Rákellenes hatású anyagok kutatása a Gyógyszerkutató lntézetben 1

Acta Pharmaceutica Hungarica

2001. március

57

Acta Pharmaceutica Hungarica 71 57-66. 2001

Rákellenes hatású anyagok kutatása a Gyógyszerkutató lntézetben 1 KUSZMANN JÁNOS Gyógyszerkutató Intézet, Kft 1325-Budapest, Pf 82 Summary

Kuszinann, J

Ihe search for anticancer agents at

IDR

This paper deals with results of the '5earch /01 anticancer agents achieved at IDR during the period of 1953-1983. This research activity concentrated on the following four topics: 1) biological alkylating agents, 2) nucleoside type anti1netabolites, 3) anthracyclín antibiotics and 4) analogs of ta1noxifen A1nong

Összefoglalás

A dolgozatban a Gyógyszerkutató Intézetben 1953-1983 között folytatott rákellenes hatású anyagok kutatásának fontosabb területei kerültek beinutatásra, beleértve a hatás és szerkezet közötti összefüggések.felderítése területén elért ered1nényeket

those the first one was the most successful, resulting in five new cytostatics, whích were 1narketed under the tradena1ne Degranol [1, 6-bis-(2-chloroethylarntno)-1, 6-dideoxy-D-man n ital], Mannogranol [1,6-dibromo-1,6-dideoxy-D-mannitol], Myelobromol [1,6-dibromo-1,6-dideoxy-galactitol], Zytostop /1,2, 5,6-tetra-0111ethanesulfonyl-D-1nannitol] and Lycurún [1,4-bis-(1nesvlo.xi-

ethylamino )-1,4-dideoxy-eryhtr ital]

A rákellenes hatású anyagok kutatása a Gyógyszerkutató Intézet egyik kiemelkedő témája volt, amely több mint 3 évtizedig tartott Ennek az volt az oka, hogy a rosszindulatú betegségek családjába igen sokféle betegség tartozik és ezek erősen el·térő tulajdonságai miatt annak valószínűsége, hogy sikerül egy anyagot találni, mely mindannyiukra egyformán hat, igen elenyésző yolt A gyógyítás sikerét fokozni lehetett a kombinált-kemoterápiás kezelések bevezetéSével, amikor is többféle, hatásmódjukban eltérő gyógyszert adagoltak egyidejűleg Ez adott állandó aktualitást a rákellenes hatású vegyületek kutatásának, mivel szükség volt újabb és újabb gyógyszerekre, amelyek a hatásmódjukban eltértek a már bevezetettektől Ennek megfelelően a rákkutatás mindenkori eredményeit figyelembevéve Intézetünkben a következő típusokba sorolható anyagokkal foglalkoztunk: 1 Biológiai alkilezőszerek 2 Antimetabolitok (nukleozidok) 1

Elhangzott a GYKI 50-éves évfordulója alkalmából rendezett

előadóülésen

3 Antibiotíkumok (daunózamin glikozidok) 4 famo<Xifen analógok

1. Biológiai

alkilezőszerek

Ennek a csoportnak a kutatása a II világháborúig nyúlik vissza, amikor Gil111an és Philips különböző vegyifegyverek hatóanyagainak biológiai hatásmódját vizsgálta A háború után 1946-ban ismertették eredményeiket [1], amelyek szerint az ún. Nitrogénmustár (1) úgy fejti ki toxikus hatását, hogy gátolja a sejtosztódást Mivel az köztudomású volt, hogy a rosszindulatú betegségek sejtjei a leggyorsabban osztódók közé tartoznak, a kutatók azt remélték, hogy sikerül olyan nitrogénmustár származékokat előállítani, amelyek szelektíven tudják majd gátolni a nem kívánatos sejtburjánzásokat A Nítrogénmustár toxicitása egyenes arányban volt reaktivitásával, és utóbbi a nitrogénatom kötetlen elektronpárjának tudható be, mely támadást intézhet a klóratomok által polarizált phelyzetű szénatomok ellen egy igen reaktív epi-

