Een quick-scan van de metabole regeling bij een cohort kinderen en tieners met diabetes mellitus in zuidwest nederland: ruimte voor verbetering

Een quick-scan van de metabole regeling bij een cohort kinderen en tieners met diabetes mellitus in zuidwest nederland: ruimte voor verbetering.

H.J. Aanstoot 1, M.P. den Breejen 2, G.J. Bruining 2, H.J. Veeze 1 en deelnemende kinderartsen in Zuidwest Nederland Nederlands Tijdschrift voor Diabetologie, november 2003, jaargang 1, nr. 2, pg. 23-28 1 Dr. H.J. Aanstoot, Dr. H.J. Veeze, kinderartsen, IJsselland Ziekenhuis, Capelle aan den IJssel 2 Mw. Drs. M.P. den Breejen*, Prof. Dr. G.J. Bruining*, kinderartsen, Erasmus MC, locatie Sophia, Rotterdam Correspondentie: Dr. H.J. Aanstoot, kinderarts, IJsselland Ziekenhuis, Postbus 690, 2900 AR Capelle aan den IJssel, e-mail: [email protected]

Samenvatting Doel Deze studie onderzocht de glucoseregeling bij een cohort van kinderen en tieners met diabetes die werden behandeld in 14 verschillende ziekenhuizen in Zuidwest Nederland. Methode Gegevens en een bloedmonster voor de (centrale) bepaling van HbA1c werden verzameld bij 468 (437 te analyseren datasets) kinderen en tieners (1,7-19 jaar) met tenminste 1 jaar diabetes, die in 1999 gedurende een periode van 6 maanden de polikliniek van hun ziekenhuis bezochten. Leeftijd, duur diabetes, gewicht, geslacht, insulinedosis en behandelschema, ernstige hypoglycemieën, gezinsstatus en etniciteit werden verzameld en geanalyseerd. Resultaten Er was een sterk wisselend aantal patiënten met diabetes per ziekenhuis. Het gemiddelde HbA1c was 8,6 ± 1,3%. Bij tweederde werd een HbA1c > 8% gevonden. Er zijn significante verschillen per ziekenhuis. De behandeling bestond voornamelijk uit een 2-maal daags insulineschema, maar bij langere duur van de diabetes en ouder worden nam het aantal patiënten met >2 x daags insuline toe. Meisjes gebruikten meer insuline en hadden een slechtere regeling vanaf de prepuberale leeftijd en hogere HbA1c’s in de puberteit. Allochtone kinderen toonden geen slechtere regulatie, kinderen uit een éénoudergezin wel. Conclusie De diabeteszorg voor kinderen en tieners in een cohort in Zuidwest Nederland verdient verdere verbetering omdat slechts een derde een acceptabele glucoseregeling heeft.

Summary Aim This study aimed to analyze the metabolic control in a cohort of children and adolescents with diabetes who are treated in one of 14 hospitals in the Southwestern part of The Netherlands. Methods A cross-sectional non-population based survey yielded 437 datasets from 468 children and adolescents (1,7-19 years old, with at least 1 year of diabetes) who visited their out-patient diabetesclinic in a period of 6 months. A HbA1c sample was measured (central lab) and data on

age, duration of diabetes, weight, height, sex, insulin dosage and schedule, severe hypoglycemia, family status and ethnic data were collected and analyzed. Results Numbers of treated patients differ per hospital. Average HbA1c was 8,6 ± 1,3%. Two-thirds of the patients had a HbA1c above 8%. Significant differences between clinics were found. Treatment is mainly based on twice-daily insulin schedules. Longer duration of diabetes and older age correlated with more frequent insulin schedules. Girls used more insulin and had higher HbA1c levels from prepuberty onwards. Children from immigrant parents showed similar or better results while children from split-families showed worse control. Conclusions Diabetes care for children and adolescents needs improvement as only one third reaches acceptable metabolic control.

