P S YCH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 ÈÍSLO 4
ROLE IMUNITNÍHO SYSTÉMU V PATOFYZIOLOGII SCHIZOFRENIE THE ROLE OF IMMUNE SYSTEM IN PATHOPHYSIOLOGY OF SCHIZOPHRENIA ALŽBÌTA KUNCOVÁ1,3,4, JIØÍ HORÁÈEK1,2,4 Psychiatrické Centrum Praha Centrum neuropsychiatrických studií 3 Psychiatrická léèebna Bohnice 4 3. lékaøská fakulta, Karlova Universita, Praha 1
2
SOUHRN Úèast imunitního systému a jeho poruch v etiopatogenezi schizofrenie je v poslední dobì studována se zvyšujícím se zájmem. Výsledky výzkumu mají znaèný potenciál pøi hledání možných biologických markerù schizofrenie dùležitých pro èasný záchyt onemocnìní, monitorování èasné terapeutické odpovìdi a úèinnou prevenci relapsu. Klíèovým poznatkem poslední doby je prùkaz patologické aktivity mikroglií a astroglií, který podporuje jak infekèní, tak i autoimunitní a Th1/Th2 hypotézu etiopatogeneze schizofrenie. Potenciálními klinicky snadno dostupnými markery aktivity procesu jsou cytokiny, nadìjnou molekulou se jeví interleukin 1β, interleukin 6 a TNF-alfa a také nìkteré specifické protilátky. Opakovanì byly prokázány zmìny v hladinách interleukinù 1, 2, 8, stejnì tak i zvýšené titry specifických protilátek, tyto zmìny korelují s klinickou symptomatologií a odpovìdí na léèbu. Klíèová slova: schizofrenie, imunita, marker
SUMMARY The relationship between schizophrenia and the immune system is currently studied with an increasing interest. Results of the research are potentially useful as markers of the timely diagnosis, effects of a therapy or an efficient prevention of relapses. The key knowledge is a detection of a pathological activity of microglia and astroglia, which supports infectious as well as autoimmune and Th1/Th2 hypothesis of the schizophrenia development. Possible markers seem to be certain cytokines, namely Il-1β, Il-6, TNF or specific antibodies. Higher levels of interleukin 1, 2, 8 and TNF- alpha were repeatedly proved in schizophrenia patients. These changes are in correlation with clinical symptomatology and a treatment response. Key words: schizophrenia, imunity, marker Kuncová A, Horáèek J. Role imunitního systému v patofyziologii schizofrenie. Psychiatrie 2009; 13(4): 169–175.
Úvod Etiopatogeneze schizofrenie nebyla doposud plnì objasnìna, roli hraje pravdìpodobnì souhra genetických, biologických, psychologických a environmentálních faktorù, které se uplatòují jak pøi vzniku, tak v prùbìhu onemocnìní (obrázek 1). V pøípadì schizofrenie se pravdìpodobnì jedná o souhrn heterogenních onemocnìní s podobnými fenotypovými projevy. Etiologie je považována za multifaktoriální a doposud zùstává neobjasnìná. Diskutovány jsou dva hlavní pøístupy, až donedávna považované za protichùdné, hypotéza neurovývojová (Weinberger, 1987; Lewis a Levitt, 2002) a neurodegenerativní. Zastánci neurovývojové hypotézy pøedpokládají, že podkladem onemocnìní je dyskonekce neuronálních okruhù navozená dysbalancí proliferaèních a apoptotických procesù v období 2. a 3. trimestru intrauterinního vývoje plodu. Synaptické proøezávání v období dospívání nebo poškození mozku cestou interakce s dosud neznámými faktory se projeví narušenou funkcí rozsáhlých neuronálních okruhù, která mùže posléze vést k výskytu psychotických symptomù (Hoffman, 1989). Naproti tomu neurodegenerativní hypotéza pøisuzuje pøíznaky organickému poškození zahrnujícímu postupnou destrukci nervové tkánì. Pro hovoøí pøítomnost progrese redukce objemu mozkové tkánì v prùbìhu onemocnìní, zmìny v synaptic-
kých proteinech a jejich genové expresi. Tyto nálezy dále podporují dysfunkci v oblasti dendritù, neuritù a synapsí (Arnold, 1999). Neurovývojová hypotéza staví na èasté pøítomnosti rùzných pøidružených neurologických, kognitivních a behaviorálních symptomù dlouho pøed zaèátkem onemocnìní. Rozšíøení mozkových komor a snížený objem mozkové kùry bývají pøítomny již v poèátku onemocnìní, což je pro neurodegenerativní onemocnìní netypické, stejnì jako prùbìh, výsledný klinický stav a pøítomnost cytoarchitekturálních abnormit. Na druhou stranu proti neurodegenerativní hypotéze stojí fakt, že chybí prùkaz typických posmrtných nálezù svìdèících pro neurodegenerativní onemocnìní, jako je tøeba glióza. V poslední dobì je snaha všechny tyto argumenty integrovat do komprehenzivní hypotézy. Imunologické faktory hrají dùležitou roli jak pøi neurovývojových, tak pøi neurodegenerativních procesech. Zánìtlivé a imunitní reakce pøímo ovlivòují nervovou proliferaci, diferenciaci, migraci a apoptózu, genetické podmínìní choroby je s tìmito nálezy zcela v souladu. Imunitní mechanizmy by mìly být brány v úvahu jako potenciální patogenetický faktor schizofrenie. Imunitní systém pøedstavuje souhrn mechanizmù zajištujících integritu organizmu rozeznáváním a likvidací cizích èi vlastních, ale potenciálnì škodlivých struktur. Projevuje se obranyschopností organizmu, ale na druhou stranu i autotolerancí. Imunitní systém sestává z orgánù, tkání a bunìk, molekul. Základní regulátory imunitního
169
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 ÈÍSLO 4
Obrázek 1: Schematické znázornìní faktorù, které se hypoteticky podílejí na etiopatogenezi schizofrenie vèetnì role imunitních mechanizmù a možností detekce jejich aktivace.
systému jsou cytokiny. Existují v rùzných formách, jako proteiny sekretované leukocyty a jinými buòkami, další jsou zakotveny v cytoplazmatické membránì, za membránové cytokiny lze považovat také nìkteré signalizaèní povrchové proteiny (CD86, CD40L, FasL). Cytokiny pùsobí prostøednictvím specifických receptorù na rùzné buòky imunitního systému i mimo nìj. U mnoha onemocnìní nacházíme zmìny plazmatických hladin nìkterých cytokinù, je tomu tak i v pøípadì schizofrenie (tabulka 1).
