Dystrophic epidermolysis bullosa Novel insights into the genotype-phenotype correlation and somatic mosaicism Peter C. van den Akker
Publication of this thesis was financially supported by: Graduate School of Medical Sciences of the UMCG University of Groningen Shire Mölnlycke Healthcare MediZorg BV Rochester Medical BV Greiner Bio-One BV Urgo Medical Netherlands BV DEBRA Nederland Stichting Vlinderkind Their support is gratefully acknowledged.
Cover image: “Butterfly”, Greetje van den Akker, 2013 (www.greetjevdakker.exto.nl) Cover design: Peter van den Akker, Optima Grafische Communicatie Layout and printing: Optima Grafische Communicatie, Rotterdam, the Netherlands (www.ogc. nl) © Copyright: Peter van den Akker, 2013 All rights reserved. No part of this thesis may be reproduced in any form or by any means, electronic, mechanical, by photocopying, or otherwise, without prior written permission of the author. The copyrights of the publications remain with the publisher, unless stated otherwise. The research described in this thesis was supported by a grant from the Netherlands Organization for Health Research and Development (ZonMw AGIKO stipendium, grant 92003541). Financial support from the J.P. Nater Foundation, the Simons-foundation, the J.C. de Cock foundation, and Stichting Vlinderkind (Dutch Butterfly Child foundation) for parts of the studies described in this thesis is gratefully acknowledged. ISBN:
978-90-367-6430-8
978-90-367-6429-2 (E-book)
Dystrophic epidermolysis bullosa Novel insights into the genotype-phenotype correlation and somatic mosaicism
Proefschrift
ter verkrijging van het doctoraat in de Medische Wetenschappen aan de Rijksuniversiteit Groningen op gezag van de Rector Magnificus, dr. E. Sterken, in het openbaar te verdedigen op woensdag 6 november 2013 om 14.30 uur
door
Peter Christiaan van den Akker geboren op 6 juli 1979 te Rotterdam
Promotores:
Prof. dr. M.F. Jonkman Prof. dr. R.M.W. Hofstra
Beoordelingscommissie: Prof. J.A. McGrath Prof. dr. M.A.M. van Steensel Prof. dr. R.H. Sijmons
Paranimfen: Marieke Bolling Marjon Pasmooij
To all butterfly children
Stellingen behorend bij het proefschrift
Dystrophic epidermolysis bullosa Novel insights into the genotype-phenotype correlation and somatic mosaicism 1. In de 2007 consensus classificatie mist een ‘late-onset severe generalized’ fenotype van recessieve dystrofische epidermolysis bullosa (dit proefschrift). 2. Het inversa subtype van recessieve dystrofische epidermolysis bullosa wordt veroorzaakt door een specifieke set van recessieve arginine en glycine substituties in het triple-helix domein van type VII collageen (dit proefschrift). 3. Behoudens dat dominante glycine substituties in COL7A1 dominante dystrofische epidermolysis bullosa veroorzaken, bestaat er geen duidelijke genotype-fenotype correlatie voor dit ziektebeeld (dit proefschrift). 4. Een vrij toegankelijke online database waarin de genotypische en fenotypische kenmerken van alle patiënten met dystrofische epidermolysis bullosa zijn opgenomen is essentieel voor genetische ‘counseling’ (dit proefschrift). 5. Alle patiënten met een recessieve vorm van epidermolysis bullosa hebben revertante cellen; de kunst is alleen om die cellen te vinden (dit proefschrift). 6. Revertante keratinocyten hebben binnen een tijdsvenster tijdens de ontwikkeling van het individu een enorm groeivoordeel ten opzichte van hun mutante buren (dit proefschrift). 7. In families met dystrofische epidermolysis bullosa waarin geen COL7A1 mutaties gevonden worden heeft het geen zin om met next generation sequencing technieken op zoek te gaan naar nieuwe genen (dit proefschrift). 8. Door het bestuderen van families met mendeliaans overervende aandoeningen kunnen genen geïdentificeerd worden die een belangrijke rol spelen in de pathogenese van hun complexe evenknie (Jordan et al., AJHG 2012;90:784). 9. Er moet meer aandacht uitgaan naar het verbeteren van in silico predictie, aangezien het verrichten van een functionele test voor elke potentieel pathogene variant die met whole exome en genome sequencing gedetecteerd wordt niet doenlijk is.
10. De introductie van targeted next generation sequencing ‘huidpanels’ in de diagnostiek zal bij een substantieel groter deel van de patiënten met heterogene genodermatosen tot een diagnose leiden. 11. De klinisch geneticus van de toekomst is een superspecialist die werkzaam is op het grensvlak met een ander specialisme en betrokken zal zijn bij de behandeling van erfelijke aandoeningen. 12. The beginning of knowledge is the discovery of something we don’t understand (Frank Herbert). 13. Elke formule in een boek halveert het aantal lezers (Stephen Hawking). 14. Geen tijd hebben bestaat niet; als je geen tijd hebt, moet je beter plannen (Roel Hordijk). 15. De helft van de bakerpraatjes voorspelt het geslacht van een ongeboren kind juist (ongepubliceerd proefondervindelijk onderzoek).
