Een uitgebreid onderwerp als auto-immuunziekten deed

DOSSIER

E

en uitgebreid onderwerp als auto-immuunziekten deed ons kiezen voor een dossier in twee delen. In het eerste

deel (AFT 5/2010) behandelde auteur Geert Vergote enkele basisbegrippen uit de immunologie en aansluitend de immunopathologie van diabetes type 1 en psoriasis. In dit tweede deel komt de pathologie en de behandeling van reumatoïde artritis, lupus en multiple sclerose aan bod. Redactieraadslid Nadine Jonkers voegde in enkele kaders nuttige ‘officina’

Reumatoïde artritis Het prototype van een chronische polyarticulaire gewrichtsontsteking is reumatoïde artritis. Deze gewrichtsaandoening behoort tot de auto-immuunziekten en komt bij 0,5 tot 1% van de bevolking voor. De symptomen van reumatoïde artritis kunnen zich al manifesteren op jongvolwassen leeftijd. Patiënten klagen vooral over pijn in rust waarbij de pijn afneemt door te bewegen. Omdat reumatoïde artritis een agressieve aandoening is, moeten de alarmsignalen zoals nachtelijke

informatie toe in verband met de medicatie, op basis van de bijsluiters in kwestie en het geneesmiddelenrepertorium.

A NTWERPS F ARMACEUTISCH T IJDSCHRIFT 06/10

AUTO-IMMUUNZIEKTEN deel 2

5

Reuma Reuma is een verzamelnaam voor een honderdtal aandoeningen die gekenmerkt worden door pijn, stramheid en functiebeperking van het bewegingsstelsel (skelet, spieren en pezen). Reumatische ziektebeelden kunnen worden gegroepeerd in klassen. Deze indeling houdt vooral rekening met het type weefsel dat wordt aangetast.

Figuur 1. Gewrichtsvervorming door reumatoïde artritis.

Oorzaak

Reumavorm

Slijtage van gewrichten (artrose of slijtagereuma)

Artrose van heup, knie, ruggengraat of handen

Ontsteking van gewrichten (artritis of ontstekingsreuma)

Jicht, reumatoïde artritis, ziekte van Bechterew, spondylartropathieën

Reumatische bindweefselziekten

Lupus, syndroom van Sjögren, sclerodermie

Reumatische spierziekten

Polymyalgia reumatica, polymyositis

Reuma van de weke delen

Tendinitis, bursitis, carpale-tunnelsyndroom, rugpijn, ischias, fibromyalgie

Botreuma

Osteoporose

Tabel 1. Overzicht van de meest voorkomende reumavormen.


DOSSIER

6

gewrichtspijnen (pijn in rust) en ochtendstramheid ernstig genomen worden. De ziekte lang laten aanslepen is onverstandig want het proces van reumatoïde artritis geeft al vroeg in zijn verloop (enkele weken) aanleiding tot irreversibele gewrichtsbeschadiging. Het vroegtijdig onderkennen van de klachten en snel doorverwijzen naar de arts bespaart de patiënt heel wat ellende. Reumatoïde artritis is hoofdzakelijk een gewrichtsaandoening maar ook andere weefsels en organen kunnen simultaan ontstoken zijn. Tot de extra-articulaire manifestaties van reumatoïde artritis behoren vasculitis (ontstoken bloedvatwand), serositis (slijmvliesontsteking van de longen, hart, buik of abdominale organen) en subcutane noduli.

Reumafactor Reumatoïde artritis is een destructieve vorm van artropathie. De chronische ontstekingen beschadigen het kraakbeenweefsel en het bot. Gewrichtsvervormingen zijn het gevolg. Chronische inflammatie bij reumatoïde artritis wordt o.a. veroorzaakt door circulerende reumafactoren. Reumafactoren zijn lichaamseigen antilichamen gericht tegen immuunglobuline G (IgG). De term ‘reumafactor’ verwijst naar het frequent voorkomen van deze antilichamen bij patiënten met reumatoïde artritis. Maar de aanwezigheid van reumafactoren is niet specifiek voor reu-

matoïde artritis want deze indicatoren komen ook voor bij andere systemische auto-immuunziekten. Reumafactoren stimuleren het ontstekingsproces in de gewrichten door het activeren van complementfactoren van het immuunsysteem en zijn ook betrokken bij de extra-articulaire manifestaties van reumatoïde artritis.

Anti-CCP Een autoantilichaam dat voorkomt bij reumatoïde artritis is gericht tegen cyclische eiwitten die het aminozuur citrulline bevatten. De antilichamen gericht tegen deze eiwitten worden anticyclische gecitrullineerde peptiden genoemd (anti-CCP). Anti-CCP antilichamen hebben een hogere specificiteit voor reumatoïde artritis dan reumafactoren. Bovendien zijn anti-CCP antilichamen tot tien jaar voor het manifesteren van reumatoïde artritis aantoonbaar in het bloed. Hoewel waardevol bij de differentiële diagnose is de rol van anti-CCP bij de pathogenese van reumatoïde artritis onduidelijk.

