Wat maakt ons genetisch verschillend van onze voorouders? Een genetische terugblik naar het verleden

Wat maakt ons genetisch verschillend van onze voorouders? Een genetische terugblik naar het verleden

Genetische diversiteit Ontrafelen van de geschiedenis van de moderne mens Oorzaak van erfelijke ziekten Verstaan van fenotypische verschillen Genetische identificatie Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Duplicaties in het genoom Intra-chromosomaal

Inter-chromosomaal


K.U.Leuven

Paraloog Ortholoog

Canis

Mus

Ortholoog

Gadus Gadus

Mus

Canis

Gen B

Gen A

Gen duplicatie

Gen A Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Ingelman-Sundberg M et al. (1999) Polymorphic human cytochrome P450 enzymes: an opportunity for individualized drug treatment. Trends in Pharmacological Sciences 20: 342-349 Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Chromosoomsegment variatie

Iafrate AJ et al. (2004) Detection of large-scale variation in the human genome. Nature Genetics 36: 949-951 Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Kanker cellen

Normale cellen DNA-isolatie, amplificatie en labeling Hybridisatie met matafase of met BAC array


K.U.Leuven

‘Copy Number Variation’ of CNV

Redon R et al.(2006) Global variation in copy number in the human genome. Nature 444: 444-454


K.U.Leuven

Charles Darwin (1809-1882)

‘The origin of species by means of natural selection’

“Organismen hebben een gemeenschappelijke afstamming en evolutie, waarbij nakomelingen in anatomisch opzicht overeenkomen met hun voorouders, maar op verschillende manieren veranderingen hebben ondergaan als gevolg van natuurlijke en seksuele selectie”


K.U.Leuven

Positieve selectie en evolutie

‘Survival of the fittest’ – Charles Darwin

Negatieve selectie Positieve selectie

‘Ascertainment bias’ in de detectie van selectieve mutaties -> fenotypisch waarneembaar (o.a. oorzaak van erfelijke aandoening)

Selectieve mutaties die een positief effect hebben, worden zelden direct geobserveerd

Eiwit/ enzyme vertoont een betere functie/ werking Verandering van de functie van een eiwit/ enzyme


K.U.Leuven

Mens versus Chimpansee

Twee chromosomen zijn gefuseerd bij de mens (46 chrom.) in vergelijking tot de chimpansee, de gorilla en de orang-oetan (48 chrom.) -> chromosoom 2 Gemiddeld verschil in nucleotide sequentie geschat op 1%


K.U.Leuven

Chimpansee genoom project

Verschil met mens slechts 1,23% op DNAsequentie niveau ~ 35 miljoen Identificatie van deleties/ duplicaties van DNAsegmenten ~ 5 miljoen (2,7-3,5%) Identificatie van chromosoom herschikkingen Identificatie van 6 regio’s met substantiële evolutie gedurende de laatste 250.000 jaar Genen die tot expressie komen in de hersenen van de mens vertonen een groter aantal verschillen dan deze bij de chimpansee Vergelijking van het Y chromosoom

Nature Vol. 437 (1 september 2005)

Dezelfde 16 genen (nodig voor spermaproductie) aanwezig Natuurlijke selectie speelt een rol in het behouden van de 16 genen op het Y chromosoom


K.U.Leuven


K.U.Leuven

Australopithecus afarensis – “Lucy”

3,2 MYA

3,5 MYA Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Culturele evolutie - werktuigen


K.U.Leuven

Primaten

Homo sapiens

Mc Henry MH (1994) Tempo and mode in human evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 6780-6786. Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Het “spraak” gen - FOXP2

Identificatie van mutaties

Translocatie in een patiënt met spraak- en taalproblemen Puntmutatie in een familie met zware articulatieproblemen


K.U.Leuven

FOXP2 - transcriptiefactor

Invloed van transcriptiefactoren – regulatie van de expressie van andere genen Hogere expressie van genen in de hersenen van de mens in vergelijking met de chimpansee


