State of the Art v onkologii

Leden 2014

Odborný onkologický časopis pro mezioborovou spolupráci

Pod záštitou Evropské onkologické společnosti

State of the Art v onkologii Karcinom slinivky břišní: současný standard léčby Imunoterapie nádorových onemocnění Abstrakta přednášek PragueONCO 2014

e c n o n a í n v r P 6. pražské mezioborové onkologické kolokvium

Informace budou prĈbĐžnĐ zveĔejĒovány na www.PragueONCO.cz

Organizátor: We Make Media, s. r. o. / tel.: +420 274 003 333 e-mail: [email protected] / www.PragueONCO.cz

Pokročilý renální karcinom v 1. linii nebo ve 2. linii po cytokinech1

Vybrané subtypy pokročilého sarkomu V měkkých tkání po chemoterapii1 m

Upozornění: Před předepsáním přípravku si prosím pečlivě přečtěte výčet kontraindikací a nežádoucích účinků v platném souhrnu údajů o přípravku (SPC)

nemoc a pneumothorax. Nežádoucí účinky, které vedly k úmrtí pravděpodobně souvisejícímu s léčbou pazopanibem, zahrnovaly gastrointestinální krvácení, plicní krvácení/hemoptýzu, abnormální jaterní funkce, střevní perforaci, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo závažné infekce. Nejčastějšími nežádoucími účinky jakéhokoli stupně byly: průjem, změna barvy vlasů a kůže, hypertenze, nauzea, únava, anorexie, zvracení, dysgeuzie, zvýšení hladiny ALT, AST a bolesti břicha. Časté nežádoucí účinky: trombocytopenie, neutropenie, leukopenie, hypotyreóza, bolest hlavy, závratě, letargie, parestezie, návaly horka, epistaxe, dysfonie, dyspepsie, stomatitida, flatulence, abdominální distenze, porucha jaterních funkcí, hyperbilirubinémie, vyrážka, alopecie, syndrom palmo-plantární erytrodysestezie, hypopigmentace kůže, erytém, pruritus, depigmentace kůže, suchá kůže, hyperhidróza, myalgie, svalové spasmy, proteinurie, asténie, zánět sliznic, otok, bolest na hrudi, snížení hmotnosti, zvýšení hladiny kreatininu v krvi, zvýšení hladiny bilirubinu v krvi, snížení počtu bílých krvinek, zvýšení lipázy, zvýšení krevního tlaku, zvýšení TSH v krvi, zvýšení GMT, nově mikroangiopatická angiopatie a zadní reverzibilní encefalopatie (PRES). Pazopanib není indikován do kombinace s jinou léčivou látkou. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy, ATC kód: L01XE11, inhibitor na receptorech VEGFR-1, -2 a -3, PDGFR-D a -E, SCF. UCHOVÁVÁNÍ: Žádné zvláštní podmínky uchovávání se nevyžadují. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ: HDPE lahvička s dětským bezpečnostním uzávěrem, 30, 60 nebo 90 tablet. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Velká Británie. REG. ČÍSLO: EU/1/10/628/001-004. REGISTRACE: 14. 6. 2010. REVIZE TEXTU: 1. 7. 2013. DOSTUPNOST LÉKU: Lék je vázán na lékařský předpis a pro renální karcinom je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění, pro sarkom není úhrada stanovena (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese www.sukl.cz). Před použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů o přípravku na www.gskkompendium.cz nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. Poslední aktualizace podtrženě. Případné nežádoucí účinky nám prosím nahlaste na [email protected]. SPC je platné ke dni vydání propagačního materiálu: 1. 1. 2014. GlaxoSmithKline s.r.o., City Green Court, Hvězdova 1734/2C, Praha 4, Tel: 222 001 111, fax: 222 001 444, e-mail: [email protected], www.gsk.cz, www.zdravi.gsk.cz Literatura: 1. Souhrn údajů o přípravku Votrient (pazopanib), GlaxoSmithKline, 2013.

CZ/PAZ/0018/13

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: Votrient 200 nebo 400 mg potahované tablety. SLOŽENÍ: Pazopanibum 200 mg. INDIKACE: Přípravek Votrient je indikován u dospělých k podávání v první linii léčby pokročilého karcinomu ledviny a k léčbě pacientů, kterým byly dříve podávány cytokiny pro pokročilé onemocnění. Votrient je indikován k léčbě dospělých pacientů s vybranými subtypy pokročilého sarkomu měkkých tkání, kteří podstoupili chemoterapii pro metastazující onemocnění nebo u pacientů, u kterých došlo k progresi onemocnění během 12 měsíců po (neo) adjuvantní terapii. DÁVKOVÁNÍ: Doporučená dávka pazopanibu u obou indikací je 800 mg jednou denně. Dávka se upravuje postupným přidáváním 200 mg podle individuální snášenlivosti. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ: U poruchy renálních funkcí u pacientů s clearance kreatininu nad 30 ml/min není nutno dávku upravovat. Pacientům s clearance kreatininu nižší než 30 ml/min (0,5 ml/s) je třeba věnovat zvýšenou pozornost. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater před zahájením léčby je doporučeno zahajovat léčbu pazopanibem v dávce 800 mg, event. podle hladin sérového bilirubinu dávkou sníženou na 200 mg viz SPC. U pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou jaterních funkcí, která vznikla během léčby pazopanibem, je doporučena dávka 800 mg, event. podle hladiny ALT a bilirubinu dávka snížena na 200 mg viz SPC. Současné užívání pazopanibu a simvastatinu (statinů) zvyšuje riziko zvýšení hladin ALT a má probíhat s opatrností a za pečlivého monitorování. Pazopanib se nedoporučuje u pacientů s těžkou poruchou jaterních funkcí. Nemá být podáván dětem mladším 2 let. O použití pazopanibu u pacientů ve věku 65 let a starších jsou k dispozici pouze omezené údaje. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku. Těžká porucha jaterních funkcí. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Byly hlášeny případy jaterního selhání (včetně případů končících úmrtím). V klinických studiích s pazopanibem bylo pozorováno zvýšení sérových transamináz ALT, AST, většinou izolovaně bez zvýšení alkalické fosfatázy nebo bilirubinu. Jaterní testy je třeba provést před zahájením léčby, ve 3., 5., 7. a 9. týdnu léčby, dále ve 3. a ve 4. měsíci a s doporučením pokračovat v jejich pravidelném monitorování i po 4. měsíci. INTERAKCE: Vzhledem k riziku zvýšení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat souběžné léčby silnými inhibitory CYP3A4, glykoproteinem P (P-gp) nebo BCRP. V nezbytných případech souběžné léčby se silnými inhibitory CYP3A4 by se měl pazopanib podávat ve snížené dávce 400 mg denně. Vzhledem k riziku snížení expozice pazopanibu je třeba se vyvarovat podávání induktorů CYP3A4 nebo inhibitorům protonové pumpy (esomeprazol) viz SPC. Protože pazopanib je inhibitor UGT1A1, je při souběžném podávání pazopanibu a substrátů uridin difosfát-glukuronosyltransferázy 1A1 (UGT1A1) (např. irinotekan) nutno postupovat s opatrností. V průběhu léčby pazopanibem se nesmí pít grapefruitový džus. TĚHOTENSTVÍ A KOJENÍ: Adekvátní údaje o podávání pazopanibu těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Možné riziko pro člověka není známo. Pazopanib lze v těhotenství podat pouze v případě, že klinický stav ženy vyžaduje léčbu pazopanibem. Ženy ve fertilním věku by měly být poučeny, aby v průběhu léčby pazopanibem užívaly vhodnou metodu antikoncepce a vyvarovaly se otěhotnění. V průběhu léčby pazopanibem by mělo být kojení přerušeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Nejdůležitějšími závažnými nežádoucími účinky byly tranzitorní ischemická ataka, ischemická cévní mozková příhoda, ischemie a infarkt myokardu, kardiální dysfunkce, gastrointestinální perforace, píštěl, prodloužení QT intervalu, plicní, gastrointestinální a cerebrální krvácení, tromboembolická

Obsah

Obsah: 5. pražské mezioborové onkologické kolokvium 22. – 24. leden 2014 Clarion Congress Hotel Prague **** Freyova 33, Praha 9, Česká republika Lékaři a sestry různých oborů společně proti zhoubným nádorům. Pořadatel: 1. LF UK a Onkologická klinika VFN pořádají ve spolupráci s 2. a 3. LF UK Vydavatel PragueONCO Journal 2014: We Make Media, s. r. o. Ředitelka: MUDr. Ivana Kaderková Adresa: Jeseniova 55, 130 00 Praha 3 Tel.: +420 274 003 333 Fax.: +420 274 003 330 e-mail: [email protected] www.wemakemedia.cz Redakce: [email protected] Zlom a grafická úprava: We Make Media, s. r. o. Redakce nezodpovídá za obsah zveřejněné inzerce a reklamy. ISSN: 1804-2252

Editorial L. Petruželka

6

Růst B. Konopásek

8

Curriculum vitae a abstrakta článků zahraničních účastníků PragueONCO 2014

11

Články Nové sekvence hormonální léčby metastazujících hormonálně dependentních karcinomů prsu u postmenopauzálních žen L. Petruželka, M. Vočka, M. Matějů, Z. Ušiaková, B. Konopásek 27 Karcinom slinivky břišní: jaký je současný standard léčby metastazujícího a lokálně pokročilého onemocnění? L. Petruželka 32

Obsah

5. pražské mezioborové onkologické kolokvium 22. – 24. leden 2014 Clarion Congress Hotel Prague **** Freyova 33, Praha 9, Česká republika

Prezident kolokvia:

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

Imunoterapie nádorových onemocnění E. Závadová, J. Špaček, L. Petruželka

35

Novinky ze San Antonia 2013 P. Tesařová

41

Nekrolog B. Konopásek, L. Petruželka

42

Seznam inzerujících firem

42

Nová, život prodlužující chemoterapie pro pacientky s generalizovaným karcinomem prsu P. Tesařová

45

Abstrakta přednášek a posterů

52

Vědecký sekretář:

doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

Organizační výbor:

MUDr. Alexandra Aschermannová MUDr. Jaroslav Barkmanová prof. MUDr. David Cibula, CSc. prof. MUDr. Jan Daneš, CSc. Zdeňka Dlouhá prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. MUDr. Ivana Krajsová, MBA prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc. doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D. MUDr. Josef Mališ prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc. Mgr. Karolína Moravcová prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. prof. MUDr. Ctibor Povýšil, DrSc. doc. MUDr. Jana Prausová Ph.D., MBA prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. Mgr. Simona Šatová doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. Bc. Michaela Tůmová prim. MUDr. Jiří Votruba

+HUFHSWLQ6& $SOLNDFHEČKHPPLQXW

ÒþLQQRVWDEH]SHþQRVW MHVURYQDWHOQi V+HUFHSWLQHP,9

± 0,187

8UþHQNRNDPåLWp DSOLNDFLãHWĜtþDV ]GUDYRWQLFNpKR SHUVRQiOX

9ê]QDPQČSUHIHURYiQ SDFLHQW\ 5HIHUHQFH'H&RFN6HPLJOD]RY9/RSHV9LYDQFR*HWDO7LPHVDYLQJVZLWKWUDVWX]XPDEVXEFXWDQHRXV,VPDHO*+HJJ50XHKOEDXHU6HWDO6XEFXWDQHRXVYHUVXVLQWUDYHQRXVDGPLQLVWUDWLRQRIWUDVWX ]XPDELQSDWLHQWVZLWK+(5SRVLWLYHFOLQLFDOVWDJH,±,,,EUHDVWFDQFHUSKDVHUDQGRPLVHGRSHQODEHOPXOWLFHQWUHQHR DGMXYDQW+DQQD+VWXG\/DQFHW2QFRO±-DFNLVFK&6WUR\DNRYVNL\ '0XHKOEDXHU6HWDO6XEFXWDQHRXVDGPLQLVWUDWLRQRIWUDVWX]XPDELQSDWLHQWVZLWK+(5SRVLWLYHHDUO\EUHDVWFDQFHU5HVXOWVIURPWKH3KDVH,,,UDQGRPLVHGRSHQODEHOPXOWLFHQWUHQHR DGMXYDQW+DQQD+ VWXG\2UDOSUHVHQWDWLRQDWWKHWK(XURSHDQ%UHDVW&DQFHU&RQIHUHQFH9LHQQD$XVWULD$EVWUDFW%$ ±0DUFK3ODFHKROGHUIRU6DIH+(53UHI+(57 0VXEVWXG\UHVXOWVFRKRUW(602 3HUH]*DUFLD-&RUWHV-$URDGPDSIRUDFFHOHUDWHGGUXJDSSURYDOLQEUHDVWFDQFHU"(GLWRULDO /DQFHW2QFRO ±3LYRW;*OLJRURY-0OOHU9HWDO3DWLHQWSUHIHUHQFHIRUVXEFXWDQHRXVYHUVXV LQWUDYHQRXV-DFNLVFK&'DQN0)UDVFL*HWDO$GGLWLRQDOVDIHW\UHVXOWVRI+DQQD+$3KDVH,,,UDQGRPLVHGRSHQODEHOLQWHUQDWLRQDOVWXG\RIWKHVXEFXWDQHRXVIRUPXODWLRQRIWUDVWX]XPDE+ LQ+(5SRVLWLYH HDUO\EUHDVWFDQFHUSDWLHQWV3RVWHUSUHVHQWDWLRQDWWKHWK(XURSHDQ6RFLHW\IRU0HGLFDO2QFRORJ\FRQIHUHQFH9LHQQD$XVWULD6HSWHPEHU±2FWREHU3RVWHU3 +HUFHSWLQWUDVWX]XPDE &RPEL QHG,9DQG6&YLDO 6XPPDU\RI3URGXFW&KDUDFWHULVWLFV5RFKH3URGXFWV/WG$XJXVW

+(5&(37,1PJPOLQMHNþQtUR]WRN =iNODGQtLQIRUPDFHRSĜtSUDYNX ÒþLQQiOiWNDWUDVWX]XPDEXP'UåLWHOUHJLVWUDþQtKRUR]KRGQXWt 5RFKH5HJLVWUDWLRQ/WG:HOZ\Q*DUGHQ&LW\9HONi%ULWiQLH5HJLV WUDþQtþtVOR(8,QGLNDFH3ĜtSUDYHN+HUFHSWLQMH LQGLNRYiQNOpþEČSDFLHQWĤV+(5SR]LWLYQtPPHWDVWD]XMtFtP NDUFLQRPHPSUVXYPRQRWHUDSLLNOpþEČSDFLHQWĤNWHĜtE\OLSURVYp PHWDVWD]XMtFtQiGRURYpRQHPRFQČQtMLåOpþHQLQHMPpQČFKHPRWHUDSH XWLFNêPLUHåLP\3ĜHGFKR]tFKHPRWHUDSLHSĜLWRPPXVt]DKUQRYDWDQWUD F\NOLQDWD[DQVYêMLPNRXSDFLHQWĤSURNWHUpMVRXW\WROiWN\QHYKRGQp .OpþEČSDFLHQWĤVSR]LWLYQtPWHVWHPQDKRUPRQiOQtUHFHSWRU\XNWH UêFKQHE\ODSĜHGFKR]tKRUPRQiOQtOpþED~VSČãQiVYêMLPNRXSDFLHQWĤ SURNWHUpMHKRUPRQiOQtOpþEDQHYKRGQiYNRPELQDFLVSDNOLWD[HOHP NOpþEČSDFLHQWĤNWHĜtQHGRVWiYDOLSĜHGFKR]tFKHPRWHUDSLLNOpþEČ PHWDVWD]XMtFtKRQiGRURYpKRRQHPRFQČQtDSURQČåOpþEDDQWUDF\NOL QHPQHQtYKRGQiYNRPELQDFLVGRFHWD[HOHPNOpþEČSDFLHQWĤNWHĜt QHGRVWiYDOLSĜHGFKR]tFKHPRWHUDSLLNOpþEČPHWDVWD]XMtFtKRQiGRURYpKR RQHPRFQČQtYNRPELQDFLVLQKLELWRUHPDURPDWi]\NOpþEČSRVWPHQR SDX]iOQtFKSDFLHQWHNVPHWDVWD]XMtFtPNDUFLQRPHPSUVXVSR]LWLYLWRX KRUPRQiOQtFKUHFHSWRUĤGRVXGQHOpþHQêFKWUDVWX]XPDEHP3ĜtSUDYHN +HUFHSWLQMHLQGLNRYiQXSDFLHQWĤV+(5SR]LWLYQtPþDVQêP NDUFLQRPHPSUVXSRFKLUXUJLFNpP]iNURNXFKHPRWHUDSLLQHRDGMX YDQWQtQHERDGMXYDQWQt DUDGLRWHUDSLLSRNXGMHWRUHOHYDQWQt SRDGM XYDQWQtFKHPRWHUDSLLVGR[RUXELFLQHPDF\NORIRVIDPLGHPYNRPELQDFL VSDNOLWD[HOHPQHERGRFHWD[HOHPYNRPELQDFLVDGMXYDQWQtFKHPRWH UDSLtREVDKXMtFtGRFHWD[HODNDUERSODWLQXYNRPELQDFLVQHRDGMXYDQWQt FKHPRWHUDSLtVQiVOHGQêPSRGiQtPSĜtSUDYNX+HUFHSWLQYDGMXYDQWQt OpþEČSĜLORNiOQČSRNURþLOpPRQHPRFQČQtYþHWQČLQÀDPDWRUQtKR QHER QiGRUX!FPYSUĤPČUX3ĜtSUDYHN+HUFHSWLQE\PČOEêWSRGiYiQSRX ]HSDFLHQWĤPVPHWDVWD]XMtFtPQHERþDVQêPNDUFLQRPHPSUVXMHMLFKå QiGRU\PDMtEXć]YêãHQRXH[SUHVL+(5QHERMHMLFKåQiGRU\Y\ND]XMt DPSOL¿NDFLJHQX+(5SRNXGE\ODVWDQRYHQDSĜHVQRXDRYČĜHQRX PHWRGRX'iYNRYiQtD]SĤVRESRGiQt'RSRUXþHQiGiYNDSĜtSUDYNX +HUFHSWLQSURSRGNRåQtSRGiQtMHPJYPOEH]RKOHGXQDWČOHVQRX

KPRWQRVWSDFLHQWD1HQtQXWQi~YRGQtQDV\FRYDFtGiYND7DWRGiYNDVH PXVtSRGDWSRGNRåQČSRGREXPLQXWNDåGpWêGQ\.RQWUDLQGL NDFH3DFLHQWLVH]QiPRXSĜHFLWOLYČORVWtQDWUDVWX]XPDEP\ãtSURWHLQ\ K\DOXURQLGi]XQHERQDQČNWHURX]SRPRFQêFKOiWHN7ČåNiNOLGRYi GXãQRVWYGĤVOHGNXNRPSOLNDFtSRNURþLOpKRPDOLJQtKRRQHPRFQČQtQHER GXãQRVWY\åDGXMtFtOpþEXN\VOtNHP8SR]RUQČQt6WDQRYHQt+(5PXVt EêWSURYHGHQRYHVSHFLDOL]RYDQpODERUDWRĜLSĜL]DMLãWČQtGRVWDWHþQp YDOLGDFHWHVWRYDFtFKSRVWXSĤ3DFLHQWLOpþHQtSĜtSUDYNHP+HUFHSWLQPDMt Y\ããtUL]LNRY]QLNXPČVWQDYpKRVUGHþQtKRVHOKiYiQtQHERDV\PSWRPD WLFNpNDUGLiOQtG\VIXQNFH7\WRSĜtKRG\E\O\SR]RURYiQ\XSDFLHQWĤ NWHĜtGRVWiYDOLSĜtSUDYHN+HUFHSWLQVDPRWQêQHERYNRPELQDFLVSDN OLWD[HOHPQHERGRFHWD[HOHPSĜHGHYãtPYQiYD]QRVWLQDFKHPRWHUDSLL DQWUDF\NOLQ\GR[RUXELFLQQHERHSLUXELFLQ 0ĤåHVHMHGQDWRVUGHþQt VHOKiYiQtVWĜHGQtKRDåWČåNpKRVWXSQČNWHUpYQČNWHUêFKSĜtSDGHFK YHGORDåN~PUWtSDFLHQWD=YêãHQiRSDWUQRVWMHQXWQiWpåXSDFLHQWĤVH ]YêãHQêPNDUGLiOQtPUL]LNHP3RNXGEČKHPOpþE\SĜtSUDYNHP+HU FHSWLQGRMGHNV\PSWRPDWLFNpPXVUGHþQtPXVHOKiYiQtPiEêWOpþHQR VWDQGDUGQtOpþERXYKRGQRXSURWHQWR~þHO8YČWãLQ\SDFLHQWĤYNOtþR YêFKNOLQLFNêFKVWXGLtFKXNWHUêFKY]QLNORPČVWQDYpVUGHþQtVHOKiYiQt QHERDV\PSWRPDWLFNiNDUGLiOQtG\VIXQNFHYãDNGRãORNH]OHSãHQtSĜL VWDQGDUGQtOpþEČPČVWQDYpKRVUGHþQtKRVHOKiYiQtLQKLELWRUHPDQJLR WHQVLQNRQYHUWXMtFtKRHQ]\PXQHEREORNiWRUHPUHFHSWRUXDQJLRWHQVLQX DEHWDEORNiWRUHP9ČWãLQDSDFLHQWĤVNDUGLiOQtPLSĜt]QDN\DMDVQêP NOLQLFNêPEHQH¿WHP]OpþE\SĜtSUDYNHP+HUFHSWLQSRNUDþRYDODYOpþEČ DQLåE\GRãORNGDOãtNDUGLiOQtSĜtKRGČ.OLQLFN\Yê]QDPQpLQWHUDNFH 1HE\O\SURYHGHQ\åiGQpIRUPiOQtVWXGLHOpNRYêFKLQWHUDNFt9NOLQLFNêFK VWXGLtFKQHE\O\SR]RURYiQ\GOHYêVOHGNĤDQDOê]\SRSXODþQtIDUPDNR NLQHWLN\NOLQLFN\Yê]QDPQpLQWHUDNFHVHVRXEČåQRXPHGLNDFt+ODYQt NOLQLFN\Yê]QDPQpQHåiGRXFt~þLQN\.QHM]iYDåQČMãtPDQHER QHMþDVWČMãtPGRVXGKOiãHQêPQHåiGRXFtP~þLQNĤPSĜLSRGiQtSĜtSUDYNX +HUFHSWLQQLWURåLOQtQHERSRGNRåQtSRGiQt SDWĜtVUGHþQtG\VIXQNFH UHDNFHVRXYLVHMtFtVSRGiQtPKHPDWRORJLFNiWR[LFLWD]HMPpQDQHXWUR SHQLH LQIHNFHDSOLFQtQHåiGRXFtSĜtKRG\3UR¿OEH]SHþQRVWLSĜtSUDYNX +HUFHSWLQSURSRGNRåQtSRGiQtKRGQRFHQêXSDFLHQWHNOpþHQêFK

SĜtSUDYNHPSURQLWURåLOQtSRGiQtDXSDFLHQWHNOpþHQêFKSĜtSUDY NHPSURSRGNRåQtSRGiQt YNOtþRYpVWXGLLXþDVQpKRNDUFLQRPXSUVX E\OSRGREQêMDNR]QiPêSUR¿OEH]SHþQRVWLSĜtSUDYNXSURQLWURåLOQt SRGiQt=iYDåQpQHåiGRXFtSĜtKRG\]QLFKåYČWãLQDE\ODLGHQWL¿NRYiQD QD]iNODGČQRYpQHERSURGORXåHQtVWiYDMtFtKRVSLWDOL]DFH SĜL SĜtSUDYNXSURQLWURåLOQtSRGiQtYHUVXVSĜLSĜtSUDYNXSURSRGNRåQt SRGiQt5R]GtOþHWQRVWL]iYDåQêFKQHåiGRXFtFKSĜtKRGPH]LREČPD SĜtSUDYN\MHGiQSĜHGHYãtPYêVN\WHPLQIHNFHVQHXWURSHQLtQHEREH] QHXWURSHQLHUR]GtO YþHWQČSRRSHUDþQtFKLQIHNFtYUiQČDNDUGLiO QtPLSĜtKRGDPLUR]GtO UHDNFHVRXYLVHMtFtVSRGiQtPSĜL SĜtSUDYNXSURQLWURåLOQtSRGiQtYHUVXVSĜLSĜtSUDYNXSURSRGNRåQt SRGiQtK\SHUWHQ]HSĜLSĜtSUDYNXSURQLWURåLOQtSRGiQtYHUVXV SĜLSĜtSUDYNXSURSRGNRåQtSRGiQt'RVWXSQiEDOHQtSĜtSUDYNX ,QMHNþQtODKYLþNDREVDKXMHPOUR]WRNXPJWUDVWX]XPDEX -HGQD NUDELþNDREVDKXMHMHGQXLQMHNþQtODKYLþNX3RGPtQN\XFKRYiYiQt3ĜL WHSORWČ&Då&3URWRåHSĜtSUDYHN+HUFHSWLQQHREVDKXMHåiGQRX RFKUDQQRXDQWLPLNURELiOQtOiWNXPiEêW]PLNURELRORJLNpKRKOHGLVND SRXåLWRNDPåLWČ3RNXGQHQtSRXåLWRNDPåLWČMHWĜHEDSRXåtYDWYKRGQRX DVHSWLFNRXWHFKQLNX'DWXPSRVOHGQtUHYL]HWH[WX 9êGHMOpþLYpKRSĜtSUDYNXMHYi]iQQDOpNDĜVNêSĜHGSLV2~KUDGČ ]SURVWĜHGNĤYHĜHMQpKR]GUDYRWQtKRSRMLãWČQtGRVXGQHE\ORUR]KRGQXWR 'DOãtSRGPtQN\YL]ZZZVXNOF]'DOãtLQIRUPDFHRSĜtSUDYNX]tVNiWH ]SODWQpKR6RXKUQX~GDMĤRSĜtSUDYNXQHERQDDGUHVH5RFKHVUR 'XNHOVNêFKKUGLQĤ3UDKDWHOHIRQ

+(5

Editorial prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

State of the Art

- léčba na úrovni doby, nejvyšší úroveň rozvoje vědního oboru dosaženého v určitém čase Hloupě se smějeme, čemu věřili lidé před pěti sty lety. Jak se za pět set let budou lidé smát, čemu jsme věřili my! Ladislav Jehlička. Křik Koruny Svatováclavské. 2010.

6

Nádorové onemocnění nedodržuje pravidla. Heterogenita nádoru v prostoru a čase neumožnuje bezpečně odhadnout jeho chování. Koncept personalizované, stratifikované a precizované medicíny postupně ukončuje historický koncept stejné léčby pro všechny, ve stejném klinickém stadiu, při stejném histologickém nálezu. Nový rozměr onkologické péče spočívá v individualizaci léčby pro každého nemocného a pro každý nádor na základě molekulární (genové) charakteristiky nádorové choroby a genové výbavy každého pacienta. Vstup nových cílených léků do klinické praxe je nezadržitelný, ale indikační šíře nemůže být bezedná. Zařazení nových léků do léčebného algoritmu bez znalosti cílové skupiny je minulostí a budoucnost je v „molekulární“ identifikaci „menších“ cílových skupin s prokazatelně vyšší účinností nového léku (méně je někdy více). Necílená aplikace u nesprávně vybraných nemocných může vést nejen k neúčinnosti, ale i ke zbytečnému výskytu nežádoucích účinků, promeškání času pro podání účinné léčby a zbytečné finanční zátěži. Výběr léčby podle „genového podpisu“ nádoru stále není zárukou účinnosti, pokud se opomine farmakogenomická variabilita. Ukončení éry „necíleného“ podávání „cílené“ léčby není zatím v dohlednu. V klinická realitě přesto přetrvávají některá dogmata z doby „necíleného“ podávání chemoterapie. Eliminace neúčinnosti pomocí prediktivních biomarkerů

je jednou z cest k úspěchu, ale biomarkery nejsou jedinou cestou jak „zdůvodnit“ léčebný výběr. U některých „cílených“ léků nebude jejich identifikace možná, což nevylučuje možnost „cíleného“ zásahu. Variabilita onemocnění a hostitelů nemoci má vliv na výběr léčebného postupu: je prakticky nemožné identifikovat jedinečný, preferovaný, léčebný program a je možné stanovit pouze obecné léčebné principy (algoritmy). Individualizace a personalizace přístupu k léčbě neznamená, že dojde k úplnému vymazání doporučených léčebných postupů, které na mezinárodní, národní i místní úrovni budou i v budoucnosti sloužit jako vodítko při rozhodování o léčbě. Americká společnost klinické onkologie (ASCO) pravidelně vydává seznam nejvýznamnějších pokroků v onkologii za poslední rok. Významným, ale opomíjeným počinem je seznam „nedoporučených“ postupů, tzn. nejčastějších postupů, pro které není dostatek důkazů. Jako příklady je možné uvést některé z nich, které většinou nejsou zmíněny v přednáškách typu „State of the Art“.

Prague ONCO Journal • Leden 2014

Editorial • Není vhodné aplikovat polychemoterapii namísto monoterapie v léčbě metastazujícího karcinomu prsu. Výjimkou je potřeba rychlého nástupu léčebné odpovědi nebo rychlé symptomatické úlevy. • Není vhodné indikovat antiemetické režimy vyhrazené pro léčbu vysoce emetogenní chemoterapií při léčbě chemoterapií střední a nízké emetogenity. • Nepoužívat cílenou terapii bez vyšetření klinicky doložených prediktivních biomarkerů. • Není vhodné indikovat vyšetření PET, PET/CT nebo kostní scan u nemocných s nízkým rizikem metastatického rozsevu a používat tato vyšetření při sledování nemocných po ukončení primární léčby, pokud není jednoznačný doklad, že tento postup ovlivní léčbu.

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected] Literatura 1. Schnipper LE, Lyman GH, Douglas W. Blayney DW, et al. American Society of Clinical Oncology 2013 Top Five List inOncology. JCO 2013. 2. Patel JD, Krilov L, Adams S, et al. Clinical Cancer Advances 2013: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. JCO 2013. 3. Žaloudík J, Skovajsová M, Česlarová K, Bieberová L, Hussarová L, Zimovjanová M, Petruželka L: Je předoperační scintigrafie skeletu v časném stadiu karcinomu prsu T1N0 indikovaná a smysluplná? Klinická onkologie 2013;26.

PREZIDENT KOLOKVIA: prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc.

VĚDECKÝ SEKRETÁŘ: doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc.

ORGANIZAČNÍ VÝBOR: MUDr. Alexandra Aschermannová MUDr. Jaroslav Barkmanová prof. MUDr. David Cibula, CSc. prof. MUDr. Jan Daneš, CSc. Zdeňka Dlouhá prof. MUDr. Tomáš Hanuš, DrSc. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. MUDr. Ivana Krajsová, MBA prof. MUDr. Zdeněk Krška, CSc. doc. MUDr. Martina Kubecová, Ph.D. MUDr. Josef Mališ prof. MUDr. Jiří Mazánek, DrSc. Mgr. Karolína Moravcová prof. MUDr. Pavel Pafko, DrSc. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. prof. MUDr. Ctibor Povýšil, DrSc. doc. MUDr. Jana Prausová Ph.D., MBA prof. MUDr. Jan Starý, DrSc. Mgr. Simona Šatová doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. prof. MUDr. Marek Trněný, CSc. Bc. Michaela Tůmová prim. MUDr. Jiří Votruba

ČESTNÝ VÝBOR: prof. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc. prof. MUDr. Michal Anděl, CSc. doc. MUDr. Ondřej Hrušák, Ph.D. Mgr. Dana Jurásková, Ph.D, MBA prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. doc. MUDr. Bohuslav Svoboda, CSc. prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc. prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc. prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA VĚDECKÝ VÝBOR: prof. MUDr. Marek Babjuk, CSc. doc. MUDr. Jaroslav Čermák, CSc. prof. MUDr. Petr Dítě, DrSc. doc. MUDr. Pavel Dundr, Ph.D. prof. MUDr. Tomáš Eckschlager, CSc. prof. MUDr. Robert Gürlich, CSc. prof. MUDr. Jiří Hoch, CSc. prof. MUDr. Jiří Homolka, DrSc. prim. MUDr. Ladislav Kabelka Ph.D. prof. MUDr. Vítězslav Kolek, DrSc. doc. MUDr. Tomáš Kozák, Ph.D. prof. MUDr. Robert Lischke, Ph.D.


7 prof. MUDr. Alois Martan, DrSc. prof. MUDr. Karel Odrážka, Ph.D. doc. MUDr. Martin Oliverius, Ph.D., FEBS prof. MUDr. Lukáš Rob, CSc. prof. MUDr. Miroslav Ryska, CSc. prof. MUDr. Aleš Ryška, Ph.D. prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., MBA prof. MUDr. Julius Špičák, CSc. doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc. prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc. prof. MUDr. Miroslav Zavoral, Ph.D. prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc. prof. MUDr. Jan Žaloudík, CSc.

Úvodník doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc.

Růst Zajisté znáte rčení o ohýbání stromku v době růstu, ale i nebezpečí jeho zlomení. Již delší dobu pracuji na onkologii a neustále se setkávám s mladými lékaři oboru. Mnohé z nich už můžeme považovat za téměř hotové - s pevnými kořeny, odolným kmenem se silnou ochrannou kůrou, množstvím větví, s košatou korunou, která nám každý rok nabízí své plody. Jiní však teprve rostou a nikdo předem neví, jak budou vypadat za dvacet let. 8

Pregraduální výuka V minulém roce se dožila Onkologická klinika na 1. LF UK 40. výročí svého založení. K jejímu významnému jubileu jsme vydali almanach týkající se našeho pracoviště. V závěru publikace jsme oslovili čtyři bývalé členy kliniky trvale či dočasně působící v zahraničí. Každý z nich dnes zastává významné pracovní místo (Cancer

Center of Maryland University, USA; MD Anderson Cancer Center, USA; Moffitt Cancer Center Tampa, USA; Sunderby Sjukhus, Lulea, Švédsko) a všichni zůstali věrni onkologii. Položili jsme jim 10 zcela identických otázek, z nichž první zněla: „Vystudoval jste lékařskou fakultu. Proč jste se rozhodl pro tento těžký obor a jak se dnes díváte na svá studia? Dala vám dobré základy pro vaši současnou práci a jaké nedostatky se váží k tomuto období?“ Z jejich odpovědí: „…Mám velice pěkné vzpomínky na studia. A na svoji almu mater jsem byl vždy hrdý. Myslím, že tehdejší profesoři zvláště v oblasti teoretických oborů nás připravili velice dobře pro akademickou kariéru, a nebojím se říci - srovnatelně s nejlepšími zahraničními univerzitami.“ „…Je to fascinující povolání a myslím, že je velikým privilegiem mít možnost ho vykonávat. Moje alma mater mi dala základy poměrně úspěšné kariéry a za to jí nesporně patří dík.“ „…První lékařská fakulta v Praze mi dala vynikající teoretické zázemí, ale praktická výuka v klinických oborech, kromě interny, byla zcela nedostatečná. Ve Spojených státech jsem poznal klinickou výuku velmi praktickou, v níž je student, počínaje druhým ročníkem, součástí klinického týmu a jeho vzdělávání se odehrává v interakci s pacientem, vůči němuž student pociťuje silnou odpovědnost… a tak student končí medicínu nesrovnatelně lépe připravený pro praxi, než jsem byl já. Zato jsem se naučil improvizovat a odpovědět si na otázky, které praxe přinášela.“


Úvodník Je tedy jasné, v čem se shodují jejich postoje. Teoretická příprava na naší fakultě je na velmi dobré úrovni, praktická výchova však pokulhává. Sám si vzpomínám na přednáškovou síň na jedné americké univerzitě. Na první pohled se zdálo, že studenti lékařství si svého studia opravdu váží a tomu odpovídá i jejich pozornost. Později jsem však poznal, že jde o pouhé zdání a jejich větší schopnosti předstírat. Co však zdání nebylo, byla důsledná a systematická praktická výuka, kdy zásady pro vystupování budoucího lékaře směrem k pacientovi byly nedílnou samozřejmou součástí. Postgraduální výchova Noví lékaři přicházejí na naše pracoviště plni velkých a ideálních představ o svém poslání. Mělo by jich být hodně, protože mnohé se rychle brzy zhroutí a alespoň některé by měly zůstat. Mladí lékaři jsou teoreticky většinou dobře vybavení. Znalosti molekulární biologie, porozumění signálním cestám v buňce, znalosti o nových léčebných modalitách a jejich terapeutických sekvencích z nich činí do jisté míry odborníky už v samotném počátku jejich kariéry. Pracovní povinnosti však většinou mají svůj rutinní charakter a objem kladených nároků je často téměř nadlidský. A to je právě chvíle, kdy může dojít ke zlomu a to někdy, abych použil genetickou hantýrku, dvojnému a ireparabilnímu poškození. My starší bychom si tohoto úskalí měli být vědomi a je

především na nás, abychom mu předcházeli. Zásady pro zdárný růst onkologa osobně vidím: 1) V plnění každodenních úkolů denní praxe. V jejich důsledné kontrole a ve skutečné spolupráci. 2) Ve vytvoření prostoru i pro odbornou činnost mimo každodenní rutinu. 3) Ve vedení k práci v týmu. Co často postrádáme jak u mladších, tak i starších lékařů? Jsou to jejich skutečné partnerské vztahy s pacientem. Problematika je velmi obsáhlá a zasluhovala by si podrobnější rozbor. Přednášky a semináře jsou nesporně závažné, ale podstatný význam přináší osobní příklad. Co říci závěrem krátké úvahy? Student medicíny, sekundární lékař, později i odborný lékař mají vedle sebe své kolegy (asistenty, docenty, profesory, primáře a vlastně všechny lékaře), na které je možné se dívat jako na pedagogy, a proto bych si dovolil zakončit citátem: Jan Amos Komenský: „Naši učitelé nesmějí být podobni sloupům u cest, jež pouze ukazují, kam jít, ale samy nejdou.“ doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected]

POZVÁNKA

Onkologická klinika VFN a 1. LF UK Praha pořádá dne 28. března 2014

XIX. den profesora Vladimíra Staška Témata: Horké novinky v léčbě karcinomu prsu Česko-moravský konsensus hormonální léčby karcinomu prsu Renesance imunoterapie v léčbě solidních nádorů

Místo konání: TOP HOTEL PRAHA Blažimská 4, Praha 11 Instrukce pro přihlášení: Přihlášky k aktivní účasti zasílejte, prosím, do 28. 2. 2014 se souhrnem do rozsahu 2 stránek A4 na adresu: MUDr. Milada Zemanová, Onkologická klinika VFN, milada.zemanová@vfn.cz. Přihlášky k účasti, žádosti o ubytování a žádosti o poskytnutí výstavní plochy zasílejte na adresu: AMIS s.r.o., Rooseveltova 47, Praha 6 mail: [email protected] | tel.: 224 315 860 | fax: 245 008 482 | fakturační údaje: IČO 41694317, DIČ CZ41694317

9

-DNGRVÀKQRXWOHSĄâFKYĘVOHGNĔ

/ÒËEDP&5&FâOHQÀSRGOHRAS YĘ]QDPQÔ]OHSĄXMHSāHĜLWâ 1

3URVSUÀYQÒUR]KRGQXWâRbOÒËEÔP&5&MHWāHED]QÀWVWDYRAS 'LYRNĘ5$6 =YDĜWHOÒËEX9HFWLEL[®)2/)2;

2]QDËHQâRAS MHSRXĜLWRSURRQNRJHQ\KRASDbNRASXbNWHUĘFK VHVWDQRYXMâPXWDFHQDbH[RQHFKDb 'LYRNĘ RAS JHQ\KRASUHVSNRASEH]PXWDFâQDH[RQHFK P&5& PHWDVWDWLFNĘNRORUHNWÀOQâNDUFLQRP /LWHUDWXUD 2OLQHU.bet al.3RVWHUSUHVHQWHGDW$6&20D\-XQH &KLFDJR86$ 0RGUÀ NQLKD Y\GÀQâ o26 o/6 -(3 'RVWXSQÀ QDbZZZOLQNRVF]ğOHVPRGUDNQLKDSGI =NUÀFHQÀLQIRUPDFHRbSāâSUDYNX 1À]HYDbOÒNRYÀIRUPD9HFWLEL[PJPONRQFHQWUÀWSURSāâ SUDYXLQIX]QâKRUR]WRNXbPONRQFHQWUÀWXREVDKXMHbPJ SDQLWXPXPDEXPT7HQWROÒËLYĘSāâSUDYHNSRGOÒKÀGDOĄâPX VOHGRYÀQâ7RXPRĜQâU\FKOÒ]âVNÀQâQRYĘFKLQIRUPDFâRbEH] SHËQRVWL½ÀGÀPH]GUDYRWQLFNÒSUDFRYQâN\DE\KOÀVLOLMDNÀ NROLSRGH]āHQâQDbQHĜÀGRXFâĎËLQN\ 7HUDSHXWLFNÒLQGLNDFH 9HFWLEL[MHXUËHQNbOÒËEÔGRVSÔOĘFK SDFLHQWĔVbPHWDVWD]XMâFâP NRORUHNWÀOQâPNDUFLQRPHPP&5& VbGLYRNĘPW\SHPZLOGW\SH RQNRJHQXRASYbSUYQâOLQLLYbNRPELQDFLVb)2/)2;YbGUXKÒOLQLL YbNRPELQDFLVb)2/),5,XbSDFLHQWĔNWHāâGRVWDOLYbSUYQâOLQLLFKH PRWHUDSLLREVDKXMâFâĠXRURS\ULPLGLQNURPÔLULQRWHNDQX DbMDNR PRQRWHUDSLHSRbVHOKÀQâOÒËE\FKHPRWHUDSHXWLFNĘPLUHĜLP\]D KUQXMâFâPLĠXRURS\ULPLGLQR[DOLSODWLQXDbLULQRWHNDQ'ÀYNRYÀQâ PJNJYbLQWUDYHQö]QâPLQXWRYÒLQIX]LSRbQDāHGÔQâI\]LR ORJLFNĘPUR]WRNHPQDbNRQFHQWUDFLQHSāHVDKXMâFâbPJPO MHGQRX]DbbWĘGQ\-HVWOLĜHMHSUYQâLQIX]HWROHURYÀQDPR KRXEĘWQÀVOHGXMâFâLQIX]HSRGÀYÀQ\SRbGREXDĜPL QXW9bSāâSDGÔ]ÀYDĜQĘFKGHUPDWRORJLFNĘFKUHDNFâŰbVWXSHñ PĔĜHEĘWQH]E\WQÀĎSUDYDGÀYN\9HFWLEL[X YL]ERG Yb63& 3āHG]DKÀMHQâPOÒËE\9HFWLEL[HPPXVâEĘWSRWYU]HQGL YRNĘW\S5$6.5$6Db15$6 . .RQWUDLQGLNDFH3āHFLWOLYÔORVW QDbĎËLQQRXOÀWNXQHERQDbMDNRXNROLY]bSRPRFQĘFKOÀWHN3DFLHQWL VbLQWHUVWLFLÀOQâSQHXPRQLWLGRXQHERSOLFQâILEUö]RX.RPELQDFH 9HFWLEL[XVbFKHPRWHUDSLâREVDKXMâFâR[DOLSODWLQXXbSDFLHQWĔ VbPXWRYDQĘPRASQHERXbSDFLHQWĔVbP&5&NGHRAS status

