EFEK PENYEKAT BETA TERHADAP MORTALITAS PASIEN SIROSIS HATI DENGAN ASITES REFRAKTER

Evidence-Based Case Report

EFEK PENYEKAT BETA TERHADAP MORTALITAS PASIEN SIROSIS HATI DENGAN ASITES REFRAKTER

Disusun oleh: dr. Ummi Ulfah Madina NPM : 1106024546

DIVISI HEPATOLOGI PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS DEPARTEMEN ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS INDONESIA RUMAH SAKIT DR CIPTO MANGUNKUSUMO JAKARTA 2014

BAB1 PENDAHULUAN Asites refrakter merupakan salah satu tanda dari penyakit hati dekompensata dengan prevalensi 10% pada pasien dengan asites dan memiliki laju kesintasan 50 % pada 1 tahun pertama. Asites refrakter merupakan asites yang tidakmembaik atau cepat berulang dan tidak dapat diatasi dengan pembatasan asupan garam, penggunaan diuretik intensif atau timbul komplikasi pada pengunaan diuretik. Parasentesis terapeutik volume besar dan transjugular intrahepatic portosystemic shunts (TIPS) merupakan tatalaksana efektif untuk mengendalikan asites refrakter. Namun, transplantasi hati merupakan satu-satunya terapi kuratif untuk asites refrakter.1-3 Penyekat beta merupakan salah satu landasan pengobatan sirosis, khususnya dalam pencegahan primer dan sekunder akibat perdarahan varises.Selain itu, penyekat beta merupakan terapi yang murah dan dapat berperan dalam pencegahan komplikasi lain dari sirosis dan hipertensi porta, yaitu perdarahan dari gastropati hipertensi porta dan timbulnya peritonitis bakterial spontan. Namun, beberapa studi memperingatkan penggunaan penyekat beta pada pasien dengan sirosis dekompensata.4-6 Penyajian kasus berbasis bukti ini akan membahas mengenai peran penyekat beta dalam kesintasan pasien dengan sirosis dekompensata, khususnya dengan asites refrakter dengan tujuan memberikan pemahaman yang lebih mendalam mengenai manfaat dan risiko dari penyekat beta pada asites refrakter.

1

BAB 2 KASUS

2.1. Kasus Seorang perempuan, 49 tahun, datang ke poliklinik hepatologi RSCM dengan keluhan perut yang semakin membuncit 2 minggu SMRS. Pasien sejak 6 bulan SMRS diketahui sirosis hati, kanker hati dan HIV positif. Perut dirasakan semakin membuncit meski telah membatasi jumlah minum menjadi 600 ml/hari, mendapat diuretik dan parasentesis berulang. Saat ini perut bertambah buncit setelah dikeluarkan sebanyak 3000 ml 2 minggu SMRS.Pada pemeriksaan fisik terdapat hipotensi (90/60 mmgHg) dengan nadi 72 kali/menit, suhu afebris dan takipnoe (24 kali/menit), konjungtiva pucat, abdomen membuncit, tegang, hepar dan lien tidak dapat teraba, nyeri tekan tidak ada, shifting dullness ada, lingkar perut 110 cm, edema pitting kedua tungkai bawah. Pada pemeriksaan laboratorium terdapat anemia mikrositik hipokrom (Hb 10.3 g/dL, MCV 78.7 fL, MCH 25.2 pg), leukopenia (4190 /mm3), trombositopenia (135000/mm3), hipoalbuminemia dengan ratio albumin/globulin terbalik (albumin 2.2b g/dL, globulin 6.02 g/dL), PT 14,6/11,4 detik, aPTT 48.5/32.3 detik, fibrinogen 196,6 mg/dL, d-dimer 1300 µg/L, SGOT meningkat (33 U/L), SGPT normal (4 U/L), kolinesterase rendah (2981 U/L), fungsi ginjal baik (ureum 14 mg/dL, kreatinin 0.6 mg/dL, eGFR 107.4 mL/min/1.73m2), serologi hepatitisnegatif(HBsAg, anti HCV, antiHBs, dan anti HBc total non reaktif), AFP 1.73 UI/mL. Analisis cairan asites berupa transudat dengan jumlah sel 100/ml Sitologi cairan asites tidak ditemukan sel tumor ganas. Pada USG hepatologi terdapat hepato-splenomegali, chronic liver disease dengan nodul hati multiple, dan asites. CT scan abdomen 3 fase menunjukkan lesi hipodens multipel pada kedua lobus hepar yang sesuai dengan gambaran HCC pada sirosis hepatis dengan gambaran trombus vena porta cabang lobus kanan, splenomegali dan asites. Pada pasien diformulasikan masalah karsinoma hepatoseluler BCLC C, sirosis hepatis Child-Pugh B dengan asites refrakter, SIDA. Terapi yang diperoleh pasien saat ini restriksi cairan 600 ml/hari, diet rendah garam (<2 gr/hari), balans cairan – 600 ml/hari, staviral 2x1 tab, hiviral 2x1, efavirenz 1x600 mg po. spironolakton 1x200 mg po, furosemide 2x40 mg po, propranolol 2x10 mg po, lactulac 3xC1 po, ultracet tab jika nyeri dan parasentesis terapeutik dengan pemberian albumin 25% 100 ml durante tindakan.

