ZIJN ONZE MEDICIJNEN TE DUUR?
C. DE RANTER 8 DECEMBER 2003
1
MEDICIJNEN VERZEKEREN: - JEUGD
- VITALITEIT - PERMANENTE DEELNAME AAN HET NORMALE LEVEN - HOGE LEVENSKWALITEIT
Voor ¾ van de ~ 30.000 bekende ziekten nog steeds geen effectieve medicatie !! Tegen 2020 helft van wereldbevolking allergisch of obees ? WIE BETAALT ?
2
Verwijten aan de geneesmiddelenenindustrie: • willekeur bij het ontwikkelen van nieuwe farmaca • marktmanipulatie door - te veel varianten in zelfde klasse - nieuwe galenische vormen bij vervallen van patent • waarom zo duur ? Voorbeeldstoffen vindt men in de natuur • belangen van aandeelhouders primeren op patiëntenwelzijn
3
“Een intelligente investering in macro-economische zin is een investering in een geneesmiddel voor een chronisch zieke (bijvoorbeeld diabetes, bronchitis, bij tal van maag- en darmaandoeningen, o.a. ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, …). Minder polikliniekbezoek, minder hulpbehoevend, minder ziekteverzuim, meer arbeidsparticipatie, dus meer grondslag voor bekostiging van de vergrijzing… …/..
4
.../.. Minder investeren betekent minder innovatie in verbeteringen van technologie en dus minder goede of betere geneesmiddelen met als gevolg op langere termijn hogere kosten (langere ziekenhuisopnames, langere ziekteperioden, meer ziekteverzuim).” (einde citaat)
R. Outkerk, Nederlandse PvdA, 2000-03-14
5
Besparingen op budgetten voor medicijnen in EU: • migraine, depressie, astma, hart- en vaatziekten, maagzweer, … enkel behandeld in geval van crisis, ofwel niet adequaat of in het geheel niet; • in Duitsland 30% van diabetici niet behandeld; • in Frankrijk 60% van diabetici niet adequaat behandeld; • 50% van Europeanen van 40 jaar en ouder heeft bloeddrukproblemen; de helft wordt behandeld, een kwart wordt én behandeld én goed opgevolgd. O. Schöffski (2002) Diffusion of Medicines in Europe. Friesdrich-AlexanderUniversität Erlangen-Nürnberg. http://www.gm.wiso.uni-erlangen.de
6
DIRECTE KOSTEN VOOR GEZONDHEIDSZORG ALS GEVOLG VAN OBESITAS (2001) Oorzaak van vele ziekten, o.a. diabetes, hypertensie, myocardinfart, cerebrovasculair accident, colonkanker, galblaaslijden, .... In België ~400.000 diabetici
670 miljoen Euro
In VS - 12% van het budget of 118 miljard US dollars - ~4 miljard US dollars aan productiviteitsverlies bij 17-64 jarigen
7
DE GENEESMIDDELENINDUSTRIE
• Wereldwijd (2001): Onder top-100 ondernemingen 15 farmaceutische bedrijven Investeringen in O&O : 43 miljard EUR Productie: Europa 40 % (60 % uitvoer) USA 38 % Japan 15 %
8
• Europa (2002) : 2.000 farmaceutische bedrijven; 582.500 werknemers 43 bedrijven actief in O&O; 91.500 werknemers Handelsoverschot (miljard EUR) : 7 (1990) 40 (2002)
9
10
In 2001 33 % meer winst voor 10 grootste Amerikaanse bedrijven
11
1 op 4 was van biotechnologische oorsprong. In 2020
1 op 2 ?