Specifika imunitního systému v mozku Centrální nervová soustava je charakterizována øadou specifických funkcí a odlišností. Imunitní funkce CNS zajišśují specifické typy bunìk (mikroglie, astrocyty), dùležitou úlohu hraje rovnìž hematoencefalická bariéra (HEB).
170
Mikroglie (Hortegovy glie) jsou znaènì citlivé, pohyblivé, fagocytující buòky funkènì podobné makrofágùm. Plní úlohu antigen prezentujících bunìk (stimulace T-lymfocytù) a zajišśují reakce akutní fáze v mozku. Jsou to buòky mezenchymového pùvodu, bìhem vývoje osidlují nervový systém z krevního øeèištì pøed uzavøením hematoencefalické bariéry (HEB), pøi stimulaci pak stávající mikroglie zvyšují své poèty proliferací v CNS. Pøi masivní infekci se zvyšuje propustnost HEB a do mozku pronikají fagocyty z periferie, novì bylo prokázáno, že pøes HEB se dostávají také nediferencované kmenové buòky z kostní døenì, které zde dozrávají v mikroglie (Kokovay a Cunningham, 2005). Mikroglie jsou extrémnì plastické, vyskytují se v mnoha podobách v souvislosti s jejich lokalizací a funkèním stavem. Mikroglie plní pøekvapivì velké množství rùzných funkcí jak imunitních, tak i vedoucích k udržení homeostázy. Aktivnì prozkoumávají prostøedí a fagocytují poškozené, napadené èi apoptotické buòky, neurální klubka, fragmenty DNA. Dùležitou roli hrají pøi vývoji mozku, kdy
P S YCH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 ÈÍSLO 4 Tabulka 1: Souhrn charakteristik cytokinù, které mají prokázaný vztah k duševnímu onemocnìní s dùrazem na schizofrenii. Cytokin
Produkce
Produkci zvyšuje
Funkce v CNS
Psychopatologie
IL-1 (α,β)
aktivované mikrofágy, periferní neutrofily, astrocyty, mikroglie
lipopolysacharid, TNF-α, IL-2, IFN-α, γ
endogenní pyrogen, sickness behaviour, stimuluje sekreci hormonu uvolňujícího kortikotropin z hypotalamu
zvýšená hladina IL-1β u chronické schizofrenie
IL-2
Th-lymfocyty tymocyty
virová onemocněni, autoimunitní choroby
neuromodulační účinky
u schizofrenie snížení IL-2, sIL2-R byl zvýšen
IL-6
monocyty, fibroblasty, endoteliální buňky
fyzický či psychologický stres
stimuluje uvolňování acetylcholinu, serotoninu a hormonu uvolňujícího kortikotropin
snížení délky dendritů a počtu nodů u plodu
IL-8
monocyty
lipopolysacharid, IL-1, TNF-α, viry, krystaly urátu
chemotaxe neutrofilů do místa zánětu, antivirové účinky, zvýšení fagocytózy
vyšší u matek schizofrenních pacientů při rubeole, influenze, toxoplazmóze
IL-10
Th lymfocyty
TNF-α
potlačení exprese proinflamačních cytokinů
u schizofrenie deregulace Th1/Th2 imunitní odpovědi
IL-12
dendritické buňky, monocyty, B-lymfocyty
aktivované makrofágy
stimulace produkce IFN-γ vedoucí k aktivaci mikroglie
vyšší hladiny u schizofrenie, deprese, bipolární afektivní poruchy
TNF-α
makrofágy, mikroglie
endotoxin
kachexie
neurodegenerativní onemocnění
IFN-γ
virem infikované buňky
IL-12, IL- 18
aktivace mikroglií
u schizofrenie snížené hladiny
TGF-β
makrofágy
IL-6
inhibice aktivity mikroglií
neurovývojové odchylky
odstraòují nadbyteèný materiál. Proteázy sekretované mikrogliemi pøímo poškozují buòky, cytokiny jako interleukin(IL)-1 spouští demyelinizaci axonù. Jev nazývaný obnažování synapsí spoèívá v tom, že pozánìtlivé mikroglie odstraòují nervové vìtve blízko poškozené tkánì, což vede ke snazší neurogenezi a restauraci poškozených neurálních okruhù. Podpora reparace se dìje také prostøednictvím sekrece protizánìtlivých cytokinù a revaskularizace za pomoci astrocytù. Další možné poškození neuronù se dìje cestou NMDA receptoru, úèast mikroglií spoèívá v sekreci glutamátu a aspartátu (Rock, 2004). Cytotoxicita je úèinnou obranou proti poškozeným buòkám, virùm, bakteriím, mùže však poškozovat množství okolních neuronù. Chronický zánìt pak mùže zpùsobit znaèné škody. Aktivace mikroglií je závislá na pøítomnosti specifických signalizaèních molekul. Po aktivaci cestou interferonu gama (INF-γ) produkuje mikroglie další INF-γ do extracelulárního prostøedí, èímž se aktivují další mikroglie. Produkce tumor necrosis faktoru alfa (TNF-α) mikrogliemi indukuje apoptózu a zvyšuje zánìtlivou aktivaci. IL-8 stimuluje rùst a aktivaci B bunìk, IL-1 inhibuje pùsobení IL-10 a tumor growth factor beta (TGF-β), což vede k downregulaci prezentace antigenu. Produkcí chemotaktických cytokinù MDC, IL-8, a MIP-3β se aktivují další dendritické buòky a T- buòky. Aktivovaná mikroglie produkcí IL1-β a TNF-α blokuje transport glutamátu jak astrocytem, tak oligodendrocytem, výsledné zvýšení množství glutamátu je toxické (Šśastný, 2006). Další významnou strukturální a funkèní složkou CNS, jejíž úèast je pøedpokládána v etiopatogenezi psychických poruch, jsou astrocyty. Morfologicky rozlišujeme 3 základní typy