A hepatitis C vírusfert vírusfertőőzés
Dr. Makara Mihály Balatonfüred, 2011.
Intravénás kábítószer 1992. előtti transfusio, vér-készítmény (haemophilia) Perinatális átvitel Haemodialysis, szervtranszplantáció Tűszúrás, tetoválás, piercing csere, Intranasalis kokain Családon belüli kontaktus, szexuális átvitel (?)
Intravénás kábítószer A fejlett országokban az átvitel fő módja (fertőzöttek 60%-a)
1992. előtti transzfúzió, vérkészítmény (haemofilia)
Magyarországon HCV ellenanyagszűrés: 1992. júniusa óta Álpozitív eredmények lehetnek 1-3 hónapos latencia az ellenanyag megjelenéséig
PCR igazolás – PCR szűrés
Perinatális átvitel
4-11% HCV pozitív anyáktól (vaginális szülés 11% – császármetszés 4%: nem szignifikáns a különbség, HIV pozitív anyáknál gyakoribb)
Haemodialysis, szervtranszplantáció
1992. előtt Kevésbé gyakori, mint B vírus
Tűszúrás, tetoválás, piercing, intranasalis kokain
A véletlenszerű tűszúrás kockázata viszonylag alacsony, 2-3% 2 hét múlva PCR; 2-6 hónap múlva ellenanyag szűrésen kimutatható
Családon belüli kontaktus, szexuális átvitel
0,6-1% / év Egyiptomi vizsgálat szerint a legveszélyeztetettebbek a 10 év alatti gyermekek
STD, HIV fertőzés fokozza az átvitel kockázatát
Kérdéses átviteli módok
Endoszkópia, műtétek, elsősorban nőgyógyászati beavatkozások Homoszexualitás, promiszkuitás
Szűrés ajánlott:
Kábítószer-élvezők (iv.) , ismételten emelkedett GPT 1992. előtti transzfúzió, haemodialysis, szervátültetés Tetováltak, börtönlakók (börtönben tetováltak) HCV pozitív anyák gyermekei HIV pozitív személyek Aki érintkezett HCV pozitív személlyel
Szűrés börtönökben 4412 szűrés 2008-ban HBsAg: 1.5% anti-HCV ellenanyag: 4.0% HCV RNS 65%-ukban volt pozitív
HIV--HCV HIV HIV
HCV
Kezelt betegek száma
540/év
1000/év
Fertőzöttek száma (kb.)
8000
80,000
Betegség
Specifikus (AIDS) Felderítetlen élethosszig Alig
Aspecifikus (cirrhosis) Gyakori
HIV--HCV HIV HIV Terjedés
HCV
Iv drog, vér, szexuális Incubatio (panaszok) 10 év
Iv drog, vér
Kezelési költség
12.000 Euro
20.000 Euro
Gyógyulás %
0
50% SVR
5-50 év
Anti HCV pozitív lelet (véradáskor)
Hepatológiai konzílium – Májfunkció – Rutin labor – HCV PCR Felvilágosítás – Családtagok: GOT, GPT – Átviteli módok (szúró, vágó eszközök)
Honnan származik?
HCV eredete: Közép-Afrika STD asszociált Hagyományok, szakrális beavatkozások: circumscisio
Fertőzőképesség
100.000 vírusparticula
Csak a vér fertőz Környezetben elpusztul
Quo vadis HCV?
Az előfordulás gyakorisága Magyarországon (PCR pozitív betegek!): 4 ezrelék = 40000 ember Hordozó – chr. hepa – cirrhosis (HCC)
Sziget fesztivál: 800 fiatal szűrése: 0 HCV A vírus kipusztul?
HCV genotípusok
1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a
1a, 1b 2a, 2b, 3a
2a
4 4
1b, 3a
1b
1b, 6 3b
1a, 1b, 2b, 3a 5a
1b, 3a
Fang et al. Clin Liver Dis. 1997.
