GYÓGYSZER OKOZTA MÁJKÁROSODÁS Prof. Dr. Szalay Ferenc Semmelweis Egyetem ÁOK I.sz. Belgyógyászati Klinika
Budapest 2014.12.04.
Miről lesz szó? A kérdés jelentősége Osztályozás Klinikai és pathológiai megjelenés Pathomechanizmus Példák - gyógyszerek Diagnosztika és diferenciáldiagnosztika Terápia / Megelőzés A jövő
Drug Induced Liver Injury
A kérdés jelentősége / ORVOS ÉS BETEG Világszerte nagy a gyógyszerfogyasztás
EPIDEMIOLÓGIA
Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat
Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat Akut májelégtelenség 20-30%-át gyógyszer okozza
Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat Akut májelégtelenség 20-30%-át gyógyszer okozza Icterus 2-4%-a gyógyszer eredetű
Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat Akut májelégtelenség 20-30%-át gyógyszer okozza Icterus 2-4%-a gyógyszer eredetű Nincs specifikus diagnosztikus teszt empirikus út
Kb. 1000 molekula ebből 100 akut májelégtelenséget okozhat Akut májelégtelenség 20-30%-át gyógyszer okozza Icterus 2-4%-a gyógyszer eredetű Nincs specifikus diagnosztikus teszt empirikus út Idioszinkrázia metabolikus allergia, immunológiai mechanizmus
A közelmúltban 13/22 (62%) gyógyszert hepatotoxicitás miatt visszavontak vagy figyelmeztetőt küldtek Crit Rev Toxicol 2005;35:325-361 Hepatology 2006;43:618-631
Mikor gondoljunk rá ? Mindig - amikor gyógyszert írunk fel - minden májkárosodás esetén
Amit még számításba kell venni OTC – ellenőrizhetetlen Téves szedés, öngyilkosság Diétás kiegészítők, teljesítmény fokozók Fogyasztó szerek Illegális (élvezeti,stb.) szerek – Ecstasy, Stanazol Alternatív medicinák- növények, teák
DILIN – Prospective and Retrospective monthly cumulative patient enrollment Retrospective Prospective
Prospektív, tudatos adatgyűjtés esetén több beteg esetében derül ki a DILI
Hónapok 2004 május -2005 december
Hepatology 2006
Gyógyszer okozta májbetegségek osztályozása
OSZTÁLYOZÁS Előre tudható
„Direkt”
Dózisdependens (acetaminophen)
Előre nem látható
HOST FAKTOROK Nem Életkor Metabolikus Környezeti Genetikai
Allergia
Idioszinkrázia Eltérő metabolism.
Nem dózis függő Ritka (1:100) Nagyon ritka (1:1000) Kivételes (1:10000)
INH Allopurinol Halothan
GYÓGYSZEREK ÚTJA vér
Fázis 1. Cyp 450 Fázis 2. Konjugáció
> 200 mol t.
< 200 mol t.
Fázis I. reakciók oxidáció redukció hydrolysis metabolizmus
Fázis II. reakciók konjugáció
CYP450
Glucuronsav SO4 GSH
Gyógyszermetabilizáló enzímek lokalizációja
Bél hámsejtekben Májban Sejtszinten: endoplazmás retikulum
Cytochrom
(CYP)450
Nagy enzímcsalád (superfamily), 43 enzím csoport
5 enzim felelős a gyógyszerek oxidációjának 90%-áért 1A2, 3A4, 2C9, 2C19, 2D6
Genetikai polymorfizmus → megváltozott gyógyszermetabolizmus → toxikus hatás
P450 enzímek aránya a gyógyszerek metabolizmusában
Pregnane X receptor
A gyógyszerek metabolizmusát befolyásolják Cyt P450 ihibitorok grapefruit juice
Cyt P450 indukáló (enzim induktorok) alkohol vörös bor brokkoli dohányzás káposzta
Máj enzim induktor Cyp3A4 Befolyásolhatja az egyidejűleg szedett gyógyszerek hatását: varfarin antidepresszánsok orális fogamzásgátlók statinok
Hypericum perforatum KÖZÖNSÉGES ORBÁNCFŰ
Remotiv, R. extra Remifenin, stb. Sedacur forte
PATHOMECHANIZMUS
Acetaminophen
Mercaptursav (nem toxikus)
NAPQI
N-acetyl-benzoquinon-imid
toxikus
Nem-toxikus metabolitok
Májkárosodás Kovalensen kötődik a sejtfehérjékhez
Fulmináns hepatitis etiológia szerint
United Kingdom
USA (1983-1995)
USA (1998-2002)
Acetaminophen Hepatitis A Hepatitis B Drug
India
Other
Acetaminofen gyógyszerek Magyarországon EFFERALGAN PARACETAMOL 500 mg tabletta FERVEX granulatum GRIPPOSTAD C kapszula, por MEXALEN 500 mg tabletta, 125 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg végbélkúp MIRALGIN tabletta NEO CITRAN por NO SPALGIN tabletta NOVOPYRIN filmtabletta PANADOL filmtabletta, PANADOL BABY szuszpenzió, PANADOL EXTRA filmtabletta, PANADOL RAPIDE filmtabletta, PANADOL ULTRA pezsgőtabletta, tabletta PARACETAMOL BP 500 mg tabletta PARAMAX RAPID 500 mg tabletta RHINOVAL C pezsgőtabletta RUBOPHEN szirup, 500 mg tabletta SARIDON tabletta SCUTAMIL C tabletta TALVOSILEN FORTE kapszula VICETAMOL pezsgőpor
Kritikus dózis!
