Vívmányok és kihívások a nanomedicinában: hazai és nemzetközi frontvonalak Szebeni János MD, D.Sc Nanomedicina Kutató és Oktató Központ Semmelweis Egyetem
Orvosi Nanotechnológia Bizottság
Innovatív Gyógyszerek Kutatására Irányuló Nemzeti Technológiai Platform 2013. március 19
Témák – A terület bemutatása • tudományos és gazdasági mutatók
– Új gyógyszer és diagnosztikum koncepciók a megvalósulás útján – Kihívások, problémák • Gyógyszerhiány • Immunológiai mellékhatások – Immunogenitás, CARPA
– Hazai helyzetkép
Alapfogalmak és új koncepciók Nanotechnológia • Anyag manipuláció atomi/molekuláris szinten (nano: 10-9 - 10-6 m) • A nano-törvények minőségi különbözőségének (a makrovilághoz képest) kihasználása • Korunk „ipari forradalma”
Nanomedicina
• Az orvosbiológia és anyagtudományok integrálódása a nanotechnológia alkalmazására •normális életmüködések megismerésére •betegségek jobb diagnosztizálására, megelőzésére, gyógyitására
Új koncepciók • • •
Irányított gyógyszerterápia passziv aktív Távirányításos gyógyszer nanorobotok Theragnosztikumok
Nanotechnológa: néhány jellemző • A „nanotechnológia” fogalom első ismert alkalmazása (Taniguchi, 1974) óta – 500 nanotechnológiával foglalkozó intézet – Több száz nanotechnológiai cégben a nanotechnológiai termékek széles spektruma – USA-ban, 2002-ig, 90 ezer körüli nanotechnológiai szabadalom, – évente kb. 1600-al nő (szabadalmi krízis) • 2004-ben a nanotechnológiai termékek forgalma 158 B USD, ~3000 B évtizedünk folyamán -> a gazdaságok egyik fő hajtóereje
Nanotechnológa: média figyelem • Több mint száz nanotechnológiának dedikált konferencia évente (http://www.nanotechnow com/events-2011.htm) • A PUBMED több mint 13,000 hithivatkozást listáz, amelyben a „nano” szó szerepel • Kb. 60 szakfolyóirat , amelyek között 10-nek az impakt faktora magasabb mint 5,44 • Google találatok száma (nanotechnology: 13,1 millió, nanomedicine: 422 ezer • Európai uniós főbiztos egy nanotechnológiai kutatásokra vonatkozó új etikai kódexet javasol, amely – többek között – nagyobb felelősséget ruház ezen termékek kutatóira és fejlesztőire a biztonság garantálása tekintetében.
FDA-elfogadásra került gyógyszerek
Adapted from Nature Reviews Drug Discovery, Feb., 2010
Nanoplatforms in clinical trials (2010) Platfom
Cancer
Global
Liposome
443
590
Polymer
32
204
Gold
171
1110
Silver
104
379 www.clinicaltrials.gov
Forgalmazott nanomedicinális termékek megoszlása Number of products
Sales ($ billions)
Pipeline
Companies
Drug delivery
23
5.4
98
113
Biomaterials
9
0.07
6
32
In vivo imaging
3
0.02
2
13
In vitro diagnostics
2
0.78
4
35
Active implants
1
0.65
1
7
Misc
0
0
1
7
Total
38
6.8
157
207
Sector
The emerging nanomedicine landscape Volker Wagner, Anwyn Dullaart, Anne-Katrin Bock & Axel Zweck NATURE BIOTECHNOLOGY VOLUME 24 NUMBER 10 OCTOBER 2006
Mit újat tud nyújtani a nanomedicina? • Meglévő gyógyszerek tulajdonságait javítja – – – – –
szolubilitás növekedés* hatékonyság javítása PK javítása célzás a hatás helyére mellékhatások csökkentése
• Új alkalmazásokat tesz lehetővé – Multifunkcionális gyógyszerek, theragnosztikumok *~ $68 Billió veszteség rossz víz-oldódás miatt
