke manier de creatinevoorraden in de spier zo hoog mogelijk gemaakt kunnen worden. Onder normale omstandigheden daalt immers de eigen aanmaak van creatine wanneer men creatine suppleert en komt weer op gang als men het suppleren staakt. Zij ontdekten dat het relatief moeilijk is om grotere hoeveelheden creatine in de spieren te krijgen, maar een eenmaal in de spieren opgenomen hoeveelheid creatine gaat niet zo gemakkelijk meer weg (halfwaardetijd van 4 tot 6 weken). De beste manier om zo veel mogelijk creatine de cel in te krijgen, blijkt het aanbieden van grote hoeveelheden
creatine in korte tijd, het zogenaamde "creatine loading". Hierbij begint men gedurende 5 dagen met dagelijks 20 gram creatine, verdeeld over 4 doses van 5 gram. Daarna gedurende vijf dagen een dagdosering van 8 gram gevolgd door een onderhoudsperiode, waarbij twee tot drie gram per dag voldoende is om de al hoge creatinevoorraden in de spieren op peil te houden. Op dit schema kan gevarieerd worden. Een studie onder jongvolwassen rugbyspelers wees op een meer dan 50% toename van het dihydrotestosteron na zeven dagen creatine loading met 25 gram per dag. Dihydrotestosteron is de meest actieve vorm van testosteron en sterk betrokken bij het herstel en spieropbouw. Medische relevantie Creatine zou ook de spierkracht kunnen vergroten bij mensen die aan degeneratieve spieraandoeningen en neuromusculaire aandoeningen lijden, zoals ALS (Amyotrofe Laterale Sclerose) en Multiple Sclerose. Wetenschappelijke studies onder grote groepen patiënten moeten meer duidelijkheid verschaffen. Het is waarschijnlijk dat creatine de werking van de mitochondriën verbetert en ontstekingsprocessen vermindert bij mensen met neurodegeneratieve aandoeningen. In toenemende mate wijst onderzoek op de neuroprotectieve eigenschappen van creatine en vindt onderzoek plaats naar het effect van creatinesuppletie bij ziekten als Parkinson en Huntington. Onderzoek toont dat ouderen boven de 65 jaar zonder negatieve bijwerkingen binnen enkele weken een sterke toename van spierkracht en lean bodymass laten zien wanneer ze creatine gebruiken tijdens een fysiek trainingsprogramma. Dergelijke resultaten kunnen in het dagelijks leven de zelfstandigheid enorm verbeteren. Dit zou ook betekenen dat creatine van nut kan zijn voor grote groepen mensen die lijden aan spierzwakte door ziekte of veroudering. De zeldzame ziekte van McArdle of myofosforilase deficiëntie kenmerkt zich door een, in meer of mindere mate, gebrekkige aanmaak van het enzym myofosforylase in de skeletspieren. Hierdoor kunnen de spieren in hun energiestofwisseling geen of te weinig glucose vrijmaken uit het opgeslagen glycogeen. Derhalve wordt de aandoening ook glycogeenstapelingsziekte type V genoemd. Enkele van de symptomen zijn snelle vermoeidheid, spierkramp en pijn bij zwaar tillen en inspanningen als rennen en traplopen. De ernst van de ziekte kan bij patiënten onderling sterk uiteenlopen en wordt bij menigeen pas later in het leven gediagnosticeerd. Personen kunnen als deel van de bestaande nutritionele behandeling baat hebben bij suppletie met laaggedoseerde creatinesuppletie (60mg/kg lich.gw.). Hogere doseringen (150mg/kg lich.gew.) verminderen juist de inspanningstolerantie. Verder kan met vitamine B6-suppletie gepoogd worden om het fosforylase enzym enigszins te activeren. Suppletie met D-ribose heeft in onderzoek tot dusver geen effect gehad. Contra-indicaties Niet gebruiken voorafgaand aan een bloedtest voor nierfunctieschade aangezien creatine wordt afgebroken tot creatinine, een marker voor nierinsufficiëntie. Creatinegebruik kan bij een dergelijke test dus een vals-positieve uitslag geven.
Veiligheid Er zijn nooit andere bijwerkingen gerapporteerd dan wat lichte gastrointestinale storingen bij enkele gevoelige personen. De Noorse autoriteit voor voedselveiligheid (VKM) heeft recent een rapport opgesteld over het gebruik van creatine in sportsupplementen. In het rapport zijn het effect op de (sport)prestatie, de veiligheid en gebruik van creatine geëvalueerd. Volgens dit rapport zijn de positieve effecten van creatine op spiermassa goed gedocumenteerd. Wel bestaat er in de respons grote variatie tussen personen. VKM sluit zich aan bij een eerdere opinie van de EFSA (European Food Safety Authority) dat veiligheidsrisico’s onwaarschijnlijk zijn bij een dosering creatine tot 3 gram per dag. Aanvullend wordt gemeld dat langetermijnstudies onder atleten die 5-10 gram per dag gebruiken, ook geen schadelijke effecten aantonen. Een veilige bovengrens is voor creatine niet vastgesteld. Dosering en gebruik In te nemen tijdens de maaltijd met vruchtensap of een andere koolhydraatrijke drank. Na de loadingfase kan met een onderhoudsdosering van 2 tot 3 gram per dag worden volstaan. Interacties Koffie (cafeïne) vermindert in sterke mate het voordeel van creatinegebruik. Het remt de resynthese van fosfocreatine hetgeen in de rustfase tussen de trainingssets juist zo optimaal mogelijk moet kunnen geschieden. Synergie Het is goed om creatinesuppletie te combineren met goede kwaliteit (spier)eiwitten (tevens de belangrijkste bron van creatine in de voeding), evenals de losse aminozuren die het meest voorkomen in spierweefsel. Daarbij gaat het om glutamine, taurine en de zogenaamde "vertakte keten aminozuren" of BCAA’s (Engelse afkorting). Om een optimale voorziening van synergistische nutriënten te waarborgen, is een zinvolle combinatie te maken met een goede multi en vitamine C.
