Zuurstof in maag en darm: hoeveel is genoeg?
Oratie Uitgesproken bij de aanvaarding van het ambt hoogleraar in de maag‐, darm‐ en leverziekten, in het bijzonder de ischemische aandoeningen van het maagdarmkanaal Op 6 november 2012 door Jeroen Johannes Kolkman
Meneer de rector magnificus, zeer gewaardeerde toehoorders, De titel van mijn oratie duidt op een verschil in inzicht. Het gaat om de vraag wanneer zuurstoftekort, of ischemie, optreedt in maag en darm. Die bepaling is bepaald niet eenvoudig en wel uiterst belangrijk. Voor mij begon die zoektocht naar dat punt met een patiënte, die ik zag tijdens mijn opleiding in Amsterdam. Mevrouw A, 36 jaar, werd verwezen omdat ze 13 kg was afgevallen in een jaar tijd. Ze woog nog 48 kg. Ze was naar eigen zeggen minder gaan eten omdat ze zo snel een vol gevoel had. Eerdere onderzoeken van maag en darm en een echografie van de buik lieten geen afwijking zien. Wij deden nog een CT-scan en foto’s van de dunne darm, maar vonden niets bijzonders. Het moest dus wel het prikkelbaredarmsyndroom zijn of wellicht anorexie. Groot was de schok toen ze een paar maanden later aan een darminfarct overleed. Een totale vaatafsluiting, op die leeftijd? Hoe had dat kunnen gebeuren? En vooral: hadden we het kunnen voorzien? De maagdarmleverartsen en chirurgen met wie we dit bespraken, waren eensluidend: dit was zo zeldzaam, dit was echt niet te voorzien geweest. Hoe komt dat? De vaatvoorziening: is het dan nooit genoeg? Dat de meeste specialisten menen dat maagdarmischemie uiterst zeldzaam is, komt niet uit de lucht vallen. In 1852 verrichtte de bekende Duitse medicus en onderzoeker Robert Virchow een sectie bij een jonge man die overleden bleek aan een acute bloedvatafsluiting, of darminfarct.1 Tot zijn verbazing was het weefsel niet bleek, zoals normaal bij bloedvatafsluiting, maar vuurrood en gezwollen. Het viel bovendien op, dat er heel veel collateralen (kleine verbindingsbloedvaten) aanwezig waren. Hij had dat niet verwacht: een orgaan dat geen bloed meer krijgt, wordt in de regel bleek. Hij veronderstelde dat, wanneer er een vernauwing optreedt in de vaten van het maagdarmkanaal, deze collateralen schade voorkomen. Deze 40-jarige had in zijn optiek akelige pech had gehad, net als onze patiënte. De collateralen waren ‘net te laat’ open gegaan om het infarct en zijn vroegtijdig overlijden te voorkomen. Hoe zit het met die vaten en collateralen? Het maagdarmkanaal wordt door drie vaten van zuurstofrijk bloed voorzien. De maagslagader (of truncus coeliacus) is de bovenste. Deze voorziet maag, milt, lever en een deel van de pancreas van bloed. Eronder ontspringt de bovenste darmslagader (arteria mesenterica superior) die vooral de dunne darm en het eerste deel van de dikke darm van bloed voorziet. De onderste darmslagader (arteria mesenterica inferior), voorziet de andere helft van de dikke darm van bloed. Van nature zijn er veel verbindingen tussen deze drie vaten. Normaal zijn die verbindingen klein en van gering belang. Indien er een vernauwing ontstaat, bijvoorbeeld in de maagslagader, kan ischemie ontstaan in de maag. In de meeste gevallen zal bij zo’n vernauwing het zuurstoftekort in de maag een prikkel zijn om de collateralen te laten groeien. Er gaat veel meer bloed doorheen en de ischemie verdwijnt of wordt voorkomen. De vermeende zeldzaamheid van maagdarmischemie wordt in de Amerikaanse richtlijnen samengevat door Brandt. Hij stelt al decennialang dat chronische maagdarmischemie zeldzaam is, dat minimaal twee van de drie vaten ernstig moeten zijn vernauwd alvorens
klachten kunnen optreden en dat behandeling zelden nodig is.2 Daarbij ging hij wel voorbij aan de basisvraag die de titel van deze oratie is: hoeveel is genoeg? Die vraag werd eerder gesteld in 1985 door de Engelse chirurg Marston. Zijn langdurige carrière overziend concludeerde hij, dat hij met alle ervaring nog niet in staat was mensen met en zonder ischemie te onderscheiden.3 Het belang van zo’n functietest is makkelijk uit te leggen bij een meer bekende aandoening, het hartinfarct. In de eerste helft van de vorige eeuw lagen mensen met pijn op de borst in bed te wachten wat er zou gebeuren. Het was maar de vraag wie er de volgende dag, als het licht weer aanging, nog in leven was. Dat veranderde met de ontdekking van het ECG en met name met de herkenning van typische ECG-patronen bij patiënten met een hartinfarct en ritmestoornissen. De aandacht kon op hen worden geconcentreerd en behandelingen getest. De hartbewakingen en uiteindelijk de hartcentra zouden er zonder die functietest vermoedelijk niet zijn geweest. Zo’n functietest was er nog niet toen mevrouw A bij mij kwam. Die is er nu wel en door die test hebben we meer inzicht gekregen in de grens tussen genoeg en te weinig, en bovenal, in het ingewikkelde ziektebeeld dat maagdarmischemie heet. Koolzuur als maat voor ischemie In een van die eerste onderzoeken hadden we op de intensive care in het VUmc Amsterdam de koolzuurspanning (PCO2) in de maag gemeten bij mensen met een lactaatacidose. Die lokale PCO2-meter bleek een uiterst interessante bepaling, die