Peter van den Akker Groningen, 6 november 2013
Table of contents
Stellingen
Chapter 1
6
List of abbreviations
10
Introduction
13
General Introduction
15
Dystrophic epidermolysis bullosa
26
Part One: the genotype-phenotype correlation for dystrophic
30
epidermolysis bullosa Part Two: somatic mosaicism in dystrophic epidermolysis bullosa
37
Aims and outline of the thesis
44
Chapter 2
Historical perspective on dystrophic epidermolysis bullosa
61
Chapter 3
Design and validation of a Conformation-Sensitive Capillary
79
Electrophoresis system for mutation identification of the COL7A1 gene with automated peak comparison Genet Test Mol Biomarkers. 2009;13(5):589-97. Part One The genotype-phenotype correlation for dystrophic epidermolysis bullosa Chapter 4
Long-term follow-up of patients with recessive dystrophic
99 101
epidermolysis bullosa in the Netherlands: expansion of the mutation database and unusual phenotype-genotype correlations. J Dermatol Sci. 2009;56(1):9-18. Chapter 5
The inversa type of recessive dystrophic epidermolysis bullosa is
133
caused by specific arginine and glycine substitutions in type VII collagen. J Med Genet. 2011;48(3):160-7. Chapter 6
The genotype-phenotype correlation in dominant dystrophic epidermolysis bullosa.
161
Chapter 7
The International Dystrophic Epidermolysis Bullosa Patient Registry:
183
an online database of dystrophic epidermolysis bullosa patients and their COL7A1 mutations. Hum Mutat. 2011;32(10):1100-7. Part Two Somatic mosaicism in dystrophic epidermolysis bullosa
211
Chapter 8
213
Somatic mosaicism for the COL7A1 mutation p.Gly2034Arg in the unaffected mother of a patient with dystrophic epidermolysis bullosa pruriginosa.
Chapter 9
Natural gene therapy in dystrophic epidermolysis bullosa.
223
Arch Dermatol. 2012;148(2):213-6. Chapter 10 A ‘late-but-fitter revertant cell’ explains the high frequency of
235
revertant mosaicism in epidermolysis bullosa. Chapter 11 Discussion and future perspectives
249
Summary
281
Nederlandse samenvatting
291
Dankwoord/Acknowledgements
303
List of author affiliations
314
List of publications
317
Curriculum vitae
321
List of abbreviations AD
autosomal dominant
AFs
anchoring fibrils
AON
antisense oligonucleotide
APSS
acral peeling skin syndrome
AR
autosomal recessive
AR-EBS
autosomal recessive EBS
AS
arginine substitution
BDN
bullous dermolysis of the newborn
BK
basal keratinocyte
BMP
bone morphogenetic protein
BMP-1
bone morphogenetic protein-1 (also type 1 procollagen C-proteinase)
BMZ
basement membrane zone
bp
base pair
BP180
bullous pemphigoid 180, also type XVII collagen
BP230
bullous pemphigoid 230
BPAG1-e
epidermal isoform of bullous pemphigoid antigen-1
cDNA
complementary DNA
CLAS
congenital localized absence of skin
COL
collagenous subdomain in triple-helix domain
COLVII
type VII collagen
CSCE
conformation-sensitive capillary electrophoresis
DDEB
dominant dystrophic epidermolysis bullosa
DDEB-ac
DDEB, acral type
DDEB-gen
DDEB, generalized type
DDEB-na
DDEB, nails only type
DDEB-Pr
DDEB, pruriginosa type
DDEB-Pt
DDEB, pretibial type
DEB
dystrophic epidermolysis bullosa
DEB-Pr
DEB, pruriginosa type
DEB-u
DEB, unknown subtype
DEJ
dermo-epidermal junction
DGGE
denaturing gradient gel electrophoresis
EB
epidermolysis bullosa
EBS
epidermolysis bullosa simplex
EM
electron microscopy
ESE
exonic-splicing enhancer
FFH-1
fermitin family homologue-1 (also kindlin-1)
Gly-Xaa-Yaa / Gly-X-Y
amino acid triplet repeat starting with glycine
GS
glycine substitution
HGMD
Human Gene Mutation Database
IF
immunofluorescence
IM
imperfection in triple-helix domain
iPSC
induced pluripotent stem cell
IVS
intervening sequence (i.e. intron)
JEB
junctional epidermolysis bullosa
JEB-H
JEB, Herlitz type
JEB-lo
JEB, late-onset type
JEB-nH
JEB, non-Herlitz type
JEB-nH-gen
generalized JEB, non-Herlitz type
KS
Kindler syndrome
LOVD
Leiden Open Variation Database (www.lovd.nl)
moab
monoclonal antibody
MMP-1
matrix metalloproteinase-1
NC1
amino-terminal non-collagenous 1 domain of type VII collagen
NC2
carboxyl-terminal non-collagenous 2 domain of type VII collagen
NMD
nonsense-mediated mRNA decay
OMIM / MIM
(Online) Mendelian Inheritance of Man catalog (www.omim.org)
PCR
polymerase chain reaction
PGD
pre-implantation genetic diagnosis
pro-α1(VII) peptide
type VII collagen α1 precursor chain
PTC
premature termination codon
RDEB
recessive dystrophic epidermolysis bullosa
RDEB-HS
RDEB, Hallopeau-Siemens
RDEB-I
RDEB, inversa
RDEB-nHS
RDEB, non-Hallopeau-Siemens
RDEB-O
RDEB, generalized other
RDEB-O+Ps
RDEB, generalized other with pseudosyndactyly
RDEB-sev gen
RDEB, severe generalized
RDEB-u
RDEB, unknown subtype
REB
recessive EB
RM
revertant mosaicism
SCC
squamous cell carcinoma
SNP
single nucleotide polymorphism
THD
triple-helix domain
UMCG
University Medical Center Groningen