L-Glutamine Inleiding L-Glutamine is het meest voorkomende vrije aminozuur in het lichaam en is bij meer stofwisselingsprocessen betrokken dan welk ander aminozuur dan ook. De cellulaire concentraties zijn ongeveer vier maal hoger dan in het plasma. De meeste weefsels zijn in staat om zelf glutamine aan te maken. Alleen de skeletspieren, longen, hersenen en het vetweefsel kunnen echter een grote hoeveelheid glutamine aanmaken die vervolgens aan het bloed kan worden afgegeven. De skeletspieren nemen, vanwege hun grote massa, verreweg het grootste deel van de glutaminevoorziening voor hun rekening. Ongeveer 50% van het circulerende glutamine wordt gebruikt als energiesubstraat en geoxideerd, 10 tot 20% wordt gebruikt voor gluconeogenese, en de rest (her-)gebruikt voor eiwitsynthese. Omdat vrijwel alle cellen van het lichaam glutamine kunnen aanmaken (met name spiercellen), is glutamine lange tijd beschouwd als niet-relevant waar het gaat om suppletie. Mede daarom werd er weinig onderzoek naar verricht. Het blijkt echter dat L-glutamine semi-essentieel kan zijn, omdat de eigen produktie onder bepaalde omstandigheden tekort kan schieten. Tijdens stress, vasten, zware sportbeoefening, levercirrose en ernstige ziekten waaronder zware infecties, kunnen gemakkelijk deficiënties ontstaan. Op de intensivecareafdeling heeft met glutamine verrijkte parenterale voeding inmiddels haar grote nut bewezen. Onderzoek geeft aan dat suppletie met L-glutamine bij menig ernstig ziekteproces beschouwd kan worden als een levensreddende interventie. Werking L-glutamine is betrokken bij een zeer groot aantal stofwisselingsprocessen, waaronder de zuurbasebalans, de stofwisseling van eiwit, vet en koolhydraten, de regulering van het celvolume, de productie van glutathion en de regulering van de balans tussen katabolisme en anabolisme. Het is een belangrijk substraat voor sneldelende cellen, zoals die van de darmmucosa en het immuunsysteem. Om die reden kan het ook een belangrijk nutriënt zijn bij wondgenezing en spieropbouw. Vrijwel alle aminozuren bezitten één aminogroep. Glutamine bevat er daarentegen twee. Mede om deze reden neemt glutamine een centrale plaats in bij de stofwisseling van aminozuren. Via glutaminezuur kunnen alle andere aminozuren worden gemaakt. Glutaminezuur (glutamaat) en glutamine kunnen daarbij gemakkelijk in elkaar worden omgezet (zie figuur 2). Verder kunnen ook purines, pyrimidines (nucleïnezuren, DNA-bouwstoffen), aminoglucoseverbindingen, hormonen en coenzymen uit glutamine worden gesynthetiseerd.
Figuur 2. Glutaminezuur(glutamaat) en glutamine kunnen gemakkelijk in elkaar worden omgezet.
De belangrijkste functies van glutamine worden hieronder puntsgewijs toegelicht: • Energievoorziening; in de lever is het koolstofskelet van glutamine een belangrijke bouwstof van glucosemoleculen. En via omzetting in alfa-ketoglutaarzuur kan glutamine worden verbrand in de citroenzuurcyclus. Glutamine is de belangrijkste energiebron voor de dunne darm. Tevens is glutamine een belangrijke energiebron voor immuuncellen. • Immuuncellen (met name lymfocyten en macrofagen) gebruiken grote hoeveelheden glutamine, zelfs in perioden wanneer er geen groot beroep wordt gedaan op het immuunsysteem. Op het moment van een immuunrespons, als immuuncellen zich sterk moeten vermenigvuldigen en er allerlei antistoffen moeten worden aangemaakt, neemt het verbruik van glutamine echter dramatisch toe. Bij kortdurende immuunstress is de eigen productie, deels uit vertakte keten aminozuren (BCAA’s) in spierweefsel, meestal nog wel toereikend om in de behoefte te voorzien. Wanneer de stressituatie voortduurt, schiet de endogene productie tekort, met spierafbraak en immuunzwakte tot gevolg. L-glutamine is met name essentieel voor het Common Mucosal Immune System (CMIS), de immuunfunctie in de slijmlagen van het lichaam zoals in de luchtwegen, de geslachtsorganen en het maag-darmkanaal. In de slijmlaag van deze weefsels wordt met behulp van glutamine het secretoir IgA (s-IgA) geproduceerd. Dit type antilichaam is specifiek voor de immuunafweer in de mucosale lagen van het lichaam. Een tekort aan glutamine kan zo leiden tot een verminderde afweer tegen pathogenen in darm en luchtwegen. Onderzoekers hebben verlaagde s-IgA-niveaus in het speeksel in verband gebracht met een verhoogd optreden van Candida en andere infecties. • Glutaminesuppletie promoot sterker dan glucose of andere aminozuren de afgifte van het darmhormoon glucagonlike-peptide-1 (GLP-1). Dit remt glucagon en verhoogt de glucosegevoeligheid van de bètacellen in de pancreas waardoor de afgifte van insuline wordt bevorderd en de bloedsuikerspiegel daalt. Daarbij remt GLP-1 de apoptose van de bètacellen en bevordert ze de proliferatie en differentiatie van deze insulineproducerende cellen. Verder remt GLP-1 de eetlust. Glutamine is ter behandeling van diabetes en obesitas een interessante stof en wordt inmiddels in klinische studies toegepast.