Kis molekula – Nagy baj Immunológiai mechanizmus
Két elmélet Haptén P-I concepció
Haptén / Prohaptén elmélet Kis molekula – Fehérjéhez, polypeptidhez kötődik - módosít Neoantigén APC Immunválasz
Proinflammatorikus citokinek
Autoantitestek
Szövetkárosodás
P-I (Pharmacological interaction) A gyógyszer direkt kapcsolódik az immunreceptorhoz (TCR) Nem kovalens, reverzibilis kötődés Immunválasz
.
T Cell
T Cell
T Cell
TCR
TCR
TCR
MHC
MHC
MHC
APC
APC
APC
Hapten
Nikkel
P-I Concept
.
T Cell
T Cell
T Cell
TCR
TCR
TCR
MHC
MHC
MHC
APC
APC
APC
Hapten
Nikkel
P-I Concept
Klinikai gyanújelek Immunológiai gyógyszertúlérzékenységre
Láz Bőrkiütés Eosinophilia Arthralgia
KLINIKAI ÉS PATHOLÓGIAI megjelenési formák
Minden típusú májbetegséget okozhatnak
Hepatocelluláris Cholestatikus Kevert Akut
-
Szubklinikus -
GOT,GPT
Se.bi, ALP,GGT
Krónikus Fatális
Akut hepatitis szindróma Gyulladás nekrózissal: paracetamol, halotán Cholestasissal: erythromycin, chlorpromazin Cholangitissel: carbamazepin Granulomával: allopurinol, chinidin
Hepatocelluláris laesio Számos gyógyszer
Cholesztázis Számos antibiotikum amoxicillin-klavulánsav erythromycin, klaritromycin trimethoprim-sulfametoxazol Psychotrop szerek chlorpromazin, carbazepin, haloperidol Hormonok ösztrogének, androgének Anti-HIV gyógyszerek didanozin, zidovudin, ritonavir Captopril, clopidogrel, irbesartan, fenofibrát
Hymann J Zimmerman szabály Hy’s rule Hepatocellularis károsodás + icterus
10-50% mortalitás a gyógyszer elhagyása ellenére
Májbiopszia szövettani vizsgálat „Tejüveg” hepatocyták
Toxikus hatás jele
Sokmagvú májsejtek
epedugó
Spontán remisszió 5 hónap alatt. 800 700
GOT
600
GPT
500
GGT
400
ALP
300
SeBi
200
DiBi
100 2006.11.29
2006.10.29
2006.09.29
2006.08.29
2006.07.29
2006.06.29
2006.05.29
2006.04.29
2006.03.29
0
A bilirubin és a transzamináz értékek változása 2006.április-november
Krónikus hepatitis szindróma INH Nitrofurantoin Amiodaron Aspirin NSAID Busulphan HAART (HIV) gyógyszerek Allopurinol Losartan Gyógynövények
Steatosis/ steatohepatitis Microvesicularis – Macrovesicularis
MTP (Mitokondriális TG transzporter protein) ↓ Zsírsavak mitokondriális β-oxidációja ↓
→ VLDL export ↓
CoA↓ szalicilát, valproát Mitokondr. β-oxidációja ↓ amiodaron, perhexilin, tamoxifen, tetraciklin Mitokondriális struktúra és funkció változás női hormonok mtDNS depléció tamoxifen, dideoxynukleozidek, fialuridin
Granuloma Halothan INH Carbamazepin Procainamid Allopurinol Quinidin Sulfonamidok Dapson
Daganatok Adenoma oralis contraceptívumok, anabolikus androgének
Angiosarcoma anabolikus szteroidok, arzén, thórium
Carcinoma methotrexát, oralis contraceptívumok, alkohol (krónikus) griseofulvin