2

BAB 2 METODE

2.1. Formulasi Pertanyaan Ilmiah Pertanyaan klinis yang diformulasikan pada pembahasan kasus berbasis bukti ini ialah “Bagaimana efek penyekat beta terhadap mortalitas pasien sirosis hati dengan asites refrakter?”

2.2. Pencarian Bukti Ilmiah Dalam rangka menjawab pertanyaan klinis tersebut, dilakukan pencarian literatur dengan menggunakan pencarian elektronik menggunakan basis data Medline (PubMed) dan The Cochrane Library pada tanggal 8 Desember 2014 dengan menggunakan kata kunci“refractory ascites”, “cirrhosis”, “beta blockers” dan “mortality” didapatkan 17 artikel dari PubMed dan 1 artikel dari The Cochrane Library (tabel 1).Kriteria inklusi meliputi jenis publikasi (systematic review, meta-analisis, studi kohort, atau studi observasional), ketersediaan teks (teks lengkap), waktu publikasi (5 tahun terakhir), dan bahasa (inggris).Berdasarkan kriteria tersebut, literatur yang berasal dari PubMed mengalami eksklusi 1 artikel karena dalam bahasa jerman7, 2 artikel dipublikasi lebih dari 5 tahun yang lalu8-9, 1 artikel tidak menjawab pertanyaan penelitian10 dan 9 artikel berupa resensi atau surat komentar5-6,11-17sehingga didapati 4 literatur, yaitu: studi kohort oleh Sersté T, dkk berjudul Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrhosis and refractoryascites18, studi kohort oleh Robins A, dkk berjudul Beta-blockers in cirrhosis patients with refractoryascites19, studi kohort dengan ulasan sistematik oleh Kimer N, dkk berjudul Beta-blockers in cirrhosis and refractoryascites: a retrospective cohort study and review of the literature20, dan studi kohort oleh Leithead JA, dkk berjudul Non-selective βblockers are associated with improved survival in patients with ascites listed for liver transplantation21. Studi oleh Sersté T, dkk dan Robins A, dkk turut dibahas dalam ulasan sistematik oleh Kimer N, dkk; 1 artikel22 dari The Cochrane Library dieksklusi karena tidak menjawab pertanyaan klinis dan lebih dari 5 tahun sehingga hanya studi oleh Kimer N dkk dan Leithead JA, dkk yang akan dilakukkan telaah kritis (bagan 1).

3

Engine PubMed

Kata kunci (((refractory ascites) AND cirrhosis) AND beta

Hasil 17

blockers) AND mortality The Cochrane

(((refractory ascites) AND cirrhosis) AND beta

Library

blockers) AND mortality

1

Tabel1. Strategi pencarian literatur ilmiah

Publikasi tidak dalam bahasa inggris (1)

Publikasi lebih dari 5 tahun terakhir (3)

Publikasi berupa resensi, komentar atau tidak menjawab pertanyaan ilmiah (10)

Duplikasi atau telah dibahas dalam studi lain (2)