QHQâ]QÀP .OLQLFN\YĘ]QDPQÀYDURYÀQâDbQHĜÀGRXFâĎËLQ N\8bYHONÒËÀVWLSDFLHQWĔDĜb OÒËHQĘFKSāâSUDYNHP 9HFWLEL[VHY\VN\WXMâNRĜQâUHDNFHW\SXHU\WÒPDNQHLIRUPQâ Y\UÀĜNDROXSRYÀQâNĔĜHVYÔGÔQâVXFKÀNĔĜHSUDVNÀQâSRNRĜ N\LQIHNFHQHKWRYÒKROĔĜNDDORSHFLH=ÀYDĜQÒ1&,&7&VWX SHñb NRĜQâUHDNFHE\O\]D]QDPHQÀQ\XbbDbĜLYRWRKURĜXMâFâ VWb NRĜQâUHDNFHXbbbSDFLHQWĔNWHāâGRVWÀYDOL9HFWLEL[ YbNRPELQDFLVbFKHPRWHUDSLâQb bb 8bSDFLHQWĔOÒËHQĘFK 9HFWLEL[HPE\O\SR]RURYÀQ\ĜLYRWRKURĜXMâFâDbIDWÀOQâLQIHNËQâ NRPSOLNDFHYËHWQÔQHNURWL]XMâFâIDVFLLWLG\DbVHSVH9bSāâSDGÔ NRĜQâWR[LFLW\DbWR[LFLW\SURPÔNNÒWNÀQÔ VH]ÀYDĜQĘPLQHER ĜLYRWRKURĜXMâFâPL]ÀQÔWOLYĘPLQHERLQIHNËQâPLNRPSOLNDFHPL SāHUXĄWHQHERXNRQËHWHSRGÀYÀQâ9HFWLEL[X0RKRXVHY\VN\W QRXWUHDNFHSRbLQIX]LKRUHËNDWāHVDYNDGXĄQRVWDQDI\OD[H EURQFKRVSD]PXVK\SRWHQ]H SāLYĘVN\WX]ÀYDĜQĘFKLQIX]QâFK UHDNFâMHWāHEDOÒËEXSāâSUDYNHP9HFWLEL[XNRQËLW'DOĄâPLQH ĜÀGRXFâPLĎËLQN\MVRXSUĔMHPQHFKXWHQVWYâĎQDYDS\UH[LH VODERVWSHULIHUQâHGÒPK\SRPDJQH]ÒPLHK\SRNDOÒPLHGH K\GUDWDFHVHOKÀQâOHGYLQSāLWÔĜNÒGHK\GUDWDFL]SĔVREHQÒ SUĔMPHPQDX]HD]YUDFHQâVWRPDWLWLGD]ÀFSDGXĄQRVWNDĄHO EROHVW]DGNRQMXQNWLYLWLGDUĔVWāDVSOLFQâHPEROLHDQÒPLH OHXNRSHQLHKOXERNÀĜLOQâWURPEö]DQHVSDYRVWDQJLRHGÒP3āL SRGÀYÀQâLQKLELWRUĔ(*)5E\OSR]RURYÀQYĘVN\WLQWHUVWLFLÀOQâ SOLFQâQHPRFL9bSāâSDGÔQÀKOÒKRY]QLNXQHER]KRUĄHQâSOLFQâFK Sāâ]QDNĔMHQXWQROÒËEX9HFWLEL[HPWUYDOHXNRQËLW8bQÔNWHUĘFK SDFLHQWĔE\ODSR]RURYÀQDSURJUHVLYQâK\SRPDJQH]ÒPLHDbMLQÒ SRUXFK\HOHNWURO\WĔ9bSUĔEÔKXOÒËE\DbGDOĄâFKbWĘGQĔSRbQâMH WāHEDVOHGRYDW]GDVHK\SRPDJQH]ÒPLHËLSRNOHVMLQĘFKPLQH UÀOĔQHREMHYXMâDbGOHSRWāHE\SURYÒVWMHMLFKYKRGQRXVXEVWLWXFL

Amgen s.r.o., Klimentská 46, 110 02 Praha 1 tel.: +420 221 773 500, fax: +420 221 773 501 www.amgen.cz PMO-CZE-AMG-297-2013- September-P

9]ÀFQÔE\O\KOÀĄHQ\]ÀYDĜQÒSāâSDG\NHUDWLWLG\DbXOFHUDWLYQâ NHUDWLWLG\9bSāâSDGÔSRWYU]HQÒXOFHUDWLYQâNHUDWLWLG\E\PÔOD EĘWOÒËED9HFWLEL[HPSāHUXĄHQDQHERXNRQËHQD.OLQLFN\YĘ ]QDPQÒLQWHUDNFH8bSDFLHQWĔNWHUĘPE\OVRXËDVQÒSRGÀYÀQ 9HFWLEL[DbNRPELQDFH,)/ĠXRURXUDFLOOHXNRYRULQLULQRWHNDQ E\O]D]QDPHQÀQY\ĄĄâYĘVN\W]ÀYDĜQĘFKSUĔMPĔWDWRNRPELQD FHVHSURWRQHGRSRUXËXMH3āLVRXËDVQÒPSRGÀYÀQâ9HFWLEL[X EHYDFL]XPDEXDbFKHPRWHUDSHXWLFNĘFKUHĜLPĔ]DKUQXMâFâFK SRGÀYÀQâR[DOLSODWLQ\QHERLULQRWHNDQX E\OSR]RURYÀQ]YĘ ĄHQĘSRËHWĎPUWâDb]KRUĄHQâSRPÔUXUL]LNREHQHğWEH]RKOHGX QDbVWDYJHQXKRASWDWRNRPELQDFHVHSURWRQHGRSRUXËXMH 7ÔKRWHQVWYâDbNRMHQâ½HQ\YHbIHUWLOQâPYÔNXPXVâEÔKHPOÒËE\ DbDOHVSRñSRbGREXbPÔVâFĔSRbSRGÀQâSRVOHGQâGÀYN\XĜâYDW YKRGQRXDQWLNRQFHSFL½HQ\E\QHPÔO\NRMLWYbSUĔEÔKXOÒËE\ DbDOHVSRñPÔVâFHSRbSRVOHGQâGÀYFHSāâSUDYNX=YOÀĄWQâVNX SLQ\SDFLHQWĔ%H]SHËQRVWDbĎËLQQRVWXbSDFLHQWĔVbSRĄNR]HQâP OHGYLQQHERMDWHUQHE\ODVWXGRYÀQD3āâSUDYHNE\QHPÔOEĘW SRGÀYÀQSDFLHQWĔPPODGĄâPbOHW%DOHQâ-HGQDLQMHNËQâ ODKYLËNDREVDKXMHbPJSDQLWXPXPDEXYbbPONRQFHQWUÀWX SURSāâSUDYXLQIĎ]QâKRUR]WRNX'UĜLWHOUR]KRGQXWâRbUHJLVWUD FL$PJHQ(XURSH%90LQHUYXP1/=.%UHGD 1L]R]HPâ'DWXPUHJLVWUDFHYb(85HJLVWUDËQâ ËâVOR(83āHGSāHGHSVÀQâPSāâSUDYNXVH VH]QDPWHVbĎSOQĘP]QÔQâP6RXKUQXĎGDMĔRbSāâSUDYNX9ĘGHM SāâSUDYNXMHYÀ]ÀQQDbOÒNDāVNĘSāHGSLV3āâSUDYHNMHKUD]HQ ]bSURVWāHGNĔYHāHMQÒKR]GUDYRWQâKRSRMLĄWÔQâ'DWXPSRVOHGQâ UHYL]HWH[WX

9ĄLPQÔWHVLSURVâP]PÔQYbLQIRUPDFâFKRbOÒËLYÒPSāâSUDYNX 302&=($0*$XJXVW13

Curriculum vitae Prof. Alexander M. M. Eggermont, MD, PhD Gustave Roussy Comprehensive Cancer Center, France

Alexander Eggermont is the Director General of the Gustave Roussy Cancer Center Campus Grand Parc Grand Paris the leading cancer center in Europe. He is Full Professor of Oncology (Classe Exceptionnelle) at the Paris XI University in Paris, France and Full Professor of Surgical Oncology as well as Endowed Professor of International Networking in Cancer Research at the Erasmus University Medical Centre in Rotterdam. He holds the Joseph Maisin Chair in Oncology at the Catholic University of Leuven in Belgium. In 1987 he obtained his PhD in tumor immunology on ‘Interferon and IFN-Inducers in the Treatment of Cancer’ at the Erasmus University Rotterdam and is a former Fellow of the NCI Surgery Branch, Bethesda, USA. His clinical specialties include immunotherapy, melanoma, sarcoma and regional therapy techniques (TNFbased Isolated Limb Perfusion program), general drug development and clinical trial methodology. He is a past Chair of the EORTC Melanoma Group and current Chair of the Adjuvant Therapy Committee EORTC MG. His basic research experience is in tumor immunology, advanced in vivo imaging models and tumor pathophysiology.

Professor Eggermont is the author or co-author of over 600 peer-reviewed publications, book chapters and monographs. More than 30 PhD theses have originated in his clinical, translational and basic research programmes at the Erasmus University MC Rotterdam. International functions • European Academy of Cancer Sciences: President 2010-2013 • ECCO: Past President of ECCO (the European CanCer Organization) • EORTC: Past President of EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer), past Chairman of the Melanoma Group and current Chair of the Adjuvant Tx Committee • ASCO: Past Member of Board of Directors of ASCO and JCO Editorial Board • AACR: Past Deputy Editor of Clinical Cancer Research • Deutsche Krebshilfe: Chair International Jury for Comprehensive Cancer Centres Program • European Journal of Cancer: Editor-in-Chief since 01-01-2011


11

Curriculum vitae Prof. Jonas Bergh, MD, PhD Dept. of Oncology, Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital

12

Present position • Professor of Oncology (Mimi Althainz’ Donation), Dept. of Oncology, Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, 2008 – • Director Breast Cancer Theme Network at Karolinska, 2010 – • Chairman Research & Education Committee, Dept. of Oncology/CCK, 2011 – Previous positions Assoc. Prof. in Exp. Oncology, University of Uppsala 1986, Spec. in Oncology, Akademiska sjukhuset, Uppsala and Radiumhemmet Karolinska University Hospital 19881992, Clinical cancer research position at the Swedish Cancer Society 1989-1993, Acting Clinical Head, Dept. of Oncology, University Hospital Uppsala 1995-1996, Member of techboard/steering committee for the Oncological Centre in the Upppsala-Örebro Region 1995-1998, Consultant in Oncology, Akademiska sjukhuset Uppsala 1992-1998, Special research position at The Swedish Cancer Society 1996-2002, Consultant in Oncology, Radiumhemmet, Karolinska University Hospital 1999 – , Prof. of Clinical and Molecular Oncology, Karolinska Institutet 2000-2008, Scientific Dir. Karolinska Oncology 2007-2009, Prof. of Breast Onc., Dir. Manchester Breast Cancer Centre 2009-2010.

Major research interests Prognostic and therapy-predictive factors in breast cancer aiming at understanding breast cancer biology, factors related to tumour progression, primary cancers versus metastatic disease. Clinical studies (targeted drugs, cytoxic agents); phase I – IV focus on breast cancer strategies for tailored therapies and personalized medicine. Publication summary > 300 articles, varia Nov 20, 2013; number of citations 19 433, average cit./item 50.61, h-index 57 PhD examinations and post-doc supervision PhDs. Manuel de la Torre 1994, Sigrid Sjögren (Klaar) 1997, Tomas Jansson 1998, Torbjörn Norberg 2000, Johan Ahlgren 2002, Henrik Lindman 2003, Thomas Lindahl 2004, Jenny Bergqvist (Andersson) 2006, Kristian Wennmalm 2007 and Ulla Wilking 2011. Present post-docs in the research group: Johanna Klinge (Smeds) 2002 –, Kristian Wennmalm 2007 –, Theodorous Foukakis 2006 –, Johan Hartman 2009 –, Ulla Wilking 2011 –, Nick Tobin 2011 –, Jenny Bergqvist 2012 –, Elham Hedayati 2012 –. Former post-docs in the group: Linda Lindström 20082012, Tao Liu 2008-2010, Jenny Bergqvist 2006-2008, John Öhd 2002-2006, Sigrid Klaar 1997-2006, Barbro Linderholm 2001-2004.


Curriculum vitae Commissions of trust and honors Higher research position (högre cancerforskartjänst) Swedish Cancer Society 1996-2002, Expert for the Swedish Council on Technology Assessment in Health Care 1996-2001, Chairman of the Swedish Breast Cancer Group 1995/1996 –, Plenary lecturer ASCO 1999, Member of a priority committee for the Swedish Cancer Society 1999-2007, Member of selection committees for professor positions in Umeå, Oslo, Linköping, Evaluator for the Commission on behalf of the European Union for the BIOMED/6th Frame Work Programmes 1995, 1997, 2003, Former Member of ESMO’s working party for minimal clinical recommendations, Member of the Research Board of the Swedish Cancer Society 2002-2008, External expert (vetenskapligt råd) Medical Product Agency Sweden 2000 –, Core member of the Scientific Advisory Group (9-12 members), Oncology-EMA London, 2004 –, External expert, Swedish Board of Health and Welfare 2002-2007, 2011 – (Chairman Breast Cancer National Guidelines 2013 –), Elected as member of EBCTCG’s

Steering Committee, Oxford 2005 –, Chairman for the Oncology-Haematology expert group (LÄKSAK), Stockholm County Council 2009, Jan Pontén memorial lecture 2009, Member of the Ethics Committee Karolinska Institutet 2007-2009, Distinguished Professor Award, Karolinska Institutet 2010, ECCO Academy Fellow 2010 –, Member of ASCO Faculty and Breast Cancer Track 20102012, Invited Educational Lecturer by ASCO 2010, 2012, Honorary Professor Manchester University 2010-2012, Member and/or speaker of St Gallen Consensus Panel on adjuvant breast cancer therapy 1998, 2001, 2003, 2005, 2007, 2009, 2011, 2013, NCI/AACR/EORTC invitation 2011, First consensus meeting on metastic disease ABC1, panel member 2011, Elected Vice Chair of EMA’s Scientific Advisory Group 2011 –, BRO prize award 2012, Elected member of the British Breast Group 2012 –, Invited fellow by The Royal College of Physicians, London 2012 –, Elected co-Chairman EBCTCG 2012 –, Invitation Expert meeting FDA/AACR/ASCO 2013. Invitations to Internal meetings as speaker/Chairman > 100 times.

13


Curriculum vitae Prof. Dr. V. Heinemann I have been in charge of managing the Oncological Day Clinic F5b since 2004. In March 2010 I was appointed the director of the Comprehensive Cancer Center CCCLMU - Cancer Center Munich.

14

Clinical activity My clinical specialization relates to the treatment of solid tumors. Since 1995 I have been heading an outpatient clinic that deals with the treatment of solid tumors. Patients with breast cancer and with tumors of the digestive tract, such as pancreatic cancer, stomach cancer, colon cancer and rectal cancer are treated here in various specialist surgeries every day. • Tumors of the digestive tract (stomach, intestine) • Pancreatic cancer (tumors of the pancreas) • Mammary carcinoma (breast cancer) Clinical focus The breast cancer specialist outpatient clinic is part of the Breast Center at the University of Munich Hospital, which is run in close cooperation with the diagnostic and surgical departments and clinics in the house. The focus of our work is to develop treatment methods that are more effective and cause less adverse side effects. In close cooperation with the Institute of Clinical Chemistry and Diagnostic Radiology, we are involved in a project focused on intensifying the follow-up of breast cancer.

The pancreatic cancer specialist outpatient clinic is operated under the Pancreas Center founded in 1998 at the University of Munich. Here too, the close interdisciplinary collaboration with gastroenterologists, surgeons, radiologists and radiotherapists, is in the foreground. The main tenets of treatment include, apart from the oncological counseling and therapy, also nutritional therapy, pain management and early access to palliative care department. The gastrointestinal tumor outpatient care is an integral part of the Intestine Centre at the Grosshadern Clinic. The aim of the care is a coordinated interdisciplinary consultation and treatment of tumor patients. The main clinical partners in the gut center are the Medical Clinic II, surgery, radiology and radiotherapy. Scientific interests The focus of my research work is in the areas of gastrointestinal tumors and metastatic breast cancer, with emphasis being laid on the planning and conduct of clinical trials. To facilitate this, we have built up at the Medical Clinic III an oncology study center which ensures the management and implementation of the studies.


Curriculum vitae Clinical trials The purpose of clinical trials is to test new drugs or innovative combinations of drugs with respect to their efficacy and safety, in an effort to achieve thereby an improvement of the treatment results. For the patients, the participation in a clinical trial means first of all a very accurate documentation of treatment implementation and results. In addition, the participation in the study ultimately contributes to a quality assurance of the treatment. The study documentation is carried out by „study nurses” or documentation assistants together with the attending physicians. In close cooperation with the Departments of Diagnostic Radiology, Clinical Chemistry and the Institute of Pathology, we then attempt to define factors that enable prediction of the prognosis and clinical response. Participating in clinical trials allows patients to be treated by modern treatment methods and opens in this way the possibility to participate in medical progress at a very early stage. In addition, it is guaranteed that the patient will be treated by physicians who are thoroughly familiar with the use of the latest drugs.

Treatment of tumor metastases Another focus of our cancer treatment lies in a very close cooperation with the departments of surgery, interventional radiology and radiotherapy. This means that our patients are regularly presented at so-called tumor boards, which outline the best course of action in collaboration with diagnosticians and therapists of various specializations. As a result of this approach, metastasis surgery, i.e. the surgical removal of tumor metastases, has a high priority in the treatment of tumors. Other methods that can be used for local treatment of metastases include the radiofrequency ablation (RFA) and selective internal radiotherapy (SIRT).


15

Curriculum vitae Javier Cortés, MD, PhD Medical Oncology Department, Vall d’Hebron University Hospital, Barcelona, Spain

16

Dr. Javier Cortes has a degree in Medicine and Surgery from the Universidad Autónoma de Madrid (1996). He continued his studies at the University of Navarra, specialising in Medical Oncology at the Clínica Universitaria de Navarra, where he continued as Assistant in the Department of Oncology from 2002. He was Associated Professor of Oncology in the Faculty of Medicine at the University of Navarra during this period. He was awarded the title of Doctor in Medical Oncology from the University of Navarra in 2002. Later, since 2003, he has worked in the Department of Medical Oncology at the Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, where he is Head of the Breast Cancer Unit and the Melanoma Unit. He is also Coordinator of the Teaching and Training Programme for Residents in Oncology and Senior Specialist in the Area of Breast Cancer with a special interest in New Drugs Development. In addition, He has two masters’ degree: „Medical Direction and Clinical Management” by the Universidad Nacional de Educación a Distancia (UNED) and „Research methodology in Health Sciences” by the Universidad Autonoma de Barcelona. In addition, he has a degree in „Statistics in Health Sciences” by the Universidad Autonoma de Barcelona.

He is the author of more than 100 publications, especially about breast tumours and new drugs and more than 150 communications at different conferences. He actively participates in the development of numerous national and international clinical investigations, especially in relation to drugs directed against molecular targets and new chemotherapy agents, and he is an ad hoc reviewer of various oncology journals. Dr Cortés is an active member of the Spanish, European, and American Societies of Medical Oncology (SEOM, ESMO, ASCO), a member of the Scientific Committee of the European Society of Medical Oncology and the Scientific Committee of SOLTI group.


Curriculum vitae Dr. Filip Janku, MD, PhD Department of Investigational Cancer Therapeutics Division of Cancer Medicine The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston

Academic and Professional Appointments: • February 2011 to present: Assistant Professor, Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Program) Division of Cancer Medicine The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston • February 2012 to present: Associate Member, Graduate School of Biomedical Sciences The University of Texas Health Science Center, Houston • January 2006 to January 2009: Consultant Medical Oncologist Bons Secours Hospital, Cork, Ireland • October 2006 to January 2009: Senior Lecturer (equivalent to Assistant Professor) University College Cork, Cork, Ireland • June 2005 to September 2005: Consultant Medical Oncologist St. James Hospital, Univ. Teaching Hospital of Trinity College, Dublin, Ireland • October 2003 to November 2005: Assistant Professor Department of Oncology, Charles University Prague Prague, Czech Republic

Dr. Filip Janku, MD, PhD is an Assistant Professor in the Department of Investigational Cancer Therapeutics (Phase I Program) at MD Anderson Cancer Center. Dr. Janku is a principal investigator for numerous phase I protocols, most of which involve novel, targeted agents, some of those being first-in-human studies. Dr. Janku received multiple awards for his research efforts, including four Merit Awards from ASCO as well as an American Association for Cancer Research Scholar-in-Training Award. Dr. Janku has published over 50 peer-reviewed and invited journal articles in highly-respected journals, as well as about 80 abstracts (from 2000 to present). He is a member of following editorial boards: Journal of Thoracic Disease, Journal of Solid Tumors, Annals of Oncology. He has teaching responsibilities, especially in the field of clinical research. He participated as a director or course coordinator and invited speaker in numerous symposiums, conferences, workschops and meetings. Dr. Janku’s academic research interests focus on proof-of-concept clinical trials that possess a pivotal correlative component especially those involving autophagy, the PI3K/AKT/mTOR pathway and tumor molecular profiling. Society memberships: American Association for Cancer Research American Society of Clinical Oncology European Society for Medical Oncology Czech Oncology Society Irish Society for Medical Oncology


17

Curriculum vitae Pia Österlund, MD, PhD Helsinki University Central Hospital Helsinki, Finland

18

Pia Österlund studied medicine at Helsinki University Faculty of Medicine 1988-1993. She became licensed physician in Finland and in England 1994. She has specialized in oncology at St Luke´s Hospital in Guildford Surrey and at Helsinki University Central Hospital. She became Clinical Oncologist in 2004 with a specialist degree in Medical Oncology and Radiotherapy. She has worked as consultant at Helsinki University Hospital Department of Oncology since 2004. Pia Österlund is a Senior Lecturer at Helsinki University since 2008 and part time consultant at HUCH Oncology with special responsibility for gastrointestinal cancer. She has been very interested in clinical and translational research and her dissertation 2004 was on clinical factors as secondary lactose intolerance, inflammatory reaction and lactobacillus supplementation in 5-fluorouracil-based chemotherapy. She has continued clinical research with the interest in patient well-being, methods to alleviate toxicity, improvement of treatment regimens. Translational research and prognostic factors are on the agenda and hypertension, KRAS MiRNA etc are of importance to the patients.

Pia Österlund was involved as a principal investigator and national principal investigator in many multinational studies focused on colorectal cancer – e.g. AVANT, TML; metastatic hepatocellular carcinoma and metastatic pancreas cancer. She is also very active author in reviews, educational books and abstracts. Board responsibilities and referee activities: • Issue editor for the cancer number of Finska Läkaresällskapets handlingar N:o 2/2007 • Member of the editorial board of Finska Läkaresällskapets handlingar 2008• Member of the American society of Oncology 2004and European Society of Oncology 2008• Member of the ESMO Membership and National representatives committee 2008• Former member of the ESMO/YOC committee 2008-2000. • Referee for Annals of Oncology, Acta Oncologica, Journal of chemotherapy, Duodecim, Suomen Lääkärilehti, Finska Läkaresällskapet, British Journal of Cancer


Curriculum vitae Mag. Dr. Robert Pirker Professor of Medicine & Program Director for Lung Cancer, Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austria

Research Projects Chemotherapy and Targeted Therapies of NSCLC Publications More than 150 original papers, reviews or book chapters Editorial Board & Scientific Functions • Editorial Board Member of Lung Cancer • Member of ESMO Faculty on Chest Tumors (since 2007) • IASLC Educational Committee member (2004-2011; chair 2006-2009) • Board member of the Central European Lung Cancer Conferences Congress Organization • Congress President, 8th Central European Lung Cancer Conference, Vienna 2002 • Program Chair, 1st European Multidisciplinary Congress on Thoracic Oncology (EMCTO 2009) • Congress President, 14th Central European Lung Cancer Conference, Vienna 2014 • Congress President, 17th World Conference on Lung Cancer, Vienna 2016


19

Abstrakta

ABSTRAKTA ČLÁNKŮ ZAHRANIČNÍCH PŘEDNÁŠEJÍCÍCH TARGETED THERAPY IN METASTATIC COLORECTAL CANCER − AN EXAMPLE OF PERSONALISED MEDICINE IN ACTION. HEINEMANN V, DOUILLARD JY, DUCREUX M, PEETERS M. Author information

20

Abstract In metastatic colorectal cancer (mCRC), an improved understanding of the underlying pathology and molecular biology has successfully merged with advances in diagnostic techniques and local/systemic therapies as well as improvements in the functioning of multidisciplinary teams, to enable tailored treatment regimens and optimized outcomes. Indeed, as a result of these advancements, median survival for patients with mCRC is now in the range of 20-24months, having approximately tripled in the last 20years. The identification of KRAS as a negative predictive marker for activity of epidermal growth factor receptor (EGFR)-targeted monoclonal antibodies (mAbs), such as panitumumab (Amgen, Thousand Oaks, USA) and cetuximab (ImClone, Branchburg, USA), has perhaps had the greatest impact on patient management. This meant that, for the first time, mCRC patients unlikely to respond to a targeted therapy could be defined ahead of treatment. Ongoing controversies such as whether patients with KRAS G13D- (or BRAF V600-) mutated tumours can still respond to EGFR-targeted mAbs and the potential impact of inter- and intra-tumour heterogeneity on tumour sampling show that the usefulness of KRAS as a biomarker has not yet been exhausted, and that other downstream biomarkers should be considered. Conversely, a predictive biomarker for anti-angiogenic agents such as bevacizumab (Genentech, San Francisco, USA) in the mCRC setting is still lacking. In this review we will discuss the discovery and ongoing investigation into predictive biomarkers for mCRC as well as how recent advances have impacted on clinical

practice and ultimately the overall cost of treatment for these patients. Copyright © 2013. Published by Elsevier Ltd. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23375249

CONTINUATION OF BEVACIZUMAB AFTER FIRST PROGRESSION IN METASTATIC COLORECTAL CANCER (ML18147): A RANDOMISED PHASE 3 TRIAL. BENNOUNA J, SASTRE J, ARNOLD D, ÖSTERLUND P, GREIL R, VAN CUTSEM E, VON MOOS R, VIÉITEZ JM, BOUCHÉ O, BORG C, STEFFENS CC, ALONSO-ORDUÑA V, SCHLICHTING C, REYES-RIVERA I, BENDAHMANE B, ANDRÉ T, KUBICKA S; ML18147 STUDY INVESTIGATORS. Collaborators (230) Author information Abstract BACKGROUND: Bevacizumab plus fluoropyrimidine-based chemotherapy is standard treatment for first-line and bevacizumab-naive second-line metastatic colorectal cancer. We assessed continued use of bevacizumab plus standard second-line chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer progressing after standard first-line bevacizumab-based treatment. METHODS: In an open-label, phase 3 study in 220 centres in Austria, Belgium, Czech Republic, Denmark, Estonia, Finland, France, Germany, the Netherlands, Norway, Portugal, Saudi Arabia, Spain, Sweden, and Switzerland, patients (aged 18 years) with unresectable, histologically confirmed metastatic colorectal cancer progressing up to 3 months after discontinuing first-line bevacizumab plus


Abstrakta chemotherapy were randomly assigned in a 1:1 ratio to second-line chemotherapy with or without bevacizumab 2.5 mg/kg per week equivalent (either 5 mg/kg every 2 weeks or 7.5 mg/kg every 3 weeks, intravenously). The choice between oxaliplatin-based or irinotecan-based second-line chemotherapy depended on the first-line regimen (switch of chemotherapy). A combination of a permuted block design and the Pocock and Simon minimisation algorithm was used for the randomisation. The primary endpoint was overall survival, analysed by intention to treat. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00700102. FINDINGS: Between Feb 1, 2006, and June 9, 2010, 409 (50%) patients were assigned to bevacizumab plus chemotherapy and 411 (50%) to chemotherapy alone. Median follow-up was 11.1 months (IQR 6.4-15.6) in the bevacizumab plus chemotherapy group and 9.6 months (5.4-13.9) in the chemotherapy alone group. Median overall survival was 11.2 months (95% CI 10.4-12.2) for bevacizumab plus chemotherapy and 9.8 months (8.9-10.7) for chemotherapy alone (hazard ratio 0.81, 95% CI 0.69-0.94; unstratified log-rank test p=0.0062). Grade 3-5 bleeding or haemorrhage (eight [2%] vs one [<1%]), gastrointestinal perforation (seven [2%] vs three [<1%]), and venous thromboembolisms (19 [5%] vs 12 [3%]) were more common in the bevacizumab plus chemotherapy group than in the chemotherapy alone group. The most frequently reported grade 3-5 adverse events were neutropenia (65 [16%] in the bevacizumab and chemotherapy group vs 52 [13%] in the chemotherapy alone group), diarrhoea (40 [10%] vs 34 [8%], respectively), and asthenia (23 [6%] vs 17 [4%], respectively). Treatment-related deaths were reported for four patients in the bevacizumab plus chemotherapy group and three in the chemotherapy alone group. INTERPRETATION: Maintenance of VEGF inhibition with bevacizumab plus standard second-line chemotherapy beyond disease progression has clinical benefits in patients with metastatic colorectal cancer. This approach is also being investigated in other tumour types, including metastatic breast and non-small cell lung cancers. FUNDING: F Hoffmann-La Roche. Copyright © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Comment in • VEGF inhibition beyond tumour progression. [Lancet Oncol. 2013] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23168366

PERTUZUMAB, TRASTUZUMAB, AND DOCETAXEL FOR HER2-POSITIVE METASTATIC BREAST CANCER (CLEOPATRA STUDY): OVERALL SURVIVAL RESULTS FROM A RANDOMISED, DOUBLE-BLIND, PLACEBO-CONTROLLED, PHASE 3 STUDY. SWAIN SM, KIM SB, CORTÉS J, RO J, SEMIGLAZOV V, CAMPONE M, CIRUELOS E, FERRERO JM, SCHNEEWEISS A, KNOTT A, CLARK E, ROSS G, BENYUNES MC, BASELGA J. Author information Abstract BACKGROUND: CLEOPATRA is a phase 3 study to compare the efficacy and safety of pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel with placebo, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive first-line metastatic breast cancer. The results of the primary analysis showed significantly longer median progression-free survival in the pertuzumab group than in the placebo group. Interim analysis of overall survival favoured the pertuzumab group but was not significant. Here, we report results for overall survival after an additional year of follow-up. METHODS: The study was a double-blind randomised trial undertaken at 204 centres in 25 countries. Patients with HER2-positive metastatic breast cancer who had not received previous chemotherapy or biological treatment for their metastatic disease were randomly assigned to receive either pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel (n=402) or the same regimen with a matching placebo replacing pertuzumab (n=406). Randomisation was in a 1:1 ratio, stratified by geographical region and previous treatment status. The primary endpoint was progression-free survival (assessed independently), which has been reported previously; no follow-up data were gathered for the primary endpoint. Secondary endpoints included overall survival, progression-free survival (assessed by investigator), objective response


21

Abstrakta rate, and safety. Median follow-up was 30 months in both groups. Efficacy endpoints were analysed in the intention-to-treat population and safety was analysed by treatment received. The study is completed but safety and survival data continue to be followed up. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT00567190.

22

FINDINGS: In the intention-to-treat population, 267 patients died by data cutoff (May 14, 2012), 154 (38%) of 406 in the placebo group and 113 (28%) of 402 in the pertuzumab group. Median overall survival was 37.6 months (95% CI 34.3-NE [not estimable]) in the placebo group but had not been reached (95% CI 42.4-NE) in the pertuzumab group (hazard ratio 0.66, 95% CI 0.52-0.84; p=0.0008). Investigator-assessed median progression-free survival was 12.4 months (95% CI 10.4-13.5) in the placebo group and 18.7 months (16.6-21.6) in the pertuzumab group (hazard ratio 0.69, 95% CI 0.58-0.81). Serious adverse events were reported in 115 (29%) of 396 patients who received placebo, trastuzumab, and docetaxel and 148 (36%) of 408 who received pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel, and included febrile neutropenia, neutropenia, diarrhoea, pneumonia, and cellulitis. Overall, adverse events were similar to those reported at the primary analysis with respect to frequency, severity, and specificity. INTERPRETATION: Our analysis shows a significant improvement in overall survival with pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in patients with HER2-positive metastatic breast cancer, compared with placebo, trastuzumab, and docetaxel. Since this effect was not achieved at the expense of adverse events, this regimen represents a substantial improvement on the standard of care for this population of patients. FUNDING: F Hoffmann-La Roche, Genentech. Copyright © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved. Comment in • Targeted treatments for breast cancer: a step forward. [Lancet Oncol. 2013] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23602601

CLINICALLY USED BREAST CANCER MARKERS SUCH AS ESTROGEN RECEPTOR, PROGESTERONE RECEPTOR, AND HUMAN EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR 2 ARE UNSTABLE THROUGHOUT TUMOR PROGRESSION. LINDSTRÖM LS, KARLSSON E, WILKING UM, JOHANSSON U, HARTMAN J, LIDBRINK EK, HATSCHEK T, SKOOG L, BERGH J. Author information Abstract PURPOSE: To investigate whether hormonal receptors and human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) change throughout tumor progression, because this may alter patient management. PATIENTS AND METHODS: The study cohort included female patients with breast cancer in the Stockholm health care region who relapsed from January 1, 1997, to December 31, 2007. Either biochemical or immunohistochemical (IHC)/immunocytochemical (ICC) methods were used to determine estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and HER2 status, which was then confirmed by fluorescent in situ hybridization for IHC/ICC 2+ and 3+ status. Results ER (459 patients), PR (430 patients), and HER2 (104 patients) from both primary tumor and relapse were assessed, revealing a change in 32.4% (McNemar's test P < .001), 40.7% (P < .001), and 14.5% (P = .44) of patients, respectively. Assessment of ER (119 patients), PR (116 patients), and HER2 (32 patients) with multiple (from two to six) consecutive relapses showed an alteration in 33.6%, 32.0%, and 15.7% of patients, respectively. A statistically significant differential overall survival related to intraindividual ER and PR status in primary tumor and relapse (log-rank P < .001) was noted. In addition, women with ER-positive primary tumors that changed to ER-negative tumors had a significant 48% increased risk of death (hazard ratio, 1.48; 95% CI, 1.08 to 2.05) compared with women with stable ER-positive tumors. CONCLUSION Patients with breast cancer experience altered hormone receptor and HER2 status throughout tumor progression, possibly influenced by adjuvant therapies, which significantly influences survival. Hence, marker investigations at relapse may potentially improve patient management and survival. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22711854


Abstrakta CUTANEOUS MELANOMA.

PIK3CA MUTATIONS IN ADVANCED CANCERS: CHARACTERISTICS AND OUTCOMES.

EGGERMONT AM, SPATZ A, ROBERT C. Author information Abstract In the past decade, major advances have been made in the understanding of melanoma. New predisposition genes have been reported and key somatic events, such as BRAF mutation, directly translated into therapeutic management. Surgery for localised melanoma and regional lymph node metastases is the standard of care. Sentinel-node biopsy provides precise staging, but has not been reported to affect survival. The effect of lymph-node dissection on survival is a topic of investigation. Two distinct approaches have emerged to try to extend survival in patients with metastatic melanoma: immunomodulation with anti-CTLA4 monoclonal antibodies, and targeted therapy with BRAF inhibitors or MEK inhibitors for BRAF-mutated melanoma. The combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors might improve progression-free survival further and, possibly, increase overall survival. Response patterns differ substantially-anti-CTLA4 immunotherapy can induce long-term responses, but only in a few patients, whereas targeted drugs induce responses in most patients, but nearly all of them relapse because of pre-existing or acquired resistance. Thus, the long-term prognosis of metastatic melanoma remains poor. Anti-PD1 and anti-PDL1 antibodies have emerged as breakthrough drugs for melanoma that have high response rates and long durability. Biomarkers that have predictive value remain elusive in melanoma, although emerging data for adjuvant therapy indicate that interferon sensitivity is associated with ulceration of the primary melanoma. Intense investigation continues for clinical and biological markers that predict clinical benefit of immunotherapeutic drugs, such as interferon alfa or anti-CTLA4 antibodies, and the mechanisms that lead to resistance of targeted drugs. Copyright © 2013 Elsevier Ltd. All rights reserved. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24054424

JANKU F, WHELER JJ, NAING A, STEPANEK VM, FALCHOOK GS, FU S, GARRIDO-LAGUNA I, TSIMBERIDOU AM, PIHA-PAUL SA, MOULDER SL, LEE JJ, LUTHRA R, HONG DS,KURZROCK R. Author information Abstract PIK3CA mutations are frequently diagnosed in diverse cancers and may predict response to PI3K/AKT/mTOR inhibitors. It remains unclear whether they are associated with other characteristics. We analyzed characteristics and outcome of 90 consecutive patients with diverse advanced tumors and PIK3CA mutations and 180 wild-type PIK3CA controls matched by tumor type, gender, and age referred to the Clinical Center for Targeted Therapy. PIK3CA and MAPK mutations (KRAS, NRAS, and BRAF) were analyzed using polymerase chain reaction-based DNA sequencing. The most frequent PIK3CA mutations were E545K (31/90, 34%), E542K (16/90, 18%) in exon 9, and H1047R (20/90, 22%) in exon 20. PIK3CA mutations compared to wild-type PIK3CA were associated with simultaneous KRAS (p=0.047) and MAPK mutations (p=0.03), but only MAPK mutations were confirmed as having an independent association in multivariate analysis. Rates of lung, bone, liver and brain metastases were similar in PIK3CA-mutant and wild-type patients. Patients with PIK3CA mutations treated on trials with PI3K/AKT/ mTOR inhibitors had a higher partial/complete response (PR/CR) rate than wild-type PIK3CA patients treated with their best phase I therapy (10/56, 18% vs. 12/152, 8%; p=0.045), but not a prolonged progression-free survival. Patients with H1047R PIK3CA mutations had higher PR/CR rate with PI3K/AKT/mTOR inhibitors compared to wild-type PIK3CA patients treated with their best phase I therapy (6/16, 38% vs. 12/152, 8%; p=0.003). In conclusion, PIK3CA mutations in diverse cancers were not associated with clinical characteristics, but were correlated with MAPK mutations. PIK3CA mutations, especially, H1047R, were associated with attaining a PR/CR to PI3K/ AKT/mTOR pathway inhibitors. Comment in • Bringing target-matched PI3King from the bench to the clinic. [Cell Cycle. 2013] http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23248156


23

Abstrakta CHEMOTHERAPY OF LUNG CANCER: STATE-OF-THE-ART

therapy with pemetrexed or erlotinib is a treatment option for selected patients. Second-line therapy at the time of progressive disease consists of docetaxel, pemetrexed or erlotinib.

ROBERT PIRKER. Department of Medicine I, Medical University of Vienna, Austria Chemotherapy plays a major role in the treatment of patients with lung cancer. The type of chemotherapy of lung cancer depends on tumor histology, disease stage, molecular tumor features, and patient characteristics. First-line chemotherapy of small-cell lung cancer consists of a platin (cisplatin or carboplatin) plus etoposide. At the time of progressive disease, patients receive second-line chemotherapy with topotecan or other regimens.

