Egyéb terápiák: Dr.Nagy Zoltán Egyéb radionuklid terápiák Nukleáris Medicina - Szintentartó tanfolyam 2013 március 27
• 1. csontmetasztázisok okozta fájdalom kezelése radiofarmakonokkal • 2. Peptidekhez kötött bétasugárzókkal végzett kezelések • 3. I-131-MIBG terápia • 4. Radioimmunoterápia • 5. Alfa sugárzókkal végzett kezelés • 6. Radiosynovectomia
Csontmetasztázisok okozta fájdalom kezelése radiofarmakonokkal -a csont-áttétel rendelkező onkológiai betegek leggyakoribb panaszai között a csontfájdalom szerepel, mely jelentősen rontja a beteg életminőségét emellett hyperkalcémiát, patológiás fracturákat és compressiós fracturákat is okozhatnak.
-a metasztázisok okozta csontfájdalom kezelése multidiszciplináris feladat, melyben szerepe van a különböző típusú fájdalomcsillapítoknak, hormonoknak, bisphosphonátoknak, külső besugárzásnak és a radiofarmakonokkal végzett kezelésnek.
-65%-a az előrehaladott emlő és prostata karcinomáknak ill. kb. 35%-a az előrehaladott tüdő-, pajzsmirigy- és vese tumoroknak okoz tünetekkel járó (fájdalmas) csontmetasztázist.
Fájdalomcsillapítók: -acetaminophen, aspirin, -codein, hydrocodon, -morphyn, hydromorphon, fentanyl 3 lépcsős kezelés, 80-90% hatásos Mellékhatások: Hányinger, széklet rekedés, zavart elmeállapot, dysphoria A tünetek általában a gyógyszer mennyiségétől függően alakulnak ki, súlyosabbak mint akár a fájdalom maga, az életminőséget súlyosan befolyásolják Egyéb korlátozó tényezők: hozzászokás, addikció és immunoszuppresszió.
Külső besugárzás (sugárterápia) -a csontfájdalom miatt sugárterápiával kezelt betegek 80-90%-a 10-14 nap után részleges vagy teljes fájdalom csökkenésről számolt be -a fájdalomcsillapító hatás az adott régióra általában elhúzodó, a kezelést nem kell megismételni -a sugárterápia hatásosabb az emlő és prostata okozta csontmetasztázisokban, a tődő daganatai kevésbé reagálnak -egésztest besugárzás 1 dózisban vagy frakcionált besugárzás?
Külső besugárzás (sugárterápia)
Hormonok
Mellékhatások, nehézségek: -hospitalizácio, szupportív terápia, pancytopenia, hasmenés, hányinger, pneumonitis, egyebek.
-a prostata és emlő tumorok gyakran rendelkeznek hormon receptorokkal, melyek hatására proliferálnak -tesztoszteron és ösztrogén hormonok segítik a proliferációt -a hormon receptorokkal rendelkező tumorok antihormonális szerekkel (tamoxifen, leuprolid), kasztrációval való kezelése után a betegek 70%-ánál csökkent a csontfájdalom -idővel ezek a tumorok hormon-rezisztenssé válnak ezt követően a fájdalom visszatér
Biszfoszfonátok -hatásmechanizmus: gátolják az osteoklast tevékenységet, a fokozott csontmetabolizmussal rendelkező helyekhez kötödve csökkentik a csont rezorbciót -serkentik az osteoblast tevékenységet és a csont-reparációs folyamatokat -több klinikai vizsgálat igazolta hatékonyságukat a csontmetasztázisok okozta hiperkalcémia, patológiás frakturák és kompressziós eltérések számának a csökkentésében -a jelenlegi guidelineokban általában a súlyos csontléziók kezelésére használják, de a tünetmentes csontszcintigráfián látható metasztázisok kezelésére nem javasolt
Indikációk -fokozott osteoblast tevékenységgel járó fájdalmas csontmetasztázisok kezelése -korábban csak a prostata és emlő daganatokat sorolták fel (ebben volt tapasztalat és ebből voltak irodalom adatok is), ma már bármely csontszcintigráfiával igazolt metasztázis esetében megfontolandó -mint utolsó kezelési lehetőség elvetendő, mert a középső stádiumban bevetett radionuklid terápia után a szokásos egyéb terápiák is alkalmazhatók, a beteget jobban tolerálják -mely izotóp? szokástól és elérhetőségtől függ. -nagy klinikai tanulmányok alapján az izotóp fajtája nem befolyásolja a kezelés eredményességét
Csontmetasztázisok okozta fájdalom kezelése radiofarmakonokkal -P-32 és Sr-89 izotópokkal végeztek előszőr szisztémás és célzott kezelést -a fokozott osteoblast tevékenység előfeltétele a kezelésnek -az új csontaffin farmakonok megjelenésével egyre több béta sugárzót sikerűlt kipróbálni és a klinikai gyakorlatba bevezetni
Az alkalmazott izotópok hatásosságának összehasonlítása -számos tanulmány -vizsgált kritériumok: Fájdalom csillapító hatás (Karnofsky index) és tartóssága Csontvelő toxicitás Eredmény: nincs szignifikáns különbség!