• Zuur-basebalans; in geval van acidose neemt het verbruik van glutamine door de nieren sterk toe. De overtollige waterstofatomen worden dan gekoppeld aan de NH3groep(ammoniak) van glutamine en worden als ammoniumionen (NH4+) uitgescheiden. Ook levert de verbranding van glutamine bicarbonaationen (HCO3-) op die een te lage pH helpen neutraliseren. • Bouwstof voor proteïnen; als aminozuur kan glutamine natuurlijk ook worden ingebouwd in diverse proteïnen. • Neurotransmittersynthese; glutamine is het meest voorkomende aminozuur in de hersenvloeistof, wat aangeeft dat het een belangrijke rol speelt in het hersenmetabolisme. Het aan glutamine verwante glutaminezuur (glutamaat) is zelf een belangrijke exciterende (stimulerende) neurotransmitter. Dit glutaminezuur kan ook (met behulp van vitamine B6, vitamine B12 en mangaan) worden omgezet in GABA (gamma-amino-boterzuur) dat weer een remmende (sederende) neurotransmitter is. Ter illustratie, tranquillizers als valium ontplooien hun kalmerende werking via de GABA-receptoren in de hersenen. De verhouding tussen GABA en glutamaat (GABA/glutamaat-index) is een maat voor het evenwicht tussen stimulatie en inhibitie van het zenuwstelsel. • Glutathionaanmaak; glutamine kan ook worden gebruikt voor de aanmaak van glutathion (een belangrijke ontgifter en antioxidant). Glutathion is een tripeptide dat bestaat uit glycine, glutamine en cysteïne. Normaal is het aminozuur cysteïne de beperkende factor bij de glutathionsynthese. In het geval van een glutaminedeficiëntie (bijv. door stress, vasten, zware sportbeoefening en ernstige ziekten) kan glutamine de beperkende factor worden. Suppletie van zowel cysteïne (beste bron: N-Acetyl-Cysteïne) als L-glutamine kan dan de glutathionsynthese sterk stimuleren. • Productie van purines en pyrimidines; dit zijn de bouwstenen van DNA en RNA. Voor sneldelende cellen zoals die van het immuunsysteem en het darmepitheel is deze rol van glutamine erg belangrijk. • Stikstoftransport en ammoniakafvoer; Ongeveer een derde van alle stikstof (N) die afkomstig is van eiwitafbraak wordt tussen organen getransporteerd in de vorm van glutamine. Wanneer het lichaam glutamine gebruikt, komt daar stikstof in de vorm van ammoniak bij vrij. Dit wordt aan het bloed afgegeven. In de lever wordt vervolgens het resterende ammoniak (NH3) via de ureumcyclus uit het lichaam verwijderd om het teveel aan stikstof te lozen. Ook kan dit ammoniak worden gebruikt om glutaminezuur weer om te zetten in glutamine. Wanneer de lever niet goed functioneert, helpt het spierweefsel bij de detoxificatie van ammoniak. Indien dit ook tekort schiet kunnen er in het lichaam toxische concentraties ammoniak ontstaan. Sport Vanwege zijn grote massa is het spierweefsel de grootste producent van glutamine in het lichaam. L-glutamine is ook de drijvende kracht achter het proces van spieropbouw. Glutamine is het meest voorkomende, meest gebruikte aminozuur in het spierweefsel. Als er niet voldoende glutamine aanwezig is, stagneert de eiwitsynthese. Wanneer dan zware lichamelijke inspanning wordt verricht, zal de paradoxale situatie optreden dat de glutamineniveaus sterk zullen dalen, dus juist op de momenten dat het lichaam er de grootste behoefte aan heeft. Na een zware (sport)inspanning is een periode van enkele uren nodig om de glutamineniveaus weer op peil te brengen. Een lichte trainingsdag verbetert onder gezonde trainingscondities het herstel van een zware dag, omdat enige spiergebruik, in tegenstelling tot totale fysieke
inactiviteit, de glutaminesynthese stimuleert. Een verminderde beschikbaarheid van glutamine na training kan al een teken van overtraindheid zijn. Als er onvoldoende herstel kan plaatsvinden, zoals tijdens zware trainings- of wedstrijdperioden, kan een cumulatief effect optreden. Overtrainde sporters kunnen maandenlang, soms jarenlang, lage glutamineniveaus in het plasma hebben. Een glutaminedeficiëntie vermindert de kwaliteit en functie van het darmepitheel, verhoogt het risico op infecties en allergieën en vertraagt de wondgenezing. Met name duursporters zoals marathonlopers lopen dit risico. Glutaminesuppletie bij duursporters ondersteunt het darmepitheel en stimuleert het immuunsysteem, wat