DWERGGROEI BIJ HET FRIESE PAARD TEN GEVOLGE VAN INTEELT. Kimry SIPMA

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2008 - 2009

DWERGGROEI BIJ HET FRIESE PAARD TEN GEVOLGE VAN INTEELT door

Kimry SIPMA

Promotor : Dr. P. Cornillie

Literatuurstudie in het kader van de Masterproef

De auteur en de promotor geven de toelating deze literatuurstudie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen hiervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting de bron uitdrukkelijk te vermelden bij het aanhalen van de gegevens uit deze studie. Het auteursrecht betreffende de gegevens vermeld in deze literatuurstudie berust bij de promotor(en). De auteur en de promotor(en) zijn niet verantwoordelijk voor de behandelingen en eventuele doseringen die in deze studie geciteerd en beschreven zijn.

VOORWOORD e

In de 1 master van de studie diergeneeskunde dient de student een literatuurstudie te schrijven als onderdeel van de masterproef. Door mijn persoonlijke interesse in het Friese paard heb ik in december 2007 dit eigen onderwerp voorgedragen aan Dr. Cornillie. Ik heb met erg veel plezier aan deze literatuurstudie gewerkt en het heeft mijn interesse in de genetische afwijkingen bij het Friese paard doen toenemen. Daarom heb ik, in overleg met Dr. Cornillie, besloten om volgend jaar een ander aspect van de genetische aandoeningen van het Friese paard te behandelen.

Bij deze wil ik ook graag aan een aantal personen mijn dank betuigen. Ten eerste wil ik Dr. P. Cornillie bedanken voor zijn begeleiding en zijn opbouwende kritiek, waardoor ik mijn literatuurstudie steeds weer heb kunnen verbeteren. Daarnaast wil ik professor W. Back van de Universiteit Utrecht bedanken voor het opstarten van het onderzoek naar genetische afwijkingen bij het Friese paard. Mijn vriend, Kjell Van der Beken, wil ik bedanken voor het steeds herlezen van mijn werk en zijn steun gedurende de hele periode.

INHOUDSOPGAVE SAMENVATTING INLEIDING ................................................................................................................. 2 LITERATUURSTUDIE................................................................................................ 3 1.

2.

INTEELT ............................................................................................................. 3 1.1.

Algemeen.............................................................................................................. 3

1.2.

Situatie in de huidige populatie van Friese paarden ......................................... 5

GROEI VAN DE LANGE BEENDEREN ............................................................. 6 2.1.

Normale groei ....................................................................................................... 6

2.1.1. Morfologie .......................................................................................................................... 6 2.1.2. Radiografie en normale lichaamsmaten ............................................................................ 8 2.1.3. Regulatie van de groei ....................................................................................................... 9 2.1.3.1. Algemeen .................................................................................................................. 9 2.1.3.2. Groeihormoon (GH) .................................................................................................. 9 2.1.3.3. Groeifactoren .......................................................................................................... 10 2.1.3.4. Milieufactoren en externe invloeden ....................................................................... 11

2.2.

Dwerggroei ..........................................................................................................12

2.2.1. Definities .......................................................................................................................... 12 2.2.2. Dwerggroei bij het Friese Paard ...................................................................................... 12 2.2.2.1. Morfologie................................................................................................................ 12 2.2.2.2. Radiologie ............................................................................................................... 14 2.2.2.3. Hypothesen rond de mogelijke oorzaak van de dwerggroei ................................... 15 2.2.3. Disproportionele dwerggroei bij andere diersoorten en de mens .................................... 15 2.2.3.1. Dwerggroei ten gevolge van een mutatie in de FGFR3 .......................................... 15 2.2.3.2. Dwerggroei ten gevolge van een mutatie in het LIMBIN-gen ................................. 16 2.2.3.3. Congenital Joint Laxity and Dwarfism-syndroom bij het rund ................................. 16 2.2.3.4. Dwerggroei ten gevolge van een mutatie in aggrecan ........................................... 17 2.2.3.5. Chondrodysplasie bij Texel schapen ...................................................................... 17

BESPREKING .......................................................................................................... 18 LITERATUURLIJST ................................................................................................. 19

0

SAMENVATTING De Friese paardenpopulatie is vanwege een geringe fokbasis onderhevig aan inteelt, waarbij inteeltdepressie wordt vastgesteld. Op dit moment zijn twaalf Friese dekhengsten vermoedelijke dragers van een gen dat bijdraagt aan dwerggroei. Deze dwerggroei (nanisme) is van het disproportionele type, dat wordt gekenmerkt door abnormaal korte ledematen, een relatief groter hoofd, disproportioneel lange rug en hyperextensie van de kogelgewrichten. Microscopische opnames van de groeischijven geven het typische beeld van chondrodysplasie. Stamboomanalyse van aangetaste individuen doet een autosomaal recessief overervingpatroon vermoeden, maar testen met complexe segregatie wezen eerder in de richting van een multifactoriële oorsprong. Normale groei is ook een multifactorieel proces, dat onder andere wordt beïnvloed door de genetische capaciteit van het dier, milieufactoren, hormonen en groeifactoren. Deze factoren hebben onder meer een invloed in de lange beenderen ter hoogte van de groeiplaten, die als gevolg bij normale groei in lengte zullen toenemen. Bij dwerggroei blijft de groei van aangetaste individuen gemiddeld achtergesteld ten opzichte van normale leeftijdsgenoten. Bij proportioneel nanisme ontstaan bij een volwassen individu wel normale verhoudingen, maar algemeen een kleinere gestalte. Bij disproportionele dwerggroei is er een disbalans in de ontwikkeling van het axiaal skelet en dit van de ledematen. In veel gevallen is de oorzaak chondrodysplasie.

SUMMARY Due to a small genetic pool the Friesian horse has been susceptible to inbreeding, which often results in inbreeding depression. Twelve Friesian stallions are likely to be carriers of a gene that contributes to dwarfism. The Friesian horse displays disproportional dwarfism. Mature individuals have abnormal short limbs, relatively larger head, a longer back and hyperextension of the fetlock. Microscopic views of the growth plate show typical signs of chondrodysplasia. Pedigree analysis points in the direction of an autosomal recessive inheritance, but complex segregation shows that a multifactorial aetiology is more plausible. Normal growth is a multifactorial process that is controlled by the genetic capacity of the animal, environmental factors, hormones and various growth factors. These factors have specific influences for instance at the epifyseal plates in the long bones, that as a result will expand by normal growth. An animal suffering from dwarfism exhibits subordinated growth when it is compared to age-matched individuals. The cause is often chondrodysplasia.

Key words : chondrodysplasia - dwarfism - Friesian horse - growth plates – inbreeding

1

INLEIDING Het Friese paardenras is een van de oudste geregistreerde paardenrassen ter wereld. Op oude grottekeningen werd reeds een paard afgebeeld dat sterke gelijkenis vertoonde met het Friese paard en toen werd benoemd met de term Equus robustus. In 1879 werd de Koninklijke Vereniging “Het Friesch Paardenstamboek” (KFPS) opgericht. De negentiende eeuw was ook direct de eerste bloeiperiode van dit ras. Friese paarden werden in deze periode klassiek gebruikt als militair trekpaard, maar daarnaast ook voor recreatieve doeleinden. Aan het begin van de twintigste eeuw verminderde de interesse in het Friese paard onder andere door de industrialisering van de maatschappij. Op het dieptepunt waren er nog slechts drie geregistreerde stamboekhengsten en werd het Friese ras voor het eerst in zijn lange geschiedenis met uitsterven bedreigd. Dankzij grote inspanningen van het KFPS werd uitsterven voorkomen en in 2008 zijn er meer dan 40.000 geregistreerde Friese paarden en vinden jaarlijks gemiddeld 7000 dekkingen plaats. Door de beperkte fokbasis vertonen individuen echter een hoge mate van onderlinge verwantschap en dit komt tot uiting in meerdere genetisch bepaalde erfelijke afwijkingen. Deze afwijkingen hebben vooral betrekking op een verminderde vruchtbaarheid en verminderde levensvatbaarheid van de foeti. Gekende afwijkingen bij het Friese paard zijn onder meer hydrocephalus, dwerggroei, megaoesophagus, en retentio secundinarum.