12
• België (2002) 25.408 werknemers (78,8 % in bediendenstatuut) 5.361 actief in O&O Investeringen in O&O (Mio EUR) 1993 277,9 2000 762,2 2002 1.279,5 Uitvoer van grondstoffen en geneesmiddelen aan prijzen af-onderneming: 23.345,4 Mio EUR
13
1. Te veel varianten binnen zelfde klasse Optelsom van alle antihypertensiva of alle geneesmiddelen tegen migraine: akkoord Maar: • Oorzaken van een bepaalde pathologie kunnen zeer complex en verscheiden zijn • Elke mens is uniek biochemisch fabriekje (genetisch bepaald) en reageert op heel eigen manier op medicijnen • Varianten omdat efficiënt farmacon nog niet voorhanden is
14
2. Te veel verschillende toedieningsvormen ? Redenen : • commerciële overwegingen: einde patent • vergroten van - comfort voor patiënt - therapietrouw • verbeteren van de resorptie • stabiliteitsproblemen • nieuwe medicatie : bv. Aspirine, Thalidomide
15
3. Medicijnen in dienst van aandeelhouders? • O&O in - haargroeimiddelen, - potentiebevorderende produkten, - cholesterolverlagers • geen interesse voor ontwikkeling van geneesmiddel tegen SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome) wel voor preventiemiddelen : - grotere markt - meer winst J. Robinson, De Medicijnenmafia
16
Minoxidil: perifeer bloedvatenverwijdend middel: Lonnoten® nevenwerkingen: haargroei (Regaine®) Sildenafil: Viagra ® erectiestoornissen van verschillende oorsprong: - hart- en vaatziekten - diabetes, hypercholesterolemie - psychische aard: stress, ...
~1/3 van mannen tussen 40 en 70 jaar Cholesterolverlagers: vet- en calorie-arm voedsel + lichaamsbeweging reduceren hoge nood aan cholesterolverlagers
17
SARS- en HIV-verhalen vergelijkbaar : • • • • •
1981 : eerste AIDS-gevallen in Los Angeles 1983 : isolatie van HIV-virus 1984 : serologische test op antistoffen tegen HIV 1987 : eerste afremmer op de markt 2003 : 61 geregistreerde medicijnen 102 moleculen in klinisch onderzoek 7 vaccins getest (1 bij mens: geen reële bescherming tegen virus)
Aantal echte “genees”middelen : 0
18
SARS : erkend op 26 februari 2003 Hanoi (Vietnam) • Onbekend : - ziekteverwekker - verloop van ziektesymptomen - diagnostische test • WGO : - wereldwijde epidemie (~ Spaanse griep 1918) ? - reiswaarschuwingen - aanbeveling van preventiemiddelen (mondmasker, isolatie van mogelijke dragers)
- netwerk van 13 labs in 10 landen • Resultaat : - na 2 weken Sars-virus afgezonderd - na 4 weken genetische code ontcijferd
19
Sars-virus : nieuwe klasse van coronavirussen Coronavirussen - erg besmettelijk - helft van alle verkoudheden - geen behandeling bekend • Virus is wispelturig • Heropflakkering van ziekte onvoorspelbaar • Aanmaak van vaccin/geneesmiddel NIET evident Juli 2003 : wereldwijd 8.437 behandelde patiënten 916 sterfgevallen economische schade: 100 miljard dollar
20
GENEESMIDDEL (EEG Richtlijn 65/65 van 26 januari 1965)
• Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, aangediend als hebbende therapeutische en profylactische eigenschappen met betrekking tot ziekte bij mens of dier. • Elke enkelvoudige of samengestelde substantie, die aan mens of dier kan toegediend worden teneinde een medische diagnose te stellen of om organische functies bij mens of dier te herstellen, te verbeteren of te wijzigen.
21
SUBSTANTIE : elke stof, ongeacht haar oorsprong (EEG Richtlijn 65/65 van 26 januari 1965)
• van menselijke oorsprong zoals menselijk bloed en daarvan afgeleide producten, • van dierlijke oorsprong zoals micro-organismen, gehele dieren, delen van organen, afscheidingsproducten van dieren, toxinen, door extractie verkregen substanties, van bloed afgeleide producten, enz., • van plantaardige oorsprong zoals micro-organismen, planten, delen van planten, plantaardige afscheidingsproducten, door extractie verkregen substanties, enz., • van chemische oorsprong zoals elementen, natuurlijke chemische stoffen en chemische producten verkregen door omzetting of synthese.