Inleiding In Nederland zijn naar schatting zo’n 4000 kinderen en tieners (tot 15 jaar) met diabetes.1 Dit aantal neemt toe. Bij de tot nu toe meest voorkomende vorm, type 1 diabetes is deze toename 3% per jaar. 1 Inmiddels komt type 2 diabetes ook voor bij Nederlandse tieners en zien kinderartsen nu ook deze vorm (geschat wordt dat er op dit moment bij 3% van de kinderen en tieners een ‘niet type 1’ vorm bestaat). In verschillende studies is vastgesteld dat de diabeteszorg van kinderen en tieners verbeterd moet en kan worden. 2,3 Bij kinderen en tieners worden vaak geen duidelijke tekenen van complicaties gezien, maar de kinderjaren en tienertijd wegen wel degelijk mee bij de kans op lange termijn complicaties. 4 Naast het feit dat de duur van de diabetes ook op de kinderleeftijd geassocieerd is met complicaties op latere leeftijd (10-20 jaar na het begin van de ziekte) 5, is bekend dat met name de diabetesregeling gedurende de puberteit een sterke invloed heeft op de kans op latere complicaties. 6,7 Verbetering van de diabetesregeling is dan ook bij kinderen en tieners gewenst. Uitgaande van de ‘Diabetes Control and Complications Trial’ (DCCT) kan worden gesteld dat een HbA1c waarde onder de 8% een na te streven doel is wat betreft de regeling. 8 De laatste jaren zijn er richtlijnen en adviezen uitgebracht over de behandeling van kinderen en tieners met diabetes. 9 Ook in Nederland zijn deze richtlijnen in gebruik. 10 Hoewel verdere verbetering van diabeteszorg noodzakelijk is, zal goed moeten worden vastgesteld wat de effecten van verbeteringen in zorg en veranderingen in behandeling zijn voor deze leeftijdsgroepen. Er bestaan nog geen grootschalige studies die aangeven of scherpe instelling bij kinderen en tieners lange termijn consequenties heeft op ander gebied dan de glucoseregeling, met name bijvoorbeeld op gebied van cognitieve ontwikkeling en de psychosociale effecten. Ook is het nodig om naast het creëren van richtlijnen voor goede diabeteszorg, de uitkomsten van de zorg vast te stellen om zo verbeteringsstappen te kunnen maken of de effecten van nieuwe behandelingen te evalueren. Een eerste stap daarin is het vaststellen van de huidige diabeteszorg bij deze groep patiënten. Het doel van deze benchmark studie is dan ook een eerste indruk te krijgen van de diabeteszorg die aan kinderen en tieners wordt aangeboden door kinderartsen en om een netwerk te vormen waarmee verdere verbeteringen en veranderingen kunnen worden opgezet.

Patiënten en methodes Opzet van de studie Deze studie omvatte 14 kindergeneeskundige praktijken in ziekenhuizen in Zuidwest Nederland, waaronder 2 academische ziekenhuizen. Van alle kinderen en tieners die daar onder behandeling

waren en die in een periode van 6 maanden werden gezien op de polikliniek werden gegevens verzameld. Daarnaast werd een bloedmonster voor HbA1c verzameld en bepaald in een centraal laboratorium (Erasmus MC Rotterdam, locatie Sophia). De gegevens betroffen geslacht, geboortemaand en -jaar, maand en jaar van diagnose van diabetes, insulinebehandeling, lengte, gewicht en aantal ernstige hypoglycemieën in de voorafgaande 3 maanden (gedefiniëerd als bewustzijnsverlies en/of convulsies). Ook werd gevraagd of het een éénoudergezin betrof en of de ouders (beide of een van hen) in Nederland waren geboren. De studie vond plaats met informed consent van ouders en kinderen (vanaf 12 jaar) en werd met toestemming van de ethische commissies uitgevoerd volgens de criteria van de Verklaring van Helsinki. Analytische methoden Voor het bepalen van het HbA1c werd 5 microliter bloed opgezogen van een vingerprikmonster in een speciaal gehepariniseerd capillair van een BioRad HbA1c ‘sample preparation kit’ (BioRad Laboratoria, Hercules, CA, USA). Dit capillair werd in een buisje met een 1 ml oplossing van EDTA en kaliumcyanide (0,25 mmol/l) gedaan en geschud waarna het monster hemolyseert. De monsters werden op 4°C bewaard en opgestuurd naar het centrale laboratorium. De methode is uitgebreid beschreven en getest 2 en geeft geen significante verandering in de waarde gedurende tenminste 29 dagen. Alle monsters werden binnen 7 dagen getest. De HbA1c bepaling werd uitgevoerd door middel van ‘high pressure liquid chromatography’ (HPLC) met een BioRad Variant (BioRad Laboratoria). Deze methode doet mee in de landelijke kwaliteitstoetsing (SKML, Stichting Kwaliteitsbewaking Medische Laboratoriumdiagnostiek) voor HbA1c bepalingen. De normaalwaarde van de bepaling is 4,4-6,4%. Statistische analyse Statistische gegevens werden berekend en uitgedrukt in gemiddelde ± standaard deviatie (SD). Bij de vergelijking van de centra werd de bijdrage van een centrum aan het totaal gemiddelde mee berekend. Er waren 12 kinderen met een insulinepomp. Zij werden niet betrokken in de berekeningen over insulinebehandeling.