de kans op infecties vermindert en het lichaam zijn energie ten goede laat komen aan de prestaties. Medische relevantie Hoewel gezonde mensen zelf voldoende glutamine kunnen aanmaken, blijkt glutamine in veel gevallen toch een essentieel nutriënt te zijn. Tijdens de stress van bijvoorbeeld een infectie of verwonding, is de behoefte aan L-glutamine erg hoog (3 tot 4 maal de normale behoefte). De spieren reageren daarop door hun opgeslagen L-glutamine vrij te maken voor gebruik elders in het lichaam. Wanneer de stress niet te lang aanhoudt, worden de glutamineniveaus in de spieren snel hersteld. Bij langdurige metabolische stress (bijvoorbeeld bij chronische infectie) is de behoefte aan L-glutamine erg hoog. De beschikbaarheid van L-glutamine kan zo onvoldoende zijn waardoor onder andere spierbeschadiging en immuunverzwakking optreedt. Daar komt nog bij dat bij stress en ondervoeding de glutamineopname in de dunne darm drastisch afneemt. Wanneer dan de darmflora dysbiotisch of beschadigd is, kan het glutaminetekort dramatische vormen aannemen. Bij ziekenhuisopname en operaties kan dit bijvoorbeeld leiden tot een grote kans op ernstige complicaties.(zie figuur 3)
Figuur 3. Glutaminestroom door het lichaam als gevolg van darmbeschadiging. Na beschadiging van het darmepitheel kunnen bacteriën in de bloedstroom terechtkomen wat de spieren en longen, via de hypofyse en bijnieren, aanzet om glutamine vrij te maken, dat weer door de darm wordt opgenomen om reparatie van het darmepitheel mogelijk te maken. Glutamine kan worden ingezet bij onder meer de volgende indicaties: • Voor een goede wondgenezing is glutamine zeer belangrijk. Patiënten met zware verwondingen (zoals brandwonden of na operaties) hebben een sterk verhoogde behoefte aan glutamine, omdat bij wondgenezing ook een verhoogde celdeling,
DNA- en eiwitsynthese plaatsvindt. Fibroblasten, macrofagen en lymfocyten hebben een hoge behoefte aan glutamine. • Bij patiënten met immuundeficiënties is glutamine nodig voor het optimaal functioneren van immuuncellen (monocyten, lymfocyten en neutrofielen). Bovendien verbetert glutamine de barrièrefunctie van de darm waardoor het risico op secundaire infecties vanuit de darm wordt verminderd. Het toevoegen van glutamine aan parenterale voeding blijkt, bij patiënten op intensive care units, vrijwel altijd een gunstig effect te hebben op diverse klinische parameters. Glutaminesuppletie blijkt een goede interventie om een sepsis en meervoudig orgaanfalen te voorkomen of te behandelen. Glutamine vermindert de duur van ziekenhuisopname en vermindert de kans op sterfte als gevolg van postoperatieve infectieuze complicaties. In de neonatologie blijkt glutamine verrijkte enterale voeding aan kinderen met een zeer laag geboortegewicht, de kans op maagdarminfecties en atopische dermatitis sterk te verminderen. Het onderzoek dat de eerste zes levensjaren besloeg wees op een blijvend voordeel, hetgeen maar weer aangeeft hoe belangrijk de start in het leven is. • Glutamine blijkt van groot belang te zijn om de secundaire effecten van chemo- en radiotherapie bij kankerpatiënten tegen te gaan. Deze patiënten hebben vaak last van destructieverschijnselen van de slijmvliezen. Zo zijn zweren in de mond, een verhoogd permeabele darm en schimmelinfecties meer regel dan uitzondering. De inname van glutamine in significante hoeveelheden (5-10 gram) blijkt deze symptomen grotendeels te kunnen voorkomen. • Glutamine wordt gebruikt in de niet-toxische tumortherapie. Tumorcellen kunnen worden beschouwd als zogenaamde ‘glutamine-vallen’. Deze cellen zullen altijd zorgen voor verzadiging van hun glutaminebehoefte. Zo leiden kankerpatiënten meestal aan een glutaminedeficiëntie. Dit kan het immuunsysteem verzwakken waardoor de tumor kan ontsnappen aan het immuunsysteem en de kans op metastasering toeneemt. Glutaminesuppletie blijkt de cellulaire immuunfunctie te stimuleren, zonder dat de tumorgroei door de extra glutamine wordt gestimuleerd • Verhoogde darmpermeabiliteit en inflammatoire darmziekten. De darm moet voedingsstoffen op kunnen nemen maar ook veel belastende stoffen en microben kunnen weren. Glutamine speelt hierbij een belangrijke rol omdat het de