Tijdschr. voor Geneeskunde, 61, nr. 12, 2005
Pentalfa: Multidisciplinaire aanpak van epidermolysis bullosa 1 ETIOLOGIE EN DIAGNOSTIEK VAN EPIDERMOLYSIS BULLOSA M.A. MORREN 2, 5, H. DEGREEF 2, J. VAN DEN OORD 3, R. DE VOS 3, E. LEGIUS 4
Inleiding De verankering van epiderm aan derm gebeurt door een ingewikkelde aaneenschakeling van verschillende moleculen, reikend van in het cytoplasma van de basale keratinocyten door de basale membraan tot in het onderliggende dermale mesenchym (fig. 1). Indien er een molecule ontbreekt of functioneel veranderd is, ontstaat een instabiliteit van deze junctie. Bij het geringste trauma treedt blaarvorming op en ontstaat een vorm van epidermolysis bullosa (EB) (fig. 2). De incidentie van EB wordt geschat op 1/17 000 geboorten. Voor Vlaanderen betekent dit 3 tot 4 nieuwe gevallen ieder jaar. De lokalisatie en het type defect bepalen de ernst en de uitgebreidheid van de blaarvorming. Als het splijtingsniveau in de basale cellaag van de epidermis ligt, spreekt men van epidermolysis bullosa simplex. De afwijkingen blijven dan meestal beperkt tot de huid. Indien het defect in de lamina lucida van de basale membraan ligt, dan spreekt men van junctionele epidermolysis bullosa. Indien het splijtingsniveau onder de lamina densa ligt, dan betreft het een dystrofische vorm van epidermolysis bullosa.
1
2 3 4 5
Interactief Postgraduaat Onderwijs in het kader van het „Pentalfa”-project georganiseerd door de Faculteit Geneeskunde K.U.Leuven (http//www.med.kuleuven. ac.be/pentalfa); centrale moderator van deze sessie: prof. dr. G. Naulaers. Dienst Dermatologie, Dienst Pathologische Ontleedkunde, Centrum Menselijke Erfelijkheid, Universitaire Ziekenhuizen Leuven. Correspondentieadres: dr. M.A. Morren, Dienst Dermatologie, Universitaire Ziekenhuizen Leuven, Herestraat 49, 3000 Leuven; e-mail:
[email protected]. ac.be
Samenvatting Hereditaire epidermolysis bullosa is een groep congenitale aandoeningen die veroorzaakt worden door een moleculair defect in de verankering van epiderm aan derm ter hoogte van de dermo-epidermale junctie. Bij de minste frictie of druk ontstaan hierdoor blaren en erosies. De ernst en de uitgebreidheid van de aantasting wordt bepaald door het soort molecule dat defect is en door de mate van functieverlies van deze molecule. Hoewel de huidsymptomen op de voorgrond staan, gaat het in de meest ernstige gevallen om een multiorgaanpathologie met vooral weerslag op gastro-intestinaal, respiratoir, orthopedisch, oftalmologisch en stomatologisch vlak. Op zuigelingenleeftijd vergt de aandoening een zeer specifieke aanpak. Bij dystrofische vormen bestaat vanaf de kinderleeftijd een risico van vergroeiingen en later van maligniteiten. Een multidisciplinaire aanpak door een team van artsen en paramedici, die met deze zeldzame pathologie vertrouwd zijn, dringt zich bijgevolg op.