58


2001. március

gának növelése érdekében, a savkomponenst lfenilalanima cserélték, és az így előállított aminosav származék késóbb Melphalan (7) néven nagy karriert futott be a rosszindulatú betegségek keCl / moterápiás kezelésében (2 ábra) CH ·-CH / ' ' Ugyanebben az évben (1954) Vargha László proCH -N fesszor úr, aki abban az idóben a Gyógyszerkutató ' CH 2 -CH 2 \ Intézet osztályvezetője - és mellékesen egy lelkes (1) Cl CH,-CH, szénhidrátkémikus volt, elhatározta, hogy hordoN--mustár +' N/ Gilman Philips (1946) zómolekulaként a természetes aminosav helyett CH3/'-- CH 2-CH 2 egy cukorszármazékot használ ugyanerre a célra, \ (3) Cl mivel feltételezte, hogy a hidroxilcsoportok jelenléte is elegendő lesz a vízoldhatóság biztosításá1 ábra hoz (3 ábra) Elsőnek a D-mannitot választotta hordozóként, és ezt a cukoralkoholt (11) a megfelelő ismert diepoxiddá (8) alakította, melynek oxirán gyűrűit etiléniminnel reagáltatva kinyitotta. Amikor az így nyert diaziridin (4) (5) származék (9) 0-izopropilidén Mitomen Stahman Bergmann {1946) csoportját sósavval hidrolizálta, egyidejűleg az aziridin gyűrűk Cl is kinyíltak sósav addíció köz· / _/\_ /H,-CH, ben és így a megfelelő l,6-bis(2HOOC·--;H -'\_f-N, klóretilamino) szár mazékhoz NH CH,-CH 2 (10) jutott [5] Annak ellenére, ' \ Cl hogy ez a vegyület csak „félka(7) Melphalan rú" nitrogénmustár származék Haddow et al (1955) volt, mégis keresztkötéseket tudott létrehozni a két alkilező / 2 ábra csoport egyidejú jelenléte révén, ami a biológiai alkilezősze minium (3) vegyületet eredményezve közbenső rek egyik jellemzője [6, 7] Mivel a vegyület a biotermékként A toxicitás csökkentése céljából ezt a lógiai vizsgálatok során rendkívül kedvező citoszfolyamatot lassítani kellett, és ennek egyik módja tatikus tulajdonságokat mutatott, a Chinoin volt a nitrogén ekhondonor jellegének a csökken- Degranol néven forgalomba hozta egyes leukémitése elektronvonzó szubsztituensek bevezetésével ák kezelésére [8] A Degranol átütő sikere miatt egy Az első származék, ame1yben a Nitrogénmustár széleskörű kutatási program indult Intézetünkben (1) reaktivitását sikerrel csökkentették a megfelelő a hatás-szerkezet összefüggések felderítése érdeN-oxid volt, és ezt a vegyületet Mitomen (5) névvel kében és először a cukor-alapú hordozók szerepét már 1946-ban alkalmazták is citosztatikumként [2, vizsgálták E célból előbb egy új eljárást dolgoztak 3] (2 ábra) ki [9] az ilyen típusú alkilező szerek előállítására, A csökkent toxicitású származékok további ku- mely abból állt, hogy a cukoralkoholt (11) az 1,6tatását nagy erővel folytatták Londonban a ditozil származékon (12) keresztül l,6-bis(2Chester Beatty Cancer Research Institute-ban, ahol hidroxietíl) vegyületté (13) alakították, majd utóbSir Alexander Haddow irányításával aromás szub- bit tíonil-kloriddal reagáltatva a védőcsoportok sztituensek bevezetésével kísérleteztek Az első si- savas hidrolízise után megkapták a megfelelő végkeres vegyületük, egy fenilbutánsav-amid [4] , terméket (10) Ezen az úton számtalan analógot álrossz vízoldhatósága ellenére Chlorambucil (6) né- lítottak elő, amelyek a cukoralkohol váz konfiguven 1954-ben forgalomba is került rákellenes rációjában különböztek, de az izomerek közül gyógyszerként Ezen vegyületek vízoldékonysá- egyértelműen a D-mannit konfigurációjú mutatta

'