22
Criteria voor aanvaarding van nieuwe moleculen Chemische voorwaarden • innovatief • zuiver • veilig Farmacodynamische voorwaarden • specifiek • selectief Therapeutische efficiëntie
23
Therapeutische efficiëntie Anticonceptieve oestroprogestativa (“dé pil”): - nevenwerkingen van oestrogeen: risico op galstenen, geelzucht - nevenwerkingen van progestageen: gewichtstoename, migraine, nausea, stemmings- en slaapstoornissen, angst, … - tegenindicaties: hypertensie, diabetes,… 3 op 10 beginners stoppen binnen eerste 6 maanden
24
DRUG DISCOVERY IN THE PAST 6000 BC • SERENDIPITY ~ 1840 • ISOLATION AND CHARACTERIZATION OF NATURAL PRODUCTS CHEMICAL SYNTHESIS
Advantages: - minimal knowledge required - discover totally new structures/applications Disadvantages: - random process; trial and error - unpredictable in results; time consuming
25
Egypte rond 1500 vóór Kr.
Myrtis communis
Hippocrates (460-377 vóór Kr.)
Salix alba L
Middeleeuwen
Spirea ulmaria
26
CO O H
COOH
OH
O
C
CH
3
O
salicylzuur 1838 1859 1860 1874
acetylsalicylzuur
Sorbonne, zuivere stof Kolbe, Marburg, structuur chemische synthese industriële aanmaak
1897 Hoffmann 1899 Aspirine tablet
Jaarproductie in VS: 28.000 ton
27
Gevaren van acetylsalicylzuur: - bloedingen - maagzweren - Reye-syndroom bij kinderen: zware hersenbeschadiging ontaarding van de lever door vervetting Geen zelfmedicatie !
28
O O NH
C
NH
C
CH 3
C H3
O C2 H 5
aceetanilide
fenacetine 1888
Nierbeschadiging O NH
Paracetamol (acetaminophen) OH
C
CH3
Verband tussen hoge dosis en levertoxiciteit! Liver Int (2003) 110-115 Eerste keuze voor behandeling van artrose van de knie (gonartrose bij 60-plussers) Geschikt voor baby’s
29
SEARCH FOR NEW DRUGS 6000 BC • SERENDIPITY ~ 1840 • CHEMICAL SYNTHESES ~ 1860 • SCREENING : testing different products in in vitro or in vivo model systems ~ 1900 • TARGET DIRECTED SYNTHESIS
target fixing
lead finding
hit/lead optimalisation
pre-clinical candidates
EXCESSIVE production/screening of potential drugs ?
30
31
JAAR
O&O-DUUR in jaren
O&O-KOSTEN (milj. Euro)
1960
2-3
~10
1980
7-8
~100
2000
10-12
~570
32
33
SEARCH FOR NEW DRUGS 6000 BC • SERENDIPITY ~ 1840 • CHEMICAL SYNTHESES
RATIONAL APPROACH ~ 1970 • Developing computational models
– to explain – to predict ~ 1980
• Introducing new technologies – to develop models – to speed up the drug design process (Robotics (HTS)) 34
Similarity Searches: Formula code 0 0 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 00
N
OH
N
OH
N
OH
N
OH
N
OH
N
OH
N
OH
35
Similarity Search: Database Searching 100111011001010101001 NH O
100111111101010101001 O
000111000001010101000
-
0.32 0.95 0.22
O
100111000001010101001
Lead
100010000001010101001
0.92
000100000001010101001
0.57 0.03
100111000000000000001
In silico compound collection
LEAD OPTIMALIZATION
T.I.
Screening candidates
36
Pharmacophore Modeling: Principle NH O
O
NH NH O
NH O
O
O
O
O O
O
Active
O
O
NH
O
O
Not Active
O
O
4-Points pharmacophore In silico conformer collection Screening candidates
37
De Novo Modeling of the Active Site
38
39
PROTEIN STRUCTURE BASED DRUG DESIGN DBP and the binding of vitamin D analogues
40
PROTEIN BASED DRUG DESIGN DBP and the binding of vitamin D
1122 1111 99
2211 1188
1144 88 77
66 55 44
H HO O
11 33 22
2200 1177
1133
H H
2244
2222
1155
1199 1100
O OH H
1166
2233
2266
2255 2277
O OH H
The active (1,25(OH)2D3) is a pluripotent hormone: Ô role in homeostasis of calcium and bone. Ô regulation of cell differentiation and proliferation; beneficial for psoriasis, breast and colon cancer, leukemia.