een goede indicator voor maagdarmischemie leek te zijn. In 1926 werd aangetoond dat de PCO2 in de maagholte gelijk liep met die in het slagaderlijk (arteriële) bloed. Bij diep ademen gingen beide omlaag, bij verminderd ademen gaan ze beide omhoog. Die synchroniciteit tussen maagdarm- en bloedPCO2 ging verloren zodra de aanvoerende bloedstroom werd onderbroken. Zodra de bloedstroom naar de darm sterk afnam, steeg de koolzuurspanning ter plaatse snel, terwijl die in het bloed niet veranderde.4 Dit fenomeen werd in 1968 bevestigd door Hamilton. Die liet verder zien, dat die koolzuur in maag en darm relatief makkelijk kon worden gemeten door eerst vloeistof in de darm te brengen en die later weer op te zuigen.5 Binnen 30 minuten komen de zuurstof- en koolzuurwaarden op het niveau van het bloed. In de late jaren tachtig van de vorige eeuw ontwikkelde Richard Fiddian-Green een ballonkatheter, de tonometer. Hiermee kon makkelijk en hygiënisch vocht in maag of darm worden gebracht. Die bleef dan in het ballonnetje en door de ballonwand kon koolzuur makkelijk passeren. Na 30 minuten zoog je dat water weer op en kon de koolzuurspanning met een bloedgasapparaat worden gemeten.6 Tegenwoordig gaat die PCO2-meting automatisch en veel nauwkeuriger met een speciaal apparaat, een capnograaf, dat lucht in de ballon brengt en 10 minuten later opzuigt en meet. In de jaren hierna verschenen veel tonometriestudies waarbij het belang van maagdarmischemie werd aangetoond. In 1994 raakte ik bij deze techniek betrokken. Uit die studies bleek maagischemie de oorzaak van stress-zweren bij intensive-carepatiënten, darmontstekingen na aorta-operaties en de aanjager van complicaties na grote operaties. Ook is toen de oorzaak van het verhoogde koolzuur uitgezocht. Normaal worden in de weefsels suikers met behulp van zuurstof verbrand tot CO2 en water. Dat CO2 wordt heel snel met het bloed afgevoerd en door de ademhaling uitgeblazen. Wanneer de hoeveelheid zuurstof onder een kritische grens komt, schakelen de weefsels op anaerobe, zuurstofarme, verbranding. Daarbij verzuurt het weefsel (vergelijkbaar met het verzuren van de kuitspieren bij te lang hardlopen). Dat zuur wordt in de weefsels gebufferd. Daarbij komt heel veel CO2 vrij. Dat CO2 wordt weliswaar afgevoerd door het bloed, maar blijft ter plekke fors verhoogd. Omdat
CO2 een klein stofje is, zal het niet alleen in het bloed verdwijnen, maar in het maagdarmkanaal ook in de maag of darmholte komen en kan daar met de tonometerballon worden gemeten. De bijzondere relatie tussen bloedstroom en PCO2-verhoging kunt u zien in studies waarbij de bloedstroom langzaam werd verminderd (Afbeelding 1). Als die bloedstroom van 100% naar 40% wordt verminderd, blijft de maag-PCO2 keurig stabiel. Zodra de stroom verder verminderd, gaat die PCO2 snel stijgen. Dat moment van stijgen van de PCO2 valt samen met het moment waarop in de weefsels ischemische schade ontstaat. Toen we alle beschikbare literatuur op een rij zetten, vonden we in alle vormen van ischemie een verhoogde koolzuurspanning.7 Het lijkt erop dat optreden van zuurstoftekort, zelfs in de vroegste stadia, altijd gepaard gaat met een verhoogde koolzuurspanning of PCO2.
Afbeelding 1 Omdat aanvankelijk de tonometrie werd uitgedrukt in een soort rekenkundige formule, de pHi of intramucosale pH, is maagdarmischemie uit die periode alleen onder die, nu verlaten, zoekterm te vinden. Het gevolg is dat veel inzichten uit die periode voor niet-intensivisten verborgen zijn gebleven. Mijn werk in het VUmc was gericht op het maken van zo’n test. In eerste aanzet betrof dat uitgebreide testen van bloedgasapparaten, meetfouten en meettijd, katheterlengte en bacteriële flora.8 Daarna volgden validatiestudies bij gezonde vrijwilligers. Omdat meten tijdens een maaltijd (toen) niet goed leek te gaan hebben we geprobeerd met een inspanningstest (vergelijkbaar met de fietstest van de cardioloog) ischemie uit te lokken. De eerste resultaten bij 14 patiënten waren bemoedigend. Met die kennis kwam ik in Enschede. De werkgroep maagdarmischemie In Enschede kwam ik Bob Geelkerken tegen, een bevlogen vaatchirurg, die was gepromoveerd in Leiden op de behandelingsresultaten en diagnostiek eveneens van maagdarmischemie. De derde deelnemer van het eerste uur was Ad Huisman, een klinisch denkend en uiterst capabel interventieradioloog. We besloten, dat we ‘als er patiënten met deze aandoening zouden komen’ die dan gezamenlijk te beoordelen en bespreken. Al snel kregen we ondersteuning van Anja Goossens, de eerste ischemieverpleegkundige in Enschede. Aanvankelijk ging het om 25 verwezen patiënten per jaar; dit jaar zullen we de 300 verwijzingen gaan passeren. Zo kregen we de afgelopen jaren ruim 1800 verwijzingen uit heel Nederland, een paar uit België en London. De kern van de samenwerking, waarbij inmiddels vier vaatchirurgen, vier interventieradiologen, drie maag-darm-leverartsen en meerdere verpleegkundigen betrokken zijn, is onveranderd gebleven. Open, kritisch en respectvol wordt alles besproken met als doel betere behandeling van deze zo moeilijke patiënten.