Vooral deze laatste 2 categorieën gaan gepaard met ernstige aantasting en interne blaarvorming. In 1999 is bij internationale consensus een vereenvoudigde indeling aangenomen waarbij klinische varianten meer zijn samengevoegd onder deze drie hoofdcategorieën (1). Verschillende majeure en mineure subtypen worden in deze hoofdcategorieën onderscheiden op basis van geno- en fenotype (tabel 1). 911
Quadri
Fig. 1: De belangrijkste moleculen van de dermo-epidermale junctie. Bovenaan bevindt zich de basale keratinocyt, hieronder de basale membraan met lamina lucida en lamina densa (blauw), onderaan de dermis. Afwijkingen in moleculen in roze veroorzaken epidermolysis bullosa simplex (EBS): K5 en K14 (beide intermediaire keratinefilamenten) geven hetzij EBS-WC, EBS-K of EBS-DM; plectine (een deel van het hemidesmosoom) veroorzaakt EBS-MD. De blaarvorming gebeurt bij deze vormen in de basale laag van de epidermis. Afwijkingen in moleculen in het geel veroorzaken junctionele epidermolysis bullosa (JEB): integrine a6b4 (hemidesmosoom) geeft JEB-PA, laminine 5 (ankerfilament) hetzij JEB-H hetzij JEB-nH; collageen XVII (ankerfilament) geeft JEB-nH. De blaarvorming gebeurt in de lamina lucida. Afwijkingen in collageen VII (ankerfibril)(groen) zijn verantwoordelijk voor de verschillende vormen van dystrofische epidermolysis bullosa (DEB). De blaarvorming gebeurt onder de lamina densa. Schema met schriftelijke toestemming overgenomen van dr. Jonkman, UZ Groningen, Nederland. (DM: Dowling-Meara, H: Herlitz, nH: non-Herlitz, K: Köbner, MD: musculaire dystrofie; PA: pylorusatresie)
In dit overzichtsartikel beperken we ons tot de majeure subtypen. De vooruitgang in de gendiagnostiek bij deze aandoening zal vermoedelijk over enkele jaren een moleculaire classificatie toelaten en meer klaarheid scheppen in de mineure vormen (1). Voorkomen, ontstaan en kliniek van de majeure EB-typen Bij EB ontstaat vanaf de geboorte blaarvorming na wrijving of geringe aanraking. Soms is 912
er bij de geboorte plaatselijk afwezigheid van huid, vooral pretibiaal (fig. 2). Bij de pasgeborene is het echter vrijwel onmogelijk om enkel op grond van het klinische beeld aan te geven tot welke hoofdcategorie, laat staan tot welk subtype de patiënt behoort. Daarvoor is aanvullend huidonderzoek nodig, waarbij het splijtingsniveau in de huid bepaald wordt. Voor de praktische aanpak van de zuigeling is dit echter niet belangrijk; het is wel bepalend voor de latere follow-up en prognose. Ook op latere leeftijd is er veel overlapping in symptomatologie tussen de verschillende subtypen die hierna beschreven worden.
Quadri
Fig. 2: Voetje van een baby met dystrofische epidermolysis bullosa.
TABEL 1 Indeling van epidermolysis bullosa volgens de internationale consensusvergadering 2001 (1) Hoofdgroep
Majeure subgroup
Mineure subgroep
Epidermolysis bullosa simplex (EBS)
EBS-Weber-Cockayne (EBS-WC) EBS-Köbner (EBS-K) EBS-Dowling-Meara (EBS-DM) EBS met musculaire dystrofie (EBS-MD)
EBS-„mottled pigmentation” EBS-autosomaal recessief EBS-superficialis
Junctionele epidermolysis bullosa (JEB)
JEB-Herlitz (JEB-H) JEB-non-Herlitz (JEB-nH) JEB met pylorusatresie (JEB-PA)
JEB-inversa JEB-„late onset”
Dystrofische epidermolysis bullosa(DEB)
Dominante DEB (DDEB) Recessieve DEB HallopeauSiemens (RDEB-HS) Recessieve DEB non-HallopeauSiemens (RDEB-nHS)