darmbarrière versterkt. Glutamine is belangrijk voor de continue heropbouw van de sneldelende cellen van het darmepitheel, met name in de dunne darm. Deze cellen worden elke drie tot vier dagen volledig geregenereerd. Het belang van glutamine voor het darmepitheel wordt treffend geïllustreerd door het feit dat maar liefst veertig procent van het totale glutamineverbruik in de darm plaatsvindt. Bij een glutaminetekort kunnen de darmepitheelcellen atrofiëren, wat niet alleen leidt tot een verminderde absorptie van nutriënten, maar ook tot een mogelijk verhoogde permeabiliteit van het darmepitheel. De darmepitheelcellen benutten glutamine als energiebron om een zeer bepaalde reden. Bij de afbraak van glutamine als energiebron wordt namelijk stikstof en koolstof vrijgemaakt. Stikstof en koolstof worden bij de celdeling gebruikt om exacte kopieën van het DNA te vormen. Juist sneldelende cellen zijn gevoelig voor het incorrect kopiëren van het DNA, waarmee mutaties en daarmee ziektebeelden zoals kanker kunnen ontstaan. De inname van extra glutamine blijkt dan ook een belangrijke preventieve functie te hebben voor de ontwikkeling van darmkanker en ziektebeelden zoals de ziekte van Crohn en colitis ulcerosa. Vrij recent onderzoek bij proefdieren met colitus toont dat suppletie met glutamine de vorming van
littekenweefsel geheel voorkomt. Littekenweefsel is een onomkeerbaar gevolg van de darmontstekingen en kan leiden tot vernauwingen en functieverlies van de darm. Bij patiënten die enterale of parenterale voeding krijgen, versnelt glutamine de genezing, wat vrijwel zeker is toe te schrijven aan de voedende werking voor de darmmucosa, het verminderen van de permeabiliteit van het darmepitheel en/of het tegengaan van s-IgAdepletie. Veiligheid Algemeen geldt dat het gebruik van L-glutamine veilig is. Doseringen van 20 tot 30 gram in een keer werden door gezonde volwassenen zonder bijwerkingen verdragen en onderzoek toont dat atleten die gedurende 14 dagen dagelijks 28 gram glutamine innamen geen enkel negatief effect ondervonden. Dagdoseringen tot 0,65 gr/kg lichaamsgewicht werd door patiënten goed verdragen en resulteerde niet in afwijkende ammoniakspiegels. Gezien het effect van glutaminesuppletie op de insulinesecretie is voorzichtigheid geboden bij personen die diabetesmedicatie gebruiken. Ervaring heeft uitgewezen dat sommige mensen kennelijk overgevoelig zijn voor monosodium glutamaat (MSG, E621), het natriumzout van glutaminezuur dat als smaakversterker in veel kanten-klare soepen, sauzen en maaltijden wordt gebruikt. Wetenschappelijk onderzoek heeft over deze veronderstelde gevoeligheid geen helderheid verschaft. Onder de naam Ve-tsin wordt MSG kwistig gebruikt in sommige restaurants. Mensen die overgevoelig zijn voor deze smaakversterker krijgen dan het zogenaamde ‘Chinees restaurantsyndroom’ dat ook wel de ziekte van Kwok wordt genoemd. Hoofdpijn, misselijkheid, duizeligheid, hartkloppingen, koud zweet, buikpijn, roodheid en andere symptomen kunnen voorkomen. Mogelijk zouden zij ook op suppletie met L-glutamine kunnen reageren. Dosering en gebruik Een veel gebruikte dagdosering L-glutamine ligt tussen de vijf en tien gram per dag. Het verdient de voorkeur de hoeveelheid in meerdere kleine porties te verdelen en verspreid over de dag in te nemen. Om competitie met andere aminozuren tegen te gaan, is het aan te raden glutamine tenminste een half uur voor de maaltijd in te nemen. De dosis kan naar behoefte of op geleide van het klinisch beeld worden aangepast. Geschat wordt bijvoorbeeld dat een AIDS-patiënt al in de eerste stadia van de ziekte een behoefte heeft van tien gram glutamine per dag. Bij zware immuundeficiënties of bij patiënten die een beenmergtransplantatie ondergaan, worden soms wel doseringen tot veertig gram per dag gebruikt. Glutamine is hittegevoelig; meng daarom geen glutamine met hete dranken. Inname van glutamine vlak voor het slapen kan leiden tot inslaapproblemen, mogelijk door een effect op de GABA/Glutamaat index en neurotransmitters, waardoor het zenuwstelsel geprikkeld wordt. Bij inslaapproblemen is het advies glutamine niet vlak voor het slapengaan in te nemen en de doses over de ochtend en middag te spreiden.