Statisztika > Years lived in ill Statisztika health > Férfi (OECD)
# 1 Hungary: 9.3 years # 2 Mexico: 9 years = 3 Portugal: 8.5 years = 3 Turkey: 8.5 years # 5 Canada: 8.4 years # 6 Czech Republic: 8.1 years # 7 United States: 8 years # 8 Poland: 7.8 years # 9 Slovakia: 7.7 years # 10 Iceland: 7.5 years # 11 Australia: 7.3 years # 12 Sweden: 7.2 years = 13 Belgium: 7.1 years = 13 Netherlands: 7.1 years
= 15 = 15 # 17 = 18 = 18 = 18 = 21 = 21 = 21 = 24 = 24 # 26 # 27 # 28 # 29
Italy: 7 years Italy: Austria:: 7 years Austria New Zealand: Zealand: 6.9 years Norway:: 6.8 years Norway Finland:: 6.8 years Finland Germany:: 6.8 years Germany France:: 6.6 years France Spain:: 6.6 years Spain United Kingdom: Kingdom: 6.6 years Greece:: 6.5 years Greece Japan:: 6.5 years Japan Luxembourg:: 6.4 years Luxembourg Switzerland:: 6.2 years Switzerland Ireland:: 6.1 years Ireland Denmark:: 5.5 years Denmark
Becsült halálozás, máj májcirrhosis cirrhosis,, 100..000 lakos/év 100 lakos/év,, WHO WHO,, 2002 2002.. Czech Republic: Germany: Hungary: Poland: Romania: Russia: Slovakia:
17.7 21.8 57.0 14.5 49.1 26.0 24.3
Hepatitis C
Magyarország: prevalencia 0,8 % = 80.000 anti-HCV pozitiv
kezelendő: 50 % = 40.000 beteg cirrhosisba átmegy: 10 - 30% = 4000 – 12.000 – ezek 10 %-ában HCC = 400 – 1200 beteg
Hepatitis C természetes lefolyása acut hepatitis icterussal 10-20% anicterus acut hepatitis 10-20% (lappangási idő: 6-7 hét, seroconversio 8-9 hét) Spontán vírus-clearence 15-20%
Anti-HCV pozitív személyek 50-85%-a HCV RNS pozitív
HCV Infectio: Extrahepaticus manifesztációk Haematologiai: • • • •
Kevert cryoglobulinemia Aplasticus anaemia Thrombocytopenia Non-Hodgkin B-sejt lymphoma
Dermatologiai:
• Porphyria cutanea tarda • Lichen planus • Cutan necrotizáló vasculitis
• Vese: • Glomerulonephritis • Nephrosis syndr.
Endokrin:
Ocularis
• Cornea fekély • Uveitis
Vascularis
• Necrotizáló vasculitis • Polyarteritis nodosa
Neuromuscularis
• gyengeség/myalgia • Perif. neuropathia • Arthritis/arthralgia
Autoimmun
• CREST szindróma
• Autoimmun thyreoiditis • Diabetes mellitus
syaloadenitis
Hadziyannis: J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998.
Kinél mérlegelendő az antivirális kezelés?
3 – 65 éves beteg Ismételten emelkedett GPT, vagy normális GPT, de krónikus hepatitis – Szövettan: gyulladás + hegesedés = progresszió Anti-HCV + HCV PCR pozitivitás Nincs súlyos kísérő betegsége – ellenjavallatok Nincs klinikailag manifeszt cirrhosis – a kezelés rontja, sok veszélyes mellékhatás, nonresponder Vállalja a kezelést
Differenciál diagnosztikai vizsgálatok
HIV, egyéb hepatitisek: A, B, (Delta), Kísérő betegségek vizsgálata: diabetes mellitus, autoimmun betegségek, cardiorespiratoricus státusz, immunsuppressio, cryoglobulinaemia, fokozott Fe terhelés, hyperuricaemia, vesebetegségek, alkoholizmus, obesitas – steatosis Hasi ultrahang: HCC? IL 28B polimorfizmus vizsgálata: a legerősebb és legszignifikánsabb humán genetikai tényező, mely befolyásolja az interferon által kiváltott gyógyulási készséget. A vizsgálat elvégzése javasolt: - új antivirális gyógyszer terápiába történő beépítéséhez, - cirrhosis (Child A) kezelésének eldöntéséhez, - újrakezelések szükségességének megítélésekor.
IL28B C és T allel allelok ok megoszlása
IL28B = interleukin 28B. Thomas DL et al. Nature. 2009;461:798–801.
A virologi irologiai ai válaszok típusai 7 6
Null Log 10 HCV RNA
5
Non-Response
4
Partial Relapse
3 2
RVR
1
EVR
ETR
SVR
Undetectable
0 -8
-4
-2
0
4
8
12
16
20
24
32
40
48
52
60
Weeks After Start of Therapy ETR = end of treatment response; EVR = early virologic response; RVR = rapid virologic response; SVR = sustained virologic response. Adapted from Ghany MG et al. Hepatology. 2009;49(4):1335–1374.