Bagan 1. Alur proses pencarian dan pemilihan literatur ilmiah

2.2

Telaah Kritis (Critical Appraisal) Dua artikel terpilih memiliki jenis studi yang berbeda sehingga membutuhkan

pendekatan telaah kritis yang berbeda pula. Sesuai rekomendasi oleh Oxford University pada tahun 2005, studi oleh Kimer N, dkk yang berupa ulasan sistematik (systematic review)akan ditelaah menggunakan systematic review appraisal sheet(tabel 2); dan studi kohort oleh Leithead JA, dkk menggunakan metode telaah kritis untuk studi prognosis (tabel 3).Prinsip dari panduan tersebut untuk menilai validitas kekuatan dan penerapan studi tersebut. 4

Tabel 2. Telaah kritis terhadap Kimer N, dkk (2014) What question (PICO) did the systematic review address? What is best?

Where do I find the information?

The main question being addressed should

The Title, Abstract or final paragraph of

be clearly stated. The exposure, such as a

the Introduction should clearly state the

therapy or diagnostic test, and the

question. If you still cannot ascertain what

outcome(s) of interest will often be

the focused question is after reading these

expressed in terms of a simple relationship.

sections, search for another paper!

This paper: Yes 

No 

Unclear 

F - Is it unlikely that important, relevant studies were missed? What is best?

Where do I find the information?

The starting point for comprehensive

The Methodssection should describe the

search for all relevant studies is the major

search strategy, including the terms used, in

bibliographic databases (e.g., Medline,

some detail. The Results section will outline

Cochrane, EMBASE, etc) but should also

the number of titles and abstracts reviewed,

include a search of reference lists from

the number of full-text studies retrieved,

relevant studies, and contact with experts,

and the number of studies excluded together

particularly to inquire about unpublished

with the reasons for exclusion. This

studies. The search should not be limited to

information may be presented in a figure or

English language only. The search strategy flow chart. should include both MESH terms and text words. This paper: Yes 

No 

Unclear 

A - Were the criteria used to select articles for inclusion appropriate? What is best?

Where do I find the information?

The inclusion or exclusion of studies in a

The Methods section should describe in

systematic review should be clearly defined detail the inclusion and exclusion criteria. a priori. The eligibility criteria used should

Normally, this will include the study design.

specify the patients, interventions or exposures and outcomes of interest. In 5

many cases the type of study design will also be a key component of the eligibility criteria. This paper: Yes 

No 

Unclear 

A - Were the included studies sufficiently valid for the type of question asked? What is best?

Where do I find the information?

The article should describe how the quality

The Methods section should describe the

of each study was assessed using

assessment of quality and the criteria used.

predetermined quality criteria appropriate

The Results section should provide

to the type of clinical question (e.g.,

information on the quality of the individual

randomization, blinding and completeness

studies.

of follow-up) This paper: Yes 

No 

Unclear 

T - Were the results similar from study to study? What is best?

Where do I find the information?

Ideally, the results of the different studies

The Results section should state whether the

should be similar or homogeneous. If

results are heterogeneous and discuss

heterogeneity exists the authors may

possible reasons. The forest plot should

estimate whether the differences are

show the results of the chi-square test for

significant (chi-square test). Possible

heterogeneity and if discuss reasons for

reasons for the heterogeneity should be

heterogeneity, if present.

explored. This paper: Yes 

No 

Unclear 

What were the results? How are the results presented? A systematic review provides a summary of the data from the results of a number of individual studies  tidak seragam Exploring heterogeneity

6

Tabel 3. Telaah kritis terhadap studi oleh Leithead JA, dkk (2014) Are the results of the study valid? (Internal Validity) 1.Was the defined representative sample of patients assembled at a common (usually early) point in the course of their disease)? What is best?

Where do I find the information?

It is preferable if study patients are

The Methods section should describe the

enrolled at a uniformly early time in the

stage at which patients entered the study

disease usually when disease first becomes (e.g., at the time of first myocardial manifest. Such groups of patients are

infarction; Stage 3 breast cancer). The

called an ‘inception cohort’. Patients

Methods section should also provide

should also be representative of the

information about patient recruitment,

underlying population. Patients from

whether patients were recruited from

tertiary referral centres may have more

primary care or tertiary referral centres.

advanced disease and poorer prognoses than patients form primary care.