2001. március

59


middá (14) alakították, majd anHO{•CH, 'cH, 'c1 nak 3 ,4-0-izopropilidén szárOH HO 2 HCJ mazékát (15) rea•OH gáltatták etilénirninnel, amikor CH~~O CH2 ,..CH 2 ,...Cl 2 'NH 'cH· a már említett 2 (8) (9) addíciós termék(10) Degranol hez (9) jutottak Vargha {1955) Az intermedierek biológiai vizsgálata során kidenilt, hogy az 2 RO-fCH -0Ts 1,6-dibróm-man::· >-.c::NH'cH,CH,'OH ::" OR nit (14) is rendel--+ RO kezik erős ci to· "OR ) OH ) OR szta tikus hatásCH 2 -·oH CH, sal [10] és ezért CH 2 . ,...CH 2 /OH 'OTs -..NH 'CH 2 (11) Chinoin Myea (12) (13) 0-mannit lobromol néven forgalomba is hozta A továbbiakban OH sor került a „vaHOf• lódi" nitrogénHO mustár szárma· "OH zékok előállítá 11QH CH 2 sára is, de mind 'Br Br--CH 2 megfelelő Da (14) (15) Mye/obromol (1961) ma11nit származék (16), mind a / 3. ábra D glükózamin N-mustárja igen a legkedvezóbb hatást Végül a Degranol ipari toxikusnak bizonyult [11] (4 ábra) szintézisét egy harmadik úton oldották meg, neA hordozó-molekula szerepén kívül a továbvezetesen a D-mannitot közvetlenül az 1,6-dibro- biakban az alkilező csoportok szerepét is tanulmányozták Kiderült hogy a klóretilamino csoport klóratomja az aktivitás Cl változása nélkül brómra cserélhető (18, / -·CH 2 Brómdegranol) [12, 13, 14], míg a megCH, / felelő meziloxi vegyület (19) aktivitás0 HOH~ profilja eltért a Degranolétól [15] (5 ábHO OH HOfc:HN ra) Amikor a hordozómolekula szénláncának a hosszát változtatták kideCH 2 \ HO OH Degranol-N·mustár rült, hogy míg annak rövidítése a \ CH2-c1 CH, Degranol sorban (20) a hatás gyengülé/ CH2 Cl 'N_.CH2 _e! sével járt, a meziloxi származékoknál "-CH 2 \ ellentétes hatást lehetett megfigyelni CH 2 GIC··N-mustár (1957) [16]. Ennek megfelelően az erihit szár'CH 1 2 (17) mazékot (21) a Richter Gedeon Gyógy(16) Cl szervegyészeti Gyár Lycurim néven új 4 ábra citosztatikumként forgalomba is hozta _ NH

i

t

>-.C:~OH

CH~~Bc

'cH,-c~~I

t·--·cH2

...-CH

2


60

2001. március

kor alkohol hordozók kedvező biológiai hatása, kézenfekvőnek látszott a két HO~ CH2 'oMs vegyületcsoport kombinálása, azaz " DH hidroxilok bevezetésével megnövelni HO 2 MsOH a Myleran vízoldhatóságát Ezt az ötDH letet párhuzamosan valósították meg CH 2 ·" CH 1 OMs Londonban a Chester Beatty-ben [18] 'NH / 'CH2 és Budapesten a GYKI-ben [19] az 1,6(18) (19) Bróm-degranol (1959) di-0-metánszulfon il-D-mannit (23) Mezil-degranol (1961) előállításával. Ezt a vegyületet később Magyarországon a Chínoín Mannograno/ ......--NH _.......CH 2 néven citosztatikumként forgalomba is hozta (6 ábra) 'CH, 2 HCl'CI Mivel a Mannogranol (23) és a korábban említett Myelobromol (14) közel CH2 _......CH 2 _,....Cl 'NH 'CH 2 azonos citosztatikus hatással rendel(20) (211 keztek, kézenfekvőnek látszott az a eritrit Lycurim {1961) feltételezés [20], hogy mindkét vegyület egy közös íntermedieren, feltehető 5 ábra en a diepoxidon (26) keresztül fejti ki hatását (6 ábra) Ezt a feltételezett metaboliCH 2 0Ms tot csak évekkel később si1 HO-f· .CH,8' ::"' >-.CH::M, került előáílítani [21] de an9H 2 OH CH, nak ellenére, hogy citosztaHO 1 )•OH tikus aktivitása mintegy 50CH 2 0Ms •OH CH 2 0Ms szer erősebb volt mind 23, CH 2 Br (22) (23) mind 14 aktivitásánál, toxi(14) Myleran (1953) Mannogranol (1959) Myelobromo/ ( 1961) citása még ennél is erősebb Mann'1lol··Myleran (1959) nek bizonyult [21,22], így terápiás indexe kedvezőtle nebbül alakult és emiatt / nem is került forgalomba M'Of" . CH::M' Amikor a Mmznogranolban a meziloxi csoportok számát HO •OMs 2-ről 4-re emeltük, és csak a '''o két középső hidroxilcsoport CH 2 0Ms Ms0CH maradt szabadon [23] egy 2 (24) (25) igen aktív vegyülethez juZytostop (1961) ___-- DDi (1971) DAM (1967) tottunk (24), amelyik erősen gátolta a kísérletes tumoro6 ábra kat anélkül, hogy lényegesen befolyásolta volna a A meziloxi észterek reaktív csoportokként való vérképző rendszert Ezen kedvező tulajdonságai alkalmazása egyébként eredetileg szintén a miatt a vegyületet az EGIS Gyógyszergyár Chester Beatty kutatói, nevezetesen Haddow és Z ytostop néven egyes szolid tumorok kezelésére fonmis nevéhez fűződik [17]. Ők néhány a,w- forgalomba is hozta Érdemes megjegyezni, hogy dimeziloxi alkán származékot állítottak elő és mi- ez a tetr aészter bázisokkal a megfelelő diepoxiddá vel ezek közül a bután származék (22) mutatta a (25) alakítható, mely a Zytostophoz hasonló aktivilegkedvezőbb aktivitást, ezt Myleran néven 1953tása miatt valószínűleg annak aktív metabolitja (6 ban rákellenes gyógyszerként forgalomba is hoz- ábra) ták (6 ábra) E vegyület egyetlen hátránya rossz A továbbiakban a Zytostop olyan izomerjét (27) vízoldhatósága volt Amikor ismeretessé vált a cu- állítottuk elő, amelyben a négy mezilészter a köCH 2 --NH...._