Csontfájdalom kezelésére használt radiofarmakonok összehasonlítása Radiofarmakon
Standard dózis
T ½ (nap)
Béta energia (maxMeV)
Gamma sugárzás keV (%)
Maximum hatótávolság mm (átlagos mm)
Megjegyzések
Betegek kiválasztása Terápia előtti szükséges tennivalók, laboreredmények, kontraindikációk:
P-32-foszfát
185 – 370 MBq
14,3
1,71
Nincs
8 (3)
Napjainkban ritkán használt
Sr-89-klorid
148 MBq
50,5
1,46
910(0,01%)
6 (2,4)
Leghosszabb felezési idejű
Sm-153EDTMP
37MBq/kg
1,9
0,81
103(28%)
2,5 (0,6)
USA-ban a leggyakrabba n használt
Re-186-HEDP
1295 MBq
3,8
1,07
137(9%)
4,5 (1,1)
Európában engedélyezett
Re-188-HEDP
1.1-4.4 GBq
0,7
2,12
155(15%)
10,4 (3,1)
Kísérleti fázisban, W-188/Re188 generátor termék
8 héttel nem régebbi csontszcintigráfia Pozitiv koreláció a fokozott osteoblast tevékenység és a fájdalom helye között Analgézikumra nem reagáló fájdalom vagy analgézikumok okozta mellékhatások Lokális besugárzás nem lehetséges (pl. multiplex folyamat) Kemoterápia vagy sugárterápia 4-12 utolsó hétben nem volt Inkontinencia esetében katétert kell behelyezni Várható élettartam: >4 hét Aláírt beleegyező nyilatkozat Laboreredmények: Hemoglobin >9.0 mg/dL Absolut WBC >3500/dL Absolut Neutrophil >1500/dL PLT >100,000/dL GFR >50 mL/min Kontraindikációk Terhesség Szoptatás: meg kell szakítani GFR <30 mL/min vagy dialysis Kompressziós fractura gyanuja esetén radiológiai vizsgálat
Kemoterápia és radionuklid terápia
Biszfoszfonátok és radionuklid terápia
-emlő és prostata tumorokban vizsgálták a különböző típusu kemoterapeutikumok és Sr-89-klorid egyidejű alkalmazását (elvi alap: a sejtek sugárérzékenységét a kemoterapeutikumok fokozzák) -a gyakorlatban, nem vált be, a fájdalomcsillapító hatás minden esetben nagyjábol azonos ideig tartott, de akik egyszerre kapták a két gyógyszer lényegesen több myelosuppressziós tünetet mutattak -emiatt a napi gyakorlatban: myeloszuppressziót okozó kemoterapeutikumok felfüggesztése javasolt 4 héttel a radionuklid terápia előtt!