Behandeling Histopathologisch is er bij reumatoïde artritis een overactiviteit van lymfocyten (T en B) en een verhoogde productie van pro-inflammatoire cytokinen (tumor necrosis factor-alfa (TNF-α) en interleukines (IL-1 en IL-6)). De volledige pathogenese van deze gewrichtsaandoening is onduidelijk maar reumatoïde artritis wordt beschouwd als een chronische ontstekingsziekte. Daarom scoort een behandeling met geneesmiddelen die interfereren met TNF-α of interleukines goed. Ook stoffen die de activatie van T-lymfocyten en B-lymfocyten hinderen zijn klinisch doeltreffend. DMARD’s (desease modifying anti-rheumatic drugs) zijn de eerstekeuzemiddelen voor de behandeling van reumatoïde artritis. Deze geneesmiddelen beperken de inflammatie en gewrichtsschade. Tot de groep van de DMARD’s behoren verschillende geneesmiddelen.

DMARD’s

Figuur 2. Het bepalen van anti-CCP in het bloed is waardevol als differentiële diagnose.

1. Methotrexaat Binnen de groep van DMARD’s geniet methotrexaat (Emthexate® en Ledertrexate®) de voorkeur als startbehandeling. Samen met sulfasalazine (Salazopyrine®) en leflunomide (Arava®) behoort methotrexaat tot de top drie van voorkeursbehandelingen bij reumatoïde artritis. Methotrexaat is een antagonist van foliumzuurafhankelijke enzymen die betrokken zijn bij de DNA- en RNA-synthese. Het werkingsmechanisme bij reumatoïde artritis is nog steeds niet opgehelderd. De werking zou berusten op een combinatie van anti-inflammatoire en immunomodulerende effecten. Het klinisch effect treedt meestal op binnen twee maanden.

DOSSIER

2. Sulfasalazine Sulfasalazine wordt in het colon onder invloed van bacteriële enzymen gesplitst in sulfapyridine en mesalazine. Bij reumatoïde artritis is sulfapyridine en/of sulfasalazine verantwoordelijk voor de werking. Mesalazine werkt enkel ontstekingsremmend op de darmwand.

In de praktijk Voor het gebruik bij reumatoïde artritis komen enkel de enterisch omhulde tabletten in aanmerking. De courante dosis is 2 gram per dag, waarbij de inname wordt opgebouwd: de eerste week twee tabletten ’s morgens (1000 mg/dag), de tweede week twee tabletten ’s morgens en één tablet ’s avonds (1500 mg/dag) en vanaf dan twee tabletten twee keer per dag (2000 mg/dag). De werking manifesteert zich pas 6-12 weken na de eerste inname. In eerste instantie kan de medicatie spijsverteringsstoornissen geven, die opgevangen worden door de inname te spreiden over de dag of tijdens de maaltijd. Voldoende drinken wordt aanbevolen om kristalurie en de vorming van nierstenen te voorkomen. De urine kan oranje verkleuren, een onschuldig verschijnsel dat overgaat wanneer de inname gestopt wordt. Belangrijker zijn de bloed- en leverafwijkingen die met regelmatige controles moeten worden opgevolgd. De vrije fractie en opname van sulfasalazine wordt beïnvloed door salicylaten, NSAID’s en antibiotica. De werkzaamheid van orale antistollingsmiddelen en hypoglykemiërende middelen is verhoogd bij gelijktijdige inname. Sulfasalazine heeft een beperkt effect op de mannelijke vruchtbaarheid: het aantal spermacellen daalt, maar herstelt zich terug wanneer de inname gestopt wordt. Bij vrouwen en zogende moeders hebben de courante dosissen geen nadelige effecten, mits inname van een supplement foliumzuur. Zwangerschap en borstvoeding is dus mogelijk, maar in overleg met de behandelende arts.

3. Leflunomide Leflunomide heeft immunomodulerende en ontstekingsremmende eigenschappen. Leflunomide is een pro-drug. De actieve metaboliet is verantwoordelijk voor de therapeutische werking en blokkeert het stimulerend effect van cytokinen op de T-celproliferatie.

In de praktijk De therapie wordt gestart met de orale inname van 100 mg gedurende drie dagen en verdergezet met een eenmalige dagelijkse dosis van 10 tot 20 mg. Het therapeutisch effect begint na 4-6 weken behandeling en kan blijven toenemen tot zes