HO--<;~.',OH

-·

/CH 2


2001. március

61

(29) (7 ábra) és ennek a további reakciók szempontjából döntő szerepe van, amire kéCH,OH sőbb a 3,4-di-O-metil szármaM'O zékok (32) tárgyalásánál még 0Ms részletesebben kitérek. CH 2 0H A Mannogranol (23) egyetlen CH20 hátránya korlátozott stabilitá(27) (28) (29) sa volt, mivel szobahőmérsék leten lassan metánszulfonsav 7. ábra kilépése mellett a megfelelő mono (30) illetve dianhidro vegyület (31) képződése közben bomlott Utóbbi két vegyület in vivo is keletkezett, de / CH,=cOH DH 0 mindkettő inaktív metabolitHO OH nak bizonyult Arra gondol•OH 0 tunk, hogy ezt a bomlási foHO CH 20Ms HO):c( CH 20Ms lyamatot a 3,4-helyzetü sza(23) (30) bad hidroxiloknak bázisokkal (31) szemben ellenálló csoportokkal való védésével esetleg gátolni lehet ·és ezért 1978-ban CH, előállítottuk a megfelelő [25] '\ 0 OM e 3,4-di-O~metil származékot Meo,,„ -----+ MeO (32) (GYKI-17230) (8 ábra) .__ MeO •OH Várakozásunknak megfelelő MeO CH 2 0Ms ""•110 en ez sokkal stabilabb vegyüH c-_:O / (32) letnek bizonyult és citosztati' CH, (33) GYKJ 17230 (1978) kus hatása felülmúlta az Inté(34) zetünkben addig előállított és ~N" forgalomba került összes rák,,.,..Nu CH, ellenes hatásl; készítményét A vegyület végül anyagi fedeOH Meo,,, zet hiánya miatt mégsem OH + Meo,„, MeO kerülhetett klinikai kipróbá,,,,,OH MeO lásra, mivel addigra az összes MeO CH, 1 :9 magyar gyógyszergyár renCH2-~DH delkezett saját készítménnyel 'N" CH, (36) (35) és úgy ítélték meg, hogy a (37) gyógyszerpiac már telítve S ábra van biológiai alkilezőszerekkel. zépső szénatomokon foglalt helyet, és a két primer A dimezil-dimetil-mannit (32) vizsgálata során hidroxil maradt szabadon Mind ez a vegyület, derült fény az oldatban felvett konformáció szeremind a belőle bázissal előállított diepoxid (28) pére, mivel a belőle bázis hatására képződő azonban teljesen hatástalannak bizonyult [23], ami diepoxid (33) teljesen hatástalannak bizonyult azért volt érthetetlen, mivel ezek a vegyületek csak Amikor utóbbi reakcióját vizsgáltuk különböző a reaktív csoportok sorrendjében különböztek az nukleofilekkel kiderült, hogy a várt 1,6-diszubsztielőbb említett analógoktól (24, 25). Végül az eltérő tuált származékok csak melléktermékként képviselkedést a vegyületek eltérő konformációjával ződnek, míg a főtermék egy 2,5-anhidro vegyület lehetett magyarázni, mivel pl az utóbbi diepoxid (36), amely csak egy nukleofilt tartalmazott [26] (28) oldatban egy ún „sarló" konformációt vesz fel Ez azt jelenti, hogy az eredeti molekulával szem-

M'Of• .

OM'

1

--. Ox:M, M'O~

"of'=' - 2='." "o~f

,oo,

"{~·

---

.