24

Chemotherapy of non-small-cell lung cancer (NSCLC) is also well established. Patients with advanced NSCLC receive palliative chemotherapy which decreases cancer-related symptoms and prolongs survival of patients. First-line chemotherapy consists of a platin combined with a 3rd generation anticancer drug. Selection of the chemotherapy regimen is based on risk factors as well as co-morbidity of patients, toxicity profile, convenience of administration, and costs. Patients receive 4 to 6 cycles. In patients with predominantly non-squamous cell NSCLC, chemotherapy is combined with bevacizumab. Patients with poor performance status and elderly patients also benefit from palliative chemotherapy with well tolerated regimens. Elderly patients with good performance status and adequate organ function may also be considered for a platin-based doublet. Maintenance

Recently, targeted therapies have been established for patients with EGFR mutations or ALK translocations in their tumors. In patients with EGFR mutation-positive tumors, tyrosine kinase inhibitors (gefitinib,erlotinib, afatinib) have resulted in longer progression-free survival and better quality of life compared to first-line chemotherapy and, therefore, have become the preferred first-line therapy for these patients. In patients with ALK-positive tumors and previously treated with chemotherapy, crizotinib prolonged progression-free survival compared to chemotherapy (docetaxel or pemetrexed) and, therefore, has been approved as second-line therapy for these patients. Chemotherapy is also an important part of the multimodality therapy in patients with locally advanced NSCLC. Chemotherapy should preferentially be based on a cisplatin-based doublet. Chemotherapy administered concurrently with radiotherapy has been shown to be superior to sequential administration of both treatments. Adjuvant chemotherapy with cisplatin-based regimens increases the 5-year survival rate by 5% and has been established for patients with completely resected stages II and III of NSCLC. Patients receive four cycles of a platin-based doublet, preferentially cisplatin plus vinorelbine. Further improvements in clinical outcome are anticipated through the addition of bevacizumab, erlotinib or tumor vaccines.

INZERCE

®

trabectedin Prague ONCO Journal • Leden 2014

Představujeme GIOTRIF Nový krok k vyšší účinnosti léků v 1. linii • Ireverzibilní blokátor rodiny receptorů ErbB • Důsledně prověřený v rozsáhlé studii* u pacientů s pokročilým EGFR M+ nemalobuněčným karcinomem plic • Medián do progrese onemocnění v 1. linii oproti pemetrexedu /cisplatině 11,1 vs 6,9 měsíců 1)

ZZGIO010_102013

* N = 345 Reference: 1. Souhrn údajů o přípravku Giotrif 9/2013 Zkrácená informace o přípravku Giotrif: Složení: Jedna potahovaná tableta obsahuje afatinibum 20/30/40/50 mg (ve formě afatinibi dimaleas). Indikace: Giotrif je indikován jako monoterapie k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s aktivačními mutacemi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) dosud neléčených EGFRT TKI. Dávkování a způsob podání: Léčba musí být zahájena a dozorována lékařem se zkušenostmi s protinádorovou léčbou. Před zahájením léčby je třeba určit mutační stav EGFR. Doporučená dávka je 40 mg jednou denně. Přípravek je nutno užívat bez potravy. Potrava nesmí být konzumována nejméně 3 hodiny před užitím přípravku a nejméně 1 hodinu po něm. V léčbě je nutno pokračovat až do případné progrese onemocnění nebo do vzniku nesnášenlivosti pacientem. Maximální denní dávka je 50 mg. Kontraindikace: Hypersensitivita na afatinib nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Během léčby přípravkem Giotrif by hlášen průjem, včetně závažného průjmu. Při průjmu jsou důležitá proaktivní opatření, která zahrnují adekvátní hydrataci s podáváním antidiaroik, zejména v prvních 6 týdnech léčby a je nutno je zahájit již při prvních známkách průjmu. Antidiaroika (například loperamid) je nutno podávat, a pokud je to nezbytné, jejich dávku je třeba zvyšovat až k nejvyšší schválené doporučené dávce. Antidiaroika musí mít pacienti pohotově k dispozici tak, aby bylo možno léčbu zahájit při prvních známkách průjmu a pokračovat v ní, dokud průjmovité stolice neustanou po dobu 12 hodin. U pacientů léčených Giotrifem byla hlášena kožní vyrážka/akné. Léčba přípravkem musí být přerušena nebo vysazena, pokud se u pacienta vyvíjí závažné bulózní, puchýřnaté nebo exfoliativní postižení. U pacientů, kteří jsou vystaveni slunečnímu záření, je vhodný ochranný oděv a použití krémů s ochranným faktorem proti slunečnímu záření. Vyšší expozice vůči Giotrifu byla pozorována u žen, u pacientů s nižší tělesnou hmotností a u pacientů s existující poruchou funkce ledvin. U pacientů užívajících Giotrif k léčbě NSCLC s objevily zprávy o intersticiální plicní nemoci (ILD), poruše funkce jater, keratitidě. K vyloučení ILD je třeba pečlivě zhodnotit všechny pacienty s akutním rozvojem a/nebo nevysvětlitelným zhoršením plicních příznaků (dušnost, kašel horečka). U pacientů s kardiálními rizikovými faktory a u pacientů se stavy, které mohou ejekční frakci levé komory ovlivnit, je nutno zvážit monitoraci stavu srdce, a to včetně zhodnocení LVEF při počátečním vyšetření a během léčby. Současná léčba silnými indukory P-gp může snížit expozici vůči afatinibu. Přípravek obsahuje laktosu. Interakce: In vitro studie ukázaly, že afatinib je substrátem P-gp a BCRP. Proto se doporučuje podávat dávku silných inhibitorů P-gp (včetně ritonaviru, cyklosporinu A, ketokonazolu, itrakonazolu, erythromycinu, verapamilu, chinidinu, takrolimu, nelfinaviru, sachinaviru, amiodaronu a dalších) střídavě, nejlépe 6 hodin nebo 12 hodin od podání přípravku Giotrif. Silné induktory P-gp (včetně rifampicinu, karbamazepinu, fenytoinu, fenobarbitalu nebo třezalky tečkované a dalších) mohou snížit expozici vůči Giotrifu. Nežádoucí účinky: Nežádoucí reakce jsou obecně spojeny s inhibičním mechanismem účinku afatinibu na receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR). Nejčastějšími nežádoucími reakcemi byly průjem a nežádoucí příhody se vztahem ke kůži (vyrážka, akneiformní dermatitida, pruritus, suchá kůže), dále stomatitida, paronychie, pokles chuti k jídlu a epistaxe. Mezi časté nežádoucí reakce patřily cystitida, dehydratace, hypokalemie, dysgeuzie, konjunktivitida, suché oči, rinorea, dyspepsie, cheilitida, zvýšení alanin- a aspartátaminotransferázy, porucha renální funkce/renální selhání, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, svalové spasmy, pyrexie a pokles tělesné hmotnosti. Nežádoucí účinky typu intersticiálního plicního onemocnění (ILD) byla hlášeny u 0,7% pacientů léčených afatinibem. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávat v původním obalu, chránit před vlhkostí a světlem. Datum poslední revize textu: 09/2013 Držitel rozhodnutí o registraci: Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim am Rhein, Německo Registrační č.: Giotrif 20mg EU/1/13/879/003; Giotrif 30mg EU/1/13/879/006; Giotrif 40mg EU/1/13/879/009; Giotrif 50mg EU/1/13/879/012. Výdej pouze na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Před podáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. Boehringer Ingelheim, spol. s r.o., Na Poříčí 1079/3a, 110 00 Praha 1; www.boehringer-ingelheim.cz

PERJERA® 420 mg koncentrát pro infuzní roztok

PER/09.13/039/0929

Účinná látka: pertuzumabum Držitel registračního rozhodnutí: Roche Registration Limited, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/13/813/001 Indikace: Přípravek Perjeta je indikován k použití v kombinaci s trastuzumabem a docetaxelem u dospělých pacientů s HER2-pozitivním metastazujícím nebo lokálně rekurentním neresekovatelným karcinomem prsu, kteří dosud nebyli léčeni anti-HER2 léky nebo chemoterapií pro metastazující onemocnění. Kontraindikace: Hypersenzitivita na pertuzumab nebo na kteroukoli pomocnou látku. Upozornění: Z důvodu snadnější zpětné zjistitelnosti biologických léčivých přípravků má být obchodní název podávaného přípravku zřetelně zaznamenán (nebo vyznačen) v pacientově dokumentaci. Při použití léčivých přípravků blokujících aktivitu HER2, včetně přípravku Perjeta, byl hlášen pokles ejekční frakce levé srdeční komory. Přípravek Perjeta nebyl hodnocen u pacientů s hodnotou ejekční frakce levé srdeční komory ≤ 50 % před léčbou, s anamnézou městnavého srdečního selhání, s poklesem ejekční frakce levé srdeční komory na < 50 % během předchozí adjuvantní léčby trastuzumabem nebo u pacientů se stavy, které mohou negativně ovlivnit činnost levé srdeční komory, nebo předchozí kumulativní expozice antracyklinu > 360 mg/m2 doxorubicinu nebo jeho ekvivalent. Podání přípravku Perjeta bylo spojeno s reakcemi na infuzi a hypersenzitivními reakcemi. Při podání přípravku Perjeta se doporučuje pečlivé sledování pacienta během podávání a po dobu 60 minut po první infuzi a během podávání a po dobu 30 – 60 minut po dalších infuzích. Klinicky významné interakce: Nebyly zjištěny žádné známky jakékoli farmakokinetické interakce mezi přípravkem Perjeta a trastuzumabem, docetaxelem nebo dašílmi cytostatiky. Hlavní klinicky významné nežádoucí účinky: Nejčastějšími nežádoucími účinky (> 10 %) stupně 3 až 4 dle NCI-CTCAE (verze 3) byly neutropenie, febrilní neutropenie a leukopenie a nejčastějšími závažnými nežádoucími příhodami byly febrilní neutropenie, neutropenie a průjem. V klíčové klinické studii CLEOPATRA se dysfunkce levé srdeční komory po dalším roce sledování vyskytla s frekvencí < 10 % (5,4 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta a 8,6 % ve skupině s placebem, včetně symptomatické systolické dysfunkce levé srdeční komory u 1,2 % ve skupině léčené přípravkem Perjeta a 3,3 % pacientů ve skupině s placebem). Dávkování a způsob podání: Doporučená úvodní dávka přípravku Perjeta je 840 mg podaná v intravenózní infuzi trvající 60 minut následovaná každé 3 týdny udržovací dávkou 420 mg podávanou po dobu 30 až 60 minut. Léčivé přípravky mají být podávány postupně. Přípravek Perjeta a trastuzumab mohou být podány v libovolném pořadí. Pokud je pacient léčen docetaxelem, má být podán po přípravku Perjeta a trastuzumabu. Po každé infuzi přípravku Perjeta a před zahájením další infuze trastuzumabu nebo docetaxelu se doporučuje období 30 až 60 minut sledování. Pacienti mají být léčeni přípravkem Perjeta do progrese nemoci nebo do nepřijatelné toxicity. Dostupná balení přípravku: Perjeta 420 mg koncentrát pro infuzní roztok. Jedna injekční lahvička se 14 ml koncentrátu obsahuje pertuzumabum 420 mg o koncentraci 30 mg/ml. Podmínky uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C - 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte injekční lahvičku v krabičce, aby byl přípravek chráněn před světlem. Byla prokázána chemická a fyzikální stabilita naředěného roztoku během používání po dobu 24 hodin při teplotě 30 °C. Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Pokud není použit okamžitě, je za další použití a uchovávání před použitím odpovědný uživatel. Datum poslední revize textu: 09/2013 Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis. O úhradě z prostředků veřejného zdravotního pojištění dosud nebylo rozhodnuto. Další podmínky viz. www.sukl.cz Další informace o přípravku získáte z platného Souhrnu údajů o přípravku Perjeta, nebo na adrese: Roche s.r.o., Dukelských hrdinů 52, 170 00 Praha 7, telefon 220 382 111. Podrobné informace o tomto přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské lékové agentury (EMA) http://www.ema.europa.eu/. Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli podezření na nežádoucí účinky na www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

Perjeta významně prodlužujepřežití pacientek s HER2 pozitivním metastatickým karcinomem prsu a stává se tak

novým standardem I. linie léčby • studie Cleopatra - Baselga J, Cortes J, Im S-A, et al. Adverse events with pertuzumab and trastuzumab: evolution during treatment with and without docetaxel in CLEOPATRA. Proc Am Soc Clin Oncol 2012; 30 (suppl): abstr 597. • SPC přípravku Perjeta • modrá kniha České onkologické společnosti, 17. vydání 1. 8. 2013, www.linkos.cz

Review L. Petruželka, M. Vočka, M. Matějů, Z. Ušiaková, B. Konopásek

Nové sekvence hormonální léčby metastazujících hormonálně dependentních karcinomů prsu u postmenopauzálních žen Pro hormonálně dependentní karcinomy prsu zůstává hormonální léčba (HL) základní systémovou léčebnou modalitou a není představitelné její nezařazení do léčebného algoritmu. Hormonální léčba je nejstarší, nejbezpečnější klinicky ověřená systémová léčba používaná ve všech stadiích karcinomu prsu. Hormonální léčba má pevné místo v komplexní léčbě hormonálně dependentních karcinomů prsu jak u menoaktivních, tak u postmenopauzálních žen. Kolem 75 % karcinomů prsu se zvýšenou expresí estrogenových (ER) a/nebo progesteronových receptorů (PgR) je diagnostikováno u postmenopauzálních žen. Hormonální léčba je preferovaná léčebná modalita u hormonálně dependentních karcinomů prsu včetně viscerálního postižení, pokud není vysoké riziko nebo důkaz hormonální rezistence, nebo je nutné rychle dosáhnout léčebnou odpověď (1st International consensus guidelines for advances breast cancer 2012). Otázka širšího využití v hormonální chemoprevenci je otázkou brzké budoucnosti. Pomocí tří základních molekulárních markerů (ER, PgR, HER2) je možné zjednodušeně definovat čtyři skupiny s rozdílnými terapeutickými přístupy: 1) hormonálně dependentní, HER2 independentní (HR+/HER2–) 2) hormonálně dependentní, HER2 dependentní (HR+/HER2+) 3) hormonálně independentní, HER2 dependentní (ER–/PgR–/HER2+) 4) hormonálně independentní, HER2 independentní (ER–/PgR–/HER2– „triple negativní“) Léčebný přístup je odlišný u hormonálně dependentních karcinomů podle HER2 exprese (amplifikace). Přibližně

20 % hormonálně dependentních karcinomů je současně HER2 dependentních. Součástí léčby těchto nemocných je vždy anti-HER2 terapie v kombinaci s chemoterapií nebo HL. U postmenopauzálních žen s metastazujícím karcinomem prsu bez předchozí HL, při progresi onemocnění >12 měsíců od ukončení adjuvantní HL, nebo při diagnóze de novo metastazujícího onemocnění jsou léky volby inhibitory aromatáz (IA), selektivní modulátory estrogenových receptorů (SERM –tamoxifen, toremifen), nebo selektivní downregulátor estrogenových receptorů (SERD – fulvestrant. Na základě výsledků klinických studií (srovnání s tamoxifenem) jsou v první linii IA většinou léčbou první volby. Další uvažovanou možností pro první linii je fulvestrant (na základě nové analýzy klinické studie FIRST, otázku porovnání fulvestrantu v novém dávkování s anastrozolem v první linii hormonální léčby řeší klinická studie FALCON), nebo kombinace IA s fulvestrantem (rozporné výsledky studií FACT a SWOG). SERM (tamoxifen) se jeví jako rozumná alternativa u vybrané skupiny nemocných s metastazujícím onemocněním: • intolerance léčby IA (př. pro myalgie, artralgie) • nemocné s osteoporózou s vysokým rizikem fraktur • u nemocných s existujícím kardiovaskulárním onemocněním, které mohou mít zvýšené riziko kardiálních komplikací U nemocných s progresí na HL IA v první linii není doklad o účinnosti kombinované HL ve druhé linii (viz SoFEA trial) a preferována je hormonální monoterapie. Nevýhodou pro hodnocení dřívějších klinických studií s fulvestrantem (SoFEA, EFECT) bylo použití zastaralého dávkovacího režimu. U nemocných s progresí po dvou liniích HL musí být další léčba volena individuálně


27

Review

28

na podkladě předchozí léčebné odpovědi, rozsahu a lokalizace metastatického postižení a dle preference nemocných. Ne u všech nemocných je indikována chemoterapie, a zejména u nemocných s asymptomatickým pomalu progredujícím onemocněním je další linie HL rozumnou volbou (literárně uváděné možnosti stále zahrnují progestiny, nízko dávkované estrogeny a androgeny ‒ riziko je v nárůstu nežádoucích účinků). Otázkou je účinnost selektivních antiandrogenů, které jsou zatím předmětem klinických studií u trojitě negativních karcinomů prsu s expresí androgenních receptorů. Po delší odmlce v rozvoji hormonální léčby karcinomů prsu je možné zařadit mezi klíčové události poslední doby, které ovlinily (ovlivní) klinickou praxi, kromě inovativního dávkování fulvestrantu především duální inhibici estrogenové signální dráhy (ER) inhibitorem aromatázy a dráhy PI3K/AKT/mTOR everolimem a nový koncept kombinované inhibice signálních drah letrozolem a selektivním inhibitorem cyklin dependentních kináz (PD 0332991 ‒ palbociclib). Možnost oddálení rezistence při přidání m-TOR inhibitoru (everolimus) ke steroidnímu inhibitoru aromatázy (exemestan) po selhání předchozí hormonální léčby patří mezi průlomová zjištění. Mezi

další zkoumané kombinace patří exemestan a entinostat (studie ENCORE) a letrozol plus bevacizumab (studie LEA). Potenciální biomarkery Biomarkery jsou nezbytně nutné k identifikaci specifické populace pacientek, které budou mít z navrhované terapie největší prospěch. Obecně je jednodušší nalézt markery lékové aktivity (např. měření histonové acetylace v monocytech z periferní krve při terapii entinostatem nebo AKT aktivita v průběhu terapie everolimem se v recentních studiích ukázaly jako možné). Určení prediktivních markerů odpovědi na léčbu je obtížnější, nicméně důležitější. Snaha o jejich identifikaci často není úspěšná. Například v rámci studie TRIO-18 byly prospektivně analyzovány hladiny cyklinu D1 a p16, bohužel se ani jedna neukázala jako silnější prediktor než ER status. Konsenzus, doporučené postupy, nebo jen obecné léčebné principy? Variabilita onemocnění a hostitelů nemoci má vliv na výběr léčebného postupu: je prakticky nemožné identifikovat jedinečný preferovaný léčebný program a je možné stanovit pouze obecné léčebné principy (algoritmy).

Obrázek 1: Rozhodovací algoritmus (ESMO 2013)


Review Sekvence hormonální léčby má svá klinická pravidla, a pokud nedochází k rychlé viscerální progresi, není důvod ke změně modality (chemoterapie). Indolentní průběh onemocnění též nevyžaduje při rezistenci pro zahájení radikální polychemoterapie. To se týká zejména izolovaně kostního postižení, kdy přechod na chemoterapii musí být opatrný. A u chemoterapií nepředléčených nemocných HER2 negativních je možnou první volbou monoterapie taxany, kapecitabinem nebo vinorelbinem. Zásady HL postmenopauzálních žen: • nejúčinnější agens (kombinace) patří do první linie léčby • přínos kombinované hormonální léčby vyžaduje další validaci • je prokazatelný přínos biologické terapie v kombinaci s HT > u HER pozitivních ‒ trastuzumab > U HER2 negativních ‒ everolimus

• sestupná pravděpodobnost léčebné odpovědi následných linií hormonální léčby • parametr QOL je neopominutelný faktor při volbě léčebného postupu Otázka nalezení optimální sekvence hormonální léčby metastatického karcinomu prsu stále zůstává otevřenou, ale je možné učinit některé závěry (tabulka 1). > V první linii jsou nejúčinnější IA nebo fulvestrant > Novou možností léčby pro dosud neléčené pacientky je fulvestrant ± IA > V HL pokračovat až do dosažení rezistence bez „předčasné“ změny léčebné modality (chemoterapie) > Po selhání nesteroidních IA je účinnou možností fulvestrant v inovativním dávkování nebo mTOR inhibice (everolimus) v kombinaci s exemestanem > Slibnou možností HL první linie je přidání CD4/6 inhibitorů k letrozolu (probíhající studie fáze III)

Tabulka 1: Sekvence hormonální léčby metastazujícího onemocnění v závislosti na předcházející sekvenci (upraveno podle Bursteina SABCS 2013) Bez předchozí HT

předchozí léčba: TAM/IA

předchozí léčba: TAM/IA/F

Premen.: OFS + tam

IA/TAM

IA + mTORi

Post.: IA +/- fulv

fulv

progestiny estrogeny/androgeny chemo

Vysvětlivky: HT hormonální terapie, TAM tamoxifen, IA inhibitor aromatázy, F fulvestrant, OFS ovariální suprese, mTORi mTORinhibitor Diagram 1: Sekvence HL s využitím nových postupů včetně kombinace s biologickou léčbou


29

Review Závěr Karcinom prsu je morfologicky a geneticky velmi heterogenní onemocnění. Dělení na podskupiny podle klinicko-patologických parametrů jen částečně odráží klinickou diverzitu tohoto onemocnění. Molekulární klasifikace umožňuje rozlišit nádory stejného histologického obrazu, které mohou mít odlišné biologické chování a rozdílně odpovídat na léčbu. Charakteristika každého nádoru na molekulární úrovni se postupně stává základem diagnosticko-terapeutického procesu. Je otázkou času, než bude více využíváno nového taxonomického molekulárního dělení karcinomů prsu jako podkladu pro předpověď biologického chování a cílený výběr léčby včetně léčby hormonální. Včasné zařazení nových léků a nových postupů v léčbě do klinické praxe je urgentní potřebou. Možný algoritmus léčby metastazujícího onemocnění hormonálně dependentního onemocnění je v diagramu 1.

30

prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected] Literatura 1. Petruželka L, Vočka M, Matějů M. Metastatický hormonálně dependentní karcinom prsu – doporučené postupy nebo jen obecné léčebné principy ve světle nových poznatků? Farmakoterapie 2014 v tisku. 2. Petruželka L. Karcinom prsu – jak dál v diagnostice a léčbě ve světle nových možností. Vnitř Lék 2007;53:22-23. 3. Sledge G, Morrow M. How will we be treating breast cancer in 5 to 10 years? 2013 Breast Cancer Symposium September 2013. 4. Goldhirsch A, Wood W, Coates A, et al. Strategies for subtypes dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Annals of Oncology 2011. 5. Hortobagyi GN. Future directions in the endocrine therapy of breast cancer. Breast Cancer Research and Treatment 2003;80: Suppl. 1, 37-39. 6. Di Leo A, Jerusalem G, Petruzelka L, et al. Results of the CONFIRM phase III trial comparing fulvestrant 250 mg with fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. J Clin Oncol 2010. 7. Piccart M, Noguchi S, Pritchard K, et al. Everolimus for postmenopausal women with advanced breast cancer: updated results of the BOLERO-2 phase III trial [abstract 559]. J Clin Oncol 2012;30. 8. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. S1-6. Results of a randomized phase 2 study of PD 0332991, a cyclin-dependent 4/6 inhibitor,

in combination with letrozole vs letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer (BC). Cancer Res 2012;72-91. 9. Bergh J, Jönsson P-E, Lidbrink E, et al. FACT: an open-label randomized phase III study of fulvestrant and anastrozole in combination compared with anastrozole alone as first-line therapy for patients with receptor-positive postmenopausal breast cancer. J Clin Oncol 2012;30:1919-1925. 10. Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Combination anastrozole and fulvestrant in metastatic breast cancer: SWOG S0226. N Engl J Med 2012;367:435-444. 11. Montemurro D, Di Cosimo S, Arpino G. Humen epidermal growth factor receptor2 (HER2) positive and hormone receptor-positive breast cancer: new insights into molecular interactions and clinical implications. Ann Oncol 2013;24:2715-24. 12. Baselga J, Campone M, Piccart M, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012;366:520. 13. Bachelot T, Bourgier C, Cropet C, et al. Randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen in patients with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer with prior exposure to aromatase inhibitors: a GINECO study. J Clin Oncol 2012;30:2718. 14. Yardley DA, Ismail-Khan R, Klein P. Results of ENCORE 301, a randomized, phase II, double-blind, placebo-controlled study of exemestane with or without entinostat in postmenopausal women with locally recurrent or metastatic estrogen receptor-positive (ER+) breast cancer progressing on a nonsteroidal aromatase inhibitor (AI). J Clin Oncol 2011;27:268. 15. Martin M, Loibl S, von Minckwitz G, et al. S1-7. Phase III trial evaluating the addition of bevacizumab to endocrine therapy as first-line treatment for advanced breast cancer – First efficacy results from the LEA study. Cancer Res 2012;72:91s. 16. Cardoso F, Harbeck N, Fallowfield L, et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2012;23 (Suppl. 7):11-19. 17. Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. 1st International consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 1). The Breast 2012;21:242-252.


H R + L O K Á L N Ě P O K R O Č I LÝ N E B O M E TA S TAT I C K Ý K A R C I N O M P R S U

v dávce

500mg

ZKRÁCENÝ SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU FASLODEX® 250 mg/5 ml Kvalitativní a kvantitativní složení: jedna předem naplněná injekční stříkačka obsahuje 250 mg fulvestrantum (fulvestrant) v 5 ml injekčního roztoku. Terapeutické indikace: Faslodex je indikován k léčbě postmenopauzálních žen s hormonálně dependentním, lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu při relapsu onemocnění v průběhu nebo po adjuvantní antiestrogenové terapii nebo progresi onemocnění při léčbě antiestrogeny. Dávkování a způsob podání: doporučená dávka je 500 mg jednou měsíčně s dodatečnou dávkou 500 mg po dvou týdnech od první (zahajovací) dávky; Faslodex má být podáván jako dvě 5 ml injekce a aplikován pomalu nitrosvalově po jedné injekci do každé hýždě (1–2 minuty/injekce). Kontraindikace: Faslodex je kontraindikován u pacientek se známou přecitlivělostí na účinnou látku nebo pomocné látky přípravku, v těhotenství, při kojení a při závažném poškození jater. Faslodex se nedoporučuje používat u dětí a dospívajících. Zvláštní upozornění: u pacientek s mírným až středním poškozením jater, u pacientek se závažným poškozením ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min) a u pacientek s krvácející diatézou, trombocytopenií či léčených antikoagulancii je třeba užívat Faslodex opatrně. Interakce: pacientkám, kterým je podáván fulvestrant současně s inhibitory nebo s induktory CYP3A4, není nutné upravovat dávku. Těhotenství a kojení: Faslodex je kontraindikován v těhotenství a v době kojení. Nežádoucí účinky: nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky, které jsou obvykle mírné, jsou návaly horka, nevolnost a reakce v místě injekce. Dále zvracení, průjem, nechutenství, zvýšené hladiny jaterních enzymů, vyrážka, infekce urogenitálního traktu, bolest hlavy a zad, astenie. Zvláštní opatření pro uchovávání: uchovávejte při 2–8 °C (v chladničce). Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Držitel rozhodnutí o registraci: AstraZeneca UK Ltd., Macclesfield, Cheshire, Velká Británie Registrační číslo: EU/1/03/269/001. Datum revize textu SPC: 13. 9. 2013. Referenční číslo dokumentu: 13092013API. Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. Přípravek je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na adrese: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., Plzeňská 3217/16, 150 00 Praha 5, tel.: +420 222 807 111, fax: +420 222 807 221 nebo na www.astrazeneca.cz nebo na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Registrovaná ochranná známka FASLODEX je majetkem AstraZeneca plc. © AstraZeneca 2013 HR+ hormonálně pozitivní * Fulvestrant v dávce 500 mg významně snižuje rizko progrese onemocnění o 20 % oproti dávce 250 mg (HR = 0,80; 95% CI 0,68–0,94; p = 0,006) Reference: 1. DiLeo A. et al. J Clin Oncol 2010; 28: 4594–4600. 2. NCCN guidelines, Breast Cancer, V.2.2010.

PFAS0233CZ022014

VYDRŽTE! NA CHEMOTERAPII MÁTE JEŠTĚ ČAS*

Review L. Petruželka

Karcinom slinivky břišní: jaký je současný standard léčby metastazujícího a lokálně pokročilého onemocnění?

32

Gemcitabin byl dlouholetým standardem léčby metastazujícího onemocnění. Zlepšený výsledek kombinace gemcitabinu s erlotinibem je příkladem, že statisticky signifikantní výsledek nemusí zaručit smysluplnost širšího klinického použití (Moore MJ. 2007). Novou příležitost pro zlepšování výsledků léčby metastazujícího onemocnění nepřinesla cílená biologická léčba, ale relativně neočekávaně kombinovaná chemoterapie, a to bez gemcitabinu (FOLFORINOX) anebo s gemcitabinem, ale v kombinaci s inovovanou formou paklitaxelu (nab-paklitaxel) (Conroy T. 2011, Von Hoff DD. 2013). Předchozí klinické studie sice prokázaly při kombinovaných režimech zvýšení objektivních léčebných odpovědí, ale bez ovlivnění doby přežití na rozdíl od nových kombinací. Výsledek klinického trialu organizovaného francouzskými investigátory (PRODIGE 4/ACCORD 11) zařadil kombinaci FOLFORINOX do první linie léčby metastazujícího onemocnění. Výsledky klinického trialu organizovaného americkou Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) zařadily kombinaci nab-paklitaxel/gemcitabin též do první linie léčby metastazujícího onemocnění. Z porovnání klinických studií rozdílného uspořádání nelze vyvodit žádné relevantní závěry, ale je možné získat klinické postřehy. Výsledky léčby standardního ramene s monoterapií gemcitabinem byly podobné (medián přežití ve studii PRODRIGE byl 6,8 měsíce a ve studii MPACT 6,8 měsíce). Léčba FOLFORINOX byla správně omezena na nemocné v dobrém výkonnostním stavu (ECOG PS 0-1), pro kombinace nab-paklitaxel/gemcitabin byl limitací PS, podle Karnofského méně než 70 %. Výsledky poukazují na patrně podobnou populaci nemocných zařazených do klinických studií a zároveň potvrzují nedostatečnou

léčebnou bilanci monoterapie gemcitabinem. Výsledky inovativních ramen byly signifikantně delší (medián přežití ve studii PRODRIGE byl 11,1 měsíce a ve studii MPACT 8,5 měsíce) a blíží se hranici 12 měsíců. Rozšířené armamentárium léčby metastazujícího onemocnění současně přináší nové otázky: jak nejlépe vybrat léčbu pro každého nemocného a jak dál při léčbě druhé a vyšší linie. Je možné využít prediktivní biomarkery v rozhodovacím algoritmu? V preklinickém výzkumu a ve fázi I/II byla nalezena možnost předpovědět vyšší účinnost léčby při zvýšení exprese na albumin vázaného proteinu SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) v nádorovém stromatu při režimu nab-paklitaxel/gemcitabin (Von Hoff DD. 2011). Výsledky vyhodnocení tohoto biomarkeru ze studie fáze III se očekávají v nejbližší době. Pro nemocné s metastazujícím onemocněním je možné použít FOLFIRINOX jako léčbu první volby pouze u nemocných v příznivém výkonnostním stavu (PS 0 nebo 1) a hodnotách celkového bilirubinu méně než 1,5násobek horní normální hodnoty. Počínaje evropskou registrací (7. 1. 2014) se otevírá cesta ke klinickému použití nab-paklitaxelu a je možné volit režim nab-paklitaxel/gemcitabin jako potenciálně méně toxickou alternativu. U nemocných s hodnotou bilirubinu nad 1,5násobek horní normální hodnoty je i přes stent preferován režim bez gemcitabinu (pro hepatální metabolismus gemcitabinu), např FOLFOX. U cca 30-40 % nemocných je stále léčbou první volby monoterapie gemcitabinem. Vyšší účinnost vzbuzuje naděje na nové možnosti léčby lokálně pokročilého onemocnění. K lokálně pokročilému onemocnění je nutno přistupovat odlišně než k metasta-


Review Příklad rozhodovacího algoritmu je v následujícím schématu (upraveno podle UpToDate 2014).

33

zujícímu onemocnění. Vynechání lokoregionálních modalit může ovlivnit v některých případech možný déletrvající efekt. Definice hraničně operabilního onemocnění je v rukou chirurga, ale definitivní vyhodnocení by mělo vycházet z týmového přístupu. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected] Literatura

2. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paklitaxel plus gemcitabine. NEJM 2013;369:1691-1703. 3. Conroy T, Desseigne F, Ychoum, et al. FOLFORINOX versus gemcitabine for metasatic pancreatic cancer. NEJM 2011;364:1817-1825. 4. Von Hoff DD, Ramanthan RK, Borad MJ, et al. Gemcitabin plus nab-paklitaxel is an active regimen in patients with advanced pancreatic cancer. JCO 2011;29:4548-54. 5. Boone BA, Steve J, Krasinskas AM, et al. Outcomes with FOLFIRINOX for borderline resectable and locally unresectable pancreatic cancer. J Surg Oncol 2013;108:236.

1. Moore MJ, Goldstein D, Hamm J, et al. Erlotinib plus gemcitabine compared with gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer. JCO 2007;25:1960-66.


Review E. Závadová, J. Špaček, L. Petruželka

Imunoterapie nádorových onemocnění Přestože byl pojem dohled imunitního systému u nádorových onemocnění navržen před více než 40 lety, až v důsledku poznání buněčných a molekulárních mechanismů v imunitním systému se myšlenka imunoterapie dočkala svého znovuobjevení. Časopis Science, který každoročně vyhlašuje nejzajímavější téma v oblasti vědy za uplynulý rok, vyhlásil nádorovou imunoterapii v roce 2013 jako průlomovou (Breaktrough of the year 2013), píše se v něm: „Dlouze hledaná snaha využít imunitního systému v boji proti nádorům přináší své ovoce, dá se říci, že protinádorová imunoterapie prošla klinickými testy, které potvrdily její potenciál pro pacienty a znejistily i skeptiky. Obor byl zahlcen příběhy o prodloužených životech. Žena s metastazujícím melanomem a tumorem o velikosti grapefruitu v plíci, přežívá 13 let ve zdraví. Šestiletý umírající na leukémii, nyní ve třetím stadiu a v remisi. Muž s metastazujícím nádorem ledvin, jehož nemoc ustupovala dokonce i po ukončení léčby. Časem se dostávaly tyto příběhy z roviny anekdot-kazuistik do polohy ověřených dat, dokonce nabyly nového rozměr,u a to ve smyslu změny paradigmat.“(Citace Science). V loňském roce byl v Nature Reviews Clinical Oncology zveřejněn konsenzus americké odborné onkologické společnosti (SITC a AACR) pro imunoterapii maligního melanomu, který je návodem k užití interferonu alpha 2, pegylovaného interferonu, interleukinu 2 a ipilimumabu. (Nature Reviews Clinical Oncology 10, 588-598 (2013), Doi:10.1038/Nrclinonc.2013.153, Published Online 27 August , Corrected Online 12 September 2013 )

Popis obr. 1: Nádorové buňky jsou eliminovány buňkami nespecifické i specifické imunity. Mezi buňky nespecifické imunity patří granulocyty, NK buňky, makrofágy − nádorovou buňku zabijí buď přímo pomocí enzymů, kyslíkových radikálů či jiných působků (TNF), nebo v závislosti na označení nádorové buňky protilátkou (ADCC-antibody dependent cell-mediated cytotoxicicity). Po odprezentování nádorového antigenu dendritickou buňkou jsou aktivovány buňky specifické imunity (T a B buňky). Podskupina T buněk, tzv. T cytotoxické lymfocyty, charakterizované antigenem CD8, jsou schopny nádorovou buňku přímo eliminovat. Ostatní buňky specifické imunity mohou protinádorovou odpověď podpořit (např produkcí cytokinů IL1, TNF, IL-2,IL-12), nebo na druhou stranu protinádorovou odpověď utlumit. Tak je tomu např. u T regulačních buněk, které produkují imunosupresivní transformační růstový faktor beta (TGF beta).

http://www.nature.com/nrclinonc/journal/v10/n10/full/ nrclinonc.2013.153.html Imunoterapie představuje kompletně odlišný způsob léčby nádorových onemocnění. Necílí totiž na nádor samotný, ale na imunitní systém pacienta a snaží se ho podpořit tak, aby mohl nádorové buňky úspěšně eliminovat. Cílem imunoterapie nádorů je obnovit porušenou funkci imunity a zapojit ji do léčby zhoubného nádorového onemocnění. Mechanismy protinádorové imunity jsou znázorněny na obrázku 1.

U onkologických pacientů byly prokázány defekty specifické imunity prakticky na všech úrovních (prezentace antigenu, součinnost jednotlivých subpopulací lymfocytů, nedostatečná funkce a někdy i snížené zastoupení CD8 lymfocytů, převaha vlivu imunonosupresivních


35

Review subpopulací lymfocytů-T reg. atd.). Je otázkou, nakolik se na těchto defektech podílí chemoterapie. Účinná imunoterapie by měla zajistit správné interakce mezi buňkami prezentujícími na svém povrchu příslušné antigenní peptidy a T-buňkami. Měla by také blokovat negativní regulační mechanismy, které brání terapeutickému účinku vakcín. Možnosti využití imunoterapie jsou posíleny poznatky o aktivaci cytolytických T lymfocytů, které jsou schopny nádorovou buňku (po rozpoznání nádorového antigenu) usmrtit. Důležitou regulační úlohu hrají i „negativní kostimulační receptory“ (např. CTLA-4). Jedná se o proteinový receptor na povrchu T lymfocytů − cytotoxický T lymfocytární antigen neboli CTLA 4. Allison et all zjistili, že CTLA 4 je schopen určitými mechanismy zamezit T lymfocytu plně rozvinout imunitní reakci. Prokázal, že zablokování CTLA 4 molekuly usnadní imunitnímu systému zničení nádorových buněk.