72
HCV kezelés – ismételt kezelés Genotípustól és vírusszámtól függetlenül ismételt kezelés
Negatív Korábbi non-peg-if sikertelen volt
12. héten PCR
Korábbi peg-if Pozitív, 2 log csökk. sikertelen volt és/vagy norm. GPT, relapser
48 hetes kezelés 24. héten PCR Negatív (50 IU/ml alatt) 72 hetes kezelés A kezelés vége után 6 hónappal minőségi HCV PCR
Pozitív, nincs 2 log csökk. és emelkedett GPT vagy korábbi nonresponder STOP-1
Pozitív (50 IU/ml felett) STOP-2
Mi a pegiláció? – Pegiláció = a hatóanyag molekulához etilénoxid polimer láncot (PEG)
kapcsolnak
• Lassult kiürülés • • • •
Megnyúlt életidő Tartós vérszint Lassult lebomlás Csökkent immunológiai hatás
– PEG = polietilénglikol Youngster et al., Curr Pharm Des., 2002.; Harris JM, et al. Clin Pharmacokinet., 2001; Bailon et al., Bioconjugate Chemistry, 2001
Interferon kezelés ellenjavallatai
Cytopenia (fvs < 3,0 thr < 75) Dekompenzált cirrhosis Depressio, major psychiatria Epilepsia Card. decomp., cerebrovasc. laesio Nem megfelelően beállított pajzsmirigybet. Autoimmun betegség (hepatitis is) Idős kor Együttműködés hiánya (pl. pozitív drogteszt)
Ribavirin ellenjavallatai
Anaemia (Hgb 100 g/l alatt) Ischaemiás szivbetegség Cerebrovascularis betegség Terhesség, szoptatás
A jelen: IDEAL study 80% feletti adherencia jelentősége PEG-IFN alfa-2b 1.5 + RBV
PEG-IFN alfa-2a + RBV
80,0
70,0 70,0
61,4 60,0
51,0
%
50,0
44,7
40,0
28,9
30,0
32,8
20,0
10,0
0,0
≥80% adherence: SVR rate
<80% adherence: SVR rate
Rate of adherence
Lisa M. Nyberg, Mitchell L. Shiffman, Hector Bonilla, Ke-Qin Hu, Timothy R. Morgan, Robert A. Levine, Eric J. Lawitz, John G. McHutchison, Andrew J. Muir, Greg Wayne Galler, Jonathan McCone, William M. Lee, Reem H. Ghalib, Eugene R. Schiff, Joseph S. Galati, Bruce R. Bacon, Mitchell Davis, Steven K. Herrine, Alexandra L. Gibas, Bradley Freilich, John W. King, Lorenzo Rossaro, Mark S. Sulkowski, Pabak Mukhopadhyay, Stephanie Noviello, Janice K. Albrecht, and Fred Poordad on Behalf of the IDEAL Study Team Predicting the Ability to Achieve a Sustained Virologic Response (SVR) in the First 12 Weeks: Results From the IDEAL Study Presented at the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, October 31 – November 4, 2008, San Francisco, California
A jelen: IDEAL study A 4. heti vírusszám jelentősége
Közvetlenül a vírusra ható gyógyszerek fő csoportjai Gyógyszercsoport Protase inhibitorok
A csoport általános tulajdonságai Az enzimműködést bénítja Néhány vegyület genotípus specifikus Rezisztencia kialakulása gyors
Vegyületek Ciluprevir ITMN-191/R-7227 Telaprevir Boceprevir GS-9132/ACH-806 TMC-435350 IDX 184, IDX 320
Kísérleti fázis Fázis I Fázis I Beadva Beadva Fázis II Fázis II Felfüggesztve
- Nukleosid analógok
A vírus RNS összetevőinek analógjai Hatékonyságukhoz a szervezeten belül átalakulás (foszforiláció) szükséges A természetes vegyületek kompetitorai Az RNS lánc képződését leállítják A különféle genotípusokra egyformán hatnak Rezisztencia kialakulásának esélye kicsi
Valopicitabine R-1626/R-1479 R-7128-PSI-6130 MK-0608
Felfüggesztve Felfüggesztve/Fázis II Fázis II Felfüggesztve
- Nonnukleosid inhibitorok
A polimerase enzim több helyére hatva HCV-796 gátolják a működését PF-00868554 Genotípus specifikusak VHC-759 Rezisztencia kialakulása gyors
Polymerase inhibitorok
Felfüggesztve Fázis II. Fázis I.
Elvárások és gondok Elvárások (eredmények)
Gondok a fázis 3 szerekkel
Hatékonyság (70% új betegen)
Valódi non-responderekben 40% alatti (hármas kombináció)
Mellékhatások csökkenése
NEM: Hármas kombináció + erythropoietin használat
Rövidebb kezelés (24 hét betegek 50-70 %-ában)
24 hét (olykor)
Költséghatékonyság (Ár: ?)
4-es kombináció
Megelőzés
Védőoltás egyelőre nincs Hygiénés rendszabályok betartása a munkahelyen Tűsérülés esetén teendők (HCV PCR poz. beteg): – Baleseti jegyzőkönyv felvétele – sérült vizsgálata anti-HCV – 2 hét múlva HCV PCR, ha pozitív, ismétlés 8-12. hét
Ha pozitív: 3-6 hónapos Peginterferon monoterápia (?)