2. Was patient follow-up sufficiently long and complete? What is best?

Where do I find the information?

Length of follow-up should be long

The Results section should state the

enough to detect the outcome of interest.

median or mean length of follow-up.

This will vary depending on the outcome

The Results section should also provide

(e.g., for pregnancy outcomes, nine

the number of and the reasons for patients

months; for cancer, many years). All

being unavailable for follow-up. A

patients should be followed from the

comparison of the two groups (those

beginning of the study until the outcome

available and those unavailable) may be

of interest or death occurs. Reasons for

presented in table form or the authors may

non follow-up should be provided along

simply state in the text whether or not

with comparison of the demographic and

there were differences.

clinical characteristics of the patients who 7

were unavailable and those in whom follow-up was complete.

3. Were outcome criteria either objective or applied in a ‘blind’ fashion? What is best?

Where do I find the information?

A clear definition of all outcomes should

The Methods section should provide a

be provided. It is ideal if less objective

clear definition or explicit criteria for each

outcomes are assessed blindly, that is, the

outcome and whether determination is

individual determining the outcome does

blinded to prognostic factors will be found

not know whether the patient has a

in either the Methods or Results sections.

potential prognostic factor.

4. If subgroups with different prognoses are identified, did adjustment for important prognostic factors take place? What is best?

Where do I find the information?

A prognostic factor is a patient

The Results section should identify any

characteristic (e.g., age, stage of disease)

prognostic factors and whether or not these

that predicts the patient’s eventual

have been adjusted for in the analysis.

outcome. The study should adjust for

Also look at the tables and figures for

known prognostic factors in the analysis

evidence of this (e.g., there may be

so that results are not distorted.

separate survival curves for patients at different stages of disease or for different age groups).

What are the results? How likely are the outcomes over time? Hasil penelitian memberikan proporsi yang jelas dan terdapat kura kesintasan. How precise are the prognostic estimates? Ketepatan prognosis pada studi ini baik dengan nilai P < 0.05 pada pasien dengan asites refrakter dan mendapat penyekat beta non spesifik

8

BAB4 DISKUSI Pasien dengan asites refrakter memiliki prognosis yang buruk dan berisiko mengalami komplikasi berupa hiponatremia dilusional, sindrom hepatorenal, hidrotoraks hepatik, peritonitis bakterial spontan dan hernia umbilikal tanpa adanya faktor pencetus lain. Pasien dengan komorbiditas berupa diabetes, usia lanjut (lebih dari 60 tahun), dan karsinoma hepatoselular mengalami penurunan kesintasan. Salah satu terapi yang terbukti efektif mengendalikan asites refrakter ialah parasentesis terapeutik volume besar.1 Pasien dengan sirosis hepatis, khususnya yang memiliki varises esophagus, memperoleh penyekat beta untuk pencegahan primer dan sekunder akibat perdarahan varises. Namun, pada pasien yang memiliki asites refrakter dan mendapat terapi penyekat beta memiliki risiko gangguan hemodinamik yang lebih besar saat menjalani terapi parasentesis volume besar karena gangguan dari kompensasi untuk meningkatkan curah jantung. Sersté T, dkk dalam studi kohort yang dipublikasi tahun 2010 terhadap 151 pasien (tabel 4) dengan asites refrakter menyatakan bahwa pemberian beta bloker meningkatkan mortalitas (gambar 1). 18

9

Gambar 1. Prediktor independen kematian dalam regresi multivariate Cox18

Tabel 4. Karakteristik pasien dalam studi oleh Sersté T, dkk 18

10

Kimer dkk dalam ulasan sistematiknya telah menalaah lebih lanjut mengenai studi oleh Sersté T, dkk dan beberapa studi retrospektif sesudahnya. Hingga saat ini masih terdapat inkonsistensi dalam hasil studi tersebut (tabel 5). Beberapa kelamahan dari studi yang sudah ada umumnya berupa jumlah sampel yang kecil, heterogenisitas yang tinggi, karakteristik atau data pasien tidak tergambar detil, penggunaan dosis penyekat beta yang relatif tinggi, dan adanya prediktor independent lain yang memperburuk prognosis. 20