36

Obrázek 2: T lymfocyty nerozeznávají nádorový antigen samotný, ale jeho fragmenty navázané na MHC proteiny na povrchu jiných, tzv. antigen prezentujících buněk (APC). Po rozpoznání nádorového antigenu antigen prezentujícími buňkami (APC) dojde k prezentaci antigenu T buňkám. Na povrchu APC (převážně zralé dendritické buňky) se při úspěšné prezentaci antigenu objevuje také několik tzv. kostimulačních molekul (např. CD80, CD86, CD40), které reagují s receptory na T buňkách. CTLA 4 je schopen zamezit T lymfocytu plně rozvinout imunitní reakci. Zablokování CTLA 4 molekuly usnadní imunitnímu systému zničení nádorových buněk.

podle které pacienti s metastazujícím melanomem na terapii protilátkami žijí v průměru 10 měsíců a pacienti bez protilátek jen 6. Bylo to poprvé, kdy nějaká léčba prodloužila pacientům s pokročilým melanomem život v randomizované studii. Skoro čtvrtina zúčastněných přežila nejméně 2 roky. V současné době je anti-CTL 4 protilátka (ipilimumab) indikován k léčbě pokročilého melanomu. V klinických studiích se testují další diagnózy (např. nádory ledvin, nádory plic, mezoteliom). Pro další protilátku hovoří čísla a mírnější nežádoucí účinky ještě přesvědčivěji. Počátkem devadesátých let byla objevena na povrchu umírajících T buněk molekula PD 1 (programmed death 1). Je to další molekula inhibující imunitní reakce. Anti-PD 1 protilátka byla testována u pacientů, trpících pěti různými typy nádoru s velmi slibným výsledkem. Nádor se zmenšoval, velmi překvapující byla pro lékaře i výrazně delší doba přežití. Přesné pochopení pochodů doprovázejících terapii protilátkami zůstávalo velkou výzvou. Někteří pacienti vykazovali zlepšení stavu i po přerušení léčby, což nasvědčuje o elementární změně jejich imunitního systému. U některých pacientů, zejména těch na terapii anti-CTLA 4, se objevily nepříjemné nežádoucí účinky jako například zánět tlustého střeva či hypofýzy. Tyto nežádoucí účinky souvisejí s aktivací imunitního systému, jsou předvídatelné a při správné imunomodulaci (zahrnující správný poměr mezi imunostimulací a imunosupresí) i zvládnutelné. Zde bude třeba ještě přesněji pochopit imunitní mechanismy protinádorové odpovědi, neboť odpověď na imunoterapeutika se obecně liší od odpovědi na tradiční protinádorovou terapii, ale zároveň má některé společné rysy bez ohledu na imunomodulátor. 1. Smíšený charakter odpovědi − některé léze se zvětšují, jiné ustoupí − to se týká jak ipilimumabu, tak vakcín (Weber JS, Thompson JA, Hamid O, et al. A randomized, double blind, placebo-controlled, phase 2 study comapring the tolerability and efficacy of ipilimumab administered with or without prophylactic budesonide in patients with unresectable stage 3 or 4 melanoma. Clin Cancer Res 2009)

V roce 2010 firma Bristol-Myers Squibb vydala zprávu,

2. Opožděný nástup odpovědi − platí pro vakcíny, IFN-alpha , ipilimumab (Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors : immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009)


Review 3. Dlouhodobá stabilita onemocnění a lepší přežití, než by se čekalo od objektivní odpovědi. Ipilimumab, vakcíny (Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors : immune-related response criteria. Clin Cancer Res 2009) Co se týče vakcín, v roce 2010 publikoval Rosenberg povzbuzující výsledky pod názvem CAR therapy (terapie chimerickým antigenovým receptorem). Jedná se o léčbu pomocí geneticky modifikovaných T buněk pacienta. Skupina vedená Carlem Junem z Univerzity Pensylvania začala přinášet zajímavé odezvy na CAR terapii. V jeho studii došlo u 45 ze 75 pacientů trpících leukémií k totální remisi, i když někteří z nich později prodělali relaps. CAR terapie je momentálně předmětem mnohých klinických studií. Vědci doufají, že stejně jako terapie protilátkami může CAR terapie bojovat s různými typy nádorů. Geneticky modifikované T lymfocyty jsou stále předmětem experimentů, zatímco terapie imunoglobuliny se stává standardní. Nejméně pět předních farmaceutických firem opustilo původní skepsi a vyvíjejí protilátky jako například anti-PD 1. V roce 2012 Suzanne Topalian z Univerzity Hopkins a Mario Sznol z Univerzity Yale oznámili se svými kolegy výsledky ohledně terapie anti-PD 1 protilátkou u téměř tří set pacientů. Nádory se zmenšily o polovinu nebo více u 31 % pacientů s melanomem, 29 % pacientů s nádorem ledvin a 17 % pacientů s nádorem plic. Loňský rok přinesl ještě více povzbuzení. Z 1 800 pacientů léčených iplimumabem, jich 22 % žije o 3 roky déle. V červnu vědci potvrdili, že kombinace iplimumabu s anti-PD 1 protilátkami vede téměř u třetiny pacientů k signifikantní regresi tumoru. Zdá se, že nás čeká období hledání vhodné kombinace imunoterapie. Dnešní imunoterapie nepomáhá každému a je otázkou, proč netěží z imunoterapie více pacientů. Hledá se proto způsob, jak najít biomarkery, které nabídnou odpovědi, a experimentuje se s cestami, jak učinit terapii efektivnější. Proto se dostává do popředí i mapování imunitní odpovědi u nádorových pacientů – tzv. imunoskóre. V rámci velkých studií se zkoumá přítomnost různých imunitních buněk a jejich poměr u nádorových pacientů. Zdá se, že nejlepší prognózu vykazují pacienti s vysokým počtem efektorových lymfocytů CD8, které jsou schopny nádorovou buňku eliminovat. Imunologická vyšetření jsou v současnosti prováděna na špičkových pra-

covištích převážně u kolorektálního karcinomu (Galon, et al. J Pathol 2014). Galon a kolektiv navrhují vzhledem k výsledkům u tisíců pacientů doplnit klasifikaci TNM u kolorektálního karcinomu o imunoskóre. Imunoskóre se zřejmě ale bude týkat i dalších druhů nádorů a kromě toho okolnosti nasvědčují tomu, že imunitní systém může posílit účinky mechanismů chemoterapie. Bylo prokázáno, že u karcinomu prsu tumor infiltrující lymfocyty indikují benefit léčby trastuzumabem u raných stadií HER2 pozitivních pacientů s karcinomem prsu, ale mohou sloužit i jako prediktivní marker léčebné dopovědi na neoadjuvantní terapii u triple negativních a Her2 pozitivních pacientů s karcinomem prsu. Prediktivní efekt tumor infiltrujících lymfocytů byl značný, zejména u pacientů léčených karboplatinou. (Denkert C. Loibl S, et al. J Clin Oncol 2010. Issa Nummer, et al. PLOSone 2013, Loi S, Sirtaine N, et al J Clin Oncol 2013, Zitvogel, et al. Nat Rev Clin Oncol 2011, Apetoh ,et al. Nature Med. 2006) Nejpočetnější skupinu pacientů, u kterých je zvažována protinádorová imunoterapie, tvoří pacienti s již diagnostikovaným nádorem ve velmi pokročilém stadiu diseminovaného onemocnění, kteří podstoupili intenzivní chemoterapii. Není překvapující, že za takových podmínek je naděje na trvalý efekt imunoterapie malá. Je spíše překvapující a povzbudivé, že většinou došlo k indukci detekovatelné imunitní odpovědi. Je třeba, aby byla imunoterapie zařazena do současných léčebných schémat, nejlépe u pacientů ve stadiu minimální reziduální nemoci, např. po radikálním chirurgickém výkonu nebo radioterapii. Optimální je jak kombinace imunoterapeutik mezi sebou, tak i s chemoterapií a radioterapií. Nastavení správného sledu těchto odlišných postupů a jejich správné načasování je tedy úkolem, který se již řeší a hlavně bude řešit v blízké budoucnosti. Historická cesta vývoje imunoterapie nádorových onemocnění se mapuje složitě, protože stále nestojíme na jejím konci. To je důvod, proč výběr nejzajímavějšího tématu tohoto roku vyhlašovaného časopisem Science, byl tématem debat. Nezapomněli jsme v oslavách protinádorové imunoterapie a zapojení imunitního systému do boje s nádory na rizika, jejichž konečný dopad zůstává neznámý? Byli jsme nezodpovědní, když jsme označili za průlomovou strategii v léčbě nádorových onemocnění takovou, která pomůže jen některým z nich? I když na řadu otázek ještě neznáme odpovědi, v zásadě vzato


37

Review můžeme vyvodit závěr, že protinádorová imunoterapie prošla klinickým testem pozitivně. MUDr. Eva Závadová, CSc. Onkologická klinika VFN e-mail: [email protected] Literatura 1. Science 20 December 2013: Vol. 342 no. 6165 pp. 1432-1433. 2. Galon J, Mlecnik B, et al. Towards the introduction of the 'Immunoscore' in the classification of the malignat tumors. J Pathol 2014. 3. Howard L. Kaufman, John M. Kirkwood, et al. The Society for Immunotherapy of Cancer consensus statement on tumour immunotherapy for the treatment of cutaneous melanoma, Nature Reviews Clinical Oncology 10. Published online 27 August 2013 Corrected online 12 September 2013.

4. Weber JS, Thompson JA, Hamid, O et al. A randomized, double blind, placebo-controlled, phase 2 study comparing the tolerability and efficacy of ipilimumab administered with or without prophylactic budesonide in patients with unresectable stage 3 or 4 melanoma. Clin Cancer Res 2009. 5. Wolchok JD, Hoos A, O'Day S, et al. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors : immune- related response criteria. Clin Cancer Res 2009. 6. Denkert C. Loibl S, et al. Increased tumor-associated lymphocytes predict benefit from addition of carboplatin to neoadjuvant therapy for triple-negative and Her2 positive early breast cancer in the GeparSixto trial. J Clinc Oncol 2010. 7. Issa Nummer, et al. PLOSone 2013. 8. Loi S, Sirtaine N, et al J Clin Oncol 2013. 9. Zitvogel, et al. Nat Rev Clin Oncol 2011. 10. Apetoh, et al. Nature Med 2006.

INZERCE

XXXVIII. BRNĚNSKÉ ONKOLOGICKÉ DNY XXVIII. Konference pro nelékařské zdravotnické pracovníky 24. – 25. dubna 2014 | Veletrhy Brno

On-line registrace probíhá od 15. 12. 2013 na www.registracni-system.cz

radium Ra 223 dichloride SOLUTION FOR INJECTION

Novinka v léčbě dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. Zkrácený souhrn údajů o přípravku Xofigo® T Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky. Obchodní název léčivého přípravku: Xofigo 1000 kBq/ml injekční roztok. Mezinárodní nechráněný název účinné látky: Radium-223 dichloridum. Schválené indikace pro použití: Přípravek Xofigo je indikován k léčbě dospělých mužů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty, symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. Kontraindikace: Pro podání přípravku Xofigo neexistují žádné známé kontraindikace. Klinicky významná varování a upozornění pro použití: Suprese kostní dřeně: U pacientů léčených přípravkem Xofigo byla hlášena suprese kostní dřeně, proto musí být na počátku léčby a před každou dávkou přípravku Xofigo provedeno hematologické vyšetření pacientů. Před prvním podáním přípravku by měl být absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l, počet trombocytů ≥ 100 × 109/l a hemoglobin ≥ 10,0 g/dl. Před následným podáním by měl být ANC ≥ 1,0 × 109/l a trombocyty ≥ 50 × 109/l. Pokud nedojde k obnovení těchto hodnot během 6 týdnů po posledním podání přípravku Xofigo i přes podávanou standardní péči, měla by další léčba přípravkem Xofigo pokračovat pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko. Pacienti s prokázaným ohrožením rezervy kostní dřeně, např. po předchozí cytotoxické chemoterapii a/nebo ozařování (EBRT) nebo pacienti s karcinomem prostaty s pokročilou difúzní infiltrací kostí (EOD4; „superscan“), by měli být léčeni s opatrností. Účinnost a bezpečnost cytotoxické chemoterapie podané po léčbě přípravkem Xofigo nebyly stanoveny. Crohnova choroba a ulcerózní kolitida: Bezpečnost a účinnost přípravku Xofigo u pacientů s Crohnovou chorobou a ulcerózní kolitidou nebyly hodnoceny. Vzhledem k tomu, že se přípravek Xofigo vylučuje stolicí, může radiace způsobit zhoršení akutního zánětlivého střevního onemocnění. Pacientům s akutním onemocněním střev by měl být přípravek Xofigo podán pouze po pečlivém vyhodnocení poměru přínos/riziko. Komprese míchy: U pacientů s neléčenou hrozící nebo přítomnou kompresí míchy by měla být léčba pomocí standardní péče, jak je klinicky indikována, dokončena před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo. Fraktury kostí: U pacientů s frakturami kostí by měla být před zahájením nebo znovuzahájením léčby přípravkem Xofigo provedena ortopedická stabilizace fraktur. Osteonekróza čelisti: U pacientů léčených bisfosfonáty a přípravkem Xofigo nelze vyloučit zvýšené riziko vzniku osteonekrózy čelisti. Sekundární maligní nádory: Přípravek Xofigo přispívá k celkové dlouhodobé kumulativní radiační expozici u pacienta, která může být spojena se zvýšeným rizikem rakoviny a vrozených defektů. Zejména může být zvýšené riziko osteosarkomu, myelodysplastického syndromu a leukémie. V klinických studiích při sledování po dobu až tří let nebyly hlášeny žádné případy rakoviny vyvolané přípravkem Xofigo. Pomocné látky se známým účinkem: V závislosti na podaném objemu může tento léčivý přípravek obsahovat až 2,35 mmol (54 mg) sodíku v jedné dávce. Nutno vzít v úvahu u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku. Klinicky významné nežádoucí příhody a interakce: Nejčastěji pozorované nežádoucí účinky (≥ 10 %) u pacientů léčených přípravkem Xofigo byly průjem, nevolnost, zvracení a trombocytopenie. Nejzávažnější nežádoucí účinky byly trombocytopenie a neutropenie. Protože nemůže být vyloučena interakce s vápníkem a fosfáty, podávání přípravků s těmito látkami a/nebo vitaminem D by mělo být několik dnů před zahájením léčby přípravkem Xofigo přerušeno. Souběžná chemoterapie s přípravkem Xofigo může mít aditivní účinky na supresi kostní dřeně. Úplnou informaci o bezpečnosti přípravku naleznete v SPC přípravku. Dostupné lékové formy: Injekční roztok. Jedna injekční lahvička obsahuje 6 ml roztoku (6,0 MBq radia-223 dichloridu k referenčnímu datu). Dávkování a způsob podání: Přípravek Xofigo je podáván v dávce o aktivitě 50 kBq na kilogram tělesné hmotnosti ve 4 týdenních intervalech. Je podáváno 6 injekcí přípravku Xofigo. Přípravek Xofigo je určen pro intravenózní podání. Musí být podán pomalou injekcí (obvykle do 1 minuty). Intravenózní sonda nebo kanyla musí být před a po aplikaci injekce přípravku Xofigo propláchnuta isotonickým roztokem chloridu sodného 9 mg/ ml (0,9%) určeným pro injekční podání. Klinicky významná možnost vzniku závislosti na léku: Není známo, že by přípravek Xofigo vyvolával závislost na léku. Odkaz na speciální skupiny pacientů: Přípravek Xofigo není indikován u žen. Přípravek Xofigo nemá být používán u žen, které jsou nebo mohou být těhotné nebo u kojících žen. Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním: Manipulace s přípravkem Xofigo by měla být prováděna tak, aby odpovídala jak požadavkům na radiační bezpečnost, tak požadavkům na farmaceutickou kvalitu. Příjem, uchovávání, používání, manipulace a likvidace radiofarmak podléhají předpisům a/nebo příslušným povolením kompetentního úředního orgánu a měla být přijímána, používána a podávána pouze oprávněnými osobami v určených klinických podmínkách. Jméno a adresa držitele rozhodnutí o registraci: Bayer Pharma AG, D-13342 Berlín, Německo. Registrační číslo: EU/1/13/873/001. Podmínky uchovávání: Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání. Uchovávání přípravku Xofigo by mělo být v souladu s národními předpisy pro radioaktivní látky. Poslední revize SPC: listopad 2013 Další informace získáte na adrese: Bayer, s. r. o., Siemensova 2717/4, 155 00 Praha 5, tel.: 266 101 111, fax: 266 101 957, www.bayer.cz. Přípravek je vázán na lékařský předpis a není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Před předepsáním léku si pečlivě přečtěte úplnou informaci o přípravku. L.CZ.SM.11.2013.0150

radium Ra 223 dichloride SOLUTION FOR INJECTION

Léčba pacientek s HER2+ metastatickým karcinomem prsu

Spojené síly, větší naděje

TYVERB prokázal účinnost u pacientek s HER2+ metastatickým karcinomem prsu:1,2,3,4 TYVERB v kombinaci s kapecitabinem v léčbě pacientek s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany, a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění5 TYVERB v kombinaci s inhibitorem aromatázy (IA) v léčbě žen po menopauze s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, které nebyly dříve léčeny trastuzumabem a IA a u kterých se neuvažuje o chemoterapii5 TYVERB v kombinaci s trastuzumabem v léčbě pacientek s metastazujícím onemocněním s negativními hormonálními receptory, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě (léčbách) trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií5 Upozornění: Před předepsáním přípravku si prosím pečlivě přečtěte výčet kontraindikací a nežádoucích účinků v platném souhrnu údajů o přípravku (SPC) ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU NÁZEV A LÉKOVÁ FORMA: TYVERB 250 mg, potahované tablety. SLOŽENÍ: Lapatinibum ditosylatum monohydricum v množství odpovídajícím 250 mg lapatinibu. INDIKACE: K léčbě pacientů s karcinomem prsu, jejichž nádory ve zvýšené míře exprimují HER2 (ErbB2): V kombinaci s kapecitabinem k léčbě pacientů s pokročilým nebo metastazujícím karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě, která musí zahrnovat antracykliny a taxany, a dále léčbu trastuzumabem pro metastazující onemocnění. V kombinaci s inhibitorem aromatázy k léčbě žen po menopauze s metastazujícím karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory, u kterých se neuvažuje o chemoterapii. Pacientky zařazené do registrační studie nebyly dříve léčeny trastuzumabem nebo inhibitorem aromatázy. V kombinaci s trastuzumabem je indikován k léčbě pacientů s metastazujícím onemocněním s negativními hormonálními receptory, u kterých došlo k progresi onemocnění po předchozí léčbě (léčbách) trastuzumabem v kombinaci s chemoterapií. DÁVKOVÁNÍ: Kombinace Tyverb/kapecitabin: Přípravek Tyverb v dávce 1250 mg (tj. 5 tablet) 1x denně. Kapecitabin v dávce 2000 mg/m2/den, ve 2 dávkách po 12 hodinách ve dnech 1–14 v průběhu 21denního cyklu. Kapecitabin se užívá s jídlem nebo během 30 minut po jídle. Kombinace Tyverb/inhibitor aromatázy: Přípravek Tyverb v dávce 1500 mg denně (tj. 6 tablet) 1x denně. Dávkování letrozolu viz příslušné SPC. Doporučená dávka přípravku Tyverb v kombinaci s trastuzumabem je 1000 mg (tj. 4 tablety) užívaných jedenkrát denně kontinuálně. Léčba se má přerušit u pacientů s příznaky snížené ejekční frakce levé srdeční komory st. 3, intersticiální plicní nemocí st. 3 a u jiné toxicity od st. 2 se má také zvážit přerušení či ukončení. Opětovné nasazení viz SPC. SPECIÁLNÍ SKUPINY PACIENTŮ: U pacientů s mírným až středně závažným poškozením ledvin není nutná žádná úprava dávkování. U pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin se doporučuje opatrnost, nejsou žádné zkušenosti s podáváním přípravku. U pacientů se středně závažnou až závažnou poruchou funkce jater by měl být lék podáván se zvýšenou opatrností. Pokud dojde k závažným změnám jaterních funkcí, má být léčba ukončena. Hepatotoxicita se může projevit po dnech až měsících. Podávání dětem se nedoporučuje. U pacientů starších 65 let jsou k dispozici pouze omezené údaje o podávání přípravku. KONTRAINDIKACE: Hypersenzitivita na léčivou nebo kteroukoli pomocnou látku. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ: Hlášeny případy snížené ejekční frakce levé srdeční komory (LVEF). Před zahájením léčby je třeba se ujistit, že LVEF pacienta je v rozmezí stanovených norm. hodnot a během léčby je třeba je kontrolovat. Hlášená úmrtí neměla jasnou souvislost s léčbou. Pozorováno prodloužení intervalu QTc. Doporučeno vyšetřit QT (EKG) před léčbou a dále sledovat. Výskyt srdečních příhod včetně snížení LVEF při léčbě v kombinaci s trastuzumabem byl vyšší (7%). Doporučeno je sledovat příznaky plicní toxicity: dušnost, kašel a horečku. Pulmonární toxicita může vést ke vziku respiračního selhání. Hlášená úmrtí neměla jasnou souvislost s přípravkem Tyverb. Opatrnost je nezbytná u pacientů se středně až závažnou poruchou funkce jater a závažnou poruchou funkce ledvin. Vyšší riziko hepatotoxicity je u nositelů HLA alely DQA1*02:01 a DRB1*07:01. Transaminázy, bilirubin a ALP mají být zhodnoceny před léčbou a dále se doporučuje kontrolovat je měsíčně nebo podle potřeby. Pacienti by měli být informováni o riziku hepatotoxicity. Hlášen byl průjem, včetně těžkého, následkem závažné dehydratace zaznamenáno i několik případů akutního renálního selhání. Doporučeno zaznamenat břišní symptomatologii před léčbou a poučit pacienty, že mají lékaře neprodleně informovat o střevních potížích. Důležitá je preventivní léčba průjmu pomocí antidiarhoik. INTERAKCE: Je třeba se vyhnout podávání přípravku Tyverb se silnými inhibitory a induktory CYP3A4. S opatrností podávat se středně silně působícími inhibitory CYP3A4. Tyverb je substrátem pro Pgp a BCRP. Grapefruitová štáva a látky zvyšující pH žaludku se nemají podávat současně s přípravkem Tyverb. Inhibitory protonové pumpy mohou snižovat expozici lapatinibu. Současné podání s irinotekanem (ve FOLFIRI) mělo za následek zhruba 40% nárůst AUC aktivního metabolitu irinotekanu. Při užívání přípravku Tyverb v kombinaci s paklitaxelem (175 mg/m2 každé tři týdny) je možná těžká neutropenie s průjmem. Současné podávání přípravku Tyverb s kapecitabinem, letrozolem nebo trastuzumabem neovlivňovalo významně farmakokinetiku těchto látek (nebo metabolitů kapecitabinu) ani lapatinibu. TĚHOTENSTVÍ, KOJENÍ: Potenciální riziko pro člověka není známé. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu. Tyverb se nemá v těhotenství podávat, pokud to není nezbytně nutné. Ženy v reprodukčním věku musí být upozorněny na nutnost používání účinné antikoncepce v průběhu léčby. U kojících žen léčených přípravkem Tyverb musí být kojení ukončeno. NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY: Velmi časté: průjem, nauzea a zvracení, palmární-plantární erytrodysestézie (PPE) a vyrážka, akneiformní dermatitida. Incidence PPE ve skupině užívající přípravek Tyverb s kapecitabinem je podobná incidenci ve skupině se samotným kapecitabinem, dále dyspepsie, zácpa, bolesti břicha, anorexie, suchá kůže, stomatitida, záněty sliznic, zarudnutí kůže, alopecie, pruritus, bolesti končetin, zad, nespavost, únava, astenie. Časté: snížení ejekční frakce levé srdeční komory (1%), bolesti hlavy, hyperbilirubinémie, hepatotoxicita, změny nehtů, paronychia, zácpa. Méně časté: Intersticiální plicní nemoc, epistaxe, kašel, dyspnoe. Vzácně: Hypersenzitivní reakce, anafylaxe. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI: Inhibitor proteinkinázy, skupina: ATC kód: L01XE07, inhibitor tyrozinkinázových receptorů ErbB1 a ErbB2. UCHOVÁVÁNÍ: Při teplotě do 30 °C. DOBA POUŽITELNOSTI: 2 roky. BALENÍ: V blistru nebo lahvičce po 70, 84, 105 nebo 140 tabletách. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI: Glaxo Group Limited, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex TW8 9GS, Velká Británie. REG. Č.: EU/1/07/440/001-007. REGISTRACE: 10. 6. 2008. REVIZE TEXTU: 25. 7. 2013. DOSTUPNOST: Lék je vázán na lékařský předpis a v kombinaci s letrozolem je hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění (přesné podmínky úhrady jsou uvedeny na adrese www.sukl.cz). Před použitím léku si prosím přečtěte úplný Souhrn údajů o přípravku na www.gskkompendium.cz nebo se obraťte na společnost GSK s.r.o. Poslední aktualizace podtrženě. Případné nežádoucí účinky nám prosím nahlaste na [email protected] Zkrácená informace o přípravku je platná ke dni vydání propagačního materiálu: 1. 1. 2014. GlaxoSmithKline s.r.o., City Green Court, Hvězdova 1734/2C, Praha 4, Tel: 222 001 111, fax: 222 001 444, e-mail: [email protected], www.gsk.cz, www.zdravi.gsk.cz Literatura: 1. Cameron D, Casey M, Press M, et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat. 2008; 112(3): 533-543. 2. Johnston S, Pippen Jr J, Pivot X, et al. Lapatinib combined with letrozole versus letrozole and placebo as first-line therapy for postmenopausal hormone receptor-positive metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2009; 27(33): 5538-5546. 3. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010; 28(7): 1124-1130. 4. Blackwell KL, Burstein HJ, Storniolo AM, et al. Overall survival benefit with lapatinib in combination with trastuzumab for patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer: final results from the EGF104900 study. J Clin Oncol. 2012; 30(21): 2585-2592. 5. Souhrn údajů o přípravku TYVERB, 2013, www.gskkompendium.cz ©2013 Skupina společností GlaxoSmithKline Všechna práva vyhrazena. CZ/LPD/0006/13

Zpráva z kongresu P. Tesařová

Novinky ze San Antonia 2013 (San Antonio Breast Cancer Symposium, SABCS) Zatímco běžný kalendářní rok končí 31. 12., rok všech odborníků, kteří léčí, nebo diagnostikují karcinom prsu, končí už kolem 15. prosince. To je totiž obvyklý konec San Antonio Breast Cancer Conference, nejlepšího odborného kongresu s tematikou karcinomu prsu. Většina významných výsledků studií či nových objevů se „schovává “právě pro tuto příležitost. Představa, že se účastník konference stane svědkem uvedení zázračné léčebné metody, která vyřeší karcinom prsu i v té nejpokročilejší fázi, je samozřejmě stále utopie, ale nové léčebné možnosti, které prodlouží život pacientek možná tak, že se nějaké podstatně nádor limitující léčby dožijí, jsou také významným úspěchem. Americké ženy se nezajímají o možnost snížit riziko karcinomu prsu omezením pití alkoholu, ačkoliv ostatní rizika pečlivě sledují. Jen 12 % žen, které se zúčastnily rozsáhlého výzkumu (n=1 700), se o problematiku souvislosti karcinomu prsu a alkoholu opravdu zajímalo. Výsledek studie souvisí jistě s exkluzivitou ženské závislosti na alkoholu. Řada odborných vstupů se věnovala také vlivu fyzické aktivity na vznik a vývoj karcinomu prsu. Ženy černé rasy, které cvičí alespoň 3 hodiny týdně, snižují riziko hormonálně negativního karcinomu prsu o 47 %. Skupina 44 704 žen nad 30 let věku byla sledovaná 20 let. Intenzivní cvičení (trénink v posilovně a 3 hodiny aerobního cvičení týdně) praktikované po dobu 1 roku snižuje bolesti kloubů při léčbě inhibitory aromatázy o 30 % (studie Hope s 121 ženami). Trend ústupu od adjuvantní radioterapie u žen s karcinomem prsu po 70tém roce, které podstoupily prs šetřící výkon, podpořila další studie (PRIME II), která ukázala, že procento lokálních recidiv je po ozáření sice menší (1,3 % vs. 4,1 %), ale celkové přežití se neliší (93,2 % vs. 94,8 %). Nejmenší přínos má radioterapie u hormonálně dependentních nádorů. Profesor Gunter von Minckwitz prezentoval výsledky negativní studie se zolen-

dronátem, který nezlepšuje výsledky neadjuvantní léčby u nemocných, které nedosáhly patologické kompletní remise. Naopak profesor Coleman ukázal, že u postmenopauzálních žen snižuje adjuvantní podání bisfosfonátů úmrtnost o 17 %. Tyto výsledky doplnil a podpořil i prof. Gnant v rámci výsledků metaanalýzy studií s adjuvantním podáním bisfosfonátů. Snížení kostní rekurence o 34 % a celkové mortality o 17 % vysvětluje hypotézou nízké hladiny estrogenů, která zásadně ovlivňuje účinnost bisfosfonátů u postmenopauzálních žen. Nový antiangiogenní inhibitor ramucirumab, přidaný k docetaxelu v první linii léčby metastatického karcinomu prsu HER2-, nezlepšuje dobu do progrese ani celkové přežití. Cirkulující nádorové buňky (CTC) nejsou dostatečným důvodem pro změnu chemoterapie. Ve studii SWOG S0500 byly randomizovány nemocné s vysokým počtem CTC, u kterých po prvním cyklu chemoterapie nedošlo k jejich snížení, do ramene s pokračováním zvolené léčby a její změnou. Změna ale neznamenala zlepšení doby do progrese nebo celkového přežití. Karboplatina zařazená do neoadjuvantní chemoterapie u triple negativních nádorů prsu zlepšuje procento patologických kompletních remisí (pCr), není ale zatím jasné, zda ovlivňuje také dobu do progrese a celkové přežití. Přidání bevacizumabu v rámci neodjuvance v této studii ( CALGB 40603 ) ale výsledky nezlepšuje, jen zvyšuje toxicitu. Přidání bevacizumabu k herceptinu a chemoterapii v rámci neoadjuvance HER2+ karcinomu prsu neprodlužuje dobu bez nemoci. Na základě analýzy studie NeoALTTO se zdá, že pCR je dobrým náhradním markerem korelujícím s dlouhodobým přežitím bez známek nemoci. Před dvěma lety uvedli investigátoři studie NeoALTTO údaje, které ukazují, že duální blokáda HER2 neu trastuzumabem a lapatinibem přináší vyšší procento pCr (51,3 % pro kombinovanou léčbu; 29,5 % a 24,7 % pro trastuzumab samotný


41

Zpráva z kongresu a lapatinib samotný). Po 4 letech sledování lze říci, že procento pCR dobře koreluje s výhodou celkového přežití a je zvlášť patrné u hormonálně negativního karcinomu prsu. Analýzy velkých klinických studií (ECOG, Gepar Quattro, Gepar Sixto) ukázaly, že přítomnost tumor infiltrujících lymfocytů (TIL) v nádoru je obvykle spojená s jeho dobrou prognózou. Provedení operace primárního nádoru u metastatického karcinomu prsu nelze jednoznačně doporučit. V indické studii zhoršovala mastektomie přežití nemocných, naopak v prospektivním americkém registru se zdá, že nemocné podrobivší se operaci primárního tumoru, přeci jen z operace profitovaly. Diskutovaná byla i otázka mamografického screeningu, jeho optimalizace i správné indikace, s výhledem na největší přínos pro časný záchyt nádoru. Anastrozol, užívaný 5 let postmenopauzálními ženami s vysokým rizikem karcinomu prsu, snížil jeho incidenci o 50 %. Tak se anastrozol přiřadil k dalším hormonálním preparátům účinným v prevenci. Dasatinib s letrozolem zlepšují v první

42

linii metastatického hormonálně dependentního karcinomu prsu dobu do progrese, ale ne klinický benefit. Mutace PIK3CA je druhou nejčastější genetickou vadou u karcinomu prsu, a to zhruba ve 20 %. Na základě analýzy studií Gepar Quinto a Sixto je spojena s horší prognózou a nižší pravděpodobností dosažení pCR. Veliparib v neoadjuvanci u triple negativního karcinomu prsu zlepšuje její výsledky. To jsou telegraficky hlavní novinky z letošní konference SABCS v San Antoniu. Ať jsou závěry studií pozitivní nebo negativní, posouvají naše pochopení mechanismů vzniku a chování karcinomu prsu a tím zpřesňují možnost terapeutické intervence. A to je moc dobře pro nás i naše pacientky. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e- mail: [email protected]

NEKROLOG Dne 3. ledna 2014 zemřel v kruhu rodinném doc. MUDr. Václav Bek, DrSc., emeritní přednosta Onkologické kliniky 1. LF UK a VFN. Onkologii zasvětil celou svou profesní kariéru již od roku 1950. Byl spoluzakladatelem první onkologické kliniky v tehdejším Československu v roce 1973. Byl dlouholetým přednostou Onkologické kliniky 1. LF UK. Za svůj život vychoval řadu onkologů, kteří dnes úspěšně působí na území našeho státu, ale i v zahraničí. Pod jeho vedením se stala Onkologická klinika

kolébkou pregraduální i postgraduální výuky. O jeho vědecké aktivitě vypovídá celá řada monografií, skript, učebnic (15), publikací v našem i zahraničním písemnictví (250) a odborných přednášek v České republice i za hranicemi našeho státu (300), vedení výzkumných projektů a grantů, udělení několika prestižních cen a uznání. Ani po odchodu do zaslouženého důchodu nepřestával být v aktivním kontaktu s naším pracovištěm. Jeho odchod je velkou ztrátou a zármutkem pro celou naši onkologii. doc. MUDr. Bohuslav Konopásek, CSc. prof. MUDr. Luboš Petruželka, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e-mail: [email protected]

SEZNAM INZERUJÍCÍCH FIREM Pfizer, spol. s r.o. (2. strana obálky) | Sanofi-Aventis s.r.o. (3. strana obálky) | Merck spol. s r.o. (4. strana obálky) GlaxoSmithKline, s.r.o. (strana 2 a 40) | ROCHE s.r.o (strana 5 a 26) Amgen s.r.o. (strana 10) | Swedish Orphan Biovitrum, s.r.o. (strana 24) | Boehringer Ingelheim, spol. s r.o. (strana 25) | AstraZeneca Czech Republic, s. r. o (strana 31) Bristol-Myers Squibb spol. s r.o. (strana 34) | BAYER s.r.o. (strana 39) | Novartis s.r.o. (strana 43) | Eisai GesmbH, organizační složka (strana 44) | NORDIC Pharma s.r.o. (strana 50) | APOTEX (ČR), spol. s r.o. (strana 51)


... víc íce než zdvojnásobuje přežití bez progrese onemocnění1 Afinitor je indikován v kombinaci s exemestanem u postmenopauzálních pacientek s HR+ HER2pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního metastatického postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidními inhibitory aromatázy1

AFINITOR® 5 mg tablety AFINITOR® 10 mg tablety Složení: Léčivá látka:: Everolimusum 5 mg nebo 10 mg. Indikace: Léčba postmenopauzálních žen s hormonálně pozitivním HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu bez symptomatického viscerálního postižení s recidivou nebo progresí onemocnění po předchozí léčbě nesteroidním inhibitorem aromatáz. Léčba neresekovatelných nebo metastazujících, dobře nebo středně diferencovaných pankreatických neuroendokrinních tumorů u dospělých pacientů s progresí onemocnění. Léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní. Dávkování: Doporučená dávka je 10 mg jednou denně. Léčba by měla pokračovat tak dlouho, dokud je pozorován klinický přínos, nebo dokud se neobjeví nepřijatelné známky toxicity. Podávání dětem a mladistvým (<18 let) není doporučeno. U starších pacientů (≥65 let) a pacientů se zhoršenou funkcí ledvin není nutná úprava dávkování. *U pacientů s mírným zhoršením funkce jater (Child-Pugh A) je doporučená dávka 7,5 mg denně, u pacientů se středním zhoršením funkce jater (Child-Pugh B) je doporučená dávka 5 mg denně, u pacientů se závažným zhoršením funkce jater (Child-Pugh C) se podávání Afinitoru v dávce 2,5 mg denně doporučuje jen v případech, kdy očekávaný prospěch převáží míru rizika.* Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku, na jiné deriváty rapamycinu nebo na kteroukoli pomocnou látku přípravku. Zvláštní upozornění: p U 12% pacientů užívajících Afinitor byla popsána neinfekční pneumonitida, která je skupinovým účinkem derivátů rapamycinu. Při výskytu středně závažných příznaků by mělo být zváženo přerušení léčby až do ústupu klinických příznaků. Při léčbě Afinitorem mohou být pacienti náchylnější k bakteriálním, plísňovým nebo protozoárním infekcím, včetně infekcí oportunními patogeny. U pacientů užívajících Afinitor byly popsány lokalizované a systémové infekce zahrnující pneumonie, jiné bakteriální infekce, invazivní plísňové infekce a virové infekce včetně reaktivace virové hepatitidy B. Některé z těchto infekcí byly závažné a občas fatální. Před zahájením léčby by měly být předcházející infekce zcela vyléčeny. V souvislosti s užíváním everolimu byly hlášené příznaky přecitlivělosti. V případě výskytu ulcerace v ústech, stomatitidy a mukozitidy se doporučuje lokální léčba, k výplachu úst se nedoporučuje užívat roztoky obsahující alkohol, peroxid, *deriváty jodu a mateřídoušky*. Před zahájením léčby a následně během léčby se doporučuje sledovat funkce ledvin. V klinických hodnoceních byly hlášeny hyperglykemie, hyperlipidemie a hypertriglyceridemie. Doporučuje se monitorovat sérové hladiny glukózy nalačno před zahájením léčby a poté pravidelně v jejím průběhu. V klinických studiích bylo hlášeno snížení hladiny hemoglobinu, počtu lymfocytů, neutrofilů a krevních destiček. Afinitor by se neměl podávat souběžně s inhibitory a induktory CYP3A4 a/nebo nespecifické efluxní pumpy P glykoproteinu (PgP). Při užívání Afinitoru v kombinaci s perorálně podávanými substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým indexem by mělo být z důvodu potenciálních lékových interakcí dbáno opatrnosti. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento léčivý přípravek neměli užívat. Porucha hojení ran je obecným účinkem derivátů rapamycinu, včetně Afinitoru. Interakce: Inhibitory CYP3A4 nebo PgP, které mohou zvyšovat koncentrace everolimu v krvi: ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telithromycin, klarithromycin, nefazodon, ritonavir, atazanavir, sachinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir, erythromycin, *imatinib*,verapamil, perorálně podávaný cyklosporin, flukonazol, diltiazem, *dromedaron*, amprenavir, fosamprenavir, grapefruitový džus nebo jiné potraviny ovlivňující CYP3A4/PgP. Induktory CYP3A4 nebo PgP, které mohou snižovat koncentrace everolimu v krvi: rifampicin, kortikosteroidy (např. dexametazon, prednizon, prednizolon), karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin, třezalka tečkovaná. Everolimus může ovlivnit biologickou dostupnost souběžně podávaných léků, které jsou substráty CYP3A4 a/nebo PgP. g Imunitní odpověď p na očkování může být ý ovlivněna a proto p může být ý očkování během léčbyy Afinitorem méně účinné. V průběhu léčby by neměly být k očkování použity živé vakcíny. Těhotenství a kojení: j Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby a 8 týdnů po ukončení léčby everolimem vysoce účinnou antikoncepci. Ženy, které užív užívají everolimus, by neměly kojit. Vliv na řízení vozidel a obsluhu strojů: j Pacienti by měli při řízení a obsluze strojů dbát zvýšené opatrnosti, pokud se u nich během léčby objeví únava. Nežádoucí účinky: y Velmi časté: asté:: infekce, anemie, a trombocytopenie, hyperglykemie, hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie, ano-rexie, dyzgeusie, g bolesti hlavy, pneumonitida, dušnost, epistaxe, kašel, stomatitida, průjem, slizniční zánět, zvracení, nauzea, vyrážka, ssuchá kůže, svědění, onemocnění nehtů, únava, astenie, periferní otoky, horečka. Časté:: leukopenie, lymfopenie, neutropenie, diabetes mellitus, hypofosfatemie, hypokalemie, hyperlipidemie, hypokalcemie, dehydratace, tace, nespavost, konjunktivitida, konju edém očních víček, hypertenze, hemoragie, plicní embolie, hemoptýza, sucho v ústech, bolesti břicha, bolest v ústech, dysfagie, dyspepsie, zvýšená hladina alaninaminotransferázy, zvýšená hladina aspartátaminotransferázy, spartátaminotransferázy, palmoplantární palmop erytrodysestezie (hand-foot syndrom), erytém, kožní exfoliace, akneiformní dermatitida, onychoklaze, kožní léze, mírná alopecie, artralgie, zvýšená hladina kreatininu, selhání ledvin (včetně akutního selhání ledvin), ledvin) proteinurie, proteinurie bolest na hrudi. na hrudi Méně časté:: plicní embolismus. Další nežádoucí účinkyy - viz úplná informace o přípravku. Podmínkyy uchovávání: Uchovávejte v původním obalu, chraňte před světlem a vlhkostí. Dostupné p lékové formy/velikosti y balení: lení: 30 tablet. Poznámka: Poznám Dříve než lék předepíšete, přečtěte si pečlivě úplnou informaci o přípravku. Reg. g číslo: Afinitor 5 mg – EU/1/09/538/001, Afinitor 10 mg – EU/1/09/538/004. 538/004. Datum registrace: g 03. 08. 2009. Datum p 03 poslední revize textu SPC: 21. 11. 2013. Držitel rozhodnutí o registraci: g Novartis Europharm Limited, Horsham RH12 5AB, Velká Británie. Výdej ý přípravku ří je vázán na lékařský předpis; indikace léčba pacientů s pokročilým renálním karcinomem, u kterých došlo k progresi onemocnění během VEGF-cílené terapie nebo po ní, a indikace léčba pankrea-tických neuroendokrinních tumorů jsou hrazeny z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Pro indikaci léčba pokročilého HER2 negativního karcinomu prsu nebyla úhrada dosud stanovena. *Všimněte si prosím změny (změn) v informacích o léčivém přípravku. CZ1401164251/01/2014 1

Afinitor, souhrn údajů o přípravku, 11/2013

Review P. Tesařová

Nová, život prodlužující chemoterapie pro pacientky s generalizovaným karcinomem prsu Úvod Karcinom prsu je nejčastějším ženským zhoubným nádorem se stoupající incidencí.(1) Zhruba 20 % všech nově diagnostikovaných pacientek s karcinomem prsu generalizuje.(2) Ačkoliv metastatický karcinom prsu je stále nevyléčitelné onemocnění, celková úmrtnost na toto onemocnění od počátku devadesátých let stagnuje a pomalu klesá v důsledku časnějšího záchytu nádoru díky screeningu, zlepšování léčebných možností a zavádění účinnějších léků do adjuvantní léčby.(2) I přežití nemocných s pokročilým a metastatickým zhoubným nádorem prsu se v posledních třech dekádách výrazně zlepšilo. Páteř cytostatické léčby tvoří antracykliny a taxany,(3) které jsou velmi účinné, nicméně léčba nakonec v 90 % selže, nejčastěji z důvodů získané rezistence.(3) Existuje řada mechanismů vedoucích k rezistenci na chemoterapeutika, například tzv. mnohočetná léková rezistence („multidrug resistence“) způsobená P-glykoproteinem, který funguje jako transmembránová pumpa odstraňující účinné cytostatikum z buňky. Tím dochází ke snížení intracelulární koncentrace cytostatika.(4) Jiným důvodem vzniku rezistence, nejčastěji na taxanová cytostatika, je porucha cílových proteinů, například β-tubulinu.(5) U pacientů refrakterních na taxany a antracykliny je často indikován kapecitabin jako další léčebná možnost.(6) Významným zdrojem účinné cytostatické léčby jsou dlouhodobě přírodní produkty(7). Jejich efekt je pak důvodem k umělé syntéze účinných součástí přírodních látek s posílením jejich léčebných dopadů.(8) Předpokládá se, že asi ¼ všech protinádorových léků pochází z rostlin, (například vinca alkaloidy, taxany, podofyllotoxin, kamptotecin, halichondriny atp.).(9)

Halichondrin byl nejprve izolován z japonské mořské houby Halichondria okadai a jeho struktura byla prověřena pomocí rentgenové krystalografie. Následné studie ohalily schopnost molekuly inhibovat tubulin prostřednictvím nekompetitivní vazby v místě navázání vinca alkaloidů, s porušením mitotického vřeténka a zastavením dělení buňky v G2 fázi.(10) Syntetická varianta halichondrinu prokázala zvýšenou biologickou aktivitu a intenzivní toxicitu v rámci řady nádorových buněčných linií (prs, kolon, lymfomy, prostata a melanom).(11) Farmakologie Eribulin realizuje svůj protinádorový účinek vazbou na konec mikrotubulů, čímž blokuje jejich růst bez ovlivnění jejich zkracování a vytváří formace neproduktivních tubulinových agregátů, viz obrázek 1.(13) Tento vzorec stabilizace mikrotubulů je zcela odlišný od jiných léků ovlivňujících tubulin, jako jsou taxany, epothylon a vinca alkaloidy. Vinca alkaloidy (vincristin, vinblastin) se váží nejen na konec, ale i stranu mikrotubulů, a tím snižují koncentraci tubulinových agregátů a zmenšují mikrotubuly. Taxany (paklitatexel, docetaxel) podporují polymerizaci mikrotubulů a udržují strukturu mikrotubulů, což vede k inhibici mitotického vřeténka. Epothylony (ixabepilone) indukují mikrotubulární polymerizaci podobným mechanismem jako paklitaxel a snižují mikrotubulární dynamiku. Eribulin se váže na samotné místo solubilního tubulinu s malou afinitou a na malé množství míst na konci mikrotubulů s vysokou afinitou. Vazba na konce mikrotubulů vede k blokádě dimerizace tubulinu prostřednictvím