-a kezdetekben azt mondtuk: ki kell hagyni legalább 3 hétig és csak utána lehet izotópos fájdalom csillapítást végezni, mivel az uptake-mechanizmusuk hasonló és kompetició lehetséges közöttük
Kísérleti stádiumban lévő tanulmányok a fájdalom kezelésében alkalmazott izotópokkal -haemophyiliás artrhropatiak lokális kezelése (Re-186HEDP) -akut leukémiában csontvelőtranszplantáció előtt kondicionáló kezelés (Sm-153-EDTMP) -radioimmunoterápiás eljárással (Re-188-anti-CD20)
Storto G, Klain M, Paone G, et al: Combined therapy of Sr-89 and zoledronic acid in patients with painful bone metastases. Bone 39:35-41, 2006 Lam MG, Dahmane A, Stevens WH, et al: Combined use of zoledronic acid and 153Sm-EDTMP in hormone-refractory prostate cancer patients with bone metastases. Eur J Nucl Med Mol Imaging 35:756-765, 2008 Marcus CS, Saeed S, Mlikotic A, et al: Lack of effect of a bisphosphonate (pamidronate disodium) infusion on subsequent skeletal uptake of Sm-153 EDTMP. Clin Nucl Med 27:427-430, 2002
-tanulmányokkal igazolták, hogy nincs mérhető biológiai kompetició a biszfoszfonátok és izotóppal jelölt farmakonok felvételében, emiatt a két módszer egyidőben alkalmazható
Peptid receptor radionuklid terápia (PRRT) -az 1990-es évek elején elterjedt In-111 jelölt somatostatin analóggal végzett OctreoScan diagnosztikai vizsgálat kapcsán fejlődésnek indult a peptidekkel végzett receptor radionuklid terápiás módszer. -a somatostatin 2-es receptor típust (sst2) exprimáló neuroendokrin és GEP tumorok kezelése somatostatin analógokkal sikeresnek, hasznosnak az életminőséget pozitívan befolyásoló és az életet meghosszabító eljárásnak bizonyult, ezen ritka kórképekben -a sikerek kapcsán más peptidek és receptorok is a látótérbe kerületek, melyeket különböző tumorok exprimálhatnak
Klinikumban alkalmazott PRRT -somatostatin analógok, 5 altípus lett beazonosítva, ezek közül a 2-es exprimálodik a legtöbb esetben -a somatostatin receptorokhoz kötödő kismolekulájú agonisták sejten belül kerülnek a hozzájuk kötött izotóppal együtt, leggyakoribb tipusok: -hypofizis adenomák, GEP tumorok, paragangliomák, phaechromocytoma, SCLL, medulláris PM cc. egyes emlő tumorok és malignus lymphomák. -kezdetben az In-111 Auger elektronjait használták terápiára, de a nagyobb tumorok esetében újabb, bétasugárzó izotópokat próbáltak a peptidekhez kötni: Stefan E. Pool, MD,*,† Eric P. Krenning, MD, PhD,* Gerben A. Koning, PhD,†, Casper H.J. van Eijck, MD, PhD,† Jaap J.M. Teunissen, MD, PhD,* Boen Kam, MD,*Roelf Valkema, MD, PhD,* Dik J. Kwekkeboom, MD, PhD,* and Marion de Jong, PhD*: Preclinical and Clinival Studies of Peptide Receptor Radionuclide Therapy. Semin.Nucl.Med, 2010
Kísérleti stádiumban lévő PRRT-k felsorolása -A PRRT-vel elért eredmények részben a más módszerek hiánya miatt a multiplex lokalizációjú betegségben elsődlegesen választandó módszer -1 diagnosztikus jellegű somatostatin-receptor eloszlást kell készíteni, ezt követően terápiás, béta sugárzó injektálása történik, a follow-up során látható a tumorok regressziója, progressziója. -nincsenek nagyszámú vizsgálatok az ismételt kezelések idejének optimalizálásával kapcsolatosan.