In eerdere studies is het effect van inteelt op het voorkomen van retentio secundinarum bij het Friese paard reeds uitvoerig besproken. Daarentegen zijn de literatuurgegevens over hydrocephalus en megaoesophagus bij het Friese paard op dit moment zeer schaars. Het onderzoek naar dwerggroei is echter in volle expansie. Sinds 2007 zijn meerdere onderzoeksteams, waaronder een team van de Universiteit van Utrecht Faculteit Diergeneeskunde, bezig met het ontwikkelen van een DNA merkersysteem voor dwerggroei en het in kaart brengen van deze afwijking. Het doel van deze literatuurstudie is dan ook om een overzicht te geven van deze recente literatuur.

2

LITERATUURSTUDIE 1. INTEELT 1.1.

Algemeen

Inteelt kan gedefinieerd worden als de paring tussen twee min of meer verwante individuen. De graad van inteelt kan uitgedrukt worden aan de hand van de inteeltcoëfficiënt (F). Dit komt overeen met de kans dat twee genen in een bepaalde locus van een individu gelijk zijn door afstamming (identical by descent) (Nicholas, 2003). Als een individu twee identieke genen heeft voor een bepaalde locus, is het homozygoot voor deze locus. Naarmate de inteeltcoëfficiënt stijgt, heeft een individu een grotere kans om voor een bepaalde locus door afstamming homozygoot te zijn. De inteeltcoëfficiënt is dus niet gelijk aan het percentage homozygote allelen in een individu (Peelman, 2007). Daarnaast is het wel belangrijk om op te merken dat inteelt de frequentie van het voorkomen van bepaalde allelen niet verandert, maar wel zorgt voor een selectie tegen heterozygoten in het voordeel van het percentage homozygote individuen (Nicholas, 2003).

Ten gevolge van inteelt wordt er vaak een verminderde prestatie van de nakomelingen vastgesteld (Peelman, 2007). Dit uit zich bijvoorbeeld door het frequenter voorkomen van congenitale afwijkingen, vruchtbaarheidsproblemen of foetale sterfte. Deze daling van vitaliteit wordt inteeltdepressie genoemd en wordt veroorzaakt door de verhoogde kans dat een individu homozygoot is voor een nadelig, recessief allel. In normale populaties met weinig inteelt zijn deze defecte allelen meestal verborgen in heterozygote dragers. Deze individuen hebben zelf geen afwijkingen, maar wanneer zij met een andere drager worden gekruist, bestaat er een kans van 25% om een dubbel recessieve nakomeling voort te brengen (Osinga, 2000; Nicholas, 2003).

Twee hypothesen bieden een mogelijke verklaring voor inteeltdepressie. De eerste hypothese stelt dat individuen met ten minste één dominant allel (AA of Aa) in het voordeel zijn ten opzichte van homozygoot recessieve individuen zonder een dominant allel (aa). Vaak zijn dit metabole afwijkingen veroorzaakt door mutaties in enzymen. Indien het in dit geval om een nadelig recessief allel gaat dan hebben deze individuen geen mogelijkheid tot compensatie (Nicholas, 2003; Peelman, 2007). Deze vorm van inteeltdepressie kent de meeste voorbeelden in de literatuur. Een model voor deze vorm is HERDA (hereditary equine regional dermal asthenia) in de Quarter Horse (Tryon et al., 2005). Bij HERDA wordt onder andere ter hoogte van de huid defect collageen wordt gevormd. Dit gaat gepaard met een hyperelastische en fragiele huid, seroma’s, hematomen en littekenvorming met voornamelijk een dorsaal distributiepatroon (Lerner en Mccracken, 1978; White et al., 2004; Tryon et al., 2007). De oorzaak is waarschijnlijk een mutatie in het gen coderend voor het enzym peptidyl-prolyl isomerase (Tryon et al., 2007). Dit enzym heeft een belangrijke rol in het tot stand komen van de driedubbele helix van collageen (Bachinger, 1987). Een homozygoot recessief individu bezit geen functioneel allel om dit enzyme te produceren en vormt dus een defect collageen.

3

Bij een heterozygoot individu is de hoeveelheid enzymen in vergelijking met een homozygoot dominant individu gehalveerd, maar het voorkomen van het één dominant, functioneel allel is in deze situatie voldoende voor een normale werking van het enzymsysteem. Dit wordt ook aangeduid met de term haplosufficiëntie (Peelman, 2007). De allelfrequentie voor het recessieve allel in de volledige populatie Quarter Horses is beperkt (0.012), maar is wel duidelijk verhoogd in bepaalde subpopulaties met veel onderlinge verwantschap (0.142). In deze subpopulaties komt de genetische afwijking ook vaker voor dan in de totale populatie (Tryon et al., 2009). De aandoening wordt ook bij andere diersoorten beschreven als hyperelastosis cutis, dermatosparaxie of Ehler-Danlos syndroom (Rashmin-Raven et al., 2008).

Fig. 1: Schematische weergave van het tot stand komen van normale en deficiënte enzymwerking op basis van genetica (naar Peelman, 2007).

De tweede hypothese suggereert dat heterozygoten (Aa) in een bepaalde situatie een voordeel kunnen hebben ten opzichte van homozygoten (AA of aa). Dit wordt ook overdominantie genoemd (Nicholas, 2003). Deze oorzaak van inteeltdepressie wordt in de literatuur minder vaak beschreven. Een goed gekend voorbeeld hiervan is sikkelcelanemie bij de mens, waarbij heterozygote individuen een verhoogde resistentie hebben tegen malaria. Sikkelcelanemie is een recessieve aandoening veroorzaakt door een mutatie van glutaminezuur naar valine in het gen coderend voor de β-keten van het hemoglobine-molecuul. Deze hemoglobine-moleculen polymeriseren in de capillairen bij een lage zuurstofspanning en kristalliseren vervolgens wanneer de zuurstofspanning weer stijgt (Bunn, 1997). Hierdoor treedt een vervorming op van de erythrocyt met gebrekkig zuurstoftransport tot gevolg. Heterozygote individuen vertonen echter weinig tot geen symptomen. Recente studies bevestigen dat heterozygoten in het voordeel zijn ten opzichte van homozygoot normale individuen in gebieden waar malaria endemisch voorkomt, omdat Plasmodium spp. zich moeilijker kunnen handhaven in deze erythrocyten (Williams et al., 2005), alhoewel oudere studies deze resultaten tegenspreken (Beutler et al., 1955).

4

1.2.

Situatie in de huidige populatie van Friese paarden

Volgens gegevens van het KFPS in 2008 bestaat de totale Friese paardenpopulatie uit ongeveer 40.000 geregistreerde individuen, waaronder wereldwijd slechts 128 geregistreerde dekhengsten. Sinds de oprichting van het stamboek in 1879 zijn 52.392 individuen geregistreerd bij het KFPS, waaronder 21991 hengsten. Slechts 2,5% van deze hengsten (547) werden gebruikt in de fokkerij (Sevinga et al., 2004). Naast deze beperkte fokbasis zijn er nog twee belangrijke zaken om rekening mee te houden. In de huidige populatie heeft 90% van de dekhengsten een inteeltpercentage groter dan 16%. Dit impliceert dat de geregistreerde dekhengsten ook nog eens onderling een grote kans vertonen op verwantschap. Daarnaast wordt de diversiteit van het ras eveneens nadelig beïnvloed door ‘popular sire’ effect (Ostrander en Kruglyak, 2000). Uit de gegevens van het KFPS blijkt namelijk dat sommige hengsten meer nakomelingen voortbrengen dan andere, omdat ze vanwege prestaties of exterieur populairder zijn bij fokkers dan andere hengsten. De genetische basis van het nageslacht wordt op deze manier dus nog verder beperkt. In de populatie Friese paarden varieert de inteelttoename per generatie-interval (10 jaar) tussen 1,64% (Houterman, 2008) en 1,9% (Sevinga et al., 2004). In de natuur is echter slechts een verlies van genencombinaties tot 1 % te compenseren en aanvaardbaar. Hieruit mag echter niet geconcludeerd worden dat een inteelttoename hoger dan 1% automatisch aanleiding geeft tot inteeltdepressie, omdat deze aanvaardbaarheidgrens is gebaseerd op een geschat gemiddelde van mutatiefrequenties (Houterman, 2008). Stamboomanalyse heeft aangetoond dat op dit moment twaalf Friese dekhengsten vermoedelijk drager zijn van een gen dat mede bepalend is voor het ontstaan van dwerggroei. Daarnaast zijn zestien hengsten vermoedelijk drager van een gen dat aanleiding geeft tot veulens met waterhoofden. Naar schatting van het KFPS in 2008 is 19% van de veulens, die geboren zijn in voorgaande jaren, drager van een waterhoofdgen, terwijl 13% drager is van een dwerggroeigen.