45

Review rostoucích konců mikrotubulů. Eribulin se váže blízko tubulinové vinca domény, místa lokalizovaného na rozhranní dvou tubulinových heterodimerů.(14). Na rozdíl od paklitaxelu a vinblastinu, eribulin neovlivňuje zkracování mikrotubulů.(10,15) Výsledky in vitro studií ukazují, že eribulin blokuje nádorovou proliferaci indukcí ireverzibilní blokády buněčného cyklu ve stadiu G2-M fáze porušením mitotického vřeténka a zahájením apoptózy buněk nádoru.(14,16) Ačkoliv je eribulin vhodným substrátem pro P-glykoproteinovou pumpu odstraňující cytostatika z buňky, stále si zachovává plnou in vitro protinádorovou aktivitu u buněk, které jsou rezistentní k taxanům pro mutaci β-tubulinu.(4) Obrázek 1: Mechanismus účinku eribulinu blokádou polymerizace tubulinu(12)

46

distribuční fází následovanou pomalou eliminační fází. Střední poločas eribulinu je 40 hodin. Eribulin je primárně metabolizován přes cytochrom P-450 (CYP) izoenzym 3A4 na nejméně 4 neaktivní metabolity. Asi 5-7 % dávky eribulinu je vyloučeno nezměněno močí a asi 82 % stolicí. Eliminační poločas významně ovlivňuje jaterní postižení, dochází k prodloužení vylučování proti zdravým pacientům. Eribulin neovlivňuje metabolismus jiných léků odbourávaných pomocí CYP3A4, představuje tedy minimální riziko lékových interakcí v klinické praxi.(17) Ve farmakokinetických studiích se eribulinová plocha pod křivkou (AUC) zvyšuje 1,8-2,5 krát u pacientů s mírným (Child-Pugh A) a středním stupněm (Child-Pugh B) jaterního selhání oproti nemocným s normální funkcí jater. Porucha jaterní funkce proto vyžaduje redukci dávek.(16,18) U pacientů s mírným renálním selháním (CLcr, 0,5-0,8 ml/s) se AUC eribulinu zvyšuje dvakrát ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Doporučená je redukce dávky na 1,1 mg/m2. U pacientů s horší renální funkcí nebylo použití eribulinu studováno, podání by pravděpodobně vyžadovalo ještě další redukci dávky.(16) Klinické využití eribulinu u metastatického karcinomu prsu Preklinické studie prokázaly in vitro inhibici růstu buněčných linií karcinomu prsu, tlustého střeva, plic, prostaty, močového měchýře a melanomu.(11,12) Protinádorový účinek se jevil větší než u vinblastinu a paklitaxelu. Eribulin inhiboval také růst taxan-rezistentních buněčných linií ovariálního karcinomu.(1) Ve studiích fáze I byly prostudovány otázky optimální dávky, farmakokinetiky a maximální tolerované dávky (the dose-limiting toxicity, DLT). Maximální tolerovaná dávka ve weekly režimu kolísala v rozmezí 0,25 až 1,4 mg/m2.(16,17) Ve studii s třítýdenním podáním byla maximální tolerovaná dávka 2 mg/m2. Nejčastějším projevem toxicity byla neutropenie.(16,17)

Farmakokinetika Eribulin mesylát vykazuje 49-65% vazbu na proteiny v koncentraci 1-100/ng/l.(16) Po podání eribulinu v dávce 0,25-4 mg/m2, je střední objem distribuce 43-114 l/m2. Eribulin má lineární farmakokinetiku s rychlou

Dvě studie fáze II u karcinomu prsu potvrdily účinnost eribulinu a únosnost a řešitelnost jeho toxicity. Ve studii se 103 předléčenými nemocnými s metastatickým karcinomem prsu byl podáván eribulin mesylát v dávce 1,4 mg/m2 ve dvou- až pětiminutové infuzi i.v. 1.,8. a 15. den v 28denním cyklu. Pro opakovanou neutropenii,


Review většinou znemožňující podání léku 15. den, bylo schéma změněno na 21denní.(22) Objektivní odpověď v podobě parciální remise se dostavila u 11,5 % nemocných a klinický benefit u 17,2 %. Medián trvání odpovědi byl 5,6 měsíce, medián doby do progrese (progression free survival, PFS) byl 2,6 měsíce a medián celkového přežití (overall survival, OS) 9 měsíců. Nejčastější formou toxicity stupně 3 nebo 4 byla neutropenie, únava, periferní neuropatie a febrilní neutropenie. Ve studii fáze II prof. Cortese bylo zařazeno 291 pacientek s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu, předléčených antracykliny a taxany a kapecitabinem.(21) Dostávaly eribulin mesylát v dávce 1,4 mg/m2 v 5minutové infuzi i.v. 1. a 8 den v 21denním cyklu. Objektivní odpověď v podobě parciální remise (PR) byla zaznamenaná v 9,3 % na základě nezávislého hodnocení a ve 14,1 % na základě hodnocení investigátorů a klinický benefit byl 17,1 %, doba odpovědi 4,1, medián doby do progrese 2,6 měsíce a medián celkového přežití 10,4 měsíce. Podobně jako v předchozích studiích fáze I a II nejčastějšími toxicitami stupně 3 a 4 byly neutropenie (54 %), leukopenie (14,1 %) astenie a únava (10 %), neuropatie (6,9 %) a febrilní neutropenie (5,5 %).(21) Registrační studií pro eribulin se stala mezinárodní, multicentrická, otevřená, randomizovaná studie fáze III (Eribulin Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physicians Choice Versus E7389 [EMBRACE]).(24,25) Tato studie prokázala statisticky významné zlepšení celkového přežití nemocných léčených eribulinem proti těm, kteří dostávali léčbu podle volby ošetřujícího lékaře (treatment of their physician's choice, TPC). Ve studii EMBRACE bylo randomizováno 762 pacientů s metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem prsu v poměru 2:1 k léčbě eribulinem (n=508) nebo TPC (n=254). V rámci TPC bylo možné volit z monoterapie cytostatiky: vinorelbin (25 %), gemcitabin (19 %), kapecitabin (18 %), taxany (15 %), antracykliny (10 %) i méně obvykle užívané léčby (10 %). Pro tuto skupinu bylo lze také uvážit jen podpůrnou léčbu (best supportive care, BSC). Hormonální léčbu jako komparaci dostávala 4 % nemocných. Randomizace byla stratifikovaná podle geografického regionu, stavu HER2 neu a předchozí předléčenosti kapecitabinem. Vhodné nemocné musely být předléčeny alespoň 2 paliativními režimy, ale ne více než 5, a poslední trvání odpovědi muselo být delší než 6 mě-

síců. Podmínkou byla také předchozí léčba antracykliny a taxany.(23) Studie byla ve všech sledovaných kategoriích vyvážená. Medián věku byl 55 let (27-85). 64 % pacientek bylo zařazeno v Severní Americe, západní Evropě nebo Austrálii, 25 % ve východní Evropě a Rusku a 11 % v Latinské Americe a Jižní Africe. 91 % mělo PS (performance status dle ECOG) 0 nebo 1. V rámci prognostických faktorů bylo 67 % nemocných ER+, 49 % PR+, 16 % HER2+ a 19 % triple negativních. 82 % mělo viscerální metastázy, 61 % kostní metastázy a 50 % více než 2 orgány s metastatickým postižením. Většina nemocných byla značně předléčená s mediánem 4 předchozích režimů a 73 % dostávalo již kapecitabin. Eribulin mesylát v dávce 1,4 mg/m2 byl podáván v i.v. infuzi 1. a 8. den v 21denním cyklu. Ve skupině s TPC byla léčba podávána dle lokální praxe. Terapie probíhala do progrese nemoci, neakceptovatelné toxicity nebo nesnášenlivosti léčby. Primárním cílem bylo celkové přežití a sekundárním cílem doba do progrese, objektivní odpověď a trvání odpovědi. Statisticky významné bylo prodloužení OS u pacientů randomizovaných do ramene s eribulinem s mediánem 13,1 měsíce (95% CI, 11,8-14,3 měsíce) oproti 10,6 měsíce (95% CI, 93-12,5 měsíce) v kontrolním rameni, (hazard ratio, 0,809; 95% CI, 0,660-0,991; p=0,041). Ve skupině nemocných léčených eribulinem byla objektivní odpověď zaznamenaná u 11 % nemocných (95% CI, 8,6-14,3 %) a medián jejího trvání byl 4,2 měsíce (95% CI, 3,8-5,0 měsíců). Medián trvání odpovědi se mezi oběma skupinami významně nelišil. V parametru celkového přežití se lišily i regionální skupiny, Severní Amerika a západní Evropa prokázaly statisticky vyšší OS oproti skupině východní Evropy a Ruska (hazard ratio, 1,09; 95% CI, 0,7-1.71) a Latinské Ameriky a Jižní Afriky (hazard ratio, 0,91; 95% CI, 0,47-1,78), které lze vysvětlit pozdějším vstupem tohoto regionu do studie (nedostatečná „vyzrálost” kohorty v okamžiku hodnocení), rozdílnou léčebnou praxí a podmínkami pro standardní terapii i rozdílnou velikostí skupin nemocných v rámci statistického zhodnocení. Výskyt nežádoucích účinků byl podobný v rameni s eribulinem i TPC léčbou. Nejčastějšími nežádoucími účinky eribulinu, vyskytujícími se asi u 25 % nemocných, byly neutropenie, astenie, únava, alopecie a periferní neuropatie, nauzea a zácpa. Nežádoucí účinky stupně 3 a 4 se vyskytly u 5 % nemocných


47

Review léčených eribulinem, byly to neutropenie (57 %), astenie a únava (10 %), periferní neuropatie (8 %). Febrilní neutropenie se objevila u 5 % nemocných léčených eribulinem a u 2 % nemocných při terapii TPC. Nejvýznamnějším důvodem přerušení léčby (u 5 % pacientů) eribulinem byla periferní neuropatie. Závažné nežádoucí účinky se objevily u 26 % nemocných a v 15 % byly důvodem k přerušení léčby. Nežádoucí účinky vedly k přerušení, oddálení léčby a redukci dávky v 6 %, 49 % a 29 % pacientů v eribulinové skupině ve srovnání s 9 %, 41 % a 26 % v TPC skupině. Fatální nežádoucí účinky se objevily ve 4 % při léčbě eribulinem a v 7 % při terapii TPC a s léčbou souviselo 1 % v obou skupinách nemocných. Léčba eribulinem častěji způsobovala hematologickou toxicitu ( neutropenie G3 a 4, febrilní neutropenie) a periferní neuropatii G3.(24) Podle stupně toxicity je doporučeno redukovat dávku léku v následujícím cyklu.(29)

48

Další studií fáze III byla otevřená, multicentrická randomizovaná studie 301, porovnávající účinnost eribulinu a kapecitabinu u lokálně pokročilého nebo metastatického karcinomu prsu, jejíž výsledky byly prezentovány na konferenci San Antonio Breast Cancer Conference 2012. Studie přímo porovnávala oba preparáty u 1 102 pacientek s pokročilým karcinomem prsu, předléčených taxany a antracykliny. Na rozdíl od studie EMBRACE byly v této studii eribulin i kapecitabin nasazeny v časnějších liniích léčby MBC (20 % v první linii, 52 % ve druhé a 27,2 % ve třetí). Většina z nich dostávala experimentální chemoterapii v 1. nebo 2. linii léčby. Primárním cílem bylo celkové přežití a čas bez progrese. Ačkoliv studie prokázala trend ve zlepšení celkového přežití nemocných léčených eribulinem, nebyl výsledek v celé kohortě statisticky významný (p=0,056). Pacientky léčené eribulinem měly medián OS 15,9 měsíce oproti 14,5 měsíce s kapecitabinem (HR 0,879; 95% CI: 0,770-1,003; p=0,056). PFS se v obou skupinách nijak nelišilo (4,1 vs. 4,2 měsíce) (HR 1,079; 95% CI: 0,932-1,250; p=0,305). Výsledky v podskupinách však ukázaly, že některé podskupiny pacientek by mohly dosáhnout delšího OS u eribulinu ve srovnání s kapecitabinem. Jednalo se o HER2 negativní (15,9 vs. 13,5 měsíce), ER negativní (14,4 vs. 10,5 měsíce) pacientky s >2 lokalitami nádorové choroby. Celkové přežití se nejvýznamněji vzdalovalo ve skupině pacientek s triple negativním nádorem (14,4 měsíce vs. 9,4 měsíce) (HR 0,702; 95% CI: 0,545-0,906; p=0,006).

Eribulin však dosud není schválen v léčbě 1. a 2. linie MBC. Profil toxicity byl podobný jako v předchozích studiích, eribulin versus kapecitabin, neutropenie (54,2 % vs. 15,9 %), hand-foot syndrom (0,2 % vs. 45,1 %), alopecie (34,6 % vs. 4,0 %), leukopenie (31,4 % vs. 10,4 %), průjem (14,3 % vs. 28,8 %), a nauzea (22,2 % vs. 24,4 %). Přestože tato studie nedosáhla cíle, tedy statisticky lepšího přežití nemocných léčených eribulinem oproti léčeným kapecitabinem, potvrdila nespornou účinnost eribulinu především u HER2 negativního a triple negativního karcinomu prsu.(26) Na základě analýzy kostefektivity jsou její ceny srovnatelné s jinou nákladnou léčbou u karcinomu prsu ve stejné indikaci.(28) Dávkování Doporučená dávka eribulinu (Halaven®) v podobě roztoku k přímému použití je 1,23 mg/m2 (ekvivalent 1,4 mg/m2 eribulin mesylátu) 1. a 8. den v 21denním cyklu, s případnou redukcí dávky pro jaterní poškození, zhoršenou funkci ledvin či myelosupresi stupně 3 a 4.(29) Lék je možné podávat v rychlé infuzi (2-5 minut ve 100 ml fyziologického roztoku, ne v dextróze) bez antialergické profylaxe, protože lék je rozpustný ve vodě bez lipofilního vehikula, které může způsobit hypersenzitivitu.(21,32) Naředěný a nebo nenaředěný, ale otevřený eribulin může být použit 4 hodiny v pokojové teplotě nebo 24 hodin v lednici.(29) Místo v terapii Od 1. 1. 2014 je eribulin (Halaven®) hrazen v režimu dočasné úhrady ve specializovaných pracovištích v monoterapii v léčbě pacientů s výkonnostním stavem dle ECOG 0-2 s lokálně pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu s prokázanou progresí po nejméně 3 chemoterapeutických režimech zaměřených na pokročilé nebo metastatické onemocnění. Předchozí léčba musí zahrnovat antracyklin, taxan a kapecitabin, s výjimkou případů, kdy u pacientů byla léčba těmito přípravky kontraindikována. Léčba je hrazena do progrese onemocnění. Klinické zkušenosti s eribulinem jsou v ČR dosud omezené pouze na několik pracovišť, která se účastnila studie EMBRACE. Díky této studii mám i několik vlastních, veskrze pozitivních zkušeností, které odpovídají výsledkům studie. Lék byl schopen zajistit další měsíce života s dobrou tolerancí značně předléčeným nemocným s generalizovaným karcinomem prsu.


Review Při rozhodování o indikaci eribulinu je třeba mít na zřeteli, že se jedná o lék nákladnější než konvenční cytostatika. Podle publikovaných dat může eribulin oproti konvečním cytostatikům prodloužit celkovou dobu přežití u pacientek s MBC po selhání několika linií léčby. Je to v současné době jediná molekula, kde takový důkaz máme. Měl by být tedy v prvé řadě zvažován tam, kde můžeme reálně očekávat prodloužení života pacientky. U pacientek, kde již od léčby můžeme očekávat jen zlepšení kvality života v preterminálním stadiu onemocnění, se tato výhoda eribulinu nejspíše neprojeví a obdobného výsledku dosáhneme méně nákladnou léčbou. Závěr Eribulin, nový syntetický inhibitor polymerizace tubulinu, byl na základě výsledků klinických studií zařazen do léčebného armamentária u pacientek s pokročilým či metastatickým karcinomem prsu. Výsledky ukazují, že eribulin prodloužil celkovou dobu přežití u pacientek v 3. a další linii léčby MBC. S mírným optimismem bychom tedy mohli začít usilovat o prodloužení života jako o primárním cíli léčby i v pozdnějších liniích léčby MBC. doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Onkologická klinika VFN a 1. LF UK e- mail: [email protected] Literatura 1. Kingston DG. Tubulin-interactive natural products as anticancer agents. J Nat Prod 2009;72:507-515. 2. Arriagada R, Spielmann M, Koscielny S, et al. Patterns of failure in a randomized trial of adjuvant chemotherapy in postmenopausal patients with early breast cancer treated with tamoxifen. Ann Oncol 2002;13:1378-86. 3. Valero V, Hor tobagyi GN. Are anthracycline-taxane regimens the new standard of care in the treatment of metastatic breast cancer? J Clin Oncol 2003;21:959-62. 4. Rudas M, Filipits M, Taucher S, et al. Expression of MRP1, LRP and Pgp in breast carcinoma patients treated with preoperative chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 2003;81:149-57. 5. Coley HM. Mechanisms and strategies to overcome chemo therapy resistance in metastatic breast cancer. Cancer Treat Rev 2008;34:378-90. 6. Miller KD, Chap LI, Hokmes FA et al. Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine

in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2005;23:792-9. 7. Mann J. Natural products in cancer chemotherapy: past, present and future. Nat Rev Cancer 2002;2:143-8. 8. Simmons TL, Andrianasolo E, McPhail K, et al. Marine natural products as anticancer drugs. Mol Cancer Ther 2005;4:333-42. 9. Ramawat KG, Goyal S. Natural products in cancer chemoprevention and chemotherapy. In: Ramawat KG, ed. Herbal drugs: ethnomedicine to modern medicine. Berlin, Germany: Springer; 2009:153-71. 10. Bai RL, Paull KD, Herald CL, et al. Halichondrin B and homohalichondrin B, marine natural products binding in the vinca domain of tubulin. Discovery of tubulin-based mechanism of action by analysis of differential cytotoxicity data. J Biol Chem 1991;266:15882-9. 11. Shablak A. Eribulin for advanced breast cancer: a drug evaluation. J Breast Cancer 2013 Mar;16(1):12-5. 12. Cortes J, Montero AJ, Gluck S. Eribulin mesylate, a novel microtubule inhibitor in the treatment of breast cancer. Cancer Treat Rev 2012 Apr;38(2):143-51. 13. Smith JA, Wilson L, Azarenko O, et al. Eribulin binds at microtubule ends to a single site on tubulin to suppress dynamic instability. Biochemistry 2010;49:1331-7. 14. Okouneva T, Azarenko O, Wilson L, et al. Inhibition of centromere dynamics by eribulin (E7389) during mitotic metaphase. Mol Cancer Ther 2008;7:2003-11. 15. Luduena RF, Roach MC, Prasad V, et al. Interaction of halichondrin B and homohalichondrin B with bovine brain tubulin. Biochem Pharmacol 1993;45:421-7. 16. Kuznetsov G, Towle MJ, Cheng H, et al. Induction of morphological and biochemical apoptosis following prolonged mitotic blockage by halichondrin B macrocyclic ketone analog E7389. Cancer Res 2004;64:5760-6. 17. Zhang ZY, King BM, Pelletier RD, et al. Delineation of the interactions between the chemotherapeutic agent eribulin mesylate (E7389) and human CYP3A4. Cancer Chemother Pharmacol 2008;62:707-16. 18. Witteveen PO, Marchetti S, Mergui-Roelvink M, et al. Eribulin mesylate pharmacokinetics in patients with hepatic impairment. J Clin Oncol 2010;28:2582. 19. Tan AR, Rubin EH, Walton DC, et al. Phase I study of eribulin mesylate administered once every 21 days in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2009;15:4213-9. 20. Goel S, Mita AC, Mita M, et al. A phase I study of eribulin mesylate (E7389), a mechanistically novel inhibitor of microtubule dynamics, in patients with advanced solid malignancies. Clin Cancer Res 2009;15:4207-12. 21. Vahdat LT, Pruitt B, Fabian CJ, et al. Phase II study of eribulin mesylate, a halichondrin B analog, in patients with metastatic


49

Review breast cancer previously treated with an anthracycline and a taxane. J Clin Oncol 2009;27:2954-61. 22. Cortes J, Vahdat LT, Blum JL, et al. Phase II study of the halichondrin B analog eribulin mesylate in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol 2010;28:3922-8. 23. Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a Phase 3 open-label randomised study. Lancet 2011;377:914-23. 24. Twelves C, Cortes J, Vahdat LT, et al. Phase III trials of eribulin mesylate (E7389) in extensively pretreated patients with locally recurrent or metastatic breast cancer. Clin Breast Cance 2010;10:160-3.

25. La Verde N, Piva S, Ganzinelli M, Farina G, Gherardi G, Girelli S, Bramati A, Del Re L, Damia G. Tumor shrinkage and improved quality of life in a heavily pretreated metastaticbreast cancer patient treated with eribulin. Future Oncol 2013 Nov;9(11):1703-9. 26. Szebeni J, Muggia FM, Alving CR. Complement activation by cremophor EL as a possible contributor to hypersensitivity to paclitaxel: an in vitro study. J Natl Cancer Inst 1998; 90:300-6. 27. Kaufman PA, et al. Proc SABCS 2012;Abstract S6-6. 28. Lopes G, Glück S, Avancha K, Montero AJ. A cost effectiveness study of eribulin versus standard single-agent cytotoxic chemotherapy for women with previously treated metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2013 Jan;137(1):187-93. 29. Halaven (eribulin mesylate) injection package insert. Woodcliff Lake, NJ: Eisai; 2010.

INZERCE

Ú

NÁ DA L P RA H

Teysuno® je indikováno k perorální léčbě pokročilého karcinomu žaludku v kombinaci s cisplatinou u dospělých. Zkrácená informace o léčivém přípravku Teysuno® (tegafur, gimeracil a oteracil) Složení: Teysuno® 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tvrdé tobolky obsahující 15 mg tegafuru, 4,35 mg gimeracilu a 11,8 mg oteracilu (jako 14,7 mg oteracilu draselného). Teysuno® 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrdé tobolky obsahující 20 mg tegafuru, 5,8 mg gimeracilu a 15,8 mg oteracilu (jako 19,6 mg oteracilu draselného). Indikace: Léčba pokročilé rakoviny žaludku v kombinaci s cisplatinou u dospělých. Dávkování a podávání: K předpisu pouze kvalifikovaným lékařem, který má zkušenosti s používáním protinádorových přípravků. Tobolky je třeba užívat ústně s vodou nejméně 1 hodinu před jídlem nebo 1 hodinu po jídle. Standardní dávka v kombinaci s cisplatinou je 25 mg/m2 (vyjádřeno obsahem tegafuru) dvakrát denně, ráno a večer, po dobu 21 po sobě jdoucích dnů, po kterých následuje 7 dní klidu (1 léčebný cyklus). Tento léčebný cyklus se opakuje každé 4 týdny. Doporučená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 intravenózní infuzí jednou za 4 týdny. Podávání cisplatiny by mělo být ukončeno po 6 cyklech bez přerušení podávání přípravku Teysuno®. Pokud je podávání cisplatiny ukončeno před 6 cykly, je možné léčbu samotným přípravkem Teysuno® obnovit, pokud jsou splněna kritéria pro opětovné zahájení. Seznamte se se souhrnem údajů o přípravku (SPC) k cisplatině, kde jsou uvedeny podrobnosti o hyperhydratace před léčbou. Podrobnosti o standardních a snížených dávkách přípravku Teysuno® a cisplatiny a výpočtech podle plochy povrchu těla (BSA) viz souhrn údajů o přípravku Teysuno®(SPC). Pacienty pečlivě monitorujte a provádějte časté laboratorní testy. Při zjištění progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity ukončete léčbu. Pacientům předepište ambulantně antiemetika a léky proti průjmu. Podrobnosti o řešení toxicity (včetně úpravy dávek a odložení léčby) a užívání při poruše ledvin viz SPC. U pacientů ve věku ≥ 70 let, s poruchou jater nebo u pacientů asijského původu není nutná žádná úprava dávky. Nemá se podávat dětem a mladistvým do 18 let věku. Kontraindikace: Přecitlivělost, anamnéza těžkých nebo neočekávaných reakcí na léčbu fluoropyrimidinem, deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD), těhotenství a kojení, těžká suprese kostní dřeně, pacienti v konečném stádiu onemocnění ledvin vyžadující dialýzu, současné podávání jiných fluoropyrimidinů, léčba inhibitory DPD včetně sorivudinu nebo jeho chemicky příbuzných analogů, např. brivudinu, během posledních 4 týdnů, kontraindikace pro cisplatinu (viz SPC cisplatiny). Zvláštní upozornění a opatření pro použití: Průjem, dehydratace, suprese kostní dřeně, renální toxicita, oční toxicita, souběžně podávaná kumarinová antikoagulancia, induktory DPD, mikrosatelitní nestabilita (MSI), glukózo/galaktózová intolerance nebo malabsorbce. Nelze užívat jako substituci jiných perorálních přípravků 5-FU. Interakce: Nebyly provedeny žádné interakční studie u dospělých ani pediatrických pacientů. Podrobnosti o možných interakcích s jinými fluoropyrimidiny, sorivudinem a brivudinem, inhibitory CYP2A6, folinátem / kyselinou listovou, nitroimidazoly, včetně metronidazolu a misonidazolu, methotrexátem, klozapinem, cimetidinem, kumarinovými antikoagulancii, fenytoinem, allopurinolem viz SPC. Řízení a použití strojů: Přípravek Teysuno® má středně závažný vliv, protože jeho běžnými nežádoucími účinky jsou únava, závratě, rozmazané vidění a nevolnost. Nežádoucí účinky (úplné podrobnosti viz SPC): Velmi časté příhody (≥1/10): neutropenie, leukopenie, anémie, trombocytopenie, anorexie, periferní neuropatie, průjem, zvracení, nevolnost, zácpa, únava, astenie. Časté příhody (≥1/100 až 1<1/10): febrilní neutropenie, lymfopenie, dehydratace, hypokalemie, hyponatremie, hypokalcemie, hypomagnezemie, hypoalbuminemie, hyperkalemie, nespavost, závratě, bolesti hlavy, dysgeuzie, porucha vidění, porucha slzení, konjunktivitida, oční porucha, porucha sluchu, hluchota, hypotenze, hluboká žilní trombóza, hypertenze, dušnost, epistaxe, škytavka, kašel, gastrointestinální krvácení, stomatitida, gastrointestinální zánět, flatulence, bolesti břicha, dysfagie, břišní potíže, dyspepsie, sucho v ústech, hyperbilirubinemie, zvýšená alaninaminotransferáza, zvýšená aspartátaminotransferáza, syndrom palmoplantární erytrodysestézie, vyrážka, kožní hyperpigmentace, suchá kůže, pruritus, alopecie, muskuloskeletální bolesti, renální selhání, zvýšený krevní kreatinin, snížená glomerulární filtrace, zvýšená močovina v krvi, zánět sliznice, pyrexie, snížení hmotnosti, periferní otok, třesavka. Méně časté příhody (≥1/1 000 až <1/100) (úplné podrobnosti viz SPC): Septický šok, krvácení do nadledvin, cerebrovaskulární příhoda, srdeční selhání, akutní infarkt myokardu, srdeční fibrilace, trombóza ilické tepny, hypovolemický šok, trombóza tepen končetin, plicní embolie, krvácení do dýchacího traktu, gastrointestinální perforace, toxická nefropatie, multiorgánové selhání. Vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000) příhody (úplné podrobnosti viz SPC): diseminovaná intravaskulární koagulace, leukoencefalopatie, intersticiální plicní choroba, akutní pankreatitida, akutní selhání jater, toxická epidermální nekrolýza, Stevens-Johnsonův syndrom, rhabdomyolýza. Velikosti balení: Teysuno® 15mg, 126 tobolek, Teysuno® 20mg, 84 tobolek. Uchovávání: tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky pro uchovávání. Doba použitelnosti: 3 roky. Výrobce: Andersonbrecon(UK)Limited. Držitel rozhodnutí o registraci: Nordic Group BV, Siriusdreef 22, 2132 WT Hoofddorp, Nizozemí. Distributor: NORDIC Pharma s.r.o, Praha. Datum první registrace: 14. března 2011. Preskripční omezení: onkolog. Teysuno® je vázáno na lékařský předpis a je hrazeno z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Materiál je určen výhradně odborníkům dle § 2a zákona č. 40/1995 Sb., tj. osobám oprávněným předepisovat nebo vydávat léčivé přípravky.

www.nordicpharma.cz

APO-LETROZOL

2,5 mg

APO-ANASTROZOL

1 mg


LÉKAŘSKÁ SEKCE (Za obsahovou stránku abstraktů odpovídají autoři.) NOVINKY VE SCREENINGU KARCINOMU PRSU DANEŠ J. Radiodiagnostická klinika 1. LF UK a VFN v Praze

52

Screening karcinomu prsu, který byl u nás zahájen na konci roku 2002, je bezesporu nejúspěšnějším screeningovým onkologickým programem v České republice. Je charakterizován vysokou kvalitou screeningových center (nyní 69), systémem jejich reakreditací včetně kontrol na místě, sběrem a vyhodnocováním dat (datová podpora), povinnou a přísnou kontrolou kvality provádění vyšetření a radiační zátěže, komplexností a návazností péče. Do roku 2012 bylo provedeno 4 213 986 screeningových mamografií, aktuální pokrytí činí 56,6 %, u 21 315 žen byl odhalen zhoubný nádor, drtivá většina z nich byla v časných stadiích s velmi úspěšnou léčbou. Tak např. v roce 2012 bylo provedeno přibližně 602 000 screeningových mamografií, bylo odhaleno 3 270 karcinomů (5,4 na 1 000 vyšetření), při hodnocení velikosti bylo 11 % nádorů „in situ“ a 62 % T1. Všechna centra mají za povinnost provést veškerá základní nezbytná vyšetření ke stanovení diagnózy v krátké době (včetně biopsie) a v případě nálezu karcinomu či přednádorového stavu zajistit následnou péči. Vysoká kvalita screeningových center, kde je nyní diagnostikována většina karcinomů, indukuje nepřímo i zlepšování úrovně chirurgické a částečně i onkologické péče. Systém posílání žen k vyšetření prostřednictvím praktických lékařů a gynekologů má nesporně kladné i záporné stránky. Mezi ty druhé patří i přes vzestup v posledních letech nižší účast ve srovnání s vyspělým zeměmi. Projekt „Systém podpory prevence vybraných nádorových onemocnění v ČR − screeningové programy“, který byl zahájen na sklonku minulého roku, by měl účast zvýšit, v ideálním případě až o 15 %. Projekt je z větší části financován z Evropského fondu pro regionální rozvoj a skládá se ze dvou částí: adresného zvaní žen, které neměly mamografické vyšetření v posledních 4

letech, a celorepublikové informační kampaně. V prvním kole by mělo být zváno téměř 500 000 žen, následně v kole druhém ty ženy, které ani po první výzvě na vyšetření nepřišly. Projekt je v části mamografického screeningu na straně zdravotních pojišťoven (jsou odpovědny za zvaní) i odborníků dobře připraven. Byla provedena kontrola screeningových center, jsou monitorovány měsíčně objednací doby (na www.mamo.cz) a je připraven systém měsíčního vyhodnocování účasti žen s pozvánkami v rámci celé ČR. Garanti programu − členové expertního týmu na MZ ČR (Daneš, Skovajsová) a koordinátoři z řad radiologů mamodiagnostiků budou průběžně sledovat kvalitu a připravovat podklady pro případnou korekci. Souběžně s tímto projektem se i v ČR ověřují některé nové mamografické technologie, které by měly dále zlepšit detekční schopnost mamografie, zejména u denzních prsů. Od roku 2015 by měla být vyšetření prováděna (a zdravotními pojišťovnami hrazena) jen na špičkových digitálních přístrojích. Byl instalován první přístroj pro tzv. digitální tomosyntézu, jehož výstupem jsou obrazy jednotlivých vrstev prsu. Bouřlivě se vyvíjejí i technologie založené na tzv. spektrální mamografii. Kromě zvýšené kvality snímků umožňují přesnou kvantifikaci denzity a tím i selekci skupiny žen s vyšším rizikem. Dalším nadějným směrem v inovacích je vyžití kombinace spektrálního zobrazení a aplikace jodové kontrastní látky. První zkušenosti s technikou „Contrast enhanced spectral mammography“ (CESM, přístroj SenoBright GE) ukazují na možné indikace u denzních prsů, které jsou podobné jako u MR mamografie: zjištění přesné velikosti nádoru (vyloučení multifokality či multicentricity) a screening vysoce rizikových žen (BRCA + apod.). Zásadním problémem těchto nových přístrojů je podstatně vyšší pořizovací cena i servisní náklady. Předpokládá se však, že si postupně i u nás najdou místo, i když pravděpodobně s určitým zpožděním. e-mail: [email protected]


Abstrakta přednášek a posterů SARKOMY MĚKKÝCH TKÁNÍ U DĚTÍ DRAHOKOUPILOVÁ E,1 STARÝ J,1 KYNČL M.2 Klinika dětské hematologie a onkologie UK 2. LF a FN Motol Praha 2 Klinika zobrazovacích metod UK 2. LF a FN Motol Praha 1

Sarkomy měkkých tkání (maligní mezenchymální tumory) jsou heterogenní skupinou nádorů extraskeletálních pojivových tkání těla. U dětí a adolescentů tvoří 8 % z celkového počtu malignit. Ročně jím onemocní 4-7 z 1 milionu dětí, přičemž vyšší výskyt těchto nádorů je zaznamenán v rodinách s geneticky prokázanou Recklinghausenovou chorobou, u dětí s Beckwith-Wiedemannovým a Li-Fraumeni syndromem. Zároveň patří tato skupina onemocnění k nejobávanějším a frekventním pozdním následkům protinádorové léčby v dětství, známá jako tzv. sekundární nádory. Ve skupině non-rabdomyosarkomů (40 % z celkového počtu maligních mezenchymálních nádorů) u dětí na rozdíl od dospělých převažuje extraskeletální Ewingův sarkom/PNET (11 %), následovaný synovialosarkomem (8 %), fibrosarkomem (5 %) a embryonálním sarkomem (4 %). Léčba této heterogenní skupiny onemocnění (protokol EpSSG NRSTS 2005) je sjednocena díky rozdělení sarkomů (dle histologie a chemosenzitivity) do 3 léčebných skupin a prognóza onemocnění se liší podle jednotlivých histotypů. Nejčastěji zastoupeným sarkomem u dětí je rabdomyosarkom (60 % z celkového počtu maligních mezenchymálních nádorů), s maximem výskytu do 6 let věku. Postihuje zejména oblast hlavy a krku (40 %), kde mají nejhorší prognózu parameningeální tumory, nezřídka sdružené s infiltrací báze lební a leptomeningeálním rozsevem onemocnění. 20 % dětí má v době stanovení diagnózy klinicky detekovatelné metastázy. Histologicky nejčastějším subtypem je prognosticky příznivější embryonální rabdomyosarkom (60-70 %), včetně jeho botryoidní varianty v oblasti močopohlavního systému. Prognosticky nepříznivou variantou je pak alveolární rabdomyosarkom (20 %), charakterizovaný specifickou translokací t(2,13) či t(1,13) a diagnostikovaný především u starších dětí v oblasti trupu a končetin. Rozhodující pro stanovení definitivní diagnózy je bioptické vyšetření tumoru s jeho histologickou verifikací, přičemž punkční biopsie nádoru je vzhledem k charakteru

onemocnění kontraindikována. Prognóza onemocnění a stratifikace léčby každého pacienta je dána šesti prognostickými faktory (histologie, IRS stadium, lokalizace a velikost tumoru, věk pacienta, postižení spádových lymfatických uzlin). Multimodální léčba probíhá na základě léčebných protokolů v rámci mezinárodních prospektivních studií (protokol EpSSG RMS 2005 pro lokalizované onemocnění, EpSSG RMS 2008 pro metastatické onemocnění). Zahrnuje vzhledem k dobré chemo- a radiosenzitivitě onemocnění jak léčbu systémovou (chemoterapie režimy VA, IVA, IVADo, udržovací léčba), tak lokální (operační odstranění tumoru, radioterapie), která má vzhledem k dětskému věku určitá specifika (snaha o minimalizaci pozdních následků radioterapie a omezení hyperradikálních operací s funkční a kosmetickou mutilací dítěte). I přes výrazné zlepšení prognózy onemocnění u dětí s lokalizovaným onemocněním (OS 60-80 %) zůstává i nadále u primárně metastazujících a relabujících rabdomyosarkomů prognóza onemocnění špatná (tříleté přežití nepřesahuje 20 %). e-mail: [email protected]

AKTUÁLNÍ CHIRURGICKÉ A ONKOLOGICKÉ KONTROVERZE CRC DYTRYCH P, KRŠKA Z. II. interní klinika, Klinika kardiologie a angiologie VFN a 1. LF UK Léčebná doporučení týkající se kolorektálního karcinomu (CRC) se neustále vyvíjejí. Vycházejí z premis, které nejsou neměnné. Pokroky v chemoterapii, biologické léčbě a prediktivní ukazatele ovlivňující indikační kritéria vedou k zefektivnění léčby a posouvají celkové bezpříznakové přežívání (disease free survival) a celkové přežívání (overall survival) nemocných v některých podskupinách pacientů s CRC. K vývoji dochází i v nejdůležitější součásti multimodální terapie − v chirurgii. Dosahované výsledky CME (complete mesocolic excision) a TME (total mesorectal excision), zavedení předoperačního hodnocení vzdálenosti tumoru a potenciálně pozitivních uzlin od CRM (circumferential resection margin) pomocí NMR vedou nutně k otázce potřebnosti adjuvantní chemoterapie a (neo)adjuvantní radioterapie v určitých jasně definovaných stadiích CRC. Neustále je evaluován onkologický význam určitých chirurgic-


53

Abstrakta přednášek a posterů kých postupů jako např. mapování sentinelových uzlin a lymfatických cest mimo oblast mezokola a mezorekta, dále extenzivní chirurgický přístup k tumorům v oblasti distální třetiny rekta. Přednáška si klade za cíl se k těmto „sporným“ bodům vyjádřit na podkladě důkazů EBM. e-mail: [email protected]

e-mail: [email protected]

LÉČBA VYSOCE RIZIKOVÉHO NEBO POKROČILÉHO KARCINOMU PROSTATY – POHLED ONKOLOGA

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA SARKOMŮ RETROPERITONEA

54

měli být léčeni a sledováni v centrech, která disponují personálním i materiálním zabezpečením pro všechny diagnostické i terapeutické modality.

KINDLOVÁ E, KUBECOVÁ M, LOUKOTKOVÁ L.

HOSKOVEC D.

3. LF UK Praha a FNKV

Chirurgická klinika VFN a 1. LF UK Praha

Maligní nádory prostaty jsou druhou nejčastější malignitou u mužů. U mužů starších 50 let karcinom prostaty představuje více než 15 % všech maligních onemocnění, přičemž se předpokládá, že asymptomaticky se vyskytuje u více než 40 %. U mužů starších 80 let se dokonce předpokládá 100% výskyt karcinomu prostaty, i když se u velké části z nich klinicky neprojeví. Vzhledem k výše uvedenému je zřejmé, že s přibývajícím věkem roste riziko karcinomu prostaty a spolu s prodlužováním věku populace stoupá tedy logicky i zájem o léčbu této diagnózy.