In de praktijk Methotrexaat is een antimetaboliet die ingezet wordt voor de behandeling van kanker. Lage doses methotrexaat worden gebruikt bij reumatoïde artritis wanneer andere medicatie onvoldoende verlichting geeft. De aanvangsdosis bij volwassenen bedraagt eenmaal per week oraal drie dosis van 2,5-5 mg elke 12 uur. De dosis kan verhoogd worden in stappen van 2,5 mg per week tot een dosis van maximaal 20 mg per week. Als aanvangsdosis kan ook eenmaal per week oraal 10 mg in één dosis gegeven worden. Ook deze kan in stappen van 2,5 mg verhoogd worden tot een maximale dosis van 25 mg per week. Intraveneus of intramusculair wordt steeds eenmalig 10 mg toegediend, eventueel te verhogen in wekelijkse stappen van 2,5 mg tot 25 mg maximaal. Een verbetering van het klinisch beeld treedt meestal op na 4-6 weken behandeling. Een plateau in de respons ontstaat na zes maanden behandeling waardoor het nodig kan zijn om de dosis aan te passen om een optimaal klinisch resultaat te behouden. De inname van methotrexaat mag gebeuren met voedsel, maar alleszins één uur voor of twee uur nadat melkproducten geconsumeerd werden. De voornaamste nevenwerkingen bij het gebruik van methotrexaat zijn de effecten op het spijsverteringsstelsel: braken, misselijkheid, diarree. De hematologische toxiciteit – stomatisch ulcerosa is vaak het eerste teken – en hepatische toxiciteit vereisen regelmatige bloedcontroles. De lever dient zoveel mogelijk ontzien te worden door beperking van de inname van alcohol en andere hepatotoxische geneesmiddelen. Om de toxiciteit van methotrexaat te beperken wordt een supplement van 1 mg foliumzuur (lage dosis methotrexaat) of folinezuur (hoge dosis methotrexaat) toegediend. Omdat de inname van foliumzuur de werking van methotrexaat vermindert, dient deze op een andere dag van de week te gebeuren. Incidenteel veroorzaakt het gebruik van methotrexaat een pneumonitis die fataal kan aflopen. Wanneer een patiënt klaagt over koorts en keelpijn is het noodzakelijk om direct de medicatie te staken en naar een arts door te verwijzen. Omwille van zijn nadelige effecten op zaad- en eicellen is anticonceptie voor beide partners noodzakelijk tijdens en tot zeker drie maanden na behandeling. Een baby mag geen borstvoeding krijgen van een moeder die methotrexaat inneemt. Het gebruik van salicylaten en NSAID’s kan de biodisponibiliteit en dus de nevenwerkingen van methotrexaat verhogen omdat ze deze verdringen van hun plasma-eiwitten. Bepaalde antibiotica veranderen de darmflora in die mate dat ze absorptie van methotrexaat vermindert. Patiënten mogen geen vaccinatie ondergaan met verzwakte levende virussen, enkel gedood vaccin komt in aanmerking voor bescherming.

7


DOSSIER

8

maanden later. Een bloedanalyse wordt uitgevoerd voor het opstarten van de behandeling en gedurende de eerste zes maanden iedere twee weken en daarna iedere acht weken herhaald. Net als de andere DMARD’s zijn bijwerkingen op het spijsverteringsstelsel misselijkheid en een zwaar gevoel op de maag. Meer specifiek voor leflunomide zijn dat darmkrampen en diarree. Andere vaak voorkomende nevenwerkingen zijn aften in de mond, duizeligheid, een lichte bloeddrukverhoging, hoofdpijn, haaruitval, droge huid en gewichtsverlies. Minder frequent merkt men een verhoogde gevoeligheid voor verkoudheden en infecties van de luchtwegen. De algemene suppressie van het afweersysteem vereist ook hier voorzichtigheid bij vaccinatie (geen levend afgezwakt vaccin) en oplettendheid voor de ernst van nieuwe of bestaande infecties. Leflonamide is toxisch en blijft lang in het lichaam aanwezig. Zowel voor mannen als vrouwen moet anticonceptie voorzien worden tijdens en tot twee jaar na het stopzetten van de behandeling. Om de eliminatie te versnellen, kan een wash out procedure met colestyramine (drie keer per dag 8 gram gedurende elf dagen) of actieve kool (vier keer per dag 50 gram gedurende elf dagen) opgestart worden. De plasmaconcentraties van de actieve metaboliet worden gemeten om het risico te minimaliseren. De langdurige aanwezigheid vereist ook strikte opvolging bij het gebruik van andere geneesmiddelen van dezelfde categorie zoals methotrexaat. Een additief effect kan niet uitgesloten worden. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet onderzocht bij mensen jonger dan 18 jaar, dus over het algemeen wordt het gebruik niet aangeraden.

4. Abatacept Abatacept (Orencia®) is een immunosuppressivum en remt de activiteit van T-lymfocten. Een verminderde productie van ontstekingsbevorderende cytokines is het gevolg. Abatacept wordt intraveneus toegediend.

In de praktijk Abatacept wordt gebruikt bij ernstige reumatoïde artritis en steeds in combinatie met methotrexaat. De aanbevolen dosering wordt bepaald door het lichaamsgewicht: 500 mg tot 60 kg, 750 mg voor 60-100 kg, 1000 mg indien de patiënt meer dan 100 kg weegt. Het infuus wordt gedurende 30 minuten aangelegd en wordt herhaald twee en vier weken na de eerste toediening. Vanaf dan krijgt de patiënt om de vier weken een nieuwe dosis. Het meest voorkomende nevenverschijnsel is hoofdpijn, los van de mogelijke bijwerkingen van het infuus (duizeligheid, bloeddrukverhoging). Omdat abatecept bestaande infecties kan verergeren, wordt het nooit opgestart wanneer de patiënt reeds een infectie doormaakt, lichte malaise en tandinfecties inbegrepen.