5

2. GROEI VAN DE LANGE BEENDEREN 2.1.

Normale groei

2.1.1.

Morfologie

De ontwikkeling van een individu tot zijn volwassen gestalte berust hoofdzakelijk op het uitgroeien van het skelet, waarbij de omringende weke delen deze trend volgen. Tijdens deze groeifase wordt de toename in schofthoogte voor een belangrijk deel bepaald door lengtegroei van de lange beenderen van de ledematen. Een typisch lang been bestaat anatomisch uit een diafyse waarop beiderzijds een metafyse, groeiplaat, epifyse en eventuele apofysen aanhechten (Junqueira en Carneiro, 2004) (Zie figuur 2). Tijdens de embryonale ontwikkeling wordt een lang been eerst kraakbenig aangelegd. Verbening start in de diafyse, het zogenaamde primair ossificatiecentrum van het bot. De secundaire ossificatiecentra bevinden zich in de epifysen en apofysen. Ieder lang been bestaat zodoende uit minimaal drie ossificatiecentra. Tussen de diafyse en een epifyse ligt de groeiplaat of epifysaire schijf. Deze is opgebouwd uit kraakbeen en staat in voor de lengtegroei van het lange been (Vaughan, 1976). Aan het einde van de groeifase verdwijnen de groeiplaten en zijn de epifysen verbonden met de schacht van het lange been. De metafyse verbindt de schacht met de uiteinden van het lang been. Naargelang de vorm van het been kunnen nog extra secundaire ossificatiecentra worden gevormd, die aanleiding geven tot apofysen. Dit zijn beenuitsteeksels, die gevormd worden op aanhechtingsplaatsen van pezen en ligamenten (Andresen en Willeberg, 1976; McGeady et al., 2006).

Fig. 2 : Histologische coupe van een volledige immature femur en patella van de hond (uit Roth en Rosenberg, 2007).

Fig. 3 : Schematische tekening van het ossificatiecentum in de epifyse en de groeischijf met in detail de afzonderlijke lagen (uit McGeady et al., 2006).

6

Een epifysaire schijf wordt vanuit de epifyse naar de diafyse onderverdeeld in vijf opeenvolgende zones (Junqueira en Carneiro, 2004) (Zie figuur 4). Tegen de epifyse ligt de rustzone, die bestaat uit normaal hyalien kraakbeen. In deze zone vindt slechts een minimale cellulaire proliferatie en matrixproductie plaats. In de daaropvolgende proliferatiezone vormen de chondrocyten door actieve mitose isogene groepen, die het uitzicht hebben van platte, gestapelde cellen in de lengterichting van het bot. De prehypertrofische zone is een moeilijk aanduidbare zone waar de chondrocyten niet meer prolifereren. De kraakbeencellen zijn echter nog niet sterk gezwollen door accumulatie van glycogeen, zoals gezien wordt in de hypertrofische zone. In deze zone wordt een deel van de kraakbeenmatrix tevens geresorbeerd. Vervolgens begint in de verkalkingszone de degeneratie van de chondrocyten en de calcificatie van de matrix. Tenslotte ligt tegen de metafyse de eigenlijke botvormingszone. Hier worden dunne lagen beenweefsel afgezet op de verkalkte matrix. In de lege ruimte die is achtergebleven na de degeneratie van chondrocyten gebeurt de uitbreiding van bloedvaten (McGeady et al., 2006; Roth en Rosenberg, 2007). Andere auteurs suggereren echter dat bloedvaten worden aangetrokken door de hypertrofische chondrocyten door productie van onder andere vascular endothial growth factor (VEGF) (Kronenberg, 2003).

De

bloedvaten

zullen

instaan

voor

de

voeding

van

het

bot

en

aanvoer

van

osteoprogenitorcellen (McGeady et al., 2006; Roth en Rosenberg, 2007). Osteoprogenitorcellen zijn mesenchymale cellen die onder invloed van verschillende groeifactoren aanleiding geven tot osteoblasten (Urist et al., 1983).

Fig. 4 : Lichtmicroscopische opname van de epifysaire schijf (uit Junqueira en Carneiro, 2004).

7

2.1.2.

Radiografie en normale lichaamsmaten

Zolang de groeischijf aanwezig is, kan lineaire groei van het bot plaatsvinden. Bij het paard treedt er in de eerste levensweken een min of meer exponentiële interstitiële groei van het kraakbeen op. Hierbij is de groeiplaat wijd en kan ze op radiografie waargenomen worden als een duidelijke radiolucente lijn over de volledige breedte van de groeiplaatregio. Bij toenemende leeftijd zal de groeiplaat vernauwen, waarbij radiografisch de radiolucente lijn nog zichtbaar is, maar slechts intermitterend en omgeven door diffuus toegenomen beenopaciteit. Finaal zal de volledige plaat vervangen worden door botweefsel en is de lengtegroei ten einde. Op Röntgenbeeld is er totale afwezigheid van de

Relatieve groeisnelheid (mm/dag)

radiolucente lijn in de voormalige groeiplaat in twee radiografische projecties (Strand et al., 2007). 2 Groeischijf van de proximale phalanx Distale groeischijf van de metacarpus

1

Distale groeischijf van de metatarsus

0 100

200

300

Leeftijd (dagen) Fig. 5 : Relatieve groeisnelheid uitgaande van de verschillende groeischijven van de distale ledmaten bij 9 volbloed Quarter-horse veulens (naar Fretz et al., 1984) .

Dankzij grote prenatale groei heeft een veulen bij de geboorte verhoudingsgewijs reeds lange ledematen in vergelijking met het volwassen paard. In de eerste twee maanden na de geboorte wordt gemiddeld een zeer snelle groeifase waargenomen in de distale groeiplaat van het pijpbeen en de groeiplaat van het kootbeen. Na deze periode volgt een zeer snelle daling van de groeisnelheid met plateauvorming en finaal een radiografische sluiting van de groeischijven op leeftijd van zeven tot negen maanden voor pijpbeenderen en zes tot tien maanden voor het kootbeen (Fretz et al., 1984; Strand et al., 2007; Martens et al., 2008). Tijdens en na deze periode zal de rest van het lichaam echter nog wel doorgroeien en ontstaan de normale volwassen verhoudingen. Als gekeken wordt naar de verticale afstand tussen carpus en tarsus tot de grond bij een dier op leeftijd van negen maanden en een volwassen individu, is te zien dat er praktisch geen lengtegroei van de beenderen op dit niveau meer heeft plaatsgevonden (Back et al., 2008). Dit bevestigt dat de lengtegroei van de beenderen prentaal en in de eerste levensmaanden reeds instaat voor een groot deel van de lichaamsgroei.

Op volwassen leeftijd bedraagt de schofthoogte van een Fries paard gemiddeld 160 cm (Osinga, 2000; Pretorius et al., 2004). De gemiddelde schofthoogte van een normaal veulen is 122 cm (Anderson en McIlwraith, 2004). Reeds op leeftijd van negen maanden is een hoogte van 142 cm bereikt (Back et al., 2008).

8

Tabel 1: Vergelijking van de lichaamsmaten van een normaal Fries paard op veulenleeftijd en een normaal individu op volwassen leeftijd (naar Back et al., 2008).

Fig. 6 : Dorsopalmaire opname van het kogelgewricht bij het paard. A) paard (22,8 mnd.) met volledig gesloten groeischijven (uit Strand et al., 2007) en B) veulen (6 wk.) met volledig open groeischijven (uit Martens et al., 2008) Noteer de lichte mediale deviatie ter hoogte van de distale groeischijf van de metacarpus.

2.1.3. 2.1.3.1.

Veulen

Volwassen

Leeftijd (maanden)

9

173

Schofthoogte (cm)

142

166

Verticale afstand

48

46

54

54

Carpus-grond (cm)

Verticale afstand tarsus – grond (cm)

Regulatie van de groei Algemeen

De genetische capaciteit van het dier bepaalt in belangrijke mate de maximale grootte. Dit is een typisch kwantitatief kenmerk. In theorie bestaan een onbeperkt aantal mogelijkheden, omdat het fenotype niet door één, maar door zeer veel genen wordt bepaald (Nicholas, 2003). Milieufactoren bepalen of deze maximale genetische capaciteit al dan niet bereikt zal worden. Een van de belangrijkste factoren die een rol speelt in de lichaamsgroei is het groeihormoon (GH). Daarnaast zijn er andere hormonen, zoals thyroxine, insuline en de geslachtshormonen, die in normale concentratie aanwezig moeten zijn om een optimale groei te bekomen (Sherwood et al., 2005). 2.1.3.2.