Mi a nanomedicina haladásának hajtóereje? • Eddig megoldatlan orvosi problémák lekűzdése •Rákterápia általános toxicitása génterápia •Génterápia sikertelensége
• A gyógyszer fejlesztés és forgalmazás növekvő költsége •>$1 billió USD- ($228 millió 1983-ban)
• „Block-buster” gyógyszerek szabadalma lejár • „nagy farma” új utakat keres • megújult érdeklődés akadémiai gyógyszerkutatás iránt (ötletvadászat)
10-6 Block-polymer micelles
Size (m)
10-7 Au, Ag NPs
polimeric vesicle nanocystal
10-8
Carbon nanotubes micelle
10-9
10-10
fulleren
polimer conjugate
aptamer
quantum dot
dendrimer
spio
polimeric micelle
5-200 nm
nanogels
liposomes
• Liposzómális gyógyszerek • PEG mint konjugáló ágens • Mágneses (Fe) nanopartikulumok felhasználása
Forgalmazott liposzómális gyógyszerek Brand name
Drug
Abelcet
Amphotericin B/ lipid complex
Amphotec
Amphotericin B/ lipid colloidal dispersion
Ambisome
Amphotericin B
DaunoXome
daunorubicin
Indication
Company Enzon (Bridgewater, NJ, USA)
Fungal infections
InterMune (Brisbane, CA, USA) Gilead (Foster City, CA, USA), Fujisawa (Osaka, Japan)
Kaposi sarcoma
Gilead
Doxil/Caelyx
doxorubicin
Cancer, Kaposi sarcoma
Ortho Biotech (Bridgewater, NJ, USA); Schering-Plough (Kenilworth, NJ, USA)
Depocyt
cytarabine
Cancer
SkyePharma (London), Enzon
Epaxal Berna
Virosomal hepatitis vaccine
Hepatitis A
Berna Biotech (Bern, Switzerland)
Myocet
doxorubicin
Breast cancer
Zeneus Pharma (Oxford, UK)
Visudyne
verteporfin
Age-related macular degeneration
QLT (Vancouver, Canada), Novartis (Basel)
Estrasorb
Estradiol
Menopausal therapy
Novavax (Malvern, PA, USA)
100 nm
Caelyx •
Composition: – –
doxorubicin N-(carbonyl-methoxypolyethylene glycol 2000) •
– –
•
-1,2-distearoyl- sn-glycero-3-phosphoethanolamine
fully hydrogenated soy phosphatidylcholine cholesterol
Indication: – – –
Ovarian Cancer AIDS-Related Kaposi’s Sarcoma Multiple Myeloma
2K-PEG-DSPE DOX HSP/Chol
PEG mint PK-kontroláló conjugatum
• széles mólsúlytarttományban kapható (300-106 KDa
• jól oldódik vízben • alacsony toxicitása miatt széles körűen alkalmazható
• apoláris kölcsönhatásokra képes • Nem-ionos felületaktív anyag
Pharmacological advantages of PEGylation • Increased drug Solubility & Stability • Reduced dosage frequency • Extended circulating life – Enhanced protection from proteolytic degradation – Protection from RES uptake
• Potentially reduced toxicity • Opportunities for new delivery formulations • Extended patent life of previously approved drugs
PEGylated protein therapeutics on the market Brand name
Composition
Indication
Company
Adagen
PEG-bovine adenosine deaminase
Severe X-linked combined immunodeficiency
Enzon Pharmaceuticals
Neulasta
PEG-G-CSF
Febrile neutropenia in cancer
Amgen (Thousand Oaks, CA, USA)
Oncaspar
PEG-L-asparaginase
Acute lymphoblastic leukemia
Enzon Pharmaceuticals
Pegasys
PEG-α-interferon 2a
Hepatitis B and C
PEG-Intron
Nexstar (San Carlos, CA, USA), Hoffmann-La Roche (Basel) Enzon, Schering-Plough
Macugen
Pegylated anti-VEGF aptamer
Age-related macular degeneration