5. Biologicals Anti-TNF factoren en monoklonale antilichamen zijn doelgerichte DMARD’s. Deze groep van geneesmiddelen wordt ook de biologicals genoemd. Tot de TNF-α remmers behoren adalimumab (Humira®), certolizumab (Cimzia®), etanercept (Enbrel®), golimumab (Simponi®) en infliximab (Remicade®). TNF-remmers zijn geen universele wondermiddelen want ook bij het gebruik van deze krachtige en dure TNF-remmers vallen 30-40% van de patiënten uit de boot. Dergelijke geneesmiddelen worden voorbehouden voor een selectief patiëntenpubliek. In principe worden ze alleen toegediend bij patiënten met een zeer destructieve vorm van reumatoïde artritis. De veiligheid van dergelijke producten op lange termijn is nog niet volledig bekend maar wel is vastgesteld dat patiënten vaak last krijgen van tuberculose. Dit komt hoofdzakelijk voor bij patiënten die vroeger een aanval van tuberculose hebben doorstaan. De tumor necrosis factor (TNF) is noodzakelijk om de tubercelbacil in granulomen in te dijken. Het remmen van de TNF-factor geeft de kans aan granulomen om deze tubercelbacil los te laten wat aanleiding geeft tot een nieuwe opstoot van tuberculose. Tot de monoklonale antilichamen behoren rituximab (Mabthera®) en tocilizumab (Roactemra®). Rituximab is een genetisch geconstrueerd chimerisch (muis/humaan) monoklonaal antilichaam tegen transmembraanantigenen van B-lymfocyten. Rituximab bindt aan dit antigeen en veroorzaakt lysis van B-cellen. Rituximab wordt intraveneus toegediend. Tocilizumab is een gehumaniseerd monoklonaal antilichaam gericht tegen de humane interleukine-6-receptor. Tocilizumab bindt zich specifiek aan oplosbare en membraangebonden IL-6-receptoren. IL-6 is een pro-inflammatoir cytokine dat een rol speelt bij reumatoïde artritis. Tocilizumab wordt intraveneus. toegediend.

6. Specials Tot de DMARD’s behoren ook ‘buitenbeentjes’ die slechts sporadisch worden ingezet. De inzetbaarheid wordt bepaald door het klinische beeld van de patiënt en/of de behandelingsresultaten met andere DMARD’s. Tot de groep van speciale DMARD’s behoren: • hydroxychloroquine (Plaquenil®) • azathioprine (Imuran® en generieken) • cyclofosfamide (Endoxan®) • ciclosporine (Neoral Sandimmum®)

In de praktijk Hydroxychloroquine De dosering van Plaquenil® bedraagt 200-600 mg per dag (1-3 tabletten), het effect op de ziekteverschijnselen is pas na 3-6 maanden merkbaar. Plaquenil® heeft weinig bijwerkingen, de voornaamste is overgevoeligheid voor de zon en het smeren van een hoge UV factor beschermt hiertegen. Hoge dosissen geven bij langdurige inname het risico op netvliesbeschadigingen zodat regelmatige controle door de oogarts vereist is. Azathioprine Bij dagelijkse inname van Imuran® wordt een klinisch effect bereikt na 6-8 weken zodat bij de opstart steeds met andere pijnstillers gecombineerd moet worden. De dosis wordt berekend in functie van het lichaamsgewicht en kan veranderen in functie van de tijd. De voornaamste nevenwerkingen betreffen spijsverteringsproblemen en kunnen worden verzacht door op geregelde tijdstippen lichte maaltijden te nemen. Cyclofosfamide Het alkylerend middel wordt vaak ingezet bij lupus (zie verder), zowel oraal (50-200 mg per dag) als intraveneus. Na toediening klagen de patiënten van misselijkheid en haaruitval. Endoxan® beïnvloedt de nierwerking en verhoogt de kans op blaasontstekingen; veel drinken is dus noodzakelijk. Bovendien breekt het blaasslijmvlies af, waardoor patiënten vaak last krijgen van pijnlijke blaaskrampen en bloed in de urine. In dat geval moet de arts onmiddellijk verwittigd worden. Alcoholinname is verboden en ook de inname van Endoxan® samen met pompelmoessap vermindert de werkzaamheid. Zwangerschap moet uitgesteld worden tot zeker drie maanden na de laatste behandeling.

naspoelen en uitdrinken wordt aanbevolen. Ciclosporine kan de bloeddruk verhogen en de werking van lever en nieren (vochtophoping) ernstig beïnvloeden. De patiënt zal daarvoor nauwgezet opgevolgd worden. Een veel gerapporteerde bijwerking is zwelling van het tandvlees en bijgevolg tandvleesontstekingen. Een goede mondhygiëne is essentieel en bij eventuele aanhoudende problemen is het belangrijk dat de tandarts op de hoogte gesteld wordt van de therapie. Ook bij ciclosporine zijn talrijke interacties met andere medicatie mogelijk waardoor de bloedspiegel verandert of de excretie via de nieren belemmerd wordt.

