Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie
Současné možnosti léčby psoriázy
Vypracoval: Martin Zápotočný Vedoucí diplomové práce: Doc. MUDr. Radomír Hrdina, CSc.
Hradec Králové, 2010
Prohlášení
Prohlašuji, ţe tato práce je mým původním autorským dílem. Veškerá literatura a další zdroje, z nichţ jsem při zpracování čerpal, jsou uvedeny v seznamu pouţité literatury a v práci řádně citovány.
podpis studenta
Poděkování
Rád bych poděkoval Doc. MUDr. Radomíru Hrdinovi, CSc. z Univerzity Karlovy v Praze Farmaceutické fakulty v Hradci Králové za vedení diplomové práce a čas strávený při konzultacích.
Abstrakt Univerzita Karlova v Praze Farmaceutická fakulta v Hradci Králové Katedra farmakologie a toxikologie Kandidát: Martin Zápotočný Školitel: Doc. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Název diplomové práce: Současné moţnosti léčby psoriázy
Psoriáza je nenakaţlivé onemocnění s genetickou predispozicí. Rozlišuje se několik typů psoriázy. Terapie je velmi pestrá s rozdílnou účinností. Uplatňuje se topická, fyzikální a systémová léčba. Topická léčba tvoří základ terapie psoriázy. Uplatňují se zde keratolytika, emoliencia, kortikosteroidní externa, jejichţ dlouhodobé pouţívání sebou přináší řadu neţádoucích účinků. Součástí topické léčby jsou také analoga vitaminu D3, retinoidy a cignolin. Fyzikální léčba, a to především fototerapie, má díky svému fotobiologickému efektu nezastupitelnou
úlohu
v terapii
psoriázy.
V poslední
době
jsou
fototerapie
a fotochemoterapie řazeny na úroveň systémové léčby. Pro případy nereagující na standardní lokální léčbu a fototerapii je vyhrazena léčba systémová. U celkové terapie rozlišujeme léčiva 1. linie: acitretin, cyklosporin A, methotrexát a léčiva 2. linie, kam řadíme biologická léčiva. Právě biologická léčiva představují v tomto směru bezpečnější a cílenější zásah do patofyziologických procesů psoriázy. Cílem této diplomové práce je shrnutí poznatků o terapii psoriázy včetně nových moţností terapie.
Abstract Charles University in Prague Faculty of Pharmacy in Hradec Králové Department of Pharmacology and Toxicology Candidate: Martin Zápotočný Supervisor: Doc. MUDr. Radomír Hrdina, CSc. Title of diploma thesis: Current possibilities of treatment of psoriasis
Psoriasis is an uninfectious disease with a genetic predisposition. There are several types of psoriasis. Therapy is heterogenous with a different efficiency. A topical, physical and systemic treatments are used. Topical treatment is a basic treatment for psoriasis. There are keratolytics, emollients, topical corticosteroids, whose prolonged use may cause adverse effects. A vitamin D3 analogue, retinoids and cignoline are also parts of topical treatment. Physical treatment, mainly phototherapy, has thanks to its unique photobiological effect unsubstituable
role
in
a
psoriasis
treatment.
Recently
phototherapy
and
photochemotherapy have been classified on the same level as systemic treatment. For cases that do not respond on standard local treatment and phototherapy, systemic treatment is reserved. We can differ drugs of the 1st line: acitretin, cyclosporine A, methotrexate and drugs of the 2nd line, that are biologics. Biopharmaceuticals
present
safer
and
more
accurate
interference
into
the
pathophysiological processes of psoriasis. The aim of this diploma thesis is to summarize knowledge about treatment of psoriasis, including new options of treatment.
Obsah Úvod ................................................................................................ 1 1 Psoriáza..................................................................................... 2 1.1
Terapie ............................................................................................. 6
2 Zevní léčba .............................................................................. 14 2.1 2.2 2.3 2.4 2.5 2.6 2.7
Emoliencia a keratolytika ................................................................ 14 Lokální kotikoidy ............................................................................. 16 Analoga a deriváty vitaminu D3 ...................................................... 21 Retinoidy ........................................................................................ 23 Cignolin .......................................................................................... 24 Dehty a ichtamol............................................................................. 25 Lokální imunomodulátory ............................................................... 27
3 Fyzikální léčba ........................................................................ 31 4 Celková terapie ....................................................................... 39 4.1 4.2 4.3
Acitretin .......................................................................................... 40 Methotrexát .................................................................................... 43 Cyklosporin A ................................................................................. 46
5 Biologická léčiva .................................................................... 50 5.1 5.2 5.3 5.4
Alefacept ........................................................................................ 52 Etanercept ...................................................................................... 53 Infliximab ........................................................................................ 55 Adalimumab ................................................................................... 56
6 Obecné aspekty biologické léčby ......................................... 58 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 6.7
Kontraindikace ............................................................................... 60 Preskripce ...................................................................................... 60 Ukončení léčby ............................................................................... 64 Hodnocení efektu léčby .................................................................. 64 Volba celkové terapie a indikace biologických léčiv v praxi ............ 64 Účinnost, přechod na jiné biologické léčivo, kombinace ................. 65 Doprovodná a podpůrná léčba ....................................................... 67
7 Jiná celková léčiva ................................................................. 69 7.1
Fumaráty ........................................................................................ 69
8 Psoriáza dětí a gravidních žen............................................... 71 9 Psychoterapie a alternativní léčba ........................................ 72 9.1 9.2
Psychoterapie ................................................................................ 72 Alternativní léčba ............................................................................ 73
10 Pohledy na nové směry ve výzkumu a léčbě psoriázy ......... 76 10.1 10.2
Nová léčiva ..................................................................................... 77 Novinky v léčbě psoriázy ................................................................ 77
Závěr ............................................................................................. 83
Úvod Ve své diplomové práci jsem se zaměřil na současné moţnosti léčby psoriázy. Toto onemocnění, mezi lidmi běţně označované jako lupénka, patří k nejčastějším neinfekčním koţním onemocněním. Dle mého názoru vyvolává u zdravých lidí obavy z moţné nákazy. Samozřejmě neoprávněně. Bohuţel se jedná o nevyléčitelné onemocnění. Cílem mé práce bylo seznámit se s moţnostmi léčby, které moderní medicína nabízí, s mechanismem účinku, neţádoucími účinky a kontraindikacemi jednotlivých léčiv. Kromě celkových a topických léčiv je součástí léčby i léčba fyzikální, které je v práci věnována samostatná kapitola. Kůţe odráţí pohodu organismu jako celku, a proto i psychika můţe negativně ovlivnit stav pacientů s psoriázou. Z tohoto důvodu jsem zařadil i kapitolu o psychoterapii. Závěr práce patří novým léčivům a novinkám v terapii psoriázy. Ve zdrojích literatury, z nichţ jsem čerpal, převaţují především čeští lékaři a odborníci v oblasti
dermatovenerologie.
Zmínil
bych
především
Prof.
MUDr.
Františka
Novotného, DrSc., dále Prof. MUDr. Petra Arenbergera, DrSc., Doc. MUDr. Karla Ettlera, CSc., MUDr. Ninu Benákovou a MUDr. Helenu Drozenovou. Jejich publikace a články mi poslouţily jako hlavní kostra při psaní mé diplomové práce.
1
1
Psoriáza
Erytematoskvamózní onemocnění kůţe, porucha keratinizace, selhání apoptózy, zánětlivý proces, genodermatóza, autoimunitní choroba, neinfekční koţní choroba, nenádorový proces. Kaţdá zmíněná definice má jistou pravdu. Psoriáza je pouhou dočasnou hyperproliferací pokoţky se zánětlivou sloţkou bez histomorfologických aberací DNA. Jedná se o dermatózu neznámé etiologie. V současné době je chápána jako orgánově specifická autoimunitní choroba zprostředkovaná T-lymfocyty, na jejímţ vzniku se značnou měrou podílí genetické predispozice. Psoriáza se dnes jeví jako multifaktoriální záleţitost s jednotným klinickým dopadem, ačkoliv i některé její jednotlivé formy mohou být chápány jako zvláštní či samostatné podjednotky (Novotný 2002, Jirásková et al. 2009). Výskyt psoriázy mezi obyvatelstvem se různí. Rozhoduje především lidská rasa a geografická lokality. Čistokrevní jihoameričtí Indiáni a na druhé straně Eskymáci tuto chorobu vůbec neznají. Ve vzestupném sledu je pak postiţena rasa rudá, černá, ţlutá, bílá. Statistiky uvádějí 2-3% výskyt psoriázy u středoevropského a severoamerického bílého obyvatelstva. Většina autorů v literatuře uvádí, ţe výskyt psoriázy u muţů a u ţen je přibliţně stejný (Novotný 2002). Genetický základ psoriázy je nesporný. Dle asociace s HLA systémem (Human Leukocyte Antigen) se rozlišují 2 skupiny: 1. typ je charakterizovaný časným vznikem před 40. rokem věku, familiárním výskytem, nepravidelným průběhem a pozitivitou HLA B13, B17, CW6 apředstavuje 85 % psoriatiků, 2. typ je typický po 40. roce ţivota, není zpravidla familiární, vykazuje nízké procento pozitivity HLA CW 6, představuje 15 % psoriatiků a mívá mírnější klinický průběh. Prognóza průběhu psoriázy u mladých osob je vţdy závaţnější neţ u starších jedinců s pozdním nástupem psoriázy. Raritní výjimkou je vznik psoriázy u dvouměsíčního dítěte, dokonce v jednom případě u třítýdenního kojence (Novotný 2002, Drozenová 2009). Nejčastější je chronická forma psoriázy (psoriasis vulgaris) (tab. 1). Projevuje se jako světle červené papuly kryté stříbřitými šupinami, které splývají v plaky o průměru obvykle 1-20 cm. Postiţena bývají především predilekční místa, tj. kštice, lokty, kolena a lumbosakrální oblast. Zasaţeny mohou být i další plochy – axily, anogenitální oblast, pupek nebo obočí (tab. 2). Terapeuticky hůře ovlivnitelnou, naštěstí však vzácnější formou je pustulózní psoriáza (psoriasis pustulosa), při níţ jsou drobné sterilní pustuly lokalizovány na dlaních a chodidlech (palmoplantární pustulózní psoriáza), nebo jsou lokalizovány na rozsáhlejších plochách těla či končetin (generalizovaná pustulózní psoriáza, jejíţ výsev můţe být doprovázen horečkou, nevolností, bolestí
2
kloubů či průjmem). Při erytrodermické psoriáze (erythrodermia psoriatica) bývá kůţe celého těla zarudlá a pokrytá jemnými šupinami. Tato forma psoriázy můţe vzniknout jako následek nevhodné terapie psoriasis vulgaris, nebo v důsledku jiných (např. nádorových) onemocnění. Při onemocnění psoriázou bývají postiţeny i nehty. Mohou na nich vznikat důlky, pod nehty pak psoriatické papuly tvořící obraz „olejových skrvrn“. Okolí nehtových lůţek můţe být zarudlé, oteklé a pokryté šupinami (Jirásková et al. 2009). Asi v 10 – 20 % se můţe objevit postiţení kloubů. Psoriatická artropatie je zánět vyskytující se asi u 25 % nemocných s psoriázou. Postiţeny jsou hlavně malé klouby na nohou a rukou. Prsty jsou oteklé, bolestivé, hlavně po ránu ztuhlé. Můţe postihovat ale i velké klouby. Do deseti let po prvním výskytu koţních projevů se rozvíjí u 15 – 40 % pacientů, můţe se však objevit i bez předchozího postiţení kůţe (Jiráskova a Hercogová 2009, Drozenová 2008). Tab. 1: Základní formy psoriasis vulgaris (Benáková et al. 2007) Dle klinického obrazu
Chronická loţisková psoriáza
Psoriasis vulgaris loco typico Psoriasis (punctata) guttata Psoriasis inversa Psoriasis erythrodermica
Psoriasis pustulosa Generalizované formy
Psoriasis pustulosa generalisata acuta Psoriasis pustulosa anularis
Lokalizované formy
Psoriasis pustulosa palmoplantaris Acrodermatitis (suppurativa) continua
Dle průběhu, aktivity
Eruptivní exantematická psoriáza Chronická stacionární psoriáza Exsudativní, nestabilní psoriáza
3
Tab. 2: Typy psoriázy dle lokalizace, věku a morfologie (Benáková et al. 2007) Lokalizovaná
Zvláštní skupiny
Kštice (capillitii)
Věk: děti, těhotné, staří
Dlaní a plosek (palmoplantaris)
Morfologie: - seboroická,
Nehtů (unguium)
- ekzematoidní
Slizniční (mucosae)
- folikulární
Kloubní (arthropathica)
- verukózní
I kdyţ cílem této práce není histologická charakteristika psoriázy, rád bych uvedl dva fenomény, které se často s tímto onemocněním zmiňují. Auspitzův fenomén neboli „fenomén krvavé rosy“ je klinické znamení přítomné asi ve čtvrtině případů, které představuje riziko přenosu infekčních chorob (hepatitis B, AIDS). Škrábáním loţisek se pod ztenčelou epidermis objeví bodovité krvácení z kapilár papilární vrstvy škáry. U 25 – 50 % případů se vyskytuje Koebnerův izomorfní fenomén. Je charakterizován vznikem nových loţisek rozsevu koţního onemocnění vlivem fyzikálního (spálení sluncem), mechanického či chemického dráţdění (agresivní léčba) (Benáková et al. 2007, http://lekarske.slovniky.cz) Psoriáza je excitabilní na řadu vnitřních a zevních faktorů (tab. 3). K interním provokujícím faktorům patří nejčastěji streptokokové angíny, virové záněty horních dýchacích cest, duševní stres, hormonální změny. Léky se stávají stále častějšími spouštěcími mechanismy psoriázy. Patří mezi ně antimalarika, soli zlata, -blokátory, blokátory vápníkových kanálů, soli lithia, antibiotika (penicilinová a tetracyklinová), ţenské hormony, sulfonamidová a pyrimidinová chemoterapeutika, nesteroidní antiflogistika, vazodilatancia a hypnotika. Vnitřně podávané kortikoidy mohou vyvolat generalizovanou pustulózní psoriázu hlavně po náhlém vysazení (Novotný 2002). K faktorům vedoucím k ústupu psoriázy patří těhotenství, letní období (s výjimkou asi 10 % psoriatiků, kterým vyhovuje období zimní), z infekčních chorob spalničky, malárie a břišní tyfus, někdy plané neštovice. Navzájem se také vylučují lepra a psoriáza. Lze prohlásit, ţe kaţdá zevní provokace, nejenom traumatická, představuje Köbnerův fenomén. Vzácností nejsou termické provokující příčiny, popáleniny či naopak omrzliny. Sluneční paprsky a umělé UV záření zhoršují psoriázu hlavně při akutní diseminaci, u světlovlasých a u fotosenzibilních pacientů. Asi 10 % psoriatiků nesnáší slunce. Jako chemické provokující faktory se uvádí louh sodný, superfosfát, Glauberova sůl, sirovodík a terpentýn. Díky přítomnosti antimikrobiálního peptidu defenzinu 2), trpí psoriatik méně na infekční choroby, na mykotické a virové nákazy na kůţi a také na koţní nádory (Notovný 2002).
4
Z vnitřních psoriatických projevů je nejznámější psoriatická artritida. Dále byla popsána psoriatická hepatopatie, nefropatie, pankreatopatie, osteopatie, myopatie, lymfopatie, myelopatie, lienopatie, thymopatie, postiţení trávicího ústrojí a oční změny. Mezi souběţné, ale i přitěţující interní choroby při psoriáze se řadí cukrovka, dna, obezita, ateroskleróza,
hypercholesterolemie,
hypertenze,
kardiovaskulární
poruchy,
onemocnění štítné ţlázy a neuropsychická labilita (Notovný 2002). Tab. 3: Nejčastější provokační faktory u psoriázy (Drozenová 2009)
Vlivy Infekce a záněty
Typ Bakteriální, virové (ORL, zubní, gynekologické, urologické, GIT apod.), HIV
Psychoneuroimunologické Stres duševní i tělesný Fyzikální a chemické Léky Zánětlivé dermatózy Interní choroby
Úrazy, operace, střídavý tlak, UV záření, změny teploty a klimatu, poleptání aj. iritativní vlivy Betablokátory, lithium, antimalarika, inhibitory ACE, zlato, interferony, někdy NSAR a blokároty kalciového kanálu Infekce koţní (bakterie, kvasinky, herpse viry), seborrhoická dermatitida, ekzémy, polékové exantémy aj. alergické vlivy Diabetes mellitus, hepatopatie, tyreopatie, hypokalcémie, dna, hormonální dysbalance, obezita, alkohol, kouření
Prevence je moţná zatím jen omezeně – sekundární a terciární (tab. 4). Spočívá v redukci, vyloučení provokačních faktorů (alkohol, kouření, přejídání se, zraňování kůţe), ochraně před infekcemi, ve vyrovnané ţivotosprávě, léčbě psoriázy a péči o kůţi v době remise (Benáková et al. 2007).
5
Tab. 4: Hlavní preventivní postupy (upraveno dle Novotný 2002) vyloučit vnitřní spouštěcí mechanismy, pokud je lze odhalit vyloučit zevní spouštěcí mechanismy pokračovat v některé udrţovací terapii zevní, vnitřní a fyzikální zahájit včasné interní léčení nového výsevu psoriázy vyuţívat psychoprofylaktická opatření doporučit členství ve Společnosti psoriatiků stanovit dietní reţim doporučit vhodné zaměstnání při volbě povolání nebo poradit změnu zaměstnání Primární prevence, tj. snaha zabránit vzniku lupénky, znamená nedoporučit rodičovství tam, kde oba rodiče trpí genetickou zátěţí – riziko pro potomky je aţ 75%; je-li postiţen pouze jeden rodič, riziko je 25 – 30% (Hercogová 2006). Dosud bylo moţné psoriázu přesně určit histopatologicky. V budoucnu ji bude moţno definovat
na
podkladě
funkční
genomiky
a
analýzy
exprimovaných
genů.
V psoriatickém projevu je změněna exprese u více neţ 1300 genů. V projevech psoriázy je téţ zvýšena exprese chemokinů, která je normálně omezená na lymfatické uzliny a lymfoidní tkáně. Na vzniku psoriatického projevu se podílí také řada mechanismů a cest, jak vrozené, tak získané imunity, které uvedou do chodu buňkami zprostředkovaný patologický proces. Na psoriázu lze tedy pohlíţet jako na integrovanou odpověď organismu v důsledku dysbalance v síti buněčných typů a humorálních mediátorů, jejichţ rovnováha slouţí v kůţi k zachování homeostázy (Benáková et al. 2007). Psoriáza má na člověka dopady fyzické, psychické, sociální a ekonomické. Kvalitu ţivota lze do jisté míry objektivizovat. V praxi se pouţívá řada dotazníků s bodovým hodnocením, jako např. PDI (Psoriasis Disability Index), PLSI (Psoriasis Life Stress Inventory), DLQI (Dermatology Life Quality Index), SIP (Sickness Impact Profile) aj. (Benáková et al. 2007).
1.1
Terapie
Základním principem je individualizovaná léčba, protoţe kaţdý nemocný potřebuje individuální řešení. Zvolení vhodné léčby je určitým uměním, neléčíme totiţ jen koţní projevy, ale pacienta (výhody a nevýhody jednotlivých léčiv – tab. 5). Odpověď na léčbu se můţe mezi jednotlivci značně lišit. Mezi další obecné principy patří
6
komplexnost – tedy přístup nejen medicínský, resp. biologický, ale i psychologický. A v neposlední řadě téţ důraz na prevenci (Benáková et al. 2007). Pro léčbu psoriázy je k dispozici léčba místní a pro závaţnější případy pak světloléčba a léčba celková (tab 6). Dle formy a stadia psoriázy a lokalizace se zohledňuje a volí příslušná diferencovaná léčba (jiná léčiva na akutní gutátní, jiná na chronickou loţiskovou psoriázy apod.). K základním principům patří léčba kombinovaná. Kombinace léčiv vychází z patogeneze choroby, nejedná se tedy o kombinace nahodilé (viz dále). Rotační terapie (karuselová) je termín pouţívaný pro konvenční celkové léky, kdy se z jednoho léku po určité době přechází na druhý, a to z důvodu špatné tolerance, vzniku či rizik závaţných neţádoucích účinků, kumulativní toxicity, nedostatečně dlouhodobé účinnosti nebo akutní exacerbace. Obecné algoritmy a strategie léčby pro tuto, s pestrým klinickým obrazem a variabilním průběhem, chorobu existují (Benáková et al. 2007). Cílem léčby je dostat chorobu pod kontrolu, sníţit rozsah postiţení, dosáhnout a udrţet dlouhodobou remisi, minimalizovat neţádoucí účinky a zlepšit kvalitu ţivota (tab. 7) (Benáková et al. 2007).
7
Tab. 5: Výhody a nevýhody jednotlivých léčiv u psoriázy Lék
Výhody
Nevýhody
Emoliencia Keratolytika
Kosmetický přípravek, cenově výhodná, bezpečná, podpůrná
Kortikoidy
Velmi dobrá účinnost, rychlý Neţádoucí účinky, lokální, nástup účinku, cenově výhodné farmakologické, systémové
Analoga vitaminu Velmi dobrá – dobrá účinnost, D3 bezpečná, udrţovací léčba
Časová náročnost u všech extern Malý efekt, pouţití v kombinacích
Pomalý nástup účinku, ne na akutní, iritabilita, cena
Tazaroten
Dobrá účinnost (velmi dobrá s FT), bezpečný
Pomalý nástup účinku, ne na akutní, iritabilita, cena
Cignolin
Dobrá účinnost (velmi dobrá s FT), bezpečný, cenově výhodný
Dráţdí, špiní, barví
Dehty
Malá účinnost (dobrá účinnost s FT), levný
Dráţdí, špiní, páchne, folikulitida, kancerogenní potenciál
Fototerapie
Velmi dobrá účinnost, kosmetický efekt
Časová náročnost,, dlouhodobá rizika ultrafialového záření
Methotrexát
Pomalý nástup efektu, spíše Snadné týdenní uţívání, efekt i morbistatický na PsA, cenově výhodný VÚ, NÚ: játra, krvetvorba
Acitretin
Snadné denní uţívání, efekt na U loţiskové psoriázy morbistatický pustulózní a erytrodermickou VÚ: cheilitidy aj. psoriázu, na loţiskovou NÚ: játra, lipidy v kombinaci s FT
Cyklosporin A
Rychlý nástup efektu, snadné denní uţívání, efekt i na PsA
VÚ: cefalea, parestézie aj. NÚ: hypertenze, ledviny
Biologická léčiva
Komfortní dávkování, středně aţ rychlý nástup efektu, netřeba intenzivní lokální léčby, efekt i na PsA (mimo efalizumab)
Parenterální aplikace, nákladnost VÚ: aplikační reakce, cefalea aj. NÚ: infekce, riziko aktivace latentní TBC, potenciálně lymfomů
FT = fototerapie, VÚ = vedlejší účinky, NÚ = neţádoucí účinky
8
Tab. 6: Přehled standardní terapie u psoriázy
Lokální terapie
Celková terapie
Fototerapie
Analoga vitaminu D3
UVB 311 nm (narrow band UVB)
Acitretin
Kortikosteroidy
PUVA a její formy
Cyklosporin A
Retinoidy
SUP
Methotrexát
Cignolin
Širokospektré UVB (broad band UVB)
Fumaráty
Pix, Ichthamol
UVA/UVB
Biologická léčiva
pracná aplikace, časově náročná, bezpečná
snadná aplikace, časově náročná, dlouhodobá rizika UV
snadná aplikace, vedlejší a nežádoucí účinky
Doprovodná terapie: psychoterapie, balneoterapie Pozn.: Fumaráty jsou používané převážně v Německu, Rakousku, Holandsku
Tab. 7: Postup vedení léčby 1. Obecná edukace pacienta
Postoj k chorobě
2. Cílená analýza provokačních faktorů
Eliminace – redukce provokace, prevence
3. Klinický stav
Návrh aktuální, diferencované terapie
4. Compliance, priority pacienta
Individualizace terapie
5. Zrevidování předchozí léčby
Chyby, rezervy ze strany pacienta i lékaře
6. Informace o neţádoucích účincích, Instruktáž o aplikační technice, režimech interakcích 7. Stanovení dlouhodobého léčebného plánu 8. Základní psychoterapie
Ve strategii terapie psoriázy se uplatňuje několik způsobů léčby (tab. 8 a 9). Kombinovaná léčba působí díky různému mechanismu účinku aditivně či synergicky, zvýší se účinnost a není třeba tak vysokých dávek jako při monoterapii, coţ vede ke sníţení neţádoucích účinků. Kombinovaná léčba je oproti monoterapii náročnější, ale při zhodnocení celkové nákladnosti se rozdíl vyrovnává (Benáková et al. 2007).