Vaszkuláris elváltozások / V. portae thrombosis – Budd-Chiari sy. oralis contraceptívumok Perisinusoid fibrosis-A-vitamin túladagolás, 6-mercaptopurin SOS (sinusoidalis obstrukciós szindróma) = venoocclusiv betegség pyrrolizin alkaloidák azathioprin 6-merkaptopurin doxorubicin vincristin Peliosis hepatis
androgén hormonok
ÚJABB ISMERETEK Gyógyszer okozta cholestasis intracelluláris actin, transzporterek, pumpák Nem-parenchymás sejtek szerepe –
Toxicitást befolyásoló tényezők
Farmako-/Toxicogenomika
citokinek, fibrosis Drug-drug interakcók Intestinális first-pass védelem Életkor, Nem Cytokeratinok Nukleáris receptorok PXR, CAR Lassú acetilálók – INH Gilbert sy. – irinotecan tox. Ultrarapid metabol. –CYP2D6
Gyógyszer
Pathológiai kép
Gyógyszerek hatóanyag szerint – Májkárosító hatás minden csoportban előfordul Leggyakrabban:
NSAID-ok Szisztémás fertőzés elleni gyógyszerek Statinok Pszichiátriai gyógyszerek
Nem-szeroid gyulladásgátlók
(NSAID)
Az egész csoportra jellemző a hepatotoxicitás Difenilamint tartalmazó savas gyull.gátlók – gyakoribb Genetikai polimorfizmus - intermedierek – kovalens kötődés Mechanizmus összetett – szabad gyökök stb. + immunológiai Cox2-gátlók között is Nincs teszt az érzékenyek kiszűrésére
Reye szindróma Gyermekekben Léguti infekció - Aspirin Akut hepatocelluláris károsodás - hypoglycaemia, encephalopathia 50% mortalitás
Aspirint 15 év alatt NE !!!
ANTIBAKTERIÁLIS SZEREK Amoxicillin / Clavulansav cholestasis > 5 hét után Oxacillin
gócos májsejtnecrosis
Carbenicillin
foltos májsejtnecrosis
Erythromycin
cholestasis (allergiás)
Tetracyclin (> 0.1g)
microvesicularis steatosis ritkán "vanishing bile duct"
Sulfonamidok
hepatitis (ritkán granulomás) allergiás, örökölten ↓ detoxikáció
Nitrofurantoin
acut cholestasis, allergiás, lupoid, CAH
Ceftibuten (Cedax)
elhúzódó cholestasis, 7 hó
Ceftriaxone (Rocephin)
sludge → colica
ANTIMYCOTIKUMOK Griseofulvin
necrosis, hepatitis toxicus porphyria HCC
Ketokonazol (Nisoral)
hepatitis (1 : 15000)
Fluconazol (Diflucan)
májsejtnecrosis - más szerrel együtt adva
Itraconazol (Orungal)
? májsejtnecrosis - más szerrel együtt adva
STATINOK
1-3% Hepatocelluláris, kevert, cholestasis AST, ALT 3-6 hónapon belül emelkedik Általában tünetmentes Reverzibilis Részben dózisfüggő Lipophil > hidrophil A különböző statinok metabolizmusa eltérő (CYP450)
CYP450 Simvastatin Lovastatin Atorvastatin Cerivastatin
Fluvastatin
Rosuvastatin
3A4
2C9
(2C19)
Adható-e májbetegség esetén?
Igen, de … dekompenzált májcirrhosisban nem GPT 3x-ig NASH-ban kedvező HCV hepatitisben is Rallidis I et al Atherosclerosis 2004 Henderson LM et al. Dig Dis Sci 2009
Idioszinkráziás DILI Mégis számít a dózis?