7. Nevenwerkingen en voorzorgsmaatregelen Veel voorkomende nevenwerkingen bij een DMARD-therapie zijn misselijkheid, maaglast, aften en hematologische afwijkingen (lees hierover meer in de kaders). Slechts in zeldzame gevallen kan geen oplossing gevonden worden voor deze bijwerkingen. Dan wordt de behandeling met de betreffende DMARD gestopt. 8. Belang van juiste posologie en therapietrouw Methotrexaat wordt parenteraal toegediend indien oraal teveel klachten ontstaan of wanneer de dosis hoger is dan 20 mg. Herhaaldelijk de posologie benadrukken is niet overbodig. Wanneer ze zich niet goed voelen durven patiënten soms een extra dosis of een dosis frequenter innemen. Het komt voor dat patiënten waarbij een therapie met methotrexaat werd ingesteld dagelijks een dosis innemen. Dit onderstreept nogmaals het belang van het vermelden van de posologie en bijwerkingen bij de eerste en herhaalde uitgifte. Zelfs bij het gebruik van DMARD’s kunnen blijvende klachten voorkomen of nevenwerkingen de therapietrouw vergallen. Meestal is dit voor de patiënt een reden om het geneesmiddel af te zweren. Dit alles illustreert dat je als zorgverstrekker de therapietrouw moet blijven benadrukken. Een mogelijke stok achter de deur om de patiënt te motiveren is aanhalen dat het niet behandelen van zijn/haar aandoening op lange termijn ernstige functionele storingen veroorzaakt.

NSAID’s en corticosteroïden Ciclosporine Ciclosporine onderdrukt de afweer en werkt ook traag, pas na 8-12 weken is het effect merkbaar. De dagelijkse dosis, berekend op basis van het lichaamsgewicht en opgevolgd door bloedcontroles, wordt ingenomen in twee keer en mag niet samen met pompelmoessap. In het geval van de oplossing moet deze uitgedronken worden uit een recipiënt van echt glas – het geneesmiddel blijft aan plastic kleven. Het glas

Wanneer het beoogde effect van DMARD’s uitblijft, worden soms bijkomend NSAID’s aan de therapie toegevoegd of een intra-articulair preparaat als slechts één gewricht de boosdoener is. Ook het verhogen van de dosis DMARD of een tweede DMARD inschakelen kan de klachten verzachten. Het gebruik van corticosteroïden wordt gereserveerd voor patiënten die onvoldoende reageren op NSAID’s. In de meeste gevallen worden deze ontstekingsremmers toege-


DOSSIER

9


DOSSIER

10

diend gedurende korte periodes. Dit kan het geval zijn tijdens de behandeling van hevige opstoten, als overbruggingstherapie wanneer er gesleuteld wordt aan de basistherapie of tijdens ‘Remission Induction schemata’. Bij Remission Induction schemata wordt reumatoïde artritis behandeld als een hematologische maligniteit. De start van de behandeling is zeer agressief met als doel de ziekte terug te dringen in een remissiefase. Daarna volgt een onderhoudstherapie waardoor de kans op nevenwerkingen klein is. Hoewel het gaat om een relatief nieuwe aanpak zijn de resultaten van de eerste studies indrukwekkend. Corticosteroïden worden ook toegediend wanneer NSAID’s ongunstig zijn. Dit is het geval bij nierlijden. Parenterale corticosteroïden worden voorbehouden voor ernstige extra-articulaire vormen van reumatoïde artritis. Dit zijn vormen waarbij niet alleen de gewrichten maar ook bloedvaten, longen of nieren aangetast zijn. Intraarticulaire corticosteroïden worden frequent toegepast maar bij voorkeur wanneer één gewricht niet voldoende reageert op de therapie. De nevenwerkingen van corticosteroïden zijn berucht en treden in de meeste gevallen op bij langdurig gebruik. Wanneer langdurige toediening noodzakelijk is, mag de preventie van steroïdosteoporose niet uit het oog verloren worden. Dit gebeurt door een simultane toediening van calcium en vitamine D of indien nodig bisfosfonaten.