Groeihormoon (GH)

Groeihormoon of somatotropine wordt uitgescheiden door de pars distalis van de adenohypofyse. Secretie staat onder invloed van hormonen van de hypothalamus. Growth hormone-releasing hormone (GHRH) stimuleert deze secretie en inhibitie gebeurt door het growth hormone-inhibiting hormone (GHIH) of somatostatine (Guyton en Hall, 2006). Groeihormoon zorgt zelf voor een negatieve feedback op de hypothalamus, waardoor bij hoge concentraties GH er weinig GHRH wordt gesecreteerd. Daarnaast volgt het sercretiepatroon van GH een diurnaal ritme, waarbij de plasmaspiegels overdag eerder laag en redelijk constant zijn, terwijl in het begin van de diepe slaap de GH secretie drastisch stijgt om vervolgens over het verloop van de volgende uren weer te dalen (Sherwood et al., 2005). Andere factoren die de secretie van GH beïnvloeden zijn beweging, stress en hypoglycemie.

9

Kraakbeengroei is afhankelijk van groeihormoon. Groeihormoon stimuleert de synthese van somatomedine in de lever. Somatomedines zijn groeifactoren die de delingsactiviteit van kraakbeencellen stimuleren (Junqueira en Carneiro, 2004). 2.1.3.3.

Groeifactoren

Fibroblast growth factor (FGF) is een groeifactor die in het kraakbeen op verschillende receptoren kan binden. Fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) is een tyrosine kinase, wat voornamelijk tot expressie wordt gebracht bij prolifererende en prehypertrofische chondrocyten. De meeste auteurs beschrijven dat activatie van de receptor een remmend effect heeft op de proliferatie van chondrocyten (Naski et al., 1998; Kronenberg, 2003; Provot en Schipani, 2005). Daarnaast inhibeert het de differentiatie van chondrocyten van de prehypertrofische zone naar de hypertrofische zone. Genetisch gemanipuleerde muizen zonder functionele receptor voor FGF3 vertonen een toename in skeletgroei. Dit bevestigt dat de FGFR3 een negatieve regulator is voor de groei van onder meer langere beenderen (Deng et al., 1996). Dit lijkt eerder tegenstrijdig, omdat de FGF’s klassiek sterke mitogenen zijn voor verschillende celtypen, inclusief primaire chondrocyten (Shi et al., 2009). Tenslotte zorgt activatie van de receptor voor een downregulatie van Indian hedgehog (Ihh), de Ihhreceptor (Ihh-R) en secundair daaraan de bone morphogenetic proteins (BMP) (Naski et al., 1998) (Zie figuur 7).

Fig. 7 : Schematisch overzicht van de inwerking van groeifactoren op chondrocyten (naar Naski et al, 1998).

10

Indian hedgehog is een groeifactor die wordt gevormd in de prehypertrofische en hypertrofische chondrocyten. Ihh staat in voor de proliferatie en differentiatie van chondrocyten (Minina et al., 2002). Door de downregulatie van Ihh zorgt FGFR3 dus ook secundair voor inhibitie van de differentiatie van chondrocyten (Naski et al., 1998). Ihh vormt samen met parathyroid hormone-related protein (PTHrp) een feedback loop, waarbij de dikte van de groeiplaat en de afstand tot het gewricht bepalend is. Zolang de chondrocyten in de proliferatiefase zitten, neemt de afstand tot het gewricht snel toe. In de hypertrofische zone neemt de afstand tussen de groeiplaat en het gewricht relatief minder toe en verhoogt de secretie van Ihh. Ihh bindt vervolgens aan zijn receptor (Patched) in het perichondrium en inactiveert deze. De geïnactiveerde receptor zorgt voor vrijstelling van groeifactor Smootened (Smo) en PTHrp door perichondriale cellen. De receptor van PTHrp (PTHrp-R) komt voornamelijk voor ter hoogte van de postproliferatieve chondrocyten (Naski et al., 1998). Binding van PTHrp op zijn receptor stimuleert de proliferatie van de chondrocyten en vertraagt de differentiatie naar hypertrofische chondrocyten, zodat de groei langer aanhoudt. Door de toename van de afstand tussen de groeischijf en het gewricht treedt er inhibitie van Ihh op (Kronenberg, 2003). Daarnaast zorgt Ihh ervoor dat perichondriale cellen zich omvormen tot de osteoblasten die in de beenbalkjes terechtkomen (Karp et al., 2000).

Bone morphogenetic proteins (BMP) behoren tot de transforming growth factor β familie (TGF-β) (Horton, 1990). Ze zijn de tegenhangers van de FGF, aangezien zij de Ihh-expressie bij prehypertrofische chondrocyten verhogen. Hierdoor verhogen zij zowel de proliferatie van de chondrocyten, als de lengte van de kraakbeenbalkjes (Minina et al., 2002; Provot en Schipani, 2005). Vrijstelling van BMP gebeurt zowel in de prehypertrofische zone van de groeiplaat, als in het perichondrium onder invloed van Smo. Smo wordt op zijn beurt vrijgesteld wanneer Ihh bindt aan Patched. 2.1.3.4.

Milieufactoren en externe invloeden

Milieufactoren, zoals bijvoorbeeld chronische ziekte en stress kunnen een aanhoudende secretie van glucocorticoïden induceren (Guyton en Hall, 2006). Deze hormonen stimuleren de eiwitafbraak, inhiberen de groei in de lange beenderen door de inhibitie van osteoblasten en blokkeren de secretie van groeihormoon (Kan en Cruess, 1987; Weinstein et al., 1998; Swali et al., 2008). Daarnaast speelt voeding een belangrijke rol in het aanleveren van de juiste nutriënten om een optimale groei te garanderen.

11

2.2.

Dwerggroei

2.2.1.

Definities

Bij dwerggroei of nanisme blijft de groei

van aangetaste individuen gemiddeld achtergesteld ten

opzichte van normale leeftijdsgenoten.

Bij proportioneel nanisme wordt er vertraging in de groei van het volledige lichaam waargenomen. Hierdoor ontstaan er bij een volwassen individu wel normale verhoudingen, maar algemeen een kleinere gestalte (Mee, 1995). Dit is meestal een gevolg van een endocriene stoornis, zoals een algemeen verlaagde endocriene functie van de adenohypofyse (Guyton en Hall, 2006). Het gevolg is een verminderde productie van groeihormoon. Deze vorm van dwerggroei wordt onder meer gezien bij de Duitse herdershond (Andresen en Willeberg, 1976; Hanson et al., 2006). Groeibelemmerde invloeden kunnen ook het primair probleem vormen. Bij extreme malnutritie, zoals bij personen met anorexia nervosa, is er een duidelijk tekort aan groeihormoon en insuline-like growth factor I (Golden et al., 1994).

Bij disproportionele dwerggroei is er een disbalans in de ontwikkeling van het axiaal skelet en dit van de ledematen (Sande en Bingel, 1983). De twee meest voorkomende oorzaken zijn achondroplasie en chondrodysplasie. Per definitie kan bij achondroplasie geen kraakbeen worden gevormd en daardoor kan er ook geen groei plaatsvinden. Bij chondrodysplasie kan er wel kraakbeen worden gevormd, maar deze is afwijkend van uitzicht. Deze termen worden veelal als synoniemen gebruikt, waardoor er in de literatuur veel onduidelijkheid bestaat over de daadwerkelijke oorzaak van beschreven dwerggroei. In de meeste gevallen echter is gebleken dat chondrodysplasie een meer correcte benaming vormt voor de afwijking dan achondroplasie, omdat er een afwijkend kraakbeen wordt gevormd (Mee, 1995). Chondrodysplasie bij de mens wordt gekenmerkt door disproportioneel korte ledematen en een ingedeukte nasale brug. De ruggengraat vertoont in meer of mindere mate tekenen van lordose en ruggenwervels met een afwijkend uitzicht. Aan de distale ledematen is er verhoogde mate van laxiteit van de gewrichten (Baujat et al., 2008).