Resultaten Demografische en behandelgegevens en HbA1c resultaten werden verkregen van 468 kinderen en tieners met diabetes. Van deze deelnemers was bij 31 sprake van diabetes die minder dan 1 jaar bestond. Vanwege de effecten van de honeymoon-periode werden deze niet in de analyse betrokken. Tabel 1 geeft een verdeling van de leeftijd en het geslacht van de overige 437 deelnemers. De jongste deelnemer was 1,7 jaar, de oudste 19 jaar. De 0-6 jaar groep is ondervertegenwoordigd maar is, waar mogelijk, in de analyses meegenomen. Van de kinderen met diabetes is ongeveer 65% in deze studie geïncludeerd. Per ziekenhuis werden tussen de 13 en 150 patiënten behandeld. Tabel 1 - Leeftijdverdeling van deelnemende kinderen en tieners. Leeftijdgroep 0 t/m 5 jaar 6 t/m 8 9 t/m 11 12 t/m -14 ≥ 15

aantal 19 98 113 126 81

Tweederde van kinderen en tieners met diabetes hebben een HbA1c > 8% Het gemiddelde HbA1c van de 468 kinderen was 8,6 ± 1,3%. Figuur 1 geeft de frequentieverdeling van het HbA1c, gemeten in het centrale laboratorium, voor alle 437 kinderen. Een HbA1c waarde < 8% werd bij 131 (30%) van de deelnemers gezien.

Demografische gegevens en HbA1c Onder de deelnemende kinderen en tieners kwamen er 34 (8%) uit éénoudergezinnen. Van 89 kinderen werd aangegeven dat beide of een van de ouders niet uit Nederland kwamen (19%). In de analyse bleken kinderen en tieners met allochtone ouder(s) niet een hoger HbA1c te hebben. Hun HbA1c was zelfs significant lager (8,0%; p< 0,05) dan dat van de andere kinderen. Wel bleken kinderen uit een éénoudergezin een hoger HbA1c te hebben (8,9 ± 1,2%).

Figuur 1: Verdelingshistogram (aantallen, Y-as) van de HbA1c waardes (%) in verschillende categorieën (X-as, categorieen aangegeven rechts in figuur).

Er is een specifieke leeftijdsverdeling van het HbA1c Figuur 2 geeft de relatie van het HbA1c met de leeftijd weer. Hierin is te zien dat de waardes vóór de puberteit rond het gemiddelde van 8,6% liggen, doch in de puberteit stijgen. De stijging is het vroegst bij meisjes, conform de eerder beginnende pubertaire ontwikkeling. Opvallend is dat deze trend al bij de leeftijd van 8 tot 9 jaar lijkt in te zetten. Bij jonge kinderen lijkt de regeling van meisjes beter te zijn. Gewezen wordt op de beperkte aantallen in deze jongste categorie. Er is geen significant verband tussen de duur van de diabetes en het HbA1c.

Figuur 2: Grafische weergave van het HbA1c (Y-as, %) van alle deelnemende kinderen en tieners als functie van de leeftijd (X-as). Waardes voor meisjes aangegeven met (blauw) en met •(rood) voor jongens.

Hypoglycemieën Bij 22 van de 437 kinderen en tieners werd een ernstige hypoglycemie gemeld. Bij één kind van 3 jaar waren er zelfs 3 ernstige hypoglycemieën. Berekend over de gehele groep betreft dat 21 ernstige hypoglycemieën per 100 patiënten-jaren. Dit is vergelijkbaar met eerdere gegevens. De geringe aantallen maakten een log-lineaire regressie analyse niet mogelijk. Er was echter een duidelijke trend voor een afname van ernstige hypoglycemieën bij een hogere leeftijd (p=0,02). Er werd geen significante correlatie gevonden met het HbA1c.