astrocytù; radiální a fibrilární astrocyty v bílé hmotì a protoplazmatické astrocyty v hmotì šedé. Jiná klasifikace dìlí astrocyty na GlutT typ, který exprimuje glutamátové transportéry a GlutR typ exprimující glutamátové receptory. Mezi èetné funkce astrocytù patøí udržování stálého iontového složení extracelulární tekutiny, dále se úèastní pøi uvolòování a zpìtném vychytávání neurotransmiterù, jako je glutamát, ATP, GABA; slouží jako energetická zásobárna pro neurony, obsahují laktát a jako jediné buòky mozku též glykogen. Jinou dùležitou funkcí je vazomodulace pomocí rùzných pùsobkù ovlivòujích propustnost cév. Tato funkce úzce souvisí s vytváøením hematoencefalické bariéry. Astrocyty mají funkci vodièe pro migrující neuroblasty a navigují rùst axonù bìhem vývoje CNS. Regulací hladin pùsobkù, jako jsou
ephrin-A2 a ephrin-A3, jsou schopny aktivovat neurální kmenové buòky k transformaci na aktivní neurony. V èasných stádiích vývoje kùry mozkové migrují postmitotické nervové buòky podél výbìžkù radiální glie do budoucí kùry (Rakic, 1997). Astrocyty samy také mohou migrovat. Jednotlivé oblasti šedé hmoty se od sebe liší denzitou výbìžkù astrocytù; v kùøe mozkové je výbìžkù astrocytù pomìrnì málo, zatímco v hipokampu je jejich denzita až ètyøikrát vìtší (Zilles, 1991). Výbìžky astrocytù jsou vìtšinou uspoøádány tak, že izolují receptivní pole neuronù od nespecifického aferentního vstupu. Astrocyty se významnì podílejí na øadì plastických procesù v CNS tím, že regulují hustotu synapsí, když aktivnì mìní podíl povrchu neuronù, které obalují. Astrocyty úzce spolupracují s oligodendrocyty, produkují cytokine leukemia inhibitory factor (LIF), který stimuluje oligodendrocyty k produkci myelinu. Po poranìní tkánì CNS astrocyty fagocytují poškozené nervové buòky a vyplòují vzniklý prostor gliální jizvou. Astrocyty jsou považovány za buòky, které pøi stimulaci propagují intercelulární Ca2+ vlny na dlouhé vzdálenosti a uvolòují tzv. Ca2+ vázané gliotransmitery, další komunikace je pøes uvolòování glutamátu. Astrocyty mají jako jediné buòky v mozku inzulinové receptory. Narušený glukózový metabolizmus je studován jako možné klíèové místo již prokázané souvislosti mezi diabetem a depresí (Horáèek, 1997). Astrocyty uvolòují pùsobky (TGF-β, GDNF, bFGF, IL-6, hydrokortizon) regulující permeabilitu kapilár a naopak, endotelie jsou schopny ovlivnit funkce astrocytù. Pøi stimulaci cirkulujícími cytokiny (IL-1) produkují prostaglandin E2, který je pøenášen do mozku a aktivuje cílové struktury centrální imunitní odpovìdi (napø. hypotalamo-hypofýzo-adrenární osu). Pøedpokládá se existence specifického enzymu COX3 v mozku (Botting, 2005). Žírné buòky mozku (brain mast cells) jsou dùležitý a èasto opomíjený zdroj proinflamaèních cytokinù v mozku (IL-1, TNF-α). Nacházíme je pøedevším v oblasti ventrálního hypotalamu. Pøi podnìtu, jakým mùže být napø. viscerální bolest, vylévají pøedem pøipravená granula. Dùležitou funkèní roli hraje v mozku bariérový systém. Vzhledem ke své stavbì byla hematoencefalická bariéra (HEB) dlouho považována za pro vìtší molekuly prakticky nepropustný filtr. S objevy specifických transportérù a poznáváním kinetiky transportu se pozvolna dostává do role aktivního úèastníka metabolizmu mozku.
171
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 ÈÍSLO 4 Transportní systémy slouží jak pøenosu smìrem do mozku (pøenašeè glukózy GLUT-1, L1 amino acid transporter), tak z mozku (napø. P-glycoprotein). Rovnìž je dnes známo, že saturaèním transportním systémem pøestupují HEB IL1-α,β, antagonisti IL-1 receptoru, TNF-α, granulocyty-makrofágy kolony stimulující faktor, leukemia inhibitory factor, interferon IFN-γ, ciliary neurotrophic factor (CNTF), IL-1 a TNF-α. Pasivní nesaturaèní systém využívá IL-2. Žádný zjevný prùnik dosud nejeví IL-10, macrophage inflammatory proteins (MCP)-1α and -1β. V oblasti plexus choroideus je hematolikvorová bariéra. Epitel plexus choroideus je celkovì prostupnìjší, kapiláry zde jsou spojené volnìjšími gap junctions, jsou pøítomny fenestrace. V endoteliích nacházíme pinocytární váèky a mikrovesikuly, svìdèící o aktivním pøenosu látek, souvisejícím nepochybnì s tvorbou mozkomíšního moku. Výstelku dutin tvoøí øasinkami vybavené ependymové buòky, jsou dùležité pro pohyb likvoru a transcelulární transport. Dále jsou souèástí ependymu tanycyty, specializované buòky s dlouhými výbìžky do okolí. Úzké extracelulární prostory mezí buòkami CNS a jejich výbìžky tvoøí morfologickou podstatu likvorencephalické bariéry. Likvor normálnì obsahuje malé množství bunìk – lymfocyty, monocyty. Složení likvoru odráží dìje v CNS, proto je cenným diagnostickým materiálem.