-

"~J;o -

/

Jo


62

200 l. március

szott az oldékonyság fokozása céljából ezt a hatócsoportot is I HN CH;-CH 2 cukorszármazékokkal kombi\. I O=P-N nálni. Ilyen meggondolásból ( ' CH;-C~2 _ 0I állítottuk elő 1966-ban a DCl glükóz (39), illetve a D-mannit (36) (40) megfelelő származékait Endoxan (1958) valamint két eritrit származéD·-glükofuranóz (1966) kot (41 és 42) [28]. Annak ellenére hogy ezek rákellenes hatása elmaradt a várakozástól, elméletileg érdekes vegyületeknek bizonyultak, mivel első ízben sikerült olyan endoxan-analógokat szintetizálnunk, amelyekben a hordozó(40) molekulák kiralitása miatt el D-mannit (1966) tudtuk választani a megfelelő Cl diasztereomereket, amelyek 2 '\ 0 ~CH Br CHzC~2 */ kizárólag a foszfor atom kiraN-P=O litásában klllönböztek [29] I \ CH 2 --CH2 0 CH Br Ezek biológiai vizsgálata egy! 2 Cl értelműen bizonyította, hogy (42) a rákellenes hatás erőssége eneritrit (1966) nek a centrumnak a konfigurációjától is függ Ezzel kap9 ábra csolatban érdemes megemlíteni, hogy ugyanezt a jelenséget ben a diepoxid már nem bifunkciós alkilezőszer~ az Endoxan esetében csak 1979-ben, tehát 13 évvel azaz nem képes keresztkötéseket létrehozni, ami később bizonyították be [30], amikor sikerült a két pedig a citosztatikus hatás egyik sarkalatos köve- enantiomert előállítani telménye. A diepoxid ezen tulajdonsága a két A biológiai alkilezőszerek egy további típusa, szomszédos metoxi csoport jelenlétének a követ- melyet· meg kell említeni egy klóretilaminokezménye amelyek térkitöltésüknél fogva a mole- nitrózÓ csoportot tartalmazott E vegyületek közül kulát az ún „sarló"-konformációba (34) kénysze- is kiemelkedett a megfelelő ciklohexilamino szárrítik Ha egy nukleofil támadása során kinyílik az mazék, amelyet 1969-ben fejlesztettek ki [31] és egyik epoxid gyűrű, az egyidejűleg felszabaduló CCNU néven (43) forgalomba is hoztak egyes dahidroxilcsoport e konformáció következtében tér- ganatok, így többek között ag;oi tumorok kezelésébelileg közel kerül a másik epoxid pillératomjá- re (10 ábra) hoz, és egy intramolekulárisreakcióban bekövetEz a vegyület sem igazi N-mustár származék, kezik a 2,5-anhidro gyűrű zárása, mielőtt még egy mivel a Degranolhoz hasonlóan csak egy klóretilmásik nukleofil megtámadhatná ugyanezt az amino csoportot tartalmaz, így ezt a csoportot is epoxidot Ez egyben azt is jelenti, hogy a diepoxi- kombináltuk a cukor-alapú hordozó molekulákdot (33) ebben az esetben ki lehetett zárni mint po- kal. Először a Degranol megfelelő nitrózó szármatenciális aktív metabolitot és ez azt is valószínűsí zékát állítottuk elő (44), de ez túl bomlékonynak tette, hogy az eredeti molekula (32) közvetlenül bizonyult Végül a sorozat legaktívabb tagja egy fejti ki citosztatikus hatását bis-ureido-eritrit származék volt (45), mely a két Egy további N-mustár származék, amely sike- nitrózó-csoportot két különböző (exo illetve endo) res karriert futott be mint citosztatikum, az nitrogénen tartalmazta (10 ábra) Bár a vegyület Endoxan (38) volt, amelyet 1958-ban fedeztek fel (GYKI-13324) sikeresnek bizonyult a preklinikai Németországban [27]. Ebben a származékban a vizsgálatok során, a magyar gyógyszergyárak nitrogén bázicitását gyűrűs foszforsavarniddá va- előbb említett érdektelensége miatt nem került sor ló alakításával csökkentették Kézenfekvőnek lát- a klinikai kipróbálásra A sok előállított analóg köCl