Verschillen tussen ziekenhuizen De verdeling van de gemiddelden per centrum is in figuur 3 weergegeven. De SD’s per ziekenhuis varieerden van 1,1 tot 2,7%. De verschillen tussen de hoogste en laagste gemiddelde HbA1c waren sterk significant. Vier ziekenhuizen zitten significant boven het gemiddelde (p< 0,05) en drie ziekenhuizen onder het gemiddelde (p< 0,05). Er was geen verschil in aantallen allochtone kinderen en/of éénoudergezinnen. De ziekenhuizen waarbij dit het meeste voorkwam toonden zelfs een trend om een lager gemiddelde te halen.

Figuur 3: Weergave van de gemiddelde HbA1c waarde (Y-as) per deelnemend ziekenhuis in volgorde van hoogte (X-as).

Tabel 2 - Insulinebehandeling en bereikte glucoseregeling. Aantal injecties 2 injecties 3 injecties 4 injecties Pomp

% van de deelnemers 57 10 30 3

gemiddelde leeftijd 10,8 13,4 13,0 13,6

Gemiddelde HbA1c ± SD (%) 8,6 ± 1,2 8,9 ± 1,6 8,7 ± 1,3 8,9 ± 1,2

Insulinebehandeling Het aantal kinderen en tieners dat 3 of 4 injecties gebruikte, nam toe met de leeftijd. Een separate analyse van HbA1c en behandeling liet geen significante verschillen zien (tabel 2). Meisjes gebruikten tot het 15e jaar meer insuline per kilogram lichaamsgewicht dan jongens. Pas na het 17e jaar daalt voor beide groepen de insulinebehoefte. Bij 90% van de tieners (10-19 jaar) is de insuline behoefte > 0,8 eenheid per kg per dag (0,8-1,4), maar 30% ven de tieners heeft zelfs meer dan 1,5 eenheid per kg per dag nodig. Het meest gebruikte schema is 2x daags. Bij 75% van deze groep is daarbij de insuline dosering in de ochtend gelijk aan de dosering ‘s avonds. Indien twee verschillende insulines worden gebruikt, blijkt het HbA1c niet significant te verschillen van hen die ‘s morgens en ‘s avonds dezelfde insuline gebruiken. Een mengsel met 30% kortwerkende insuline als ochtenddosis is bij 67% van de 2x-daags gebruikers de keus, 13% gebruikt een mix met 20% kortwerkende insuline en 5% een 10% mix. Analyse van directwerkende versus kortwerkende insulines separaat of in mengsels was niet mogelijk. Gebruik van meer dan twee injecties neemt toe vanaf het 8e levensjaar. Er is een trend dat kinderen op 3 en 4 injecties een hogere ‘body mass

index’ hebben, maar de aantallen per leeftijdsgroep zijn klein en de verschillen niet significant. Deze toename is bij jongens en meisjes gelijk.