9
Tab. 8: Strategie léčby u mírné až středně těžké ložiskové psoriázy Stupeň
I.
II.
III.
Intervenční léčba
Udržovací léčba
lokální terapie 1. linie: kortikoidy, analoga D3 vitaminu, retinoidy
analoga D3 vitaminu – kortikoidy intermitentně
lokální terapie 2. linie: cignolin, dehet, ichtamol
analoga D3 vitaminu – kortikoidy intermitentně nebo cignolin intervalově
fototerapie: 311 nm UVB (BB UVB)*
udrţovací lokální terapie
nebo Ingramova, Goeckermanova metoda*
udrţovací lokální terapie
nebo fotochemoterapie PUVA a její druhy*
udrţovací PUVA + udrţovací lokální terapie
acitretin + 311 nm UVB = re UVB*
acitretin*
acitretin + PUVA = re PUVA*
acitretin + udrţovací PUVA*
* + lokální léčba adjunktivně (doplňující)
10
Tab. 9: Strategie léčby u středně těžké až těžké ložiskové psoriázy Stupeň
I.
Intervenční léčba
Udržovací léčba
fototerapie: 311 nm UVB (BB UVB) *
udrţovací lokální terapie
nebo Ingramova, Goeckermanova metoda*
udrţovací lokální terapie
nebo fotochemoterapie PUVA a udrţovací lokální terapie + udrţovací její druhy* PUVA acitretin + 311 nm UVB = re UVB*
acitretin *
acitretin + PUVA = re PUVA*
acitretin + udrţovací PUVA*
celková terepie 1. linie: acitretin* , cyklosporin A*, methotrexát*
acitretin * nebo methotrexát*
II.
III.
kombinovaná, sekvenční, rotační celková terapie*: cyklosporin + acitretin, methotrexát + acitretin, methotrexát + UVB, methotrexát + PUVA, cyklosporin + methotrexát
acitretin * nebo methotrexát*
IV.
celková terapie 2. linie: biologická léčiva*
V.
kombinovaná terapie biologická kombinovaná terapie biologická léčiva + léčiva + acitretin nebo acitretin nebo methotrexát* methotrexát*
biologická léčiva*
* + lokální léčba adjunktivně (doplňující)
11
Tab. 10: Kombinovaná terapie Analoga D3
Lokál- Cignoní KS lin
Pix
Tazaroten
UVB
PUVA
CykloMethosporin trexát A
++
+
+
+
+
++
++
+
++
+
+/++
+
+
0
+
+
+
+
+
+
0
PUVA
++
+
+
++
0
UVB
++
+
++
+/++
++
0
+
Tazaroten
+
++
+
+
0
++
++
+
+
Pix lithantracis
+
+
+
0
+
+/++
+
+
Cignolin
+
+
0
+
+
++
+
+
+
Lokální kortikosteroidy
++
0
+
+
++
+
+
+
+
Acitretin Cyklosporin A Methotrexát
++ velmi vhodné, + vhodné, méně vhodné, kontraindikované
Sekvenční léčba začíná lékem účinnějším, ale rizikovějším a v přechodném, stabilizačním období se k němu nasazuje druhý bezpečnější lék. V udrţovací fázi se první lék vysadí zcela a léčba pokračuje druhým lékem. Nebo se na počátku rovnou nasadí kombinace dvou celkových léků a po dosaţení zhojení či výrazného zlepšení se jeden lék vysazuje (obvykle ten rizikovější) a druhým se pokračuje v udrţovací léčbě. Moţnosti kombinované terapie (tab. 10) (Benáková et al. 2007). Rotační léčba označuje postup, kdy se plánovitě po určité době (měsíce aţ roky) přechází z fototerapie na celkový lék nebo z jednoho celkového léku na jiný z důvodů jiţ dříve uvedených (Benáková et al. 2007). Sekvenční a rotační léčba nejsou dosud podloţeny velkými klinickými studiemi. Ovšem musíme mít na paměti pestrost průběhu lupénky a odlišnou reakci na léčbu kaţdého pacienta. Postup musí být tedy flexibilní a individuální. Nejpříznivější dlouhodobou bezpečnost mají v současnosti stále lokální léčiva, UVB a acitretin. Pokud správně zvolená léčba nevede k dostatečnému efektu, je nutné zrevidovat moţné příčiny:
působení provokačních faktorů
12
non-compliance
osobnostní, sociální a pracovní důvody
nedostatek informací, nerealistické očekávání efektu léčby apod.
nevhodné kombinace, reţimy
nereaktivitu na preparát (genetické odchylky, rychlá metabolizace, lékové interakce) (Benáková et al. 2007).
13
2
Zevní léčba
Lokální léčiva tvoří základní pilíř v léčení psoriázy. Jsou základem pro léčbu mírné a středně těţké psoriázy, coţ představuje většinu pacientů, a doplněním léčby celkové u těţké psoriázy. Lze je pouţívat jako monoterapii, ale vhodná jsou především v kombinacích (Benáková et al. 2007). Důleţitý je výběr léku podle aplikační formy, který se řídí stadiem akutním nebo chronickým, infiltrací loţisek, svěděním a lokalizací. Podle průraznosti a hloubky působení volíme jako nosnou bázi (seřazeno dle účinnosti) tekutý pudr, soluci (tinkturu), lotio, sprej, gel, měkkou aţ tuţší pastu, hydrofilní aţ lipofilní krém, mast a tuhou tyčinku. K tomu lze přiřadit léčebná mýdla, šampony a koupelové přísady. Okluzní obvaz zvyšuje účinek, zvyšuje hydrataci a perkutánní absorpci. Vyrábějí se i speciální hydrokoloidní obvazy. Na ruce se navlékají plastové rukavice. Nezavazují se velké chorobné plochy a akutní výsevy. Zavazují se chronické stavy, hlavně na končetinách a ve vlasech. Ošetření ve vlasech se kryje na noc bavlněnou čepicí a přes ni se ještě navléká koupací čepice (Novotný 2002). Hotové farmaceutické přípravky (aţ na cignolin a dehty) mají lepší stabilitu a jejich preskripce a expedice v lékárně je rychlejší. Přípravky magistraliter lze individuálně podle potřeby upravit co do sloţení, koncentrace účinných komponent a co do potřebného předepsaného mnoţství (Novotný 2002). Úspěch zevní léčby závisí ze strany lékaře na znalosti vehikul, aktivních látek a jejich farmakodynamických a farmakokinetických interakcích, na správné a vhodné indikaci. Ze strany pacienta na správné technice ošetření, způsobu uchovávání a nabírání léčiv, na pečlivosti a pravidelnosti ošetřování aj. Nicméně z nedávné metaanalýzy vyplývá, ţe nejúčinnější jsou pouze velmi silné kortikoidy, na dalším místě jsou silné kortikoidy a kalcipotriol, pak cignolin, kalcitriol, takalcitol, tazaroten a nakonec kamenouhelný dehet (Benáková et al. 2007).
2.1
Emoliencia a keratolytika
Patří společně s balneoterapií do tzv. podpůrné péče o psoriatickou kůţi. U psoriázy je na rozdíl od normální kůţe sníţený obsah ceramidů a nenasycených mastných kyselin a naopak je vyšší obsah cholesterolu a jeho esterů. Proto se preferují nepřímo působící emoliencia obsahující tyto fyziologické lipidy ve vhodném poměru a v semiokluzivním základu. Emoliencia se dělí na:
14
přímá – váţí na sebe vodu přímo, mají efekt
pasivní (nesniţují
transepidermální ztrátu vody a nezlepšují obnovu kůţe – tzv. repair), povrchní a přechodný; spadají spíše do oblasti kosmetiky
nepřímá – působí díky okluzi (sniţují transepidermální ztrátu vody, ale i repair) nebo díky fyziologickým lipidům (sniţují transepidermální ztrátu vody, zlepšují repair), jejich efekt je aktivní, hlubší a dlouhodobější; spadají spíše do oblasti léčebné kosmetiky (tab. 11) (Benáková et al. 2007). Tab. 11: Rozdělení emoliencií
Přímo působící
Nepřímo působící („vlastní emoliencia“)
Kombinovaná
Filmotvorné: hyaluronová kyselina, kolagen, chitin Humektanty: glycerin, sorbitol, AHA kyseliny Přirozené zvlhčovací faktory (NMF): urea, bazické aminokyseliny, pyrolidonkarboxylová kyselina Okluzivní: vazelína, parafín, vosky, oleje Restrukturační: ceramidy, nenasycené mastné kyseliny, cholesterol Nepřímo působící emoliencia s přísadou NMF, humektantů, fytofarmak apod.
Z IVLP magistraliter základů (účinky pouze promašťující a bariérové) např. Vazelína, Synderman, Cutilan, Ambiderman, Neoaquasorb, Cremor či Unguentum leniens apod. Masťové základy lze pouţívat samotné nebo do nich inkorporovat účinné látky, u psoriázy především keratolytika (Benáková et al. 2007). Akutní výsev drobné psoriázy po celém těle je citlivý na radikální zevní léky a zpravidla svědí. Proto je ordinován indiferentní tekutý pudr (Suspensio zinci oxydati) nebo tekutý pudr s obsahem 5 - 10 % ichthamolu nebo s tinkturou carbonis detergens, při silném svědění s malým obsahem mentolu. Později, po několika dnech, kdyţ se jiţ netvoří další eflorescence, přecházíme na zinkový olej (Zinci oxydati et Olei olivae aa) a ještě později na měkkou zinkovou pastu s 5 % kamenouhelného dehtu (Picis lithanthracis 5,0, Olei olivae 10,0, Pastae zinci oxydati ad 100,0). Při suchosti či mírné deskvamaci pokoţky lze ordinovat krémy nebo masti s obsahem 0,01–0,015 % dexametazonu (Novotný 2002). U chronických loţisek je nutné v prvé řadě odstranit nánosy šupin. Nejvhodnější je kyselina salicylová (2-hydroxybenzoová) v 4-10 % koncentraci ve vazelíně. K jejímu
15
rozpuštění je zapotřebí malé mnoţství oleje. Praktický je např. ricinový, kokosový, jalovcový olej, které i samostatně mají mírný keratolytický účinek. Jako keratolytikum pro silné vrstvy šupin a pro silnou rohovou vrstvu (například na dlaních a chodidlech) lze ordinovat klasickou Arievičovu mast (Acidi salicylici 12,0, Acidi lactici 6,0, Vaselini flavi ad 100,0). Při dlouhodobé aplikaci kyseliny salicylové a při aplikaci na velké plochy (nad 20 % tělesného povrchu) vzniká riziko systémové toxicity. Je nutné kontrolovat funkci jater a ledvin a monitorovat příznaky, jako je tinitus a únava. Salicylismus ohroţuje zejména děti. Kyselina salicylová blokuje UVB, proto by tato externa neměla být aplikována před fototerapií (Novotný 2002, Benáková et al. 2007). Dalším keratolytikem je urea (močovina, karbamid) ve 4 – 8% koncentraci, která se při přípravě magistraliter rozpouští ve vodě. Navíc má hydratační a antipruriginózní účinky. K předcházení neţádoucímu brusnému efektu při roztírání na kůţi je zapotřebí ji rozpustit ve vodě, takţe ji nelze jednoduše rozepisovat do bezvodých základů. Je nestabilní, na coţ je třeba dát pozor z hlediska kombinací a z důvodu doby pouţitelnosti a bezpečnosti. Některé hotové speciality obsahují aţ 20 % urey. U nás se pouţívá
Excipial U Lipolotio s obsahem 4 % urey a do koupelí Balneum Hermal
Intensiv s obsahem 5 % urey. Západní preparát U-Lactin v krému nebo lotionu má 10 % urey a 5 % kyseliny mléčné. Některé přípravky obsahují derivát urey alantoin (Novotný 2002, Benáková et al. 2007). Slabší keratolytické účinky má kyselina mléčná (6 – 12%) či propylenglykol (10%), který má i hydratační účinky a zlepšuje penetraci přísad. Také glycerin lze pouţít jako přídatnou látku s emulgačním, hydratačním a i mírně keratolytickým působením. Výhodný je v kombinaci s ureou, kdy dochází k potenciaci jejího účinku (Benáková et al. 2007). Z volně prodejných keratolytických přípravků např. Kerasal ung. (10% urea, 5% kyselina salicylová), Xérial krém (urea 10 – 20 – 50 %), Xérial capillaire (30 % urey, 0,5 % kyseliny salicylové, 0,3 % alantoinu), Eucerin krém, mléko (3 – 5 – 10% urea), Balneum Plus krém (5% urea), Excipial U Lipolotio (urea 4 %) (Benáková et al. 2007).
2.2
Lokální kotikoidy
(Novotný 2002, Benáková et al. 2007) Lokální kortikosteroidní přípravky (dále KS) jsou u nás, tak jako v jiných zemích, nejčastěji předepisovaná externa u psoriázy. Bez nich se nelze obejít v lokalizaci vlasové, obličejové, ušní a záhybové, zejména pak v lokalizaci perigenitální a perianální. Jejich pouţívání však nemůţe být dlouhodobé. Hrozí řada neţádoucích
16
projevů. Je ţádoucí od kortikoidů postupně ustupovat. V úvahu přichází metoda rotační a intermitentní, coţ znamená pouţívat kortikoidní externa dvakrát aţ jednou v týdnu a mezi tím volit jiné přípravky. U psoriázy platí „raději silnější kortikoid krátce, neţ slabý kortikoid dlouho. Výhody lokální KS:
rychlý nástup účinku,
účinnost,
jednoduchá aplikace,
kosmetická přijatelnost (nebarví, nepáchnou),
široká škála lékových forem (pěna, sprej, lak na nehty),
příznivá cena,
dostupnost,
moţná kombinovatelnost se všemi antipsoriatickými zevními celkovými léčivy.
Účinky KS:
protizánětlivý,
antiproliferativní (antimitotické),
subjektivně antipruriginózní,
imunosupresivní.
Mechanismus účinku : KS se váţí na cytoplasmatické, resp. jaderné kortikosteroidní receptory. Afinita k steroidnímu receptoru se zvyšuje esterifikací a halogenací. Pevnější vazba vede k terapeuticky vyššímu účinku, pomalejší metabolizaci a k výskytu neţádoucích účinků. Tento komplex pak proniká do buněčného jádra, kde se váţe na specifické části DNA. Dochází k ovlivnění transkripce (přes nukleární faktory NFB a AP-1) a tím k syntéze, ale i inhibici syntézy biologicky aktivních proteinů, např. prozánětlivých cytokinů (IL-1, 2, 6, INF, TNF). K protizánětlivým účinkům KS dále patří inhibice vaskulární permeability, dermálního edému a migrace zánětlivých buněk do kůţe, suprese funkce fibroblastů, endotelií a leukocytů. KS působí v různé míře i na receptory pro androgeny, gestageny, estrogeny a mineralokortikoidy, coţ se můţe projevit příslušnými neţádoucími účinky. Nežádoucí účinky:
kožní: atrofie, strie, angiektázie, petechie, hyperpigmentace, depigmentace (inhibice melanocytů); hypertrichóza, akné, periorální dermatitida, erytróza
17
(počáteční vazokonstrikce se mění v permanentní vasodilataci), steroidní rosacea, milia; okluzivní folikulitida, sníţení hojení ran, sekundární koţní infekce (u psoriázy vysloveně řídce), katarakta a glaukom (po aplikaci na víčka, řídce);
celkové:
především
suprese
osy
hypotalamus-hypofýza-nadledviny;
mineralokortikoidní účinek mají z lokálních KS hydrokortison, prednisolon a prednison;
farmakologické: tolerance – stav, kdy po určité době aplikace KS jiţ nevede k efektu, patrně způsobeno obsazením jaderných receptorů pro KS; „rebound fenomén“ (návratová reakce) – stav, kdy po vysazení KS dojde k propuknutí choroby ve větší neţ předchozí intenzitě
V Evropě je obvyklá čtyřstupňová klasifikace (v USA sedmistupňová škála) (tab. 12). U kortikoidů IV. generace však jiţ neplatí lineárně, ţe čím účinnější KS, tím riskantnější.
K posouzení se vyuţívá terapeutického indexu, tj. poměru účinnosti
k bezpečnosti.
18
Tab. 12: Lokální dermatologické kortikoidy dle účinnosti Skupina
1. slabé
2. středně silné
3. silné
4. velmi silné
Generický název desonid 0,05% dexamethason acetát 0,01% flumethason pivalát 0,02% fluocortin butylester 0,75% hydrokortison acetát 1% hydrokortison hydrochlorid 1% metylprednisolon 1% pramoxin hydrochlorid 1% prednisolon 0,4% alklomethason dipropionát 0,05% betamethason benzoát 0,025% desonid 0,1% desoximethason 0,05% dexamethason acetát 0,025% fluocinolon actonid 0,025% flupredniden acetát 0,1% flurandrenolon 0,05% flutikason acetonid 0,025% halcinonid 0,025% hydrokortison butyrát 0,1% hydrokortison aceponát 0,1% hydrokortison buteprát 0,1% hydrokortison valerát 0,2% klokortolon pivalát 0,1% metylprednisolon aceponát 0,1% prednikarbát 0,25% triamcinolon acetonid 0,1% amcinonid 0,1% betamethason dipropionát 0,05% betamethason valerát 0,01% budenosid 0,025% desoximethason 0,25% diflorason diacetát 0,05% difluokortolon valerát 0,1% fluklorolon acetonid 0,025% fluocinonid 0,05% fluokortolon pivalát 0,25% flutikason propionát 0,05% halcinonid 0,1% halomethason monohydrát 0,05% momethason furoát 0,1% triamcinolon acetonid 0,5%€ halobetasol propionát 0,05% difluokortolon valerát 0,3% fluocinolon acetonid 0,2% klobetasol propionát 0,05%
Obchodní název Dexamethason Locacorten, Lorinden Hydrokortison
Linola H Fett N Afloderm Locatop Dexamethason Flucinar
Locoid
Advantan Dermatop Triamcinolon Diprosone, Beloderm, Kuterid Betnovate Apulein
Cutivate Betacorton Elocom
Gelargin forte Dermovate
Poznámka: Tučně jsou vytištěny lokální KS reálně dostupné v ČR. Netučně tištěné obchodní názvy se týkají registrovaných, ale na trhu nedistribuovaných preparátů. Ostatní uvedené vychází z tabulek v odborné literatuře, jsou dostupné mimo ČR a pod různými obchodními názvy, proto jsou uvedeny pouze genericky.
19
Tab. 13: Kombinace kortikoidů v ČR
Kombinace Prednisolon + estradiol a kyselina salicylová
Obchodní název, forma
Skupina síly
Alpicort F sol.
1. slabé
0,1% triamcinolon acetonid + kyselina salicylová + karbetopendecinium
Triamcinolon S ung. Triamcinolon tct.
2. středně silné
Betamethason dipropionát + kyselina salicylová
Diprosalic ung., sol. Belosalic ung., sol.
3. silné
0,1% halcinonid + urea 0,1% halcinonid + kyslelina salicylová
Betacorton U ung. Betacorton S sol.
3. silné
0,1% momethason furoát + kyselina salicylová
Momesalic ung.
3. silné
0,05% betamethason dipropionát + kalcipotriol
Daivobet ung.
3. silné
Při magistraliter preskripci kombinace kortikoidů s keratolytiky či dehty je vhodné volit galenickou formu mastí kvůli stabilitě – dehet a urea jsou alkalické, většina keratolytik acidické, KS jako takové mají obvykle lehce kyselé pH. To je např. důvod, proč se KS nesmí magistraliter směšovat s analogy vitaminu D3, která jsou takto inaktivována. Lokální KS je účelné kombinovat s ostatními antipsoriatickými externy (tab. 13), ale i s fototerapií či systémovou terapií (zde však jako doplňující léčba). Jelikoţ mitotický cyklus epidermis je nejniţší v noci, doporučuje se noční aplikace KS. Nejlepší penetraci z hlediska formy má mast, dále krém, lotio, gel, roztok. Posílení penetrace lze zvýšit technikou okluze, hydratací, zvýšením tělesné teploty (např. teplá koupel). U postiţení nad 25 % tělesného povrchu jsou KS kontraindikovány pro monoterapii.