-új somatostatin analógok: DOTA-I-131-Octreotide (DOTANOC), DOTA-Bz-Thi-Octreotide (DOTABOC) jellemzően több típusú szomatosztatin receptorhoz kötődnek (a2-es kívül a 3-as és 5-ös típusokhoz is kötődnek) -Glucagon-Like Peptide 1 receptorhoz kötődő molekula, (GLP-1r) nagy számban exprimálodik inzulinomában, phaechromocytomában és gastrinomában, állatkísérletekben: In-111-exendin jól ábrázolta az inzulinomát de a vesekárosító hatása még magas
PRRT optimalizálási módszerek -Gastrin Releasing peptid receptorhoz kötődő molekula, (GRPr) prostata és emlő tumorokban exprimmálodik, kb. 10 éve kísérleteznek bombesin analógok izotóppal történő jelölésével- Tc99m-Demobesin 1 diagnosztikus céllal, gyors clearance a hasnyálmirigyből, melyben fiziológiásan dúsul elektíven, terápiás céllal csak állatkísérletekig jutottak el, (Lu-177-bombesin analog AMBA) -CCK2 receptorokhoz kőtődő molekulák, medulláris pm cc, SCLL, petefészek tumor, astrocytomákban exprimálodik, csak diagnosztikus próbálkozások voltak In-111-DTPA-CCK -alfa V-béta3 –integrins angiogenézisben van szerepe
1. A tumor tömege és a kiválasztott izotóp: -az 1 cm-nél kisebb tumorokban: Lu-177-DOTATATE -az 1 cm-nél nagyobb tumorokban: Y-90-DOTATOC 2. Lokoregionalis injektálás, alkalmazás: -GEP-NET máj metasztázisok kezelése kapcsán: intrarteriális injektálás az arteria hepatica-ba, embolizációval vagy anélkül:Y-90-DOTA-lanreotide vagy In-111-DTPA-octreotid használatával egyes tanulmányok 10x felvételt mutattak ki a tumorban a szokásos szisztémás alkalmazással szemben
I-131-MIBG terápia Neuroblastomában 3. PRRT kombinálása más kezelésekkel: -elsősorban sugárterápiával és egyes kemoterapeutikumok együttes hatásáról készültek állatkísérletek összehasonlító céllal 4. Veseprotekció: -PRRT-ben a vesekárosodás mértéke limitálhatja a beadható aktivitásmennyiséget -izotóppal együtt beadott lizin és arginin infúzió.
-Neuroblastoma IV-es stádiumban Gyermekeknél az előkészület fontos, személyzet, szülők betanítása. Diagnosztikus MIBG szcintigráfia + labor eredmények + legalább 1 hónapos túlélési esély -Dózis: 450-1850 MBq/kg vagy: 3.7-14.8 GBq/m² -30%-os eredményesség relapszus vagy rezisztens betegség esetében
I-131-MIBG terápia felnőttekben -Kombináció kemoterápiával:cisplatin, ciclophosphamid, melfalan, vincristin + egyebek, kevés betegszám, nem meggyőző adatok, nincs egyértelmű állásfoglalás -Kombináció autolog csontvelőátültetéssel – a myelotoxicitás miatt a módszerrel növelhető a beadható I-131 – MIBG mennyisége. Itt is kevés a betegszám -Kombináció magasnyomású oxigénnel (kamrában)kevés betegszám és eredmény
-Indikáció: neuroendokrin tumorok: phaeochromocytoma, paraganglioma, carcinoid (neuroendokrin carcinomák enterochromaffin sejtekből), medulláris pm.cc. -MIBG felvételt gátló szerek kihagyása, diagnosztikus MIBG szcintigráfia, pajzsmirigy védelem (káliumjodid: 100mg/nap 1 nappal a kezelés előtt 1 hónapon át) -Dózis: 100 – 300 mCi, 2,5mCi/kg, 400 – 500 mCi, lassú infúzióban, vérnyomás monitorozása mellett 2-4 órán át. -Terápia utáni egésztest leképezés 3-4. napon, majd 1 hónapon át vérkép kontroll
Új megközelítések, kiegészítések a I-131-MIBG terápiával kapcsolatban -Mellékhatások: akut, szubakut: hányinger, émelygés, vérnyomás ingadozás, thromocytopénia, leukopénia
-Intraartériás alkalmazás: carcinoid tumor májmetasztázisainak elektív kezelése céljával – az eredmények nem igazolták a módszer hasznosságát
-Eredményesség: klinikai tanulmányok alapján az egy nagydózisú kezelés esetében kerültek a betegek remisszióba, és maradtak tartósabban ebben az állapotban malignus multiplex pheochromocytoma és paraganglioma esetében.
-Kombináció kemoterápiával: potenciálisan lehetséges, de nincsenek meggyőző adatok -Kombináció alfa-1 interferonnal és előkezelés inaktív MIBG-vel.