2.2.2. 2.2.2.1.

Dwerggroei bij het Friese Paard Morfologie

Dwerggroei bij het Friese paard is van het disproportionele type. Volwassen individuen zijn gekenmerkt door abnormaal korte ledematen, een relatief groter hoofd, disproportioneel lange rug, hyperextensie van de kogelgewrichten, smalle hoeven met opvallend lange tenen en een bredere borst met een duidelijke versmalling ter hoogte van de overgang tussen de rib en het ribkraakbeen (Back et al., 2008).

12

De schofthoogte van een volgroeid, aangetast individu (ruin, 6 jaar) werd gemeten op 120 cm (Back et al., 2008). Dit is gemiddeld 25% kleiner dan een normaal, volwassen individu. De kleinere gestalte is voornamelijk te wijten aan een verminderde lengtegroei van de beenderen van de distale ledematen. Back et al. (2008) hebben aangetoond dat de groeiplaten van aangetaste individuen een onregelmatige groeizone ter hoogte van de metafyse vertonen, waarbij de hypertrofische zone in breedte is toegenomen en de kraakbeenbalkjes van onregelmatig en vergroot tot diffuus en gedesorganiseerd kunnen variëren. Deze bevindingen komen overeen met de symptomen van de chondrodysplasie, zoals deze bij andere diersoorten zijn beschreven (Sande en Bingel, 1983; Ribble et al., 1989; Bellus et al., 1995; Mee, 1995).

Fig. 8: Typisch voorbeeld van een jonge dwerg-Fries (leeftijd = 19 maand) met schofthoogte 120 cm en ernstige hyperextensie van alle kogelgewrichten (uit Back et al., 2008).

Fig. 9 : Caudaal aanzicht van de S-vormige misvorming ter hoogte van de costochondrale junctie van de linker ribbenboog bij een Fries dwergveulen (uit Back et al., 2008).

Fig. 10 : Microscopisch beeld van de groeiplaten ter hoogte van de costochondrale junctie van aangetaste individuen. A) Verdikte en ongeorganiseerde kraakbeenbalkjes (pijl) bij een individu op de leeftijd van 3 maanden. Ladewigs trichrome kleuring, balk = 100 µm. B) Ongeorganiseerde chondrocyten in het distale deel van de groeiplaat bij een individu van 24 maanden (HE-kleuring, balk = 100 µm) (uit Back et al., 2008).

13

In de meeste gevallen was er bij de aangetaste individuen ernstige laxiteit ter hoogte van de gewrichten die tevens bijdraagt aan de gereduceerde schofthoogte. Deze is het duidelijkst op te merken ter hoogte van het kogelgewricht. Dit komt overeen met de symptomen die worden gezien bij chondrodysplasieën bij andere diersoorten en de mens (Ribble et al., 1989; Baujat et al., 2008). De voetas is de denkbeeldige lijn die getrokken kan worden door de lengteas van het kootbeen, kroonbeen en hoefbeen, zowel vanuit dorsaal als lateraal aanzicht (O'Grady en Poupard, 2001). Volgens richtlijnen van het fokdoel van het KFPS wordt gestreefd naar een hoek van 45˚ tussen het kootbeen en de bodem bij het voorbeen en 55˚ bij het achterbeen (Osinga, 2000). Aangetaste individuen hebben een voetas die naar achteren gebroken is en de veulens steunen in de meest ernstige gevallen op de kogels (Back et al., 2008). Een naar achteren gebroken voetas gaat vaak gepaard met een langere paslengte en belemmering van de beweging, omdat het paard niet over de toon kan rollen. In een later stadium kan het tevens predisponeren voor het ontwikkelen van hoefbevangenheid, chronische kneuzing van de hielen en ontsteking van het hoefgewricht (O'Grady en Poupard, 2001). Daarnaast vertonen de individuen een varusdeviatie ter hoogte van de elleboog en de sprong, omdat de buigpezen relatief te lang zijn ten opzichte van het skelet. Er zijn geen andere afwijkingen gevonden aan het skelet die de varusdeviatie zouden verklaren, zoals een mediale deviatie van het kogelgewricht (Zie figuur 6B) 2.2.2.2.

Radiologie

Radiografische opnamen van het kootbeen van aangetaste individuen vertonen geen afwijkende beendensiteit of afwijkende groeischijven. Het kootbeen van een volwassen individu is echter niet significant langer dan het kootbeen van een jong veulen. De afwezigheid van de snelle groeifase, zoals die wordt gezien bij normale individuen gedurende de eerste levensmaanden, bevestigt dat er inderdaad een probleem is ter hoogte van de groeiplaten. Ondanks het ontbreken van lengtetoename, kan wel een duidelijke toename in breedte van het bot worden geobserveerd bij veroudering van het individu.

Fig. 11 : Radiografische opnamen ter hoogte van metacarpus en kootbeen van het linker voorbeen bij aangetaste individuen. A) Dorsopalmaire opname bij een individu op veulenleeftijd met open groeiplaten B) Dorsopalmaire opname bij een individu op jong-volwassenleeftijd met gesloten groeiplaten. Noteer de gelijke grootte van de beenderen. C) Lateromediale opname van het kogelgewricht met een duidelijk dysplastische metafyse (uit Back et al., 2008).

14

De distale metafysen van de metacapus en metatarsus vertonen tekenen van dysplasie (Back et al., 2008). Ten gevolge van de gebroken voetas en de hyperextensie van het kogelgewricht, zal het kootbeen meer naar proximaal en dorsaal verschuiven met een verhoogde druk op de dorsale zijde van de metafyse. Deze permanente en verhoogde druk kan door de continue remodelling van beenweefsel gedurende het leven een vervorming van het beenweefsel veroorzaken (Gelbke, 1951). 2.2.2.3.

Hypothesen rond de mogelijke oorzaak van de dwerggroei

Stamboomanalyse van aangetaste individuen doet een autosomaal recessief overervingpatroon vermoeden met een incidentieratio van 0.25% (Osinga, 2000). Testen met complexe segregatie analyse gaven hier echter geen bevestiging van en wezen eerder in de richting van een multifactoriële oorsprong (Nikolic, 2008). Het is echter moeilijk om de erfelijkheid en de genetisch achtergrond van deze afwijking te bevestigen, omdat er slechts een beperkt aantal aangetaste individuen wordt aangemeld bij het stamboek (Bron: Koninklijke Vereniging ‘Het Fries Paardenstamboek’, 2008). Daarnaast is het bij het paard echter vaak moeilijk de genetische oorzaak van een aandoening te achterhalen ten gevolge van een lange generatietijd en het kleine aantal nakomelingen per merrie (Collinder en Rasmussen, 2000). 2.2.3. 2.2.3.1.

Disproportionele dwerggroei bij andere diersoorten en de mens Dwerggroei ten gevolge van een mutatie in de FGFR3

Bij de mens zijn er zeer veel verschillende vormen van disproportionele dwerggroei beschreven. Veel afwijkingen zijn het gevolg van een mutatie in de p-arm van chromosoom 4. In 99% van de gevallen is het een erfelijke aandoening met een autosomaal dominant overervingpatroon met volledige penetrantie (Bellus et al., 1995; Carter et al., 2007; Richette et al., 2008). De oorzaak is een terugkerende mutatie in het Fibroblast Growth Factor Receptor 3 gen (FGFR3) gelegen op chromosoom 4p16.3 (Rousseau et al., 1994). Het betreft een “gain-of-function” mutatatie, waarbij de gemuteerde receptor een signaal naar de cellen stuurt, dat zorgt voor extreem gedaalde chondrocytenproliferatie en verkorte, gedesorganiseerde kraakbeenbalkjes (Naski et al., 1998; Richette et al., 2008). Naast de kleinere gestalte is er vaak veralgemeende laxiteit ter hoogte van de gewrichten met een varusdeviaties van de heupen, knieën en hielen (Richette et al., 2008). Muizen met dezelfde mutatie in FGFR3 vertoonden ook verkorte ledematen en kleinere aangezichtsbeenderen, maar in tegenstelling tot bij de mens was bij deze dieren ook het axiale skelet aangetast (Naski et al., 1998). In de groeiplaten werden nauwere hypertrofische en proliferatieve zones vastgesteld (Naski et al., 1998). Ook bij het schaap is bevestigd dat chondrodysplasie (bij deze diersoort beter bekend als “Spider Leg Syndrome” (SLS)) het gevolg is van een basesubstitutie ter hoogte van de FGFR3 (Beever et al., 2006). In tegenstelling tot chondrodysplasie bij andere diersoorten, hebben aangetaste lammeren juist zeer lange ledematen en vertoont de afwijking een autosomaal recessief overervingspatroon (Thompson et al., 2005). In de groeiplaten worden gedesorganiseerde zones van prolifererende en hypertrofische chondrocyten waargenomen (Troyer et al., 1988). De lange ledematen kunnen

15

verklaard worden doordat de mutatie bij het schaap zorgt voor een niet-functionele receptor (Beever et al, 2006). Deze receptor stuurt geen signaal naar de cellen en er treedt geen remming op van de chondrocytenproliferatie (Deng et al, 1996). Voor chondrodysplasie bij Dexter runderen (Bulldog-kalveren) is echter door sequenering en vergelijking van het genoom van normale individuen (Dx -/-) en dwergindividuen (Dx +/+) aangetoond dat er geen verschillen zijn in het FGFR3-gen tussen de 2 groepen van individuen (Usha et al., 1997). Een dergelijke mutatie is ook uitgesloten bij de hond (Martinez et al., 2000) en Japans Bruinvee (Takami et al., 2002). 2.2.3.2.