Komunikace CNS s periferními tkánìmi CNS komunikuje s periferními tkánìmi prostøednictvím víceúrovòových, navzájem propojených zpìtnovazebných systémù. Signály putují jednak aferentními a eferentními nervovými drahami a pak pomocí mnoha signalizaèních molekul. Jejich dìlení na hormony, neurotransmitery, cytokiny a další se dnes již nejeví jako funkènì zcela opodstatnìné a význam má pøedevším didaktický. Aferentní nervové signály jsou v mozku dále zpracovávány modulaèními a funkèními okruhy. Dùležitou øadící úlohu hraje hypotalamus. Výstupy pak zajišśují motorické a autonomní nervy (sympatikus, parasympatikus). Již je samozøejmý fakt, že primární a sekundární imunitní orgány jsou sympaticky i parasympaticky inervovány. Podobnì jako napø. baroreflex reguluje srdeèní aktivitu, je i imunitní systém pod neustálou kontrolou CNS. Neuroimunomodulace je øízena pøevážnì limbickým a hypotalamo-hypofyzárním systémem. Øada cytokinù pùsobí jako neurotransmitery/neuromodulátory, podobnì se mohou uplatòovat i hormony. Naopak, neurotransmitery nemají úèinky jen na nervových neuronech, astrocytech a mikrogliích, ale též na buòkách endokrinních žláz a imunocytech.
Role imunitního systému v etiopatogenezi schizofrenie Pøes intenzivní výzkum možných biologických základù schizofrenie nebyla potvrzena jediná patognomická abnormalita. Klinická praxe potvrzuje, že pøíznaky schizofrenie jsou spojeny se zmìnami aktivity dopaminergního systému, nelze však již s jistotou øíci, èím je zapøíèinìna. Narušeny jsou i další neurotransmiterové systémy, intenzivnì zkoumán je systém glutamátergní a serotoninový. Mimo neuronální dysfunkce se pozornost obrací také na glie. Vlivný pøístup pøedstavuje teorie dysfunkce mikroglie iniciovaná èasnou infekcí CNS (Müller a Schwarz, 2004; Tejkalová, 2005). V dùsledku funkèní nedostateènosti gliálního rùstového faktoru mùže dojít k synaptické destabilizaci (Lemke, 2001). U osob trpících chronickou schizofrenií pak byla zjištìna zvýšená aktivace mikroglií v oblasti kortexu (Radewicz, 2000). Odchylky èinnosti astrocytù, zejména jejich aktivace v souvislosti s imunitními pochody, jsou zdrojem širokého spektra neuroaktivních látek a neurotoxických produktù, které mozek ovlivòují a obvykle poškozují (Sawa, 2004). Existují èetné paralely mezi schizofrenií a autoimunitními nemocemi, obecnì je schizofrenie spojena s vyšším rizikem výskytu autoimunitních onemocnìní. Vysoká koincidence se nachází u Gravesovy choroby, celiakie, získané hemolytické anemie, intersticiální cystitidy
172
a Sjögrenova syndromu (Eaton, 2006). Naopak nìkterá autoimunitní onemocnìní korelují s výskytem schizofrenie negativnì, jako napø. revmatoidní arthritis (Eaton, 2006). Stejnì jako autoimunitní onemocnìní, nezaèíná schizofrenie typicky ihned po narození, ale až pozdìji v životì, typicky bìhem období bouølivých hormonálních zmìn. Pro prùbìh jsou charakteristické remise a relapsy. Existuje nìkolik dùkazù o spojení schizofrenie jen s urèitými HLA antigeny, napø. HLA9-B27 (Gattaz, 1980). Protilátky stimulující dopaminové receptory jsou analogické k protilátkám stimulujícím štítnou žlázu u Gravesovy choroby (Song, 2000). Jedním z možných etiopatogenetických mechanizmù u schizofrenie je úèast autoreaktivních protilátek. Nedávno byly prokázány zvýšené hladiny nìkterých èastých autoprotilátek. Patøí mezi nì antinukleární protilátky (ANA), protilátky proti hladkým svalùm (SMA), protilátky proti endotelu (AEA), antisarkolemové protilátky (ASA), protilátky proti štítné žláze (TGA). Zvlášś výrazný nález je vzestup ANA a SMA u schizofrenie. To podle autorù poukazuje na nespecifickou dispozici k autoimunitním reakcím (Laske, 2008). Jako možné etiologické agens duševních poruch se pak nabízí infekèní èinitelé. K možnému vlivu spolupùsobení latentních infekcí pøispívá také fakt, že k rozvoji epizod schizofrenie dochází nápadnì èasto pøi významném stresu, což je nepochybnì faktor snižující obranné schopnosti organizmu. V klinickém obraze mohou jednotliví pùvodci vyvolat asymptomatické onemocnìní, mírný prùbìh, ale i velmi tìžký prùbìh konèící letálnì. Nìkteré patogeny pùsobí tzv. parainfekèní poškození – zpùsobené zkøíženou reaktivitou imunitního systému. Specifické dopady mohou mít též tzv. latentní infekce, jejichž prùbìh je považován za asymptomatický. Nìkteré viry se zaèleòují do genomu, kde perzistují, zvažuje se i možnost transgeneraèního pøenosu infekce s neznámými dopady. Nejvíce podezøelé jsou intracelulární patogeny, které spouští Th1 typ specifické imunitní odpovìdi (obrázek 2) aktivující monocyto/ makrofágový systém, jehož mozkovým analogem jsou mikroglie. Detekce a následná likvidace intracelulárních patogenù je pro organizmus složitìjší, èastìji infekce v mírné podobì èi latentnì perzistuje dlouhá léta. První výzkumy v tomto smìru byly zamìøené na úèast virových infekcí bìhem tìhotenství matky na rozvoj schizofrenie plodu (Tejkalová, 2005). Dalším nadìjným objevem jsou prùkazy svìdèící pro vztah toxoplazmózy a schizofrenie. U prvních epizod neléèených nemocných je vyšší frekvence toxoplazmové séropozitivity (Torrey, 2007). Existuje korelace mezi celkovým skóre PANSS a hladinou IgG protilátek vùèi TG a korelace negativních PANSS pøíznakù a hladiny IgM protilátek u prvních epizod schizofrenie. Prenatální expozice toxoplazmóze a intrauterinní toxoplazmové infekce je rizikový faktor pro rozvoj schizofrenie a u schizofrenních nemocných sérologicky pozitivních oproti sérologicky negativním nacházíme výraznìjší postižení kognitivních funkcí. U toxoplazmózou infikovaných neschizofrenních osob pozorujeme kognitivní zmìny a zmìny chování (Flegr, 2007). Protilátky proti spirochetì Borrelia Burgdorferi, jednomu z neznámìjších intracelulárních patogenù, se vyskytují u více než tøetiny psychiatricky léèených osob (36 %), což je signifikantnì více než u bìžné populace (18 %) (Hájek, 2002). Další intenzivnì studovaný patogen jsou chlamydie. Ve studii Fellerhoffa (2007) bylo 40 % schizofrenikù séropozitivních ve srovnání s 6 % kontrol. Pøi léèbì infekce se zlepšilo poškození mozku. Jiný zajímavý èinitel je JC virus. Jde o virus z rodu Polyomavirus vyskytující se bìžnì u èlovìka, nacházíme jej u 70 – 90% bìžné populace. U imunokompromitovaných pøekraèuje HEB, napadá oligodendrocyty, astrocyty, pùsobí pravdìpodobnì pøes 5-HT2A serotoninový receptor (Yogo, 2001). Z hlediska možné etiopatogeneze schizofrenie je v popøedí pozornosti pøedevším chronické nebo sukcesivní poškozování neuronálních struktur èi jejich subklinické poškození v kritické periodì vývoje. Z tohoto úhlu pohledu se jeví podstatným, že k patologické aktivaci imunitního systému v mozku mùže docházet jednak pøímým pùsobením, ale také modulací èinnosti imunitního systému v mozku systémovým zánìtem jakékoli etiologie. Je tedy na místì vìnovat patøiènou pozornost jak projevùm imunitního systému pøímo v mozku vèetnì sekundárních dopadù, tak i stavu imunitního
P S YCH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 ÈÍSLO 4
Obrázek 2: Th1/Th2 imunitní odpovìï. Toto zjednodušené schéma pøibližuje faktory ovlivòující rozvoj Th1 èi Th2 specifické imunitní odpovìdi. Intracelulární patogeny spouští Th1 bunìènou odpovìï – Th1 buòky po stimulaci (fragmenty proteinù z parazita, IL-2, IL-12, TGF-β) aktivují monocyto/makrofágový systém, jehož analogem v CNS jsou mikroglie. Extracelulární patogeny vedou k aktivaci Th2 lymfocytù, jejímž výsledkem je produkce specifických protilátek. Virová infekce aktivuje Th2 odpovìï (produkce protilátek), ale též Th1 odpovìï (po pohlcení virem infikovaných bunìk makrofágy produkují IL-12 – ten stimuluje NK buòky likvidující infikované buòky). Oba systémy se navzájem funkènì ovlivòují.
systému jako celku, s vìdomím narùstajících znalostí o detailech o jejich propojení. K monitorování funkèního stavu imunitního systému dobøe slouží stanovování hladin cytokinù. Pro klinickou praxi je prakticky možné detekovat jen ty cytokiny, které se dostávají do odebíratelných biologických tekutin (krev, mozkomíšní mok, výpotek apod.), výpovìdní hodnotu výsledkù mùže znaènì zkreslovat jejich krátká životnost (sekundy až minuty). Pøestože nacházíme množství potenciálnì významných korelací mezi hladinami cytokinù a pøítomností duševních poruch, výsledky provádìných studií jsou zatím ne zcela jednotné. To mùže mít celou øadu pøíèin. Je pravdìpodobné, že specifický typ imunitní reakce na urèitý druh patogenu je spojen s pøítomností jen nìkterých HLA. Také je možné, že pro vznik onemocnìní je nutná jistá konsekvence více èinitelù (podobnì jako pøi rozvoji nádorových onemocnìní), která není identifikována a design provádìných studií ji míjí. Mezi tyto èinitele mohou být zaøazeny vlivy genetické, prostøedí, infekèní èi nutrièní. Jistì nelze zanedbat vliv dnes bìžnì používané antibiotické terapie. V souvislosti se schizofrenií byly detekovány zmìny v hladinách nìkterých cytokinù, nejvýznamnìjší se jeví následující:
Interleukin 1 (IL-1) je prozánìtlivý cytokin produkovaný hlavnì aktivovanými makrofágy a periferními neutrofily, produkovat jej však mohou i další buòky mimo jiné také astrocyty a mikroglie. Nejsilnìjším stimulaèním podnìtem pro produkci IL-1 je lipopolysacharid a další cytokiny (TNF-α, IL-2, IFN-α, γ). IL-1 existuje ve 2 formách: IL-1α a IL-1β. IL-1α je vázán na bunìèné struktury, IL-1β je uvolòován do obìhu. IL-1 má pleomorfní úèinek uplatòující se v øadì intercelulárních regulaèních dìjù. V mozku úèinkuje jako významný endogenní pyrogen, navozuje sickness behaviour, stimuluje sekreci CRF z HT. Pøes vazbu na receptory makrofágùm podobných bunìk v meningách a okolí cév a mikroglií indukuje produkci cytokinù v mozku. Spolu s TNF-α, IL-6 a IFN-α pøispívá ke vzniku chronických zánìtlivých onemocnìní. Stanovení koncentrace IL-1 mùže sloužit pøi diagnostice a monitorování nìkterých onemocnìní. Byla prokázána zvýšená hladina IL-1β u osob trpících chronickou schizofrenií (Schmitt, 2005). Prozánìtlivý cytokin interleukin 2 (IL-2) je produkován pøevážnì CD4+ a CD8+ T-lymfocyty a tymocyty. Stimuluje proliferaci T-bunìk, tymocytù a B-bunìk, indukuje uvolòování lymfokinù a zvyšuje aktivitu NK bunìk. Má znaèné neuromodulaèní úèinky.