Bij systemische lupus erythematodes (SLE) komt naast huidafwijkingen ook orgaanaantasting voor. De meest kenmerkende symptomen van SLE zijn door de vereniging van Amerikaanse reumatologen geïnventariseerd (ACR: American College of Rheumatology) (zie tabel 2). Wanneer ten minste vier van deze criteria aanwezig zijn, wordt de diagnose SLE gesteld. Lupuspatiënten vermijden beter felle zon vermits directe blootstelling aan UV-stralen kan leiden tot een opstoot (toename huidafwijkingen en/of reuma-aanval). Bescherming tegen UV-stralen (vanaf UV-index 4) is een algemeen advies voor lupuspatiënten. Lupus kan ook uitgelokt worden door de inname van geneesmiddelen (antibiotica, schildkliermedicatie, antiepileptica). Deze lupusvorm verdwijnt na het stoppen van de therapie. Neonatale lupus is een zeldzame huidaandoening bij baby’s. De lupusverschijnselen worden veroorzaakt door lupusantistoffen van de moeder die via de placenta in de bloedcirculatie van de foetus terechtkomen. De belangrijkste tekenen die zich bij de baby voordoen, zijn een voorbijgaande huiduitslag of een langzaam hartritme. Lupus is geen reden om zwangerschap te ontraden. Het risico op complicaties zowel voor de toekomstige moeder als voor het kind zijn relatief beperkt. Dat geldt vooral wanneer er in het begin van de zwangerschap geen bijzondere ziektetekenen aanwezig zijn.

Diagnostische criteria voor SLE volgens de ACR

Lupus Lupus is een auto-immuunaandoening die behoort tot de reumatische bindweefselziekten. Vaatwandontsteking door immuuncomplexen is een belangrijke oorzaak voor het lupusklachtenpatroon. Daarnaast spelen vermoedelijk verschillende auto-antilichamen en T-lymfocytgemedieerde processen een rol. Lupuspatiënten maken afweerstoffen tegen verschillende lichaamseigen celkernbestanddelen (o.a. dubbelstrengDNA en Sm-antigenen). Deze afweerstoffen worden antinucleaire antilichamen (ANA) genoemd.

• Vlindervormig erytheem in het gelaat (vlinder-rash) • Discoïde huiduitslag (ronde jeukende en soms schilferende rode tot paarse vlekjes) • Fotosensitiviteit • Orale ulcera • Artritis • Serositis • Nierafwijkingen • Neurologische afwijkingen • Hematologische afwijkingen • Immunologische afwijkingen (dsDNA, anti-Sm of antifosfolipide antilichamen) • Antinucleaire antilichamen (ANA)

Lupusvormen Lupus kan zich manifesteren als een ziekte die hoofdzakelijk huidafwijkingen veroorzaakt. Dat is het geval bij chronische discoïde lupus erythematodes (CDLE). Deze huiduitslag kan vele vormen aannemen. Een kenmerkende huidafwijking is de vlinder-rash. Dit is een rode uitslag over de wangen, doorlopend over de neusrug. Samen met de huidafwijkingen kan er bij lupus een tijdelijke (omkeerbare) verhoogde haaruitval optreden.

Tabel 2. Diagnostische criteria voor SLE volgens de ACR.

Bloedonderzoek Meer dan 95% van de lupuspatiënten met SLE bezitten antinucleaire antistoffen (ANA). Daarom wordt bij een vermoeden van SLE altijd een algemene ANA-test uitgevoerd.

DOSSIER

Figuur 3. Typische vlinder-rash bij een jonge lupuspatiënt.

Behandeling Verschillende geneesmiddelenklassen zijn inzetbaar als behandeling van lupus. De geneesmiddelenkeuze is afhankelijk van de aard van de lupusmanifestatie (gewrichtsontsteking, dermatologische afwijkingen, orgaanproblemen). Vaak worden antimalariamiddelen ingezet als startbehandeling van lupus. Hydroxychloroquine geniet de voorkeur boven chloroquine omdat hydrochloroquine minder risico op retinopathie veroorzaakt. Maar een regelmatige consultatie bij de oogarts (1 tot 2 maal per jaar) wordt aanbevolen. Voor de behandeling van gewrichtsontstekingen bij lupus wordt het behandelingsplan van reumatoïde artritis gevolgd. Dermatologische afwijkingen worden lokaal behandeld met cortisonepreparaten. Bij ernstige lupusvormen in combinatie met nierinflammatie geniet cyclofosfamide de voorkeur. Azathioprine wordt beschouwd als een mogelijke onderhoudsbehandeling van lupus.

Multiple sclerose Multiple sclerose is een ziekte van het centrale zenuwstelsel. Op verschillende plaatsen in het centrale zenuwstelsel wordt de isolerende myelinemantel afgebroken, waarschijnlijk als gevolg van een auto-immuunreactie. Ontspoorde T-lymfocyten, macrofagen en pro-inflammatoire cytokinen vormen vermoedelijk de immunologische basis voor het ontstaan van multiple sclerose. De precieze oorzaak is niet opgehelderd. Volgens sommige bronnen spelen andere factoren (virale infectie, omgeving, genetische predispositie) ook een rol in de ontwikkeling van MS. De behandeling van MS is moeilijk en alle hoop is gevestigd op nieuwe immunomodulerende therapieën. Myeline speelt een rol bij de prikkelgeleiding door zenuwen. Door herhaalde ontstekingsaanvallen op het myelineweefsel ontstaan haarden van demyelinisatie in de witte stof van hersenen en ruggenmerg. Dit leidt tot functionele stoornissen en littekenvorming. Deze littekenvorming worden plaques genoemd en zijn zichtbaar op een MRI-scan. In een later stadium van MS is het functieverlies van de axonen verantwoordelijk voor de geleidelijke progressie van de beperkingen (visusstoornissen, motorische afwijkingen). MS begint meestal tussen 20 tot 40 jaar en treedt tweemaal zo vaak op bij vrouwen als bij mannen. De progressie van de ziekte gaat sneller bij mannen. Het verloop van MS is zeer variabel. Bij de meeste patiënten verloopt de aandoening geleidelijk progressief met opstoten en remissies. Hierbij worden episoden van acute verslechtering gevolgd door een herstelfase en een stabiele periode tijdens de remissie.

