Literatuuronderzoek betreffende het gebruik van interferon-gamma release assays (IGRA’s) voor de detectie van latente tuberculose infectie (LTBI) bij contactpersonen en mogelijke implicaties voor contactonderzoek in Vlaanderen
OD Volksgezondheid en surveillance Infectieziekten in de algemene bevolking Juliette Wytsmanstraat 14 1050 Brussel | België www.wiv-isp.be
Infectieziekten in de algemene bevolking | december 2010 | Brussel, België
Amber Litzroth Juliette Wytsmanstraat 14 1050 Brussel België
[email protected] +32 (0)2 6425020
Dit project werd gefinancierd door Toezicht Volksgezondheid van de Vlaamse Gemeenschap
Wetenschap ten dienste van Volksgezondheid, Voedselveiligheid en Leefmilieu.
2
Met dank aan Dr. Wouter Arrazola de Oñate (VRGT - BELTA), Dr. Maryse Fauville (WIV-ISP) en Dr. Annemie Forier (Toezicht Volksgezondheid).
© Institut Scientifique de Santé Publique | Wetenschappelijk Instituut Volksgezondheid, Brussel 2010. Dit rapport mag niet gereproduceerd, gepubliceerd of verdeeld worden zonder akkoord van het WIV-ISP. 3
Inhoudstafel Inhoudstafel................................................................................................................................ 4 Lijst met afkortingen .................................................................................................................. 5 Samenvatting.............................................................................................................................. 6 1 Inleiding ............................................................................................................................. 7 2 Doelstelling ........................................................................................................................ 8 3 Werkwijze .......................................................................................................................... 8 4 Resultaten ........................................................................................................................... 8 4.1 Werkwijze contactonderzoek Vlaamse Gemeenschap............................................... 8 4.2 Basisprincipes van de verschillende testen .............................................................. 10 4.2.1 De Tuberculine Huidtest .................................................................................. 10 4.2.2 De QuantiFERON test...................................................................................... 10 4.2.3 De T-Spot.TB ................................................................................................... 11 4.3 Testkarakteristieken en gebruik in verschillende populaties.................................... 12 4.3.1 Algemeen: beperkingen van studies................................................................. 12 4.3.2 Sensitiviteit in diagnosticeren van LTBI.......................................................... 14 4.3.3 Specificiteit in diagnosticeren van LTBI ......................................................... 14 4.3.4 Overeenkomst tussen de verschillende testen .................................................. 15 4.3.5 Voorspellen van actieve tuberculose................................................................ 15 4.3.5.1 Positief voorspellende waarde...................................................................... 15 4.3.5.2 Negatief voorspellende waarde .................................................................... 18 4.3.6 Boosting effect en BCG vaccinatie .................................................................. 18 4.3.7 Invloed van blootstelling.................................................................................. 18 4.3.8 Intra persoonsvariatie ....................................................................................... 19 4.3.9 Personen met immuunsuppressie ..................................................................... 19 4.3.10 Testen van kinderen ......................................................................................... 19 4.3.11 Samenvatting testkarakteristieken en gebruik in verschillende populaties ...... 20 4.4 Kosteneffectiviteitstudies ......................................................................................... 22 4.4.1 Algemeen ......................................................................................................... 22 4.4.2 Resultaten van de kosteneffectiviteitstudies .................................................... 23 4.4.2.1 Studies gepubliceerd in 2007 ....................................................................... 23 4.4.2.2 Studies gepubliceerd in 2008 ....................................................................... 25 4.4.2.3 Studies gepubliceerd in 2009 ....................................................................... 25 4.4.2.4 Studies gepubliceerd in 2010 ....................................................................... 26 4.4.3 Samenvatting kosteneffectiviteit ...................................................................... 27 4.5 Benaderingen in andere landen ................................................................................ 31 4.6 Praktische implementatie (voorlopige bevindingen uit operationale studie) ........... 33 5 Discussie........................................................................................................................... 35 6 Mogelijke strategie........................................................................................................... 38 7 Flowchart.......................................................................................................................... 39 REFERENTIELIJST................................................................................................................ 40
Lijst met afkortingen BCG BELTA CDC CER ECDC ELISA FARES FDA HPA ICER IGRA INMB IFN-γ LTBI NICE NPV PBMC PPV QALY QFT QFT‐G QFT‐GIT TB TST VRGT WTP