Disadvantage : toxicity of (1,25(OH)2D3)
41
MEDICIJNEN ONTWIKKELD VOLGENS COMPUTER-ASSISTED DRUG DESIGN
Captopril (Capoten®, Captopril®) : ACE-inhibitor Ritonavir (Norvir®) : protease-inhibitor tegen retrovirussen (HIV-virus) Zanamivir (Relenza®) : behandeling van infectie door influenza A- en B-virus Neuraminidase
42
HIGH-THROUGHPUT SCREENING • • • •
•
Computer-controlled combinatorial synthesis of compounds or DNA/ RNA assays qualitative/quantitative sorting of chemical compounds or DNA/RNA fragments testing of potentially therapeutic candidates (allowing patenting of hits/leads a lot earlier medical diagnosis, i.e. recognition of the pathogen’s DNA; identification of genetic variations in patients (singlenucleotide polymorphisms or SNPs) environmental monitoring
16-well lab-on-a-chip containing an interconnected set of tiny mazes of channels, valves and chambers
43
MEDICIJNEN VOOR DE 21ste EEUW Clonerings- en recombinanttechnieken • leveren zuivere signaaleiwitten en receptoren in voldoende hoeveelheden • verruimen inzichten in werkingsmechanismen • openen perspectieven voor de ontwikkeling van nieuwe medicijnen DNA-sequencing verschaft informatie over het menselijk genoom
44
P. Agre, 1988
R. MacKinnon, 1998
Defecte werking veroorzaakt: nierziekten, hersenoedeem, gezichtsverlies, uitdroging
epilepsie, hart- en spierziekten, ziekten van zenuwstelsel, nieren
45
Ontrafeling van menselijk genoom biedt kansen om: • farmaca te ontwikkelen die eerder preventief zullen werken dan curatief, e.g. osteoporose, Alzheimer, Parkinson, ziekte van Duchenne, …. • ontstaansmechanismen van ziekten beter te begrijpen waarvoor nu nog geen of slechts partiële behandeling beschikbaar is, e.g. dwerggroei, schizofrenie, epilepsie, ALS of Amyotrophic Lateral Sclerosis, …
46
Ontrafeling van menselijk genoom : • • • de genen te karakteriseren voor oorzaken van ziekten, e.g. chronisch vermoeidheidssyndroom; aan G-proteïnen gekoppelde metabole ziekten; neurologische aandoeningen (chronische pijn, ADHD); neuromusculaire ziekten (CIDP of Chronic Inflammatory Demyelinating Polyradiculoneuropathy,...)
47
G protein-coupled receptors Extracellular
-NH2
e1
TM1
TM2
e3
e2
S-S
TM3
TM4
TM5
TM6
TM7
i2 i1 i3
Cytoplasmic COOH-
48
G-protein signalling L
Gα
β γ
9 cAMP 9 Ca2+ 9 Ion channels
Effector
Signal
49
G-Protein-Coupled Receptors (GPCRs) Menselijk genoom codeert voor ~1000 GPCR-genen ~450 zijn geïdentificeerd Op basis van sequentie-overeenkomsten met bekende receptoren kan men nieuwe genen identificeren die coderen voor andere nog ongekende receptoren. Zodra de nieuwe receptor tot expressie is gebracht kan men de bijhorende actor opvissen en inzicht krijgen in het ontstaan/verloop van nu nog slecht definieerbare pathologieën.
50
Reverse pharmacology Exploration of the human genome for discovering new genes, new receptors and new medicines Classic Approach Functional activity Ligand purification
Bioinformatics/molecular genetics Full length cloning
Ligand Functional studies
Receptor Ligand fishing (actor)
Biological role/pathophysiology Receptor fishing
Reverse Pharmacology
Expression cloning
Receptor
Ligand Receptor/ligand
Biological role/pathophysiology
51
Idee Literatuurstudie Synthese Analyse Toxicologie (max. dosis; lange termijn)
Algemene Farmacologie (Basis Screening op weefsels en bij dieren)
Farmacokinetiek (opname- en eliminatiesnelheid; metabolisatie; ...