Discussie In de deelnemende ziekenhuizen werd een gemiddeld HbA1c van 8,6% vastgesteld. Dit is vergelijkbaar met de bevindingen van de tieners in de DCCT. 8 Hierbij hadden de deelnemende tieners een HbA1c van 8,0% in de intensief-behandelde groep. De methode in het centrale laboratorium bleek in een eerdere studie 0,5% hoger te liggen ten opzichte van de DCCT standaard . 2 In veel studies wordt aangehaald dat het HbA1c van mensen met diabetes lager moet zijn dan 7,0%. 11 Of dergelijke lage waarden voor kinderen en tieners haalbaar en wenselijk zijn, is niet bekend. Dit onderzoek laat zien dat op dit moment dergelijke grenzen voor deze categorie patiënten niet haalbaar is. Daarnaast moet worden vastgesteld dat een laag HbA1c gepaard kan gaan met een hogere frequentie van hypoglycemieën. Met name voor kinderen jonger dan 5 jaar wordt dit als nadelig beschouwd. 9 Er zijn aanwijzingen dat met name frequenter en ernstige hypoglycemieën een effect hebben op de cognitieve ontwikkeling. De frequentie van hypoglycemieën in deze studie was overigens vergelijkbaar met die in de DCCT en andere studies. 2,8 Significante vermindering van lange termijn complicaties lijkt op basis van de DCCT studie bij een HbA1c waarde onder de 8% plaats te vinden. 4-7 Hogere waardes geven ook bij kinderen en tieners microvasculaire afwijkingen. Vastgesteld moet worden dat net als in internationale studies, tweederde van de Nederlandse kinderen en tieners met diabetes die waarde niet halen. Verbetering is daarom noodzakelijk. Eén van de mogelijkheden is verdere intensivering van de insulinetherapie. Dit onderzoek is in 1999 voor het eerst uitgevoerd en een herhalingsronde onder de tieners is in bewerking. Inmiddels is het percentage kinderen en tieners dat met een insulinepomp wordt behandeld gestegen tot (naar schatting) 5-7% en zal het gebruik van snelwerkende insuline-analogen zijn toegenomen. Het grote aantal kinderen op een tweemaal daags insulineschema kan de suggestie opwekken dat er simpel naar een frequentere toediening moet worden overgestapt. Het dagschema van kinderen met lange slaaptijden maakt dat echter moeilijk. Gebruik van langwerkende analogen en mengsels daarmee zou dit kunnen verbeteren. Bovendien laten studies zien dat bij gebruik van multipele injectieschema’s de regeling vaak niet verbetert, doch het gewicht van met name tieners aanzienlijk toeneemt. 2,12 De in deze studie gevonden geslachtsverschillen zijn ook in eerdere studies gerapporteerd. 2,13 Ze laten opnieuw zien dat puberteit een fors effect op de diabetesregeling kan hebben, los van de emotionele aspecten bij een chronische ziekte. Voldoende ophoging van insuline is een belangrijk aspect van juiste behandeling. De vroege en heftige puberteit bij meisjes vraagt om voldoende aandacht en begeleiding. De verschillen tussen de ziekenhuizen zijn opmerkelijk. Wel moet worden benadrukt dat de praktijk- omvang op diabetesgebied sterk wisselend is en was. Hoewel door fusie de diabeteszorg voor kinderen en tieners wat meer geconcentreerd is, blijft diabeteszorg een van de diverse taken van de meeste kinderartsen. Er is naast concentratie van patiënten ook concentratie van kennis, ervaring en commitment noodzakelijk. De studie laat thans geen analyse van verschillen in de ziekenhuizen toe. In eerdere studie bleek dat een exacte exploratie van de oorzaken van deze verschillen niet eenvoudig is. 13 Wel bleek eerder eveneens dat specifiek als ‘probleemgebied’ aangeduide zaken als veel gespleten gezinnen en allochtonen geen reden waren voor een slechter presteren van een centrum. 14 Deze studie geeft een ‘quickscan’ van de diabeteszorg aan kinderen in Zuidwest Nederland. Het is geen gerandomiseerde, epidemiologisch gedefinieerde of longitudinale studie maar geeft een aantal trends in de

behandeling weer die in nader onderzoek verdere aandacht behoeven. Hoewel vergelijkbaar met internationale studies laat de diabeteszorg bij kinderen en tieners nog ruimte voor verbetering zien. De ernst van diabetes maakt dat niet alleen wenselijk maar hard noodzakelijk. Deze studie raakt met haar resultaten aan aspecten van kwaliteit van zorg. Daarnaast is uiteraard verdere aandacht voor de kwaliteit van leven noodzakelijk. Verdere specialisatie en concentratie van de diabeteszorg zijn daarom nodig. De opzet en uitvoering van multidisciplinaire diabeteszorg voor kinderen en tieners is alleen mogelijk en financieel haalbaar als deze zorg verder wordt geconcentreerd. Daarnaast laat de opzet van deze studie zien dat met het verzamelen van kwaliteit van zorg parameters op eenvoudige wijze een beeld kan worden verkregen dat een eerste opzet kan zijn voor een kwaliteitsbeleid. Inmiddels worden herhalingen en uitbreidingen met kwaliteit van leven aspecten uitgewerkt.