Radioimmunoterápia (RIT) -a monoklonális antitestek előállításakor
-jelenleg forgalomban lévő készítmények:
(1975: Georges Köhler, César Milstein, és Niels Kaj Jerne hibridóma technológia leírásával)
nagy reményeket fűztek a gyógyításban való gyors alkalmazáshoz. RIT=célzott radionuklid terápia mely monoklonális antitesteket használ fel ahhoz, hogy a sugárzó izotópot a célsejtekhez szállítsa Legalkalmasabb módszer a multiplex lokalizáciojú tumorokban, amikor sebészet sugárterápia vagy brachyterápia nem használható.
-Low-grade B sejtes NHL hematológiai kezelésével hosszan tartó remisszió elérése lehetséges. -relapszusban: a kezelések hatásossága már csökkentebb, majd terápia rezisztensekké válhatnak -1996-ban a B sejteken lévő CD20 antigén ellen használtak monoklonális antitest kezelést terápia rezisztencia ill. első vonalban az idősebb betegeknél, jó eredménnyel
Tulajdonságok
90
Yttrium Zevalin
Bexxar I-131-tositumomab + inaktív tositumomab (Észak-Amerika) Zevalin Y-90-ibritumomab tiuxetan + inaktív rituximab (Észak-Amerika és Európa) NHL egyes klinikai formáiban indikáltak Mindkét termékkel sikerült 4-ből 3 betegben: komplett remissziót vagy parciális remissziót elérni, változó ideig, néha évekig.
Az izotóp + antitest komplex előnyei az NHL kezelésében:
A lymphoid sejtek a szervezet legsugárérzékenyebb sejtjei
Az antitest- kötődés helyétől távolabb eső tumorsejtek is elpusztithatók ( kereszttűz)
Antigén- negativ tumorsejtet is elpusztit
I-131 Bexxar
Az izotóp kiválasztása
64 óra
192 óra
Béta (2.3 MeV)
Gamma (0.36 MeV) Béta (0.6 MeV)
Felezési idő Sugárzás
χ 90 5 mm
χ90 0.8 mm
Minimális 7% 7 napon belül
Kifejezett/ egyénileg változó 46 - 90% 2 napon belül
Hatótávolság
Kiválasztódás a vizelettel
Dózis
Alkalmazás
Testsúly és thrombocytaszám alapján
Nyomjelző dózis, majd dozimetria szükséges a dózis egyéni meghatározására
Ambuláns
Kórházi
-elsőként a I-131 lett alkalmazva mivel könnyebben volt köthető a nagy molekulájú fehérjékhez -az Y-90 akkor került képbe, amikor már jó hatásfokkal lehetett az yttriumot az antitesthez kötni (tiuxetan) -mivel az Y-90-nel nem lehet leképezni az eloszlást a kezelés előtt kötelező volt egésztest vizsgálat In-111 jelölt ibritumomab-bal (USA)
Előkezelés izotóppal nem jelölt antitesttel
Alfa sugárzókkal végzett kezelés
-a CD20 antigén a csontvelőből a keringésbe került B lymphocitákon fiziológiásan exprimált ameddig plazma sejtekké nem alakulnak és elkezdenek immunglobulinokat termelni -”előkezelés” nélkül a nagy mennyiségű B sejtek felkapnák az izotóppal jelölt antitesteket és a lépbe kerülnének holott nem ez a cél -feltételezték, hogy az izotóppal nem jelölt antitestek a tumorban lévő antigénekhez is kötődnek valamennyire, de ahhoz hogy az izotóp nagyobb mennyiségben kerüljön a tumorba szükség van előkezelésre
-alfa sugárzóval végzett terápia elvben hatásosabb az alfa szgárzás fizikai jellemzői miatt (összehasonlítva a béta sugárzókkal) -rövid hatótávolság (néhány sejtre terjed ki) és nagy energiája biztos letális hatást okoz lokálisan -preklinikai és klinikai kísérletekben elsősorban a kis molekulájú peptideket használták PRRT keretén belül alfa sugárzókkal való jelölésre -nehézségek: előállítás, elérhetőség, kezelés, sugárvédelmi szabályzat - szabályoztatás