Sarkomy měkkých tkání (Soft Tissue Sarcomas, STS) představují heterogenní skupinu nádorů z mezenchymálních buněk. Jde o vzácné tumory (1-3 % všech nádorů u dospělých). Relativní četnost sarkomů klesá s věkem. Pětileté přežití se pohybuje kolem 50 %. STS se nejčastěji vyskytují na končetinách (50 %), v oblasti trupu (10-15 %), v retroperitoneu (15 %) a v oblasti hlavy a krku (10 %). STS tvoří heterogenní skupinu nádorů vycházejících z mezenchymálních buněk s lišící se věkovou distribucí, místem výskytu, biologickou povahou a prognózou. Existuje více než 50 histologicky odlišných subtypů sarkomů. Při nálezu tumorózní masy v retroperitoneu je nutné diferenciálně diagnosticky zvažovat: primární nádory retroperitoneálních orgánů, nádory lymfatického systému, sarkomy měkkých tkání a metastatické postižení. Základem v diferenciální diagnostice jsou zobrazovací vyšetření k určení polohy, velikosti, vaskularizace, ohraničení a postižení okolních orgánů. V současné době je za nejspolehlivější vyšetření považována magnetická rezonance. Topografickou diagnostiku následuje odběr biopsie k histologickému a molekulárně patologickému vyšetření. Patologické vyšetření určí biologické chování nádoru, potenciál k tvorbě metastáz a může předpovědět i odpověď na léčbu. Vzhledem k relativní vzácnosti STS, výrazné heterogenitě ovlivňující terapii a prognózu a častému multiviscerálnímu postižení by pacienti se sarkomy měkkých tkání

V tomto souhrnu se zaměříme pouze na lokálně pokročilý karcinom prostaty a jeho léčbu. V první řadě je nutné stanovit přesnou diagnózu, od které se odvíjí i další léčebný postup. Do lokálně pokročilého karcinomu prostaty zahrnujeme stadia T3 (T3a – extrakapsulární šíření včetně mikroskopického postižení bladder neck, T3b – postižení semenných váčků), T4 – tumor je fixovaný nebo infiltruje okolní struktury kromě semenných váčků, tedy zevní sfinkter, rektum, levátory nebo pánevní stěnu, N0 – bez regionálních lymfatických uzlin nebo N1 – s postižením lymfatických uzlin. Důležitá je rovněž hodnota Gleason score a PSA. K léčebným modalitám, které jsou k dispozici, patří watchfull-waiting (W-W), radikální prostatektomie (RAPE) s/bez lymfadenektomie, radioterapie (RT), hormonální léčba (HT). Chemoterapie v těchto případech není jako primární léčba indikována. 1. W-W je možný pouze u vybrané skupiny asymptomatických pacientů: T3, výhled života  10 let a histologicky s dobře, maximálně – středně diferencovaným tumorem.


Abstrakta přednášek a posterů 2. Radikální prostatektomie z pohledu onkologa u těchto stadií dříve nebyla jednoznačně indikována a byla doporučována jen RT + HT. Poslední dobou je možné u pacientů s cT3a a výjimečně u cT3b a cT4 N0 (dokonce zcela výjimečněji N1!) zvolit multimodální léčebný postup zahrnující radikální prostatektomii s, či bez adjuvantní léčby. Toto je vždy nutné konzultovat na multidisciplinárním týmu. Rovněž je nezbytný souhlas pacienta, který musí být dobře informován o vysoké pravděpodobnosti nutné adjuvantní léčby a o vedlejších nežádoucích účincích. U těchto pacientů by měly být vyšetřeny lymfatické uzliny. Uvedený postup se volí samozřejmě u pacientů v dobrém celkovém stavu s delším výhledem života. Je nutno si uvědomit, že i u pacientů, kteří jsou kompletně vyšetřeni, je riziko, že patologické stadium bude vyšší než klinické stadium, a tito pacienti jsou rovněž indikováni k adjuvantní léčbě. Kombinace takové léčby přináší velice dobré výsledky v celkovém přežití. Otázkou zůstává, zda − v případě zjištění peroperačních metastáz do lymfatických uzlin − je vhodné a kdy pokračovat radikální prostatektomií. 3. Radikální radioterapie je pro tuto skupinu pacientů jednoznačně indikovaná. Ozáření celé malé pánve s dosycením na oblast prostaty a semenných váčků je optimální pro pacienty bez postižení lymfatických uzlin, ale výsledky samotné RT nejsou úplně příznivé. Proto se většinou kombinuje RT s hormonální léčbou. Profylaktické ozáření pánevních lymfatických uzlin je přínosné u pacientů s vysokým rizikem postižení. Lze uzavřít, že pacienti s pokročilým karcinomem prostaty, kteří jsou v dobrém stavu a podstoupí zevní ozáření, mají i léčebný přínos z dlouhodobé adjuvantní hormonální léčby. U pacientů po RAPE ve stadiu pT3 N0 M0 může okamžité adjuvantní postoperační ozáření vést k prodloužení biochemického a klinického disease free survival. V případech, že adjuvantní RT neindikujeme − je odložena (salvage), je nutné pečlivé sledování a RT je indikovaná, pokud perzistuje PSA, nebo dojde k biochemickému relapsu. Nemělo by ale dojít k vzestupu PSA > 0,5 μg/ml. Doposud neexistují randomizované studie, které by hodnotily výsledky lokální terapie – RT či RAPE u pacientů s pozitivními lymfatickými uzlinami. Radikální lokoregionální terapie je doporučována pro pacienty, kteří jsou v celkově dobrém stavu a jsou vhodní pro agresivní léčebný postup. A u pacientů po RAPE, kdy je N1, je rovněž zvažována adjuvantní RT+ HT. 4. Samostatná hormonální léčba, ať medikamentózní či chirurgická, je ponechána pro pacienty v horším klinic-

kém stavu, nebo pro ty, kteří odmítají další léčebnou variantu (RT, RAPE). Časná kastrace vede k prodloužení doby bez známek nádoru, zejména u pacientů T3-4 PSA >50 μg/l a PSA DT <12 měsíců. U pacientů s N1 vede časná kastrace k prodlouženému přežití bez progrese i k prodloužení celkového přežití. Závěrem lze říci, že pacienti s nádorem T3,T4,N0,M0 s očekávanou dobou života více než 5 let by měli být indikováni k terapii s kurativním záměrem. Většina z nich ke konzervativní radikální léčbě, tzn. RT v kombinaci s HT. Vyčleňují se ovšem skupiny pacientů, u kterých lze zvolit metodu W-W, a na druhou stranu skupina pacientů, pro které může být přínosná volba RAPE s lymfadenektomií s předpokladem nutnosti následné adjuvantní léčby (opět většinou RT a HT).Tento léčebný postup by měl být ponechán pro mladší muže v celkově dobré kondici. Poslední dobou radiační onkologové poněkud ustupují ze svých zásadních pozic „RT+HT u lokálně pokročilého karcinomu prostaty“ s tím, že je možná v indikovaných případech i léčba chirurgická, dle potřeby v kombinaci s dalšími léčebnými modalitami. e-mail: [email protected]

TAILORING CHIRURGICKÉ TERAPIE PLICNÍ RAKOVINY S VYBRANÝMI KAZUISTIKAMI KLEIN J. Onkologická klinika LF UP a FN Olomouc Chirurgické oddělení KNTB Zlín, a.s. První zmínky o chirurgii plic pocházejí z 15. století. Rolando z Parmy popsal v roce 1496 úspěšné odstranění gangrenózního úseku plíce vyhřezávajícího z hrudníku otevřenou ranou. Plicní chirurgie tedy existuje poměrně dlouho. Možná právě pro délku svého rodokmenu se jako nemoderní záležitost dostává v dnešní přetechnizované společnosti na pokraj zájmu jak laické veřejnosti, tak odborné lékařské obce. Nemocní se raději léčí tabletkami, nebo si nechávají všemožné neduhy napravovat pomocí různých drátků, hadiček a trubiček, protože to méně bolí. Občas problesknou v odborné literatuře reference o operacích většího rozsahu, než bylo běžné, jinou cestou, než je obvyklá, nebo za pomoci nových přístrojů či sofistikovaných aparatur. Nic to však nemění na faktu,


55


56

že vše podstatné bylo v chirurgii objeveno a zavedeno a další revoluci už asi nelze očekávat. Co je však důležité, mortalita i těch nejzávažnějších resekčních výkonů klesla díky spolupracujícím oborům k jednotkám procent a také morbidita po správně indikovaných operacích nebývá závažná. Protože stále platí, že chirurgická resekce je až na výjimky jedinou potenciálně kurativní modalitou, lze předpokládat, že slovo operace snad v nejbližší době nevymizí ze slovníku lékařské terminologie. Pokud tedy máme z chirurgického pohledu na věc hledat nějaké novinky, pak je to v oblasti předoperační diagnostiky, stagingu, určité novum představují miniinvazivní, sublobární či naopak rozšířené plicní resekce, na okraj problematiky lze zmínit otázku sentinelové uzliny nebo prediktivních markerů sloužících k monitoraci efektu lokální či systémové terapie. Autoři ve svém sdělení prezentují aktuální pohled na problematiku tailoringu chirurgické diagnostiky, zejména na otázku posouzení lymfadenopatie mediastina cestou neinvazivních, miniinvazivních či chirurgických postupů, zmínka je věnována restagingu mediastina po indukční terapii a otázce remediastinoskopie a chirurgické biopsie nejasných lézí. Úloha PET je komentována v hodnocení plicní léze, ve stagingu či restagingu mediastina a v průkazu vzdálených metastáz, autoři porovnávají PET jak s endoskopickými metodami (TBNA, EBUS, EUS), tak s metodami chirurgickými (mediastinoskopie, torakoskopie, sentinelová uzlina). Pokud se týká resekční léčby, pneumonektomie byla metodou volby ve 30. a 40. letech minulého století. V roce 1946 Allison popsal ,,radikální pneumonektomii‘‘, která zahrnovala odstranění postižené plíce v bloku s mediastinálními uzlinami, ta se stala principem léčení rakoviny plic do konce 50. let. V roce 1959 Price-Thomas stanovil, že pokud je tumor lokalizován v jednom laloku plíce a bronchus může být resekován 1 cm od makroskopické hranice tumoru, je indikovaná lobektomie. Cahan v roce 1960 popisuje tzv. ,,radikální lobektomii“, tedy resekci plicního laloku v bloku s hilovými a regionálními mediastinálními uzlinami, jako alternativu radikální pneumonektomie. Od té doby se v resekční léčbě plicních novotvarů nic zásadního nezměnilo, lobektomie s lymfadenektomií je nejčastější a typickou operací v plicní onkochirurgii a léčba na míru je řízena cestou multidisciplinárních týmů ve světle výše uvedených skutečností. Pouze malé procento nemocných potřebuje rozvahu mimo rámec lobektomie či pneumonektomie. Autoři komentují na vybraných kazuistikách problematiku sublobárních a miniinvazivních resekcí z hlediska

ventilační rezervy, resekčních okrajů a onkologické bezpečnosti zákroku s důrazem na definované parametry kompletní resekce. Stadium III je obvykle řešeno kombinovanými protokoly, rozprava je věnována indukční i adjuvantní terapii a parametrům predikujícím či monitorujícím efekt lokální či systémové léčby. Vzhledem k nebývalému pokroku diagnostických metod (CT, NMR, PET) dochází k nárůstu průkazu synchronních plicních ložisek a solitárních vzdálených lézí, komentář je věnován indikacím v těchto zvláštních situacích, reoperacím pro recidivy, druhé primární nádory a intervencím u metastazujících nádorů. Autoři ve svém sdělení poukazují také na překvapivý benefit nemocných po resekcích negeneralizovaných T4 nádorů. Zcela na závěr je třeba připomenout, že operace může být přijatelnou paliací například u krvácejících či abscedovaných tumorů. Podpořeno grantem IGA MZ ČR NT 14406/2013 e-mail: [email protected]

LÉČEBNÁ STRATEGIE U STADIA III NSCLC – POHLED PNEUMOLOGA KOLEK V. Klinika plicních nemocí a TBC, FN a LF UP Olomouc Stadium III NSCLC představuje poměrně nehomogenní skupinu nemocných s lokálně pokročilým onemocněním. Rozdělení na stadia IIIA a IIIB více méně odděluje pacienty podle potenciální resekability. Nicméně asi 80 % nemocných i ve stadiu IIIA má přítomny vzdálené mikrometastázy, a proto samotná chirurgická léčba není dostačující. Je doporučována terapie multimodální, ale nedostatek větších randomizovaných studií neumožňuje jednoznačné preference jednotlivých léčebných postupů. Stadium III tvoří asi 20 % všech případů karcinomu plic. Pětileté přežití se udávalo od 5 % do 29 % podle operability. Rozsáhlá metaanalýza LACE ukázala možnost zvýšení pětiletého přežití u stadia IIIA s použitím multimodální léčby na 39 % a v meších souborech bylo dosaženo ještě lepších výsledků. Na multimodální terapii se podílejí zásadně chirurgové a radioterapeuti, celý rozhodovací proces diagnostiky a léčby by měl řídit pneumoonkolog (event. pneumolog ve spolupráci s onkologem). Terapie u stadia IIIA má řadu možností. Neoadjuvantní (indukční předoperační) léčba může proběhnout jako


Abstrakta přednášek a posterů chemoterapie nebo chemoradioterapie (optimálně konkomitantní). Rovněž adjuvantní (pooperační zajišťovací) léčba může mít tyto modifikace. V některých případech je vhodnější definitivní chemoradioterapie (bez plánované operace). Setkáváme se i s pojmem perioperační chemoterapie, tedy chemoterapie před i po operaci, kdy lze uvažovat i o variantě selektivní adjuvance s výběrem cytostatika dle in vitro vyšetření nádorových buněk získaných při operaci. Neoadjuvantní chemoterapie by měla být zvažována u všech potenciálně operabilních pacientů v délce 2 až 4 cyklů platinovým dubletem. Dá se předpokládat zničení vzdálených metastáz, ale i zmenšení primárního nádoru. Kontraverzní může být zpoždění operace a ztráta kontroly nad nádorovým růstem. Pro podporu této léčby svědčí výsledky studií fáze III Rossela a Rotha i metaanalýza čtyř studií provedená Berghmansem. Neoadjuvantní chemoradioterapie se podává zpravidla konkomitantně a je možná u operabilních nemocných v dobrém klinickém stavu. Při kombinované neoadjuvantní léčbě lze očekávat lepší léčebnou odpověď, ale současně i závažnější toxicitu a je třeba počítat se změnami v operované oblasti. K její aplikaci přistupují jen v některých centrech. Adjuvantní chemoterapie má za cíl zničit vzdálené mikrometastázy, destruovat nádorové buňky, které unikly do oběhu během operace, a zamezit pooperační recidivě nádoru. Prodlužuje relativní i absolutní přežití u stadií II a IIIA o 4 až 14 %. Po kompletní resekci se podávají 4 cykly dubletu s platinou (vin, eto, gem, tax, pem). Toxicita ovlivňuje intenzitu podané dávky. Adjuvantní radioterapie snižuje četnost výskytu lokálních recidiv. Studie PORT (1209 pac.) však ukázala zhoršení přežití po aplikaci radioterapie a ani novější studie u stadia IIIA jednoznačně přínos postoperační radioterapie neprokázaly. Kratší studie u nemocných s N2 stadiem zlepšení přežívání sice naznačily, ale adjuvantní radioterapie u stadia IIIA NSCLC je stále určena spíše k individuálnímu zvážení. Jednoznačně indikovaná je pooperační radiochemoterapie při zjištění inkompletní resekce nádoru. Změny stagingu mezi 6. a 7. TNM klasifikací poznamenaly i hodnocení stadia III. Lokálně pokročilé onemocnění T3,4 N0-1 M0 bylo dříve řešeno částečně ve skupině klinického stadia IIIB. Dnes je vyčleňováno jako „speciální léčebná situace“ u tumorů hrudní stěny a tumory T4 N0-1,M0 spadají do stadia IIIA. Kurativní léčba nádorů neprorůstajících do okolní tkáně se sestává buď z definitivní chemoradioterapie nebo chirurgické resekce s předchozí nebo následnou chemo(radio)terapií. Samostatnou

resekci lze zvažovat ve vybraných případech (např. u apikálně lokalizovaných nádorů – Pancoastův tumor). U stadia IIIB (T1-3 N3 M0,T4 N2,3 M0) je základem léčby kombinace chemoterapie s radioterapií. Přínos chirurgické resekce ve vztahu k prodloužení celkového přežití nebyl prokázán. Chemoterapie se podává v počtu 4 až 6 cyklů dle stejných zásad jako ve stadiu IV. Kombinovaná chemoterapie s následnou (sekvenční) nebo souběžnou (konkomitantní) radioterapií vede k delšímu přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Prognóza nemocných stadia III NSCLC se posuzuje obtížně. U neoadjuvance je pozitivně prognostické, jestliže léčba navodí snížení klinického stadia. Prognostické a prediktivní biomarkery adjuvance se zkoumají (EGFR, ERCC1, ßtubulin3, KRAS, p53, miRNA). Skupina N2 má zpravidla horší prognózu než nemocní s postižením T3 N1, záleží na počtu postižených etáží i na celkovém počtu uzlin a jejich velikosti. Není jednoznačně jasné, zda je výhodnější neoadjuvantní nebo adjuvantní chemoterapie. Další perspektivy vývoje léčby stadia III NSCLC vycházejí z přesnějšího určování rozsahu nemoci pomocí endoskopie a zobrazovacích metod. Zjišťují se nové prognostické a prediktivní faktory, zatím nejasné je postavení biologicky cílené léčby. Jistě dojde i k dalšímu zpřesnění indikace a provádění radioterapie. Úspěšnost nových postupů bude záviset především na úzké mezioborové spolupráci. e-mail. [email protected]

CHIRURGICKÉ ŘEŠENÍ SARKOMŮ MĚKKÝCH TKÁNÍ KRŠKA Z. I. chirurgická klinika 1. LF UK a VFN, Praha V případě maligních nádorů měkkých tkání se jedná nejčastěji o sarkomy. Tyto tvoří přibližně 1 % všech malignomů, incidence se pak pohybuje v rozmezí 2-3/100 000. STS (soft tissue sarcomas) tvoří heterogenní skupinu nádorů vycházejících z mezenchymálních buněk s lišící se věkovou distribucí, místem výskytu, biologickou povahou a prognózou. Existuje více než 50 histologicky odlišných subtypů sarkomů dělených nejobecněji do dvou obsáhlých kategorií: kostní sarkomy a sarkomy měkkých tkání (Grimer R, 2009). STS v 15 % postihují horní končetiny, ve 45 % dolní končetiny, v 10 % oblast krku a hlavy, ve zbývajících 30 % pak zbytek těla. STS mohou vzniknout v jakémkoliv věku; nejčastější jsou ve věku středním a vyšším, objevují


57

Abstrakta přednášek a posterů se ale relativně často i u dětí a mladistvých (tvoří 7-10 % pediatrických malignit). Představují též významnou příčinu úmrtí ve věkové skupině 14-29 let (Ferrari A, 2007). Primární kostní tumory tvoří sice jen přibližně 1/5 ze všech STS, ale představují významný podíl mezi nádory ve věkové skupině pod 20 let (Birch JM, 2003).

58

Přibližně polovina ze všech pacientů s STS a se středně pokročilým či pokročilým nádorem vykazuje metastatické postižení vyžadující systémovou léčbu (Coindre JM, 2001). Pětileté celkové přežití se pohybuje okolo 50 % (Grimer R, 2010). Etiologie STS je v absolutní většině případů neznámá. Genetické vazby lze předpokládat u familiární neurofibromatózy (10% riziko při mutaci NF1 genu). Zvýšené riziko sarkomů jak kostních, tak STS se vyskytuje u pacientů s familiárním retinoblastomem způsobeným dědičnou mutací RB genu. Podobně je zvýšené riziko nádorů (i sarkomů) v rodinách s Li Fraumeni syndromem, kde je dědičná mutace v tumorovém supresorovém genu TP53 (Grimer R, 2010). Popisován je i vyšší výskyt sarkomů v poradiačně změněném terénu. Vztah k opakovanému traumatu zůstává sporný. Společné pro tento druh nádorů je často špatné rozpoznání a diagnostika jak pacienty, tak i lékaři; občas též neadekvátní léčba (Schlag PM, Dominkus M, 2008). Ačkoliv je v praxi téměř 99 ze 100 tumorů měkkých tkání benigních, je vždy nutno primárně uvažovat o maligním nádoru a jak při vyšetřeních, tak při léčbě v tomto duchu postupovat. Díky vysoké heterogenitě nádorů je velmi obtížné odhadnout na základě klinických projevů charakter nádoru. Vodítkem k vysoké suspekci na maligní charakter nádoru − tedy STS − se jeví: 1. Progrese růstu 2. Velikost nad 5 cm 3. Prorůstání do hluboké fascie 4. Bolestivost Pro STS retroperitonea platí: • Relativně nečetné, spíše u žen, ve věku nad 55 let • Trvání symptomatologie − průměrně 3 měsíce (1-36 měsíců) • Obecně je lepší prognóza u leiomyosarkomů než u liposarkomů (Gockel I, 2006)

Histologické typy STS v retroperitoneu − procentuální zastoupení: TYP

%

Liposarkom

44-55

Leiomyosarkom

20-25

Smíšené formy

18-20

Maligní fibrózní histiocytom

10-15

Neurogenní sarkom

8-10

Fibrosarkom

4-6

Rhabdomyosarkom

2-3

Synoviální sarkom

2-3

Hemangiopericytom

2-3

Sarkom z vřetenovitých buněk

2-3

(Ferrario T, 2003; Gholami S, et al. Sarcoma 2006). Chirurgický výkon je standardní a základní léčbou pro všechny pacienty s lokalizovaným STS dospělého typu a musí být proveden náležitě erudovaným chirurgem. Resekabilita nádoru by měla být stanovena při konzultaci s dalšími odborníky v závislosti na stadiu onemocnění a komorbiditách pacienta. Základní snahou by měla být kompletní excise s minimálně 1cm lemem zdravé přilehlé tkáně. Rozsah resekce musí být plně konzultován s pacientem, zvláště tam, kde nelze dosáhnout kompletní excise (postižení velkých nervů, cév atd.) a riziko rekurence či následky en block výkonu jsou nasnadě. U nádorů chemo- či radiosenzitivních lze dosáhnout downstagingu neoadjuvancí. K dosažení radikality je nutno uchýlit se i k amputacím či exartikulacím na straně jedné, na straně druhé u některých low grade tumorů s nízkým rizikem lokální rekurence a metastáz lze vystačit s plánovanými marginálními resekcemi (např. atypické lipomatózní nádory). Tam, kde nebylo dosaženo negativních okrajů, je indikována reexcise. Výkon v daném terénu je obtížný, včetně kontroly kompletnosti dodatečné resekce, a proto jsou tyto výkony indikovány k adjuvantní léčbě. Pro extenzivní onemocnění platí, že v případě metachronních resekabilních plicních metastáz bez dalšího extrapulmonálního postižení by měla proběhnout kompletní excise všech lézí. Chemoterapie může být přiřaze-


Abstrakta přednášek a posterů na jako možnost na základě zvážení prognostických faktorů (rozsah a rychlost extenze, délka předchozího free intervalu), nepříznivá data vedou k indikaci chemoterapie podané v neoadjuvanci se zhodnocením odpovědi nádoru a s modelací délky aplikace. V případě synchronních plicních metastáz bez přítomnosti extrapulmonálního postižení je standardním postupem chemoterapie, v případě resekability plicního postižení a příznivého stavu pacienta je resekce alternativou. Extrapulmonální postižení je léčeno standardně chemoterapií, vysoce selektivně může být zvážena i resekce. Chirurg zabývající se operativou STS musí zvládat výkony ve všech tělních dutinách a techniku a taktiku blokových resekcí. Dále musí znát možnosti dalších forem onkologické péče a schémata dispenzarizace. Interdisciplinární spolupráce nejen v rámci oborů, ale i v rámci oboru chirurgie je nezbytná. e-mail: [email protected]

KARCINOM PANKREATU - PŘINÁŠEJÍ „NOVÉ“ CHIRURGICKÉ POSTUPY EFEKT? KRŠKA Z, HOSKOVEC D. I. chirurgická klinika 1. LF UK a VFN, Praha Autor stručně prezentuje některé z modifikací klasické pankreatoduodenektomie, ke kterým aktuálně patří: - superior mesenteric artery first - artery first - uncinate process first approach - left posterior approach - non-touch isolation technique Rozsahem výkonu je mírně odlišná tzv. mezopankreatektomie. Ani jeden z uvedených výkonů, které jsou realizovány v menších sestavách, nepřinesl zásadnější změny v přežívání, QoL a dalších podstatných parametrech. Stále platí základní postuláty • Výkony na cévách metaanalyticky signifikantně nezvyšují přežívání, pokud není dosaženo jednoznačně R0 resekce.

• Rozšířená-N2-lymfadenektomie nemá benefit stran survival rate. • Podobně ani odstranění další retroperitoneální tkáně. • Přehodnocení R0 rozsahu resekce 3D analýzou: jen 20 % bylo ve skutečnosti R0, zbytek R1. • Problém se týká intrakompartimentálních hranic – mezi SMV a SMA, které nejsou ale často operací adekvátně dotčeny. • Otázky skeptiků: Mají ale jejich resekce význam při výrazné suspekci dalšího šíření a perineurálním či neurogenním šíření? Jaký je do budoucna vliv a jakých forem radioa chemoterapie??? • U primárně resekabilních karcinomů pankreatu by měla být prováděna neoadjuvantní chemoterapie, radioterapie nebo chemoradioterapie pouze v rámci klinických studií. • Totální pankreatektomie nezvyšuje přežití, dle některých autorů i mírně snižuje, otázkou je komparabilita souborů. e-mail: [email protected]

LÉČBA RECIDIV GYNEKOLOGICKÝCH ZHOUBNÝCH NÁDORŮ, MOŽNOSTI KONVENČNÍ RADIOTERAPIE, BRACHYTERAPIE KUBECOVÁ M. Radioterapeutická a onkologická klinika 3. LF UK a FNKV, Praha Úvod Léčba recidiv zhoubných gynekologických nádorů je vždy složitější než léčba primárního nádoru. Možnost kurability závisí nejen na velikosti recidivy, jejím uložení, ale zejména na předchozí prodělané terapii. To platí zejména pro radioterapii. Aplikovaná dávka záření je dána jednou provždy a nelze ji už nikdy opomenout. Jednotlivé tkáně mají určitou toleranci k záření, a pokud bychom ji překročili, velmi pravděpodobně bychom pacienta výrazně poškodili. Metoda Brachyterapie je jednou z možností léčby recidiv, která se vyznačuje určitými specifiky. Na rozdíl od zevní radioterapie, která umí nádor homogenně prozářit, pro


59

Abstrakta přednášek a posterů brachyterapii je typická nehomogenita, tedy vysoká dávka záření blízko jeho zdroje a výrazný úbytek dávky se vzdáleností od zdroje. Tato vlastnost je předností brachyterapie. Daří se jí aplikovat vysokou dávku záření přímo do nádoru a naopak šetřit vzdálenější zdravé tkáně. Tak dává i větší naději na vyléčení. Brachyterapie se uplatňuje v léčbě recidiv všech gynekologických malignit, kromě karcinomu ovarií. Brachyterapii lze aplikovat jako samostatnou metodu nebo v kombinaci se zevní radioterapií. Nejčastěji zevní radioterapie nádor zmenší a brachyterapie doplní dávku do zmenšeného objemu tumoru.

60

Zdroj záření lze zavádět do dutin, do tkání, ev. aplikovat na povrch tkání. V současné době se většinou využívá výhradně automatických afterloadingových přístrojů, kdy zdroj záření (nejčastěji Ir192) je uložen ve stíněném kontejneru a my pracujeme s prázdnými aplikátory (bez radioaktivního obsahu). Až po ověření správného uložení či rozložení aplikátorů se provede vlastní ozáření. Eliminuje se tak radiační zátěž personálu. Vysoký dávkový příkon – HDR (high dose rate – více jak 12 Gy/hod), který se v současné době používá nejvíce, poskytuje určité výhody. Krátký čas aplikace zaručuje přesnost ozáření (eliminují se pohyby pacientky, ev. jejích vnitřních orgánů), možnost ambulantního provedení, u výkonů v celkové anestézii je třeba jen krátká narkóza, neboť aplikátory jsou tenké a při jejich zavádění např. do dělohy není třeba dilatace. Nevýhodou je nutnost radiobiologického přepočtu dávky a její rozdělení na více frakcí. V případě intersticiální brachytrapie se kovové či plastové jehly nebo hadičky zavádějí do tkání. Tato technika se používá nejčastěji u recidiv nádorů ve vagině či na vulvě. Pro zavádění platí určitá pravidla geometrie (pařížská technika), mluvíme o jedno- či vícerovinných punkturách, kdy se aplikátory mohou zavádět pomocí speciálních nosičů (templátů), které pomáhají udržet geometrii, nebo bez nich. Při intrakavitární brachyterapii se zdroj záření zavádí do dutin – do dělohy nebo do vaginy. Pomocí vaginálních aplikátorů můžeme ozařovat celou vaginu nebo jen její část, a to nejen co do délky, ale i různé části (př. zadní či přední stěnu aj.).

Závěr Brachyterapie v léčbě recidiv gynekologických malignit má své nezastupitelné místo. Tam, kde by zevní radioterapie poškodila zdravé tkáně, lze s výhodou použít brachyterapii. Možnost aplikovat lokálně do tumoru velkou dávku záření výrazně zvyšuje kurabilitu onemocnění. Vzhledem k velké toleranci vaginální sliznice lze použít dávky vyšší než 80 i 90 Gy. I když brachyterapie může být provázena řadou komplikací, je nutné vždy uvážit, že největší komplikací pro pacienta je perzistence nádoru. e-mail: [email protected]

PRAKTICKÉ ASPEKTY HORMONÁLNÍ LÉČBY U KARCINOMU PRSU LUKEŠOVÁ Š. Nemocnice Náchod Hormonální léčba je základní součástí terapie hormonálně citlivého karcinomu prsu, používaná ve všech stadiích, v adjuvanci i paliativní léčbě. Je to nejstarší systémová cílená léčebná metoda, která je spojena s výrazně lepší kvalitou života ve srovnání s chemoterapií. Existuje řada variant léčebných sekvencí, z nichž většina je dobře ověřena proběhlými studiemi a klinickou praxí. Všechna nejvýznamnější doporučení onkologických společností zahrnují v první řadě několik linií endokrinní léčby se snahou o maximální možné oddálení zařazení chemoterapie. Kaskáda hormonální léčby karcinomu prsu závisí na hormonálním stavu organismu pacientky, hormonální dependenci vlastních nádorových buněk, čili stavu hormonálních receptorů, cíli léčby (adjuvantní, paliativní), stadiu onemocnění, druhu metastatického postižení, způsobu zvolené adjuvantní hormonální léčby nebo léčby první linie v případě metastatického postižení. Volbu či nutnost změny zvolené léčby ovlivní i individuální snášenlivost a projevy nežádoucích účinků. Perspektivu dále rozšiřují nové léky vstupující do léčby, umožňující překonat vznikající hormonální rezistenci. Ověřována je účinnost kombinací hormonální léčby s novými typy cílené léčby. e-mail: [email protected]


Abstrakta přednášek a posterů IDH1 A IDH2 MUTACE U GLIÁLNÍCH NÁDORŮ MEGOVÁ M,1 DRÁBEK J,1 KOUDELÁKOVÁ V,1 TROJANEC R,1 KALITA O,2 MLČOCHOVÁ S,1 RABČANOVÁ M,1 HAJDÚCH M.1 Laboratoř experimentální medicíny, Ústav molekulární a translační medicíny, Lékařská fakulta Univerzity Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci 2 Neurochirurgická klinika, Lékařská fakulta Univerzita Palackého a Fakultní nemocnice v Olomouci 1

Úvod a cíl studie Jaderný, resp. mitochodriální NADP − dependentní enzym izocitrátdehydrogenáza 1, resp. 2 (IDH1/2) se účastní Krebsova cyklu při oxidativní dekarboxylaci izocitrátu na α-ketoglutarát. Mutace IDH1/2 vznikají na počátku gliogeneze a nacházejí se u většiny astrocytomů, oligodendrogliomů, oligoastrocytomů a sekundárních glioblastomů. U high-grade gliomů (grade III a IV) jsou spojovány s lepší prognózou onemocnění. Výsledkem neoenzymatické aktivity mutovaného IDH1/2 je produkce onkometabolitu D-2-hydroxyglutarátu (2HG). I přes nesrovnalosti mezi pozitivní prognostickou rolí IDH mutací a negativní úlohou 2HG v maligní transformaci je zřejmé, že IDH mutace jsou důležitým výzkumným cílem na poli personalizovaného přístupu k léčbě gliálních nádorů. Metodika Cílem naší práce byla identifikace mutací IDH1 R132H a IDH2 R172K u souboru pacientů s gliálními nádory pomocí nově navržené metody jednokrokové CADMA PCR (Competitive Amplification of Differentially Melting Amplicons). U souboru 140 pacientů (79 prim. glioblastom, 14 a. astrocytom, 13 dif. astrocytom, 11 sek. glioblastom, 8 a. oligoastrocytom, 4 oligoastrocytom, 3 pilocytární astrocytom, 3 ependymom, 3 a. ependymom, 2 oligodendrogliom, 2 a. oligodendrogliom) byl medián věku nemocných v době operace 56 let (3-85 let), ⅔ pacientů tvořili muži. V souboru 54 pacientských DNA byl IDH1 mutační status ověřen také pomocí metody PCR s následnou restrikční analýzou. Výsledky obou metod se téměř úplně shodovaly, až na jednoho pacienta, u kterého byla nepřítomnost IDH1 R132H mutace potvrzena pomocí sekvenční analýzy. Výsledky 105 pacientů bylo IDH1 R132H negativních, 35 bylo

IDH1 R132H pozitivních. IDH1 R132H mutace byla nejčastěji nalezena u anaplastických astrocytomů (71 %, 10/14), difuzních astrocytomů (62 %, 8/13), anaplastických oligoastrocytomů (63 %, 5/8) a sekundárních glioblastomů (27 %, 3/11) oproti primárním glioblastomům (9 %, 7/79) a pilocytárním astrocytomům a ependymomům (0 %, 0/9). IDH2 R172K mutace nebyla prokázána u žádného z vyšetřených gliálních nádorů. Spolu s mutací IDH1 R132H byla nejčastěji asociována kodelece 1p, 19q (p=0,589) a naopak nejméně často amplifikace EGFR (p=0,012). Pacienti s IDH1 R132H mutací přežívali déle než nemutovaní (p=0,00025). CADMA PCR metoda testování IDH1 a IDH2 mutací je vhodná také pro kvantifikaci těchto mutací a je schopna odhalit nejméně 5 % mutované DNA. Závěr Závěry vyšetření mutací IDH ve skupině gliálních nádorů pomocí nově zavedené metody CADMA PCR dobře korelovaly s výsledky mezinárodních studií. Práce byla podpořena grantovými projekty: IGA MZČR NT13581, CZ.1.05/2.1.00/01.0030, LF_2013_015. e-mail: [email protected]¨

KARCINOM SLINIVKY BŘIŠNÍ: PŘÍSPĚVEK KLINICKÉHO ONKOLOGA PETRUŽELKA L, VOČKA M, GEORGIEV M. Onkologická klinika VFN a ÚVN, 1. LF UK, ÚRO NNB Výsledky léčby časného, lokálně pokročilého a metastazujícího onemocnění jsou stále neuspokojivé. Základním lékem pro chemoterapii byl po desetiletí gemcitabin v monoterapii, který v registrační klinické studii prokázal zlepšení ve srovnání s 5-fluorouracilem u metastazujícího onemocnění. První doklad o významu adjuvantní chemoterapie (GITSG trial) je starší 25 let. V klinické studii ESPAC -3 je doložen význam adjuvantního podání gemcitabinu i 5-fluorouracilu (bolus) s lepším profilem nežádoucích účinků ve prospěch gemcitabinu. Podle studie ONCO-001 v adjuvantní léčbě monoterapie gemcitabinem po dobu 6 měsíců prodlužuje po makroskopicky kompletní resekci celkovou dobu přežití (OS) a období bez projevů nemoci (PFS) ve všech podskupi-


61

Abstrakta přednášek a posterů nách (podle T, N a resekčního stavu), v nové analýze této klinické studie při mediánu doby přežití 136 měsíců. Při iniciální analýze byl DFS při gemcitabinu 13,4 měsíce oproti 6,7 měsíce při observaci. Nová analýza z roku 2013 potvrdila dlouhodobě přetrvávají rozdíly: 5- a 10letý DFS 16,6 % vs. 14,3 %, resp. 7,0 % vs. 5,0 %. V klinické studii ESPAC-1 z roku 2004 je doložen efekt adjuvantní chemoterapie, ale není doložen přínos adjuvantní radioterapie. Limitací klinických studií se začleněním radioterapie je jejich zastaralost. Očekávané jsou výsledky klinické studie RTOG 0848. Nadějí jsou výsledky inovované chemoterapie metastazujícího onemocnění (FOLFIRINOX, nab-paklitaxel/gemcitabin) a je otázkou, zda se promítnou též do výsledků léčby adjuvantní. Překážkou je biologie reziduálního onemocnění, která je odlišná od metastatické choroby (viz selhání adjuvantní biologické léčby anti-EGFR a anti-VEGF). Nové možnosti proto přinášejí nové otazníky.

62

Jaký je současný pohled na léčbu ve světle nových klinických dat? Resekabilní onemocnění: adjuvantní léčba gemcitabinem po dobu 6 měsíců, adjuvantní chemoradioterapie? Hraničně resekabilní onemocnění: indukční chemoterapie nebo chemoradioterapie? Metastazující onemocnění: chemoterapie metastazujícího onemocnění − možnosti první volby: gemcitabin monoterapie/FOLFIRINOX/nab-paklitaxel-gemcitabin. Přednostní zařazování nemocných do klinických studií včetně iniciace vlastních multiinstitucionálních klinických studií je urgentní potřebou. Literatura 1. Gastrointestinal Tumor Study Group: Treatment of locally unresectable carcinoma of pancreas. Comparison of combined-modality therapy (chemotherapy plus radiotherapy) to chemotherapy alone. JNCI 1988;80:751-5. 2. Neoptolemos JP, et al. A randomized trial of chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic cancer. NEJM 2004;350:1200-10. 3. Oettle H, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs observation in patients undergoing curative-intent resection of pancreatic cancer. JAMA 2007;297:267-77.

4. Neoptolemos JP, et al. Adjuvant chemotherapy with fluorouracil plus folinic acid vs gemcitabine following pancreatic cancer resection. JAMA 2010;304:1073-81. 5. Oettle H, et al. Adjuvant chemotherapy with gemcitabine a long term outcomes among patients with resected pancreatic cancer. The ONKO-001 randomized trial. JAMA 2013;310:1473-81. 6. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, et al. Increased survival in pancreatic cancer with nab-paklitaxel plus gemcitabine. NEJM 2013;369:1691-1703. 6. Conroy T, Desseigne F, Ychoum, et al. FOLFORINOX versus gemcitabine for metasatic pancreatic cancer. NEJM 2011;364:1817- 1825. 7. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO-ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012;23:33-40.


VÝZNAM VYŠETŘENÍ BIOPTICKÉHO MATERIÁLU PACIENTŮ S NEMALOBUNĚČNÝM KARCINOMEM PLIC (NSCLC) VZHLEDEM K MODERNÍM MOŽNOSTEM LÉČBY PACIENTŮ STADIA III SKŘIČKOVÁ J. Klinické stadium III NSCLC zahrnuje velmi heterogenní skupinu pacientů s velmi různou prognózou. Stadium IIIA Léčba závisí na rozsahu postižení mediastinálních uzlin. V případě postižení uzlin rozsahu N2 rozlišujeme následující stupně postižení: • minimální N2 onemocnění − mikroskopické metastatické postižení pouze v 1 etáži lymfatických uzlin ověřené histologickým vyšetřením, obvykle nelze prokázat zobrazovacími vyšetřeními před operačním zákrokem; • klinické N2 onemocnění − mediastinální lymfadenopatie prokazatelná zobrazovacími vyšetřeními (CT, NMR, PET); • „bulky“ N2 onemocnění − masivní metastatické postižení mediastinálních uzlin zřetelné na RTG hrudníku. Minimální N2 postižení uzlin bývá většinou diagnostikováno histologicky v resekátu. Dlouhodobé přežití resekovaných nemocných s N2 onemocněním je nízké. Pětileté přežití všech resekovaných nemocných s N2 po-


Abstrakta přednášek a posterů stižením se udává v rozmezí 2-5 %. V případě resekovaných nemocných s minimálním N2 postižením činí 5leté přežití 15-30 %. U potenciálně operabilních pacientů by měla být zvažována neoadjuvantní chemoterapie s platinovým derivátem. U operabilních nemocných v dobrém klinickém stavu je možné aplikovat konkomitantní chemoradioterapii před operací tumoru. Při kombinované neoadjuvantní léčbě lze očekávat lepší léčebnou odpověď, ale současně i závažnější toxicitu. Příznivý efekt neoadjuvantní léčby na přežití a čas do progrese lze očekávat jen tehdy, jestliže došlo k jednoznačnému snížení klinického stadia primárního nádoru a uzlin. Adjuvantní chemoterapie po radikální resekci primárního tumoru Až do roku 2004 nebyly k dispozici dostatečné důkazy z randomizovaných klinických studií, které by prokazovaly příznivý vliv adjuvantně podávané chemoterapie. V roce 2004 byly publikovány výsledky několika randomizovaných studií fáze III, které prokázaly zlepšení přežití a času do relapsu nemoci u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií. Nově publikované randomizované studie fáze III prokázaly statisticky významné prodloužení času do relapsu a celkového přežití u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií, proto je adjuvantní chemoterapie doporučována po radikální resekci od stadia IB do III. Adjuvantní radioterapie snižuje četnost výskytu lokálních recidiv, ale nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití. U neradikálně operovaných nemocných s NSCLC (mikroskopické nebo makroskopické reziduum – R1, R2) je vhodná lokální radioterapie a chemoterapie, pokud již tato léčba neproběhla před operací. Stadium IIIB Ve stadiu IIIB nebyl prokázán přínos resekce tumoru ve vztahu k celkovému přežití. Pro většinu nemocných tohoto stadia je indikována kombinovaná chemoterapie s následnou (sekvenční) nebo souběžnou (konkomitantní) radioterapií, která vede k delšímu přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Medián přežití je delší prakticky o 2 měsíce a 5leté přežití je u kombinované léčby 8 % ve srovnání s 5 % u radioterapie samotné. Tato by měla být vyhrazena těm nemocným, u nichž není chemoterapie vhodná.