Dankwoord Deze studie is uitgevoerd dankzij de hulp van vele kinderen en tieners, alsmede hun ouders en met de intense medewerking van alle bij diabeteszorg betrokken diabetesteams in de volgende ziekenhuizen: Amphia Ziekenhuis, Breda/Oosterhout; Lievensberg, Bergen op Zoom; Oosterschelde Ziekenhuis, Goes; Albert Schweitzer, Dordrecht; MCRZ Rotterdam, locatie Zuiderziekenhuis en St. Clara Ziekenhuis, Rotterdam; Ikazia Ziekenhuis, Rotterdam; St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam; Vlietland Ziekenhuis, Schiedam/ Vlaardingen; Ruwaard van Putten Ziekenhuis, Spijkenisse; Rijnland Ziekenhuis, Leiderdorp; LUMC, Leiden; Juliana Kinderziekenhuis, Den Haag. Financiële ondersteuning werd gekregen van het Diabetes Fonds, Child Health and Wellbeing Fund, Stichting Vrienden van het IJsselland en de Stichting Dada. Literatuur 1. Reeser, HM Epidemiologie van type 1 diabetes bij kinderen, Proefschrift, Leiden, 1996 2. Mortensen HB, Hougaard P. Comparison of metabolic control in a cross-sectional study of 2,873 children and adolescents with IDDM from 18 countries. The Hvidore Study Group on Childhood Diabetes. Diabetes Care 1997;20: 714-20. 3. Nordly S, Jorgensen T, Andreasen AH, Hermann N, Mortensen HB; Danish Study Group on Childhood Diseases. Quality of diabetes management in children and adolescents in Denmark. Diabet Med 2003;20:568-74. 4. Kordonouri O, Danne T, Enders I, Weber B. Does the longterm clinical course of type I diabetes mellitus differ in patients with prepubertal and pubertal onset? Results of the Berlin Retinopathy Study. Eur J Pediatr 1998;157:202-7. 5. Donaghue KC, Fairchild JM, Craig ME, et al. Do all prepubertal years of diabetes duration contribute equally to diabetes complications? Diabetes Care 2003;26:1224-9. 6. Danne T, Kordonouri O, Enders I, Hovener G, Weber B. Factors modifying the effect of hyperglycemia on the development of retinopathy in adolescents with diabetes. Results of the Berlin Retinopathy Study. Horm Res 1998;50(Suppl 1): 28-32. 7. Henricsson M, Nystrom L, Blohme G, et al. The incidence of retinopathy 10 years after diagnosis in young adult people with diabetes: results from the nationwide population-based Diabetes Incidence Study in Sweden (DISS). Diabetes Care 2003;26:349-54. 8. DCCT research Group. Effect of intensive diabetes treatment on the development and progression of long-term complications in adolescents with insulin-ependent diabetes mellitus: Diabetes Control and Complications Trial. J Pediatrics 1994;125:177-88. 9. International Society for Pediatric and Adolescnet Diabetes (ISPAD), Consensus guidelines, 2000 ISBN: 90-5698-029-7 en www.ispad.org / www.d4pro.com 10. NDF Richtlijnen en adviezen voor goede diabeteszorg, 2003 (www.diabetesfederatie.nl en www.d4pro.com) 11. Asvall JE, Mayes W, Krans HMJ (eds). 1993, Consensus Guidelines for the management of insulin-dependent (type 1) diabetes: European IDDM policy group, Bussum, The Netherlands, Medicom Europe. 12. Holl RW, Swift PG, Mortensen HB, et al. Insulin injection regimens and metabolic control in an international survey of adolescents with type 1 diabetes over 3 years: results from the Hvidore study group. Eur J Pediatr 2003;162:22-9. 13. Danne T, Mortensen HB, Hougaard P, et al, for the Hvidore Study Group on Childhood Diabetes. Persistent differences among centers over 3 years in glycemic control and hypoglycemia in a study of 3,805 children and adolescents with type 1 diabetes from the Hvidore Study Group. Diabetes Care 2001;24:1342-7. 14. Mortensen HB, on behalf of the Hvidore Study Group on Childhood Diabetes. Findings from the Hvidore Study Group on Childhood Diabetes: metabolic control and quality of life. Horm Res 2002;57(Suppl 1):117-20.