In de eerste jaren heeft Han Otte, toen in opleiding tot internist, onderzoek gedaan naar de maagdarmischemie en daarnaast heel hard gewerkt om de eerste stappen in de organisatie van de werkgroep te zetten. In zijn proefschrift heeft hij de inspanningstest gevalideerd en normaalwaarden vastgesteld. Hij heeft de accuratesse van de inspanningstest voor het aantonen van ischemie bepaald op 86%. Met de analyse middels een Receiver Operator Curve, een maat voor de betrouwbaarheid van een test, bleek (opnieuw) de maag-arteriële gradiënt de beste maat voor ischemie. Bij alle besproken patiënten is vanaf het begin gekeken naar drie aspecten: het verhaal, de vaatafwijkingen en de functietest. Een verhaal: Mevrouw B, 26 jaar, was al een aantal jaren bekend met een gevoelige maag (‘functionele dyspepsie’). Omdat ze toenemend pijn na het eten kreeg, steeds minder ging eten en steeds meer gewicht kwijtraakte, werd ze verwezen naar de werkgroep. We vonden het verhaal typisch, de tonometrie toonde ischemie, maar bij vaatonderzoek werd de maagslagader alleen bij diepe inademing afgekneld door de middenrifspier, een zogenaamd coeliacusbandje. Na uitgebreide bespreking, en met de toevoeging van de chirurg: ‘alleen vanwege de inspanningstest, we gaan er vast spijt van krijgen’, werd ze geopereerd. Nadien werd ze klachtenvrij en is dat vandaag, veertien jaar na de operatie, nog steeds. Eenvatslijden, in het bijzonder coeliacuscompressie Veel van de jonge patiënten die naar ons zijn verwezen, hebben een zogenaamd coeliacusbandje. Hierbij knelt een deel van de middenrifspier de maagslagader af. Op CTscan is fraai te demonsteren dat bij in- en uitademing de buikinhoud en vaten mee bewegen, waarbij de maagslagader kan worden afgekneld. Meestal gebeurt dat alleen gedurende een deel van de ademhalingscyclus. In 1972 stelde prof. Szilagyi, een van de grondleggers van de vaatchirurgie, dat er geen enkel bewijs was dat compressie van de truncus coeliacus klachten zou veroorzaken.9 Bovenstaande patiënte was een van de eersten die we behandelden op basis van de trias: typische klachten, compressie van de slagader en ischemie bij de functietest. Onderzoek naar de behandelresultaten van de eerste 50 patiënten toonde een positief effect op klachten van 83% na 3 jaar. Bij patiënten waarbij de klachten afnamen, verbeterde ook de functietest. Dat ondersteunt de hypothese dat ischemie de oorzaak van de klachten was. Nadelen van die operatie waren er ook: er was een grote snede nodig (met wondpijn nadien) en bij 10% van de patiënten ontstonden forse zuurbrandklachten.10 Inmiddels hebben onze vaatchirurgen een nieuwe ingreep ontwikkeld: de retrograde laparoscopische coeliacusrelease. Met deze kijkoperatie worden vergelijkbare effecten op de pijn bereikt, maar de wondklachten en refluxklachten zijn nu vrijwel verdwenen. Dat laatste omdat maar één kant van de beknellende spier wordt losgemaakt, zodat de maagslokdarmovergang veel minder verzwakt wordt.11 De idee om maar één kant los te maken, viel Geelkerken in toen hij op de markt van Enschede een man zag waarbij een bretel losschoot en de broek keurig afzakte… Een blijvende bron van verbazing is deze aandoening wel. De resultaten van onze studies zijn redelijk overtuigend: ook stroomvermindering in één van de drie grote vaten van het maagdarmkanaal kan klachten geven. Daartegenover staat een studie waarbij bij 7 mensen diezelfde maagslagader geheel werd afgesloten vanwege een aortastent. Geen van hen kreeg klachten.12 We weten nog niet waarom bij de één klachten optreden, terwijl de ander met een
ernstiger aandoening er niets van merkt. We denken dat de tijd rijp is voor een goede gerandomiseerde studie bij patiënten met deze aandoening. 24-uurstonometrie: de respons op maaltijden De meeste van onze patiënten klagen niet zozeer over last bij inspanning, maar over pijn na eten. Om die reden hebben we gezocht naar een goede maaltijd en optimale testomstandigheden voor PCO2-meting gedurende 24 uur. Mij was dat in mijn VU-tijd nog niet gelukt. Peter Mensink heeft onderzoek gedaan naar de optimale maaltijd. Die moest een flinke metabole belasting koppelen aan minimale buffer- en CO2-producerende effecten. De keuze viel daarin op Nutridrink. Bij gezonde vrijwilligers is het normale 24-uurspatroon bepaald.13 In de beoordeling kijken we bij patiënten naar de baseline (de PCO2 in de nuchtere toestand) en naar de effecten van eten. Wanneer binnen twee uur na Nutridrink de PCO2 boven de 11 kPa komt, of wanneer de baseline boven de 8 kPa blijft, wijst dat op ischemie. Bij de eerste analyse van patiënten bleek de 24-uursmeting met 85% een vergelijkbare accuratesse te hebben als de inspanningstest.14 In zijn Rotterdamse werk heeft Mensink de 24uurstonometrie verder uitgewerkt. Hij heeft