20
Analoga a deriváty vitaminu D3
2.3
(Novotný 2002, Benáková et al. 2007) V léčbě loţiskové psoriázy patří analoga vitaminu D3 k lékům 1. volby (tab. 14). Účinky:
antiproliferativní (přes kalcium dependentní transkripci genů a dále přes lipoxygenázy a expresi fibronektinu)
prodiferenciační (stimulace diferenciace keratinocytů a fibroblastů; stimulace apoptózy)
imunomodulační (inhibice akumulace zánětlivých elementů, zejm. neutrofilů, T lymfocytů, Langerhansových buněk; sníţení sekrece prozánětlivých cytokinů jako IFN, IL-1,2,6,8, M-CSF, TNF)
Podstatným rysem analogů vitaminu D3 je, ţe působí selektivně antiproliferativně, a to na rychle se dělící populace buněk, coţ je významný faktor pro bezpečnost léčby. Na normálně-se diferencující keratinocyty mají analoga D3 naopak účinky proliferační, čehoţ se vyuţívá při hojení ran, regeneraci apod. Díky nízké absorbci z kůţe, rychlé metabolizaci a niţší afinitě k DBP mají analoga oproti systémovému vitaminu D3 minimální efekt na homeostázu kalcia. Oproti kortikoidním externům zde není riziko atrofie kůţe a příhody „rebound“ fenoménu a tolerance jsou vzácné. Mechanismus účinku: je zprostředkován vazbou na steroidní nukleární receptory pro vitamin D (VDR) Nežádoucí účinky:
lokální iritace (v sestupném pořadí: kalcipotriol, takalcitol a kalcitriol), nutné si po aplikaci umýt ruce, výrazné inter- ale i intraindividuální rozdíly (pacient můţe po určité době preparát tolerovat)
kontaktní alergie (vzácné)
21
Tab. 14: Generace derivátů a analogů vitaminu D3
Generace
Zástupci
Formy v ČR
1.
kalcitriol takalcitol (1,24-dihydroxy-vitamin D3)
mast mast, emulze
2.
kalcipotriol (1,25-dihydroxy-vitamin D3) oxakalcitriol – maxakalcitol (Japonsko, USA), seokalcitol (výzkum)
mast, krém, roztok
3.
tisokalcitát, aj. intrinsicky specifická analoga (výzkum)
-
U dětí je jediným v současnosti povoleným analogem vitaminu D3 kalcipotriol (studie s dětmi od 2 let, registrace od 6 let věku), ostatní analoga od 12 let věku (kontraindikace pod 3 roky věku). Nejsou mutagenní ani teratogenní, ale přechází do mateřského mléka. Kontraindikacemi jsou těţké hepatopatie, nefropatie a choroby s poruchou metabolismu vápníku. Současné podávání léků zvyšujících hladinu vápníku (např. thiazidová diuretika) je nevhodné. Účinnost monoterapie dosahuje určité úrovně po 8 týdnech léčby. Tato analoga jsou srovnatelná se středně silnými aţ silnými KS 2. – 3. skupiny, stejně nebo o něco účinnější neţ cignolin a výrazně účinnější neţ kamenouhelný dehet. Do kombinací se nejčastěji pouţívají s lokálními kortikosteroidy v sekvenčním reţimu. Ve fixní kombinaci s kortikoidem je na trhu pouze kalcipotriol (viz výše). Nevhodná je ale současná aplikace kyseliny salicylové, neboť kyselá pH analoga vitaminu D3 inaktivuje. Z tohoto důvodu je třeba ji aplikovat v jinou dobu. Kombinace s fototerapií UVB 311 nm či PUVA fotochemoterapií je téţ velmi vhodná. Analoga jsou degradována pouze UVA spektrem (PUVA, helioterapie). Doporučuje se analoga aplikovat aţ po ozáření kvůli mírnému fotoprotektivnímu účinku (absorbují UVB a UVC), čímţ mohou sniţovat účinnost fototerapie. Jako perspektivní se jeví kombinace s biologickými léčivy.
22
2.4
Retinoidy
(Novotný 2002, Benáková et al. 2007)
Obr. 1: Chemická struktura tazarotenu (http://en.wikipedia.org/wiki/Tazarotene) Jedná se o přirozené či syntetické deriváty kyseliny retinové. Mechanismus účinku: spočívá v interakci s jadernými receptory a následném ovlivnění transkripce genů Účinky:
antiproliferativní a diferenciační
imunomodulační
antiflogistické
Prvním lokálním retinoidem určeným pro léčbu psoriázy je tazaroten (obr. 1). Jedná se o acetylovaný retinoid, který je antagonistou receptoru pro kyselinu retinovou. Váţe se na jaderné receptory RAR a RAR - normalizuje abnormální diferenciaci a díky zábraně vazby proteinu AP-1, sníţení exprese adhezivní molekuly ICAM-1 a cytokinu IL-6 má antiproliferativní a protizánětlivý účinek. Velmi dobrý bezpečnostní profil je dán jednak nízkou perkutánní absorpcí, a jednak rychlou metabolizací v plazmě na kyselinu tazarotenovou, jeţ se neakumuluje v tkáních. Tazaroten je v ČR k dispozici ve formě gelu, a to v 0,05% a 1% koncentraci. Je indikován k terapii mírné aţ středně těţké psoriázy. Výhodou je aplikace 1 denně. Lze jej výhodně kombinovat s lokálními kortikoidy, analogy vitaminu D3, cignolinem a fototerapií (širokospektrým UVB, fotochemoterapií PUVA či úzkospektrým UVB). Oproti jiným retinoidům nebyla registrována zvýšená fototoxicita. Tazaroten je
23
fotostabilní. Mohou však nastat hyperpigmentace. Pro moţnou iritaci není vhodný na obličej a intertriga. Je kontraindikován v graviditě a při kojení. Tazaroten není mutagenní ani kancerogenní.
2.5
Cignolin
(Novotný 2002, Benáková et al. 2007)
Obr. 2: Chemická struktura cignolinu (http://en.wikipedia.org/wiki/Dithranol) Cignolin (= dithranol; antralin; 1,8-dihydroxy-9-antron) je klasický lék pouţívaný k léčbě psoriázy. Jeho předchůdcem byl nestabilní chrysarobin, získávaný z jihoamerického stromu Andira Araroba Aguiar. Protoţe za 1. světové války se nemohl chrysarobin (zvaný téţ prášek Goa) dováţet, byl v Německu v roce 1916 nahrazen syntetickým analogem cignolinem, který je mnohem účinnější. Cignolin (obr. 2) reprezentuje téměř specifický zevní lék na chronická loţiska psoriázy v koncentraci od 0,01 do 5 %. Vyšší koncentrace nemají výraznější efekt. Zlepšení účinnosti se dosáhlo mikroenkapsulací 1% aţ 3% dithranolu do lipozomů. Cignolin však má dvě nevýhody: irituje okolní zdravou kůţi, dráţdí, zvláště v záhybových partiích a v obličeji, a zabarvuje prádlo a předměty do fialovohněda, přičemţ je nelze vyprat nebo očistit. Ve Finsku se pouţívá analog butyrylantralin (butantron, Danthron), který jiţ postrádá tyto nepříjemné vlastnosti. K cignolinu se někdy přidává 2% kyselina salicylová pro stabilizační (antioxidační) a penetrační podporu nebo ještě 5% liquor carbonis detergens ke zmírnění iritativního potenciálu (cignolinový erytém). Recidivy po cignolinu nejsou tak časné jako po kortikoidech nebo kalcipotriolu. Není mutagenní ani kancerogenní. Je špatně rozpustný ve vodě (inkorporuje se do hydrofóbních základů), snadno oxiduje a ztrácí účinnost. Nutné jej
24
chránit před světlem, vzduchem, alkáliemi a kontaktem s kůţí (nenabírat, neaplikovat prstem). Cignolin se pouţívá především pro monoterapii v indukční fázi léčby. Lze ho kombinovat se všemi dalšími typy léčby, opatrnosti je třeba při kombinacích s léčivy, která mají téţ iritativní potenciál. Cignolin se pouţívá jak po fototerapii, tak formou minutové léčby před fototerapií. Vyšší účinnosti se dosahuje kombinací UVB fototerapií a balneoterapií. Cignolin nemá fotosenzibilační účinky, ale pokud se aplikuje současně s fotosenzibilizátory, tak jejich fototoxicitu zvyšuje. Mechanismus účinku: je sekundárně zprostředkován přes blokádu mitochondriální buněčné oxidace a vznik volných kyslíkových radikálů. Dochází k poklesu zdroje energie pro buňky s intenzivní mitochondriální aktivitou (proliferující keratinocyty, T-lymfocyty, Langerhansovy buňky, polymorfonukleáry). Cignolin potlačuje téţ expresi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGF) a sekreci TNF z keratinocytů. Účinky:
2.6
antiproliferativní
Dehty a ichtamol
(Novotný 2002, Benáková et al. 2007) Dehty jsou komplexní směsí látek, odhadované na 10 000 různých molekul, jejichţ obsah se liší dle destilační teploty. Vzhledem k pouţívání účinnějších extern, nízké kosmetické přijatelnosti a kancerogennímu potenciálu kamenouhelného dehtu se od jejich pouţívání ustupuje. Dle původu lze dehty dělit na:
rostlinné („dřevné“): jalovec, borovice, bříza, buk, cedr atd.
fosilní: kamenouhelný dehet, liquor carbonis detergens
sedimentační – břidličné: ichtamol
Kamenouhelný dehet Pix lithantracis se získává destilací černého uhlí. Je lipofilní, pokud se resorbuje, je metabolizován a vylučován ledvinami.
25
Mechanismu účinku: předpokládá se inhibice syntézy DNA Účinky:
antiproliferativní
protizánětlivé
protisvědivé
antimikrobiální
keratoplastické
fotodynamické (UVA spektrum)
Pix lithanthracis se nejčastěji pouţívá v 5% koncentraci nebo jako liquor carbonis detergens v 10 – 20% koncentraci, obvykle v masti či pastě. Kamenouhelný dehet se pouţívá do kombinací s kortikoidy, kyselinou salicylovou anebo fototerapií. Má nepříjemný zápach, barví kůţi a oblečení. Můţe působit iritaci, při okluzích zejména na dolních končetinách folikulitidu, řídce kontaktně alergickou dermatitidu. Kamenouhelný dehet se nesmí pouţívat u dětí, gravidních a kojících matek. Dosud neexistují epidemiologické studie, které by prokázaly vliv léčby dehty na vznik koţních či orgánových nádorů u psoriázy. Při kombinaci dehtu s fototerapií se toto riziko ale dá předpokládat a odhaduje se na 2 – 3 vyšší.
Ichtamol Ichtamol je olej organického původu, který se získává suchou destilací bituminózních břidlic, vzniklých sedimentací prehistorických ryb, korýšů a planktonu. Existuje ve 2 variantách:
klasický, tmavý, genericky amonium bituminosulfonát
světlý, tzv. leukichthyol, genericky natrium bituminosulfonát
Světlý ichtamol má na rozdíl od tmavého niţší viskozitu, lepší rozpustnost ve vodě, světlou barvu, menší zápach, nešpiní a je účinný jiţ v niţších koncentracích. Tmavý ichtamol má dehtový zápach, je velmi dobře snášený a vhodný pro dráţdivější typy psoriázy, které nesnesou cignolin či pix, a to i ve 100% koncentraci. Pro děti, dráţdivé či akutní psoriázy v 5% koncentraci v zinkovém oleji či tekutém pudru. Snadno se smývá vodou.
26
Na rozdíl od pix lithantracis ichtamol není kancerogenní, fototoxický ani iritativní. Navíc je povrchově aktivní a přidává se do magistraliter extern ke kortikoidům a jiným substancím a zvyšuje jejich účinek. Účinky:
antiflogistické
antiproliferativní
antipruriginózní
antimikrobiální
derivační
2.7
Lokální imunomodulátory
Imunofiliny Imunofiliny zahrnují širokou rodinu proteinů, původně charakterizovaných schopností vázat imunosupresivní látky. Hrají důleţitou úlohu v celé řadě buněčných procesů, zejména v syntéze proteinů a v regulaci kalciových kanálů. Tím se významně podílejí na aktivačních signálních drahách buňky. Funkčně se jedná o peptidyl-prolyl cisizomerázy. Další studie ukázaly, ţe jsou schopné vázat i další látky, například heatshock proteiny, regulační faktory buněčného cyklu a kapsidový protein HIV-1 Gag. Jejich výskyt je ubikviterní a členové proteinové rodiny imunofilinů byli nalezeni u všech dosud zkoumaných druhů včetně rostlin. V současné době dělíme imunofiliny na 3 skupiny: na cyklofiliny, které váţou cyklosporin (CsA), na proteiny, které váţou FK506 (FKBP – FK-Binding Protein) s vazbou na takrolimus a sirolimus a jejich analoga, a na parvuliny. Po vazbě léku na příslušný imunofilin dochází k ovlivnění funkce dalších buněčných komponent, jako je kalcineurin nebo mTOR (mammalian target of rapamycine), coţ ve svém důsledku mění syntetické funkce buňky. Z hlediska ovlivňovaného klíčového enzymu je můţeme tedy klasifikovat na kalcineurinové inhibitory (cyklosporin, takrolimus, pimekrolimus) a inhibitory mTOR (sirolimus, everolimus) (Sobotková a Bartůňková 2008a). Uţití lokálních imunomodulátorů u psoriázy je v kategorii tzv. off label indikací. Pouţití těchto extern zvaţujeme v případě seboroické psoriázy a psoriázy obličeje (Benáková 2007). Jedná se o nesteroidní makrolidová antibiotika s vysokým protizánětlivým účinkem na podkladě imunosupresivního působení – pimekrolimus a takrolimus. Obě látky mají
27
velmi
podobnou
chemickou
strukturu,
jsou
to
makrolidové
laktony
a stejný
mechanismus účinku. U obou léků je zaznamenána statisticky podobná účinnost, jejich podávání provázejí obdobné neţádoucí účinky a stejné jsou i kontraindikace léčby. V ČR je k dispozici takrolimus v lékové formě 0,03% masti pro děti od 2 let a ve formě 0,1% masti pro pacienty od 16 let. Pimekrolimus je určen pro pacienty od 2 let v lékové formě krému (1%). Snášenlivost přípravků a účinnost je individuální, tak jako u všech dermatologických extern (Polášková 2009). Mechanismus účinku topických imunomodulátorů je zaloţen převáţně na inhibici kalcineurinu, selektivně ovlivňují klíčové imunopatogenetické pochody (inhibují aktivaci T lymfocytů a produkci zánětlivých mediátorů). K zamezení aktivace T lymfocytů a k zábraně
uvolnění
prozánětlivých
cytokinů
dochází
vazbou
takrolimu
na
cytoplazmatický vazebný protein FKBP12 (označovaný také jako makrofilin 12) za vzniku komplexu, který inhibuje fosforylázovou aktivitu enzymu kalcineurinu. Kalcineurin není schopen defosforylovat transkripční faktory aktivovaných T lymfocytů (NFAT = Nuclear Factor of Activated T cells) a umoţnit jejich přesun do jádra. Tím je zabráněno transkripci a syntéze interleukinů IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 a dalších prozánětlivých cytokinů, např. GM-CSF (granulocyty–makrofágy kolonie stimulující faktor), TNFα (tumor nekrotizující faktor α) a INF-gama (interferon gama). Takrolimus inhibuje také uvolňování mediátorů zánětu z mastocytů, bazofilů a eozinofilů. V Langerhansových buňkách sniţuje stimulační aktivitu vůči T lymfocytům. Neovlivňuje syntézu dermálního kolagenu, proto nevykazuje atrofogenní účinek, jako je tomu u lokálních
kortikosteroidů.
Také
pimekrolimus
selektivně
inhibuje
produkci
a uvolňování zánětlivých cytokinů z T lymfocytů vazbou na imunofilin makrofilin 12 se všemi dalšími důsledky, jak bylo popsáno výše (Polášková 2009).
28
Pimekrolimus
Obr. 3: Chemická struktura pimekrolimu (http://en.wikipedia.org/wiki/Pimecrolimus)
Jedná se o makrolidové antibiotikum, chemicky modifikovaný ascomycin produkovaný půdní houbou Streptomyces hygroscopicus var. Ascomyceticus. Metabolizuje se prostřednictvím cytochromu P-450 izoenzymem 3A4. Dle studií po jednorázovém perorálním podání se převáţně vylučuje stolicí, méně pak močí. Obdobně jako u přípravků pro lokální aplikaci obsahujících takrolimus existuje riziko vzniku lymfomů a koţních nádorů. Dále se asi u 19 % pacientů vyskytují reakce v místě aplikace – nejčastěji zarudnutí, svědění a pálení, ale je zvýšena i náchylnost k rozvoji koţních infekcí, obdobně jako u takrolimu (Sobotková a Bertůňková 2008a). Nezpůsobuje atrofii kůţe nebo její ztenčení (Khandpur et al. 2004). Pimekrolimus (obr. 3) je selektivním ihibitorem zánětlivých cytokinů, váţe se s vysokou afinitou na makrofilin-12 (FKBP-12) a inhibuje kalcium-dependentní fosfatázu – kalcineurin. Výsledkem je inhibice T-buněčné aktivace blokádou transkripce časných cytokinů. V nanomolárních koncentracích inhibuje syntézu interleukinu-2 (IL-2) a interferonu (Th 1 typ), interleukinu 4 (IL-4) a interleukinu 10 (IL-10) v lidských lymfocytech T. Navíc zabraňuje i uvolnění zánětlivých cytokinů a mediátorů z mastocytů po antigenní stimulaci (antigen/IgE). Na rozdíl od kortikoidů je tedy pimecrolimus selektivním inhibitorem zánětlivých cytokinů T-buněk a mastocytů (Čapková 2004).
29
Takrolimus
Obr. 4: Chemická struktura takrolimu (http://en.wikipedia.org/wiki/Tacrolimus) Takrolimus (FK506) (obr. 4) je makrolidové antibiotikum objevené při hledání méně toxických imunosupresiv. V roce 1987 byla zjištěna imunosupresivní aktivita ve fermentačních produktech půdních hub rodu Streptomyces, které byly následně podle oblasti získaného vzorku (úpatí hory Tskuba v Japonsku) pojmenovány Streptomyces tskubaensis. Takto izolované imunosupresivum se dnes označuje jako takrolimus nebo také FK506 (Sobotková a Bartůňková 2008a). Podobně jako cyklosporin A patří mezi látky s vazbou na imunofiliny (Suchý et al. 2004). Protoţe má však mnohem menší molekulu neţ cyklosporin, má mnohem větší potenciál pro lokální penetraci. Lokálně podávaný tacrolimus můţe teoreticky způsobovat dva typy neţádoucích účinků: jde o účinky ze systémové absorpce aktivní látky a místní účinky v místě aplikace. Bylo prokázáno, ţe tacrolimus nevyvolává koţní atrofii, protoţe makrolidy neinterferují se syntézou kolagenu, která je však steroidsenzitivní, nebo s kolagenázovou aktivitou. Obavy existují z toho, ţe lokální munosuprese v oblasti lymfocytů T můţe vést k následnému rozvoji virových onemocnění a nádorů v místě aplikace. Systémové neţádoucí účinky, které jsou spojeny se systémovým podáváním tacrolimu, nebyly při lokálním podávání preparátu pozorovány (Čapková 2004). Dalšími
u
psoriázy
zkoumanými
lokálními
imunomodulátory
jsou
sirolimus
(rapamycin) a everolimus (Benáková et al. 2007).
30
3
Fyzikální léčba
K fyzikálním metodám léčby psoriázy řadíme procedury ozařovací, koupelové a jiné přístrojové (Novotný 2002). Hlavním reprezentantem těchto léčebných metod je fototerapie (světloléčba). Protoţe přírodní sluneční opalování (helioterapie) je nepravidelné a přímořské léčení (thalasoterapie) není všem dostupné, uplatňuje se v posledních desetiletích stále více umělá fototerapie, vyuţívající UV paprsky spektra UVA a UVB (Novotný 2002). V poslední době jsou fototerapie a fotochemoterapie řazeny na úroveň systémové léčby (Benáková et al. 2007).
Zdroje záření Moderní UV zářiče pouţívané v dermatologii jsou dvojího typu, dle osazení – fluorescenční (nízkotlaké) anebo vysokotlaké výbojky. Fluorescenční výbojky se pouţívají pro fototerapii v oblasti širokospektrého UVB, širokospektrého UVA, UVA 1 (pro nízkodávkové reţimy) a úzkospektrého UVB záření. Vysokotlaké výbojky se za pomoci odpovídajících UV filtrů pouţívají jak pro UVB, tak pro UVA fototerapii. Rozdělení UV spektra (tab. 15) (Benáková et al. 2007). Tab. 15: Dělení ultrafialového spektra Oblast UV
Označení
Vlnová délka v nm
Krátkovlnné
UVC
200 – 280
Středněvlnné
UVB
280 – 320
Dlouhovlnné
UVA UVA 2 UVA 1
320 – 400 320 – 340 340 – 400
Zářiče jsou buď celotělové pro leţícího či stojícího pacienta, nebo lokální pro ozařování rukou, nohou, vlasů, tělních záhybů a nehtů (Novotný 2002).
31
Mechanismus účinku (Benáková et al. 2007) Mechanismy účinku UV záření na kůţi lze označit jako fotobiologické.
antimitotický a antiproliferativní účinek – nastává při vysokých dávkách UV záření. Dochází k tvorbě cyklobutonpyrimidinových dimérů s následným sníţením syntézy DNA a proteosyntézy.
imunomodulační
až
imunosupresivní
účinek
–
indukce
apoptózy
keratinocytů, T lymfocytů, dendritických buněk a makrofágů a tvorba cytokinů. Mechanismus působení UVA a UVB se poněkud liší. Tzv. UVB mediovaná smrt buňky je způsobena jednak fotoprodukty, jednak vlastní apoptózou a i působením volných kyslíkových radikálů. Úzkospektré UVB je schopné téţ indukovat proliferaci T regulačních lymfocytů s tvorbou protizánětlivých cytokinů jako je IL-10 či TGF, sniţujících tak imunitní odpověď 1. typu (Th1, Tc1). UVB záření můţe stimulovat sloţky nespecifické imunity (defensinů, cathelicidinu v keratinocytech. UVA spektrum indukuje apoptózu T helperů přes singletový kyslík a sniţuje tak Th1 odpověď jednak přes sníţení počtu Th1 lymfocytů, jednak poklesem počtu receptorů pro IL-2 a IFN .
Fotochemoterapie PUVA (Novotný 2002) Metoda PUVA (fotochemoterapie) spočívá v kombinaci fotosenzibilizujících psoralenů (furokumarinů) a paprsků UVA o délce 365 nm. Samotné paprsky UVA nejsou pro psoriázu vhodné. Pouze se uvádí jako výhodnější záření UVA1 (o délce 360-400 nm) u psoriatiků infikovaných virem HIV. Psoralen (8-metoxypsoralen, 8-MOP, Oxsoralen, Methoxsalen) a alternativní deriváty se podávají interně podle tělesné hmotnosti v dávce 0,6-0,8 mg/kg 2 hodiny před ozářením nebo lokálně v 0,15% roztoku nebo 0,0006% krému půl hodiny před ozářením. Dávka záření se řídí podle fototypu nebo lze počáteční dávku určovat podle zjištěné minimální erytémové reakce (MED) při vyšetření fototestů. V průměru se začíná od 0,25 J/cm2 a postupně podle tolerance se dávka zvyšuje maximálně do 15 J/cm2. Jedna léčebná série nemá překročit 100 J/cm2. Další ozařovací série se můţe opakovat nejdříve za 3 měsíce, ale maximálně dvakrát v roce. Celoţivotní kumulativní dávka UVA záření nemá překročit 1000 J/cm2.
32
Procedury PUVA se provádějí 4krát týdně. Má předcházet sprcha nebo koupel, aby pokoţka byla teplá a vlhká. Bezpodmínečnou pomůckou jsou ochranné brýle. V den ozáření se nemá pacient slunit a při vnitřním podávání psoralenů má celý den nosit tmavé brýle. K terapii PUVA jsou indikovány chronické velkoplošné projevy psoriázy. Kontraindikaci tvoří
akutní
výsevy,
fotosenzitivní
stavy,
onkologická
onemocnění,
těţké
kardiovaskulární poruchy, epilepsie, gravidita a klaustrofobie. Terapie PUVA není bez rizika. Při opakované léčbě nelze vyloučit předčasné stárnutí kůţe,
vznik
koţních
neoplazií,
katarakty,
hepatopatie
nebo
přechodné
gastrointestinální potíţe.