Chemoterapeutické režimy Za vhodný chemoterapeutický režim byla donedávna považována dvojkombinace platinového derivátu (cisplatiny nebo karboplatiny) s jedním z následujících cytostatik: • docetaxel • gemcitabin • paklitaxel • vinorelbin Účinnost jednotlivých režimů s cisplatinou nebo karboplatinou byla studována v různých randomizovaných studiích fáze III. Jejich účinnost je vzájemně srovnatelná. Monoterapii je vhodné zvažovat u pacientů s kontraindikacemi k podání karboplatiny nebo cisplatiny a také u starších nemocných (70-75 let věku). V monoterapii jsou používána stejná cytostatika jako v kombinaci s platinovými deriváty. Od roku 2010 byl na základě výsledků randomizované studie fáze III zařazen mezi chemoterapeutika vhodná pro léčbu v 1. linii NSCLC IIIB a IV pemetrexed. Pemetrexed je v kombinaci s cisplatinou indikován v 1. linii k léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastazujícím nemalobuněčným karcinomem plic jiného histologického typu než predominantně z dlaždicových buněk, s úhradou pro léčbu adenokarcinomu a velkobuněčného karcinomu. Biologická léčba Preparáty biologické léčby působí na nádorové buňky jiným mechanismem než standardní chemoterapie. Biologická léčba se někdy nazývá cílenou molekulární terapií, protože lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do intracelulárních pochodů v nádorové buňce. V léčbě 1. linie pokročilého NSCLC (i stadia IIIB) se uplatňují inhibitory tyrozinkinázy receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR): erlotinib a gefitinib. Léčba těmito preparáty je indikována u nemocných s přítomností aktivačních mutací EGFR. Dále se používá protilátka, která blokuje receptor vaskulárního, endoteliálního, růstového faktoru (VEGFR) – bevacizumab, který je indikován společně s chemoterapií u nemocných s NSCLC neskvamózní morfologické diagnózy. Další preparát biologické léčby, který je na základě studií publikovaných v roce 2012 indikován již po stanovení diagnózy, je afatinib. Afatinib je ireverzibilní blokátor receptorů rodiny ErbB, který inhibuje přenos signálu všech kinázových receptorů rodiny ErbB2. Tato signální dráha má zásadní význam pro růst a šíření většiny nejinvazivnějších karcinomů.


63

Abstrakta přednášek a posterů Závěr Jak bylo řečeno v úvodu, klinické stadium III představuje velmi heterogenní skupinu, u které se využívají všechny léčebné modality. Nutná je velmi přesná diagnostika postižení uzlin, při níž se využívají endoskopické i chirurgické metody. Dále je nutná znalost přesné morfologické diagnózy doplněné o vyšetření mutačního stavu. Literatura

64

1. Giroux DJ, Rami-Porta R, Chansky K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: data elements for the prospective project. J Thorac Oncol 2009;4:679-83. 2. Hirsch FR, Spreafico A, Novello S, et al. The Prognostic and Predictive Role of Histology in Advanced Non-small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol 2008;3:1468-1481. 3. Huber RM, Reck M and Thomas M. Current status of and future strategies for multimodality teratment of unresectable srage nosmall cell lung cancer. Eur Respir 2 2013;42:1119-1133. 4. Le Chevalier T, Arriagada R, Le Pechoux C, et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med 2004;350:351-60. 5. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer:AVAiL. J Clin Oncol 2009;27:1227-34. 6. Reck M, Heigener D, Mok T, Soria JCH, Rabe K. Management of non-small-cell lung Cancer: Recent developments. Lancet 21013;382:709-19. 7. Scagliotti GV, Parikh P, Pavel J, et al. Phase III Study Comparing Cisplatin Plus Gemicitabine With Cisplatin Plus Pemetrexed in Chemotherapy-Naive Patiens with Advanced-Stage Non Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 2008;26:3543-3551.


VYUŽITÍ FARMAKOGENOMIKY (5-FU A FCGR) U PACIENTEK S KARCINOMEM PRSU STANĚK L,1 TESAŘOVÁ P,2 SKÁLOVÁ H,1 DUNDR P,1 LÍSOVÁ S,1, MATIÁŠKOVÁ L,1 PETRUŽELKA L.2 Ústav patologie 1. LF UK v Praze a VFN Onkologická klinika 1. LF UK v Praze a VFN

1 2

Úvod Trendem moderní medicíny je optimalizace léčebných a diagnostických postupů (personalizovaná medicína)

u konkrétního pacienta s využitím moderních metod. Významné je v tomto ohledu zejména uplatnění metod imunohistochemie a molekulární biologie. Perspektivní oblastí je farmakogenomika, která studuje genové polymorfismy vedoucí k individualizaci farmakoterapie se zohledněním individuálního genového potenciálu pacienta. Jednou z možností farmakogenomiky je detekce polymorfismů ovlivňujících metabolismus analogů 5-fluorouracilu (5-FU), využívaného při chemoterapii solidních nádorů. Bylo prokázáno, že pacienti s mutací v genu DPYD nemohou inaktivovat 5-FU a dochází u nich k projevům vysoké toxicity. Dalším možným kandidátem je Fc receptor gama (FCGR), mutace v genu H131R pro tento receptor ovlivňují odpověď na léčbu trastuzumabem (Herceptin) u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu a mutace v genu F158V ovlivňují odpověď na léčbu cetuximabem (Erbitux) u pacientů s kolorektálním karcinomem. Studie Naše studie zahrnuje 22 pacientek s diagnostikovaným karcinomem prsu, u kterých byla imunohistochemicky a/nebo cytogeneticky metodou FISH prokázána exprese/ amplifikace genu HER2/neu. Tyto pacientky byly léčeny chemoterapií (5-FU) v kombinaci s biologickou léčbou (trastuzumab). Pacientky byly rozděleny do skupin dle toxicity na 5-FU a odpovědi na léčbu trastuzumabem. U všech pacientek byla provedena analýza mutací v genu pro Fc receptor gama a polymorfismů ovlivňujících metabolismus analogů 5-FU. Metodicky jsme použili PCR reakci s následnou reverzní hybridizací na stripy 5-FU a FCGR SripAssay (Pentagen; ViennaLab). Závěr Na základě zjištěných údajů se nám podařilo u pacientek s amplifikací genu HER2/neu stanovit jejich genetický profil umožňující výběr vhodných kandidátek pro následnou onkologickou terapii. e-mail: [email protected]

RADIOTERAPIE KARCINOMU PROSTATY VALENTOVÁ E, VAŇÁSEK J. Onkologické centrum Multiscan Pardubice Úvod V současné době má incidence karcinomu prostaty


Abstrakta přednášek a posterů vzrůstající tendenci v porovnání s mortalitou, která se výrazně nemění. V roce 2010 byl nově diagnostikován karcinom prostaty u 74,14 případů na 100 000 osob. Ve stejném roce byl počet úmrtí na tuto diagnózu 14,33 případů na 100 000 osob. Radioterapie spolu s radikální prostatektomií lokalizovaného karcinomu prostaty patří mezi základní léčebné modality tohoto onemocnění. Kurativní zevní radioterapie je indikována ve stadiích T1-3, N0M0. U lokálně pokročilých nádorů bývá zevní radioterapie kombinována s hormonální terapií. V současné klinické praxi jsou v radioterapii používané moderní technologie jako radioterapie s modulovanou intenzitou (IMRT) a recentně i obrazem řízená radioterapie (IGRT). Uvedené techniky díky přizpůsobení rozložení dávky cílového objemu umožňují docílit lepšího šetření zdravých tkání a tím i aplikace vyšších dávek záření. I přes tyto moderní techniky v důsledku těsného uložení orgánů sousedících s prostatou vznikají v souvislosti s radioterapií časné a pozdní komplikace. Nejzávažnějšími postradiačními komplikacemi jsou gastrointestinální a genitourinární toxicita. Cíl Cílem práce je vyhodnotit incidenci a prevalenci komplikací radioterapie technikou IMRT v oblasti genitourinární a gastrointestinální u pacientů léčených pro karcinom prostaty, stanovit ošetřovatelské problémy vzniklé po ozáření pro karcinom prostaty, vyhodnotit význam jednotlivých intervencí provedených ve sledovaném souboru nemocných a sledovat vývoj obtíží v čase. Použitá metodika Výzkum probíhal v Onkologickém centru Multiscan Pardubice. Do zkoumaného souboru je zařazeno 158 pacientů s lokalizovaným karcinomem prostaty po prodělané radioterapii technikou IMRT. Pro hodnocení chronické gastrointestinální a genitourinární toxicity je používán kombinovaný skórovací systém vypracovaný Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) a Late Effects Normal Tissue Task Force (LENT). Ve výzkumu je použita modifikace tohoto skórovacího systému podle doporučení Fox Chase Cancer Center (FC-LENT scale). Incidence chronické toxicity je hodnocena v půlročních intervalech. V rámci těchto návštěv je sledována efektivita léčebných zákroků a účinnost doporučených režimových opatření. Výsledky V prezentaci jsou uvedeny údaje o vývoji incidence a prevalence toxických projevů v čase, představena křivka

přežití bez biochemického relapsu a dále pak výsledky analýzy toxicity ve vztahu k objemu ozářeného rekta a močového měchýře. Výsledky ukazují, že léčebné výsledky se neliší od literárních údajů a ve srovnání toxicity metod radioterapie jsou nemocní léčení technikou IMRT méně postiženi nežádoucími účinky léčby. Analýza vztahu dávky a objemu pomocí ROC analýzy nalezla vztahy mezi objemem rekta a dávkou, což dovolilo určit limity dávky pro vybrané relativní objemy orgánu. Závěr Z předběžného zpracování dat je zřejmé, že užitá metoda IMRT umožňuje léčbu zářením bez výskytu těžších stadií gastrointestinálních toxicit. V našem souboru se nevyskytly vyšší chronické toxicity stupně 3 a 4. Křivky incidence a prevalence dokumentují vývoj toxických projevů v čase při mediánu sledování 3 roky. ROC analýza vztahu dávky a ozářeného objemu rekta umožnila stanovit limitní dávky pro vybrané relativní objemy rekta (cut off limity). e-mail: [email protected]

STAGING PLICNÍ RAKOVINY VOTRUBA J. Plicní rakovina způsobuje ročně více úmrtí než čtyři po ní následující nejčastější původci nádorové mortality dohromady. Mnoho let byla plicní rakovina opomíjenou a podfinancovanou jednotkou zahalenou stálým pesimismem a léčebným nihilismem. V posledním desetiletí však došlo k výraznému posunu a výzkum screeningových, diagnostických, stagingových i terapeutických metod u plicních nádorů je jednou z nejrychleji se rozvíjejících odvětví moderní medicíny. Správné určení anatomického rozsahu onemocnění je zejména u nemalobuněčné plicní rakoviny klíčové k určení ideálních terapeutických postupů. V posledních letech je pro staging plicní rakoviny stále důležitější PET/CT vyšetření, jeho výsledky je však prakticky vždy nutno konfirmovat bioptickou verifikací. Mediastinální staging pak je velmi podstatný pro pacienty, kteří nemají distantní metastatické postižení. Zde je již dobře dokumentována role endobronchiální ultrasonografie. V prezentaci se zaměříme na demonstraci významu jednotlivých stagingových technik v dnešní medicíně. e-mail: [email protected]


65

Abstrakta přednášek a posterů LÉČEBNÁ STRATEGIE U STADIA III NSCLC – POHLED RADIAČNÍHO ONKOLOGA ZEMANOVÁ M. Onkologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

66

Stadium III je diagnostikováno u 20-30% pacientů s nemalobuněčným plicním karcinomem, s pětiletým přežitím v průměru 10-20 %. Léčba stadia IIIA je jednou z nejvíce kontroverzních oblastí v léčbě plicní rakoviny. Toto stadium je považováno za chirurgicky resekabilní, ale v dříve publikovaných souborech operovaných pacientů většinou 5leté přežití nemocných s postižením mediastinálních uzlin (pN2) nepřesahovalo 15-20 %. Nyní panuje shoda, že léčba by měla být založena na nejméně jedné lokoregionální modalitě (operaci a/nebo radioterapii), v kombinaci s chemoterapií. Jak tyto modality kombinovat? Nejlepší individualizovaný postup zaručuje rozhodnutí zkušeného multidisciplinárního týmu, jehož členy jsou pneumolog, klinický a radiační onkolog a hrudní chirurg, jehož hlavním oborem je operativa plicních nádorů. Předoperační konkomitantní chemoradioterapie je vhodná zejména u tumorů horního sulku (Pancoastův tumor).(1) Konkomitantní chemoradioterapii jako úvodní léčbu lze doporučit také u všech hraničně operabilních nálezů, kdy samotná chemoterapie představuje vyšší riziko selhání s nemožností radikality dalšího postupu. V případě předoperační chemoradioterapie by při následné operaci nemělo dojít k pneumonektomii, protože se tak podle randomizované studie(2) výrazně zvyšuje riziko pooperačního úmrtí, i když další autoři toto riziko zpochybňují. Opět je nutno zdůraznit individuální přístup se zhodnocením všech charakteristik nemocného. Pooperační terapie nemocných s NSCLC stadia IIIA Ozařování po radikální resekci ve stadiu IIIA-N2 podle metaanalýzy starších studií (v nichž nebyly použity moderní ozařovací techniky) prodloužilo jen dobu do progrese, nikoli celkové přežití,(3) zatímco podle novější analýzy severoamerické databáze SEER zlepšila pooperační radioterapie i dobu přežití.(4) U nemocných ve stadiu N2 primárně operovaných může být pooperačně doporučena chemoradioterapie – sekvenční nebo konkomitantní. V případě neradikálního výkonu (R1 nebo R2 resekce) je pooperačně standardem konkomitantní CHRT.

Léčba nemocných s inoperabilním lokálně pokročilým onemocněním (IIIB) U nemocných v dobrém celkovém stavu s primárně inoperabilním nádorem je standardním postupem konkomitantní chemoradioterapie, která je účinnější než radioterapie samotná nebo než sekvenční chemoradioterapie.(5) Radioterapie by měla být zahájena nejpozději po druhém cyklu chemoterapie, jinak narůstá riziko lokální progrese a nemožnosti podat radikální dávku záření. Prospěch indukční nebo konsolidační chemoterapie před nebo po vlastní konkomitantní chemoradioterapii nebyl prokázán, ale publikované studie neměly statistickou sílu prokázat rozdíl mezi 2 (s aplikací během ozařování) nebo 4 cykly chemoterapie. Většina autorů se nyní přiklání k podání chemoterapie v délce 4 cyklů, které by měly zajistit nejlepší systémový účinek pro kontrolu mikrometastáz. Obvyklou radiační dávkou je normofrakcionace 60-70 Gy po dobu 6-7 týdnů. Studie s eskalací dávky z 60 Gy (standard dose, SD) na 74 Gy (high dose, HD) byla prezentována v roce 2013 na konferencích ASCO a následně IASLC a bylo prokázáno horší celkové přežití v rameni s vysokou dávkou (SD vs. HD: 28,7 vs. 19,5 měsíce, p=0,0007), přičemž četnost příčin úmrtí byla v obou ramenech shodná – nádor plic (72,2 % vs. 73,5 %, p=0,84). Dřívější úmrtí se přičítá toxicitě vyšší dávky, ale není vůbec zřejmé, proč je vyšší dávka spojena i s horší lokální kontrolou – četnost lokální progrese po 18 měsících sledování byla 25,1 % vs. 34,3 % pro SD a HD pacienty (p=0,03).(6) Standardem tedy zůstává nižší dávka 60 Gy. Přínos konkomitantní radioterapie byl prokázán i v paliativním režimu u pacientů, kde nebylo možné podat radikální dávku záření,(7) přežití bylo prodlouženo na 12,6 měsíce v rameni s časnou konkomitantní chemoradioterapií oproti 9,7 měsíce v rameni s chemoterapií samotnou. Konkomitantní chemoradioterapie je převažujícím léčebným postupem (nad 90 %!) hlavně v USA, Kanadě a v Austrálii, zatímco v západní Evropě, Asii a jižní Americe klesá podíl konkomitantního postupu na 66 % a ve východní Evropě se indikuje konkomitantní chemoradioterapie jen u 28 % pacientů.(8) Důvody, proč se tento prokazatelně nejúčinnější postup u nás nevyužívá v plném rozsahu, nejsou jasně pojmenované a měly by být jedním z témat panelové diskuse na PragueONCO 2014. Literatura 1. Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ, et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung



2.

3.

4.

5.

6.

7.

8.

carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol 2007;25: 313-318. Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al. Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resection for stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomised controlled trial. Lancet 2009 Aug 1;374(9687):379-86. doi: 10.1016/S0140-6736(09)60737-6. Epub 2009 Jul 24. PORT Meta-analysis Trialists Group Postoperative radiotherapy in non-small-cell lung cancer: systematic review and meta-analysis of individual patient data from nine randomised controlled trials. Lancet 1998 Jul 25;352(9124):257-63. Lally BE, Zelterman D, Colasanto JM, et al. Postoperative radiotherapy for stage II or III non-small-cell lung cancer using the surveillance, epidemiology, and end results database J Clin Oncol 2006 Jul 1;24(19):2998-3006. Epub 2006 Jun 12. Auperin A, le Péchoux C, Rolland E, et al. Meta-analysis of concomitant versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2010;28:2181-2190. Bradley JD, Paulus R, Komaki R, et al. Radiation Therapy Oncology Group A randomized phase III comparison of standard-dose (60 Gy) versus high-dose (74 Gy) conformal chemoradiotherapy with or without cetuximab for stage III non-small cell lung cancer: Results on radiation dose in RTOG 0617. J Clin Oncol 2013;31(15S), Abstract No: 7501. Strøm HH, Bremnes RM, Sundstrøm SH, Helbekkmo N, Fløtten Ø and Aasebø U. Concurrent palliative chemoradiation leads to survival and quality of life benefits in poor prognosis stage III non-small-cell lung cancer: a randomised trial by the Norwegian Lung Cancer Study Group. British Journal of Cancer 2013;109:1467-1475 | doi: 10.1038/bjc.2013.466. Thatcher N, Shepherd FA, Mitchell P, Socinski MA, Paredes A, Lambrechts M, Zemanova M, et al. Geographic differences in the combined-modality treatment of stage III unresectable non-small cell lung cancer: Results from a global phase III trial of tecemotide (L-BLP25). Journal of Thoracic Oncology Volume 8, Supplement 2, November 2013, abstract O2.01, pp S135.

e-mail: [email protected]]

Prezentace představí nový atestační obor Paliativní medicína. Zdůrazní cíle oboru paliativní péče, podmínky a předpoklady k získání atestační způsobilosti. Autoři se po letech klinických zkušeností zamýšlejí nad specifikami paliativní medicíny v oboru onkologie e-mail: [email protected]

VZDĚLÁVÁNÍ NELÉKAŘSKÝCH ZDRAVOTNICKÝCH PRACOVNÍKŮ V PALIATIVNÍ PÉČI KLIMEŠ P. Hospicové občanské sdružení Cesta domů Zdravotní sestra má v oboru paliativní péče roli nejen odborníka na ošetřovatelské úkony a intervence. Při poskytování této péče se zaměřuje u pacienta kromě potřeb fyzických také na potřeby psychické, sociální a spirituální. V době umírání je u člověka váha všech dimenzí stejně silná. Fyzické strádání nemá vyšší hodnoty než sociální či spirituální. Sestra se v těchto chvílích pohybuje na rozhraní života a smrti pacienta, s vědomím, že na konci bude smrt. Odbornost zdravotní sestry v paliativní péči není v současném zdravotním systému nijak specifikovaná, i když je zřejmá specifičnost její práce, zejména ve směru komunikace s nemocným (umírajícím) a jeho blízkými, v neposlední řadě pak v partnerském profesním vztahu s lékařem.

ASCHERMANNOVÁ A.

Vzdělávání zdravotních sester v oboru paliativní péče je potřebným nástrojem, který přináší sestře možnost získání dovedností, nemocnému a jeho blízkým pak dává možnost setkat se s profesionálem a zároveň partnerem na konci lidského života. A pokud zahrnuje všechny dimenze lidského života, může pomoci k odbourávání tabu a strachu ze smrti − sestrám a v konečném důsledku pak těm, kterým péči poskytují. Možným optimálním stavem, kterého by mohlo být dosaženo, je vytvoření odbornosti paliativní sestry.

Institut onkologie a rehabilitace na Pleši, 1. LF UK


PALIATIVNÍ SEKCE PALIATIVNÍ MEDICÍNA − NOVÝ PŘEDMĚT


67

Abstrakta přednášek a posterů SRDEČNÍ SELHÁNÍ JAKO KOMPLIKACE U NEMOCNÝCH S NÁDOROVÝM ONEMOCNĚNÍM LÉČENÝCH PROTOKOLY OBSAHUJÍCÍMI ANTRACYKLINY KOCÍK M,1 ZIMOVJANOVÁ M,2 PETRUŽELKA L,2 ŽÁK A.1 IV. interní klinika 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice Onkologická klinika 1. LF UK a Všeobecné fakultní nemocnice 1

2

Přes dodržení všech známých kontraindikací a celkových dávek antracyklinů k výskytu srdečního selhání u nemocných podstupujících tuto léčbu nadále dochází. V současné době bohužel nemáme žádných spolehlivých nástrojů, které by nám umožnily identifikovat ty nemocné, kterým i přes dodržení stávajících doporučení hrozí riziko vzniku této komplikace.

68

Cílem sdělení je poukázat na klinické souvislosti této komplikace na souboru 190 dospělých nemocných léčených protokoly obsahujícími antracykliny a současně poukázat na některé možné překážky ztěžující nalezení oněch spolehlivých nástrojů umožňujících přesněji predikovat rozvoj této komplikace. e-mail:[email protected]

POSTMODERNÍ PRINCIPY V PSYCHOTERAPII PRO ONKOLOGICKY NEMOCNÉ KUNERTOVÁ O. Gaudia proti rakovině o. s. Postmoderní přístupy v terapii jsou založeny na přesvědčení, že to, co nás v životě trápí, nejsou fakta, tedy ani fakta o nemoci, ale významy, které těmto faktům dáváme, naše přesvědčení o nich a očekávání, která z těchto přesvědčení plynou. Psychoterapie tedy neléčí choroby, ale umožňuje změnu souvisejících přesvědčení, čímž rozšiřuje možnosti toho, jak se k nemoci stavět. To umožňuje pacientovi znovu zažívat pocit vlivu na svůj život a vede zpravidla ke zlepšení spolupráce s lékaři a někdy dokonce k vyléčení. Přínos postmoderního přístupu k psychoterapii onkologicky nemocných vidíme zejména v tom, že nám dovoluje:

• nemuset se zabývat psychopatologií pacientů, abychom mohli měnit to, jak o sobě a své nemoci přemýšlejí, jak se k celé věci staví, co v té souvislosti řeší za témata a jak se cítí; • nevázat efekt svého terapeutického počínání na změnu objektivních příčin klientova trápení, tedy na samotný fakt nemoci, na její prognózu atd.; • vyjadřovat pacientovi svoji účast a podporu, aniž bychom jej litovali; • měnit jeho postoje, aniž bychom jej obviňovali z toho, že si za nemoc může sám; • hovořit s pacientem otevřeně o tom, jak se nemoc vyvíjí a co jej pravděpodobně čeká, aniž bychom mu brali naději. Snažíme se vytvářet bezpečné prostředí, v němž se pacient může měnit sám dle svého přání. Rozlišujeme 3 základní způsoby postmoderního přístupu k psychoterapii Práce na zakázce spočívá především v naslouchání klientovým nadějím a přáním. Klient si ujasňuje, co vlastně potřebuje, jaké k tomu má zdroje, ale také jaké bude mít splnění jeho přání důsledky. Podstatnou součástí této práce je také vyjasňování, co skutečně chce pacient a co chtějí spíš ostatní, a podpora pacienta v rozhodování se o tom, čí přání upřednostní. Na řešení zaměřený přístup stojí na změně tzv. jazykové hry. Místo na problém se terapeut vyptává na co nejdetailnější vykreslení bezproblémové budoucnosti, na jeho schopnosti, možnosti a silné stránky a na výjimky z problému. Přičemž problémem většinou není sama nemoc ale různé okolnosti, které je možné změnit tím, že se člověk zaměří na to, co vlastně z oné bezproblémové budoucnosti již má a jakým způsobem to získal. Učí pacienta cíleně využívat vlastní zdroje k rozšiřování toho, co je bezproblémové. Narativní přístup usiluje o přetváření příběhů klientů způsobem, vedoucím k jejich větší spokojenosti se životem a se sebou samým. Oslovuje ty stránky pacientovy osobnosti, které nejsou nemocné a které jsou zpravidla v souvislosti s onemocněním potlačené, čímž vrací jeho život i přes fakt nemoci do normálu. Zaměřuje pozornost na události, které nezapadají do dominantního (problémového) příběhu, a podněcuje rozvíjení příběhů nových, přijatelnějších.


Abstrakta přednášek a posterů Každý z uvedených terapeutických postupů bude demonstrován na reálné kazuistice z praxe. (GAUDIA PROTI RAKOVINĚ O. S., MUDR. OLGA KUNERTOVÁ) e-mail: [email protected]

PROBLEMATIKA ADEKVÁTNÍHO ŽILNÍHO PŘÍSTUPU U ONKOLOGICKY NEMOCNÝCH MAŇÁSEK V. Komplexní onkologické centrum, nemocnice Nový Jičín Zabezpečení adekvátního trvalého žilního vstupu je možností, jak usnadnit průběh střednědobé nebo dlouhodobé léčby pacientů s nádorovým onemocněním. Pro terapii trvající řádově měsíce a roky jsou prakticky využitelné tři základní typy cévních vstupů, a to implantabilní port, tunelizovaná centrální kanyla a periferně zavedený centrální žilní katetr (peripherally inserted central catheter, PICC). Neexistuje konkrétní doporučení pro výběr optimálního žilního vstupu. Každopádně jsme schopni definovat jisté faktory, které nás opravňují k výběru konkrétního druhu katetru, a to především s přihlédnutím k délce a druhu plánované terapie, charakteru maligního postižení, případně potenciálu více léčebných linií s výhledem dlouhodobé terapie. Předkládáme rozhodovací algoritmus, týkající se výběru portu nebo PICC v konkrétních situacích. Srovnáváme výhody i nevýhody obou druhů permanentních žilních vstupů, a to analýzou vlastního souboru pacientů. Na onkologickém oddělení nemocnice Nový Jičín bylo dosud zavedeno cca 500 trvalých žilních vstupů, z toho 280 PICC, a proto byla získána relevantní klinická data, usnadňující výběr daného typu katetru. PICC není rozhodně náhražkou za port, nicméně existují specifické situace, kdy pacient může profitovat ze zavedení PICC více. Konkrétní příklady jsou uvedeny v prezentaci. e-mail: [email protected]

PŘÍRODA VERSUS CHEMIE? PRO LEPŠÍ VZHLED, LEPŠÍ ŽIVOT NESMĚRÁK K. Přírodovědecká fakulta UK, Praha

Od pradávna využívají lidé různých prostředků, aby zlepšili svůj vzhled a fyzický i duševní stav. Zpočátku to byly jen látky vyskytující se v přírodě, později k nim přibyly syntetické výrobky chemického a farmaceutického průmyslu. Příspěvek se zaměřuje na otázky bezpečnosti používání těchto prostředků v některých vybraných oblastech (pokožka, barvy na vlasy, parfémy), na to, zda „lepší“ a „zdravější“ jsou přírodní látky nebo naopak syntetické výrobky. Dále bude diskutována otázka, zda lze používat benefity chemického výzkumu dlouhodobě, nebo zda je lepší „návrat“ k přírodním prostředkům. e-mail: [email protected]

PALIATIVNÍ SEDACE − INDIKACE, ÚSKALÍ, PROVEDENÍ ZÁVADOVÁ I. Domácí hospic Cesta domů Paliativní medicína je obor, jehož hlavním cílem je kvalita života nemocného, úleva od projevů závažné, život ohrožující nemoci. U pacientů s refrakterními symptomy − tedy symptomy, které se nedaří obvyklými léčebnými postupy zvládat, případně nelze očekávat úlevu v rozumném časovém rámci − lze zvážit zahájení paliativní sedace. Jde o záměrné použití sedativ, jehož cílem je dosáhnout snížené hladiny vědomí, a ulevit tak od jinak neztišitelného utrpení umírajícího nemocného. Protože jde ale o postup krajní nouze, musí být vždy pečlivě zhodnocena indikace k jeho použití. A tady existují určitá rizika, jejichž neznalost může poškodit jak nemocné a jejich rodiny, tak i zdravotníky. V přednášce budou popsány indikace, rizika a postup pro zahájení a udržování paliativní sedace. e-mail: [email protected]

PROBLEMATIKA CHRONICKÝCH RAN V ONKOLOGII ŽEMLIČKOVÁ M, POLINCOVÁ N. Dermatovenerologická klinika 1. LFUK a VFN, Praha Nádorová onemocnění patří mezi nejčastější choroby naší doby. Jednou z četných komplikací těchto chorob jsou i metastatické projevy na kůži. Jejich růst má svůj Prague ONCO Journal • Leden 2014

69

Abstrakta přednášek a posterů specifický průběh doprovázený mnoha pro pacienta nepříznivými aspekty. Ohrožují pacienta nebezpečím masivní ztráty krve z narušených, bohatě vaskularizovaných metastatických uzlů a septickými komplikacemi z impetiginizovaných erodovaných ploch. Bývají silně bolestivé a komplikují pacientům poslední období jejich života často nesnesitelným zápachem. Paradoxně poslední problém zasahuje pacienty nejcitlivěji. Chtějí většinou poslední dny svého života trávit se svou rodinou a extrémní zápach rozpadajících se ran je pro všechny často nepřekonatelnou překážkou. Cílem naší péče o pacienty s metastatickými projevy karcinomů na kůži je úplně odstranit či zmenšit potíže pacienta, tedy vyčistit ránu a zmenšit tím nebezpečí septických komplikací, odstranit zápach rány a zmenšit bolestivost projevů. To vše vede ke zlepšení celkového životního komfortu pacienta v této životní situaci.

70

Naše prezentace poskytuje informace o všech částech péče o tyto specifické druhy chronických ran: vyčištění rány, výběru speciálních druhů krytí, použití vhodných magistraliter extern, celkové antimikrobiální terapii zvolené cíleně na základě mikrobiologického vyšetření z ložisek a péči o okolí rány. Tyto postupy a důsledná spolupráce pacienta vede často k výrazné či úplné eliminaci zápachu a bolesti rány, ke snížení frekvence septických komplikací i rizika krvácivých projevů. Výsledný efekt naší péče zlepšuje psychický stav pacienta, umožňuje mu lépe a snadněji překonat období terapie onkologického onemocnění či důstojné a pokojné dožití života. e-mail: [email protected]

SESTERSKÁ SEKCE BOOST FORMOU PERIOPERATIVNÍ INTERSTICIÁLNÍ BRACHYTERAPIE BALADOVÁ I, ELICHOVÁ Ľ. Multiscan s.r.o Pardubice – radioterapie Karcinom prsu patří mezi nejčastěji se vyskytující zhoubný nádor u žen. Mezi klinicky významné fakto-

ry zvyšující riziko jeho vzniku patří: ženské pohlaví, přibývající věk, rodinná zátěž, ca prsu v anamnéze, atypická hyperplazie. Nejčastějším projevem nemoci je hmatná nebolestivá bulka v prsu, a to až u 75 % pacientek. Principem léčby brachyterapií (dále BRT) obecně je léčba zdrojem záření, který je v přímém kontaktu s cílovým objemem, resp. pacientem. Výhodou je možnost podat vysokou dávku do cílového objemu v krátkém časovém úseku a taktéž strmý pád dávky mimo cílový objem, což vede k šetření okolí. Mezi nevýhody se řadí invazivita většiny výkonů, která je spojena s částečnou imobilizací pacienta. K indikacím intersticiální BRT prsu patří nižší věk, větší velikost tumoru, neoadjuvantní chemoterapie, „agresivní“ imunofenotyp, označení ložiska před zahájením neoadjuvantní chemoterapie. Ke kontraindikacím řadíme multicentrický nádor, pokročilé onemocnění šířící se na kůži, hrudní stěnu nebo inflamatorní karcinom, metastatické onemocnění. Příprava před zavedením katetrů k BRT spočívá v přípravě pacientky a v přípravě pomůcek (katetrů, jehel a fixačních zátek). Pacientka se připraví jako na každou jinou operaci v celkové anestezii − katetry se zavádějí na operačním sále v celkové anestezii. Při operaci je pacientce chirurgem odoperován celý tumor a následně jsou onkologem zavedeny katetry. Ke konci operace je nutné zavedení drénu pro odvádění seromu, drén je nutné ponechat po dostatečně dlouhou dobu (tzn. do doby, kdy drén stále odvádí serom). Dále je nezbytné provést týden po zavedení katetrů CT vyšetření ke zjištění velikosti seromu. Pokud je potřeba, tak se kontrolní CT vyšetření provádí ještě zhruba za týden. Pokud již není serom znatelný, dochází k vlastní BRT. V průběhu BRT je nutné dodržovat běžné zásady aseptické manipulace s katetry jak při manipulaci před ozářením, tak i při převazu. K zavedeným katetrům přistupujeme jako k jiné operační ráně, protože se může stát místem vstupu infekce. Při ukončení BRT se katetry vytáhnou, přiloží se tlakový obvaz a provádí se kontrola prosakování obvazů a ještě několik dní převazy. e-mail: [email protected]


Abstrakta přednášek a posterů KONTAKT S POZŮSTALÝMI V PROSTŘEDÍ FAKULTNÍ NEMOCNICE GROSSOVÁ KLEMENTOVÁ R,1 ZÍTKOVÁ M.2,3 Klinika nemocí plicních a TBC FN Brno Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno 3 Katedra ošetřovatelství, Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity Brno 1

2

Úvod Víme, že poslední čas, který zdravotničtí pracovníci věnují zemřelému a pozůstalým, a zejména způsob, jakým personál vede a realizuje komunikaci, jeho vyjádřená všímavost, takt i nabídnutí pomoci jsou faktory, podle kterých je hodnocena kvalita veškeré lékařské i ošetřovatelské péče. Tento fakt má nepochybně vliv i na hodnocení poskytované péče v celé fakultní nemocnici. Proto byl v roce 2013 ve FN Brno zahájen projekt s názvem Metodika kontaktu nelékařských zdravotnických pracovníků (NLZP) s pozůstalými. Tento projekt je „Podpořen MZ ČR – RVO (FNBr, 65269705)“. Pro pozůstalé, které ztráta blízké osoby vždy velmi bolestivě zasáhne, je velmi důležité, aby krátký rozhovor s ošetřovatelským pracovníkem byl maximálně využit k pomoci pozůstalým. Také předání osobních věcí by mělo probíhat eticky a s taktem tak, aby bylo možné předejít dalším, možná někdy i zbytečným traumatům pozůstalých. Metoda V rámci první fáze projektu jsme se soustředili na získání informací týkajících se jednotlivých aspektů realizovaného kontaktu NLZP s pozůstalými v prostředí FN Brno. Mezi kontaktní pracoviště byly vzhledem k charakteru léčených onemocnění s vyšším výskytem mortality zařazeny: Klinika nemocí plicních a TBC (KNPT), Interní hematologická a onkologická klinika (IHOK) a Klinika interní, geriatrie a praktického lékařství (KIGOPL). Data byla získána pomocí anonymního nestandardizovaného dotazníku v rozsahu 25 otázek. Získaná data byla zpracována pomocí popisných statistických metod. Výsledky Sledovaný soubor tvořilo 105 respondentů. Ze šetření byli vyřazeni 4 respondenti, kteří uvedli, že nemají praktickou zkušenost s předáváním pozůstalosti ve FN Brno. 56 % dotázaných pracovalo na IHOK, 29,4 % na KNPT a 14,7 % na pracovišti KIGOPL. Praktikovaný způsob

předávání osobních věcí pozůstalým vnímá jako vhodný 60 % dotázaných, 36,2 % jej hodnotí jako nevhodný, 3,8 % vnímanou vhodnost neuvedlo. 37,9 % NLZP nevhodnost vidí v nevhodném prostředí, 24,1 % v nedostatku soukromí, shodně 17,2 % vnímá jako nevhodné nedostatek klidu a praktikované uložení věcí. 3,4 % uvedlo obtížnost pro pozůstalé. Obsah rozhovoru NLZP s pozůstalými je dle vyjádření respondentů tvořen: 7,6 % se věnuje pouze formálním záležitostem a předání věcí, 28,6 % uvádí navíc realizaci pohovoru a 63,8 % uvádí krom výše zmíněného ještě pomoc a radu pozůstalým. Průměrný čas věnovaný formálním záležitostem při kontaktu s pozůstalými byl respondenty uveden v délce 14,9 minut (medián 15, min. 2 a max. 60 minut). Délka času věnovaného následnému rozhovoru byla zjištěna v průměru 8,75 minut (medián 5, min. 0, max. 30 minut). Dle vyjádření respondentů pozůstalé nejvíce zajímá, jak vyřídit pohřeb v 43,0 %, jak probíhalo umírání, uvedlo jako často kladenou otázku pozůstalými 23,4 % respondentů, 14,8 % se ptá na uložení cenností, a 11,0 % dotázaných uvedlo nejčastější otázku na umístění těla zemřelého. 4,3 % dotázaných se nejčastěji setkává s dotazy pozůstalých, kde a kdy bude vydán úmrtní list a 23,3 % ,zda bude realizována pitva. Závěr Ošetřovatelský personál není v současné době systematicky školen v této složité a citlivé problematice, tedy komunikaci s pozůstalými, a proto může dávat přednost rychlému předání věcí, někdy volit taktiku mlčení, či se vyhýbat nabídce pomoci pozůstalým. Zavedení systematického vzdělávání NLZP v této problematice si klade za cíl zlepšení jejich komunikačních dovedností s dopadem na zkvalitnění péče o pozůstalé ve FN. e-mail: [email protected]

SPECIFIKA PŘÍPRAV PACIENTA PŘED RADIOTERAPIÍ VÍŠKOVÁ I. Komplexní onkologické centrum na oddělení radioterapie společnosti Multiscan s.r.o., Pardubice Radioterapie patří mezi základní metody lokální terapie zhoubných onemocnění. Krátce po objevení radia v roce 1898 se začalo využívat léčebných účinků záření


71


72

v onkologii. Od této doby se mnohé změnilo a tento typ léčby prodělal obrovský pokrok. V současnosti se využívá přístrojů, tzv. lineárních urychlovačů, které vyrábějí umělé ionizační záření. Léčba radioterapií je dnes aplikována skoro u 50 % zhoubných nádorů a její úspěšnost je u lokalizovaného onemocnění značně vysoká.

vení diagnózy mu slouží mezinárodní klasifikační systém, tzv. TNM systém, účelem tohoto sytému je hlavně umožnit stanovení prognózy onemocnění, plánovat léčbu a pomáhat při vyhodnocení výsledků léčby. Teprve s histologickou verifikací, stanovením klinického stadia choroby a stupněm jeho malignity je možno rozhodovat o cílené léčbě.

Pracuji jako všeobecná sestra v Komplexním onkologickém centru na oddělení radioterapie společnosti Multiscan s.r.o. v Pardubicích, již šestým rokem se specializuji na příjem nově diagnostikovaných onkologických pacientů, který probíhá cestou konsiliární ambulance. Nejčastěji jsou k nám tito pacienti odesíláni z různých multidisciplinárních onkologických týmů a odborných pracovišť, často se objednají sami na doporučení přátel a známých, kteří u nás léčbu absolvovali. Na této ambulanci mohou pacienti, nejlépe s doprovodem svých rodinných příslušníků, konzultovat svůj aktuální zdravotní stav, stadium a prognózu onemocnění a plán další terapie. Pro časovou náročnost tohoto vyšetření je nutné objednávání pacientů, vyjma urgentních a život ohrožující stavů.

V případě indikace lékaře k radioterapii musí být pacient pečlivě poučen a připraven, tato specializovaná příprava probíhá stále na konsiliární ambulanci a skládá se z části administrativní, fyzické a psychické. Do administrativní části bychom mohli zahrnout vydání informovaných souhlasů s léčbou, různých brožur a informačních materiálů. Fyzická příprava je dána typem onkologické diagnózy, jedná se např. o dodržení diety před radioterapií prostaty nebo o správnou rehabilitaci a cvičení před zahájením ozařovaní prsu u žen po mastektomii. Veškeré poučení o plánované léčbě, jejích nežádoucích účincích a průběhu radioterapie dostává pacient od lékaře a sestry nejen ústně, ale vždy i v písemné podobě. Nedílnou součástí přípravy pacienta je příprava psychická. Je třeba si uvědomit, že onkologický pacient prochází velmi složitou situací, často musí přehodnotit své životní plány a svůj hodnotový systém. Na konsiliární ambulanci přichází bezradný a sužován stresem z nejisté budoucnosti. Podle modelu Kübler-Rossové se obvykle nalézá v prvním stadiu, tedy v šoku, a jeho chování nese známky popření. Jedná se o obranný mechanismus, který je pro pacienta důležitý z hlediska zachování psychické integrity, ten je často zdravotníky zaměňován za agresivní chování. Je to sice lékař, kdo pacienta informuje a sděluje mu mnohdy nepříznivou diagnózu, ale jsme to my, všeobecné sestry, které „otevíráme dveře“ na onkologii. Po první špatné zkušenosti se zdravotnických personálem na jakékoliv úrovni může pacient ztratit důvěru k celému pracovišti, další spolupráce s ním je pak obtížnější. V tomto případě jsou neocenitelné dobré komunikační schopnosti lékaře a sestry. Rovněž empatie a soucit jsou velice důležité vlastnosti a schopnosti zdravotnických pracovníků.