DDEB-pretibiaal DEB-„transient bullous dermolysis of the neonate” RDEB-inversa RDEB-centripetalis DEB, autosomaal domininant /autosomaal recessieve heterozygoot
913
Epidermolysis bullosa simplex (epidermolytische EB, EBS) (1-3) De meeste vormen van EBS zijn autosomaal dominant. Op moleculair vlak situeert het defect zich in keratine 5 of 14 die samen een intermediair keratinefilament vormen, dat deel uitmaakt van het cytoskelet van de basale keratinocyt (fig. 1). Bijgevolg zal het klievingsniveau bij deze categorie doorheen de basale cellaag van de epidermis lopen. Het EBS type Weber-Cockayne is de mildste vorm van EB. Symptomen ontstaan doorgaans pas op kinderleeftijd en beperken zich meestal tot blaren aan handen en voeten na handenarbeid of langdurig lopen. Uitzonderlijk komen ze ook voor op traumaplaatsen of mucosaal. Tijdens de zomerperiode zijn de klachten het meest uitgesproken omdat, en dit is ook het geval voor de andere typen van EB, zweten het ontstaan van blaren bevordert. Op den duur kan een focale keratodermie ontstaan op drukplaatsen van de voetzolen. Bij het gegeneraliseerde EBS type Köbner kunnen de romp en de ledematen ook aangedaan zijn. De blaren zijn hier vaak vanaf de geboorte aanwezig en komen dan vaak over heel het lichaam voor. Bij repetitieve blaarvorming op dezelfde plaats kunnen atrofische littekens (handruggen, knieën) of keratoderma (voetzolen) ontstaan. Wanneer het kind ouder wordt, vermindert meestal de tendens om blaren te vormen. Gedeeltelijk komt dit omdat het kind trauma’s leert vermijden. Mucosa-afwijkingen zijn zeldzaam bij deze variant. EBS herpetiformis (Dowling-Meara) wordt getypeerd door typisch annulair en circinair gerangschikte blaartjes, die vaak hemorragisch zijn. Deze aandoening kent een ernstiger verloop in de neonatale fase met veralgemeende blaarvorming, wat in uitzonderlijke gevallen fataal kan zijn. Mucosale afwijkingen komen bij ongeveer 1 op 4 voor en laryngale aantasting met heesheid is ook mogelijk. De handen en de voeten zijn meestal erg getroffen en nagelafwijkingen zijn vaak prominent. Daarnaast komen vaak blaren in de hals voor en verder ook in het gelaat, op de romp en op de ledematen, en dit na minimale provocatie. Secundaire surinfectie treedt bij deze vorm meermaals op. EBS met spierdystrofie is een zeer zeldzame autosomaal recessieve aandoening. Oorzaak is een plectinedeficiëntie (fig. 1) (4). Plectine is een 914
molecule die intermediaire filamenten bindt, niet alleen in keratinocyten maar ook in spiercellen en fibroblasten. Het splijtingsniveau ligt bij deze groep net boven de basale lamina. Deze patiënten presenteren zich op zuigelingenleeftijd met blaren verspreid over romp en ledematen. Ook ernstige blaarvorming van de mucosae treedt op met respiratoire problemen die soms een tracheotomie vereisen (4). Rond het tiende levensjaar ontstaat proximale spierzwakte. Tevens ontwikkelen deze patiënten soms een cardiomyopathie. De meeste patiënten sterven voor de leeftijd van dertig ten gevolge van respiratoire insufficiëntie. Junctionele epidermolysis bullosa (JEB) (1, 2, 5) De verschillende JEB-subtypen worden doorgaans autosomaal recessief overgeërfd. JEB type Herlitz heeft een zeer ongunstige prognose. Laminine 5 is bij deze patiënten afwijkend. Bij de geboorte zijn vaak blaren over het gehele lichaam en in de gastro-intestinale tractus en larynx aanwezig. Voeding is moeilijk. Stridor kan levensbedreigend zijn. Sepsis is