Soorten Er bestaan verschillende vormen of stadia van MS. Relapsing remitting multiple sclerose (RRMS) Bij 80 tot 90% van de MS-patiënten is dit de startvorm. Aanvallen van functieverlies (relapsen/exacerbaties) worden afgewisseld met perioden van (gedeeltelijk) herstel (remissies). Ongeveer 30 tot 45% van de MS-populatie bevindt zich in dit stadium. Secundair progressieve multiple sclerose (SPMS) SPMS is een progressieve vorm van MS. Ongeveer de helft van de RRMS-patiënten evolueert na 10 jaar naar deze vorm. Dit MS-stadium wordt gekenmerkt door exacerbaties en een chronische progressie van de functionele beperkingen. Primaire progressieve multiple sclerose (PPMS) Dit is de meest progressieve MS-vorm en komt voor bij 10 tot 30% van de MS-patiënten. Een subtype is de marburg-


Na een positieve ANA-test volgt een specifiek doelgericht onderzoek naar o.a. antistoffen tegen: • dubbelstrengDNA (dsDNA): aanwezig bij 50-70% van SLE patiënten • Sm-antigenen: 20-30% van de SLE populatie • fosfolipiden • rode bloedcellen (Coombstest), witte bloedcellen en bloedplaatjes

11

DOSSIER

variant. Dit is een agressieve (snel progressieve) MS die voorkomt op jeugdige leeftijd.

Behandeling


Momenteel is er geen geneesmiddel beschikbaar dat multiple sclerose (MS) kan genezen.

12

Acute exacerbaties kunnen tot op zekere hoogte worden bestreden met corticosteroïden. Het werkingsmechanisme van corticosteroïden bij MS is onduidelijk. Toediening van cortisone heeft een algemeen dempend effect op de ontstekingsprocessen bij MS. Maar er bestaat geen consensus over het beste corticosteroïdpreparaat, de optimale dosis, toedieningsweg en duur van een corticosteroïdbehandeling. Meestal wordt het corticosteroïd intraveneus toegediend gedurende drie tot vijf dagen. Maar ook orale toediening is mogelijk. Na een cortisonekuur volgt een sneller herstel van de MS-exacerbatie maar de cortisonetherapie heeft geen invloed op de progressie van multiple sclerose. Interferon β-1a (Avonex®, Rebif®), Interferon β-1b (Betaferon®, Extavia®) en glatirameeracetaat (Copaxone®) kunnen bij RRMS patiënten de frequentie van de opstoten met ongeveer 30% verminderen. Dit is ook het geval voor interferon β-1b bij sommige patiënten met SPMS. Bij RRMS is alleen van interferon β (1a en 1b) aangetoond dat het de ernst van de relapsen vermindert. Interferonen zijn cytokinen met antivirale, immunomodulerende en antiproliferatieve eigenschappen. Het blijft onduidelijk of interferon β een invloed heeft op het ziekteproces en op de progressie van de ziekte op de lange termijn. Glatirameeracetaat is een synthetisch co-polymeer van vier aminozuren. Het lijkt qua structuur op myeline. De werking bij MS is niet volledig opgehelderd. Na toediening worden specifieke T-suppressorcellen geïnduceerd en geactiveerd. Mogelijk verminderen deze het autoimmuunproces tegen myeline.

In de praktijk De interferonen worden toegediend via injecties. Meest voorkomend na toediening zijn griepachtige symptomen: hoofdpijn, koorts, rillingen, misselijkheid, spieren gewrichtspijn. Die kunnen worden opgevangen met gewone koortswerende middelen zoals paracetamol en ibuprofen. Op de plaats van injectie kunnen eventueel huidreacties voorkomen. Betaferon® wordt twee keer per week, Rebif® drie keer per week en Extavia® om de andere dag toegediend, allen subcutaan en bij voorkeur ‘s avonds. Avonex® wordt één keer per week toegediend en Copaxone® dient elke avond intramusculair geïnjecteerd te worden.

Natalizumab (Tysabri®) is een recombinant monoklonaal antilichaam gericht tegen alle leukocyten, met uitzondering van neutrofielen. Over de therapeutische waarde van natalizumab bestaat onzekerheid. Voor de meeste patiënten zullen de mogelijke voordelen niet opwegen tegen het

toegenomen risico van progressieve multifocale leukoencefalopathie met een mogelijk fataal verloop. Daarom wordt dit geneesmiddel vaak gereserveerd als tweede keuze wanneer ernstige vormen van RRMS onvoldoende reageren op interferon β en glatirameeracetaat.