Dwerggroei ten gevolge van een mutatie in het LIMBIN-gen

Dwerggroei bij Japans Bruinvee erft over via een autosomaal recessief patroon. De oorzaak is een mutatie in het LIMBIN gen, gelegen op bovien chromosoom 6 in een regio die sterk overeenkomt met de p-arm op chromosoom 4 bij de mens. Het gen vertoont sterke homologie met het ECV2-gen, dat verantwoordelijk is voor een versie van het Ellis-van Creveld syndroom bij de mens, dat tevens een autosomaal recessieve vorm van dwerggroei veroorzaakt (Galdzicka et al., 2002). Aangetaste dieren vertonen zowel microscopisch als macroscopisch alle kenmerken van chondrodysplasie, behalve dat er weinig aantasting is van het axiale skelet en de aangezichtsbeenderen. De groeiplaten van de lange beenderen vertonen onregelmatige kraakbeenbalkjes en een abnormale matrix (Takeda et al., 2002). Bij genetisch onderzoek van dwerggroei bij American Angus kalveren is aangetoond dat deze mutatie niet de oorzaak is van de erfelijke chondrodysplasie bij dit ras (Mishra en Reecy, 2003). 2.2.3.3.

Congenital Joint Laxity and Dwarfism-syndroom bij het rund

Een zeer opvallende oorzaak van disproportionele dwerggroei is een voedergeassocieerde vorm bij drachtige runderen. Kalveren vertonen vanaf de geboorte een veralgemeende laxiteit ter hoogte van de gewrichten, disproportionele dwerggroei en soms brachygnathia superior (Congenital Joint Laxity and Dwarfism, CJLD) (Ribble et al., 1989). Dit treedt echter alleen op wanneer aan het moederdier tijdens de dracht enkel gras en klaver werd gevoederd. In de lever van aangetaste kalveren werd 0.3 ppm Mangaan (Mn) gevonden, terwijl de normaalwaarde bij dezelfde leeftijd 2.5 ppm Mn bedraagt. Bepaling van het Mn-gehalte in het voeder van het moederdier wees uit, dat er slechts 1.67 ppm Mn op droge stof aanwezig was, terwijl een gehalte van 20-40 ppm Mn eerder aanbevolen is (Valero et al., 1990). Mangaan is een cruciaal sporenelement dat als cofactor fungeert voor glycosyltransferasen. Deze enzymen zijn noodzakelijk voor de synthese van mucopolysacchariden, zoals chondroïtinesulfaat (Valero et al., 1990). Chondroïtinesulfaat is het belangrijkste bestanddeel van de kraakbeenmatrix (Junqueira en Carneiro, 2004).

16

2.2.3.4.

Dwerggroei ten gevolge van een mutatie in aggrecan

Bulldogkalveren vertonen micromelie, verkorting van de rug, abdominale hernia, vaak een gespleten gehemelte en een relatief groot hoofd. Aangetaste foeti aborteren meestal rond de zevende maand van de dracht (Harper et al., 1998). Er is aangetoond dat deze afwijking wordt veroorzaakt door een mutatie in aggrecan (ACAN), een belangrijke molecule in de kraakbeenmatrix (Cavanagh et al., 2007). Deze afwijking komt voornamelijk voor bij Dexter runderen, omdat bij dit ras een fenotype met kortere ledematen wordt nagestreefd volgens de richtlijnen van de Dexter Cattle Society, opgesteld in 1954. Normale Dexter individuen blijken vaak heterozygoot te zijn voor de Bulldogmutatie, waardoor een selectie voor het Dexter fenotype automatisch de kans op de lethale vorm van homozygoot recessieve Buldogkalveren groter wordt (Cavanagh et al., 2007). 2.2.3.5.

Chondrodysplasie bij Texel schapen

Recent werd dwerggroei beschreven bij het Texel schaap in Nieuw-Zeeland. Deze verschilt op enkele punten van de aandoening zoals die gekend is bij andere diersoorten. Aangetaste individuen zijn namelijk op het moment van de geboorte moeilijk te onderscheiden van normale individuen. Daarnaast vertonen zij niet enkel afwijkingen ter hoogte van het gewrichtskraakbeen, maar alle kraakbenige structuren in het lichaam kunnen aangetast zijn. Na ongeveer een week verwerven ze een wijde stand van de poten met varusdeviatie en ademnood ten gevolge van tracheacollaps (Thompson, 2008; Thompson et al., 2008). De meeste individuen sterven binnen vier maanden na de geboorte (Thompson et al., 2003). De

kraakbeenmatrix van aangetaste individuen vertoont een

verminderde sulfatering van de proteoglycanen. Chondrocyten liggen gedesorganiseerd en zijn omgeven door een abnormaal fibrillair materiaal (Thompson et al., 2005).

Fig. 12 : Texel lam met chondrodysplasie. Noteer de korte ledematen en wijde stand (uit Thompson et al., 2008).

Fig. 13 : Microscopische opname van gewrichtskraakbeen van een Texel lam met chondrodysplasie. Chondrocyten worden omgeven door fibrillair materiaal (pijl). Balk = 10 µm (uit Thompson et al., 2008).

17

BESPREKING Typisch voor chondrodysplasie bij verschillende diersoorten is disproportionele dwerggroei met uitzondering van SLS bij het schaap (Beever et al., 2006). Bij de meeste diersoorten vertonen de groeiplaten van aangetaste individuen een onregelmatige groeizone, waarbij de hypertrofische zone is toegenomen en de kraakbeenbalkjes van onregelmatig en vergroot tot diffuus en gedesorganiseerd, kunnen variëren (Takeda et al., 2002; Thompson et al., 2005; Baujat et al, 2008). Daarnaast wordt er zowel bij de mens (Richette et al., 2008), als bij het rund (Ribble et al, 1989) en het schaap (Thompson et al., 2008) een veralgemeende laxiteit ter hoogte van de gewrichten vermeld in de literatuur. Deze waarnemingen worden identiek teruggevonden bij de dwerggroei bij het Friese paard (Back et al., 2008). Op basis van deze overeenkomsten is reeds met grote zekerheid te besluiten dat de afwijking bij het Friese paard inderdaad veroorzaakt wordt door chondrodysplasie. Vanwege het beperkt aantal aangetaste individuen is het moeilijk om het overervingpatroon vast te stellen. Autosomaal recessieve overerving lijkt het meest voor de hand liggende patroon, omdat bij chondrodysplasie bij veel andere diersoorten ook dit overervingpatroon kent en het tevens door stamboomanalyse wordt gesteund (Nikolic, 2008). Dwerggroei bij het Friese paard treft de meeste overeenkomsten met de aandoening bij het Japanse Bruinvee. Beide aandoeningen vertonen waarschijnlijk een autosomaal recessief overervingspatroon. Daarnaast zijn er fenotypische gelijkenissen, zoals het min of meer onaangetast laten van hoofd en axiaal skelet (Takeda et al., 2002). De mutatie in FGFR3 lijkt bij het Friese paard weinig waarschijnlijk vanwege het autosomaal dominant overervingspatroon, zoals deze wordt geobserveerd bij de andere diersoorten (Bellus et al., 1995; Carter et al., 2007; Richette et al., 2008). De autosomaal recessief overervende vorm bij het schaap is in dat opzicht meer correct, maar klopt fenotypisch niet met het Friese paard (Beever et al., 2006). Bij CJLD heeft de dwerggroei zijn oorsprong in een nutritioneel tekort bij het moederdier (Valero et al, 1990). Aangezien er duidelijke aanwijzingen zijn voor de genetische oorsprong voor de aandoening bij het Friese Paard is een Mn-tekort onwaarschijnlijk, maar dit is zeker iets om bij iedere diersoort in de gaten te houden. De mutatie in het ACAN-gen, zoals deze wordt gezien bij de Buldog kalveren, lijkt weinig waarschijnlijk bij het Friese paard, vanwege de afwezigheid van abortus en het overervingspatroon met intermediaire fenotypes. Daarnaast zorgt een hoog inteeltpercentage, zoals bij het Friese paard, eerder voor een selectie naar homozygoten in plaats van naar heterozygoten (Peelman, 2007). Tenslotte