Preklinische onderzoeksfasen
52
Stereoselectieve interactie
53
Enantiomers and drug action Propranolol
S(-) 130 times more active than R(+) in treating hypertension, arithmia, angina pectoris,
Tetramisole
S(-) anthelmintic
R(+) side effects
L-dopa
S(-) used to treat Parkingson’s disease
R(+) side effects
Amphetamine
S(+) stimulant
R(-) adverse cardiovascular effects
Penicillamine
S(-) antiarthritic
R(+) extremely toxic
Thalidomide
R(+) sleep inducing; antiemetic
S(-) teratogenic
54
“Thalidomide Babies”
Ontwerp van thalidomide gebaseerd op natuurstof, maar in natuur alleen de R(+)-vorm aanwezig. Bij testen op ratten en muizen geen toxische werking, wel bij konijnen, apen en ... de mens.
55
GALENISCHE FORMULATIE Welk is de beste toedieningsvorm : spray, zalf, siroop, capsule, tablet, …, parenterale of transdermale toediening ?
Welk is de invloed van samenstelling en omhulling op de stabiliteit van het actief bestanddeel : oplosbaarheid, smaak, geur, samendrukbaarheid, …?
Invloed van de kristalliniteit van het actief bestanddeel op de biologische activiteit : (micro)kristallijn of amorf; temperatuur- en drukinvloeden ?
56
Wat is een kristal ? Een homogeen vast lichaam waarin de elementen, bv. atomen, driedimensionaal op een meetkundig, regelmatige wijze zijn gerangschikt, en dat begrensd is door platte vlakken
Polymorfie: een zelfde stof gaat zich onder variabele omstandigheden op verschillende wijzen opstapelen, wat aanleiding geeft tot verschillende kristalroosters
57
58
RITONAVIR
Norvir
R
CH
3
HC 3
S N O
H3C
CH
3
O H N
N CH3
N H
N H O
OH
O S
N
PCT Int. pat. Appl. 94 14.436 (1994 to Abbott) begin 1996: start productie Form I juli 1998: productie Form I gestopt Form II helft minder actief dan Form I 30 juni 1999: FDA akkoord voor nieuwe formulering 59
60
Probability of a new molecule surviving the first clinical trials (Phase I) to go through the next phases of the research and development process 100 %
100 % 75 %
50 % 30 %
0 %
Phase I
Phase II
Phase III
23 %
FDA approval
In 2002 onkosten vóór fase I ~175 MIO €; na fase III ~350 MIO € 61
62
Structuur van de publieksprijs van geneesmiddelen apotheker
industrie Griekenland
Nederland Frankrijk
Gegevens 1995
7,5
87
0%
20%
40%
0
20,0
76,8
Groot Brittanie
2,1
25,9
65,0
Zweden
5,7
24,6
58,2
60%
8,5 %
5,7
29,2
56,6
Groothandel
20,0
20,1
55,9
Belgie
13,0
28,0
50,2
Denemarken
20,3
24,0
49,9
Duitsland
taksen
80%
0
100%
Bron EFPIA
Marge groothandelaar 13,1% van verkoopprijs excl. BTW, met maximum van 2,18 euro Marge apotheker 31,0% van verkoopprijs excl. BTW, met maximum van 7,44 euro
63
Internationale prijzenvergelijking N = 120 (1995) Prijs aankoop apotheker(excl. BTW)
Publieksprijs (incl. BTW)
• Duitsland • Nederland • Verenigd Koninkrijk
136 133,5 97,5
155,4 127,5 120,5 / 76
• België
100,0
100,0
n.b. 90,8 79,3
99,9 81,2 82,8
• Luxemburg • Frankrijk • Italië
64
Terugbetalingscategorie
Remgeld
a
Alle verzekerden
0%
b
Verzekerden met voorkeursregeling (o.a. WIGW) Gewoon verzekerden
15% (max. 6.20 e) 25% (max. 9.30 e)
c
Verzekerden met voorkeursregeling (o.a. WIGW) Gewoon verzekerden
50% (max. 9.30 e) 50% (max. 15.49 e)
cs
Alle verzekerden
60%
cx Alle verzekerden
80%
Maximumfactuur :
450 € voor lage inkomens 650 € voor bescheiden inkomens
65
66
GENEESMIDDELENBEWAKING Aspirin and the incidence of pancreatic cancer ‘Association Between Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use and the Incidence of Pancreatic Cancer’ J Natl Cancer Inst (2002) 94, 1168-1171 Prospective study (1992-1999) 28.283 postmenopausal women Risk of pancreatic cancer : use of aspirin/no use = 0.57
67