2001. március

63

nofuranozidok ugyan, de a 2-helyzetű hidroxilcso/ ' CH -NH-C·- N 2 11 \ port helyett halogént, ne0 N=O vezetesen klóratomot tar(43) talmaznak Ennek jelenléCCNU (1969) te ui elektronvonzása miatt hatással lehet a szomN~O szédos anomer szénato0 N=O 1 ll / mon található hetero,,, CH, NH-C-·N CH,-N, .;;CH,,CI 0 ct ··cH \ gyűrűs bázisra, melynek HO OH elektronszerkezete fontos ' HO szerepet játszik a DNS és OH RNS molekulák kettős CH 2 CH _,,Cl 2 CH 2 ...... _,.,...CH 2 _,,Cl helixének a kialakításá\. / .._ CH 2 N ...... CH NH-C-N ban Az első ilyen típusú 1 ' 11 ' 0 N=O N.;:::.O nukleozid, melynek szin(45) (44) tézisét 1965,ben megolGYKI 13324 (1977) Nitrózó·Degranol {1977) dottuk [34] a megfelelő adenozid (51) volt, de ennek rákellenes hatása 0 nem volt elég erős ahhoz, ~1 o N-~ hogy gyógyszerré lehes2 CJ-C!°1 S-~ 1N-C~2 1N CH ··N N CH ·-Cl sen fejleszteni A vegyület 2 \____ \\ 2 !/ N O 0 elvi érdekessége viszont 0 (47) abban rejlett, hogy a klór Dianhidro··L-mannit (1979) atom reduktív eltávolítáDianhidro·-l-idit {1977) sával [35] új szintézislehe10 ábra tőséget nyitott a biológiailag fontos 2-dezoxi-adezül érdemes még megemlíteni két teljesen hasonló nozin (50) előállításához. A vegyületet bázissal keszerkezetű biciklusos vegyületet az 1-idit (46) ilzelve eljutotttínk a megfelelő epoxidhoz (52), de letve L-mannit (47) származékot, amelyek csak a ennek a t)'anszformációnak a jelentőségére csak két alkilező csoport tér állásában (diekvatoriális il- kés6bb jöttünk rá, amikor a megfelelő citidin szárletve diaxiális) különböztek Ezek közül (46) inak- mazékot (53) állítottuk elő [36]. Az utóbbiból bátív volt, (47) viszont erős citosztatikus hatással zissal képzett epoxid (54) ugyanis egyensúly erejérendelkezett Ez ismét bizonyította a hordozómo- ig átrendezhető az izomer 2,2'-anhidro-szárlekula konfigurációjának a biológiai aktivitásban mazékká (55), melyből időközben Cyclocitidine nébetöltött fontos szerepét ven közismert rákellenes hatósú készíhnény lett [37] (11 ábra)

0

CH 2

Cl

/

HO)C~•'OH

2 . Antimetabolitok (nukleozidok) 3. Antibiotikumok (daunózamin glikozidok)

Az eddig tárgyalt biológiai alkilezőszerekkel párhuzamosan az antimetabolitok csopo1tjába sorolható nukleozidok területén is folyt kutatás a GYKI-ben. Ilyen típusú vegyületek rákellenes hatása már ismert volt az irodalomból és közülük a 6-tiopurin származék (48) [32] illetve az arabinofuranozil-citozin (ara-C, 49) [33] alkalmazásra is került rákellenes gyógyszerként az ötvenes évek végén (11 ábra) Vargha professzor ötlete volt, hogy olyan nukleozid analógokat szintetizáljunk, amelyek arabi-

A rákellenes hatású antibiotikumok közül kétségtelenül a legnagyobb karriert az 1962-ben felfedezett [38, 39] Daunorubicin (56) illetve a néhány évvel késóbb (1968) izolált Doxorubicin (57) futották be, amelyeket évtizedek óta széles körben használnak a kombinált kemoterápiás kezeléseknél annak ellenére, hogy isme1t ezen anyagok kardiotoxikus aktivitása E nemkívánatos mellékhatás kiküszöbölésére vílágszerte nagy erőkkel folyt a megfelelő analógok előállítása és ebbe a kutatás-


64

RN HO

ba mi is bekapcsolódtunk Először a fermentációval előállított Daunorubicín (56) a kedvezőbb hatású Doxorubicinné (57) történő kémiai átalakítására dolgoztunk ki egy eljárást [40]. E technológia segítségével Intézetünkben előállították a megfelelő minőségű végterméket, amelyet a Bíogal gyógyszergyár Pallagicin néven forgalomba is hozott Az új származékok szintézisénél a cukormolekula szer kezetének változtatását tűz tük ki célul, mivel ismert volt, hogy a biológí~i aktivitáshoz nélkülözhetetlen annak jelenléte Elsősorban olyan analógokat állítottunk elő, amelyek az eredeti cukormolekulá t (daunózamin, 62) furanozidként tartalmazták Ehhez viszont szükségünk volt ennek a cukornak a to-

15

SH

HOCH,

2001. március

HOC~

OH

HD

(48)

(49)

Ribf··S.·MP {1958)

Ara··C (1956)

(~~ :-~

HOCH 2

.. )

~ N~ HO (50)

2-dA

NH

l~ HOC~

lJ) HOC~

~j

HOC~

HO (53) 2-Cl-ara··C (1971)

HO

0 (54)

(55)

Cyclocytidine (1970)

Ancitabine

11 ábra

0

OH

0

0

0

OH

OH

Me '''OH

MeO

0

OHO

·--+

MeO

MHe~ HO.~OH

0

(57)

Doxorubicin (1968)

Me.P-··''R'

.o

x

OH

(58)

OH

:~

(56) Daunorubicin {1962)

HO~_...-O,

0

NHR 1

(62)