Geraadpleegde wetenschappelijke publicaties Ribose 1. CA, J. Scientific Rationale for the Nutritional Use of D-Ribose to Support Skeletal Muscle Health and Function. Beschikbaar: http://www.bioenergy.com/downloads/Ribose%20in%20Muscle%20050924.pdf via het Internet 2. Zarzeczny R, Jeffrey J. Brault JJ, Abraham KA, et al. Influence of ribose on adenine salvage after intense muscle contractions. Journal of Applied Physiology 2001; 91:1775-1781. 3. Zimmer HG. Regulation of and intervention into the oxidative pentose phosphate pathway and adenine nucleotide metabolism in the heart. Mol Cell Biochem 1996; 160-161: 101-109 4. Zimmer HG. The oxidative pentose phosphate pathway in the heart: regulation, physiological significance, and clinical implications. Basic Res Cardiol 1992; 87: 303-316 5. CA, J. D-Ribose in Congestive Heart Failure and Ischemic Disease. Beschikbaar: http://www.bioenergy.com/downloads/ribose%20in%20Heart%20Failure.pdf via het Internet 6. Smolenski RT, Raisky O, Slominska EM, Abunasra H, Kalsi KK, 0. Protection from reperfusion injury after cardiac transplantation by inhibition of adenosine metabolism and nucleotide precursor supply. Circulation 2001; 104: I246-52 7. Smolenski RT, Kalsi KK, Zych M, Kochan Z, Yacoub MH. Adenine/ribose supply increases adenosine production and protects ATPpool in adenosine kinase-inhibited cardiac cells. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: 673-683 8. Pauly DF, Pepine CJ. D-Ribose as a supplement for cardiac energy metabolism. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2000; 5: 249-258 9. Kalsi KK, Smolenski RT, Yacoub MH. Effects of nucleoside transport inhibitors and adenine/ribose supply on ATPconcentration and adenosine production in cardiac myocytes. Mol Cell Biochem 1998; 180: 193-199 10. MAM. D-Ribose Improves Ventilatory Efficiency in Congestive Heart Failure Patients.Presented at the American College of Cardiology’s Annual Scientific Session 2005 in Orlando. 2005 11. Pauly DF, Pepine CJ. Ischemic heart disease: metabolic approaches to management. Clin Cardiol 2004; 27: 439-441 12. Pauly DF, Johnson C, St Cyr JA. The benefits of ribose in cardiovascular disease. Med Hypotheses 2003; 60: 149-151 13. Omran H, Illien S, MacCarter D, St Cyr J, Luderitz B. D-Ribose improves diastolic function and quality of life in congestive heart failure patients: a prospective feasibility study. Eur J Heart Fail 2003; 5: 615-619 14. Wagner S, Herrick J, Shecterle LM, St Cyr JA. D-ribose, a metabolic substrate for congestive heart failure. Prog Cardiovasc Nurs. 2009 Jun;24(2):59-60. 15. Dean J. MacCarter, L. M. Shecterle & J. A. St. Cyr: D-Ribose Benefits COPD: The Internet Journal of Pulmonary Medicine. 2007; Volume 7, Number 2. 16. CA, J. D-Ribose in Fibromyalgia and Neuromuscular Disease. Beschikbaar: http://www.bioenergy.com/downloads/ribose%20in%20Fibromyalgia.pdf via het Internet 17. Gebhart B, Jorgenson JA. Benefit of ribose in a patient with fibromyalgia. Pharmacotherapy 2004; 24: 1646-1648 18. Teitelbaum JE, Johnson C, St Cyr JA. The Use of D-Ribose in Chronic Fatigue Syndrome and Fibromyalgia: A Pilot Study. The Journal of Alternative and Complementary Medicine. November 2006, 12(9): 857-862. 19. Zöllner N, Reiter S, Gross M, et al. Myoadenylate deaminase deficiency Successful symptomatic therapie by high odse oral administration of ribose. Journal of Molecular medicine, 1986; (64)24;1281-1290
20. Hellsten Y, Skadhauge L, Bangsbo J. Effect of ribose supplementation on resynthesis of adenine nucleotides after intense intermittent training in humans. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286: R182-8 21. Seifert J, Angela Frelich A, Linda Shecterle L, St Cyr J. Assessment of Hematological and Biochemical parameters with extended D-Ribose ingestion. Journal of the International Society of Sports Nutrition 2008, 5:13 22. Seifert JG, Subudhi AW, Fu MX, et al. The role of ribose on oxidative stress during hypoxic exercise: a pilot study. J Med Food. 2009 Jun;12(3):690-3 23. Cervantes-Laurean D, EL Jacobson, MK Jacobson. Glycation and glycoxidation of histones by ADP-ribose. J Biol Chem, 1996;271(18):10461-10469. 24. Bailey AJ, TJ Sims, NC Avery, EP Halligan. Non-enzymatic glycation of fibrous collagen: reaction products of glucose and ribose. Biochem J, 1995;305(Pt 2):385-390. 25. Khalifah RG, P Todd, AA Booth, SX Yang, JD Mott, BG Hudson. Kinetics of nonenzymatic glycation of ribonuclease A leading to advanced glycation end products. Paradoxical inhibition by ribose leads to facile isolation of protein intermediate for rapid post-Amadori studies. Biochm, 1996;35(15):4645-4654. 26. Wei Y, Chen L, Chen J, et al. Rapid glycation with D-ribose induces globular amyloid-like aggregations of BSA with cytotoxicty to SH-SY5Y cells. BMC Cell Biol.2009;10:10 27. Chen L, Wei Y, Wang X, He R. D-Ribosylated Tau forms globular aggregates with high cytotoxicity. Cell Mol Life Sci. 2009;66(15):2559-71 Creatine 1. Balsom, P.D., Harridge, S.D., Soderlund, K., Sjodin, B. and Ekblom, B. Creatine supplementation per se does not enhance endurance exercise performance. Acta Physiol.Scand. 149:521-523, 1993. 2. Balsom, P.D., Soderlund, K. and Ekblom, B. Creatine in humans with special reference to creatine supplementation. Sports.Med 18:268-280, 1994. 3. Balsom, P.D., Soderlund, K., Sjodin, B. and Ekblom, B. Skeletal muscle metabolism during short duration high-intensity exercise: influence of creatine supplementation. Acta Physiol.Scand. 154:303-310, 1995. 4. Birch, R., Noble, D. and Greenhaff, P.L. The influence of dietary creatine supplementation on performance during repeated bouts of maximal isokinetic cycling in man. Eur.J.Appl.Physiol. 69:268-276, 1994. 5. Earnest, C.P., Snell, P.G., Rodriguez, R., Almada, A.L. and Mitchell, T.L. The effect of creatine monohydrate ingestion on anaerobic power indices, muscular strength and body composition. Acta Physiol.Scand. 153:207-209, 1995. 6. Green, A.L., Hultman, E., Macdonald, I.A., Sewell, D.A. and Greenhaff, P.L. Carbohydrate ingestion augments skeletal muscle creatine accumulation during creatine supplementation in humans. Am.J Physiol. 271:E821-E826, 1996. 7. Green, A.L., Simpson, E.J., Littlewood, J.J., Macdonald, I.A. and Greenhaff, P.L. Carbohydrate ingestion augments creatine retention during creatine feeding in humans. Acta Physiol.Scand. 158:195-202, 1996. 8. Greenhaff, P.L. Creatine: de rol bij prestatie en vermoeidheid en de toepassing als een voedingssupplement in de sport. Insider Maart:1-4, 1995. 9. Greenhaff, P.L., Casey, A., Short, A.H., Harris, R., Soderlund, K. and Hultman, E. Influence of oral creatine supplementation of muscle torque during repeated bouts of maximal voluntary exercise in man. Clin.Sci.(Colch). 84:565-571, 1993. 10. Harris, R.C., Soderlund, K. and Hultman, E. Elevation of creatine in resting and exercised muscle of normal subjects by creatine supplementation. Clin.Sci.(Colch). 83:367-374, 1992.