173
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 13 2009 ÈÍSLO 4 V oblastech mozku s vysokou hustotou IL-2 receptorù byly nalezeny aktivované mikroglie, reaktivní astroglióza, poškození myelinu a úbytek neuronù. Sérové koncentrace IL-2 stoupají u mnoha patologických stavù (kupø. u Crohnovy choroby); jeho poloèas je však velmi krátký, a proto se èastìji používá stanovení jeho solubilního receptoru v séru (sIL-2R). IL-2R typicky stoupá u virových onemocnìni a autoimunitních chorob. U osob se schizofrenií bylo prokázáno signifikantní snížení IL-2, zatímco IL2-R byl zvýšen, a to s negativní korelací s délkou trvání onemocnìní a pozitivní korelací k dávce antipsychotik (Mahendran, 2004). Interleukin 6 ( IL-6) syntetizuje mnoho rùzných bunìk – monocyty, fibroblasty, endoteliální buòky, keratinocyty, T-buòky i tumorové buòky. Je uvolòován také v reakci na fyzický èi psychologický stres. Pùsobí prozánìtlivì (jako „poplachový signál“, indukuje syntézu proteinù akutní fáze) a regulaènì – jako diferenciaèní faktor pro B-lymfocyty, aktivaèní a diferenciaèní faktor pro T-lymfocyty. Hladina IL-6 je zvýšená pøi všech zánìtlivých procesech, rovnìž u virových a bakteriálních meningitid, kde lze vzestup prokázat i v likvoru a moèi, u autoimunitních onemocnìní a u nìkterých nádorù (napø. karcinomu dìložního hrdla), kde produkují IL-6 samotné nádorové buòky. Výše jeho hladiny v séru je diagnosticky využívána u sepsí, autoimunitních onemocnìní, lymfomù, AIDS a jiných. Antagonisté IL-6 mají protizánìtlivý úèinek a pøicházejí v úvahu pøi léèbì autoimunitních onemocnìní. V mozku IL-6 stimuluje uvolòování acetylcholinu, serotoninu a hormonu uvolòujícího kortikotropin (CRH). Nezávislými výzkumy bylo zjištìno, že hladina IL-6 je u schizofrenních pacientù zvýšena pøinejmenším tøikrát (Schmitt, 2005). Zvýšené hladiny IL-6, IL-1β a TNFα bìhem tìhotenství mají souvislost s vývojem dendritù plodu – dochází ke snížení délky dendritù, poètu nodù, pøièemž nezpùsobí smrt bunìk (Gilmore, 2004). Mnohé neurony nereagují na stimulaci samotným IL-6, ale na jeho komplex se solubilním receptorem (sIL-6R/IL-6). Tento se zdá mít vliv na regeneraci a remyelinizaci axonu. Hlavním zdrojem interleukinu 8 (IL-8) jsou monocyty, dále je produkován endoteliálními, epiteliálními a hepatálními buòkami, fibroblasty a chondrocyty. Produkci stimulují lipopolysacharid, IL-1, TNF-alfa, viry, krystaly urátu aj. Nejdùležitìjší funkcí je chemoatrakce neutrofilù. IL-8 hraje hlavní roli pøi mnoha zánìtlivých onemocnìních, zvýšené koncentrace se objevují u psoriázy, cystické fibrózy, idiopatické plicní fibrózy, revmatoidní artritidy atd. IL-8 má plazmatický poloèas jen asi 10 min., pøesto bylo nalezeno zvýšení jeho hladin u schizofrenních pacientù rezistentních na léèbu. Zvýšený výskyt schizofrenie je dáván do souvislosti s vyšším maternálním IL-8 asociovaným s onemocnìními jako rubeola, influenza a toxoplazmóza (Brown, 2006). Interleukin 10 (IL-10) je dùležitým regulaèním cytokinem nazvaným inhibièní faktor cytokinové syntézy. IL-10 hraje centrální úlohu v regulaci humorální a bunìèné odpovìdi. Je sekretován subpopulací Th bunìk a potlaèuje produkci cytokinù Th1 subpopulací. Experimentálnì se používá v léèbì závažných infekèních onemocnìní. V mozku hraje dùležitou roli pøi potlaèení exprese proinflamaèních cytokinù, pøedpokládá se jeho úèast v etiopatogenezi neurodegenerativních onemocnìní. Zvýšení IL-10 u chronické schizofrenie podporuje hypotézu o deregulaci Th1/Th2 imunitní odpovìdi. Interleukin 12 (IL-12) je produkován pøedevším dendritickými buòkami, monocyty a B-lymfocyty. Podporuje vývoj Th1 nad Th2 buòkami. Je spojen s autoimunitními nemocemi, jako je diabetes mellitus I. typu, revmatoidní artritida èi autoimunitní encefalomyelitis. Exprese 1L-12 v mozku vede k transkripci p-4O genu v mikrogliích, který je spojen s produkcí IFN-γ. Bylo prokázáno zvýšení hladiny IL-12 u osob trpících schizofrenií, depresí a bipolární afektivní poruchou (Kim, 2002). Tumor necrosis factor alfa (TNF- α) je produkován makrofágy jako reakce na endotoxin. Má pøímý cytotoxický úèinek na nádorové buòky, ale ne na normální buòky. Jeho produkce však mùže poškozovat hostitele. Bylo zjištìno, že za rozsáhlý úbytek váhy (kachexie) provázející nìkteré bakteriální a parazitické infekce a tumory je zod-