Tabel 5. Karakteristik studi dalam ulasan sistematik oleh Kimer N, dkk.20

LeitheadJA, dkk melakukan studi retrospektif terhadap 322 pasien sirosis dengan asites yang merupakan kandidat transplantasi hati (tabel 6). 49.4%

pasien

mendapat

penyekat beta non selektif dengan dosis rata-rata propranolol 80 mg per hari dan carvedilol 6.25 mg per hari. Tidak terdapat perbedaan dalam frekuensi penyebab kematian pada pasien 11

dengan dan tanpa penyekat beta non selektif (p 0.540). Secara khusus, sub grup pasien dengan asites refrakter yang memperoleh penyekat beta non selektif menunjukkan probabilitas kematian yang lebih rendah dalam pemantauan selanjutnya. Hal ini menunjukkan perbedaan dibanding studi yang telah ada sebelumnya. Hal ini dapat dijelaskan oleh keseragaman yang lebih baik dalam sampel studi, usia yang relatif lebih muda, dosis penyekat beta yang relatif lebih rendah dan MELD score yang lebih baik.21

Tabel 6. Karakteristik pasien pada studi oleh Leithead JA, dkk.21

Dalam analisis multivariat pasien asister refrakter yang memperoleh penyekat beta non spesifik memiliki mortalitas yang relatif lebih rendah selama menunggu transplantasi dibanding yang tidak memperoleh penyekat beta non selektif. (adjusted HR 0.49; 95% CI 0.25-0.96, p=0.038, tabel 7. Dalam model multivariate khusus untuk pasien asites refrakter yang telah dilakukan PRS-matching, penggunaan penyekat beta non selektif berhubungan dengan risiko mortalitas yang lebih rendah (adjusted HR 0.35; 95% CI 0.14 to 0.86, p-0.022, gambar 2). Meskipun demikian, Leithead JA, dkk mengutarakan beberapa keterbatasan studinya, yaitu adanya selection bias, asumsi bahwa pasien yang diberikan penyekat beta

12

rutin mengkonsumsi obat, dosis penyekat beta yang lebih rendah dibanding Sertsé dan dokumentasi penyebab kematian relatif superfisial.21

Tabel 7. Analisis regresi multivariate cox atas variable yang berhubungan dengan kematian pada pasien sirosis hati dengan asites refrakter yang terdaftar untuk transplantasi hati.

Gambar 2. Insidensi kumulatif kematian dalam propensity risk score-matched(PSR-matched) pada pasien dengan asites refrakter yang memperoleh penyekat beta non selektif (garis sambung) dan tanpa penyekat beta (garis putus-putus) dan terdaftar untuk transplantasi dan 13

telah disesuaikan dengan skor MELD, hiponatermia, kersinoma hepatoselular, riwayat perdarahan varises dan antibiotik profilaksis.

Bila diterapkan pada pasien ini, melihat dari karakteristik yang dimiliki, yaitu usiayang relatif muda, skor MELD dan Child-Pugh yang relatif baik, dan dosis penyekat beta yang relatif kecil dapat diberikan pada pasien tersebut, Namun, masih diperlukan evaluasi lebih lanjut mengenai indikasi pemberian penyekat beta pada pasien tersebut dan pemantauan hemodinamik yang ketat selama menjalani parasentesis terapeutik.

14

BAB 5 KESIMPULAN Dari penyajian kasus berbasis bukti ini dapat dismpulkan pemberian penyekat beta pada pasien sirosis hati dengan asites refrakter dapat menurunkan mortalitas pada pasien yang memperoleh penyekat beta dengan dosis relatif kecil, MELD score yang relatif baik dan kondisi hemodinamik yang baik. Namun, perlu diingat kembali, indikasi pemberian penyekat beta pada pasien dengan sirosis hati ialah terutama untuk pencegahan primer dan sekunder perdarahan varises pada mereka yang terbukti telah memiliki varises bukan untuk menurunakan mortalitas. Kondisi medik umum pasien harus selalu menjadi pertimbangan dalam pemberian penyekat beta.