laten zien dat tonometrie voor de diagnose maagdarmischemie onmisbaar was.15 Mevrouw C. werd vanuit een ander centrum verwezen met pijnklachten na het eten, eetangst en 12 kilo gewichtsverlies. Ze had een 90% vernauwing van de maagslagader en een 90% stenose van de bovenste darmslagader. Omdat zij erg was vermagerd, hebben we haar opgenomen om voorzichtig met sondevoeding haar conditie te verbeteren. Ik had dienst met Geelkerken. Op zaterdagmorgen had ze iets meer pijn, het buikonderzoek was helemaal onverdacht. Zaterdagavond ging het weer wat beter. Zondagmorgen allemaal onveranderd. Omdat we het niet vertrouwden, is ze die zondag geopereerd. Blindedarm en coecum waren zwart en werden verwijderd, Nadat een vaat bypass werd aangelegd, kon ze, na bijna twee maanden opname, in goede conditie naar huis. Ze is inmiddels al meermalen aan deze en andere vaten (met name de benen en lies) behandeld, maar is in goede conditie. Meervatslijden, geen goedaardige aandoening Toen we de eerste patiëntenserie analyseerden, viel een groot verschil op tussen patiënten met een enkel vernauwd vat (eenvatslijden) en zij met 2 of 3 betrokken vaten (meervatslijden). We zagen in die eerste groep geen overlijden, terwijl van de meervatsgroep de postoperatieve sterfte 5,5% was. In de loop van het eerste jaar stierven nog eens 5,5% van de oorspronkelijke groep, sommigen aan maagdarmischemie, de meesten aan een hartinfarct.16 Bij analyse van de onderliggende oorzaken door André van Petersen zagen we twee patronen. Het grootste deel van – uiteindelijk overleden – patiënten was vóór de operatie ernstig ondervoed. Een operatie was bij hen – achteraf – een te grote belasting. Ze overleefden het herstel van de operatie niet. Een tweede oorzaak lag in het voedingsbeleid. Een aantal mensen die we probeerden aan te laten sterken bij hun ernstige ondergewicht, bleek uiteindelijk bij operatie een zeer ischemische darm te hebben. Onze gedachtefout zat in de benadering van de ondervoeding. De reflex is om bij ondervoeding eerst te voeden. Voor een eventuele operatie is aangetoond dat een verbeterde voedingstoestand de kans op complicaties en sterfte vermindert. Waarom is dat bij mensen met ernstig meervatslijden een vergissing gebleken? Wat er gebeurde, is te zien aan een tonometrie bij een van de latere patiënten. De extra voeding ‘vroeg om meer doorbloeding’, maar de ernstige vernauwingen stonden dat niet toe. Hier zien we dat een flesje Nutridrink leidde tot 8 uur extreme ischemie. In deze
patiëntengroep kan zelfs kleine hoeveelheden voeding een darminfarct uitlokken. Inmiddels interpreteren we de combinatie van ernstige vaatafwijkingen met óf eindorgaanschade (maag of darmzweer) óf klachten los van de maaltijd als een dreigend darminfarct. Deze mensen worden met spoed overgenomen door het MST en meestal binnen 24 uur behandeld met dotter en/of stent. Indien de vaten te slecht zijn om nog met een katheter vanuit de aorta te bereiken, de standaardbenadering voor een endovasculaire procedure, dan kan door vaatchirurg en interventieradioloog nog een hybride procedure worden gepoogd. Met een buikoperatie wordt de bovenste darmslagader opgezocht, aangeprikt, en vervolgens wordt ‘tegen de stroom in’ de aorta bereikt, waarna een stent kan worden geplaatst. Dat is inmiddels bij 12 patiënten uitgevoerd, waarbij 10 succesvol. U begrijpt dat deze acute patiënten, waarvan we er 1 à 2 per week mogen ontvangen, een enorme aanslag betekenen op de inzet, toewijding en avond- en nachtrust van met name onze vaatchirurgie- en interventieradiologiegroep. Meneer D werd verwezen vanwege klachten van pijn tijdens en na het eten. Bij vaatonderzoek werd een vernauwing van de bovenste darmslagader gevonden. Tonometrie was geheel normaal. Hij was erg teleurgesteld dat we hem geen vaatbehandeling gaven. Wel vernauwing, geen klachten, niet zeldzaam Het lijkt erop, dat het krijgen van klachten bij een maagdarmvatvernauwing eerder uitzondering dan regel is. Hoeveel mensen met zo’n vernauwing klachten krijgen, is niet exact bekend. Voor andere vaatbedden weten we dat wel. Van de mensen bij wie ‘bij toeval’ een vernauwing in de halsslagader werd gevonden, kreeg 20% een TIA of CVA binnen 6 jaar.21-23 Bij vernauwingen in de vaten naar het been of in de kransslagaders ligt dat in de orde van 40– 50%.24,25 Voor de maagdarmvaten zijn die getallen niet bekend, maar we kunnen ze wel inschatten. Het verzorgingsgebied van ons ziekenhuis bedraagt 250.000 inwoners. De afgelopen jaren stellen we de diagnose gemiddeld zo’n 8 maal per jaar. Uit onderzoek weten we dat jaarlijks bij 1,5% van de mensen maagklachten ontstaan.17 Verder weten we dat het aantal mensen met een vernauwing in de maagdarmvaten geleidelijk toeneemt. Op 40-jarige leeftijd is dat rond 6% en dat