K.U.Leuven

Evolutie van het FOXP2 gen Enard W et al. (2002) Molecular evolution of FOXP2, a gene involved in speech and language. Nature 418: 869-872

Aminozuur verandering

Nucleotiede verandering


K.U.Leuven

Evolutie van de schedel

Stedman HH et al. (2004) Myosin gene mutation correlates with anatomical changes in the human lineage. Nature 428: 415-418. Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Spierstructuur

Verschil in spierstructuur tussen primaten en Homo sapiens

Identificatie van een gemuteerd gen (MYH16 – myosin heavy chain) in het humaan genoom

Stedman HH et al. (2004) Myosin gene mutation correlates with anatomical changes in the human lineage. Nature 428: 415-418.

Expressie van het gen in de kaakspieren van mens en primaat Mutatie (deletie) belemmert de accumulatie van het eiwit in de kaakspieren bij de mens


K.U.Leuven

Datering - MYH16 mutatie


K.U.Leuven

Evolutie in herseninhoud


K.U.Leuven

Normaal hoofd Microcephaly

Primaire microcephaly

Reductie van de hersenen met 70% weinig neurologische problemen Normale lichaamsbouw

Identificatie van mutaties

MCPH1 gen (microcephalin) ASPM gen (‘Abnormal spindle-like microcephaly associated’)


K.U.Leuven

Evolutie van ASPM/MCPH1

Komen tot expressie tijdens de neurogenese – functie tijdens de celdeling

Versnelde evolutie bij primaten – 1 aminozuur mutatie per 350 duizend jaar Evolutie van microcephalin vooral in de eerste hominoïden Evolutie van ASPM vooral in de latere hominoïden


K.U.Leuven

Snelle evolutie van ASPM/MCPH1 MCPH1

ASPM

Identificatie van recente mutaties ASPM – 5.800 jaar MCPH1 – 37.000 jaar


K.U.Leuven

Archaïsche Homo species

Tussen H. erectus en H. sapiens

H. heidelbergensis

1000-100 duizend jaar geleden Hersenvolume (1200 cc) groter dan bij H. erectus Vertoonde meer geavanceerde werktuigen en gedrag

H. neanderthalensis

250-28 duizend jaar geleden Hersenvolume (1400 cc) groter dan bij H. sapiens Robust en zwaar lichaam Vertoonde meer geavanceerde werktuigen en wapens Eerste begrafenis rituelen


K.U.Leuven

Verspreiding van Neanderthaler


K.U.Leuven

Degradatie van DNA

Degradatie door endonucleasen in de cel Chemische modificatie van basen Inter- en intra-crosslinking van suiker-fosfaten Theoretische studies tonen aan dat DNA niet langer dan 1 miljoen jaar zou overleven en waarschijnlijk maximum 100.000 jaar


K.U.Leuven

Polymerase Chain Reaction of PCR


K.U.Leuven

mtDNA


K.U.Leuven

‘Ancient DNA’ onderzoek

Mogelijkheden van ‘ancient DNA’ komen pas tot uiting met de ontwikkeling van PCR technologie

Analyse van het DNA van uitgestorven species Fylogenetische analyse Natuurbehoud Historisch onderzoek

Standaarden nodig voor ‘ancient DNA’ onderzoek

Aantonen van authenticiteit


K.U.Leuven

Mijlpalen in ‘ancient DNA’ onderzoek

Insecten in amber? Quagga Mammoet


K.U.Leuven

Problemen bij “oud-DNA”

Afbraak van het DNA (o.a. milieufactoren, bacteriën, schimmels, …)

Weinig of geen DNA (o.a. door afbraak van het DNA, wegspoelen van het DNA, …)

Contaminatie met “modern” DNA (o.a. van archeologen, antropologen, labotechnici, …)


K.U.Leuven

Bijkomende evidentie voor OOA2

Analyse van ‘ancient DNA’ kan bijkomende evidentie geven voor hypothesen betreffende de origine van de moderne mens

Regionale continuïteit of ‘replacement’?