kunnen

opnieuw

enkele

fenotypische

overeenkomsten

worden

gezien

tussen

chondrodysplasie bij het Texel schaap en het Friese paard. Bij het Friese paard beperkt de chondrodyspasie zich echter tot het kraakbeen van de groeischijven en wordt juveniele sterfte niet waargenomen (Back et al., 2008). Gezien het feit dat de aandoening bij het Friese paard op dit moment louter esthetisch lijkt, is er etiologisch vermoedelijk weinig overeenkomst tussen deze twee vormen van chondrodysplasie.

18

LITERATUURLIJST 1. Anderson T. M., McIlwraith C.W. (2004). Longitudinal development of equine conformation from weanling to age 3 years in the Thoroughbred. Equine Veterinary Journal 36, 563-570. 2. Andresen E., Willeberg P. (1976). Pituitary dwarfism in German shepherd dogs - Additional Evidence of Simple, Autosomal Recessive Inheritance. Nordisk Veterinaer Medicin 28, 481-486. 3. Bachinger H.P. (1987). The influence of peptidyl-prolyl cis-trans isomerase on the invitro folding of type-III collagen. Journal of Biological Chemistry 262, 17144-17148. 4. Back W., van der Lugt J.J., Nikkels P.G., van den Belt A.J., van der Kolk J.H., Stout T.A. (2008). Phenotypic diagnosis of dwarfism in six Friesian horses. Equine Veterinary Journal 40, 282-288. 5. Baujat G., Legeai-Mallet L., Finidori G., Cormier-Daire V., Le Merrer M. (2008). Achondroplasia. Best Practice & Research in Clinical Rheumatology 22, 3-18. 6. Beever J.E., Smit, M.A., Meyers S.N., Hadfield T.S., Bottema C., Albretsen J., Cockett N.E. (2006). A single-base change in the tyrosine kinase II domain of ovine FGFR3 causes hereditary chondrodysplasia in sheep. Animal Genetics 37, 66-71. 7. Bellus G.A., Hefferon T.W., Ortiz de Luna R.I., Hecht J.T., Horton W.A., Machado M., Kaitila I., McIntosh I., Francomano C.A. (1995). Achondroplasia is defined by recurrent G380R mutations of FGFR3. American Journal of Human Genetics 56, 368-373. 8. Beutler E., Dern R.J., Flanagan C.L. (1955). Effect of sickle-cell trait on resistance to malaria. British Medical Journal 1, 11891191. 9. Bunn H.F. (1997). Mechanisms of disease - Pathogenesis and treatment of sickle cell disease. New England Journal of Medicine 337, 762-769. 10. Carter E M., Davis J.G., Raggio C.L. (2007). Advances in understanding etiology of achondroplasia and review of management. Current Opinion in Pediatrics 19, 32-37. 11. Cavanagh J.A., Tammen I., Windsor P.A., Bateman J.F., Savarirayan R., Nicolas F.W., Raadsma H.W. (2007). Bulldog dwarfism in Dexter cattle is caused by mutations in ACAN. Mammalian Genome 18, 808-814. 12. Collinder E., Rasmussen M. (2000). Genetic aspects of disease in horses. In: Bowling A.T. en Ruvinsky A. (Editors) The Genetics of the Horse, 1e editie, CABI Publishing, Wallingford, p. 157-170. 13. Deng C.X., Wynshaw-Boris A., Zhou F., Kuo A., Leder P. (1996). Fibroblast growth factor receptor 3 is a negative regulator of bone growth. Cell 84, 911-921. 14. Fretz P.B., Cymbaluk N.F., Pharr J.W. (1984). Quantitative-analysis of long-bone growth in the horse. American Journal of Veterinary Research 45, 1602-1609. 15. Galdzicka,M., Patnala S., Hirshman M.G., Cai J.F., Nitowsky H., Egeland J.A., Ginns E.I. (2002). A new gene, EVC2, is mutated in Ellis-van Creveld syndrome. Molecular Genetics and Metabolism 77, 291-295. 16. Gelbke H. (1951). The influence of pressure and tension on growing bone in experiments with animals. Journal of Bone and Joint Surgery. American volume 33-A, 947-954. 17. Golden N.H., Kreitzer P., Jacobson M.S., Chasalow F.I., Schebendach J., Freedman S.M., Shenker I.R. (1994). Disturbances in growth-hormone secretion and action in adolescents with anorexia-nervosa. Journal of Pediatrics 125, 655-660. 18. Guyton A.C., Hall J.E. (2006). Textbook of Medical Physiology. 11e editie. Elsevier Saunders, Philadelphia, London, p. 836858. 19. Hanson J.M., Mol J.A., Leegwater P.A., Kooistra H.S., Meij B.P. (2006). The leukemia inhibitory factor receptor gene is not involved in the etiology of pituitary dwarfism in German shepherd dogs. Research in Veterinary Science 81, 316-320. 20. Harper P.A., Latter M.R., Nicholas F.W., Cook R.W., Gill P.A. (1998). Chondrodysplasia in Australian Dexter cattle. Australian Veterinary Journal 76, 199-202. 21. Horton W.A. (1990). The biology of bone growth. Growth, genetics & hormones 6, 1-3. 22. Houterman F. (2008). Friese paarden fokken = omgaan met inteelt. Voordracht: “It Fryske Hynder”, Blauwshuis, 14 maart 2008. 23. Junqueira, L.C., Carneiro J.(2004). Kraakbeen. In: Wisse E., Nieuwenhuis P., Ginsel L.A. (Editors) Functionele Histologie. 10e editie. Elsevier gezondheidszorg, Maarssen, p. 151-160. 24. Kan K.W., Cruess R.L. (1987). Temporal relationship between fetal bovine skeletal growth and circulating hormonal levels. Calcified Tissue International 40, 137-148. 25. Karp S.J., Schipani E., St-Jacques B., Hunzelman J., Kronenberg H., McMahon A.P. (2000). Indian hedgehog coordinates endochondral bone growth and morphogenesis via parathyroid hormone related-protein-dependent and -independent pathways. Development 127, 543-548. 26. Kronenberg H.M. (2003). Developmental regulation of the growth plate. Nature 423, 332-336. 27. Lerner D.J., Mccracken M.D. (1978). Hyperelastosis cutis in 2-Horses. Journal of Equine Medicine and Surgery 2, 350-352. 28. Martens A., Levet T., Saunders J., Pille F. (2008). Beoordeling en behandeling van valgus- en varusdeviaties bij het veulen. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 78, 113-118. 29. Martinez S., Valdes J., Alonso R.A. (2000). Achondroplastic dog breeds have no mutations in the transmembrane domain of the FGFR-3 gene. Canadian Journal of Veterinary Research 64, 243-245. 30. McGeady T.A., Quinn P.J., Fitzpatrick E.S., Cahalan S., Ryan M.T. (2006). Veterinary Embryology. 1e editie. Blackwell Publishing Ltd., Oxford, p.184-204. 31. Mee J.F. (1995). Nonhereditary disproportionate dwarfism in a beef herd - clinical and pathological features. Irish Veterinary Journal 48, 93-105. 32. Minina E., Kreschel C., Naski M.C., Ornitz D.M., Vortkamp A. (2002). Interaction of FGF, lhh/Pthlh, and BMP signaling integrates chondrocyte proliferation and hypertrophic differentiation. Developmental Cell 3, 439-449. 33. Mishra B.P., Reecy J.M. (2003) Mutations in the limbin gene previously associated with dwarfism in Japanese brown cattle are not responsible for dwarfism in the American Angus breed. Animal Genetics 34, 311-312. 34. Naski M.C., Colvin J.S., Coffin J.D., Ornitz D.M. (1998). Repression of hedgehog signaling and BMP4 expression in growth plate cartilage by fibroblast growth factor receptor 3. Development 125, 4977-4988. 35. Nicholas F.W. (2003). Introduction to veterinary genetics. 2e editie. Oxford, Blackwell Publishing Ltd, p. 75-140