stijgt tot wel 40% bij een leeftijd boven de 75 jaar.18,19 Op een populatie van 250.000 mensen zouden dan jaarlijks zo’n 3700 (1,5%) mensen maagklachten krijgen, van wie dan 260 mensen (7%) ook een maagdarmvaatafwijking hebben. We vinden er geen 260, maar 8, oftewel 3%. Dat getal van 3% klopt met andere studies die keken naar klachten bij mensen bij wie ‘bij toeval’ een buikvatstenose was vastgesteld. Hierbij werden buikklachten gevonden bij 0% en 6% na 3 en 6 jaar.19 20 We vermoeden drie oorzaken voor dit lage percentage symptomatische patiënten. Op de eerste plaats is er het grote aantal collateralen. De ontwikkeling van deze collateralen is bovendien uiterst gunstig. Vrijwel alle patiënten eten ‘tegen de pijn aan’. Het daarbij optredende zuurstoftekort is een enorme stimulans voor collateraalvorming. De tweede factor is het dieet. We vonden bij mensen met maagdarmischemie veel minder overgewicht, minder hypercholesterolemie, diabetes en hypertensie dan gebruikelijk in de atherosclerose populatie.26 We denken dat het veranderde dieet met minder calorieën en minder vet daarvan de oorzaak is. Het is uiterst waarschijnlijk dat dit de ontwikkeling van de atherosclerose vertraagt. Een derde verklaring kan zijn dat niet alle patiënten worden gevonden, omdat we de diagnose nog steeds missen, zelfs in Enschede waar we er toch vaak aan denken. Dat kan bijvoorbeeld doordat het verhaal, de anamnese, ons weinig helpt.
In een onderzoek bij 270 patiënten met een vaatvernauwing wilden we weten of het soort klachten voorspelde of iemand wel of geen ischemie had. Er bleken vier typische, ‘onafhankelijke factoren’ te zijn, namelijk gewichtsverlies, pijn na eten, aangepast eetpatroon en diarree. Maar nog steeds had 13% van de mensen zonder een van deze klachten ischemie, en maar 60% van hen die alle vier de klachten hadden.27 Het onderstreept andermaal dat een goede functietest onontbeerlijk is bij deze aandoening. Nog maar een verhaal, maar nu andersom. Mevrouw E werd verwezen wegens pijn na het eten, afvallen en eetangst. Ze was onder meer bekend met regelmatige migraineaanvallen. Vaatonderzoek was normaal, maar tonometrie toonde een sterk afwijkende respons op eten. Geen stenose, wel ischemie? De combinatie van verminderde maagdarmdoorbloeding bij normale vaten wordt nonocclusieve mesenteriale ischemie, of NOMI, genoemd. Ze komt met name voor bij ernstig zieke patiënten op de intensive care, bij mensen met hartfalen en topsporters gedurende maximale inspanning. In die gevallen is de normale doorbloeding van het maagdarmkanaal enorm geknepen. Dat komt, omdat het lichaam op die manier de bloeddruk op peil houdt. We zagen de combinatie normale vaten en evidente ischemie inmiddels 137 maal bij normale verwezen patiënten. Daarbij had een kwart NOMI door hartproblemen. Zo’n 10% kwam voor bij topsporters. Bij onderzoek bleek bij 70% de klachten voort te komen uit ischemie. Met adviezen was twee derde van hen nadien sterk verbeterd. Het kan dan gaan om voedingsadviezen of om minderen van de intensiteit. Een aantal had een andere ernstige ziekte, bijvoorbeeld poortadertrombose en tumoren. Voor de anderen hadden we aanvankelijk geen goede verklaring. Mogelijk was er sprake van fout-positieve uitslag? Toen bleek een patiënt tijdens de katheterisatie vaatkramp in een maagvat te hebben gekregen. Op dat moment gaf ze ook aan de beklemde buikpijn te krijgen. Een dergelijke lokale kramp is in vele organen beschreven: in het brein als migraine, in de vingers als fenomeen van Raynaud, in de longen of in het hart als Prinzmetal angina. De reden is dan, dat de kleinste vaten van het maagdarmkanaal verkrampen. Een andere patiënt kreeg tijdens een maagonderzoek een verkramping van de maag. Toen we even de scoop op de plaats hielden, gaf ze een paar minuten later aan de haar bekende pijn te krijgen. We denken dat bij verkramping de vaten in de wand worden dichtgedrukt. Bij 60 patiënten dachten we aan buikmigraine en behandelden we met vaatverwijders. Hiervan verbeterde 75% tijdens meerjarige follow-up. Dit suggereert, dat bij een deel van de PDS-patiënten ischemie een rol in het ontstaan van de pijnklachten kan hebben. Het maakt het er niet eenvoudiger op: ischemie komt waarschijnlijk heel veel voor, bij stress, bij hartfalen, wellicht bij het prikkelbaredarmsyndroom. Anderzijds kan het vele mogelijkheden bieden tot behandeling die nu nog niet worden geëxploreerd. De toekomst De meting van PCO2 heeft ons heel veel geleerd: wie we kunnen behandelen en welke resultaten we kunnen bereiken. Maar het is en blijft een belastende en lastige techniek, met twee slangetjes in de neus en ‘gekluisterd aan bed’ door de verbinding met een grote computer. Het heeft dan ook weinig navolgers gekregen. Wat zijn de mogelijke alternatieven?