OSI Pharmaceuticals (Melville, NY, USA), Pfizer (New York)
PEG-HGH
PEG-HGH
Acromegaly
Nektar, Pfizer
Copaxone
Copolymer of alanine, lysine, glutamic acid and tyrosine
Multiple sclerosis
TEVA Pharmaceuticals (Petach Tikva, Israel)
Fe++/Fe+++ Dextran/PEG
•
MagForce Nanotechnologies AG. 6 x 1 h, 100000 Hz
20 nm magnetic field applicator (NanoActivator™),
Core Shell
Ligand
• Magnetic Core • Biocompatible Shell • Targeting Ligand
Iron oxide nanoparticles • 10 – 100 nm
SPIO-based NMR contrast agents in the market Brand
Indication
Bayer Shering
Resovist Feridex
Liver tumor and other illnesses
Endorem
Advanced Magnetics,
Cliavist GastroMARK Lumirem
Company
Intestinal tumor and other illnesses
Guerbet
• Irányított liposzómák • siRNA/Solid lipid particles (SLPs) a génterápiában
Aktív célzás Targetáló ligand alkalmazása • • • • •
(Gal-Nac)3-PEG2000-DSG AGR peptide Transferrin Gluthation Folic acid (vitamin B9)
GSH-conjugated-PEGylated liposomes for brain delivery •
•
•
•
Glutathione (GSH)-conjugated PEGylated liposomes (GTechnology®) Targeted delivery across the BBB Effect shown for – ribavirin – endomorphin-1 – doxorubicin 2B3-101 GSH-PEG liposomal doxorubicin (Brain-Doxil) –
in clinical trials for • • •
solid tumors brain metastases recurrent malignant glioma
http://www.tobbb.com/admin/kcfinder/userfiles/files/AACR2010%20GSHconjugation%20improves%20efficacy%20of%20Doxil%20against%20intracranial%20xenografts.pdf
Celsion’s ThermoDox • Lysolipid thermally sensitive liposomes (LTSL) • Combination with – radiofrequency thermal ablation (RFA) – microwave hyperthermia – high intensity focused ultrasound (HIFU)
• The goal is to expand the effective treatment zone to capture micro-metastases • Phase III: hepatocellular carcinoma (HEAT Study) • Phase II: – recurrent chest wall breast cancer – colorectal liver metastases – painful bone metastases
Doxil vs. ThermoDox
MicellePlex siRNA for EGFR silencing
amphiphilic tri-block copolymer
•poly(ethyleneglycol) •poly(d,l-lactide) •polyarginine
Micelleplex/EGFR-siRNA significantly inhibited tumor growth in nude mice xenografted MCF-7 tumors, with a remarkable inhibition of EGFR expression.
– Kihívások, problémák • FDA, USPO krízisben • Doxil hiány • Immunológiai mellékhatások – CARPA, Immunogenitás
– Hazai helyzetkép • Generikus Doxil project • Egyéb fejlesztések
”The baby steps” this federal agency has taken over the past decade are generally inadequate and have contributed to uncertainty.”
Lipodox replacing Doxil
• Hyperszenzitívitásos reakciók – CARPA
• Immunogenitás – IgM, IgG képződés • PK változás
2,
Vatankhah Ali3, Ghaffari Reza3
1
1,3,4,
2 1,
eis 1 sz. Gyermekklinika; 3
4
Rosivall László Urbanics Rudolf Dézsi László klinikai afilaktoid, Kálmán-specifikus Benedek nem a hanem folyamatok, a Weiszhár Zsóka Milosevits Gergely Mészáros Tamás Vázsonyi Csenge 2 :
2
2.1.
1. 2.
•
:A
diagnosztikumok in vitro kom komplement
1. Komplement 2. Bazofil granulocita 3.Supported by: the
(SC5b-9, Bb) marker (CD203c)
Hungarian National Office of Research and Technology, grant ”NANOMEDI” lipid
h