Aspirin and the primary prevention of Cardiovascular Disease 1988 Physicians’ Health Study: 22.071 healthy men 44 % reduction in the risk of a first MI 2003 ‘An Update on Aspirin in the Primary Prevention of Cardiovascular Disease’ Arch Intern Med (2003) 163, 2006-2010 55.580 randomized participants (11.466 women) 32 % reduction in the risk of a first MI 15 % reduction in the risk of important vascular events
68
GENEESMIDDELENBEWAKING
Thalidomide: een nieuwe toekomst ? • 1965: melaatse met erythema nodosum
• om patiënt slaap te gunnen dient arts thalidomide toe • ‘s anderendaags zijn wonden sterk ontzwollen Sinds 1998 op Orphan Drugs List van EMEA ter behandeling van: - erythema nodosum bij lepra - graft-versus-host ziekte (bij allogene beenmergtransplantatie) - multipel myeloom (ruggemerg- en/of beenmerggezwellen) - HIV-wasting-syndroom bij AIDS-patiënten (gewichtsverlies, diarree, algemene malaise)
69
FARMACO-ECONOMIE EN ETHIEK Kosten-batenstudies, i.e. uitgaven in euro per gewonnen levensjaar of per gewonnen jaar zonder invaliditeit niet meer dan 15.000 EUR. Resultaat van analyse kan bepalend zijn voor terugbetaling Voorbeeld: 40-jarige patiënt met bloeddruk 155/103 Bepaalde therapie (kostprijs !) inzetten of niet ? • geen antecedenten, roker, zittend leven en overgewicht: JA • geen antecedenten, niet-roker, geen overgewicht: NEEN grootte van mogelijk inkomensverlies speelt rol • geen antecedenten, niet-roker, geen overgewicht, werkloos: NEEN
70
FARMACO-ECONOMIE EN ETHIEK • Goedkope medicatieprocedures kunnen hetzelfde finale voordeel bewerkstelligen als dure, maar soms verdienen dure procedures de voorkeur omdat ze statistisch vaker tot een goed eindresultaat leiden • Meer aandacht voor de kosten van geneesmiddelen dan voor de baten • Weinig aandacht voor de manier waarop het individu omgaat met ziekte en opgelegde therapie
71
MEDICIJNEN BEREIKBAAR HOUDEN Bijdragen van industrie en distributiesector: • verlaging van de marges van de distributiesector • verkoopprijs van generica mag maximaal 50% van de prjjs van het referentiegeneesmiddel bedragen • alle producenten, ook deze van generica, moeten bepaald percentage van hun winst afdragen aan grootschalige publiek-private samenwerkingsprojecten (i.s.m. FWO, WGO ?) die iedereen, ook in arme landen, het recht op essentiële medicijnen garanderen, en die O&O naar farmaca tegen zeldzame ziekten mogelijk maken (cfr. Orphan Drug Act, 1983)
72
MEDICIJNEN BEREIKBAAR HOUDEN Bijdragen van patiënt: • behoud van voorkeursregeling (o.a. WIGW’s) en van de regel van de maximumfactuur op geneeskundige verstrekkingen • afschaffing van remgeldverlaging op artsenbezoek voor patiënten met GMD en remgeldverhoging voor patiënten zonder GMD • verhoging van remgeld voor terugbetaalbare geneesmiddelen op voorschrift; kosten bij overschrijding van maximumfactuur ten laste van RIZIV • afsluiten van zorgverzekering, fiscaal aftrekbaar (incl. hospitaalverzekering), voor terugbetaling bij overschrijding van maximumfactuur voor niet-terugbetaalbare geneesmiddelen op voorschrift • vanaf leeftijd van 40 jaar jaarlijks op preventief onderzoek bij huisarts om volle recht op terugbetaling te behouden
73
74
Prescription Mail Order Pharmacy Companies
In VS
januari 1999 augustus 1999
26 websites actief 400 websites
In 2002 bedroeg hun omzet 19,8 miljard US dollars
75
76
‘... ende men sal drincken goeden wijn ende ghebruken alle dinghe die dat herte verbliden want droefheijt doet die menschen comen in sware melancholieken ende daer comt die ziekte of.’ In: TREGEMENT DER GHESONTHEYT Magninus van Milaan, Leuven 1482
77