Verbeterde diagnostiek
Op de eerste plaats is dat een in Hongarije ontwikkeld concept waarin een katheter continu wordt doorstroomd met lucht en dus een continu signaal wordt verkregen. In de eerste studies lijkt dat zelfs accurater dan tonometrie. Het lijkt technisch eenvoudiger en dus minder foutgevoelig en waarschijnlijk goedkoper. Een eerder samen met de UT Twente ontwikkelde sensor was in eerste testen snel en accuraat, en verdient verdere ontwikkeling. Een andere optie, meting van de zuurstofspanning in het slijmvlies, is door Peter Mensink in Rotterdam geëxploreerd. Een uiterst aantrekkelijke techniek, die wordt uitgevoerd tijdens een gewone scopie. De eerste resultaten, vorige maand in een promotietraject verdedigd door dr. Sana in Rotterdam, vallen een beetje tegen, maar met aanpassingen heeft dit de potentie een opvolger te worden. We zullen gaan kijken of deze en andere scopietechnieken geschikt en toepasbaar zijn voor de diagnostiek. Het eenvoudigst zou zijn wanneer er een bloedtest zou komen waarin, bijvoorbeeld na een maaltijd, de aanwezigheid van ischemie kan worden aangetoond. Binnenkort gaan we van start met een grote studie waarbij we, naast de standaard workup, zo’n eettest gaan onderzoeken. In een eerste onderzoek hebben we al laten zien dat een enzym, het IFABP (intestinal fatty acid binding protein), daarvoor een goede kandidaat kan zijn. In weefselbiopten en in deze bloedmonsters zullen we proberen met proteomics op zoek te gaan naar relevante, maar nu nog niet als zodanig geïdentificeerde, eiwitten. De MR-scans hebben veel mogelijkheden voor functieonderzoek. In eerste onderzoeken hebben we, samen met de eigen afdeling radiologie, een pilotstudie gedaan naar de bloedstroom door de poortader. Deze poortader is interessant, omdat alle bloed vanuit maag en bovenste darmslagader hier weer langskomt. De gemiddelde bloedstroom van 1000 ml per minuut verdubbelt na een flinke maaltijd. Bij gezonde vrijwilligers bleken de metingen betrouwbaar en reproduceerbaar. We zullen gaan kijken of de toename van bloedstroom na de maaltijd een maat kan zijn voor ischemie. Het ziektebeeld, risicofactoren en beloop
Om het ziektebeeld, haar verschillende verschijningsvormen en risicofactoren beter in beeld te krijgen, gaan we een groot cohortonderzoek opzetten. Vrijwel alle vragen die vandaag aan de orde zijn geweest, zullen daarin worden meegenomen. Ze zal bovendien een goede basis vormen waarop toekomstige studies naar diagnostiek en therapie kunnen worden gestoeld. We zullen ons beijveren daarvoor, in navolging van de Pancreatitiswerkgroep, een landelijke basis te leggen. Dames en heren, door toeval is mijn passie voor de maagdarmischemie ontstaan. Door toeval was ik in de omstandigheid de andere, fysiologische, kant te kennen die voor de meeste vaatchirurgen en MDL-artsen verborgen bleef. Doordat ik in een ziekenhuis kwam die passie op waarde wist te schatten én door de samenwerking met uiterst kritische en opbouwende denkers sta ik vandaag hier. Met een verheugend aantal bevlogen wetenschappers in het UMCG zijn we inmiddels begonnen dit project naar een nog mooier niveau te tillen. Ik ben dankbaar voor de mogelijkheid om dit project verder uit te bouwen en zo deze vergeten patiëntengroep beter te kunnen helpen, ook buiten mijn eigen kliniek. Ik heb gezegd.
Literatuur 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24.