15

DAFTAR PUSTAKA 1. Siqueira F, Kelly T, Saab S. Refractory ascites: pathogenesis, clinical impact, and management. Gastroenterol Hepatol (N Y) 2009 September; 5(9): 647–656. 2. Moore KP, Aithal GP. Guidelines on the management of ascites in cirrhosis. Gut. 2006 October; 55(Suppl 6): vi1–vi12. 3. Bai M, Qi XS, Yang ZP, Yang M, Fan DM, et al. TIPS improves liver transplantation-free survival in cirrhotic patients with refractory ascites: an updated meta-analysis.World J Gastroenterol. 2014 March 14; 20(10): 2704–2714. 4. Wong F, Salerno F. Beta blockers in cirrhosis: friend and foe? Hepatologi. 2010 Sep;52(3):811-3. 5. GE PS, Runyon BA. The changing role of beta-blocker therapy in patients with cirrhosis. J Hepatol. 2014 Mar;60(3):643-53. 6. Garcia-Pagán JC. Portal hypertension: nonselective β-blockers in patients with refractory ascites. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2011 Jan;8(1):10-1. 7. Töx U, Goeser T. Therapy of complications of hepatic cirrhosis. Praxis (Bern 1994). 2005 May 4;94(18):727-33. 8. Henderson JM, Boyer TD, Kutner MH, Galloway JR, Rikkers LF, et al. Distal splenorenal shunt versus transjugular intrahepatic portal systematic shunt for variceal bleeding: a randomized trial. Gastroenterology. 2006 May;130(6):1643-51. 9. Garcia-Tsao G. Portal hypertension. Curr Opin Gastroenterol. 2006 May;22(3):25462. 10. Sersté T, Gustot T, Rautou PE, Francoz C, Njimi H, et al. Severe hyponatremia is a better predictor of mortality than MELDNa in patients with cirrhosis and refractory ascites. J Hepatol. 2012 Aug;57(2):274-80. 11. Rahimi RS, Rockey DC. Complications of cirrhosis. Curr Opin Gastroenterol. 2012 May;28(3):223-9. 12. Agustin A, Javier Z. Beta-blockers in patients with cirrhosis and refractory ascites. Hepatology. 2011 May;53(5):1783. 13. Rahimi RS, Rockey DC. Complications and outcomes in chronic liver disease. Curr Opin Gastroenterol. 2011 May;27(3):204-9. 14. Lo GH. Effects of beta-blockers on survival for patients with cirrhosis and refractory ascites. Hepatology. 2011 Mar;53(3):1068-9. 16

15. Kurt M. Deleterious effects of beta-blockers on survival in patients with cirrh-osis and refractory ascites. Hepatology. 2011 Apr;53(4):1411-2. 16. Krag A, Bendtsen F, Møller S. Does cardiac dysfunction explain deleterious effects of beta-blockers in cirrhosis and refractory ascites? Hepatology. 2011 Jan;53(1):370-1. 17. Thevenot T, Cervoni JP, Monnet E, Sheppard F, Martino VD. Is this really the end of beta-blockers in patients with cirrhosis and refractory ascites? Hepatology. 2011 Feb;53(2):715-6. 18. Sersté T, Melot C, Francoz C, Durand F, Rautou PE, e al. Deleterious effects of betablockers on survival in patients with cirrhosis and refractory ascites. Hepatology. 2010 Sep;52(3):1017-22. 19. Robins A, Bowden A, Watson W, Smith F, Gelson W, et al. Beta-blockers in cirrhosis patients with refractory ascites. Hepatology. 2014 May;59(5):2054-5. 20. Kimer N, Feineis M, Møller S, Bendtsen F. Beta-blockers in cirrhosis and refractory ascitesL a retrospective cohort study and review of the literature. Scand J Gastroenterol. 2014 Aug 12:1-9. 21. Leithead JA, Rajoriya N, Tehami N, Hodson J, Gunson BK, et al. Non-selective-βblockers are associated with improved survival in patients with ascites listed for liver transplantation. 22. Saab S, Nieto JM, Lewis SK, Runyon BA. TIPS versus paracentesis for cirrhotic patients

with

refractory

ascites.

2006.

Cochrane

hepato-bilaary

group.DOI: 10.1002/14651858.CD004889.pub2

17