een veelvoorkomende verwikkeling. Slechts ongeveer de helft van de kinderen overleeft de kritieke neonatale periode. Vaak ziet men periorificieel en rond de nagels grote gebieden waar de huid moeizaam epithelialiseert en waar granulatieweefsel langdurig aanwezig blijft. Er is een forse groeiachterstand. Milia en contracturen komen niet vaak voor. Pseudo-syndactylie is niet de regel. De meeste patiënten vertonen glazuurafwijkingen en vroegtijdige cariës. Asymptomatische dragers van de aandoening kunnen aan deze tandafwijkigen herkend worden. Huidmaligniteiten zijn uitzonderlijk. JEB type non-Herlitz kent een milder verloop, hoewel neonataal de huidafwijkingen even uitgesproken kunnen zijn als bij het Herlitz-type. Bij herhaalde blaarvorming gaat de huid atrofiëren en op de scalp kan dit tot cicatriciale alopecie leiden. Groeiachterstand en anemie zijn minder ernstig. De prognose is veel beter. Tandglazuurafwijkingen en cariës, cornea-ulcera en in mindere mate gastro-intestinale blaren zijn mogelijk. De moleculaire stoornis is een afwijkend laminine 5 of collageen XVII. JEB met pylorusatresie is een mutatie in a6b4integrine en veroorzaakt een vorm van junctionele EB, waarbij de prognose infaust is
vanwege pylorus- en of duodenumatresie. Bij deze vorm komt ook typisch genito-urinaire aantasting voor. Dystrofische epidermolysis bullosa (dermolytische EB, DEB (1, 6)) Zowel autosomaal dominante als autosomaal recessieve overerving komen in deze categorie voor. De recessieve vormen zijn doorgaans ernstiger. In de dominante groep komen veel sporadische gevallen voor, veroorzaakt door een de-novomutatie. De oorzaak van DEB is een fout in collageen VII, het belangrijkste bestanddeel van ankerfibrillen die de basale lamina fixeren in de dermis. Het gendefect is gelokaliseerd op chromosoom 3. Het type en de plaats van de mutatie bepalen de ernst van de aantasting. Vandaar de grote klinische variabiliteit zelfs binnen een bepaald subtype (7). Kenmerkend voor alle vormen van DEB is dat blaren en erosies genezen met atrofie van de huid en met de vorming van milia. Nagelafwijkingen zijn eveneens typisch. De letsels ontstaan niet alleen door wrijving, maar vaak ook na een stoot of val; de handen, de voeten evenals de knieën zijn voorkeursplaatsen. Dominante dystrofische EB (DDEB) is het meest voorkomende subtype. De aantasting is meestal mild en goed bekend in de families en daardoor mogelijk ondergerapporteerd. De eerste blaren kunnen bij de geboorte aanwezig zijn; bij de helft van de patiënten ontstaan ze pas na de leeftijd van 4 weken (6). Soms is nageldystrofie het enige teken van de aandoening (8). De blaarvorming is grotendeels beperkt tot de voorkeursplaatsen: handen, voeten, knieën. Contracturen zijn uitzonderlijk. Nageldystrofie treedt regelmatig op. Milia komen vaak voor. Op het lichaam zijn bij wat oudere patiënten vaak „albopapuloïde letsels” aanwezig. Dit zijn enerzijds atrofische witte maculae met een fijn rimpelig oppervlak (vooral lumbaal) of ivoorwitte papels die kunnen samenvloeien tot 4 cm grote plaques (meestal op het abdomen of de ledematen). Deze patiënten klagen vaak over jeuk. Prurigolaesies komen soms op de ledematen voor (7). De mucosale aantasting is mild. Gastrooesofagale reflux treedt regelmatig op. Al deze symptomen vertonen een duidelijke tendens