19

36. Nikolic D. (2008). Transmission of dwarfism in the Friesian horse - Evidence of a single major gene. Voordracht: “Colloquium Animal Breeding and Genetics”, Wageningen, 12 juni 2008. 37. O'Grady S. E., Poupard D.A. (2001). Physiological horseshoeing: an overview. Equine Veterinary Education 13, 330-334. 38. Osinga A. (2000). Het fokken van het Friese paard. 1e editie. Schaafsma & Brouwer Grafische Bedrijven BV., Dokkum, p. 18-42. 39. Ostrander E.A., Kruglyak L.A. (2000). Unleashing the canine genome. Genome Research 10, 1271-1274. 40. Peelman L. (2007). Algemene en Moleculaire Genetica van de Huisdieren. Cursus Faculteit Diergeneeskunde, Gent, hoofdstuk 1, p.103-106; hoofdstuk 4, p. 37. 41. Pretorius S.M., Van Marle-Koster E., Mostert B.E. (2004). Description of the Friesian horse population of south Africa and Namibia. South African Journal of Animal Science 34, 149-157. 42. Provot S., Schipani E. (2005). Molecular mechanisms of endochondral bone development. Biochemical and Biophysical Research Communications 328, 658-665. 43. Rashmin-Raven A., Winand N., Ryan P., Peter L., Elder S., Cooley J., Hopper R., Pasquali M., Hill A., Reed R., Grady J., Tipton S., Swiderski C. (2008). Hyperelastosis in the horse. Proceedings World Equine Veterinary Association, Moskou, 2008, 473474. 44. Ribble C.S., Janzen E.D., Proulx J.G. (1989). Congenital joint laxity and dwarfism - a feed-associated congenital anomaly of beef-calves in Canada. Canadian Veterinary Journal 30, 331-338. 45. Richette P., Bardin T., Stheneur C. (2008). Achondroplasia: From genotype to phenotype. Joint Bone Spine 75, 125-130. 46. Roth S.I., Rosenberg A. (2007). In: Mills. S.E. (Editor) Histology for Pathologists. 3e editie. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, p. 75-97. 47. Rousseau F., Bonaventure J., Legeai-Mallet L., Pelet A., Rozet J.M., Maroteaux P., Le Merrer M., Munnich A. (1994). Mutations in the gene encoding fibroblast growth-factor receptor-3 in achondroplasia. Nature 371, 252-254. 48. Sande R.D., Bingel S.A. (1983). Animal-models of dwarfism. Veterinary Clinics of North America-Small Animal Practice 13, 7189. 49. Sevinga M., Vrijenhoek T., Hesselinks J.W., Barkema H.W., Groen A.F. (2004). Effect of inbreeding on the incidence of retained placenta in Friesian horses. Journal of Animal Science 82, 982-986. 50. Sherwood L., Klandorf H., Yancey P.H. (2005). Animal Physiology. 1e editie. Thompson Brooks / Cole, Belmont, p. 325-378. 51. Shi S., Mercer S., Eckert G.J., Trippel S.B. (2009). Growth factor regulation of growth factors in articular chondrocytes. Journal of Biological Chemistry 284, 6697-6704. 52. Strand E., Braathen L.C., Hellsten M.C., Huse-Olsen L., Bjornsdottir S. (2007). Radiographic closure time of appendicular growth plates in the Icelandic horse. Acta Veterinaria Scandinavica 49, 19-26. 53. Swali A., Cheng Z., Bourne N., Wathes D.C. (2008). Metabolic traits affecting growth rates of pre-pubertal calves and their relationship with subsequent survival. Domestic Animal Endocrinology 35, 300-313. 54. Takami M., Yoneda K., Kobayashi Y., Moritomo Y., Kata S.R., Womack J.E., Kunieda T. (2002). The bovine fibroblast growth factor receptor 3 (FGFR3) gene is not the locus responsible for bovine chondrodysplastic dwarfism in Japanese brown cattle. Animal Genetics 33, 351-355. 55. Takeda H., Takami M., Oguni T., Tsuji T., Yoneda K., Sato H., Ihara N., Itoh T., Kata S.R., Mishina Y., Womack J.E., Moritomo Y., Sugimoto Y., Kunieda T. (2002). Positional cloning of the gene LIMBIN responsible for bovine chondrodysplastic dwarfism. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 99, 10549-10554. 56. Thompson K.G. (2008). Skeletal diseases of sheep. Small Ruminant Research 76, 112-119. 57. Thompson K.G., Blair H.T., Linney L.E., West D.M. (2003). Chondrodysplasia of Texel sheep - a new disease of suspected genetic aetiology. New Zealand Veterinary Journal 51,45. 58. Thompson K.G., Blair H.T., Linney L.E., West D.M., Byrne T. (2005). Inherited chondrodysplasia in Texel sheep. New Zealand Veterinary Journal 53, 208-212. 59. Thompson K.G., Piripi S.A., Dittmer K.E. (2008). Inherited abnormalities of skeletal development in sheep. Veterinary Journal 177, 324-333. 60. Troyer D.L., Thomas D.L., Stein L.E. (1988). A morphologic and biochemical evaluation of the spider syndrome in Suffolk sheep. Anatomia, Histologia, Embryologia 17, 289-300. 61. Tryon R.C., Penedo M.C.T., McCue M.E., Valberg S.J., Mickelson J.R., Famula T.R., Wagner M.L., Jackson M., Hamilton M.J., Nooteboom S., Bannasch D.L. (2009). Evaluation of allele frequencies of inherited disease genes in subgroups of American Quarter Horses. Journal of the American Veterinary Medical Association 234, 120. 62. Tryon R.C., White S.D., Bannasch D.L. (2007). Homozygosity mapping approach identifies a missense mutation in equine cyclophilin B (PPIB) associated with HERDA in the American Quarter Horse. Genomics 90, 93-102. 63. Tryon R.C., White S.D., Famula T.R., Schultheiss P.C., Hamar D.W., Bannasch D.L. (2005). Inheritance of hereditary equine regional dermal asthenia in Quarter Horses. American Journal of Veterinary Research 66, 437-442. 64. Urist M.R., Delange R.J., Finerman G.A. (1983). Bone cell-differentiation and growth-factors. Science 220, 680-686. 65. Usha A.P., Lester D.H., Williams J.L. (1997). Dwarfism in Dexter cattle is not caused by the mutations in FGFR3 responsible for achondroplasia in humans. Animal Genetics 28, 55-57. 66. Valero G., Alley M.R., Badcoe L.M., Manktelow B.W., Merrall M., Lawes G.S. (1990). Chondrodystrophy in calves associated with manganese deficiency. New Zealand Veterinary Journal 38,161-167. 67. Vaughan L.C. (1976). Growth plate defects in foals. Veterinary Record 98, 165-168. 68. Weinstein R.S., Jilka R.L., Parfitt A.M., Manolagas S.C. (1998). Inhibition of osteoblastogenesis and promotion of apoptosis of osteoblasts and osteocytes by glucocorticoids - Potential mechanisms of their deleterious effects on bone. Journal of Clinical Investigation 102, 274-282. 69. White S.D., Affolter V.K., Bannasch D.L., Schultheiss P.C., Hamar D.W., Chapman P.L., Naydan D., Spier S.J., Rosychuk R.A., Rees C., Veneklasen G.O., Martin A., Bevier D., Jackson H.A., Bettenay S., Matousek J., Campbell K.L., Ihrke P.J. (2004). Hereditary equine regional dermal asthenia ('hyperelastosis cutis') in 50 horses: clinical, histological, immunohistological and ultrastructural findings. Veterinary Dermatology 15, 207-217. 70. Williams T.N., Mwangi T.W., Wambua S., Alexander N.D., Kortok M., Snow R.W., Marsh K. (2005). Sickle cell trait and the risk of Plasmodium falciparum malaria and other childhood diseases. Journal of Infectious Diseases 192, 178-186.

20