D-gllikóz (59) R 2 = OMe (60) R2

(61) R2

=OH =NH

Me·;:::::_oroH ~ HO

2

12 ábra

Daunózamin

tálszi11tézisére, an1it D-

glükózból (58) kiindulva oldottunk meg [41] (12 ábra) Ez a szintézis olyan, kapcsolásra alkalmas intermedierek előállítását is lehetővé tette, amelyek a C-5 helyzetben különböző helyettesítéseket tartalmaztak (59, 60, 61) Annak ellenére, hogy az előállított új glikozidok rákellenes hatása nem érte el a Doxorubicinét, annál sokkal kevésbé voltak toxikusak, így terápiás indexük előnyősebb nek bizonyult [42, 43]

4. famoxifen analógok

Végül néhány szó a Tamoxifen (63) analógokkal kapcsolatos kutatásainkról A vegyiiletet 1968-ban fejlesztették ki az !Cl kutatói és főleg a hormon dependens emlőtumorok kezelésénél vált be. Elő ször egy új, szabadalmilag független eljárást kellett kidolgoznunk a vegyület előállítására, mely 1976-ban került bejelentésre [45] Ennek alapján az EGIS gyógyszergyár sikeresen megvalósította a Tamoxifen gyártását és azt forgalomba is hozta Ez az új szintetikus megközelítés lehetővé tette analógok előállítását is . Közülük egy hifluormetil származék (64) bizonyult a famoxifennel azonos hatásúnak [46] és Panomifen néven eljutott a klinikai kipróbálásig (13 ábra) Ezekkel a példákkal illusztrálni kívántam, hogy milyen sikeres kutatómunka folyt a GYKIben a rákellenes hatású származékok kutatása területén, mely végül 5 eredeti magyar gyógyszerkészítményhez vezetett és ezeket Degranol, Mannogranol, Myelobromol, Zytostop illetve Lycurim névvel forgalomba is hozták Szinte lehetetlen lenne felsorolni mindazok nevét, akik ebben a sok-évtizedes kutatómunkában részt vettek, de egy név, melyet mindenképpen me,9 kell említenem, az Vargha László professzoré 0 nemcsak Intézetünk igazgatója volt, hanem ennek a kutatásnak az elindítója és aktív irányítója is Az az ötlete, hogy cukorszármazékokat alkalmazott a biológiailag aktív csoportok hordozójaként igen hasznosnak bi-

Me

y

65


2001. március

1

~

1

Me 1

o~N""Me

(63) Tamoxifen ICJ szabadalom GB 1013907 (1968}

GYKI szabadalom 171268 (1976)

zonyult A legelső hatásos citosztatikumot, a Degranolt sajátkezűleg állította elő, mivel nemcsak ügyes kémikus, de szenvedélyes szénhidrátkémikus is volt Hogy a Degranolból a maga idején nem lett világsiker, az az akkori politikai-gazdasági helyzettel magyarázható, mivel a vasfüggöny minden szempontból korlátozta a magyar gyógyszeripar piaci lehetőségeit Ettől függetlenül azonban az Intézetünkben elért eredmények tudományos értékét világszerte elismerték, és ezen a területen sikeresen felvettük a versenyt olyan világhírű rákkutató központokkal mint a Chester Beatty Londonban, vagy a Sloan Kettering New Yorkban

IRODALOM 1 Gilman, A, Philips, F S -Science 103, 409 (1946) 2 Stahmann, M A; Bergmann, M · j Org Chern 2, 586 (1946) 3 lshidate, M; Yoshzda, T · Gann 4, 93 (1950) 4 Berge/, F'; Stock, [ A · j Chem Soc 2409 (1954) 5. Vargha, L : Natu1wissenschaften 42, 582 (1955) 1 6 Goldam, R ].; Loveless, A, Rass, W C [: Nature 163, 667 (1949); Guzduschek, EP· Proc US Nat Acad Sci. 47, 900 (1965); Kohn, C · Proc US Nat Acad, Sci 53, 1154 (1965); Crathorn, A R; Roberts, ! ! · Nature 211, 150 (1966) 7 Brookes, P; Lawley, P D. Biochem J 80, 496 (1961) 8 Kellner, B.; Nélneth, L.; Sellei, C · Naturwissenschaften 42, 582 (1955); Sellei, C; Eckhardt, S · Brit J Clin Practice 15, 827 (1961) 9 Vargha, L.; Toldy, L.; Fehér, Ö.; Lendvai, 5 . J Chem Soc 805 (1957) 10 Institoris, L:;_,,Horváth, J P; Csányi, E.· II Int Symp: of Chemothé; Naples III 274, 1961 Kazger, Basel, 1963. 11. Vargha, L, Fehér, Ö; Lendvai, S· j Chcm. Soc 810 (1957) 12 Vargha, L ; Toldy, L ; Kasztreiner, E . Acta Chim Hung 19, 295 (1959) 13 Vargha, L; Horváth, T Nature 183, 394 (1959) 14 Baló, ].; Kendrey, G; Juhász, ! ; Besznyák, 1: Nature 183, 394 (1959) 15 Csányi, E; Horváth, T; Va:sJ,r:, L · Ili Kongr. fü1 Chernother Stuttgart, 1963. G Thieme Verlag, 1965 16. Horváth, T.; Csányi, E; Vargha, L IV Magyar Terápiai és