om te verbeteren naarmate de patiënt ouder wordt. Recessieve dystrofische EB (RDEB) (mutilans) van Hallopeau-Siemens is de ernstigste vorm van DEB. Elektronenmicroscopisch ziet men bij deze vormen een bijna volledige afwezigheid van ankerfibrillen. Blaarvorming treedt vanaf de geboorte op. Milia ontstaan vaak bij heling van de letsels. Door herhaalde subunguale blaarvorming ontstaat snel nageldystrofie en later permanent verlies van de nagels. De huid geneest met atrofie en wordt uiteindelijk papierdun en zo fragiel dat blaren nog sneller optreden en haast niet meer helen. De mondopening verkleint progressief door de verlittekening. Na enkele jaren (gemiddeld 4 jaar) ontstaat de typische „webbing” van vingers en tenen (pseudo-syndactylie). Samen met de flexiecontracturen van de vingers geeft dit het ontstaan van de typische „mitten (als een wantje) deformity” waarbij de vingers in de handpalmen vergroeid zijn. Indien deze patiënten overleven, lopen ze gevaar van maligne huidtumoren, vooral spinocellulaire epitheliomen, zelden maligne melanomen of basaliomen. Dit is de voornaamste doodsoorzaak na de puberteit. Gastro-oesofagale reflux komt vaak voor. Blaarvorming in de maagdarmtractus veroorzaakt stricturen. Mede hierdoor en ook door de microstomie, fixatie van de tong en een zeer kwetsbare mucosa wordt het innemen van voedsel bemoeilijkt en tijdrovend. Een ontoereikende calorie- en ijzerinname met groeiachterstand en anemie zijn het gevolg. Een doeltreffende mondhygiëne is eveneens moeilijk en cariës treedt vroegtijdig op. Conjunctivale blaren geven erg pijnlijke cornea-ulceraties. Blaarvorming aan de oogleden kan leiden tot symblepharon. Blaren kunnen zich ook voordoen aan de genitaliën met fimosis tot gevolg, of in de urethra met urineretentie. Bij recessieve dystrofische EB non-HallopeauSiemens is de aantasting minder uitgesproken. Elektronenmicroscopie toont een verminderd aantal ankerfibrillen en vormafwijkingen, wat wijst op minder functionele moleculen. Zowel de huidaantasting, met minder pseudo-syndactylie en huidkankers, als de interne orgaanaantasting zijn milder. De levensverwachting ligt hoger. 915
geschikt om andere aandoeningen uit te sluiten die zich presenteren met blaren (tabel 2) (1).
Diagnostiek Meer nog dan het klinisch beeld en de stamboom is histopathologisch onderzoek cruciaal om het EB-type te bepalen. De manier van afname van de biopten is belangrijk. Afname in de rand van een blaartje verdient de voorkeur voor lichtmicroscopisch en immunofluorescentieonderzoek. Het vergt echter enige ervaring om het blaardak en de bodem in 1 stukje huid te bekomen. Immunotypering van de eiwitten betrokken bij EB wordt in sommige centra uitgevoerd; dit gebeurt best op normale huid. Voor elektronenmicroscopie geven we de voorkeur aan een opgewekte blaar. Deze kan bekomen worden door gedurende een minuut over de huid te wrijven. Lichtmicroscopisch onderzoek Routine lichtmicroscopisch onderzoek laat vaak toe om het splitsingsniveau van de blaar te bepalen, maar het verdient aanbeveling dit te controleren aan de hand van immunohistochemisch of immunofluorescentieonderzoek. Wanneer de blaar wat ouder is, kan reeds reëpithelialisatie opgetreden zijn, zodat men verkeerdelijk besluit dat het om een intraepidermale blaar gaat. Dit onderzoek is evenwel