UVB Fototerapie Metodu PUVA zastiňuje v poslední době novější, celkem bezrizikové a stejně výkonné ozařování bez psoralenů, a to přístroji vyzařujícími paprsky UVB o vlnové délce kolem 311 nm. Úzkospektré paprsky UVB mají při dané intenzitě hlubší penetraci neţ širokospektré paprsky UVB. Imunosuprese není systémová, ale pouze lokální. Léčebná účinnost úzkospektrého UVB je vyšší, a to jiţ v suberytemogenních dávkách (Novotný 2002, Benáková et al. 2007). Zásady fototerapie s paprsky UVB o délce 311 nm, pokud se týkají indikací, kontraindikací a bezpečnostních opatření, jsou v principu shodné s terapií PUVA. Liší se však počáteční dávkou, začíná se od 0,12 J/cm2. Další dávky se individuálně postupně zvyšují do 1,5 J/cm2. Výhoda oproti terapii PUVA je také v tom, ţe paprsky UVB o délce 311 nm lze pouţít i u gravidních ţen a u dětí. Stačí ozařování třikrát týdně (Novotný 2002).
Balneofototerapie Synchronní balneofototerapie spočívá v současném spojení solné koupele a ozařování paprsky UVB o délce 311 nm. Jde o napodobení léčebného pobytu u Mrtvého moře. Vlhká, teplá a prosolená kůţe potencuje působení paprsků UVB, čímţ umoţňuje jejich niţší dávkování od 0,03 do 0,63 J/cm2 (Novotný 2002). Sůl z Mrtvého moře pouţívaná při metodě TOMESA (zkratka Totes Meer Salz) obsahuje protizánětlivě působící magnezium, uklidňující brom, dále draslík, selen, stroncium, sírany a řadu jiných elementů, včetně minimálních stop radioaktivních prvků. Chlorid natria a vápníkové soli mají osmotické vlivy, vyrovnávají obsah minerálních látek v buňce a eliminují mediátory zánětu, například leukocytární
33
elastázu. Protizánětlivý účinek chloridu magnezia brání vzniku solární dermatitidy. Při koupeli se počítá s resorpcí solí, takţe jde i o celkový účinek, který má dopad také na zlepšení kloubních potíţí (Novotný 2002).
Kombinace s UVB fototerapií (Benáková et al. 2007) UVB + UVA – výrazné zlepšení psoriázy nepřináší PUVB – účinnost o 10 – 20 % niţší neţ u p. o. PUVA UVB + steroidy – pozorovány těţší relapsy po ukončení léčby UVB + dehet (Goeckermannova metoda) – podezření na kancerogenitu, nízká subjektivní i objektivní přijatelnost, intolerance UVB + (dehet) + cignolin (Ingramova metoda) – nevýhodou je zbarvení a iritace po cignolinu UVB + deriváty vitaminu D3 – nutná je aplikace vitaminu D3 aţ po ozáření (fotoprotektivní účinek) UVB + retinoidy – vyšší účinnost, lepší tolerance, dlouhodobá bezpečnost UVB + methotrexát – riziko akutní fotosenzitivity a UV dermatitidy při uţívání methotrexátu před UVB ozářením
Kombinace s PUVA (Benáková et al. 2007)
Chemofotochemoterapie
–
kombinace
PUVA
léčby
s dalším
chemoterapeutikem
RePUVA – urychlení nástupu léčebného účinku, sníţení kumulativní dávky UVA záření
Methotrexát + PUVA, cyklosporin A + PUVA – relativní kontraindikace
Nejčastější chyby a omyly ve fototerapii, kontraindikace (Novotný 2002, Benáková et al. 2007)
nerespektování fototypu kůţe
pouţívání ochranných prostředků s filtrem proti UV paprskům před umělým ozařováním
nedodrţování určené vzdálenosti umělého zdroje světla od tělesného povrchu
neprovádění pravidelné dozimetrie
34
důleţitá
je
detekce
výskytu
koţních
nádorů,
fotodermatóz
a
léků
s fotosenzibilizujícím účinkem (tab. 16) a osob se závaţnou imunosupresí
k fototerapii nejsou vhodní téţ epileptici, pacienti trpící klaustrofobií, s těţkými kardiovaskulárními a i jinými celkovými závaţnými chorobami
PUVA je relativně kontraindikována u gravidních ţen, u pacientů s hepatopatií a s radioterapií v anamnéze
k fototerapii nejsou vhodní pacienti s dysplastickými névy
kontraindikací jsou téţ mnohočetné pihy po těle
Tab. 16: Fototoxicky či fotosenzibilizačně působící léky (při vnitřním podání) (Benáková et al. 2007)
Skupina
Látky s fototoxickým účinkem
Anestetika
prokain, benzokain, dibukain
Antibiotika, antimykotika, chemoterapeutika
tetracykliny, dimethylchlortetracyklin, doxycyklin, oxytetracyklin, chloramfenikol, griseofulvin, izoniazid, chinolony, sulfonamidy
Kardiologika a cévy ovlivňující amiodaron, chinin, chinidin, diltiazem, methyldopa, léky minoxidil, nifedipin, reserpin, diazoxid Diuretika
hydrochlorothiazid, furosemid
Hormonální přípravky
diethylstilbestrol, estron, kombinace estrogenů s gestageny
Laxancia
bisakodyl, ftalein a jeho sloučeniny, triacetyldifenolisatin
Nesteroidní antirevmatika a antiflogistika
acetylsalicylová kyselina, benoxaprofen, karprofen, diflunisal, fenflumizol, ibuprofen, fenylbutazon, indometacin, ketoprofen, piroxikam
Antidiabetika
deriváty sulfonylmočoviny
Psychofarmaka
Cytostatika
Různé
fenothiaziny, barbituráty, chlordiazepoxid, chlorprotixen, diazepam, haloperidol, karbamazepin, meprobamát, nitrazepam, fenelzin, fenytoin, tiotixen, trimethadion, tricyklické dibenzoylcykloheptadieny ametopterin, dikarbazin, 5-fluorouracil a jeho deriváty, 6-merkaptopurin, mitomycin, prokarbazin, tretamin, triethylenmelamin, vinblastin, cyklofosfamid retinoidy, antikonvulziva
35
Nežádoucí účinky fototerapie (Benáková et al. 2007) 1)
akutní: většinou vznikají při předávkování UV záření koţní reakce jako erytém různé intenzity aţ otok a puchýře. Klinicky se jedná o dermatitis solaris. Pozor na doprovodnou fotosenzibilizující medikaci, ale i fotoalergické reakce. Zřídka se objevuje svědění aţ bolest kůţe, hyperpigmentace, provokace základního onemocnění, případně provokace dosud skryté fotodermatózy. U celkové PUVA ještě event. hepatotoxicita, gastrointestinální obtíţe apod.
2)
chronické: aktinické stárnutí kůţe (tvorba keratóz, poruchy pigmentace, suchost pokoţky), fotoimunosuprese, fotokarcinogeneze. U celkové léčby PUVA také katarakta.
Balneoterapie Balneoterapie je účinná, bezpečná a příjemná forma zevní léčby, je součástí léčebného
spektra.
Uplatnění
má
především
v kombinované
léčbě,
přispívá
k deskvamaci loţisek, potencuje účinky fototerapie a zevní terapie (Benáková et al. 2007). Samotná balneoterapie neboli pouhá koupelová léčba má pro psoriázu rovněţ značný význam. Aplikuje se hlavně v lázních a také doma (tab. 17) (Novotný 2002). Koupelové přísady mají podle svého sloţení lokální léčebné účinky. Totéţ platí o mytí vlasů různými léčivými šampony nebo o sprchování s některými tekutými mýdly. Při delší koupeli nebo při ponechání šamponů a mýdel na těle po delší dobu před smytím lze počítat s průnikem léčebných sloţek do kůţe jako při minutové terapii. Nelze opomenout relaxační účinek koupelí na svalový, kosterní a nervový systém, včetně účinku psychoterapeutického. Rovněţ současná aromaterapie má tentýţ význam (Novotný 2002). Při volbě druhu léčebné balneoterapie je nutné brát zřetel na formu a stadium psoriázy. Rozhoduje teplota a délka koupele a koncentrace přísad. Vanová koupel má trvat 15 20 minut a má mít teplotu 37-38 C. Vyšší teplota je vhodná pro chronické stavy, niţší pro subakutní stavy (Novotný 2002).
36
Tab. 17: Druhy balneoterapie (Benáková et al. 2007)
Balneoterapie
solná (mořská, termální sůl) dehtová (ichtamol, pix) koloidní (mléčné, obilné) sirná, bylinná, antiseptická psoralenová olejová (rostlinné, minerální) speciální syndety
minerální (termální soli) sirovodíková uhličitá jodová bahenní (fangoterapie) slatinná (peloterapie) (radioaktivní)
Pouţití
spíše ambulantně
spíše v přírodních zdrojích
Solná
koupel
napodobuje
koupání
v mořské
vodě.
Sloţení
solné
koupele
a koncentrace účinných látek byly popsány při metodě TOMESA. Sirné koupele obsahují sirovodík, thiosulfát, polysulfidy, koloidní síru apod. U sirných koupelí někdy vadí zápach a dráţdí se sliznice dýchacích cest. Silné koncentrace síry kůţi přesušují a někdy iritují. Méně se vyuţívají dehtové, ichthamolové a naftalanové koupele, které znečišťují vany. Vzácně se uplatňují jodové koupele. Stále větší oblibě se těší bylinné koupele. Mají rozličné sloţení. Pro psoriázu se doporučuje směs heřmánku, měsíčku, šalvěje, máty, vilínu, vlaštovičníku, dubové kůry a kopřivy. Příjemnost koupelí zvyšují přísady aromatických esencí, například levandule, geránia, jasmínu, bazalky, meduňky, eukalyptu nebo nerolu (z pomerančových květů). Pro svědivé, akutní a dráţdivé formy psoriázy je vhodná otrubová nebo škrobová koupel. Pro kloubní formy psoriázy jsou indikovány rašelinové či slatinové bahenní koupele (Novotný 2002).
Balneofototerapie (Benáková et al. 2007) Častou kombinací je balneofototerapie. Pod tímto pojmem se rozumí jednak koupele psoralenové s následným ozářením UVA, jako tzv. koupelová PUVA, a především koupele solné s následným ozářením UVB. Bohuţel balneofototerapie nevede k podstatnému sníţení kumulativní dávky UV záření. Koupel můţe probíhat ve stejnou dobu jako světloléčba, nebo jí předcházet. Z posledních studií se ukazuje, ţe příznivé efekty nezávisí tolik na koncentraci soli, ale na kombinaci s fyzikálním působením samotné vody.
37
Thalasoterapie Přímořskou
léčbu
(thalasoterapii)
lze
povaţovat
za
přirozenou
formou
balneofototerapie (Benáková et al. 2007). Ukázkovým příkladem je léčebný pobyt u Mrtvého moře na izraelské nebo jordánské straně. Spojením koupání v moři, slunění, klimatu, sirných lázní, psychické relaxace dietního přeladění se zde dociluje vynikajících léčebných výsledků. Při tom jde o přírodní a nejméně rizikovou léčbu, která přitahuje pacienty z celého světa. Diferentní léky se redukují na indiferentní krémy a oleje (Novotný 2002). Voda v Mrtvém moři obsahuje na jihu kolem 30 % minerálních solí. Hlavním účinným reprezentantem je magnezium, jehoţ podíl v soli činí 44 %. Blahodárně působí místní černé bahno, skládající se z organických a anorganických látek, s příměsí fosilních řas a -karotenu. Klima má teplotu 30 – 35 C, v létě ještě vyšší. Dopadají sem nejméně škodlivé sluneční paprsky, protoţe zde neprocházejí ozonovými dírami. Vzduch je čistý, bezprašný, nasycený aerosoly, které vnikají do těla dýchacími cestami. Je obohacen o 10 % kyslíku díky nízké poloze 400 m pod hladinou jiných moří. Je zde vyšší tlak vzduchu a vlhkost je zase relativně niţší. V neposlední řadě působí příznivě změna stravy bez tučných jídel, bez vepřového masa a salámů. V séru se zvyšuje koncentrace adrenalin, prolaktinu a -endorfinu. Vstřebané soli z moře ovlivňují také kloubní systém, sniţují se bolesti, zlepšuje se hybnost a uvolňuje se svalový tonus (Novotný 2002). U Mrtvého moře však nestačí jednotýdenní pobyt. První dny si nemocný pomalu zvyká na poměrně náročné a intenzivní podmínky. Silné slunění vydrţí zprvu pouze 2 – 3 hodiny denně, a to ještě mimo polední hodiny. Postupně se adaptuje. Proto je ideální třítýdenní aţ čtyřtýdenní pobyt. Potom remise psoriázy trvá dlouho, třeba i rok. O tom, ţe nejen slunce, ale i mořská voda má svůj význam, svědčí tento průzkum: Stav psoriatiků, kteří se pouze koupali, ale neslunili se, se zlepšil v průměru o 28 %, pacientů, kteří se pouze slunili, o 73 % a pacientů, kteří vyuţívali obojí, v průměru o 93 % (Novotný 2002). Pozn.: U neurogenních a svědivých případů včetně kloubních potíţí se osvědčila akupunktura, jak
klasická
s jehličkami,
tak
elektroakupunktura,
částečně
také
akupresura,
někdy
biorezonance. Vzácně se uplatňuje celková nebo místní hypertermie, celotělové geomagnetické pole, lokální
pulzní magnetické pole, hlavně na kloubní afekce na rukou, a interferenční
nízkofrekvenční elektrický proud na koţní léze rukou. Také se doporučuje hyperbarická oxygenace, popřípadě spojená s plazmaferézou. Sauna nemá pro psoriázu valný význam (Novotný 2002).
38
4
Celková terapie
Systémová léčba je vyhrazena pro těţké, torpidní a refrakterní případy, nereagující na standardní lokální léčbu a světloléčbu. Vţdy je třeba zváţit poměr rizik k prospěšnosti a téţ k ceně. Celková léčba patří do rukou dermatologů s návazností na adekvátní laboratorní komplement. Všechny celkové léky mají nebo mohou mít vedlejší a neţádoucí účinky a ovlivňovat laboratorní výsledky. Proto je klinický a laboratorní monitoring nezbytnou podmínkou (Benáková et al. 2007). U celkové terapie rozlišujeme léčiva 1. linie: acitretin, cyklosporin A, methotrexát a léčiva 2. linie, kam řadíme biologická léčiva (Benáková et al. 2007). Současné postupy pro celkovou léčbu doporučují pouţívat všechna léčiva a metody terapie a neopomíjet konvenční léky. Za léky s rychlým nástupem účinku lze ze současných označit cyklosporin A a infliximab. K lékům s dobrým udrţovacím účinkem patří methotrexát, acitretin, etanercept. Relativně nejpříznivější účinek z hlediska udrţení remise má fotochemoterapie PUVA a fototerapie 311 nm UVB a u nás dostupný alefacept. Při přítomnosti současné psoriatické artropatie jsou léky volby methotrexát a anti-TNF biologická léčiva (Benáková 2008b).
Konvenční celková léčba Při zvaţování výběru léku (tab. 18) se vychází zejména z formy psoriázy, komorbidity a interních kontraindikací – bezpečnost, nutnosti rychlého nástupu účinku a reakce na předchozí celkovou léčbu a případně současné přítomnosti psoriatické artropatie – účinnost, v úvahu je třeba brát i proveditelnost – realizovatelnost a nákladnost pro konkrétního pacienta (Benáková et al. 2007). Pokud se jedná o těţkou loţiskovou psoriázu, pak by pořadí z hlediska bezpečnostního profilu bylo acitretin, methotrexát a cyklosporin A. Jestliţe jde o pustulózní psoriázu nebo erytrodermii, pak je pořadí z hlediska účinnosti acitretin, cyklosporin A a methotrexát. Má-li pacient při jakékoliv těţké formě psoriázy i psoriatickou artropatii, jsou léky volby methotrexát a cyklosporin A. Pokud je pacientka ve fertilním věku a nechce či nemůţe pouţívat účinnou antikoncepci či přímo plánuje rodinu, pak je lékem volby pro urgentní stav cyklosporin A, který je z léků 1. linie relativně nejméně riskantní a má nejrychlejší a nejvyšší účinnost (Benáková et al. 2007). Problémem všech stávajících celkových léků 1. linie je jejich kumulativní toxicita, lékové interakce, neţádoucí účinky a různá míra účinnosti při dlouhodobém podávání,
39
coţ výrazně omezuje jejich pouţití při dlouhodobém udrţení psoriázy v remisi (Benáková et al. 2007). Tab. 18: Přehled konvenčních celkových léků
Lék
Acitretin
Rychlost Účinnost účinku
+/++
Methotrexát +/++
Cyklosporin A
4.1
+++
zhojení
++
++/+++
+++
Dlouhodobá Omezení účinnost/
délky
bezpečnost
léčby
+++
++
(rizika)
bez
Toxicita/imunostuprese Nežádoucí účinky 0/+ játra, lipidy, teratogenní
bez,
+++/++
resp. do
kostní dřeň, játra,
4g
mutagenní
1–2
+++/+++
roky
nefrotoxicita
Acitretin
(Benáková et al. 2007)
Obr. 5: Chemická struktura acitretinu (http://en.wikipedia.org/wiki/Acitretin) Acitretin (obr. 5) patří do generace aromatických retinoidů. Jedná se o metabolit etretinátu. Mechanismus účinku: acitretin se váţe na steroidní nukleární receptory a moduluje expresi řady genů
40
Účinky:
prodiferenciační (normalizace keratinizace)
imunomodulační
protizánětlivé
Acitretin je lipofilní, jeho biologická dostupnost při uţívání po jídle je okolo 60 % (20 – 90 %), poločas vylučování je 2 – 4 dny, kompletně se vyloučí do jednoho měsíce. U etretinátu je poločas vylučování 120 dní. U některých pacientů, zejména konzumentů alkoholu, můţe docházet k rekonverzi acitretinu na etretinát, coţ je důvodem k pouţívání spolehlivé kontracepce u ţen ve fertilním věku, a to stejně dlouho jako u etretinátu.
Indikace Acitretin je indikován u těţké refrakterní psoriázy různých forem. Obvyklá počáteční dávka činí 25 mg/den, resp. 0,3 – 0,5 mg/kg/den, a liší se dle formy psoriázy. Lék se uţívá po jídle nebo se zapíjí z důvodu biologické dostupnosti (viz výše). Nástup účinku je obecně pozvolný, liší se dle formy psoriázy. Po zhojení či stabilizaci se klesá na nejniţší, ještě účinnou dávku. Výhodná je potencující kombinace s fototerapií. Při kombinaci s fotochemoterapií PUVA retinoidy sniţují téţ kancerogenní riziko. Acitretin je dobře kombinovatelný se všemi lokálními, celkovými i biologickými léčivy.
Kontraindikace Acitretin je kontraindikován z důvodů teratogenity u ţen ve fertilním věku plánujících rodinu, gravidních a kojících. Účinnou antikoncepci je třeba uţívat během léčby a ještě 2 roky po jejím ukončení (v EU, v USA dle FDA 3 roky) a abstinovat. Pokud ţena léčená acitretinem otěhotní, je třeba lék ihned vysadit a kromě gynekologickoprenatálních vyšetření se doporučuje provést stanovení hladiny stanovení retinoidů v krvi. Ze stejného důvodu nesmí být pacienti obojího pohlaví po dobu 2 let po skončení léčby dárci krve. Dále je kontraindikovaný u těţkých nefropatií a hepatopatií. Nežádoucí účinky:
mukokutánní účinky (neškodné a zvládatelné, předvídatelné, na dávce závislé, reverzibilní)
cheilitida (přítomná prakticky vţdy, resp. je ukazatelem dostatečné biologické dostupnosti)
suchost rtů
41
angulární cheilitida
ragády
suchost a fragilita nosní sliznice aţ s epistaxí
suchost spojivek (cave: oční čočky)
suchost kůţe
pruritus
retinoidní dermatitida
citlivost vůči UV záření
Ke vzniku pruritu a iritabilitě kůţe jsou náchylnější staří pacienti a děti. Méně často se objevuje deskvamace kůţe, zejména plosek nohou a dlaní. Při vyšších dávkách, zejména
u
postklimakterických
ţen,
pak
ztenčení
a
výpad
vlasů,
dále
pseudoparonychia aţ tvorba periunguální granulační tkáně, dystrofické změny nehtů. Řídce jsou pozorovány poruchy nočního vidění, coţ je třeba zohlednit u řidičů dálkové dopravy a podobných profesí. U vrcholových sportovců či fyzicky náročných povolání se mohou objevit bolesti kloubů a svalů. Vzácně se mohou objevit gastrointestinální potíţe (anorexie, nauzea, bolesti břicha) anebo poruchy nálady. Výhodou je, ţe po vysazení nedochází k „rebound“ fenoménu. Pacient můţe lék při neobvyklých či intenzivních potíţích vysadit a o dalším postupu se poradit s ošetřujícím lékařem. K vzácným a nepředvídatelným účinkům patří potencionální hepatotoxicita a kostní toxicita (kalcifikace intervertebrálních ligament, vznik hyperostóz). U děti je riziko předčasného uzávěru epifyzeálních štěrbin a retardace růstu. Lékové interakce:
tetracyklin – hrozí intrakraniální hypertenze a edém
kyselina acetylsalicylová
vitamin A
hepatotoxické léky (methotrexát, alkohol apod.)
Acitretin
vytlačuje
fenytoin
z vazby
na
plasmatické
bílkoviny.
Sniţuje
efekt
nízkodávkové progesteronové antikoncepce.
42
4.2
Methotrexát
Obr. 6: Chemická struktura methotrexátu (http://en.wikipedia.org/wiki/Methotrexate)
Methotrexát (obr. 6) je antimetabolit, antagonista kyseliny listové, blokující enzymy potřebné k syntéze nukleových kyselin. Methotrexát byl prvním účinným celkovým lékem zavedeným u psoriázy; jeho předchůdcem byl aminopterin. Methotrexát je tradiční celkový lék, pouţívaný a prověřený v léčbě psoriázy přes 40 let, je vhodný i dlouhodobé léčbě. Má optimální poměr účinnost/snášenlivost/cena. Mechanismus účinku: inhibice IL-1, IL-6, TNF, inhibice LTB4, PGE2, inhibice migrace neutrofilů, indukce apoptózy lymfocytů, inhibice neovaskularizace, inhibice AICAR transformylázy (vedoucí ke zvýšení adenosinu). Účinky:
antiproliferativní
imunomodulační
protizánětlivé
Methotrexát se má uţívat vzhledem k biologické dostupnosti nalačno. Eliminační poločas je cca 10 hodin (3 – 15), vylučuje se převáţně močí.