11. Kreider, R.B., Ferreira, M., Wilson, M., Grindstaff, P., Plisk, S., Reinardy, J., Cantler, E. and Almada, A.L. Effects of creatine supplementation on body composition, strength, and sprint performance. Med Sci.Sports.Exerc. 30:73-82, 1998. 12. Passwater, R.A. Creatine, New Canaan CT:Keats Publishing, 1997. 13. Prevost, M.C., Nelson, A.G. and Morris, G.S. Creatine supplementation enhances intermittent work performance. Res.Q.Exerc.Sport. 68:233-240, 1997. 14. Rosenfeld J, King RM, Jackson CE, et al. Effects on strength, fatigue, respiratory status and ALSFRS. Amyotroph Lateral Scler. 2008 October; 9(5): 266–272. 15. Tarnopolsky, M. and Martin, J. Creatine monohydrate increases strength in patients with neuromuscular disease. Neurology. 52:854-857, 1999. 16. Benton D, Donohoe R. The influence of creatine supplementation on the cognitive functioning of vegetarians and omnivores. Br J Nutr, 2010 Dec 1: 1-6 17. Saremi A, Gharakhanloo R, Sharghi S, et al. Effects of oral creatine and resistance training on serum myostatin and GASP-1. Mol Cell Endocrinol. 2010 Apr 12;317(1-2):25-30. 18. Mayhew DL, Mayhew JL, Ware JS. Effects of long-term creatine supplementation on liver and kidney functions in American college football players. Int J Sport Nutr Exerc Metab. 2002 Dec;12(4):453-60. 19. Brose A, Parise G, Tarnopolsky MA. Creatine supplementation enhances isometric strength and body composition improvements following strength exercise training in older adults. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2003 Jan;58(1):11-9. 20. Burke DG, Chilibeck PD, Parise G. Effect of creatine and weight training on muscle creatine and performance in vegetarians. Med Sci Sports Exerc. 2003 Nov;35(11):1946-55. 21. Yang L, Calingasan NY, Wille EJ,et al. Combination therapy with coenzyme Q10 and creatine produces additive neuroprotective effects in models of Parkinson's and Huntington's diseases. J Neurochem. 2009 Jun;109(5):1427-39 22. van der Merwe J, Brooks NE, Myburgh KH. Three weeks of creatine monohydrate supplementation affects dihydrotestosterone to testosterone ratio in college-aged rugby players. Clin J Sport Med. 2009 Sep;19(5):399-404. 23. Steele IC et al. (1996) A double blind, placebo controlled, cross over trial of D-ribose in McArdle disease. J Neurol Sci, 1996;136: 174–177.| 24. Vorgerd M et al. Creatine therapy in myophosphorylase deficiency (McArdle disease): a placebo-controlled crossover trial. Arch Neurol, 2002; 57: 956–963.| 25. Vorgerd M et al. Effect of high-dose creatine therapy on symptoms of exercise intolerance in McArdle disease: double-blind, placebo-controlled crossover study. Arch Neurol, 2002;59: 97–101. 26. Lucia A, Nagoles-Gadea G, Peréz M, et al. Mc Ardle disease : what do neurolgist need to know ? Nature Clinical Practice Neurolgy, 2008;4:568-577 27. Vandenberghe K, Gillis N, Van Leemputte M, Caffeine counteracts the ergogenic action of muscle creatine loading. J Appl Physiol. 1996 Feb;80(2):452-7 Glutamine 1. van der Hulst RR, von Meyenfeldt MF, Soeters PB. Glutamine: an essential amino acid for the gut. Nutrition. 1996;12(11-12 Suppl):S78-81. 2. Ziegler TR, Szeszycki EE, Estívariz CF, et al. Glutamine: from basic science to clinical applications. Nutrition. 1996;12(11-12 Suppl):S68-70. 3. Kelly D, Wischmeyer PE. Role of L-glutamine in critical illness: new insights. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2003;6(2):217-22. 4. Miller AL. Therapeutic considerations of L-glutamine: a review of the literature. Altern Med Rev. 1999;4(4):239-48. 5. L-glutamine. Altern Med Rev. 2001;6(4):406-10.