Verschillende hypothesen betreffende het “verdwijnen” van de Neanderthaler

Vermenging met de moderne mens – ‘admixture’ Geen vermenging en uitgestorven


K.U.Leuven

DNA-analyse van de Neanderthaler

Krings M et al. (1997) Neandertal DNA sequences and the origin of modern humans. Cell 90: 19-30

DNA isolatie uit bot van Neanderthal specimen DNA-analyse van 379 bp van een mtDNA-regio Vergelijking met 2051 menselijke sequenties en 59 chimpansee sequenties


K.U.Leuven

mtDNA Neanderthaler Neanderthaler Mens-Neanderthaler

Mens- Mens

Afrikaanse & niet-Afrikaanse populaties

Mens-Chimpansee

Afrikaanse populaties

MRCA is 550-690 duizend jaar geleden


K.U.Leuven

Mitochondrial Eve’s Boyfriend

Neanderthals

Mitochondrial Eve


K.U.Leuven

Bedenkingen

Besluit: Neanderthalers en de moderne mens waren geen leden van dezelfde populatiegroep

Resultaten zijn gebaseerd op mtDNA – maternale component


K.U.Leuven

Andere Neanderthalers

De resultaten van ‘ancient DNA’ analyse van Homo neanderthalensis bevestigen een OOA hypothese met vervanging van bestaande Homo-soorten in andere continenten

Ovchinnikov IV et al. (2000) Molecular analysis of Neanderthal DNA from the northern Caucasus. Nature 404: 490-493 Krings. M et al. (2000) A view of Neanderthal genetic diversity. Nature Genetics 26: 144-146

Neanderthaler

Croatia (Vindija) Caucasus (Mezmaiskaya) Germany (Neanderthal) Africans & non-Africans

Moderne mens

Afrikans Afrikans


K.U.Leuven

‘Whole genome sequencing’

Green RE et al. (2006) Analysis of one million basepairs of Neanderthal DNA. Nature 444: 330-336. Noonan J et al. (2006) Sequence and analysis of Neanderthal genomic DNA. Science 314: 1113-1118. Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven


K.U.Leuven

30% van de genetische variatie in het genoom van de Neanderthaler zou afkomstig kunnen zijn van Homo sapiens !

Start van een genoom project voor de Neanderthaler !


K.U.Leuven

Missing links?

Ontdekking van Homo floresiensis – de ‘Hobbits’ 30 jarige vrouw van 1 m – 18.000 jaar geleden Kleine gestalte wegens genetische isolatie met adaptatie aan de omgevingsfactoren (dichte jungle) – ‘Island dwarfing’

Brown P et al. (2004) A new smallbody hominin from the late Pleistocene Flores, Indonesia. Nature 431: 1055-61


K.U.Leuven

Afstammeling van Homo erectus ?


K.U.Leuven


K.U.Leuven

Homo floresiensis = Homo sapiens ?

Vondst van nieuwe fossielen van H. floresiensis

Fossielen vertonen geen aanwezigheid van een kin – unieke eigenschap van H. sapiens Bevestiging dat H. floresensis klein was (1 m) met lange armen ~ Australopithecus

Morwood MJ et al. (2005) Further evidence of smallbodied hominins from the late Pleistocene of Flores, Indonesia. Nature 437: 1012-17


K.U.Leuven

‘This is not the end. It is not even the beginning of the end. But it is, perhaps, the end of the beginning.’

Speech given by Winston Churchill at the Lord Mayor’s Luncheon, Mansion House, London (November 10th, 1942) Laboratorium voor Forensische Genetica en Moleculaire Archeologie

K.U.Leuven

Wat maakt ons genetisch verschillend van onze voorouders? Een genetische terugblik naar het verleden

Recommend Documents