Antigeenopsporing door immunofluorescentie (1, 9) Met antistoffen gericht tegen eiwitten van de dermo-epidermale junctie kan men het niveau van de blaar bepalen. Visualisatie gebeurt door immunofluorescentie of immunohistochemie. Door de meeste centra wordt een kleuring van keratine, van de ankerfilamenten (laminine 5 en collageen XVII), van componenten in de lamina lucida (laminine) en van een bestanddeel van de lamina densa (collageen type IV) van de basale membaan gebruikt. De lokalisatie laat toe de meest voorkomende EB-vormen te differentiëren (tabel 3). Met monoklonale antistoffen gericht tegen de moleculen die aangetast zijn bij EB, kan men tevens aan de hand van de kleuringsgraad ook vaak voorspellen om welk subtype het gaat (bv. afwezigheid van collageen type VII ziet men bij DEB type Hallopeau-Siemens.) Elektronenmicroscopisch onderzoek (1, 9) Naast het niveau van de blaar kunnen met deze techniek ook nog ultrastructurele kenmerken
TABEL 2 Belangrijkste differentiaaldiagnosen van epidermolysis bullosa Infectieuze aandoeningen Andere erfelijke aandoeningen met blaren
Auto-immune blaarziekten Andere
Bulleuze impetigo SSS-syndroom Herpes Incontinentia pigmenti Acrodermatitis enteropathica Bulleuze ichthyosiforme erytrodermie Pachyonychia congenita … Van de moeder: transplacentair overgedragen Van het kind zelf Bulleuze mastocytose
TABEL 3 Antigeenmapping door immuunfluorescentie
EB simplex Junctionele EB Dystrofische EB
916
Keratine
Collageen XVII
Laminine
Collageen IV
Dak (en bodem) Dak Dak
Bodem Dak Dak
Bodem Dak of bodem Dak
Bodem Bodem Dak
TABEL 4 Elektronenmicroscopie: ultrastructurele kenmerken van sommige vormen van epidermolysis bullosa Majeur subtype
Ultrastructureel kenmerk
Epidermolysis bullosa simplex type WeberCockayne
Soms splitsing boven basale laag van epiderm
Epidermolysis bullosa simplex type Dowling-Meara
Klompvorming van keratinefilamenten
Epidermolysis bullosa simplex type musculaire dystrofie
Splitsing juist boven de basale membraan
Junctionele epidermolysis bullosa type Herlitz
Afwezigheid ankerfilamenten rudimentair hemidesmosoom
Junctionele epidermolysis bullosa type non-Herlitz
Verminderd aantal ankerfilamenten
Junctionele epidermolysis bullosa met pylorusatresie
Rudimentair hemidesmosoom
Dominante dystrofische epidermolysis bullosa
Licht verminderd aantal en afwijkende ankerfibrillen (cross banding)
Recessieve dystrofische epidermolysis bullosa type Hallopeau-Siemens
Afwezige ankerfibrillen
Recessieve dystrofische epidermolysis bullosa type non-Hallopeau-Siemens
Licht verminderd aantal en afwijkende ankerfibrillen (cross banding)
toelaten om het EB-subtype te bepalen. Zo kan men bij het Dowling-Meara-type van EBS in de blaar vaak klompvorming van de keratinen aantreffen. Het al dan niet aanwezig zijn van ankerfilamenten en ankerfibrillen, evenals het morfologisch voorkomen ervan kunnen een aanwijzing zijn voor een subtype van JEB respectievelijk DEB (tabel 4). Moleculair genetisch onderzoek Bij ernstige vormen van EB kan men in gespecialiseerde centra het gendefect laten opsporen (tabel 5). Momenteel zijn reeds talloze mutaties bekend in de verschillende genen, die coderen voor de eiwitten betrokken bij de verschillende vormen van EB. Voorwaarde is evenwel dat men reeds voldoende gegevens heeft over het blaarniveau en het klinische subtype van EB. Moleculair genetisch onderzoek wordt vooral toegepast bij DEB omdat slechts 1 gen dient