Farmakológiai Konferencia, 1966 Akadémiai Kiadó, 1968. 17. Haddow, A; Timmis, G M · Lancet 1, 207 (1953) 18. Haddow, A; Timmis, G M; Brown, S 5. Nature 182, 1164 (1958)

19. Vargha, I; Kusz1nan11, ]. · Naturwissenschaften 46, 84

~

I

(64) GYK1··13504 (1979) Panomifen

13. ábra

(1059) 20 Davis, W; Rass, W C [ · Biochem Pharmacol. 12, 1915 (1963) 21 [arman, M, Rass, WC J · Chem and Ind. 1789 (1967) 22 Elson, L A; [arman, M; Ross, W C [ : Eur J Cancer 4, 617 (1968) 23. Horváth, 'I.; Vargha, L.: V. Ungarische Krebstagung, Budapest, 1961, Akad Kiadó, 1962; Horváth, T.; Vargha, L.; Csányi, E; Schneider, G, Halász, M ..: Hung Pat

66


157261 (1968); Horváth T.; Vargha, L Carbohydr Res. 16, 253 (1971) 24 Vargha, L; Horváth, L Acta Un Int Contra Cancer 20, 76 (1964); Kendrey, G; Baló, ] ; juhász, ] ; Gyenes, G, Sellyei, M · Acta Un. Int Conha Cancer 20, 141 (1964) 25 Kuszmann, ].; Sahár, P; Csányi, E; Király, E . Hung Pat 175923 (1978); Kuszmann, I Carbohydr Res 71, 123 (1979) 26 Kuszmann, I Carbohydr. Res 73, 123 (1979) 27 Arnold, H; Bourseaux, F:: Angew Chem 70, 539 (1958) 28 Vargha, L; Kuszmann,] . Carbohydr. Res. 3, 38 (1966) 29 Sohár, P.; Kusz1nann, J.; Gilicze, É · Iehahedron Lett 6, 467 (1976) 30. Pankíewicz, K; Kinas, R.; Stec, W J; Foster, A B; farman, M; van Maanen, ] M S · ). Amer Chem Soc 101, 7712 (1979) 31. Selawry, 0. S; Hansen, H. H Proc. Ame1 Assoc. Cc_ Res 10, 307 (1969) 32 Skipper, H E.; Montgomerry, I A.; Ihompson, I R; Schabel ]r, F. M · Cancer Res. 19, 425 (1959); Hampton, A; Biesele, ). ).; Moore, A E; Brown, G B: j Amer Chem Soc 78, 5695 (1956); Fox, J J.; Wempen, 1, Hampton, A; Doerr, 1 L : ). Am Chem Soc. 80, 699 (1958)

2001. március

33 Evan s,] S; Musser, E A.; Mengel, G D.; Forsblad, K R; Hunter,] H: Proc Soc Exptl Biol Med 106, 350 (1961) 34 Vargha, L; Kuszmann, J · Liebigs Ann 684, 231 (1965) 35 Kuszmann, J; Vargha, L · Chem, Ber 96, 2327 (1963) 36 Márton-Merész, M; Kusz1nann, J; Pelczer, I, Párkányi, L:; Koritsánszki, T.; Kálmán, A Tetrahedron 39, 275 (1983) 37 Hoshi, A ; Kanzawa, F'; Kurefani, K; Saneyvoshi, M; Arai, Y Gann 62, 145 (1971) 38 Rhone-Poulenc S. A, Fr. Pat 898076 (1962); Dubost, M; Gantner, P.; Maral, R.; Ninet, L; Pinnert, S.; Preud'homme, J; Werner, G H. C R Acad. Sci Paris 257, 1813 (1963) 39 Cassinelli, G; Orezzi, P: Ital Pat 29060 (1962); Giorn Microbiol 11, 167 (1963) 40 Hung Pat 209450 (1991) 41. Medgyes, G; Kuszmann, J · Carbohydr Res 92, 225 (1981) 42. Medgyes, G.; Pelczer, 1; Kusz1nann, f. · Carbohydr. Res 111, 225 (1983) 43 Kuszmann, J, Medgyes, G; Dvortsák, P; Tory, K Arzneimittel-Forschu ng 36, 786 (1986) 44. GB Pat. 1013907 (1968) 45 Hung Pat 171269 and 172948 (1976) 46 Hung Pat 178253 (1979)

[Érkezett: 2001 február 9]

Rákellenes hatású anyagok kutatása a Gyógyszerkutató lntézetben 1

Recommend Documents