Alfa sugárzók Bi-212 -T1/2=60.6 perc -átlagos energia = 7.8 MeV Radium-224 generátorból állítható elő (T1/2=3.4 nap) -Tl-208-as gamma energiájú komponens miatt ólom árnyékolás szükséges, mely nehezíti a gyakorlatba való bevezetését Alfa-melanocyta – stimuláló hormon analógot jelöltek meg, állatkísérletben több mint kétszeres túlélési időt értek el
Bi-213 Könnyebben előállítható, kezelhető, -ovarium tumorban próbálták ki állatkísérletben -in vitro kísérletekben elemezték az alfa sugárzók sejtölő képességét a béta sugárzókkal szemben
Actinium -211 T1/2=7.2 óra, ciklotron termék -octreotid és octreotat jelölése -glioblastoma és oligodendroglioma kezelése lokálisan
-223-Ra-klorid (Alpharadin) használata csontmetasztázisok kezelésére prostata tumorokban
SNM 2012: Image of the Year
Radiosynovectomia
Synovectomia indikációi, kontraindikáció
Synovectomiák:
• Minden olyan synovitis mely • -4-6 hónapnál tovább fennáll
• • • • •
Sebészi synovectomia Kémiai synovectomia Artroszkópos synovectomia Radiosynoviorthesis Artroszkópos synovectomia és radiosynoviorthesis kombinációja
• -nem reagál a szokványosan alkalmazott kezelésekre, beleértve a 3-6 tartós hatású steroid injekciót • Kontraindikáció: • lokális III-IV rtg. stádium
RSO indikációk
RSO kontraindikációk
RA. SPA. Arthritis psoriatica. Morbus Reiter. Egyéb SNSA. Synovitis villonodularis. Hydrops articulorum intermittens. Inflammált arthrosis. Haemophiliás arthritis. Pyrophosphat arthropathiában. Synovectomia utáni recidíva, ha többrekeszes ízület lehetôségét kizártuk. Protézis műtét után kialakult synovitis
Abszolút kontraindikáció:
Rossz általános állapot. Műtéti beleegyezés hiánya. Várhatóan rossz postoperativ kooperácio.
graviditás, szoptatás infect arthritis Baker cysta ruptura Relatív kontraindikáció: 20 év alatti életkor súlyos porc és csontdestructio instabilitás
Izületi szcintigráfia RSO elött Radiosynoviorthesis esetén szelektív besugárzást végzünk, melyet intrartikulárisan adott • - nagy energiájú • - kis áthatoló képességű • - béta sugárzó • - nagy molekulához kapcsolt izotóppal érünk el.
• Tc-99m-pertechnetát • Kvantitatív paraméter meghatározása: -pl. synovialis térdizületi index (normál érték: <1,emelkedett: 1 -2,magas: >2) Bármelyik izületben alkalmazható!
Az intraartikulárisan adott izotóp sugársynovitist vált ki: • -a synoviális hártya szőlőfürtszerű burjánzása és a felszín alatti lymphocytás plazmasejtes infiltráció megszűnik, -a synovia fibrotikusan átalakul.
Beadott aktivitásmennyiség
Radiosynovectomiában használt izotópok Izotóp
T 1/2 (nap)
Béta-Energia (MeV)
Gammaenergia(MeV)
Hatótávolaság (mm)
Részecske méret(mm)
Au-198 Y-90 Dyprosium-165 Re-186 Er-169 Sa-153
2.7 2.7 0.1 9.4 3.7 1.95
0.96 2.25 1.28 1.07 0.34 0.8
0.41(96%) 0 0.09(4%) 0.14(9%) 0.03 0.1(28%)
0.8 3.8 1.4 0.9 0.3 0.7
0.02 0.1 5 0.01
Izületi izotópos terápia: hatásos, mellékhatások nélküli, költség hatékony
függ a kezelt izület nagyságától és a használt izotóptól: • Y-90 esetében: -térd: 185MBq -boka:185 -csipő: 185 -Váll: 110 -könyök: 95 • Re-186-rheniumsulfid • Er-169-erbium citrát -kis izületekben: MCP, MTP, IP: 10-40 MBq