Statin hepatotoxicitás
idioszinkrázia + dózis? 85 é nő évek óta szedett atorvastatint 40 mg/nap coronaria stent → atorvastatin dózist emelték: 80 mg/nap akut májelégtelenség – statint elhagyták meggyógyult – egyéb okot kizártak Acute liver failure following atorvastatin dose escalation: Is there a threshold dose for idiosyncratic hepatotoxicity? Carrascosa MF et al. J Hepatol. 2014 Nov 21. [Epub ahead of print]
PSZICHIÁTRIAI GYÓGYSZEREK
Antidepresszánsok által okozott DILI gyakorisága MAO inhibitorok, triciklikus, tetraciklikus AD
3.0
%-ban
SSRI (szelektív szerotonin visszavétel gátlók)
0,5 – 1.0 %
SNRI (szerotonin-norepinephrin visszav. gátlók) 0,5 – 1.0 % Egyéb – bupropion mirtazapin agomelatin nefazodon
25 mg/nap 50 mg/nap visszavonták
0,1 – 1,0 1,0 - 2,0 1,4 2,5
Valdoxan (agomelatin)
ANABOLKUS SZTEROIDOK Testépítők, erősportolók hormonális doppingja
Cholestasis, cholestatikus hepatitis, később tumorok
Stanazol
Ben Johnson Szöul olimpiai bajnoka 1988 Aranyérmét elvették 25 évvel később májbetegség (?)
TÁPLÁLÉK KIEGÉSZÍTŐK
Association between consumption of Herbalife nutritional supplements and acute hepatotoxicity Elinav E et al. J Hepatol 2007;47:514-520 Herbal does not mean innocuous: Ten cases of severe hepatotoxicity associated with dietary supplements from Herbalife products Schoepfer A et al. J Hepatol 2007;47:521-526.
Magyarországon is fogyasztják
Májkárosodást okozó gyógynövények Pyrrolizidin alkaloid tart. → veno-occlusiv betegség • Grotalaria • Senecio (Aggófű) • Heliotropium • Tussilago farfara (Martilapu) • Symphytum officinale (Fekete nadálytő) Actractylis gummifera Teucrium chamaedrys (Gamandor) - fogyókúra 30 eset, Franciao. betiltás Cassia angustifolia (Senna) Kínai teák Jin Bu Huan (Lycopodium serr.) USA
- hepatitis - hepatitis - acut hepatitis - chr. hepatitis
Venoocclusiv betegség Crotalaria spectabilis
Venoocclusiv betegség
Symphytum officinale FEKETE NADÁLYTŐ
SOS-t (Sinusoidális obstrukciós szindróma) = venoocclusiv betegség
Kanadában betiltották
Tussilago farfara - MARTILAPU
Venoocclusiv betegség
Senecio jacobae JAKABNAPI AGGÓFŰ
Hepatocelluláris károsodást okozhat
Valeriana officinalis MACSKAGYÖKÉR
Cholestatikus hepatitis
Frangula alnus KUTYABENGE
Cholestatikus hepatitis, fibrosis
Chelidonium majus VÉREHULLÓ FECSKEFŰ
Microvesicularis steatosis Venoocclusiv betegség
Mentha pulegium CSOMBOR MENTA
Májkárosodás Epeúti eltérések Ultrahang CT vizsgálat MRI vagy MRCP ERCP
Autoimmun betegség ANA, AMA, SMA. etc. Immunglobulinok
Anyagcsere / NASH genetikai betegség Ferritin szint Vas, TVK Coeruloplasmin Alfa-1-antitripszin
Vírushepatitisek Hepatitis A IgM antitest Hepatitis B surface antigén Hepatitis C antitest Hepatitis E antitest
Alkohol (ASH) Alkoholfogyasztás az anamnézisben Véralkoholszint GOT/GPT arány > 2:1
Hemodinamika Hypotensio Shock Szívelégtelenség Érelzáródás
VALÓSZÍNŰLEG GYÓGYSZERFÜGGŐ MÁJKÁROSODÁS
GYÓGYSZER OKOZTA MÁJKÁROSODÁS DIAGNÓZISA
1. ANAMNÉZIS
1. ANAMNÉZIS 2. ANAMNÉZIS
1. ANAMNÉZIS 2. ANAMNÉZIS 3. ANAMNÉZIS
KEZELÉS Oki kezelés nincs Kivétel N-acetilcisztein – paracetamol I.v. carnitin infúzió – valproát Azonnal abbahagyni Szupportív kezelés – szteroid immun-mediált laesió MÁJTRANSZPLANTÁCIÓ
PREVENCIÓ Minél kevesebb gyógyszert adni Túladagolás (öngyógyszerelés) kerülése OTC – óvatosság Képzés – orvosok / betegek Idioszinkrázia esetén nincs lehetőség
A jövő: egyéni genetikai térkép
DILI-t több allél határozza meg.. Hipotetikus modell: 5 kromoszómán 5 gén
funkcionális diszfunkcionális
Diszfunkcionális allélek száma összefügg a DILI-vel
Amit a gyógyszergyártók szeretnének
Mitokondrium
Sinusoidális endotel sejt
Epeúti sejt
Hepatocyta
Kupffer sejt
Csillag (Ito) sejt
Lymphocyta