43
Indikace Methotrexát je indikován u těţké refrakterní loţiskové psoriázy a nejčastěji se pouţívá při současném koţním i kloubním postiţení. Lze jej pouţít i u erytrodermické a pustulózní psoriázy. Hodí se v indikovaných případech i pro léčbu dětí a starších pacientů, kde je cyklosporin A nevhodný pro riziko rychle vznikající hypertenze a nefropatie. Acitretin bývá špatně tolerován pro pruritus, iritabilitu kůţe aj. mukokutánní neţádoucí účinky (viz výše). Dávkování je buď jednorázově 1 týdně, nebo častěji rozdělené na 3 týdně po 12 hodinách (americká škola). Rozdělené dávkování vychází z předpokladu, ţe tento postup zachytí více dělicích se buněk neţ jednorázová dávka a lépe koreluje s poločasem vylučování. Má i výhodu menší frekvence neţádoucích účinků. Methotrexát má pozvolný nástup účinku. Cílem léčby je výrazné zlepšení a stabilizace, není vţdy reálné dosáhnout zhojení. Obvykle jako udrţovací dávka postačuje 7,5 mg týdně. Methotrexát se nesmí náhle vysazovat pro riziko relapsu, resp. destabilizace psoriázy a přechodu do erytrodermie. Lze jej kombinovat se všemi lokálními antipsoriatickými léčivy. Kombinaci s fototerapií lze v odůvodněných případech pouţít s vědomím moţné zvýšené fotosenzitivity. Kombinace s acitretinem se nedoporučuje kvůli zvýšené hepatotoxicitě. Kombinace s cyklosporinem A je téţ riziková, ale v závaţných případech ji lze pouţít v nízkém dávkování a za pečlivého monitorování ledvinných a jaterních funkcí.
Kontraindikace Methotrexát je kontraindikovaný u ţen ve fertilním věku plánujících rodinu, gravidních a kojících, u hepatopatií, chronických závaţných infekčních chorob (TBC, pyeloa glomerulonefritidy),
u
závaţných
hematologických
onemocnění,
nádorů,
nespolupracujících pacientů (včetně alkoholiků a jiných závislostí). Nežádoucí účinky Neţádoucí účinky jsou relativně časté a jsou závislé na dávce. Náchylnější jsou pacienti se sníţenými renálními funkcemi, hematologickými odchylkami (starší pacienti anebo uţívající NSAR). Při vyšších dávkách, ale i individuálně se můţe objevit únava, bolest hlavy, nauzea; někdy až anorexie, zvracení, zimnice, horečka, závratě, neostré vidění. Lze jim přecházet podáváním kyseliny listové v dávce 5 mg denně mimo dny s MTX nebo 20 mg 1 týdně za 24 hodin po uţití poslední dávky. Kyselina
44
listová také sniţuje hladinu homocysteinu, coţ je pro psoriatiky téţ přínosné (metabolický syndrom). K dalším preventivním opatřením patří rozdělené dávkování, uţívání po jídle, případně podání antiemetik. Neţádoucí účinky se objevují zpravidla v prvních 6 týdnech. Nejzávaţnější je riziko myelosuprese. K vzácným neţádoucím účinkům patří padání vlasů, pruritus, cystitida, vznik kožních karcinomů či lymfomů. Pneumonie se objevuje u psoriatiků řídce. Varovným příznakem je přetrvávající suchý a dráţdivý kašel.
S výší
dávky
a
kumulativní
dávkou
(tab.
19)
roste
riziko
myelo-
a hepatotoxicity (Benáková et al. 2007). Methotrexátem vyvolané zvýšení jaterních enzymů, které můţe být redukováno suplementací foláty, je stále otázkou debat. Randomizovaná kontrolovaná studie zahrnující pacienty s revmatoidní artritidou ukázala, ţe incidence hepatotoxicity během léčby methotrexátem byla signifikantně niţší ve skupině léčené foláty neţ ve skupině, která dostávala placebo (Heydendael et al. 2003). Tab. 19: Kumulativní dávka methotrexátu dle dávkování Týdenní dávka v mg
Počet měsíců k dosažení kumulativní dávky 1,5 g
7,5
50
15
25
22,5
17
25
15
Lékové interakce Toxicita při nízkém dávkování u psoriázy (7 – 25 mg) je niţší neţ u dávek obvyklých při chemoterapii. Váţné neţádoucí účinky jsou vzácné. Nejčastější příčinou předávkování je současné podávání sulfonamidů či salicylátů (tab. 20), sníţená exkrece při sníţených renálních funkcích a dehydrataci a dále interakce s léky metabolizovanými přes cytochrom P450. Příznaky jsou slizniční a koţní eroze, eroze psoriatických loţisek a leukopenie. Antidotem jsou aktivní, redukované foláty (acidum folinicum), samotná kyselina listová tyto účinky nemá (Benáková et al. 2007).
45
Tab. 20: Interakce methotrexátu zvyšující potenciální toxicitu Lék
Mechanismus Sníţení renální exkrece = eliminace MTX
nefrotoxické léky (aminoglykosidy, cyklosporin A), salicyláty, fenylbutazon, probenecid, cefalotin, penicilin, kolchicin, NSAR (naproxen, ibuprofen)
Aditivní či synergická toxicita
trimetoprim-sulfametoxasol, etanol, pyrimetamin, trimetamin
Uvolnění methotrexátu z vazby = zvýšení MTX
salicyláty, probenecid, barbituráty, fenytoin, retinoidy, sulfonamidy, deriváty sulfonylmočovidy (PAD), tetracyklin; sérové hladiny methotrexátu mohou měnit téţ teofylin a kumariny
Akumulace methotrexátu v buňkách
dipyridamol
Hepatotoxicita
retinoidy, etanol
4.3
Cyklosporin A
Obr. 7: Chemická struktura cyklosporinu A (http://en.wikipedia.org/wiki/Ciclosporin)
Cyklosporin A (obr. 7) je cyklický, lipofilní undekapeptid, izolovaný z houby Tolypocladium
inflatum.
Je
relativně
selektivním
imunosupresivem,
bez
myelosupresivních účinků. Je vynikající celkový lék pro navození rychlé remise u psoriázy, není vhodný pro dlouhodobou udrţovací léčbu (Benáková et al. 2007).
46
Mechanismus účinku: inhibice kalcineurinu vedoucí k inhibici aktivace T lymfocytů, B lymfocytů, makrofágů, Langerhansových buněk, mastocytů a inhibici sekrece prozánětlivých cytokinů IL-2, IL-3, IL-4, TNF, IFN. Stimulace produkce TGF, který má i stimulační vliv na tvorbu vaziva, se patrně uplatňuje při nefrotoxických neţádoucích účincích (Benáková et al. 2007).
Indikace Je vhodný u těţkých forem psoriázy, především pro refrakterní diseminovanou loţiskovou psoriázu, erytrodermii a artropatickou psoriázu. Biologická dostupnost mikroemulze je okolo 60 % (rozptyl 10 – 90 %) a můţe mít inter- i intraindividuální odchylky. Biologická dostupnost se sniţuje při současném poţití tučného jídla. Maximální koncentrace v plasmě dosahuje za 2 hodiny po poţití. Poločas vylučování je cca 15 hodin, vylučuje se převáţně ţlučí, resp. stolicí (Benáková et al. 2007). Doporučená dávka je obecně 2 – 5 mg/kg/den. V dávkovacích schématech se doporučuje tzv. na váze nezávislé dávkování, tedy začínat průměrně 200 mg, neboť aţ u 1/3 pacientů, a to i s vyšší hmotností, vedou tyto dávky ke zhojení a dlouhodobější remisi. Pokud na maximální dávce nedojde do 1 měsíce k dostatečnému efektu, je třeba lék vysadit (Benáková et al. 2007). Cyklosporin je dostupný v několik lékových formách – klasicky ve formě olejového roztoku (tobolky, roztok k perorálnímu podání) a v novější formě mikroemulze (Iličová a Arenberger 2007) Kombinace jsou moţné se všemi lokálními antipsoriatiky. Kombinace s fototerapií (zejména PUVA) ani s jinými imunosupresivy či biologickými léčivy se nedoporučuje pro vyšší riziko ko-kancerogeneze (koţní karcinomy), téţ je třeba fotoprotekce před slunečním zářením (Benáková et al. 2007).
Kontraindikace Kontraindikacemi
jsou
především
malignity,
těţké
nefropatie,
hepatopatie,
nekontrolovaná hypertenze, imunodeficit, gravidita, laktace a těţké infekce (Benáková et al. 2007). Nežádoucí účinky Cyklosporin A je pacienty velmi dobře snášen. Má oproti acitretinu a methotrexátu méně neţádoucích účinků. Výskyt a jejich závaţnost závisí na dávce a věku.
47
Nezřídka se objevuje gingivální hyperplazie či hypertrichóza, třes, z laboratorních změn zvýšení cholesterolu a triglyceridů, téţ častější výskyt infekcí. K méně častým patří gastrointestinální potíže, chřipkové příznaky, bolesti hlavy, únava, otoky či křeče nohou, parestézie, akneiformní erupce, gynekomastie, hyper- či hypoglykemie, hyperkalemie, hypomagnezemie, zvýšení jaterních testů. Mezi závaţnější neţádoucí účinky patří hypertenze a nefrotoxicita, proto je zapotřebí před léčbou i v jejím průběhu monitorovat také krevní tlak. Z antihypertenziv se doporučují blokátory kalciového kanálu (nifedipin, isradipin). Nevhodné jsou thiazidy a ACE inhibitory sniţující glomerulární filtraci a zvyšující hodnoty kreatininu. Hypertenze je reverzibilní a po vysazení cyklosporinu A odeznívá. Při dlouhodobém podávání vzniká díky imunosupresi riziko neoplazií, zejména lymfoproliferativních onemocnění. Ta u psoriázy nebyla sice dosud prokázána, výskyt koţních karcinomů však ano. Rizikoví jsou pacienti s anamnesticky vysokými dávkami fotochemoterapie PUVA. Očkování ţivými vakcínami lze provádět aţ 3 měsíce po ukončení podávání cyklosporinu A (Benáková et al. 2007). Lékové interakce Interakce má s řadou léků (tab. 21), obecně s léky metabolizovanými přes cytochrom P450. U většiny není podávání kontraindikováno, je zapotřebí ale těsného monitorování a úpravy dávek. To se týká léků zvyšujících, ale také sniţujících jeho hladinu.
K posledně
jmenovaným
patří
i
třezalka
tečkovaná
jako
induktor
P glykoproteinu, coţ platí i pro dexamethason (Benáková et al. 2007). Cyklosporin můţe sniţovat vylučování digoxinu, colchicinu, lovastatinu, pravastatinu, simvastatinu, čímţ můţe dojít ke vzniku toxických účinků digoxinu, moţnosti vyvolání toxických účinků na svaly (např. svalová bolest, myozitida, vzácně i rhabdomyolýza v případě statinů) (Iličová a Arenberger 2008).
48
Tab. 21: Lékové interakce cyklosporinu A Léky
Příklady
zhoršující renální funkce
aminoglykosidová antibiotika (genta-, tobra-, vankomycin), cotrimoxazol, melfalan, diklofenak, imidazolová antimykotika a amfotericin B, blokátory protonové pumpy (ranitidin, cimetidin), takrolimus
zvyšující hladinu CsA
blokátory kalciového kanálu (verapamil, nikardipin), imidazolová antimykotika, makrolidová antibiotika, hormonální kontraceptiva, ceftriaxon, norfloxacin, sulfonamidy, glukokortikoidy, chlorochin, statiny, alopurinol, amiodaron, bromokriptin, danazol, dilthiazem, doxycyklin, kolchicin, metoklopramid, dalfopristin, propafenon, inhibitory retrovirových proteáz; grapefruit
antikonvulziva (karbamazepin, fenytoin, fenobarbital), sniţující hladinu CsA metamizol, orlistat, rifampicin, oktreotid, tiklopidin, azathioprin, terbinafin, troglitazon jejichţ hladinu CsA zvyšuje
amiodaron, diklofenak, digoxin, tamoxifen, vinkristin, doxorubicin, sirolimus, fexofenadin, morfin, paklitaxel
49
Biologická léčiva
5
Jsou to biotechnologicky vyráběné léky zasahující cíleně, na molekulární úrovni, do patogenetických procesů vzniku psoriázy (tab. 22) (Benáková et al. 2007). Z dosavadních zkušeností vyplývá, ţe při terapii biologickými léčivy se vyskytuje podstatně méně neţádoucích účinků, neţ je tomu u stávající celkové léčby, a na rozdíl od ní se neprojevují známky lékových interakcí ani rizik kumulativního toxického působení při dlouhodobém podávání (Drozenová a Arenberger 2008). Biologická léčiva představují relativně finančně náročnou terapii, na druhé straně nevyţadují nákladná laboratorní kontrolní vyšetření v průběhu léčby. Cílem léčby je dosaţení co nejdelší remise nemoci a zlepšení kvality ţivota u pacientů se středně těţkou aţ těţkou psoriázou (Drozenová 2009). Aplikují se pouze parenterálně Benáková et al. 2007). V současnosti lze pouţívaná biologická léčiva pro léčbu psoriázy rozdělit do dvou skupin:
léky blokující tumory nekrotizující faktor – etanercept, infliximab, adalimumab (TNF je pleiotropní prozánětlivý cytokin – tab. 23, tvoří jej keratinocyty, T-lymfocyty, neutrofily, makrofágy; jeho hodnoty jsou u psoriázy velmi vysoké)
léky blokující aktivaci T-lymfocytů či eliminující patologické T-lymfocyty – alefacept, efalizumab (Drozenová 2009).
50
Tab. 22: Přehled biologických léčiv pro léčbu psoriázy Lék
Alefacept
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Popis
fúzní protein lidského LFA3 a Fc fragmentu Ig G1
fúzní protein Fc fragmentu Ig G1 a TNF receptoru
chimérická monoklonální protilátka proti TNF
lidská monoklonální protilátka proti TNF
inhibice aktivace Mechanismus a proliferace T-lymfocytů
Poločas
Indikace registrované v ČR
4-5 dnů
vazba vazba Vazba solubilního solubilního solubilního TNF a blok jeho a vázaného TNF a vázaného TNF interakce a blok jeho a blok jeho s povrchovými interakce interakce receptory s povrchovými s povrchovými receptory receptory 3-5 dnů
8-9 dnů
12-14 dnů
středně těţká aţ středně těţká aţ středně těţká aţ těţká loţisková těţká loţisková těţká loţisková psoriáza neregistrován psoriáza psoriáza dospělých; dospělých; PsA, dospělých; RA PsA, RA, AS, JIA RA, AS, m. dospělých Crohn
Pozn.: PsA = psoriatická artropatie, RA = revmatoidní artritida, AS = ankylozující spondylitida, JIA = juvenilní artritida
Dermatologickými indikacemi jsou v zemích EU středně těţká aţ těţká psoriáza, k nedermatologickým diagnózám patří Crohnova choroba, revmatoidní artritida, ankylozující spondylitida, psoriatická artritida a u dětí juvenilní revmatoidní artritida, pro niţ je dosud povoleno jediné biologické léčivo etanercept. V současné době jsou v České republice schválené a pro pacienty dostupné přípravky etanercept a infliximab. Do tohoto roku (tj. roku 2009) byl na našem trhu i přípravek efalizumab, jehoţ registrace byla pozastavena ve všech státech EU pro zjištěné neţádoucí účinky spojené s uţíváním. Jednalo se o progresivní multifokální leukoencefalopatii (PML), vzácnou mozkovou infekci způsobenou JC virem (JCV, John Cunningham virus). U pacientů léčených přípravkem efalizumab byly zaznamenány tři potvrzené a jeden suspektní případ PML. Dva ze tří potvrzených případů PML skončily úmrtím pacienta (Drozenová 2009). JCV se v lidském organismu vyskytuje běţně, ale ke vzniku PML vede pouze v případech, kdy je oslaben imunitní systém. Při PML dochází k poškození pouzdra obklopujícího nervy, coţ obvykle vede k těţkému neurologickému poškození nebo úmrtí. (Zdroj: http://www.sukl.cz/)
51
Tab. 23: Důsledky zvýšeného TNF na různé buněčné elementy Buňky Makrofágy Keratinocyty Endotelie
Účinek TNF zvýšení tvorby prozánětlivých cytokinů, chemokinů – zánět, kloubní otok zvýšení proliferace – infiltrace a deskvamace zvýšená exprese adhezivních molekul, vaskulárního endoteliálního faktoru – zvýšená migrace leukocytů do kůţe a kloubů, angiogeneze a erytém
Hepatocyty
zvýšená syntéza proteinů akutní fáze – CRP
Synoviocyty
zvýšená syntéza metaloproteináz – destrukce kloubních chrupavek
T-lymfocyty
zvýšení tvorby prozánětlivých cytokinů, transkripce jaderných transkripčních faktorů, aktivace T lymfocytů, aktivace T lymfocytů – zánět
Dendritické buňky Osteoklasty
zvýšení tvorby prozánětlivých cytokinů, maturace dendritických buněk, zvýšení migrace do lymfatických uzlin, aktivace a diferenciace T lymfocytů – zánět zvýšení tvorby osteoklastů a jejich aktivace – zvýšená resorpce kosti
Účinnost většiny biologických léčiv je při krátkodobé léčbě poněkud menší neţ u konvenčních léků (kromě infliximabu), ale jiţ při léčbě nad 6 měsíců se s nimi vyrovnává. Účinnost jednotlivých biologických léčiv se interindividuálně liší, coţ je dáno jednak rozdíly mezi biologickými léčivy, ale především geneticky heterogenní povahou psoriázy, danou zejména polymorfismem genů (Benáková et al. 2007).
5.1
Alefacept
(Benáková et al. 2007) Mechanismus účinku Alefacept je fúzní protein lidského LFA-3 (leukocyte function-associated antigen-3) a Fc úseku lidské protilátky třídy IgG1. Váţe se na CD2 molekulu především na paměťových a efektorových T lymfocytech, tím zabraňuje jejich aktivaci a stimuluje apoptózu. Dávkování Podává se 1 týdně v dávce 15 mg i.m. po 12 týdnů. Dříve byla k dispozici i intravenózní s dávkováním 7,5 mg týdně. Účinnost po 12 týdnech léčby vyjádřená
52
v dosaţení PASI 75 činí u i.m. podání 21 %, u i.v. podání 29%. Nástup účinku je pozvolný, obvykle během prvních 6 týdnů. Při intermitentním i.v. podávání (opakované série tříměsíční léčby) se procento pacientů, kteří dosáhli PASI 75 zvýšilo, oproti první sérii (29 %) na 40 % v druhé a na 54 % v páté sérii. Mezi léčebnými sériemi by měl být tříměsíční interval bez léčby. Oproti jiným biologickým léčivům je účinnost po 12 týdnech léčby sice niţší, ale postupně narůstá. Nežádoucí účinky Z neţádoucích účinků je významná leukopenie, resp. sníţení CD4 T lymfocytů. Malignity, závaţné infekce a alergické reakce jsou ojedinělé. Časté jako u ostatních biologických léčiv jsou reakce v místě vpichu, bolesti hlavy, nauzea aj. chřipkové příznaky („flu like“), infekce horních cest dýchacích a pruritus. Protilátky proti léku se objevily asi ve 3 %, ale neměly vliv na sníţení účinnosti či vznik neţádoucích účinků.
Kontraindikace Kontraindikováni jsou pacienti s nízkými hodnotami CD4 T lymfocytů a v průběhu léčby je třeba jejich hodnoty 1 týdně kontrolovat. Lék se má vysadit při poklesu pod 250 buněk/l, přetrvávajícím déle jak měsíc. Předností alefaceptu je, ţe má mezi biologickými léčivy nejlepší reminentní efekt (udrţení PASI 50 průměrně 7 měsíců od ukončení léčby), a proto je vhodný k intermitentní léčbě. Alefacept je pacienty dobře snášen. Po zaškolení v technice i.m. aplikace se lék pacient můţe aplikovat sám. V ČR a v EU není alefacept registrován.
5.2
Etanercept
Mechanismus účinku Etanercept je rekombinantní fúzní protein TNF receptoru (typ II) s Fc fragmentem lidské protilátky třídy IgG1. Váţe solubilní TNF i TNF, a tak zabraňuje řadě zánětlivých procesů, zprostředkovaných tímto prozánětlivým cytokinem. Novější práce navíc prokazují u léčených psoriatiků-responderů indukci apoptózy dendritických buněk. Etanercept nezpůsobuje aktivaci komplementu jako monoklonální protilátky proti TNF (nepřispívá tedy k lýze tuberkulózních a jiných granulomů) (Benáková et al. 2007).
53
Dávkování Lék se podává s.c. Existují dva způsoby dávkování: buď 25 mg 2 týdně po dobu 24 týdnů (v EU), anebo se zahajuje vyšší dávkou 2 50 mg na 12 týdnů a v udrţovací léčbě se přechází na 1 50 mg (v USA). Druhé schéma je účinnější a vede i k rychlejšímu nástupu efektu. V udrţovacím reţimu se zdá, ţe dávka 50 mg 1 týdně je stejně nebo i více účinná neţ dividovaná na 2 25 mg týdně. Nástup účinku se objevuje jiţ po dvou týdnech léčby, výraznější po 4 – 8 týdnech. Účinnost je závislá na dávce a téţ roste s dobou podávání. PASI 75 po 12 týdnech léčby dosáhlo 34 % pacientů (2 25 mg týdně) a 49 % pacientů (2 50 mg týdně) a po 24 týdnech léčby vzrostl na 44 % a 59 %. Studie pokračoval kontinuální léčbou po 48 týdnů a u skupiny s dávkou 2 25 mg týdně se efekt udrţel po celou dobu. U skupiny, která po počáteční dávce 2 50 mg přešla na niţší udrţovací 2 25 mg procento pacientů s PASI 75 mírně pokleslo (okolo 45 %). Studie s kontinuální léčbou po dobu 2 let ukazují, ţe po 12 týdnech PASI 75 dosáhlo 60 % pacientů a udrţelo si ho po dalších 24 týdnů, po 1 roce mělo PASI 75 45 % pacientů (Benáková et al. 2007). Nežádoucí účinky Etanercept je dobře snášen, údaje z 24, 48 i 72 týdnů léčby nesvědčí o vyšším výskytu oportunních
infekcí,
a bezpečnosti
tuberkulózy
podporují
či
vhodnost
nádorů.
Údaje
dlouhodobého
o
dlouhodobé
kontinuálního
účinnosti podávání.
Nejčastějšími neţádoucími účinky jsou reakce v místě vpichu a bolesti hlavy. Tvorba protilátek proti léku je minimální. Tyto protilátky nejsou neutralizující, tj. nemají vliv na sníţení účinnosti léku (Benáková et al. 2007).
Kontraindikace Jako blokátor TNF je etanercept kontraindikován u nemocných s těţkým srdečním selháním nebo s demyelinizačním onemocněním v anamnéze (Ettler 2009). Výhodou etanerceptu je moţnost samoaplikace pacientem, moţnost intermitentního dávkování (nemá „rebound“ fenomén), moţnost zvýšení dávky, dobrý bezpečnostní profil. Nemá se podávat současně s anakinrou (antagonista receptoru pro
IL-1).