Virchow R. Verstopfung der Gekrösarterie durch einer eingewanderten Propf. Verhandl Phys Med Gesellsch Würzburg 1852;4:341-9. Brandt LJ, Boley SJ. AGA technical review on intestinal ischemia. American Gastrointestinal Association. Gastroenterology 2000;118:954-68. Marston A, Clarke JMF, Garcia Garcia J, Miller AL. Intestinal function and intestinal blood supply: A 20 year surgical study. Gut 1985;26:656-66. McIver MA, Redfield AC, Benedict ES. Gaseous exchange between the blood and the lumen of the stomach and intestine. American Journal of Physiology 1926;76:92-111. Hamilton JD, Dawson AM, Webb JPW. Observations upon small gut "mucosal" pO2 and pCO2 in anesthetized dogs. Gastroenterology 1968;55:52-60. Fiddian-Green RG. A sensitive and specific diagnostic test for intestinal ischemia using Silastic tonometers. Eur Surg Res 1984;16:s32-. Groeneveld ABJ, Kolkman JJ. Splanchnic tonometry: A review of physiology, methodology, and clinical applications. Journal of Critical Care 1994;9:198-210. Kolkman JJ, Steverink PJ, Groeneveld AB, Meuwissen SG. Characteristics of time-dependent PCO2 tonometry in the normal human stomach. Br J Anaesth 1998;81:669-75. Szilagyi DE, Rian RL, Elliott JP, Smith RF. The cardiac artery compression syndrome: does it exist? Surgery 1972;72:849-63. Mensink PB, van Petersen AS, Kolkman JJ, Otte JA, Huisman AB, Geelkerken RH. Gastric exercise tonometry: the key investigation in patients with suspected celiac artery compression syndrome. J Vasc Surg 2006;44:277-81. van Petersen AS, Vriens BH, Huisman AB, Kolkman JJ, Geelkerken RH. Retroperitoneal endoscopic release in the management of celiac artery compression syndrome. Journal of Vascular Surgery 2009;50:140-7. Belenky A, Haddad M, Idov I, et al. Celiac trunk embolization, as a means of elongating short distal descending thoracic aortic aneurysm necks, prior to endovascular aortic repair. Cardiovasc Intervent Radiol 2009;32:923-7. Mensink PBF, Geelkerken RH, Huisman AB, Kuipers EJ, Kolkman JJ. Effect of various test meals on gastric and jejunal carbon dioxide: A study in healthy subjects. Scandinavian Journal of Gastroenterology 2006;41:1290-8. Mensink PBF, Geelkerken RH, Huisman AB, Kuipers EJ, Kolkman JJ. Twenty-Four Hour Tonometry in Patients Suspected of Chronic Gastrointestinal Ischemia. Digestive Diseases and Sciences 2007;53:133-9. Sana A, Vergouwe Y, Noord DV, et al. Diagnosing Chronic Gastrointestinal Ischemia: Value of Clinical Features, Radiologic Imaging, and Gastrointestinal Tonometry. Clin Gastroenterol Hepatol 2010. Mensink PB, van Petersen AS, Geelkerken RH, Otte JA, Huisman AB, Kolkman JJ. Clinical significance of splanchnic artery stenosis. Br J Surg 2006;93:1377-82. Wallander MA, Johansson S, Ruigomez A, Rodriguez LAG, Jones R. Dyspepsia in general practice: incidence, risk factors, comorbidity and mortality. Fam Pr 2007;24:403-11. Jarvinen O, Laurikka J, Sisto T, Salenius JP, Tarkka MR. Atherosclerosis of the visceral arteries. Vasa 1995;24:9-14. Wilson DB, Mostafavi K, Craven TE, Ayerdi J, Edwards MS, Hansen KJ. Clinical course of mesenteric artery stenosis in elderly americans. Arch Intern Med 2006;166:2095-100. Thomas JH, Blake K, Pierce GE, Hermreck AS, Seigel E. The clinical course of asymptomatic mesenteric arterial stenosis. J Vasc Surg 1998;27:840-4. AbuRahma AF, Cook CC, Metz MJ, Wulu JT, Jr., Bartolucci A. Natural history of carotid artery stenosis contralateral to endarterectomy: results from two randomized prospective trials. J Vasc Surg 2003;38:1154-61. Mansour MA, Mattos MA, Faught WE, et al. The natural history of moderate (50% to 79%) internal carotid artery stenosis in symptomatic, nonhemispheric, and asymptomatic patients. J Vasc Surg 1995;21:346-56; discussion 56-7. Muluk SC, Muluk VS, Sugimoto H, et al. Progression of asymptomatic carotid stenosis: a natural history study in 1004 patients. J Vasc Surg 1999;29:208-14; discussion 14-6. Leng GC, Lee AJ, Fowkes FG, et al. Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic and asymptomatic peripheral arterial disease in the general population. Int J Epidemiol 1996;25:1172-81.
25. 26. 27.
Lim S, Choi SH, Choi EK, et al. Comprehensive evaluation of coronary arteries by multidetector-row cardiac computed tomography according to the glucose level of asymptomatic individuals. Atherosclerosis 2009;205:156-62. Veenstra RP, ter Steege RW, Geelkerken RH, Huisman AB, Kolkman JJ. The cardiovascular risk profile of atherosclerotic gastrointestinal ischemia is different from other vascular beds. The American journal of medicine 2012;125:394-8. ter Steege RW, Sloterdijk HS, Geelkerken RH, Huisman AB, van der Palen J, Kolkman JJ. Splanchnic artery stenosis and abdominal complaints: clinical history is of limited value in detection of gastrointestinal ischemia. World journal of surgery 2012;36:793-9.