gescreend te worden (collageen type VII is opgebouwd uit 3 identieke ketens). Bij de junctionele vormen is moleculair genetisch onderzoek omslachtiger omdat de afwijking op verschillende genen kan liggen (3 verschillende ketens voor laminine 5, 1 voor collageen type VII en 2 voor integrine a6b4). Bij een gekende mutatie is prenataal onderzoek mogelijk en kan dragerschap worden opgespoord. Bij sommige EB-vormen zijn er verschillende vormen van overerving mogelijk, zoals autosomaal dominant of autosomaal recessief. Bovendien kan de ernst van de aandoening binnen de familie erg wisselen. Er is geen goede overeenkomst tussen genotype en fenotype (1). Zo kunnen mutaties in eenzelfde gen toch aandoeningen geven die in ernst erg verschillen (bv. een mutatie in keratine 14 kan zowel een EBS van het Weber-Cockayne-type als van het Dowling-Meara-type veroorzaken) (10). Bovendien kan eenzelfde fenotype door een mutatie in 2 verschillende genen worden teweeggebracht (EBS type Dowling-Meara kan 917
TABEL 5 Genetisch onderzoek bij epidermolysis bullosa Hoofdgroep
Majeure subgroep
Molecuul
EB simplex
Dominante EBS Recessieve EBS (zelden) BS-MD JEB-H JEB-nH
K5, K14 K5, K14 Plectine Laminine 5 Laminine 5 Collageen XVII Integrine b4 Integrine a6b4 Collageen VII Collageen VII Collageen VII
Junctionele EB
Dystrofische EB
JEB-PA DDEB RDEB-HS RDEB-nHS
Erfelijkheid AD AR AR AR AR AR AR AR AD AR AR
(voor afkortingen: zie tabel 4)
door een mutatie in zowel keratine 5 als in keratine 14 ontstaan). Genetisch onderzoek kan bijkomende informatie leveren voor het geven van correct genetisch advies (8) en maakt prenatale diagnose en pre-implantatie genetische diagnose mogelijk. Behandeling (2, 7, 11) Tot nu toe is er geen etiologische behandeling mogelijk. EB is wel een potentiële kandidaat voor gentherapie; preklinische tests werden reeds uitgevoerd, doch er dienen nog meerdere obstakels uit de weg geruimd te worden vooraleer men deze therapie met succes bij patiënten zal kunnen toepassen (12, 13). Op dit moment is het niet duidelijk of en wanneer gentherapie een belangrijke plaats zal innemen bij de behandeling van EB. Het hoofddoel van de huidige therapie is het ontstaan van blaren zo veel mogelijk te voorkomen en de bestaande blaren zo snel mogelijk te doen genezen Daar het minste trauma bij EB-patiënten een loslating van de huid kan veroorzaken, zijn een aantal handelingen bij deze patiënten taboe: – kleefpleisters mogen nooit op de huid aangebracht worden, – neonati mogen niet in een incubator verzorgd worden, – kinderen met EB mogen nooit onder de armen opgetild worden, – spannende kledij en naden dienen vermeden te worden, 918
– bij vallen moet men het kind zelf laten rechtkruipen, – de meeste sporten zijn te vermijden, – het schoeisel dient verlucht te zijn, en – een koele temperatuur in de woning is aan te raden. De verzorging van de blaren wordt elders uiteengezet (14). Bij neonati dient vooral gezorgd te worden dat de blaren niet bijkomend infecteren. Een sepsis is een vaak voorkomende doodsoorzaak bij deze baby’s. Systemische therapie (analgetica, antibiotica, antihistaminica) is soms noodzakelijk. Contact met lotgenoten via de zelfhulpgroep DEBRA (Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association) is eveneens belangrijk. Ouders vinden hier steun tijdens de eerste moeilijke maanden na de geboorte van een kind met EB. Bovendien kunnen praktische tips onder andere in verband met wondzorg en kledij, via onderlinge contacten gemakkelijk uitgewisseld worden.