(Benáková et al. 2007). Etanercept se ukázal být velice efektivní u pacientů s revmatoidní artritidou a u pacientů s psoriatickou artritidou, u kterých etanercept také zlepšil psoriatické koţní léze (Leonardi 2003).
54
Studie CRYSTEL téţ uvádí, ţe kromě ovlivnění psoriatických lézí etanercept sekundárně téţ přispívá i k odstranění úzkosti či deprese a významně zlepšuje kvalitu ţivota, a to výrazněji při kontinuálním reţimu aplikace (Anonymous 2008).
5.3
Infliximab
Mechanismus účinku Jedná se o chimérickou monoklonální protilátku (25 % myší a 75 % lidská). Váţe se membránově vázaný i solubilní TNF (Benáková et al. 2007). Klinické a histologické studie prokázaly, ţe u psoriázy působí jak protizánětlivě, tak i normalizuje patologickou diferenciaci keratinocytů a apoptózu (Benáková 2004). Dávkování Infliximab se podává formou dvouhodinové i.v. infúze a pouze v kontinuálním reţimu (Benáková et al. 2007). V případě indikace psoriázy je dávkování přípravku infliximabu 5 mg/kg, a to v indukční fázi v sérii infúzí v 0., 2. a 6. týdnu a v udrţovací léčbě po 8 týdnech. Ze studií vyplývá, ţe PASI 75 v 10. týdnu léčby dosahuje 82-88 % pacientů. U dávky 3 mg/kg je to 72 % pacientů. Nástup účinku se objevuje jiţ po 1-2 týdnech léčby a nadále i v průběhu 24 týdnů dochází k udrţení příznivé klinické odpovědi. Infliximab je tedy v současné době nejvíce účinným biologickým lékem psoriázy (Drozenová 2009). Bylo pozorováno signifikantní sníţení cytokinů IL-6, VEGF, FGF a E-selektinu po 12 týdenní infúzi infliximabu (Dogra a Sachdeva 2006). Nežádoucí účinky Častými neţádoucími účinky jsou infúzní reakce (aţ 20 %, ale vznikají i po placebu), respirační infekce, zejména sinusitida, chřipkové příznaky (flu like), zejména bolesti hlavy a pruritus. Z méně častých jsou to tvorba antinukleárních protilátek, zvýšení transamináz, alergické reakce (urtikarie, dyspnoe, hypotenze, sérová nemoc za 3 – 12 dnů). Ze závaţných neţádoucích účinků jsou to sepse a anafylaktické infúzní reakce jako projev hypersenzitivity (Benáková et al. 2007). Kontraindikace Nemá se podávat současně s anakinrou (antagonista receptoru pro IL-1). Ţeny ve fertilním věku musí uţívat účinnou antikoncepci v průběhu léčby a nejméně 6 měsíců
55
po jejím ukončení. Matky nemají kojit téţ nejméně 6 měsíců po jejím ukončení (Benáková et al. 2007). Předností infliximabu je rychlý nástup účinku a vysoká účinnost. V krajních případech se kombinuje s methotrexátem – coţ inhibuje i potencionální tvorbu protilátek proti infliximabu, které se mohou objevovat aţ v 26 %. Infliximab nachází své místo i na poli gastroenterologickém, uţívá se k terapii ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby. Je účinný i na psoriatickou artropatii (Drozenová 2009).
5.4
Adalimumab
Mechanismus účinku Adalimumab je rekombinantní, plně humánní monoklonální protilátka třídy IgG1, produkovaná ovariálními buňkami čínských křečků, zaměřená proti TNF. Vazba na solubilní i membránově vázaný TNF se děje s vysokou afinitou a specifitou, a blokuje tím jeho interakci s buněčnými receptory p55 a p75 (Sobotková a Bartůňková 2008b). Dávkování: Aplikuje se s.c. Na 62. výročním zasedání American Academy of Dermatology byly prezentovány výsledky studie, která sledovala účinnost a bezpečnost adalimumabu v léčbě středně závaţné a závaţné psoriázy. Studie II. fáze klinického zkoušení byla 12týdenní, dvojitě zaslepená. Zařazeno bylo 148 dospělých pacientů se středně závaţnou a závaţnou psoriázou. Randomizace proběhla na 2 skupiny s aktivní léčbou a na skupinu placeba. První skupina byla léčena adalimumabem v dávce 80 mg podaným v 0. týdnu, který byl dále podáván v dávce 40 mg kaţdý druhý týden. Ve druhé skupině s aktivní léčbou bylo jiné schéma: adalimumab 80 mg v 0. týdnu, dále 40 mg týdně od 2. týdne studie. Placebo bylo ve třetí skupině podáváno kaţdý týden. Ve skupině, která dostávala 40 mg adalimumabu kaţdý druhý týden, bylo zaznamenáno zlepšení vyjádřené formou PASI 75 u 53 % pacientů. Ve skupině, která dostávala 40 mg adalimumabu kaţdý týden, bylo zaznamenáno PASI 75 u 80 % pacientů (Drozenová 2009). Nežádoucí účinky Pozorovanými neţádoucími účinky byly v prvních 24 týdnech bolesti hlavy, reakce v místě vpichu, respirační infekce, nauzea, dyspepsie, únava a zvýšení triglyceridů.
56
Tvorba protilátek proti léku se udává okolo 12 %. Jedná se o neutralizující protilátky. Z toho
důvodu
se
ke
sníţení
jejich
tvorby
často
kombinuje
adalimumab
s methotrexátem (Benáková et al. 2007). Adalimumab je první zcela lidská monoklonální protilátka proti TNF. Má velmi dobré parametry účinnosti a díky delšímu biologickému poločasu představuje pro pacienty pohodlné dávkování. Bezpečnostní profil dle dostupných údajů koreluje se skupinou ostatních antiTNF léčiv (Benáková 2008a). U nás není doposud přípravek na trhu dostupný, i kdyţ je registrovaný (Drozenová 2009).
57
6
Obecné aspekty biologické léčby
Biologická léčiva jsou finančně nákladnými léky, a proto indikace této terapie podléhá určitým kritériím.
Indikace biologické léčby psoriázy – odborná kritéria: (Benáková a Štork 2006)
loţisková psoriáza dospělých s PASI >10 či BSA >10,
pacient je kandidátem celkové léčby
kde nelze pro nedostatečný efekt, kontraindikaci či intoleranci pouţít minimálně dva uvedené celkové léčebné postupy:
1. fototerapie (311 nm UVB, PUVA) 2. acitretin 3. methotrexát 4. cyklosporin A Indikační kritéria mají i své geografické zvyklosti, např. v Evropě podle britských NICE Guyance je od roku 2006 doporučeno po selhání tradiční systémové léčby indikovat jako první biologické léčivo etanercept (Drozenová 2009). Zvláštní indikaci mimo uvedená kritéria můţe představovat nestabilní psoriáza se sklonem k rychlému vzniku erytrodermie, erytrodermická a generalizovaná pustulózní psoriáza – formy se závaţnými, ţivot ohroţující komplikacemi (Benáková a Štork 2006). V odborné literatuře je udáváno příznivé působení i na jiné formy psoriázy anebo lokalizace, které výrazným způsobem sniţují pracovní schopnost, soběstačnost a kvalitu ţivota (např. palmoplantární pustulózní psoriáza; akra, obličej, nehty). Omezené zkušenosti a nákladnost jsou důvodem, ţe tyto případy nejsou zatím zařazeny mezi schválené indikace. Současnou hlavní indikací pro celkovou léčbu biologickými léčivy je středně těţká aţ těţká loţisková psoriáza (v anglosaské terminologii označovaná jako plaková) u dospělých osob, kandidátů na celkovou léčbu. Přesné definování těţké psoriázy je obtíţné, protoţe závaţnost onemocnění není dána jen rozsahem a intenzitou projevů, ale i průběhem a sociálním a ekonomickým dopadem. V souladu s literárními údaji doporučujeme pro potřeby preskripce biologických léčiv v ČR indikační kritéria definovat pomocí skóre rozsahu a intenzity, tzv. PASI (Psoriasis Area and Severity
58
Index) anebo kde nelze pouţít PASI, pomocí rozsahu postiţení tělesného povrchu, tzv. BSA (Body Surface Area). PASI skóre můţe nabývat hodnot od 0 do 72 bodů. Hodnota PASI nad 10 a postiţení tělesného povrchu nad 10 totiţ koreluje s řadou ukazatelů, spojených se závaţností choroby (Benáková a Štork 2006). Kandidáti na celkovou léčbu jsou pacienti, u nichţ je:
psoriáza refrakterní, tj. ke kontrole nemoci nestačí lokální léčba a fototerapie (pacient nebyl v posledních 6 měsících nikdy zhojen)
psoriáza nestabilní, tj. kde nastávají brzké exacerbace po ukončení léčby onemocnění (remise kratší neţ 1 měsíc)
kvalita života výrazně snížena
Nedostatečný efekt, resp. neuspokojivá klinická odpověď na léčbu se podrobněji definuje jako zlepšení PASI menší neţ 50 % oproti výchozímu stavu po 3 měsících léčby v patřičné terapeutické dávce (cyklosporin A 2,5 aţ 5 mg/kg/den, methotrexát 15–30 mg/týdnů a acitretin 20–50 mg/den. U 311 nm UVB nebo fotochemoterapie PUVA se pak jako neuspokojivé povaţují i stavy s brzkým relapsem nebo dávky přesahující doporučovaná maxima: PUVA 150–200 ozáření, 311 nm UVB 350 ozáření. U fototerapie je moţné pouţít kromě kritérií, jako jsou kontraindikace, intolerance či nedostatečný efekt, ještě další, a to nemoţnost provedení (např. z důvodů nedostupnosti či jiných důvodů nerealizovatelnosti dlouhodobé fototerapie) (Benáková a Štork 2006). V zahraničních indikacích se objevuje jako kritérium závaţnosti i kvalita života, vyjádřená např. v britských doporučeních indexem DLQI >10. V ČR nejsou tento ani jiné dotazníky kvality ţivota s bodovým hodnocením dosud validovány. Kritéria závaţnosti pro klinickou praxi pak lze shrnout do tzv. pravidla desíti: PASI >10 nebo BSA >10 nebo DLQI >10 (Benáková a Štork 2006). Kontraindikace biologických léčiv jsou oproti standardní celkové léčbě podstatně menší. Vzhledem k tomu, ţe jde o léky nové, je vhodná obezřetnost při aplikaci všech léků ze skupiny biologických léčiv (Benáková a Štork 2006).
59
6.1
Kontraindikace
(Benáková a Štork 2006):
gravidita, kojení: efalizumab kategorie C, etanercept a infliximab kategorie B
alergie na lék
aktivní infekce (septické) a rizikové: ulcera cruris, chronické plicní infekce, permanentní močový katétr, latentní tuberkulóza*
očkováním ţivými vakcínami
maligní tumory a prekancerózy: kromě řádně léčených nemelanomových nádorů kůţe a kromě malignit, kde od diagnózy a léčby uplynulo více neţ 10 let
těžký imunodeficit
věk pod 18 let **
u efalizumabu: trombocytopenie
u anti-TNF: demyelinizační choroby, systémový lupus erythematodes
u anti-TNF: městnavá srdeční nedostatečnost III. – IV. stupně klasifikovaná podle NYHA (New York Heart Association) ***
dekompenzovaný diabetes mellitus, astma, renální insuficience
těţké hepatopatie, hepatitida B a C, pozitivita HIV
* latentní tuberkulóza vyţaduje spolupráci s pneumologem a zváţení poměru prospěchu k rizikům – viz dále ** u etanerceptu je pouţití u dětí a dospívajících ve fázi III výzkumu *** NYHA III = výrazné omezení fyzické aktivity. I kdyţ jsou pacienti v klidu bez dyskomfortu, minimální fyzická aktivita vede ke vzniku příznaků (symptomaticky „střední“ srdeční selhání. NYHA IV= neschopnost jakékoliv fyzické aktivity bez obtíţí. Příznaky srdečního selhání jsou přítomné i v klidu. Při jakékoliv fyzické aktivitě se pociťuje dyskomfort (symptomaticky „těţké“ srdeční selhání).
6.2
Preskripce
(Benáková a Štork 2006) Biologické léky pro léčbu psoriázy mohou v ČR předepisovat pouze vybraná pracoviště („Centra pro biologickou léčbu psoriázy“), navrţená výborem České dermatovenerologické společnosti České lékařské společnosti J. E. Purkyně. Jsou to: kliniky fakultních nemocnic: Praha, Brno, Hradec Králové, Olomouc, Ostrava, Plzeň; oddělení krajských nemocnic: Č. Budějovice, Ústí n. Labem. V budoucnosti
60
výbor ČDS ČLS JEP předpokládá rozšíření o další pracoviště, která mají zkušenosti se systémovou léčbou psoriázy (analogicky jako u jiných oborů pouţívajících biologická léčiva).
Nežádoucí účinky (Benáková a Štork 2006) Nežádoucí účinky (NÚ) biologických léčiv jsou oproti standardním celkovým lékům podstatně menší. T-lymfocyty i TNF mají v organismu svou fyziologickou úlohu, a proto jejich dlouhodobé tlumení můţe mít i negativní důsledky. Potenciální rizika představují především infekce a novotvary, nejsou však vyloučena ani jiná, zatím neznámá, rizika. Nejvíce údajů (jak početně, tak časově) je o anti-TNF lécích dostupných v revmatologických indikacích. Některé NÚ hlášené z revmatologie nebyly u psoriázy kůţe vůbec pozorovány, jiné se vyskytují oproti revmatologickým indikacím méně často. Opatrnost v tomto směru je však obecná, protože biologická léčiva jsou selektivní
imunosupresiva.
Závaţné
NÚ
se
týkají
infliximabu
s
infúzními
a hypersenzitivními reakcemi, vznikajícími do několika sekund v průběhu, ale i do dvou hodin po infúzi (včetně těţkých anafylaktických reakcí). Opět tyto údaje nepocházejí od pacientů s pouze koţní psoriázou. Dále je výčet neţádoucích účinků kvalitativně společný pro celou skupinu anti-TNF léků (tab. 24). Častým NÚ je nespecifická zánětlivá reakce v místě vpichu (erytém, bolestivost, svědění, otok), která se nejčastěji objevuje v prvním měsíci léčby a odeznívá spontánně do 3–5 dnů. Obvyklé jsou chřipkové příznaky (bolesti hlavy, kloubů, svalů, teplota, nauzea), které se objevují do 48 hodin po zahájení léčby a klesají s pokračováním léčby. Výskyt respiračních infekcí je podle stávajících údajů oproti stejné populaci bez biologických léčiv jen lehce zvýšen. Dále se mohou objevit infekce urogenitální a koţní. K potenciálním NÚ především u anti-TNF léků patří reaktivace latentní tbc. Nejvyšší riziko tbc je v prvním roce léčby. Více případů bylo popsáno u infliximabu (v důsledku jeho pevnější vazby na membránově vázaný TNF, vedoucí k aktivaci komplementu a lýze granulomů neţ u etanerceptu. Riziko přetrvává ještě šest měsíců po ukončení léčby. Aţ v polovina případů jde o mimoplicní tbc, která se obtíţně klinicky i laboratorně detekuje (uzlinová, hepatobiliární, kostní, centrální nervový systém, atd.). Při podezření na tbc v průběhu léčby se doporučuje biologické léčivo vynechat, odeslat pacienta k vyšetření pneumologem – ftizeologem a při jejím
61
průkazu zahájit léčbu antituberkulotiky. Tvorba antinukleárních autoprotilátek je ojedinělým jevem (výskyt závisí na typu preparátu a pouţité detekční metodě), objevuje se v obou skupinách léků. U těchto skupin pacientů s revmatoidní artritidou byl popsán polékový lupus erythematodes („lupus-like syndrome“), který odezníval do 4 týdnů po ukončení léčby. Tvorba neutralizačních protilátek proti léku se vyskytuje u všech biologických léčiv, nejvíce údajů je u infliximabu, kde se jejich tvorba spojená s rizikem sníţení účinnosti léku omezuje kontinuálním reţimem podávání infliximabu a kombinací s methotrexátem. U anti-TNF léků nelze zcela vyloučit dekompenzaci kardiální insuficience či demyelinizačních onemocnění, i kdyţ u psoriatiků nebyly pozorovány. Výskyt nádorů (kromě lymfoproliferačních) u psoriatiků léčených biologickými léčivy odpovídá výskytu u běţné populace. Pozorovaný zvýšený výskyt maligních lymfomů u psoriatiků léčených biologickými léčivy odpovídá výskytu těchto onemocnění u pacientů s těţkou psoriázou. U obou typů léků můţe dojít k ojedinělému zvýšení koncentrace jaterních enzymů na podkladě zatím neobjasněného mechanismu. Obvykle nevyţaduje vynechání léku. Při dodrţování bezpečnostních opatření jsou tyto léky dobře snášené a relativně bezpečné. Teoretická rizika je však třeba mít na paměti, protoţe teprve dlouhodobé zkušenosti s biologickými léčivy na velkých počtech pacientů s psoriázou mohou ověřit bezpečnost této terapie v klinické praxi (jiné jsou podmínky klinických studií a jiná je situace v běţné praxi).
62
Tab. 24: Základní přehled nežádoucích účinků biologických léčiv etanerceptu a inliximabu Nežádoucí účinky u psoriázy bez PsA
Etanercept
Infliximab
Reakce v místě vpichu
časté
0
Infůzní reakce
0
časté závaţné v 1% případů
Infekce (respirační)
+
+
Bolesti hlavy, svalů, teplota, zimnice, + nauzea – „flu like“ Tbc, Sepse Nádory, Lymfoproliferace Demyelinizační onemocnění Městnavá srdeční nedostatečnost Elevace jaterních testů (ALT, ALP) Koţní erupce , (v 4. - 10. týdnu) řídce pruritus
+
Opatření lokální KS, antihistaminika podle tíţe – symptomatická léčba a zpomalení, přerušení nebo ukončení symptomatická léčba anebo vynechat biologické léčivo (BL)* NSAR vynechat BL, symptomatická léčba vynechat BL, onkologická léčba vynechat BL, neurologická léčba vynechat BL, kardiologická léčba dle hodnot vynechat či jen sledovat lokální KS, event. přidat jinou celkovou terapii non responders – vynechat a jiná celková terapie; responders – přidat další celkovou terapii přechodně
Exacerbace psoriázy v průběhu léčby
0, ojediněle pruritus
0
Změny v krevním obraze
anémie
cytopenie
0 vynechat BL
Tvorba Ab Alergie, anafylaxe
ojediněle
ojediněle ojediněle
0 vynechat BL, symptomatická léčba
Artritida
0
0
symptomatická léčba anebo vynechat BL
GIT
0
vynechat BL
Rebound fenomén
0
0
jiná celková terapie
+ občasný výskyt
± nelze teoreticky vyloučit, vzácně, resp. jsou případy z revmatologie
*podle povahy, lokalizace a závaţnosti infekce Ab (antibody) = protilátky, NSAR = nesteroidní antirevmatika, KS = kortikosteroidy, ATB = antibiotika
63
6.3
Ukončení léčby
(Benáková a Štork 2006) Ukončení či přerušení léčby přichází v úvahu v následujících situacích:
závaţné neţádoucí účinky léku, intolerance, kontraindikace
těţká interkurentní infekce
gravidita (existuje jen málo údajů o pouţívání anti-TNF léčiv u ţen)
malignita
očkování ţivou vakcínou
velké chirurgické výkony (resp. individuální zváţení poměru rizika k přínosu)
klinická neúčinnost: nenastane-li do 3 měsíců zlepšení PASI či BSA >50 %.
6.4
Hodnocení efektu léčby
(Drozenová 2009) U etanerceptu a adalimumabu se provádí zhodnocení jejich léčby po 3 měsících. Pozitivní klinická odpověď je definováno jako 50% zlepšení PASI nebo redukce 50 % BSA. Toto rozhodnutí je zásadní pro pokračování v další terapii. U infliximabu se hodnocení provádí po 14 týdnech dle obdobných kritérií.
6.5
Volba celkové terapie a indikace biologických léčiv v praxi
(Benáková a Štork 2008) Volba celkové léčby se v praxi řídí podle: -
formy psoriázy a lokalizace
-
přítomnosti psoriatické artropatie
-
účinnosti a rychlosti nástupu efektu
-
bezpečnosti a délky udrţení remise
-
odpovědi na léčbu v minulosti
-
výskytu přidruţených chorob
-
schopnosti spolupráce pacienta
-
dostupnosti a ceny léčby (téţ vyšší dávka při vyšší hmotnosti pacienta)
-
individuální zkušenosti lékaře aj. subjektivních faktorů.
64
Za léky s rychlým nástupem účinku lze ze současných označit cyklosporin A a infliximab. Léky s dobrým udrţovacím efektem jsou methotrexát, acitretin, etanercept. Relativně nejpříznivější účinek z hlediska udrţení remise má fotochemoterapie PUVA, fototerapie 311 nm UVB a u nás nedostupný alefacept. Při přítomnosti současné psoriatické artropatie jsou léky volby methotrexát a anti-TNF biologická léčiva (obr. 8)
PSORIÁZA
s PsA
MTX, antiTNF biologika
bez PsA
malý rozsah
velký rozsah
základní léčba
doplňující léčba
lokální terapie lokální fototerapie
doplňující léčba
UVB/ PUVA
CsA, MTX, ACI
biologika
nedostatečný efekt
Obr. 8: Algoritmus volby léčby psoriázy PsA = psoriatická artropatie, CsA = cyklosporin A, MTX = metorexát, ACI = acitretin, UVB = fototerapie UVB spektem, PUVA = fotochemoterapie PUVA
6.6
Účinnost, přechod na jiné biologické léčivo, kombinace
(Benáková a Štork 2008) Variabilita
v účinnosti
biologických
léčiv
je
dána
jejich
farmakodynamikou,
farmakokinetikou, ale i farmakogenomickým profilem jedince. Dále je ovlivňována zevními faktory (aktivita choroby, dávka, věk, váha, souběţná medikace, způsob podání, u perorálních léčiv téţ vliv potravy atd.). Obézní pacienti, kuřáci a konzumenti alkoholu reagují hůře na léčbu, bez ohledu na zvýšení dávky. Také se jen sporadicky a většinou na základě retrospektivních analýz objevuje hodnocení stávajících celkových léků stejně přísnými měřítky jako je tomu u biologických léčiv, tj. prostřednictvím procenta pacientů dosáhnuvších PASI 75. Na 66. meetingu Americké akademie dermatovenerologie v San Antoniu v roce 2008 se objevil zajímavý přehled
65
(tab. 25), který orientačně (nejedná se o výsledky srovnávacích studií) tuto situaci mapuje. Téţ poukazuje na pozitivní fakt, ţe u řady biologických léčiv účinnost s dobou podávání narůstá. Tab. 25: Účinnost celkové léčby v čase Průměrné PASI 75 po 12. týdnech (% pacientů)
Průměrné PASI 75 po 24 týdnech (% pacientů)
NB UVB
70
-
PUVA
80
-
Acitretin
55
-
MTX
60
-
Cyklosporin A
75
-
Adalimumab
67
80
Alefacept
21
40 druhá série, intermitentní podání
27 – 39
44
Etanercept 225 mg
34
44
Etanercept 250 mg
49
59
Infliximab
80
82
Terapie
Efalizumab
Vzhledem k rozdílné, zatím nepředvídatelné odpovědi na lék a také k moţnému poklesu účinnosti po jednom roce léčby, je pro malou účinnost moţný přechod z jednoho biologického léčiva na jiné („switching“), a to i ze stejné skupiny mechanismu účinku. Přechod na jiné biologické léčivo není ale jen otázkou vlastní klinické praxe, má totiţ i velký vědecký význam – fakt, ţe jedno anti-TNF biologické léčivo účinkuje u stejného pacienta, u kterého předchozí selhalo, signalizuje cosi potenciálně důleţitého o patofyziologii individuálního pacienta a vede k primárně nezamýšlenému výzkumu těchto skutečností. Téma přechodu na jiné biologické léčivo má i farmakoekonomický rozměř a zajímá zdravotnické úřady, které se snaţí posuzovat, do jaké míry a za jakých podmínek mají u pacienta hradit druhé nebo i třetí anti-TNF biologické léčivo. Pro přesnější rozhodování však chybí kontrolované, prospektivní, randomizované studie. Základní příčinou k přechodu na jiné biologické léčivo je tzv. selhání léčby, tedy neúčinnost. Příčiny tohoto selhání mohou být v zásadě čtyři:
pacient na lék primárně vůbec nereaguje – rezistence vůči léku (nonresponder);
66
v průběhu léčby dojde k poklesu účinnosti (acquired drug resistance), např. v důsledku tvorby protilátek proti léku;
vznik nesnášenlivosti (drug intolerance), např. infúzní reakce, reakce v místě vpichu atp.;
malá, jen částečná účinnost (partial responder).