In de praktijk Natalizumab blokkeert adhesiemoleculen aan het oppervlak van immuuncellen. Hierdoor kunnen deze niet langer de bloedhersenbarrière passeren en wordt het centrale myeline beschermd tegen ontstekingsreacties. Tysabri® wordt elke vier weken via een infuus toegediend.

Geert Vergote, PhD Gastprofessor Farmacologie en Immunologie (KaHo St Lieven associatie KULeuven) Directeur Verno Scientific bvba (Bureau voor onafhankelijke medische communicatie) www.vernoscientific.be

Referenties • Arason GJ, Jorgensen GH, Ludviksson BR. Primary immunodeficiency and autoimmunity: lessons from human diseases. Scand J Immunol. 2010 May;71(5):317-28. • Bielekova B, Becker BL. Monoclonal antibodies in MS: mechanisms of action. Neurology. 2010 Jan 5;74 Suppl 1:S31-40. • Bruce IN. Re-evaluation of biologic therapies in systemic lupus erythematosus. Curr Opin Rheumatol. 2010 May;22(3):273-7. • Chen YF, Jobanputra P, Barton P, Jowett S, Bryan S, Clark W, Fry-Smith A, Burls A. A systematic review of the effectiveness of adalimumab, etanercept and infliximab for the treatment of rheumatoid arthritis in adults and an economic evaluation of their cost-effectiveness. Health Technol Assess. 2006 Nov;10(42):iii-iv, xi-xiii, 1-229. • De Keyser F. Reuma leren begrijpen. 2003. Lannoo. • Ehling R, Berger T, Reindl M. Multiple sclerosis - established and novel therapeutic approaches. Cent Nerv Syst Agents Med Chem. 2010 Mar;10(1):3-15. • Hooijkaas, H., Smeenk, R., Gmelig Meyling F. Systemische auto-immuunziekten: passende serologische diagnostiek. 2006. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 31: 257-268. • Joseph A, Brasington R, Kahl L, Ranganathan P, Cheng TP, Atkinson J. Immunologic rheumatic disorders. J Allergy Clin Immunol. 2010 Feb;125(2 Suppl 2):S204-15. • Looney RJ. B cell-targeted therapies for systemic lupus erythematosus: an update on clinical trial data. Drugs. 2010 Mar 26;70(5):529-40. • Mok CC. Update on emerging drug therapies for systemic lupus erythematosus. Expert Opin Emerg Drugs. 2010 Mar;15(1):53-70. • Nam JL, Winthrop KL, van Vollenhoven RF, Pavelka K, Valesini G, Hensor EM, Worthy G, Landewé R, Smolen JS, Emery P, Buch MH. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with biological disease-modifying antirheumatic drugs: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of RA. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):976-86. Epub 2010 May 6. • Niino M, Sasaki H. Update on the treatment options for multiple sclerosis. Expert Rev Clin Immunol. 2010 Jan;6(1):77-88. • Rheumatoid arthritis: choice of antirheumatic treatment. Methotrexate first. Prescrire Int. 2010 Feb;19(105):30-4. • Rijkers, G.T., Batstra, M.R., Allebes, W., Janssens, P.M.W. Auto-immuunziekten. 2006. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 31: 246-248. • Rijkers, G.T., Kroese, F.G.M., Kallenberg, C.G.M., Derksen, R.H.W.M. Immunologie. 2009. Bohn Stafleu van Loghum. • Rijkers, G.T., Prakken, B.J. Verstoorde immuunregulatie bij auto-immuniteit. 2006. Ned Tijdschr Klin Chem Labgeneesk 31: 248-256. • Singh JA, Noorbaloochi S, Singh G. Golimumab for rheumatoid arthritis: a systematic review. J Rheumatol. 2010 Jun;37(6):1096-104. Epub 2010 May 1. • Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, Dougados M, Emery P, Gaujoux-Viala C, Gorter S, Knevel R, Nam J, Schoels M, Aletaha D, Buch M, Gossec L, Huizinga T, Bijlsma JW, Burmester G, Combe B, Cutolo M, Gabay C, Gomez-Reino J, Kouloumas M, Kvien TK, Martin-Mola E, McInnes I, Pavelka K, van Riel P, Scholte M, Scott DL, Sokka T, Valesini G, van Vollenhoven R, Winthrop KL, Wong J, Zink A, van der Heijde D. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann Rheum Dis. 2010 Jun;69(6):964-75. Epub 2010 May 5. • Tocilizumab: new drug. Rheumatoid arthritis: another ‘mab’, no therapeutic advantage. Prescrire Int. 2009 Oct;18(103):198-201. • www.bcfi.be • www.fk.cvz.nl

Een uitgebreid onderwerp als auto-immuunziekten deed

Recommend Documents