Besluit Epidermolysis bullosa (EB) is een aangeboren blaarziekte, waarbij 3 typen, epidermolysis bullosa simplex, junctionele epidermolysis bullosa en dystrofische epidermolysis bullosa, en verschillende subtypen gekend zijn. Het stellen van de diagnose van EB en het type ervan is zelden mogelijk op klinische basis. Immunofluorescentie en elektronenmicroscopisch onderzoek,
soms gepaard met moleculair genetisch onderzoek zijn vaak nodig om een adequate diagnose te stellen. Abstract Etiology and diagnosis of epidermolysis bullosa Hereditary epidermolysis bullosa is a group of congenital diseases caused by a molecular defect in the anchorage of the epidermis to the dermis at the dermo-epidermal junction. As a result an excessive susceptibility of the epidermis and mucosae occurs to separate from the under-
lying tissues following mechanical trauma. The severity and extent of the disease depend on the localisation of the molecular defect and the degree of the loss of function of this molecule. Although skin symptoms are most prevalent, in the more serious cases a multi-organ pathology is present with gastro-intestinal, othopedic, ophthalmologic and stomatologic problems. At birth the need exists for a specific care for children with epidermolysis bullosa. In children, especially in the dystrophic subgroup, complicating „mitten deformities” are possible and later on skin malignancies may develop. With a multidisciplinary approach by a team of trained physicians and nurses the care of these patients can be improved.
LITERATUUR 1. FINE JD, EADY R, BOWER EA, et al. Revised classification system for inherited epidermolysis bullosa: Report of the second international consensus meeting on diagnosis and classification of epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol 2000; 42: 1051-1066. 2. ATHERTON DJ. Epidermolysis bullosa. In: Harper J, Oranje A, Prose N, eds. Textbook of pediatric dermatology. Oxford: Blackwell Science, 2000: 1075-1097. 3. HORN HM, TIDMAN MJ. The clinical spectrum of epidermolysis bullosa simplex. Br J Dermatol 2000; 142: 468-472. 4. SCHARA U, TÜCKE J, MORTIER W, et al. Severe mucous membrane involvement in epidermolysis bullosa simplex with muscular dystrophy due to a novel plectin gene mutation. Eur J Paediat 2004; 163: 218-22. 5. NAKANO A CHAO SC, PULKKINEN L, et al. Laminin 5 mutations in junctional epidermolysis bullosa: molecular basis of Herlitz vs non-Herlitz phenotytes. Hum Genet 2002; 110: 41-51. 6. HORN HM, TIDMAN MJ. The clinical spectrum of dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol 2002; 146: 267-274. 7. DAS BB, SAHOO S. State of the art. Dystrophic epidermolysis bullosa. J Perinatol 2004; 24: 41-47.
8. MALLIPEDDI R, BLECK O, MELLERIO JE, et al. Dillemas in distinguishing between dominant and recessive forms of dystrophic epidermolysis bullosa. Br J Dermatol 2003; 149: 810-818. 9. MARINKOVICH MP. Update on inherited bullous dermatoses. Dermatol Clin 1999; 1: 473-485. 10. SCHUILENGA-HUT PH, VAN DE VLIES P, JONKMAN MF, WAANDERS E, BUYS EH, SCHEFFER H. Mutation analysis of the entire keratin 5 and 14 genes in patients with epidermolysis bullosa simplex and identification of novel mutations. Hum Mutat 2003; 21: 447. 11. BELLO YM, FALABELLA AF, SCHACHNER LA. Management of epidermolysis bullosa in infants and children. Clin Dermatol 2003; 21: 278-282. 12. EADY R. Epidermolysis bullosa: scientific advances and therapeutic challenges. J Dermatol 2001; 28: 638-640. 13. BALDESCHI C, GACHE Y, RATTENHOLL A, et al. Genetic correction of canine dystrophic epidermolysis bullosa mediated by retroviral vectors. Hum Mol Genet 2003; 12: 1897-1905. 14. NAULAERS G, DE JONGE A, TISON D, et al. Het kind met epidermolysis bullosa: een multidisciplinaire aanpak. Tijdschr Geneesk 2005; 61: 920-928.
919