Pro klinickou praxi jsou nejdůleţitější dvě poslední příčiny. Klinická odpověď na antiTNF léky není totiţ dichotomická, ale má normální rozloţení. Kaţdý případ vyţaduje individuální přístup; v případě primární nereaktivity by pouţití jiného anti-TNF s dostatečnou klinickou odpovědí bylo prospěšné. Pokud pacient na léčbu reaguje jen mírným zlepšením, mají jak lékař, tak pacient zájem zkusit, zda jiné biologické léčivo nedosáhne lepšího efektu. Ke zvýšení účinnosti se i u biologické léčby, byť byla původně zamýšlena jako monoterapie, pouţívají kombinace s lokálními léky – především kortikoidy, ale i s analogy vitamínu D3, fototerapií – především 311 nm UVB a dokonce i se systémovou standardní terapií – především acitretinem, neboť není imunosupresivní. Pouţívá se i methotrexát (zejména u pacientů se současnou psoriatickou artropatií), který navíc brzdí tvorbu neutralizujících protilátek (Benáková a Štork 2008).
6.7
Doprovodná a podpůrná léčba
Biologická léčiva jsou u psoriázy pouţívána jako monoterapie, která je pro pacienta pohodlná a jednoduchá. Podpůrně lze vţdy pouţít emoliencia a keratolytika, doprovodně kortikosteroidy. Lze pouţít i terapii UVB 311 nm. Kombinace s jinou celkovou léčbou (methotrexát, kortikoidy) jsou popsané a pouţívané u psoriatické artropatie léčené etanerceptem a infliximabem. Biologická léčiva jsou určena k dlouhodobé, kontinuální léčbě. Etanercept je schválen nejen pro kontinuální, ale i pro intermitentní léčbu (24 týdnů), lze ho v remisi vysadit bez následného rebound fenoménu a podává se znovu po exacerbaci lupénky se zachováním stejné účinnosti. Etanercept je plně lidský protein, a proto je tvorba protilátek proti léku minimální a tyto nemají vliv na sníţení účinnosti léku. Infliximab se doporučuje podávat jen kontinuálně. Jako důvod se uvádí sníţení rizika vzniku neutralizujících protilátek a hypersenzitivních reakcí (Drozenová 2009). Biologická léčiva jsou bezpečnější neţ současná léčiva. Podle dosavadních zkušeností nemají orgánovou toxicitu, nezhoršují komorbidity psoriázy a nastupují i indikace pro dětské pacienty (Benáková a Štork 2008).
67
68
7
Jiná celková léčiva
7.1
Fumaráty
(Benáková et al. 2007) V Německu, Holandsku, Rakousku a méně v ostatních evropských zemích jsou dalšími na psoriázu pouţívanými celkovými léky estery kyseliny fumarové, tzv. fumaráty. Pouţívají se od roku 1959 a nejeví rizika dlouhodobé kumulativní toxicity či vzniku neoplazií. Stávající v SRN registrovaný lék Fumaderm se skládá ze čtyř sloţek: dimetylfumarát, vápenná, hořečnatá a zinečnatá sůl etylhydrogenfumarátu. Pouţívá se ve dvou různých silách. Mechanismus účinku je dán inhibicí aktivace a proliferace T lymfocytů a modulací cytokinového profilu k Th2 (přes stimulaci sekrece IL-4 a IL-5, inhibici tvorby INF , indukci apoptózy CD8 a CD4 Th1 lymfocytů atd.), nověji byla zjištěna inhibice diferenciace dendritických buněk. Má téţ antiproliferativní účinky na keratinocyty. Nejúčinnější se zdá být dimetylfumarát, který by měl šanci na větší rozšíření. Stávající světová léková legislativa preferuje totiţ léky s jednou, maximálně třemi účinnými sloţkami, coţ původní preparát nesplňuje. Indikací fumarátů je těţká psoriáza všech forem. Kontraindikací jsou chronické gastrointestinální, ledvinné a hematologické choroby, malignity, gravidní a kojící ţeny. Relativně také děti do 18 let věku. Dle literárních údajů mají fumaráty příznivé účinky i v léčbě psoriatické artropatie. „Rebound“ fenomén nebyl u fumarátů popsán. Dle stávajících doporučení je dlouhodobá léčba dostatečně prověřená v trvání do 2 let. Léčba Fumadermem se zahajuje tabletami slabší síly a postupně se dávky dle tolerance zvyšují. Po měsíci se přechází na tablety vyšší síly, s týdenním zvyšováním dávky aţ na 6 tablet (1,2 g) v 9. týdnu. Pokud při této dávce není zjevný klinický efekt, nemá smysl v léčbě pokračovat. Naopak při stabilizaci se pomalu klesá na nejniţší účinnou udrţovací dávku. Neţádoucí gastrointestinální účinky (průjem, bolest břicha, meteorismus) jsou velmi časté (60 %), maxima dosahují zpočátku léčby ve 4. – 12. týdnu, pak klesají. Dále se objevuje flushing (náhlé zčervenání v obličeji, pocit tlaku, horka). Řídce se objevují bolesti hlavy a únava. Mohou být zvýšeny jaterní enzymy a lipidy. Pravidelná je lymfopenie. Typická téţ eozinofilie ve 4. – 8. týdnu. Fumaráty lze kombinovat se všemi lokálními antipsoriatiky. Kombinace fototerapií či celkovou léčbou se pro nedostatek údajů nedoporučuje.
69
Snem budoucnosti je genová léčba, resp. genová vakcinace. Nabízejí se různé taktiky, jako
analogie
protinádorových
vakcín,
specifická
DNA-vakcína,
vnášení
tzv.
sebevražedných genů nebo použití virových mutant, které se dobře množí v nemocných buňkách, až je zničí, ale nepoškozují buňky zdravé. Ukázkou novodobé vakcinace jsou klinické zkoušky s vakcínou proti V-oblasti receptoru T-lymfocytů, přičemž se mění profil cytokinů z Th1 na Th2 (Novotný 2002). Pozn.: V odborné literatuře se setkáme s referencemi o celkové léčbě psoriázy jinými imunosupresivně a cytostaticky působícími léky (hydroxyurea, 6-thioguanin, azathioprin, 6merkaptopurin, mykofenolát mofetil, leflunomid, pimekrolimus, takrolimus, tazaroten aj.). Ţádný z těchto léků není v ČR pro pouţití u psoriázy registrován.
70
Psoriáza dětí a gravidních žen
8
Volbu léčby psoriázy u dětí a gravidních shrnují tab. 26 a tab. 27 (Benáková et al. 2007). Tab. 26: Volba léčby psoriázy u dětí Léčba/pořadí
Vhodné
Další volba
1.
Emoliencia
fytofarmaka
2.
kortikoidy, kalcipotriol (od 6 let)
3.
311 nm UVB
další analoga vitamínu D3 (od 12 let), tazaroten UVB + ichthamol, UVB + cignolin PUVA ( 12 let)
4.
cyklosporin A
methotrexát, acitretin
Tab. 27: Volba léčby psoriázy u gravidních Pořadí 1. 2. 3.
Léčba emoliencia kortikoidy (kategorie C) kalcipotriol (kategorie C) 311 nm UVB (kategorie C) UVB + ichtamol, PUVA (kategorie C)
4.
cyklosporin A (kategorie C)
5.
anti-TNF biologická léčiva (kategorie B)
71
9
Psychoterapie a alternativní léčba
9.1
Psychoterapie
Kůţe odráţí pohodu organismu jako celku, fyzickou i psychickou. Někteří autoři vnímají propuknutí psoriázy jako maladaptivní reakci na stres (Benáková et al. 2007). Vzniká bludný kruh: psoriáza působí psychickou rozladu a psychická rozlada přitěţuje psoriáze. Duševní stresy zvyšují koncentraci neuropeptidů, které stimulují psoriázu. Takovýto vzájemně svázaný zpětný okruh by právě měla přetnout psychoterapie (Novotný 2002). Ukazuje se, ţe existuje přímá interakce periferního a centrálního nervstva a kůţe s vlivem na imunomodulaci a homeostázu kůţe. Kaţdá nemoc má bezesporu svou psychosomatickou sloţku. Nikdy neonemocní jen tělo, vţdy je to člověk jako celek. U pacientů se stejnou diagnózou je podíl psychosomatických a somatopsychických faktorů různý. Nelze tedy postupovat schematicky a šablonoviě (Benáková et al. 2007). Průzkumem bylo zjištěno, ţe více neţ polovina nemocných psoriázou trpí anxióznědepresivním syndromem, někdy aţ s emočními prvky. Trpí frustrací, komplexem méněcennosti, pocity společenského opovrţení, depresí z nadměrné všímavosti či zvědavosti lidí, ostýchavostí při společenském styku a z toho vyplývajícím sklonem k uzavřenosti. Pacient se snaţí zakrývat chorobná loţiska, ačkoliv například na koupališti by se měl právě volně vysvlečen opalovat. Problémem se stává návštěva u kadeřníka. Trapné je prokazovat se potvrzením o nenakaţlivosti psoriázy (Novotný 2002). Stejně tak jako psychika můţe negativně ovlivnit psoriázu, tak ji také můţe příznivě ovlivnit. A to je smysl psychoterapie. Duševní léčba probíhá ze strany lékaře vědomě a cíleně nebo zcela spontánně, téměř neúmyslně. Druhý případ můţeme označit jako autosugesci ze strany pacienta. Autosugesce je podmíněna tím, ţe psoriatik se koncentruje po určitou dobu ve svém vědomí nebo podvědomí na některý léčebný výkon, od něhoţ očekává vysvobození od dlouhých útrap z nepříjemné choroby. Po dosaţení léčby, ke které upínal ve stoupající intenzitě své naděje, dojde k relaxaci, k vyladění psychického napětí, coţ má příznivý odraz při hojení lupénky (Novotný 2002). Velkým pomocníkem jsou sami pacienti, kteří se dobře hojí. V Nizozemsku pouţívají tzv. duo-formuli, coţ znamená, ţe blízký hojící se pacient psychicky ovlivňuje nového sousedního pacienta a svým příkladem mu dodává potřebnou naději. Opačně můţe
72
jeden nespokojený pacient s torpidní psoriázou pokazit vynaloţené úsilí při léčení u desítky jiných (Novotný 2002). Psychoterapeutický vliv můţe mít nejen další pohovor před přistoupením k léčebnému výkonu, ale také předání tištěné broţury o psoriáze a jejím léčení. Hlavním předpokladem je optimistické zaměření. Psoriatikům vysvětlujeme, ţe projevy lupénky je moţné dnes odstranit v poměrně krátké době a ţe lze do značné míry předcházet recidivám preventivní péčí. Psoriáza je dnes dobře léčitelná, ale zůstává nevyléčitelná v dědičné dispozici. Odborně řečeno, lze přesunout zjevné fenotypické projevy na skryté genotypické znaky. Mnozí psoriatici potřebují ještě slyšet, nejenom ţe jde o chorobu naprosto nenakaţlivou, ale ţe – snad kromě kloubních komplikací – nepoškozuje celkové zdraví a nekrátí lidský ţivot, ţe jde spíše o kosmetickou vadu. Naopak jediné slůvko o nevyléčitelnosti nebo závaţnosti psoriázy můţe zanechat dlouhodobé iatrogenní poškození (Novotný 2002). Psychoterapie je finančně nenáročná. Za dobré slovo se neplatí. Psychoterapie šetří finanční náklady, protoţe umoţňuje redukci léků. Můţeme zhruba odhadnout, ţe procento úspěchů psychoterapie se shoduje nejméně s placebovým účinkem, který se u psoriázy pohybuje kolem 30-40 %. Je třeba posuzovat a hodnotit individuálně (Novotný 2002). Psycholéčebně působí také přívětivé jednání zdravotnického personálu, ochota vyhovět zvláštním přáním nemocných, čistota a hygieničnost zařízení, příjemná teplota, nehlučné prostředí provozu a vkusná estetická výzdoba (Novotný 2002).
9.2
Alternativní léčba
Alternativní léčebné metody mají svou historickou tradici, protoţe v dávnověku a středověku nebyly jiné moţnosti. Chápeme je jako nekonvenční metody, spočívající v rukou lidových léčitelů, ale i některých lékařů (Novotný 2002). Alternativní medicína se opírá pouze o empirii, chybí ji vědecké nebo teoretické zdůvodnění, i kdyţ u některých procedur nelze připustit určité racionální účinky. Alternativní metody dosahují většinou v průměru placebového účinku nebo, jinak vyjádřeno, psychoterapeutického účinku, který se pohybuje kolem 35% úspěšnosti. S tímto výsledkem však nemůţe být lékařská věda spokojena, protoţe správnou léčbou je moţné u psoriázy docílit 92% úspěchu. Léčitel ţije v domnění o větší úspěšnosti, protoţe se na něj znovu obrací onen 35% podíl úspěšných vyléčených
73
pacientů a zbylých 65 % zklamaných se od něj odvrátí. Tito se vrátí k dermatologovi, nejednou v zoufalém stavu (Novotný 2002). Typickou alternativní léčbou je homeopatie. Léky doporučované homeopaty u nás a ve světě k léčení psoriázy jsou tak různorodé, původu anorganického a organického, spíše posbírané z tradic lidové empirie, ţe nemají jednoho společného jmenovatele jak co do sloţení, tak co do výkladu mechanismu farmakologického působení. Jako homeopatika pro psoriázu jsou uváděny následující: Hepar sulfuricus, Lykopodium, Silicea, Sepia, Barberis aquifolium, Psorin, Dulcamara, Bovista, Thuja occidentalis, Chelidonium, Echinacea, Sarsaparilla, Acidum formicicum, Graphite, Tuberculinum, Petroleum a Mangan (Novotný 2002). U léčby bylinami v čajové nebo masťové a koupelové formě se jiţ blíţíme klasické medicíně. Je zde zapotřebí rozlišit dva aspekty: skupinu bylin, které byly vědecky zkoumány co do sloţení a prakticky nebo experimentálně ověřeny co do účinnosti, a skupinu bylin z lidového léčitelství, které se opírají hlavně o tradici a mají spíše nádech alternativní nebo psychoterapeutický (Novotný 2002). U psoriázy se osvědčilo mnoho přípravků původem z rostlinné říše, které vyuţívají dermatologové: chrysarobin z jihoamerických stromů, kamenouhelný dehet ze zuhelnatělých stromů, kyselina salicylová, získaná původně z březové kůry, kolchicin ze semen ocúnu, psoraleny z pakmínu velikého aj. Francouzská mast Rubisan, určená speciálně pro léčbu psoriázy, obsahuje výtaţek z rostliny mahonie. Protilupénkový sprej Psoricur, vyráběný švédsko-maďarským podnikem, obsahuje kombinaci řebříčku, česneku, měsíčku, pampelišky, kopřivy, rozrazilu (Novotný 2002). V druhé skupině bylin, které jsou více v rukou léčitelů a obsahují druhy definované spíše
jako
alternativní
prostředky,
byť
mohou
mít
ve
skutečnosti
kromě
psychoterapeutických účinků také jistě účinky farmakologické, lze jmenovat pro zevní aplikaci vlaštovičník, aloe, česnek, sléz, řepík, přesličku, kopřivu, hořec, pelyněk, měsíček, kostival, vrbu, eukalypt, jalovec, oves, otruby atd. Nově se chválí máslovník (shea-butter z afrického stromu Karité) nebo lapacho z kůry Tabebuia impetiginosa. Z interně doporučovaných bylin se uvádí máta, heřmánek, šalvěj, kozlík, chmel, mučenka, sporýš, šišák, lopuch, červený jetel, rozrazil, dvouzubec trojdílný, krtičník hlíznatý aj. Uvedené léčivé rostliny, pouţívané ve směsi, působí především sedativně ve formě čajů. především sedativně ve formě čajů. Jako hotové přípravky z rostlin jmenuji jako příklad tablety z hnědé mořské řasy, prodávané u nás finskou firmou Hankintatukku, přípravek Flavobion, obsahující ostropestřec mariánský, vhodný pro jaterní poruchy u psoriatiků, kapsle Golden Yacca z pouštního keře v USA, lecitin
74
v sójových a slunečnicových olejích nebo oleje ze semen pupalky dvouleté, brutnáku lékařského a černého rybízu, které obsahují kyselinu -linolenovou. Kanadský přípravek ALVEO obsahuje antipsoriatické tonikum, sloţené z 26 bylin (Novotný 2002). Fytoterapii u psoriázy se věnují také obsáhlé monografie ruského profesora Korsuna a amerického lékaře Pagano. Nelze nezmínit bohatou čínskou bylinnou léčbu Kampo nebo indické a africké metody (Novotný 2002). Mezi alternativní metody u psoriázy se řadí také dieta. Většina doporučení se kryje se zásadami zdravé racionální výţivy, event. pokud chce pacient zkusit přísnější doporučení, tak se vzhledem ke koincidenci s metabolickým syndromem, doporučuje strava stava jako u jaterní či ţlučníkové diety, dále omezení konzumace masa (hyperurikémie), omezení cukrů a případně suplementace nenasycených mastných kyselin. Preventivní roli má i dostatečný tělesný pohyb (Benáková et al. 2007). Akupunktura, která se často řadí do alternativní medicíny, se u nás vytratila z rukou léčitelů a přešla do rukou lékařů, kteří musí projít speciálním zaškolením. U psoriázy se dosahují slušné výsledky hlavně u neurogenních, svědivých a kloubních forem psoriázy. Pro psoriázu nebyly stanoveny zvláštní body. R.E. Connolly určuje pro psoriázu bod na vnitřní straně kolena a v krajině jater v pravém podţebří. Také se opichují solitární loţiska psoriázy v jejich blízkém okolí (Novotný 2002). Z ostatních, převáţně alternativních metod jiţ v pouhém výčtu lze uvést nosody (spojení
homeopatie
s autovakcínou),
ozonoterapii,
injekční
oxygenoterapii,
hypnoterapii, indickou ayurvedu, kineziologii, léčbu vlastní močí (uroterapie zevní i vnitřní), pití kobylího mléka, zevní přípravky z kozího mléka, koupele v pekařském droţdí, lnicovou mast, propolis, éterické oleje, Jandův olej z vajíček, mumio, ţivou a mrtvou vodu, ţen-šen, Švédské kapky, pití oleje ze ţraločích jater, lokální přípravek ze ţraločích chrupavek, henu na vlasy, olizování loţisek psem, okusování loţisek malými rybičkami v tureckých lázních Sivas v Kangalu ve střední Anatolii, podávání Yohimbinu na některých německých klinikách, přikládání rukou léčitele a potírání krémem na boty nebo pastou na podlahu aj. (Novotný 2002). Alternativní medicínu spíše regulovat, neţ ji zcela zamítat. Nelze upřít pacientům víru a naději, tak jako nelze zakázat náboţenství (Novotný 2002).
75
10. Pohledy na nové směry ve výzkumu a léčbě psoriázy V této kapitole předkládám názory prof. Novotného na potřebné tendence směřující k lepším poznatkům o psoriáze a k pomoci nemocných:
koordinovat výzkum celostátně a celosvětově, protoţe některá pracoviště se jednostranně zaměřují například na imunologii, genetiku, ultramikroskopii, terapii apod.;
při odkrývání celého lidského genomu hledat odchylky charakteristické pro psoriázu;
potvrdit autoimunitu, resp. nalézt psoriatický autoantigen;
hledat vhodné zvířecí modely pro experimentální studie, jako je XENO mouse, SCID mouse aj.;
vypracovat testy na zjišťování latentní psoriázy;
prakticky rozvíjet primární a sekundární prevenci;
organizovat komplexní péči ve spolupráci s psychology, imunology, genetiky, revmatology, otorinolaryngology, gynekology, internisty, pediatry a také s praktickými lékaři;
participovat na společnostech psoriatiků, které se osvědčují nejen u nás, ale také v cizině, protoţe hájí sociální zájmy a potřeby nemocných, informují o léčebných novinkách, organizují kluby a léčebné zájezdy. U nás je to SPAE, v Německu Deutscher Psoriasis Bund, ve Švýcarsku Schweizerische Psoriasis und Vitiligo Gesellschaft, ve Velké Británii The Psoriasis Association, v evropských severských zemích NORD Pso. V rámci všech evropských zemí pracuje organizace EURO Pso a v celosvětovém měřítku asociace IFP;
zakládat ambulantní léčebná centra pro psoriatiky a rozvíjet speciální poradny při klinikách;
hledat
nové
zevní
a
vnitřní
léky
bez
vedlejších
účinků,
vakcíny,
imunosupresiva atd.;
rozvíjet genetické inţenýrství s hledáním genové terapie symptomatické aţ kauzální;
spolupracovat s farmaceutickou výrobou;
vyvíjet účinné ozařovací přístroje i pro domácí pouţívání;
kontrolovat přírodní léčitele;
rozvíjet edukaci nemocných (Novotný 2002).