6. Turton MD, O’Shea D, Gunn I, et al. A role for glucagon-like peptide-1 in the central regulation of feeding. Nature 379, 1996:69-72 7. Doyle ME, Egan MJ. Glucagon-Like Peptide-1. Recent Progress in Hormone Research 2001;56:377-400 8. Reimann F, Williams L, da Silva Xavier G,etal. Glutamine potently stimulates glucagon-like peptide-1 secretion from GLUTag cells. 9.Diabetologia. 2004 Sep;47(9):1592-601 9. Holst JJ. The Physiology of Glucagon-like Peptide 1. Physiol Rev 2007;87(4):1409-39 10. Greenfield JR, Farooqi IS, et al. Oral glutamine increases circulating glucagon-like peptide 1, glucagon, and insulin concentrations in lean, obese, and type 2 diabetic subjects. Am J Clin Nutr, 2009; 89(1): 106-13. 11. Alpers DH. Glutamine: do the data support the cause for glutamine supplementation in humans? Gastroenterology. 2006;130(2 Suppl 1):S106-16. 12. Ziegler TR, Evans ME, Fernández-Estívariz C, et al. Trophic and cytoprotective nutrition for intestinal adaptation, mucosal repair, and barrier function. Annu Rev Nutr. 2003;23:229-61. 13. Santora R, Kozar RA. Molecular mechanisms of pharmaconutrients. J Surg Res. 2010 Jun 15;161(2):288-94. PMID: 20080249 14. Nose K, Yang H, Sun X, et al. Glutamine prevents total parenteral nutrition-associated changes to intraepithelial lymphocyte phenotype and function: a potential mechanism for the preservation of epithelial barrier function. J Interferon Cytokine Res. 2010 Feb;30(2):67-80. PMID: 20028208 15. Ban K, Kozar RA. Glutamine protects against apoptosis via downregulation of Sp3 in intestinal epithelial cells. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010 Dec;299(6):G1344-53. 16. San-Miguel B, Crespo I, Kretzmann NA, et al. Glutamine prevents fibrosis development in rats with colitis induced by 2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid. J Nutr. 2010 Jun;140(6):1065-71. 17. Newsholme P, Lima MM, Procopio J, et al. Glutamine and glutamate as vital metabolites. Braz J Med Biol Res. 2003;36(2):153-63. 18. Andrews FJ, Griffiths RD. Glutamine: essential for immune nutrition in the critically ill. Br J Nutr. 2002;87 Suppl 1:S3-8. 19. Calder PC, Newsholme P. Glutamine and the immune system. In: Calder PC, Field CJ, Gill HS, editors. Nutrition and immune function CAB International; 2002. p. 109-32. 20. Wilmore DW, Shabert JK. Role of glutamine in immunologic responses. Nutrition. 1998;14(78):618-26. 21. Rogero MM, Borelli P, Fock RA, et al. Effects of glutamine on the nuclear factor-kappaB signaling pathway of murine peritoneal macrophages. Amino Acids. 2010 Jul;39(2):435-41. PMID: 20094742 22. Castell LM. Can glutamine modify the apparent immunodepression observed after prolonged, exhaustive exercise? Nutrition. 2002;18(5):371-5. 23. Gleeson M. Dosing and efficacy of glutamine supplementation in human exercise and sport training. J Nutr. 2008 Oct;138(10):2045S-2049S. PMID: 18806122 24. Agostini F, Biolo G. Effect of physical activity on glutamine metabolism. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2010 Jan;13(1):58-64. 25. PMID: 19841583 26. Shabert JK, Wilmore DW. Glutamine deficiency as a cause of human immunodeficiency virus wasting. Med Hypotheses. 1996;46(3):252-6. 27. Weitzel LR, Wischmeyer PE. Glutamine in critical illness: the time has come, the time is now. Crit Care Clin. 2010 Jul;26(3):515-28. PMID: 20643304 28. Wang Y, Jiang ZM, Nolan MT, et al. The impact of glutamine dipeptide-supplemented parenteral nutrition on outcomes of surgical patients: a meta-analysis of randomized clinical trials. JPEN J Parenter Enteral Nutr. 2010 Sep-Oct;34(5):521-9.
29. van den Berg A, van Elburg RM, Westerbeek EA, et al. Glutamine-enriched enteral nutrition in very-low-birth-weight infants and effects on feeding tolerance and infectious morbidity: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr. 2005 Jun;81(6):1397-404. PMID: 15941893 30. van Zwol A, Moll HA, Fetter WP, van Elburg RM. Glutamine-enriched enteral nutrition in very low birthweight infants and allergic and infectious diseases at 6 years of age. Paediatr Perinat Epidemiol. 2011 Jan;25(1):60-6. PMID: 21133970 31. He Y, Hakvoort TB, Köhler SE, et al. Glutamine synthetase in muscle is required for glutamine production during fasting and extrahepatic ammonia detoxification. J Biol Chem. 2010 Mar 26;285(13):9516-24. 32. De-Souza DA, Greene LJ. Intestinal permeability and systemic infections in critically ill patients: effect of glutamine. Crit Care Med. 2005;33(5):1125-35. 33. Ziegler TR. Glutamine supplementation in cancer patients receiving bone marrow transplantation and high dose chemotherapy. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2578S-84S; discussion 2590S. 34. Medina MA. Glutamine and cancer. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2539S-42S; discussion 2550S-1S. 35. Ockenga J, Borchert K, Stüber E, et al. Glutamine-enriched total parenteral nutrition in patients with inflammatory bowel disease. Eur J Clin Nutr. 2005;59(11):1302-9. 36. Garlick PJ. Assessment of the safety of glutamine and other amino acids. J Nutr. 2001;131(9 Suppl):2556S-61S.