174
povìdný právì TNF-α døíve oznaèovaný jako kachektin. Mikroglie a endoteliální buòky vystavují receptor TNFR2. Zvýšená hladina plazmatického TNF-α je spojená jak s akutními, tak i chronickými infekcemi nervového systému a také s neurodegenerativními nemocemi, jako je Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba èi roztroušená skleróza. Interferony (IFN) jsou glykoproteiny produkované rùznými typy bunìk, které interferují s virovou replikací a pomáhají regulovat imunitní odpovìï. Všechny tøi typy (α,β,γ) jsou uvolòovány virem infikovanými buòkami a vyvolávají antivirovou rezistenci u sousedních bunìk. IFN-γ je sekretován T-lymfocyty po jejich antigenní nebo mitogenní aktivaci. IFN-γ má pleiotropní aktivity vèetnì zvyšování funkèní aktivity makrofágù, TC bunìk, TH bunìk a NK bunìk. Velmi zajímavým efektem IFN-γ je zvýšení exprese MHC I a MHC II antigenù. Zvýšená exprese MHC II u makrofágù je èiní efektivnìjšími v prezentaci antigenu. U osob trpících schizofrenií byly opakovanì prokázány snížené hladiny IFN-γ. Transforming growth factor beta (TGF-β), který byl pùvodnì popsán jako faktor podporující rùst nádorù, je dnes pokládán za mnohofunkèní cytokin z rodiny polypeptidových rùstových faktorù s pleiotropními efekty na mnoho bunìèných typù. Je klíèovým faktorem normální diferenciace a bunìèného rùstu a tkáòové reparace, kterou zahajuje i ukonèuje. Jestliže ovšem není jeho produkce ukonèena vèas, vzniklý nadbytek vyvolává chronický zánìtlivý proces se zmnožením mezibunìèné hmoty a s fibrotizací. S nadprodukcí TGF-β je spjata celá øada onemocnìní, mimo jiné diabetes mellitus, nìkteré virózy (HCV, HBV, Herpes zoster) a parazitózy. Spoleènì s IL-10 je považován za protizánìtlivý cytokin. TGF-β (a také IL-6 a G-CSF, na rozdíl od IL-1) je schopen pøestupovat placentu a je podezøelý ze spoluodpovìdnosti pøi vzniku neurovývojových odchylek.
Závìr a výzkumné výhledy Od vzniku psychoneuroimunologie došlo k výraznému rozšíøení znalostí v oblasti imunitních zmìn u schizofrenie. Díky výzkumu zvíøecích modelù imunitního systému èlovìka lze odvodit funkci mnohých cytokinù a jejich roli v regulaci imunitní odpovìdi CNS. Modelování duševních poruch, jako je schizofrenie, je však z hlediska imunitních mechanizmù etiopatogeneze onemocnìní znaènì obtížné a mnoho otázek, napø. „Jakou roli hrají infekèní èinitelé u psychotických onemocnìní?“, zùstává stále nezodpovìzeno. Souèasný výzkum smìøuje cestou rozsáhlých prospektivních epidemiologických studií hledajících v komplexu nesèetných dat souvislosti mezi rozvojem duševních chorob a pøítomností rùzných nálezù (viz obr. 1). Nedílnou souèástí sbíraných dat jsou parametry monitorující stav imunitního systému – cytokiny, protilátky, imunocyty – zahrnující potenciální markery infekèních i autoimunitních procesù. Další možnosti nabízí rozvoj nových metodik (hluboká repetitivní transkraniální magnetická stimulace, DNA èipy, metody molekulární biochemie aj.) a narùstající potenciál zobrazovacích metod. Souèasným výzkumným výhledem je sledování imunologických abnormit (hladiny IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, IF-γ, TNF- α, TGF-β) v populaci schizofrenních pacientù ve vztahu k regionálním objemovým zmìnám šedé a bílé hmoty mozku a fenotypu klinické exprese nemoci. Práce byla podpoøena projektem 1M0517 MŠMT ÈR (CNS 20052009). MUDr. Alžbìta Kuncová, Psychiatrická léèebna Bohnice, pav. 31 Ústavní 91 182 00 Praha 8
P S YCH I A T R I E ROÈNÍK 13 2009 ÈÍSLO 4 LITERATURA Arnold SE. Neurodevelopmental abnormalities in schizophrenia: Insights from neuropathology. Dev. Psychopathol. 1999; 11, 439-456.
Lewis DA, Levitt P. Schizophrenia as a disorder of neurodevelopment. Ann Rev Neurosci 2002; 25:409-432.