76
10.1 Nová léčiva Ustekinumab představuje novou skupinu biologických léčiv blokující cytokiny IL-23 i IL-12. Tato lidská monoklonální protilátka se váţe vysokou afinitou a specifitou na podjednotku p40 obou uvedených cytokinů. Aplikuje se s.c., a to díky dlouhému poločasu vylučování v 0. a 4. týdnu a pak aţ po 12 týdnech. V klinických studiích (Phoenix I) ve 12. týdnu dosáhlo PASI 75 s dávkou 45 mg 67 % pacientů a 66 % pacientů s dávkou 90 mg, po 24 týdnech to bylo 76 % a 85 % (Drozenová 2009). V jiné studii (Phoenix II) 70 % patientů se středně těţkou aţ těţkou formou psoriázy, kteří obdrţeli dvě subkutánní dávky ustekinumabu, měli 75% redukci psoriázy ve 12. týdnu (Coondoo 2009). V ČR, resp. v EU, je jiţ registrovaný, není ale dosud na trhu dostupný (Drozenová 2009). Z neţádoucích účinků se objevují infekce horních cest dýchacích, močové infekce, artralgie, cefalea, únava, méně průjmy. Dosud se nezjistily imunosupresivní důsledky se vznikem tumorů či reaktivace latentní tuberkulózy, ale potenciální rizika existují (Benáková a Štork 2008). V klinických studiích se objevují další biologická léčiva: ABT 874 (monoklonální protilátka proti IL-12/IL-23), která blokují aktivaci lymfocytů Th1 a Th17. Z neţádoucích účinků se objevují často infekce. Dalším moţným biologickým léčivem je tocilizumab, monoklonální protilátka proti IL-6 či noví antagonisté TNF, jako jsou certolizumab či golimumab. Ve stadiu klinického výzkumu III. fáze je kalcineurinový inhibitor ISA 247 v perorální formě, který má oproti cyklosporinu A niţší nefrotoxicitu, především díky rychlé metabolizaci (Drozenová 2009, Benáková a Štork 2008). Certolizumab pegol je pegylovaný humanizovaný Fab-fragment vázající se na TNF, který nevede k indukci apoptózy T buněk nebo monocytů (Schreiber et al. 2007).
10.2 Novinky v léčbě psoriázy V současnosti se stále více ukazuje významná role nespecifické imunity – dendritických, antigen prezentujících buněk (DC), které se uplatňují jak při vzniku, tak při udrţování projevů psoriázy. Subpopulace DC, tzv. plazmocytoidní DC, je schopna tvorby INF, který indukuje zánět zcela nezávisle na T-lymfocytech, nositelích specifické imunity. Dále se u psoriázy zjistila zvláštní subpopulace DC, která tvoří TNF a volné dusíkaté radikály (iNOS), tzv. TIP-DC, která je schopna díky těmto cytokinům, opět nezávisle na specifické imunitě, indukovat lokální zánět. Nejnovějším objevem je IL-23, který je u psoriázy ve zvýšené míře tvořen právě dendritickými
77
buňkami, ale i přímo keratinocyty. Cytokin IL-23 se zdá být klíčovým regulátorem pro ostatní cytokiny, a tak i pro různé buněčné populace. Ukazuje se, ţe TNF jiţ není v centru patogeneze, má však významnou roli v psoriatickém zánětu a navíc přispívá k stimulaci tvorby IL-23, který směřuje T-lymfocyty (společně s IL-6 a TGF) k vývoji v Th17, coţ je subpopulace T-helperů tvořící IL-22 a IL-17. Tyto dva cytokiny jsou zvýšeně přítomné v psoriatických projevech a jsou přímo zodpovědné za proliferaci, hyperplazii epidermis a zánět u psoriázy (a ne IFN). Keratinizaci v kůţi přímo řídí gen, resp. protein STAT3. A cytokiny IL-22 a IL-23 vedou k jeho zvýšené expresi v psoriatické kůţi. Ukázalo se, ţe stávající anti-TNF biologická léčiva působí u psoriázy proti hyperplazii také díky sníţení právě IL-17. Na vzniku projevů psoriázy se podílí i IL-12, který navozuje diferenciaci T-lymfocytů k typu Th1 a k imunitní reakci I. typu. Prokázalo se, ţe T-lymfocyty v psoriatické kůţi přetrvávají a jsou schopné proliferace a diferenciace (tzv. rezidentní T-lymfocyty), tzn. ţe nepronikají do kůţe jen z krevního oběhu. Tím se vysvětluje jak lokální pohotovost k zánětu, tak potenciál pro vznik lymfoproliferativních chorob u psoriázy. Lymfocyty Th17 a Th1 navíc nepodléhají obvyklému utlumení regulačními T-lymfocyty, coţ klinicky vede k přetrvávání zánětu a chronicitě psoriázy (Benáková a Štork 2008). Některé klíčové cytokiny a růstové faktory, které hrají roli v patogenezi psoriázy jsou uvedeny v tab. 28.
78
Tab. 28: Klíčové cytokiny v patogenezi psoriázy (Das et al. 2009) Cytokiny/Růstový faktor TNFα (tumor nekrotizující faktor α) IFN- (interferon ) GM-CSF (růstový hormon pro granulocytární řadu leukocytů a makrofágy) IL-1 (Interleukin-1) IL-2 (Interleukin-2) IL-6 (Interleukin-6) IL-8 (Interleukin-8) IL-12 (Interleukin-12) EGF (epidermální růstový faktor) VEGF (růstový faktor cévního endotelu) FGF (fibroblastický růstový faktor) NGF (neurální růstový faktor) Endotelin 1 IL-23 (Interleukin-23) IL-22 (Interleukin-22) IL-17 (Interleukin-17) Interleukin-12 byl objeven v roce 1989. Je tvořen především dendritickými buňkami a makrofágy a uplatňuje se v buněčné imunitě při obraně proti intracelulárním a parazitárním infekcím. Jeho působením
dochází k diferenciaci T-lymfocytů
v subpopulaci Th1 a k aktivaci NK-buněk (přirozených zabíječů). Ty tvoří cytokiny I. typu, především IL-2, TNFβ a IFN-γ, vedou k přísunu T-lymfocytů do epidermis a nepřímo ke stimulaci proliferace u psoriázy. IL-12 je heterodimer sloţený z lehkého (p35) a těţkého (p40) řetězce, jeţ jsou navzájem kovalentně vázány. Receptor pro IL-12 má téţ dvě transmembránové podjednotky – β1 a β2 (Benáková 2009). Zmínky o interleukinu-23 se objevují v odborné literatuře přibliţně od roku 2004. Je to heterodimer s podjednotkami p40 a p19. Také v receptorové sloţce sdílí IL-23 s IL-12 společnou část, totiţ podjednotku β1. Druhou podjednotkou je vlastní receptor pro IL-23. Ten se podílí na zánětlivé protiinfekční a protinádorové imunitní odpovědi – indukuje metaloproteinázy (MMP 9), stimuluje angiogenezi a sniţuje infiltraci CD8+ T-lymfocyty. Společně s IL-6 a TGF-β stimuluje CD4+ T-lymfocyty k diferenciaci v subtyp Th17 (ten byl objeven v roce 2005) (Benáková 2009).
79
V postiţené kůţi jsou aţ desateronásobně zvýšené koncentrace podjednotky p40 a p19, coţ ukazuje na dominantní roli IL-23 oproti IL-12. Keratinocyty tvořící IL-23 amplifikují tvorbu INF-γ paměťovými T-lymfocyty, a tak v kůţi zesilují imunitní odpověď 1. typu. Hodnoty IL-23, resp. p40, nekorelují se závaţností choroby, uplatňují se především na jejím počátku a při jejím rozvoji. Naopak hodnoty INF-γ se závaţností choroby (vyjádřenou především rozsahem a intenzitou postiţení) korelují. Význam IL12 a IL-23 dokumentují nepřímo jejich hladiny před léčbou a po léčbě stávajícími celkovými léky a metodami (fototerapie 311 nm UVB, cyklosporin, etanercept, alefacept), které všechny vedou ke sníţení exprese IL-12 a IL-23 (Benáková 2009). Velmi zajímavým „vedlejším“ produktem výzkumu zavedení biologických léčiv je odhalení, resp. prohloubení znalostí o chorobách spojených s psoriázou, tzv. komorbiditách. Komorbidita představuje současný výskyt jednak imunologicky podmíněných chorob, jako jsou Crohnova choroba a ulcerózní kolitida (3 - 7 vyšší výskyt u psoriatiků), psoriatická artritida, Bechtěrevova choroba, roztroušená skleróza, a jednak chorob metabolického syndromu s chronickou zánětlivou sloţkou, jako jsou diabetes mellitus II. typu, dyslipidémie, arteriální hypertenze, hyperkoagulace, steatohepatitida a dna; ale téţ lymfomů a dokonce i deprese. Nejedná se o přímou příčinu s psoriázou, tj. její důsledek. Sdruţený výskyt těchto chorob má velmi pravděpodobně společný genetický základ, na který pak působí vlivy zevního prostředí, ţivotní styl a chování jedince (kouření, alkohol, obezita). Riziko postiţení těmito chorobami koreluje přímo se závaţností, dobou trvání psoriázy a věkem pacienta (Benáková a Štork 2008). Důsledky chorob provázejících psoriázu pro praxi:
Představují obecné zdravotní riziko pro jedince,
výraznou morbiditu
a mortalitu.
Léčba těchto chorob vyuţívá léky, z nichţ řada psoriázu můţe zhoršovat či vyvolávat (-blokátory, inhibitory ACE, antikoagulancia, diuretika, thyreoidální preparáty, nesteroidní antiflogistika, lithium aj.).
Tyto choroby samy mohou působit jako provokační faktory psoriázy a jejich výskyt je nepříznivým prognostickým ukazatelem průběhu psoriázy. Příčiny a následky psoriázy a jejich komorbidit jsou vzájemně provázané. Např. centrální obezita je rizikovým faktorem pro vznik a nepříznivý průběh psoriázy, ale můţe být i jejím důsledkem. Psoriatici mají vyšší riziko vzniku obezity; větší výskyt i vyšší míra obezity se pozoruje u těţké psoriázy.
80
Jejich
výskyt
omezuje
či
vylučuje
pouţití
standardních
celkových
antipsoriatických léků, jejich léčba je rizikem vzniku interakcí s konvenčními antipsoriatiky (zejména cyklosporinu A; methotrexát, cyklosporin A i acitretin mohou (neţádoucími účinky na játra, ledviny, metabolismus tuků aj.) latentní komorbidity vyvolat (Benáková a Štork 2008). U pacientů s těţkou psoriázou se prokazuje zvýšená kardiovaskulární mortalita – úmrtí u psoriatiků nastává o 3,5 aţ 4,5 roku dříve neţ u ostatní populace stejného věku. Nejvíce ohroţenou skupinou z hlediska kardiovaskulární mortality, tedy úmrtí na infarkt myokardu, se zdají být mladí, obézní muţi s těţkou psoriázou. Ischemická choroba srdeční (ICHS), resp. vznik a rozvoj aterosklerotického plátu, je významně podmíněna chronickým zánětem, coţ histologicky dokumentuje infiltrace T-lymfocytů a makrofágů, přítomnost
prozánětlivých
cytokinů
a
proteolytických
enzymů.
Lokálně
je
v aterosklerotickém plátu stejné cytokinové prostředí (TNF, IL-6, IL-8 a IL-17) jako ve střevní stěně pacientů s Crohnovou chorobou, v psoriatickém loţisku nebo v artritickém kloubu a podobně jako u těchto chorob patří k provokačním faktorům u ICHS také infekce a stres. Situace připomíná obecnou patofyziologii chorob zprostředkovaných T-lymfocyty. Buňkami zprostředkovaná imunitní dysregulace uplatňující se u ICHS je u pacientů s chorobami zprostředkovanými T-lymfocyty (revmatoidní artritida, psoriáza) výrazně zvýšena jiţ na počátku, coţ vede k zvýšenému riziku kardiovaskulární mortality u těchto osob oproti ostatní populaci stejného věku. Klíčovou roli zde patrně hraje IL-17, který je zvýšeně přítomen nejen u psoriázy, ale (společně s C-reaktivním proteinem, IL-6 a IL-8) i v plazmě pacientů s nestabilní anginou pectoris a infarktem myokardu. Tento IL-17 byl téţ zvýšeně prokázán v artritických kloubech pacientů s revmatoidní artritidou, u Lymeské choroby, v zánětlivých loţiskách u Crohnovy choroby, u roztroušené sklerózy, experimentální autoimunitní encefalomyelitidy, u rejekce orgánových transplantátů a cévních mozkových příhod. Prakticky kaţdá buňka můţe být terčem pro IL-17, protoţe jeho receptory jsou ubikviterní a aktivují zánětlivou reakci cestou jaderného faktoru NF-B. Zánětlivé procesy u psoriázy jsou tedy obrazem obecných imunologických pochodů, které se objevují také v kloubech, střevě, cévách a jiných systémech, coţ podtrhuje systémový charakter psoriázy. Někteří autoři proto označují psoriázu jako marker skrytých systémových chorob (Benáková a Štork 2008). Obezita představuje také imunopatologický stav, ať na ni pohlíţíme jako na důsledek či provokační příčinu psoriázy. Tukové buňky jsou hormonálně i imunologicky aktivní. Adipocyty exprimují toll-like receptory (TLR), a tak v rámci nespecifické imunitní reakce
81
jsou schopné po kontaktu s antigenem uvolňovat prozánětlivé cytokiny analogicky, jako je tomu u makrofágů. K těmto cytokinům tukové tkáně (adipokinům) patří adiponektin, rezistin, inhibitor plazminogenového aktivátoru 1 (PAI-1) a leptin – potlačuje Th2 a stimuluje Th1 odpověď. Adipocyty ale tvoří také IL-6 a TNF - známé mediátory psoriatického zánětu. Poslední dva jmenované cytokiny téţ vyvolávají inzulinovou rezistenci, dyslipidémii (indukci oxidovaného LDL), endotelovou dysfunkci (exprese adhezivních molekul na endoteliích s následnou adhezí monocytů na cévní stěnu), coţ ukazuje na roli adipocytů při tvorbě tzv. pěnových buněk v aterosklerotickém plátu. Také působí prokoagulačně a protromboticky, protoţe TNF zvyšuje hladiny PAI-1 vedoucí ke zhoršení fibrinolýzy a nekontrolovanému krevnímu sráţení. Interleukin 6 pak stimuluje tvorbu fibrinogenu a C-reaktivního proteinu v játrech (CRP). Oba cytokiny se nacházejí ve zvýšených hodnotách jak u psoriatiků, tak u obézních osob bez psoriázy. Zvýšená adipocytární sekrece IL-6 a TNF přispívá ke zvýšeným hodnotám CRP, coţ dále ukazuje na obezitu jako stavu chronického zánětu, který je přítomný jak u psoriázy, tak u ICHS (Benáková a Štork 2008). Bylo zjištěno, ţe pacienti dobře reagující na léčbu blokátory TNF vykazují dvojnásobné sníţení rizika infarktu myokardu ve srovnání se skupinou léčenou konvenčními systémovými léky (Vašků 2009). V tomto kontextu lze na psoriázu pohlíţet jako na rizikový faktor metabolického syndromu a aterogeneze. Včasná, dostatečně účinná a dlouhodobá léčba psoriázy můţe mít na rozvoj komorbidit, zejména kardiovaskulárních, preventivní vliv (Benáková a Štork 2008).
82
Závěr Psoriáza je neléčitelné onemocnění, které sniţuje kvalitu ţivota pacientů. Moderní medicína se proto zaměřuje na bezpečné a dlouhodobě aplikovatelné léky. Hlavními moţnostmi léčby je léčba lokální, fototerapie či léčba celková. Lokální léčba je základem pro pacienty trpící mírnou aţ středně těţkou formou psoriázy. U těţké formy dochází k doplnění o léčbu celkovou. Lokální léčiva lze pouţívat jako monoterapii, ale vhodná jsou především v kombinacích. K nejúčinnějším patří velmi silné kortikoidy, silné kortikoidy a kalcipotriol, dále pak cignolin, kalcitriol, takalcitol, tazaroten a nakonec kamenouhelný dehet. Emoliencia a keratolytika spolu s balneoterapií patří do podpůrné péče o psoriatickou kůţi. Fototerapie a fotochemoterapie jsou v poslední době řazeny na úroveň systémové léčby. Účinky UV záření na kůţi lze označit jako fotobiologické. Metoda PUVA spočívá v kombinaci fotosenzibilizujících psoralenů (furokumarinů) a paprsků UVA o délce 365 nm. K fototerapii psoriázy se ale vyuţívá i výkonné ozařování bez psoralenů, a to přístroji vyzařujícími paprsky UVB o vlnové délce kolem 311 nm. Pro zvýšení účinnosti fototerapie lze současně aplikovat lokální přípravky např. s retinoidy. Celková léčba je vyhrazena pro těţké, torpidní a refrakterní případy, nereagující na standardní lokální léčbu a fototerapii. Oproti lokální léčbě se zvyšuje riziko neţádoucích účinků. Z tohoto důvodu musí pacienti podstupovat krevní a jaterní testy. U celkové terapie rozlišujeme léčiva 1. linie: acitretin, cyklosporin A, methotrexát a léčiva 2. linie, kam řadíme biologická léčiva. Problémem všech stávajících celkových léků 1. linie je jejich kumulativní toxicita, lékové interakce, neţádoucí účinky a různá míra účinnosti při dlouhodobém podávání. Biologická léčiva znamenají novou naději pro pacienty s psoriázou. I přes krátkodobé zkušenosti vykazují biologická léčiva relativně nízké riziko toxicity a lékových interakcí. Jejich zavedení s sebou přineslo nové poznatky o patobiochemických procesech, které jsou příčinou psoriázy. Zasahují selektivněji a ve srovnání s klasickými léčivy bezpečněji. Zváţit se musí také farmakoekonomické hledisko. Novinku v terapii představuje anti IL12/23 terapie, nová léčiva jako ustekinumab či ABT 874, která by mohla v budoucnu nahradit léčbu anti-TNF biologickými léčivy.
83
Seznam použité literatury 1 Anonymous. Prospěšný etanercept v léčbě psoriázy – studie CRYSTEL. Farmakoterapie 2008; Suppl 3: 2 2 Benáková N.: Biologika v terapii psoriázy. Remedia 2004; 14: 52 – 55 3 Benáková N.: Adalimumab v celkové léčbě psoriázy. Remedia 2008a; 18: 98 – 104 4 Benáková N.: Současné postavení biologik v léčbě psoriázy. Farmakoterapie 2008b; Suppl 3: 61 – 65 5 Benáková N.: Ustekinumab v celkové léčbě psoriázy. Farmakoterapie 2009; 3: 258 – 260 6 Benáková N., Štork J.: Léčba psoriázy biologiky. Konsensuální doporučené postupy České dermatovenerologické společnosti ČLS JEP 2006. Čes.-slov. Derm. 2006; 81 (4): 1–11 7 Benáková N., Ettler K., Štork J. et al.: Psoriáza nejen pro praxi. Praha: Triton, 2007, 190 s. 8 Benáková N., Štork J.: Novinky v léčbě psoriázy biologiky a standardními systémovými léky. Čes.-slov. Derm. 2008; 83 (4); 191-202 9 Coondoo A.: Biologics in dermatologic therapy - An update. Indian J Dermatol 2009;54:211-20 10 Čapková Š.: Nové moţnosti v léčbě atopické dermatitidy. Medicína po promoci 2004; 5 (2): 58 - 64 11 Das R. P., Jain A. K., Ramesh V.: Current concepts in the pathogenesis of psoriasis. Indian J Dermatol 2009;54:7-12 12 Dogra A., Sachdeva S.: Biologic therapy in psoriasis. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2006;72:256-65 13 Drozenová H.: Lupénka. Dermatol. praxi 2008; 2(3): 121 - 125 14 Drozenová H.: Psoriáza. Praktické lékárenství 2009; 5(5): 224-228 15 Drozenová H., Arenberger P.: Biologická léčba psoriázy. Farmakoterapie 2007; 3: 243 – 245 16 Ettler M.: Nové poznatky o biologické léčbě loţiskové psoriázy etanerceptem. Dermatol. praxi 2009; 3(1): 29 – 30 17 Hercogová J.: Farmakoterapie psoriázy. Remedia 2006; 16: 408 - 411 18 Heydendael V. M. R., Spuls P. I., Opmeer B. C. et al.: Methotrexate versus Cyclosporine in Moderate-to-Severe Chronic Plaque Psoriasis. Engl J Med 2003;
84
349: 658 - 665 19 Iličová S., Arenberger P.: Ciclosporin v léčbě psoriázy. Farmakoterapie 2008; Suppl 3: 37 - 39 20 Jirásková M., Hercogová J.: Antipsoriatika a další antiproliferativní léčiva. In: Suchopár J., Šimek R., Valentová Š. a kol. Remedia compendium. Praha: Panax, 2009, s. 803-813 21 Khandpur S., Sharma V. K., Sumanth K.: Topical immunomodulators in dermatology. J Postgrad Med 2004;50:131-9 22 Leonardi C. L., Powers J. L., Matheson R. T., Goffe B. S., et al.: Etanercept as Monotherapy in Patients with Psoriasis. N Engl J Med 2003; 349: 2014 - 2022 23 Novotný F.: Psoriáza - aktuální pohledy. 1. vyd. Praha: Grada, 2002, 144 s. 24 Polášková S.: Topické imunomodulátory v léčbě atopické dermatitidy u dětí. Remedia 2009; 19: 41 - 46 25 Schreiber S., Khaliq-Kareemi M., Lawrance I. C., Hanauer S. B., et al.: Maintenance therapy with certolizumab pegol for Crohn's disease. N Engl J Med 2007;357:239-50. 26 Sobotková M., Bartůňková J.: Antibiotická imunosupresiva. Remedia 2008a; 18: 233 – 241 27 Sobotková M., Bartůňková J.: Monoklonální protilátky a další biologická léčiva uţívaná v imunosupresivní léčbě. Remedia 2008b; 5: 356 - 364 28 Suchý D., Komzáková I., Grundmann M.: Základní charakteristiky vybraných imunosupresiv. Klinická farmakologie 2004; 18: 90 - 95 29 Vašků V.: Komorbidity u psoriázy, nový pohled na staré onemocnění. Dermatol. Praxi 2009; 3(2): 63 – 66 30 Acitretin – Wikipedia, the free encyclopedia online. Poslední revize 03. 2010 cit. 2010-04-12. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Acitretin. 31 Ciclosporin - Wikipedia, the free encyclopedia online. Poslední revize 04. 2010 cit. 2010-04-12. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Ciclosporin. 32 Dithranol - Wikipedia, the free encyclopedia online. Poslední revize 01. 2010 cit. 2010-04-12. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Dithranol. 33 Methotrexate - Wikipedia, the free encyclopedia online. Poslední revize 04. 2010 cit. 2010-04-12. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Methotrexate. 34 Pimecrolimus - Wikipedia, the free encyclopedia online. Poslední revize 03. 2010 cit. 2010-04-17. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Pimecrolimus. 35 Tacrolimus - Wikipedia, the free encyclopedia online. Poslední revize 04. 2010
85
cit. 2010-04-17. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Tacrolimus. 36 Tazarotene - Wikipedia, the free encyclopedia online. Poslední revize 04. 2010 cit. 2010-04-17. Dostupné z: http://en.wikipedia.org/wiki/Tazarotene. 37 Velký lékařský slovník On-Line online. cit. 2010-04-17. Dostupné z: http://lekarske.slovniky.cz.
86