-----------------------------------------------------------------------------Dankwoord (niet uitgesproken tijdens de oratie) Een benoeming is geen zaak van een eenling en aan velen ben ik dank verschuldigd om vele, verschillende redenen. Op de eerste plaats aan mijn ouders, die dit helaas niet meer konden meemaken. Ze hebben mij geleerd mijn talenten en vermogens aan te wenden voor zaken die er echt toe doen. Mijn opleiders van het eerste uur: Karel Bakker in Heemstede, streng en veeleisend, en tegelijk veilig en benaderbaar. Wellicht de beste set eigenschappen voor een opleider. Motiveer en stimuleer als de ‘spontane zin’ wat wegzakt. Dik van der Stadt voor de onvergetelijke les bij de echt moeilijke patiënt: de stoel achterover, gevulde koek nabij en de vraag ‘hoe begon het ook weer, terug naar het begin’. No Vogten, met wie ik mijn eerste studies mocht doen, inclusief de later veelbesproken, alkalische reflux. Dat ik toch weer op 24-uursmetingen zou uitkomen.. In het VUmc bood Stephan Meuwissen zijn assistenten een grote mate van vrijheid. Zonder dat vertrouwen had ik nooit kunnen promoveren op wat toen nog een IC-techniek was met een intensivist als copromotor. Johan Groeneveld met zijn niet te imiteren stijl, bevlogen, soms staccato maar altijd to the point en glashelder. Zonder jouw enorme kennis en vermogen mij dieper te laten gaan, had ik deze onderzoekslijn niet kunnen opzetten. De assistenten in het VU waren een bron van steun en vreugde. Met name Marco Oudkerk Pool als ‘ouderejaars’ en Ernst Kuipers, de enige die direct enthousiast was voor dit onderzoeksveld. Dat hij later promotor werd van ‘mijn’ eerste twee promovendi, en een Rotterdamse ischemiegroep mogelijk maakte, onderstreept dat. Het lijkt me een geweldige uitdaging de volgende fase te gaan exploreren. In Enschede kwam ik in een maatschap met internisten-MDL-artsen, waar ruimte was om onderzoek voor assistenten mogelijk te maken. Met name mijn maten van het eerste uur, Nico van Bentem, Gerard van Olffen en Marjo Kerbert, die steeds steunend waren in al deze plannen. De komst van Marloes Bigirwamungu en Peter Mensink maken van de ischemiegroep een sterk bolwerk binnen een negen man sterke MDL-maatschap. Herre Kingma, grote dank voor het mogelijk maken van deze leerstoel. Mart van der Laar voor de adviezen (en het Japanse eten). Jan Kleibeuker, rustig en betrouwbaar, helder en steunend. Grote dank voor je support en de kans om bij je vakgroep te mogen behoren als invliegend semi-staflid.
Van alle assistenten die ik heb mogen begeleiden, hebben er drie een heel bijzondere plaats. Han Otte, die als assistent interne het aandurfde de tonometrie met mij verder te ontwikkelen. Hij heeft de eerste werkgroepbesprekingen belegd en verslagen en daarmee de basis voor de werkgroep gelegd. Je promotie was een prachtige en meer dan verdiende afsluiting van al je werk. Peter Mensink, die zo hard twijfelde of hij al die ischemiepatiënten wel wilde testen. Je doorzettingsvermogen tijdens je promotieonderzoek, tijdens de reguliere opleiding, en je inzet in ons Euregio-project hebben mij weer enorm gestimuleerd. Van afstand was ik extreem trots op wat je in Rotterdam hebt bereikt met je ischemie-onderzoek en werkgroep. Onze ideeën over waar het heen moet, verschillen; ik verheug me op die gezamenlijke tocht. Ten slotte Rinze ter Steege, die zijn passie voor sport combineerde met een proefschrift dat veel over inspanning en maagdarmklachten handelt. Precies, georganiseerd en uiterst zelfstandig heb je jouw proefschrift voltooid. Meestal zit de promotor de promovendus achter de vodden; hier was het soms ernstig andersom vrees ik. Grote dank gaat uit naar mijn primaire partner in dit onderzoeksterrein, Bob Geelkerken. Gepassioneerd, scherp denkend en debatterend clinicus met een scherpe blik op wat beter kan. Hoe verschillend de karakters ook, als het doel helder is zijn we, denk ik, een goed bewijs hoe mooi een samenwerking kan worden. Ik verheug me erop de komende jaren het cohort verder uit te diepen, betere prevalentiestudies te doen en, wie weet, multicenterstudies. De tijd is daar… Ad Huisman, als interventieradioloog ben je onovertroffen. Toen ik in Enschede kwam en er een percutane galwegprocedure moest gebeuren, sprak Nico: “dat doet Ad vanmiddag wel.” Dat was ik niet gewend, noch dat het ging, noch dat het snel ging. Maar meestal had je een oplossing voor de ó zo lastige procedures. Samenwerken met een team van jou, Dik Gerrits, later Eric Stassen en Emile Sturm is een luxe die ik nooit had durven dromen. Daarbij horen in één adem de vaatchirurgen van MST, Roland Beuk, Robert Meerwaldt en Pieter de Smit; allemaal bekend en bevlogen als het gaat om het buikvaatlijden. De verpleegkundigen van de werkgroep ischemie, aanvankelijk de tonometrieverpleegkundigen gedoopt. Anja Goossens, de eerste steun en toeverlaat voor alle verwezen patiënten. Zorgzaam en zorgvuldig en met een enorme flexibiliteit. Later ondersteund door Anneke Maaskant en uiteindelijk tot een groep van drie uitgebreid met Mandy Verbeten en Sandra Rolink. Zonder jullie toegewijde zorg, steun en open houding zou dit niet mogelijk zijn geweest. Of het ging om weer een veranderd protocol, extra bloedafnames bij de ‘stille darm’ of het testen van nieuwe katheters, alles was bespreekbaar en mogelijk. Hulde! Jacqueline, al zestien jaar als secretaresse alles op de achtergrond organiserend en regelend. Anita, een kei in procesmatig denken en een onovertroffen Excel-vraagbaak. Job van der Palen en Marjolein Brusse, inmiddels als klinisch epidemioloog een vaste partner in alle studies, papers en plannen van de werkgroep. Jullie steun voor de assistenten (en mij) is zowel prettig als uiterst waardevol. Ten slotte, de vier belangrijkste mensen in mijn leven. Daphne, liefste dochter die ik me zou kunnen wensen. Marieke en Joost, zonder jullie zou dit alles niet half zo mooi zijn. Ten slotte, Paula mijn liefde en steun voor zo lang. Ik hoop dat we nog heel veel langer samen alles kunnen doen wat dit leven zo de moeite waard maakt.