Botting R. COX-3 and the mechanism of action of paracetamol/acetaminophen. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids Volume 72, Issue 2, February 2005, Pages 85-87.
Mahendran L, Mahendran R, Chan YH. Interleukin-2 levels in chronic schizophrenia patiens.Annals Academy of Medicine, May 2004, Volume 33, No. 3.
Brown AS. Prenatal Infection as a Risk Factor for Schizophrenia, Schizophrenia Bulletin vol. 32 no. 2 pp; 2006; 200-202.
Müller N, Schwarz MJ. Role of the cytokine in major psychoses. Advances in Molecular and Cell Biology 2004; 31:999-1031.
Eaton W, Byrne, Ewald H, Mors, Chen Ch, Agerbo E, Mortensen P. Association of Schizophrenia and Autoimmune Diseases: Linkage of Danish National Registers, Am J Psychiatry 163:521-528, March 2006.
Rakic G. Synaptic substrate of cognitive development: lifespan analysis of synaptogenesis in the prefrontal cortex of the nonhuman primate. Development of prefrontal cortex, Evolution, 1997.
Fellerhoff B, Laumbacher B, Mueller N, Gu S, Wank R. Associations between Chlamydophila infections, schizophrenia and risk of HLA-A10. Mol Psychiatry. 2007 Mar;12(3):264-72. 2006.
Radewicz K, Garey LJ, Gentleman SM, Reynolds R. Increase of HLA-DR immunoreactive microglia in frontal and temporal cortex of chronic schizophrenics. Journal of Neuropathology Exp Neurol 2000; 59:137150.
Flegr J. Effects of Toxoplasma on Human Behavior. Schizophrenia Bulletin vol. 33 no. 3 pp. 757-760, 2007. Gattaz WF, Ewald RW, Beckmann H. The HLA system and schizophrenia. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience1980, Volume 228, Number 3. Gilmore JH, Jarskog LF, Vadlamudi S, Lauder JM. Prenatal Infection and Risk for Schizophrenia: IL-1 , IL-6, and TNF Inhibit Cortical Neuron Dendrite Development, Neuropsychopharmacology 2004, 1221-1229. Hájek T, Paková B, Janovská D, Bahbouh R, Hájek P, Libiger J, Höschl C. Higher Prevalence of Antibodies to Borrelia Burgdorferi in Psychiatric Patients Than in Healthy Subjects. Am J Psychiatry 159:297-301, February 2002. Horáèek J. Prolegomena ke každé budoucí psychiatrické klasifikaci (jež se má státi vìdou). Psychiatrie 2008; 2, 82-87.
Rock B, Gekker G, Hu S, Sheng WS, Cheeran M, Lokensgard JR, Peterson PK. Role of Microglia in Central Nervous System Infections. Clinical Microbiology Reviews 17 (4): 942-964. 2004. Sawa A, Pletnikov MV, Kamiya A. Neuron-glia interactions clarify genetic-environmental links in mental illness. Trends in Neuroscience 2004; 27:294–297. Song C, Leonard BE. Fundamentals of Psychoneuroimmunology, John Willy and Sons, LTD, 2000. Schmitt A, Bertsch T, Tost H, Bergmann A, Henning U, Klimke A. Increased serum interleukin-1 and interleukin-6 in elderly, chronic schizophrenic patients on stable antipsychotic medication. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2005; 1(2).
Horáèek J, Kuzmiaková M. Je deprese poruchou inzulinových receptorù? Psychiatrie 1997, vol. 1, no. 3-4, p. 121-126.
Šśastný F, Vrajová M, Tejkalová H, Peková S, Mareš V, Kozmiková I, Jirásková J, Höschl C., Balcar VJ.: Stavba a funkce NMDA receptoru u schizofrenie: od animálních modelù k pacientovi. Psychiatrie, 2006; roèník 10, Supplementum 2.
Hoffman RE, Dobscha SK. Cortical Pruning and the Development of Schizophrenia: A Computer Model. Schizophrenia Bulletin, 1989; vol 15., no. 3.
Tejkalová H, Šśastný F. Neurovývojová a neuroinfekèní hypotéza schizofrenie v animálním modelu. Psychiatrie, 2005; roè. 9, (Suppl. 3), s. 21-24.
Kim YK, Suh IB, Kim H, Han CS, Lim CS, Choi SH, Licinio J. The plasma levels of interleukin-12 in schizophrenia, major depression, and bipolar mania: effects of psychotropic drugs. Mol. Psychiatry. 2002; 7(10):1107-14.
Torrey EF, Bartko JJ, Lun ZR, Yolken RH. Antibodies to Toxoplasma gondii in patients with schizophrenia: a meta-analysis. Schizophr Bull 2007a;33:729-736.
Kokovay E, Cunningham LA. Bone marrow–derived microglia contribute to the neuroinfl ammatory response and express iNOS in the MPTP mouse model of Parkinson’s disease. Neurobiol. Dis. 2005; 19, 471-478. Laske Ch, Zank M, Klein R, Stransky E, Batra A, Buchkremer G, Schott K. Autoantibody reactivity in serum of patients with major depression, schizophrenia and healthy controls, Psychiatry Research, 28 February 2008, Pages 83-86. Lemke G. Glial control of neuronal development. Ann Rev Neurosci 2001; 24:87–105.
Weinberger DR. Implications of normal brain development for the pathogenesis of schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1987; 44:660-667. Yogo Y, Matsushima-Ohno T, Hayashi T, Sugimoto C, Sakurai C, Kanazawa I. JC virus regulatory region rearrangements in the brain of a long surviving patient with progressive multifocal leukoencephalopathy. Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry 2001;71:397-400. Zilles K, Werner M, Schleicher A, Grass G. Quantitative autoradiography of 11 different transmitter binding sites. Neuroscience 1991; 42, 473-81.
175