Pokud je pacient indikován k onkologické terapii a rozhodne se podstoupit léčbu na našem pracovišti, následuje sled specifických příprav, lékař rozhodne, jakou cestou bude léčba probíhat, k tomuto rozhodnutí musí mít k dispozici kompletní dosavadní dokumentaci pacienta. Zde přichází na řadu převážně administrativní práce sestry, která spočívá ve sběru anamnézy, zajištění všech potřebných dokumentů, a to hlavně dosavadních zobrazovacích vyšetření, operačního nálezu, histologického vyšetření, snímkové dokumentace. Pokud je pacient zaslán z jiného pracoviště či nemocnice než z Pardubické krajské nemocnice, bývá často tato kompletace dat téměř detektivní prací sestry, jedná se hlavně o technickou část přípravy před zahájením terapie, obsahující převážně sběr všech dat a utřídění informací. K této části samozřejmě patří dle typu onkologické diagnózy a ordinace lékaře objednání stagingových vyšetření. Každá onkologická léčba přináší své nežádoucí účinky, vlivem terapie může být dočasně a někdy i trvale zhoršována kvalita života pacienta, proto je před zahájením léčby nezbytné provést správnou klasifikaci zhoubného nádoru, na základě všech kompletních dat lékař stanoví přesnou diagnózu onemocnění. Ke správnému stano-

Na závěr lze říci, že důsledná příprava pacientů před radioterapií, profesionální přístup zdravotníků a respektování autonomie člověka vede k odbourání komunikačních bariér, získání důvěry a k hladšímu průběhu léčby. e-mail: [email protected]


Abstrakta přednášek a posterů ABSTRAKTA POSTERŮ KONCEPT SEKVENČNÍ TERAPIE U PACIENTŮ S ADENOKARCINOMEM PLIC FIALA O,1 PEŠEK M,2 FÍNEK J,1 BENEŠOVÁ L3 BORTLÍČEK Z,4 MINÁRIK M.3 Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň 2 Klinika pneumologie a ftizeologie LF UK a FN Plzeň 3 Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac výzkumný ústav, Praha 4 Institut biostatistiky a analýz Masarykovy Univerzity, Brno 1

Úvod Výrazný pokrok v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) v posledních letech přinesl zavedení několika účinných preparátů, díky kterým se daří významně prodloužit přežití pacientů s pokročilým stadiem tohoto onemocnění. Mezi tyto preparáty patří nízkomolekulární inhibitor tyrozinkynáz receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR), erlotinib a antifolátové cytostatikum nové generace, pemetrexed. Erlotinib i pemetrexed jsou dnes již běžně užívány pro léčbu pokročilého stadia NSCLC. Význam sekvenčního podání erlotinibu a pemetrexedu doposud nebyl podrobněji zkoumán. Cíle Cílem naší studie bylo porovnání efektivity sekvence pemetrexed ve 2. linii, erlotinib ve 3. linii (P-E) oproti sekvenci erlotinib ve 2. linii, pemetrexed ve 3. linii (E-P). Metodika Retrospektivně jsme analyzovali data celkem 57 pacientů s pokročilým stadiem (IIIB nebo IV) adenokarcinomu plic. 31 pacientů bylo léčeno sekvencí P-E a 26 pacientů bylo léčeno sekvencí E-P. Všichni pacienti byli testováni na přítomnost aktivační mutace genu EGFR. K analýze pak byli vybráni pouze pacienti s wild-type EGFR genotypem. Pacienti byli léčeni erlotinibem (150 mg/d) i pemetrexedem (500 mg/m2, á 21 dnů) ve standardní dávce, léčba v každé linii byla ukončena při zjištění progrese onemocnění, nebo intoleranci léčby. Léčba 2. i 3. linie byla zahájena po zjištění progrese na léčbě předchozí linie.

Výsledky Medián přežití bez progrese (PFS) u pacientů léčených sekvencí P-E byl 3,6 měsíce vs. 7,8 měsíce u pacientů léčených sekvencí E-P (p=0,029). Medián celkového přežití (OS) u pacientů léčených sekvencí P-E byl 7,9 měsíce vs. 26,3 měsíce u pacientů léčených sekvencí E-P (p=0,006). Závěr Výsledky naší studie prokázaly významně delší PFS i OS u pacientů, kteří byli léčeni sekvencí E-P oproti pacientům léčeným sekvencí opačnou. Jde o první studii poukazující na potenciální význam sekvenční léčby u NSCLC, který se opírá o molekulární mechanismy v minulosti popsané v několika experimentálních pracích. e-mail: [email protected]

VÝZNAM ONKOMARKERŮ CEA A CYFRA 21-1 PRO PREDIKCI EFEKTU LÉČBY ERLOTINIBEM U PACIENTŮ S POKROČILÝM NSCLC FIALA O,1 PEŠEK M,2 FÍNEK J,1 BENEŠOVÁ L,3 MINÁRIK M,3 BORTLÍČEK Z,4 TOPOLČAN O.5 Onkologická a radioterapeutická klinika LF UK a FN Plzeň 2 Klinika pneumologie a ftizeologie LF UK a FN Plzeň 3 Centrum aplikované genomiky solidních nádorů (CEGES), Genomac výzkumný ústav, Praha 4 Institut biostatistiky a analýz Masarykovy Univerzity, Brno 5 Oddělení nukleární medicíny – imunoanalytická laboratoř LF UK a FN Plzeň 1

Úvod Erlotinib je nízkomolekulární reverzibilní inhibitor tyrozinkináz (TKI) receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR). Klinické studie prokázaly efektivitu a bezpečnost erlotinibu u pacientů s pokročilým stadiem NSCLC, erlotinib je tak v této indikaci již běžně užíván. V současné době probíhá intenzivní výzkum zaměřený na hledání potenciálních prediktivních biomarkerů, které by bylo možné využít v klinické praxi pro předpověď léčebného efektu. Aktivační mutace genu EGFR představují spolehlivý prediktor dobrého efektu léčby EGFR-TKI u pacientů s pokročilým NSCLC. Na druhou stranu, výskyt aktivačních mutací genu EGFR v evropské populaci je relativně nízký (cca 10-15 %), navíc je stále poměrně dost


73

Abstrakta přednášek a posterů pacientů, u kterých molekulárně genetické vyšetření na přítomnost aktivační mutace genu EGFR není možné provést z technických nebo logistických důvodů. Proto je hledání dalších potenciálních prediktivních markerů velmi důležité. Cíle Cílem naší práce bylo zjištění významu onkomarkerů CEA a CYFRA 21-1 pro predikci efektu léčby erlotinibem u pacientů s pokročilým NSCLC. Metody Soubor pacientů čítá celkem 144 pacienty s pokročilým stadiem NSCLC (IIIB, IV), kteří byli léčeni erlotinibem. U všech pacientů byla před zahájením léčby erlotinibem stanovena hladina sérových onkomarkerů CEA a CYFRA 21-1 metodou ELISA, s užitím běžně komerčně dostupných kitů. 78 pacientů bylo vyšetřeno na přítomnost aktivační mutace genu EGFR.

74

Výsledky Mediány přežití bez známek progrese (PFS) a celkového přežití (OS) u pacientů s vysokou hladinou CEA činily 1,9 a 8,6 měsíce vs. 2,9 a 16,1 měsíce u pacientů s nízkou hladinou CEA (p=0,046 a p=0,116). Mediány PFS a OS u pacientů s vysokou hladinou CYFRA 21-1 činily 1,9 a 6,1 vs. 3,4 a 23,8 měsíce u pacientů s nízkou hladinou CYFRA 21-1 (p<0,001 a p<0,001). Výsledky jednorozměrného Coxova modelu prokázaly, že PFS bylo významně ovlivněno přítomností aktivační mutace genu EGFR (HR=0,20; p=0,001), hladinou CEA (HR=1,44; p=0,049) a hladinou CYFRA 21-1 (HR=2,06, p<0,001), OS bylo významně ovlivněno přítomností aktivační mutace genu EGFR (HR=0,25; p=0,019), stadiem (HR=3,36; p=0,004,); PS (HR=2,36, p<0,001) a hladinou CYFRA 21-1 (HR=3,73; p<0,001). Výsledky vícerozměrného Coxova modelu následně potvrdily, že přítomnost aktivační mutace genu EGFR (HR=0,21; p=0,001), hladina CEA (HR=1,72; p=0,007) a hladiny CYFRA 21-1 (HR=2,17; p<0,001) představují nezávislé faktory predikující PFS a přítomnost aktivační mutace genu EGFR (HR=0,30; p=0,044) a hladina CYFRA 21-1 (HR=2,74; p<0,001) představují nezávislé faktory predikující OS. Závěr CEA a CYFRA 21-1 představují onkomarkery, které jsou dnes u NSCLC běžně užívány v klinické praxi pro diagnostiku, sledování efektu terapie i dispenzarizaci pacientů. Výsledky naší studie ukazují, že sérovou hladi-

nu těchto onkomarkerů před zahájením léčby je možné využít rovněž k predikci efektu léčby erlotinibem. CEA a CYFRA 21-1 představují levný a snadno dostupný prediktivní biomarker, který je dobře využitelný zejména u pacientů, u kterých není možné provést vyšetření na přítomnost aktivační mutace genu EGFR, nebo u těch, kteří jsou nositeli wild-type EGFR genu. e-mail: [email protected]

PREFEROVANÁ ČASOVÁ PERSPEKTIVA, SMYSL ŽIVOTA A VÝSKYT DEPRESIVNÍCH SYMPTOMŮ U ŽEN NAD 50 LET S KARCINOMEM PRSU KOCIÁNOVÁ L, ZDENĚK VTÍPIL Z. Katedra Psychologie UP Olomouc Úvod Rakovina, jakožto onemocnění často s letální prognózou, je vždy velkým zásahem do života člověka. S přijetím role pacienta dochází u jedince k určitým změnám v osobnosti a jeho chování (např. Edelman, 2005; Tijhuis, et al., 2000; Watson, et al., 2005) – restrukturují se životní hodnoty jedince (Miller 1981; Wainstock, 1991), mění se jeho prožívání, jeho vztah ke světu, druhým lidem, v neposlední řadě též postoj k jednotlivým časovým obdobím v životě, tzv. časová perspektiva (Zimbardo, 2008; Holman a Zimbardo, 2009). Časová perspektiva má dle Zimbarda (2008) pět dimenzí: negativní a pozitivní minulost, hédonistická a fatalistická přítomnost, budoucnost. Cíl Hlavním cílem studie bylo porovnat skupinu relativně zdravých žen se souborem žen s rakovinou prsu ve třech oblastech: výskyt deprese, míra naplnění v životě a preferovaná časová perspektiva. Metodika Ve studii byly použity 3 dotazníky: ZSDS, ZTPI a ESK škála. Byly vytvořeny 2 šedesátičlenné soubory žen nad 50 let – první skupinou byly ženy s karcinomem prsu, druhou relativně zdravé ženy. Do náboru respondentek byly zapojeny nemocnice, sdružení onkologických pacientů a univerzity třetího věku. Možnost účasti ve studii byla zcela dobrovolná, podmíněná informovaným souhlasem a ošetřena souhlasy etických komisí jednotlivých zaří-


Abstrakta přednášek a posterů zení. Data byla statisticky zpracována s využitím funkcí popisné statistiky, Fisherova F-testu, Studentova t- testu (s ne/rovností rozptylů) při hladině významnosti 0, 05 % a korelace Pearsonova koeficientu (při 5% hl. v., N=60, rkrit=0,25). Výsledky V dotazníku ZTPI byly hodnoty žen s karcinomem prsu téměř ve všech dimenzích bodově nadprůměrné. Výjimku tvořila dimenze budoucnosti, která byla více ohodnocena souborem relativně zdravých žen. Tento soubor také vykazoval snížené skóre v dimenzi fatalistické přítomnosti. Oproti normě se oba soubory více vztahovaly k dimenzi pozitivní minulosti. Ve výstupech dotazníku ZSDS byl nalezen statisticky významný rozdíl (tstat=2,96 > tkrit=1,98), ženy s karcinomem prsu vykazovaly více depresivních symptomů. Rovněž mezi celkovými skóre ESK škály byl zjištěn signifikantní rozdíl (tstat= , 68 < tkrit=1,98), v tomto dotazníku dominovaly relativně zdravé ženy. Posledním cílem studie bylo definování vzájemného vztahu mezi jednotlivými dimenzemi dotazníků ZTPI a ESK. Zde uvádíme souhrn výsledků: U souboru žen s karcinomem prsu jsme zjistili tyto závislosti: - negativní korelace celkového skóre ESK a dimenzí negativní minulost (r=-0,55), fatální (r=-0,49) a hédonistická přítomnost (r=-0,35); - pozitivní korelace celkového skóre ESK a dimenzí pozitivní minulost (r=0,2) a orientace na budoucnost (r=0,25). U souboru relativně zdravých žen byly prokázány tyto vazby: - negativní korelace celkového skóre ESK s dimenzemi negativní minulost (r=-0,28) a fatalistická přítomnost (r=-0,35); - pozitivní korelace celkového skóre ESK a dimenzí pozitivní minulost (r=0,43) a budoucnost (r=0,26). Závěr Z výstupů studie vyplývá, že ženy s karcinomem prsu jsou více orientovány na fatalistickou přítomnost a negativní minulost, což svědčí o pocitech rezignace, bezmoci, prožitcích ztráty a dezorientace. Na rozdíl od rela-

tivně zdravých žen se ženy s karcinomem prsu odklánějí od budoucnosti, neboť ji považují za příliš nejistou. Při zpracování dat dotazníku ZSDS a ESK škály jsme došli k tezi, že u relativně zdravých žen se vyskytuje méně depresivních symptomů. Navíc oproti ženám s karcinomem prsu se relativně zdravé ženy jeví více odhodlané, aktivnější, se stabilnějším sebepojetím. Celkově mají větší tendence ovlivňovat své směřování v životě. Při zjišťování míry těsnosti vztahu mezi jednotlivými dimenzemi časové perspektivy a míry naplnění v životě se u obou souborů ukázalo, že pasivní, rezignovaný postoj a traumatické zkušenosti jsou spojeny s pocitem odcizení, dezorientací a bezsmyslností. Naproti tomu ukotvenost ve světě, optimistické ladění, pocity stability a vitality se vyskytují spíše u lidí prožívajících vyšší míru naplněnosti v životě. e-mail: [email protected]

DETEKCE HPV DNA V CERVIKOVAGINÁLNÍM STĚRU ZÍSKANÝM SAMOODBĚREM MOŽNÉ ALTERNATIVY SCREENINGU KARCINOMU CERVIXU ONDRYÁŠOVÁ H,1 KOUDELÁKOVÁ V,1 HAJDÚCH M.1 Ústav molekulární a translační medicíny Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olomouci 1

Úvod Karcinom cervixu, 3. nejrozšířenější nádorové onemocnění u žen, je způsobeno infekcí vysoce rizikovými podtypy lidského papilomaviru (hrHPV), přibližně 90 % nádorů cervixu je HPV pozitivních. Toto onemocnění postihující převážně ženy starší 35 let je důsledkem perzistentní HPV infekce. I přesto, že imunitní systém HPV infekci obvykle během 12-18 měsíců odstraní, zůstává nejvýznamnějším rizikovým faktorem vzniku karcinomu cervixu. Počáteční stadia karcinomu cervixu jsou asymptomatická, proto je screening pro odhalení cervikálního karcinomu v dobře léčitelném stadiu nezbytný. Hlavním problémem screeningového programu karcinomu cervixu je nízká účast, podílí se na něm pouze 50 % českých žen. Právě ženy, které se cervikálního screeningu neúčastní, mají vyšší riziko vzniku karcinomu cervixu. Možnost použití samoodběrové sady jako


75

Abstrakta přednášek a posterů nové screeningové alternativy by eliminovalo hlavní důvody (emocionální i praktické), proč se ženy screeningu vyhýbají. Metody Cervikovaginální stěry asymptomatických žen byly získány pomocí samoodběrové sady Evalyn Brush. Takto získané vzorky byly systémem Cobas 4800 system (Roche) testovány na přítomnost HPV 16/18 a dalších hrHPV genotypů. HPV pozitivní vzorky byly dále analyzovány PapilloCheck HPV − Screening system (Greiner bio-one). Po použití samoodběrové sady 50 žen vyplnilo dotazník hodnotící jejich zkušenost se samoodběrem.

76

Výsledky Všechny ženy, které vyzkoušely samoodběrovou sadu Evalyn Brush, ji shledaly snadno použitelnou a upřednostňovaly by samoodběr před odběrem vzorku u gynekologa. Všechny vzorky od asymptomatických žen byly odebrány korektně a daly validní výsledky (založeno na interní kontrole kvality). Ze 78 vzorků byly 23 pozitivní na přítomnost hrHPV genotypů (29 %). Nejčastěji se vyskytující hrHPV genotypy byly HPV16 (10 %) a 51 (6 %). Závěr Samoodběrová sada Evalyn Brush je vhodná pro detekci hrHPV a je ženami velmi dobře akceptována. Možnost samoodběru by mohla zvýšit počet žen účastnících se screeningu cervikálního karcinomu, a tím se podílet na snížení morbidity cervikálního karcinomu. Za podpory grantů IGA UP LF_2013_015 a Biomedreg CZ.1.05/2.1.00/01.0030. e-mail: [email protected]

PALIATIVNÍ A HOSPICOVÁ PÉČE V DOMÁCÍM PROSTŘEDÍ SLOVÁČEK L, 1,2 HOVORKOVÁ M, 1 IVANOVOVÁ V, 1 SAMKOVÁ V. 1 Domácí hospicová péče Oblastní charity Hradec Králové Ambulance paliativní onkologické péče KOC FH Hradec Králové 1

2

Paliativní péče (PP) je charakterizována jako aktivní komplexní a na kvalitu života zaměřená léčebná a ošet-

řovatelská intervence u nemocných v pokročilém nebo terminálním stadiu choroby. Obvykle se jedná o dvě skupiny pacientů: 1. nemocní s ukončenou léčbou v důsledku léčebně neodvratitelné progrese onemocnění a vyčerpaných možností léčby (PP onkologická, PP neonkologická), 2. nemocní, kteří s ohledem na svůj věk, PS a přidružená závažná somatická onemocnění nejsou k léčbě indikováni. Dle komplexnosti nabízených služeb je rozlišována obecná a specializovaná PP. V ČR potřebuje PP cca 70 tis. pacientů/rok (obecná PP: 55-65 tis. pacientů, specializovaná PP: 7-14 tis. pacientů). Obecná PP je poskytovaná všemi zdravotníky s ohledem na jejich odbornost a je orientovaná na kvalitu života nemocného a mírnění symptomů. Specializovaná PP je aktivní, koordinovaná, interdisciplinární péče poskytovaná pacientům a jejich rodinám týmem odborníků, kteří jsou v otázkách PP speciálně vzděláni a disponují potřebnými zkušenostmi. Mezi základní formy specializované PP řadíme: domácí PP (mobilní hospic), lůžkový hospic, oddělení PP v rámci zdravotnického zařízení, konziliární tým PP v rámci zdravotnického zařízení, specializované ambulance PP a denní stacionář PP. Jednou z forem specializované PP je domácí hospicová péče (DHP). DHP je péče poskytovaná v domácím nebo náhradním sociálním prostředí pacientů. Je poskytovaná v rozsahu nemocniční péče. Garantuje trvalou dostupnost péče po dobu 24 hodin denně, 7 dní v týdnu. Důležitou součástí DHP je komplexní podpora pacientovy rodiny a jeho blízkých, kteří se aktivně na péči o něj podílejí. DHP je určena pacientům a jejich rodinám, kteří mají přání, aby pacient zůstal ve svém domácím prostředí. Podmínkou této péče je přítomnost rodinného příslušníka, který bude s pacientem 24 hodin denně. Výhody DHP spočívají v tom, že je pacient je ve svém domácím prostředí, není vyčleněný z rodiny a do jisté míry se může rozhodovat, co bude dělat. Domácí prostředí obvykle vede ke zklidnění pacienta, zlepšení jeho stavu (psychický stav) a přijmutí terminality. DHP zajišťuje multidisciplinární paliativní tým pod vedením garanta (lékař s atestací v oboru PM). Součástí týmu je všeobecná sestra, lékař, psycholog, sociální pracovník, pastorační pracovník a dobrovolníci. Zdravotní sestry poskytují péči dle ordinace lékaře (i několikrát denně). První návštěva lékaře u pacienta v jeho domácím prostředí je v momentě jeho převzetí do DHP. Další návštěvy pacienta jsou obvykle při změně zdravotního stavu − minimálně však 1× týdně. U každého pacienta převzaté-


Abstrakta přednášek a posterů ho do DHP je stanoven plán DHP. Při stanovení plánu DHP je nutné respektovat přání pacienta a jeho rodiny a zajistit spolupráci s praktickým lékařem. Plán DHP stanovuje multidisciplinární paliativní tým. Plán DHP vychází ze čtyř šetření: 1. zdravotní šetření: tělesné obtíže (BOLEST a její léčba, dušnost, zvracení, kožní a slizniční defekty, dehydratace, PM neklid, močová inkontinence apod.); 2 a 3. psychologické a spirituální šetření: pacientův postoj k nemoci, přijmutí terminality, projevy úzkosti, deprese, stavy zmatenosti, insomnie, náboženské a duchovní rituály; 4. sociální šetření: registrující praktický lékař (možnosti spolupráce), rodinné vztahy (nabídka dobrovolníka), ekonomické zázemí rodiny, dostupnost domácího vybavení pro ošetřovatelskou péči, nabídka kompenzačních pomůcek, náhradní finanční příjmy pro pečující – nárok OČR, doplatek na bydlení, příspěvek na živobytí v případě hmotné nouze, zprostředkování notáře – závěti, převody nemovitosti, péče o pozůstalé (vyřizování pozůstalostních důchodů). Od 16. 4. 2013 byla uvedena do provozu na území Hradce Králové a okolí (do 20 km s dojezdem cca do 30 minut) Domácí hospicová péče při Oblastní charitě v Hradci Králové (DHP OCH HK). Od 16. 4. 2013 do 20. 11. 2013 (6 měsíců) bylo v péči DHP OCH HK 33 nemocných (32 onkologických a 1 neonkologický pacient) s průměrným věkem 70,1 roku (42-89 let), 16 mužů, 17 žen. Průměrná délka poskytnuté DHP byla 16 dní (1-68 dní). Průměrný počet návštěv pacienta sestrou byl 32,6 (2-139), medián 19. Počet pacientů s aktivovaným signálním kódem byl 15 z celkového počtu 33. Jak usilovat o kvalitní a hlavně dostupnou DHP? Je nutné opakovaně přesvědčovat odbornou i laickou veřejnost, že PP je standardní péče a postup lege artis, nikoliv nadstandard pro privilegovanou menšinu. Dále je nutné podněcovat větší zájem o PP a podporu hospiců cestou poskytovatelů PP, ostatních poskytovatelů zdravotní péče, zdravotních pojišťoven, státního systému zdravotní a sociální péče, rodin nemocných, obcí a komunit, veřejnosti a jejího zájmu o otázky péče o umírající a v neposlední řadě cestou médií. Podpořeno MZ ČR – RVO (FNHK, 00179906) e-mail: [email protected]

ZVÝŠENÉ PLAZMATICKÉ HLADINY TRANSFORMUJÍCÍHO RŮSTOVÉHO FAKTORU BETA (TGF BETA) A VASKULÁRNÍHO ENDOTELIÁLNÍHO RŮSTOVÉHO FAKTORU (VEGF) U PACIENTŮ S KOLOREKTÁLNÍM KARCINOMEM ŠPAČEK J,1 ZÁVADOVÁ E,1 VOČKA M,1 KONOPÁSEK B, 1 FUČÍKOVÁ T,2 ŘÍHOVÁ B,2 PETRUŽELKA L.1 Onkologická klinika 1. LF UK a VFN Ústav imunologie a mikrobiologie 1 LF, 1. Lékařská fakulta Univerzity Karlovy v Praze 1

2

Úvod Kolorektální karcinom je druhou nejčastější příčinou úmrtí na malignity ve světě. Důvodem vysoké mortality je skutečnost, že téměř polovina pacientů je diagnostikována až v pokročilém stadiu choroby. K chemoterapii a chirurgické terapii se v posledních letech přidala cílená léčba monoklonálními protilátkami, namířená proti růstovým faktorům. V klinické praxi se již běžně používá monoklonální protilátka (bevacizumab) proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru (VEGF). VEGF je faktor zodpovědný za neoangiogenezi a byl považovaný za možný prognostický marker progrese choroby. V poslední době se u pacientů se solidními tumory diskutuje korelace zvýšené koncentrace VEGF a její odpovědi na léčbu. Zajímavá je také souvislost progrese maligního onemocnění a jeho prognózy se změnami koncentrace VEGF. Transformující růstový faktor beta (TGF beta) je rovněž neoangiogenetický a vysoce imunosupresivní působek, potlačující přirozenou protinádorovou imunitu. TGF beta je proto považovaný za další možný prognostický marker této choroby. Cíl Cílem tohoto projektu je monitorovat buněčnou a humorální imunitní odpověď pacientů s kolorektálním karcinomem. Metody Výzkumný projekt zahrnuje 34 pacienty, kteří podstoupili standardní onkologickou léčbu včetně bevacizumabu. Byly u nich stanoveny základní parametry (grading, staging, typing, proliferační aktivita). Pacienti byli dále vyšetřeni klinickým imunologem pro vyloučení imunopatologie a chorob alergického či autoimunitního podkladu. TGF beta a VEGF byly měřeny metodou ELISA.


77

Abstrakta přednášek a posterů Protinádorová, buněčná imunita (CD4, CD8, B buňky) byla monitorována metodou průtokové cytometrie. Výsledky Laboratorní testy prokázaly depresi buněčné i humorální imunity (zejména IgG4 podtyp) u pacientů s kolorektálním karcinomem jak v procentuálním vyjádření, tak i v absolutních číslech. Významná část pacientů vykazovala symptomy klinické imunodeficience (frekventované infekty horních cest dýchacích, močových cest a herpetické infekce). Plazmatické hladiny TGF beta a VEGF byly u pacientů zvýšené. Závěr Prokázání významné korelace plazmatických hladin faktorů TGF beta a VEGF se stavem protinádorové imunity u pacientů s kolorektálním karcinomem by mohlo v budoucnosti sloužit jako prediktivní marker onemocnění a přispět k výběru cílené biologické terapie.

78

Výsledky této vědecko-výzkumné práce jsou podpořeny granty IGA NT 13259-3, GIGH-1250-00-3-236 a PRVOUK. e-mail: [email protected]

PROJEKT SUPERVIZNÍ PRÁCE SE SESTRAMI V OBORU HEMATOONKOLOGIE – PRVNÍ ZKUŠENOSTI ŠPAČKOVÁ J,1 ZÍTKOVÁ M.1,2 Interní hematologická a onkologická klinika FN Brno a LF MU 2 Lékařská fakulta Masarykovy Univerzity Brno 1

Úvod Pravidelná reflexe vlastní ošetřovatelské práce, která se během supervizního procesu odehrává v bezpečném, podpůrném a přátelském prostředí, je nejlepší způsob, jak zvyšovat kvalitu poskytované péče, rozvíjet profesní dovednosti a jak se naučit konstruktivně řešit problémy v kolektivu pracovníků. I přesto, že supervize není v českém zdravotnictví a ošetřovatelství v současné době stále legislativně vymezena a ukotvena, jak je tomu například v ostatních státech EU, byl v roce 2012 ve FN Brno zahájen projekt supervizní práce se sestrami v oboru hematoonkologie. Tento projekt je „Podpořen MZ ČR –

RVO (FNBr, 65269705)“. Pro odborníky v pomáhajících profesích představuje supervize další zajímavý způsob učení se své profesi, podpoře osobnostního růstu, rozvoji schopností a dovedností a v neposlední řadě také prevenci syndromu vyhoření. Metody Do tohoto projektu byly v prvních 18 měsících realizace zařazeny sestry v adaptačním procesu pracující na konkrétním pracovišti. Data byla získána jak ze záznamů supervizora, tak z evaluačních dotazníků, kde účastníci supervizních setkání hodnotili jednak přínos těchto setkání, ale také organizaci a průběh celého projektu. Evaluační dotazníky byly supervidovanými vyhodnocovány po 3 měsících účasti v projektu. Získaná data byla zpracována pomocí popisných statistických metod. Výsledky Do supervizního programu bylo zařazeno v daném období 29 pracovníků, soubor tvořilo 100 % žen, ve věku 20-23 let. K následné analýze bylo možno použít 23 dotazníků (vyřazení z důvodu neúplného vyplnění). V prvních 18 měsících trvání projektu bylo realizováno 48 supervizních skupinových setkání v celkovém rozsahu 62 hodin supervizní práce se 4 supervizními skupinami. Průměrné trvání supervizního setkání bylo 80 min. Účast na setkáních byla 92 %. Na otázku, zda program naplňuje očekávání sester, 95,6 % respondentů uvedlo možnost ano a spíše ano. 4,4 % zaznamenalo možnost spíše ne, nikdo neuvedl možnost ne. Osobní růst uvedlo 23,2 % dotázaných jako nejvýznamnější osobní přínos supervizního programu, 18,6 % dotázaných vnímá osobní přínos v řešení konfliktů a problémů na pracovišti, 13,9 % vnímá jako přínosné získání možnosti zpětné vazby a různých pohledů na situaci, 11,6 % dotázaných vnímá přínos v upevňování kolektivu. Rozvoj komunikace, více informací o konkrétních situacích a možnost vyjádření vlastního názoru oceňuje 6,9 % dotázaných. 4,6 % vnímá jako přínosné získání většího přehledu o pracovišti a uvědomění si vlastních nedostatků. 2,3 % osobní přínos programu nevidí žádný. Praktické využití poskytnutých rad a zkušeností ostatních kolegyň uvedlo 25 % dotázaných, shodný počet dotázaných − 7,5 % vidí praktické využití především v lepším řešení konfliktních situací, při komunikaci s pacientem a při vyvarování se chybám. 5 % respondentů


Abstrakta přednášek a posterů uvedlo, že se v praxi umí lépe rozhodovat a nebojí se říci, co si myslí. 2,5 % dotázaných vnímá jako praktický přínos v možnosti srovnání s ostatními pracovišti. Jak využít informace ze supervizního programu v praxi, neví 7,5 % sester a 7,5 % dotázaných uvádí, že získané informace využít nelze. 95,6 % dotázaných účastníků projektu by doporučilo svým kolegyním účast na supervizních setkáních, 4,4 % dotázaných uvedlo, že by účast kolegům nedoporučilo. Závěr Zavedení pravidelného režimu supervizí pro nelékařské zdravotnické pracovníky – tedy sestry – si klade za cíl udržení patřičné úrovně motivace pracovníků, podporu osobnostního růstu, upevnění profesní sebejistoty a naplnění jejich potřeb ve vztahu k práci. Sestrám supervize poskytuje pravidelnou reflexi vlastních ošetřovatelských činností, pracovníci prostřednictvím projektu rozvíjejí svoje komunikační schopnosti a dovednosti. V rámci prvních zkušeností se podařilo stanovit metodiku realizace supervizní práce, na její rozšíření a dopracování bude projekt v dalším roce zaměřen. e-mail: [email protected]

DOŠLO PO UZÁVĚRCE (Neprošlo jazykovou korekturou.) SYSTÉMOVÁ RADIOTERAPIE – NOVÁ MOŽNOST LÉČBY GENERALIZOVANÉHO KARCINOMU PROSTATY KUBINYI J Ústav nukleární medicíny VFN a 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy Karcinom prostaty patří k nejčastějším mužským malignitám. Většina komplikací a prakticky veškerá mortalita je spojena s metastatickým a kastračně rezistentním stádiem onemocnění (mCRPC).

Karcinom prostaty metastazuje primárně do kostí (1). Kostní metastázy mohou vést k závažným komplikacím, jako je selhání kostní dřeně, patologické zlomeniny či míšní komprese. Všechny zmíněné jednotky snižují kvalitu života a mohou případně vést až k úmrtí (2, 3). Cílená kostní léčba proto může snížit rozsah postižení a ovlivnit kvalitu života (4, 5). Pro paliativní léčbu kostních metastáz u mCRPC byla již dávněji schválena radiofarmaka stroncium-89 (1,5–2,2 MBq/kg) a samarium-153 (37 MBq/ kg; viz tabulka 1). Tato radiofarmaka vedla k symptomatické úlevě u více než poloviny pacientů. (6, 7). Nicméně délka léčebné odpovědi je limitovaná (týdny až měsíce) a délka celkového přežití není těmito látkami prodloužena. Jejich podávání je rovněž spojováno s vyšším útlumem kostní dřeně. Novou možností ovlivnění kostní choroby u pacientů s mCRPC zevními zářiči je použití radia-223. Radium-223 se obdobně jako vápník zabudovává do přestavující se kosti v těsném okolí kostních metastáz (tvoří komplexy s kostním minerálem hydroxyapatitem). Vysoký lineární energetický přenos alfa částic radia-223 (80 keV/mikrometr) vede k vysoké frekvenci zlomů dvoušroubovice DNA v okolních nádorových buňkách s cytotoxickým efektem. Uvádí se, že zatímco u beta zářičů je nutných zhruba 1000 zásahů buňky k dosažení letálního efektu, u alfa zářiče stačí k usmrcení buňky 1-4 zásahy. Evropská komise 13. listopadu 2013 schválila radium-223 dicholorid (Xofigo, Bayer) pro léčbu pacientů se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz. Ke schválení došlo na základě výsledků studie ALSYMPCA (ALpharadin in SYMptomatic Prostate CAncer, EuduraCT 2007-006195-1), do níž bylo zařazeno 921 pacientů s kastračně rezistentním karcinomem prostaty se symptomatickými kostními metastázami, bez viscerálních metastáz a bez maligní lymfadenopatie. Hlavním cílem studie bylo prokázat prodloužení celkového přežití a druhotným cílem studie bylo zhodnotit dobu do výskytu symptomatických kostních příhod (SSE – symptomatic skeletal event). Radium-223 + nejlepší podpůrná léčba (BSC) významně prodloužilo celkovou dobu přežití oproti placebu + BSC (14,9 vs 11,3 měs.; HR = 0,70; 95% IS (0,58 – 0,83); p<0,001) a významně prodloužilo dobu do výskytu SSE (15,8 vs 9,8 měs.) a dobu do vzestupu hladin celkové ALP (7,4 vs 3,8 měs.) i PSA (3,6 vs 3,4 měs.). Nejčastějšími nežádoucími účinky u více než 10% byly průjem, nevolnost, zvracení a trombocytopenie. (8)


79

Abstrakta přednášek a posterů Tabulka 1: Charakteristika radiofarmak Izotop

Rhenium-186

Samarium-153

Stroncium-89

Radium-223

3,8

1,9

50,5

11,4

Poločas, dny Podávaná látka Způsob vazby Terapeutické záření Stabilní rozpadový produkt

Re-HEDP

Sm-EDTMP

SrCl2

153

89

223

RaCl2

Ligand bisfosfonátů

Ligand lexidronamu

Podobnost Sr2+ s Ca2+

Podobnost Ra2+ s Ca2+

1 β-částice

1 β-částice

1 β-částice

4 α-částice, 2 β-částice

Os

186

153

Eu

Y

89

207

Pb

1295 MBq

37 MBq/kg

1,5–2,2 MBq/kg

50 kBq/kg

Schválení FDA na základě

Není schválen

Úleva od kostní bolesti

Úleva od kostní bolesti

Prodloužení celkového přežití

Cílová populace pacientů s karcinomem prostaty

Pacienti s bolestivými kostními metastázami

Pacienti s potvrzenými osteblastickými kostními metastázami

Pacienti s bolestivými kostními metastázami

Pacienti s CRPC se symptomatickými metastázami v kostech a bez známých viscerálních metastáz.

Běžná dávka

80

186

Převzato z Clin Cancer Res; 19(21); 5822–7. Využití nových radiofarmak nabízí rozdílný mechanismus účinku oproti chemoterapii či hormonální léčbě s odlišným profilem nežádoucích účinků. Radium-223 tak rozšiřuje stávající léčebné možnosti u pacientů s CRPC a kostními metastázami. Literatura: 1. Lange PH, Vessella RL. Mechanisms, hypotheses and questions regarding prostate cancer micrometastases to bone. Cancer Metastasis Rev 1998;17:331–6. 2. Coleman RE. Clinical features of metastatic bone disease and risk of skeletal morbidity. Clin Cancer Res 2006;12:6243s-9s. 3. Nieder C, Haukland E, Pawinski A, Dalhaug A. Anaemia and thrombocytopenia in patients with prostate cancer and bone metastases. BMC Cancer 2010;10:284.

4. Goyal J, Antonarakis ES. Bone-targeting radiopharmaceuticals for the treatment of prostate cancer with bone metastases. Cancer Lett 2012;323:135–46. 5. Saylor PJ, Armstrong AJ, Fizazi K, Freedland S, Saad F, Smith MR, et al.New and emerging therapies for bone metastases in genitourinary cancers. Eur Urol 2013;63:309–20. 6. Sartor O, Reid RH, Hoskin PJ, Quick DP, Ell PJ, Coleman RE, et al.Samarium-153-Lexidronam complex for treatment of painful bone metastases in hormone-refractory prostate cancer. Urology 2004;63:940–5. 7. Serafini AN. Samarium Sm-153 lexidronam for the palliation of bone pain associated with metastases. Cancer 2000;88:2934–9. 8. Parker C, Nilsson S, Heinrich D, Helle SI, O'Sullivan JM, Fossa SD, et al.Alpha emitter radium-223 and survival


7,5měsíční prodloužení celkového přežití...1 Merck Serono Oncology | Combination is key™

… u pacientů s mCRC a nádory s wt RAS v léčbě 1. linie kombinací Erbitux + FOLFIRI oproti léčbě kombinací bevacizumab + FOLFIRI.*1 dýchacích cest (bronchospasmus), kopřivka a/nebo hypotenze. V kombinaci s lokální radiační terapií se objevily nežádoucí účinky jako mukozitida, radiační dermatitida a dysfagie nebo leukopenie, převážně ve formě lymfocytopenie. Mezi kožní reakce patří akneiformní vyrážka, poruchy nehtů (paronychium). Interakce: V kombinaci s infuzemi fluoropyrimidinů se zvyšuje četnost výskytu srdeční ischemie, včetně infarktu myokardu a městnavého srdečního selhání, stejně jako četnost výskytu syndromu ruka - noha. Léková forma a balení: Infuzní roztok. Balení obsahuje jednu 20 ml lahvičku s obsahem 100 mg cetuximabu. Uchování: Uchovávejte v chladničce (2 – 8 °C). Držitel rozhodnutí o registraci: Merck KGaA, 64293 Darmstadt, Německo. Registrační číslo: EU/1/04/281/003. Datum poslední revize textu: 12/2013. Výdej přípravku je vázán na lékařský předpis a je hrazen z prostředků zdravotního pojištění. Před předepsáním se seznamte s úplnou informací o přípravku. *) mCRC = metastazující kolorektální karcinom, wt RAS = KRAS a NRAS exony 2, 3 a 4 divoká forma (wild-type, wt) Reference: 1. Heinemann V, et al. Oral presentation at the European Cancer Congress 2013, September 28. Abstract No: LBA17. Úplnou informaci o přípravku obdržíte na adrese: Divize Merck Serono, Merck spol. s r.o. Na Hřebenech II 1718/10, 140 00 Praha 4 Tel.: +420 272 084 211, Fax: +420 272 084 307 E-mail: [email protected]

Merck Serono is a division of Merck

ONK 14 ER 02

ERBITUX® 5 mg/ml infuzní roztok Zkrácená informace o přípravku Léčivá látka: cetuximabum. Indikace: K léčbě pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem (mCRC) exprimujícím receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR) a vykazujícím geny RAS divokého typu. Používá se v kombinaci s chemoterapií na základě irinotekanu, v první linii léčby v kombinaci s FOLFOX, a/nebo jako samostatná látka k léčbě pacientů, u kterých selhala léčba na základě oxaliplatiny a irinotekanu a u pacientů, kteří nesnáší irinotekan. V kombinaci s radiační terapií k léčbě pacientů s lokálně pokročilým spinocelulárním karcinomem hlavy a krku a/nebo v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny k léčbě opakovaného a/nebo metastazujícího onemocnění. Dávkování a způsob podání: ERBITUX® je podáván 1x týdně. Úvodní dávka je 400 mg/m², následující týdenní dávky jsou každá 250 mg/m². Pacienti musí být premedikováni antihistaminiky a kortikosteroidy. Kontraindikace: U pacientů se známou těžkou hypersenzitivní reakcí na cetuximab. Kombinace s chemoterapií zahrnující oxaliplatinu je kontraindikována u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem s mutovanými geny RAS nebo u pacientů, u nichž není mutační stav genů RAS u metastazujícího kolorektálního karcinomu znám. Před zahájením kombinační léčby se musí vzít v úvahu kontraindikace pro současně užívané chemoterapeutické látky nebo radiační terapii. Nežádoucí účinky: Mírné až středně závažné reakce zahrnují příznaky jako je horečka, třesavka, nevolnost, vyrážka nebo dušnost. K těžkým formám dochází obvykle v průběhu nebo do 1 hodiny po ukončení úvodní infuze. Mezi příznaky patří rychlý nástup obstrukce

State of the Art v onkologii

Recommend Documents