= Bacillus Calmette‐Guérin = Belgian Lung and Tuberculosis Association = Centers for Disease Control and Prevention = Cost Effectiveness Ratio = Kosteneffectiviteit ratio = European Centre for Disease Prevention and Control = Enzyme Linked Immunosorbent Assay = Fonds des Affections Respiratoires asbl = Food and Drug Administration = Health Protection Agency = Incremental Cost Effectiveness Ratio = Interferon Gamma Release Assay = Incremental Net Monetary Benefit = Verschil in monetair voordeel = Interferon‐gamma = Latente Tuberculose Infectie = National Institute for Health and Clinical Excellence = Negative Predictive Value = Negatief Voorspellende Waarde = Peripheral Blood Mononuclear Cell = Mononucleaire cellen uit perifeer bloed = Positive Predictive Value = Positief Voorspellende Waarde = Quality Adjusted Life Years = aantal levensjaren gecorrigeerd voor kwaliteit = QuantiFERON® = QuantiFERON®‐Gold = QuantiFERON®‐Gold In Tube = Tuberculose = Tuberculin Skin Test = Tuberculine huidtest = Vlaamse vereniging voor respiratoire gezondheidszorg en tuberculosebestrijding vzw = Willingness to Pay = som die men bereid is te betalen voor een bepaald gezondheidseffect
5
Samenvatting 0B
Het doel van deze studie, gefinancierd door de Vlaamse Gemeenschap, is het uitvoeren van een literatuurstudie betreffende het gebruik van interferon-gamma release assays (IGRA’s) voor het opsporen van gevallen van latente tuberculose infectie bij contactpersonen en het onderzoeken van de mogelijke implicaties hiervan bij contactonderzoek van besmettelijke tuberculose patiënten in Vlaanderen. Deze IGRA’s zijn recent ontwikkelde in vitro-testen voor de opsporing van een mogelijke besmetting met Mycobacterium tuberculosis. Deze opsporing gebeurt door de in vitro detectie van een immuunreactie met interferonvrijstelling door lymfocyten na stimulatie met antigenen. Er is nagegaan of deze IGRA’s een bijkomende waarde hadden in het contactonderzoek. Hiervoor werd een uitgebreide literatuurstudie uitgevoerd waarbij vooral is gefocust op reviews, meta-analyses en kosteneffectiviteitsstudies. Ook werd nagegaan wat de teststrategie in contactonderzoek is in andere landen en wat de praktische mogelijkheden en beperkingen zijn van de verschillende testen. Resultaten toonden aan dat de IGRA’s waarschijnlijk iets beter presteren dan de tuberculine huidtest (TST) op sommige gebieden. Hun positief voorspelbare waarde voor het ontwikkelen van actieve tuberculose ligt een beetje hoger, maar het verschil lijkt voorlopig minimaal. Wel reageren ze, in tegenstelling tot de TST, niet positief op Bacillus Calmette-Guérin vaccinatie. De praktische implementeerbaarheid ligt echter moeilijk vermits er een aantal logistieke vereisten zijn, daarenboven zijn de IGRA’s erg duur. Er werd een mogelijke teststrategie voor contactonderzoek geformuleerd waarbij de TST als eerste test blijft, maar waarbij in geval van een positief of twijfelachtig TST resultaat en een epidemiologische of klinische evaluatie die geen uitsluitsel geeft, er geconfirmeerd kan worden met een IGRA.
6
1 Inleiding 1B
Tuberculose is een infectieuze ziekte die wordt veroorzaakt door Mycobacterium tuberculosis en hoofdzakelijk wordt overgedragen door aërogene transmissie. Wereldwijd is naar schatting één derde van de bevolking besmet met de tuberculosebacterie. Vijf tot tien procent van hen ontwikkelen ook effectief actieve tuberculose, jaarlijks zijn dit zo’n 9 miljoen mensen waarvan er ongeveer 1.7 miljoen sterven aan de ziekte (2). In België zijn er jaarlijks ongeveer 1000 nieuwe gevallen van actieve tuberculose, ongeveer een derde ervan komen voor in het Brussels Gewest (3). De tuberculine huidtest (tuberculine skin test of TST) wordt al meer dan 100 jaar gebruikt voor de diagnose van tuberculose. Deze test werd het eerst beschreven door Robert Koch in 1891 en werd voor het eerst gebruikt voor de diagnose van tuberculose in 1907 (4). Hoewel deze test zijn nut zeker heeft bewezen bij het controleren van tuberculose en daarenboven goedkoop en veilig is, zijn er een aantal welgekende beperkingen aan verbonden. Zo is de kans op vals negatieven en vals positieven in sommige omstandigheden relatief groot (zie verder 4.2.1), dient er steeds een tweede contact te gebeuren om de test af te lezen, kan er een booster effect optreden en is er vakkundigheid vereist bij het plaatsen en aflezen van de test. Tot enkele jaren geleden was het echter de enige beschikbare test, die ondanks de beperkingen, overal ter wereld werd gebruikt. De laatste jaren zijn er verschillende alternatieve testen ontwikkeld in een poging om de beperkingen van de huidtest te omzeilen. Deze nieuw ontwikkelde in vitro testen zijn de Interferon-gamma Release assays (of IGRA’s), die steunen op de meting van de vrijstelling van interferon-gamma door T lymfocyten gestimuleerd met M. tuberculosis antigenen. Tot op heden bestaan er twee types van deze test, bij het ene type (T-SPOT®.TB) wordt de hoeveelheid interferon-gamma gemeten aan de hand van een ELISPOT (zie verder 4.2.3), bij het andere type (QuantiFERON®) aan de hand van een ELISA (zie verder 4.2.2). Het uitvoeren van beide testen dient in een goed uitgerust laboratorium en door getraind personeel te gebeuren. Sinds de ontwikkeling van deze testen zijn er veel studies verschenen die de bestaande testen met elkaar vergelijken in een bepaalde specifieke context. Bij de controle van tuberculose is het belangrijk om ook latente infectie met M. tuberculosis te diagnosticeren, en die personen met een verhoogd risico op het ontwikkelen van actieve tuberculose te behandelen met een preventieve therapie. Een latente infectie met M. tuberculosis wordt doorgaans gedefinieerd als een veronderstelde besmetting met M. tuberculosis, aangetoond door een positieve TST en/of positieve IGRA, zonder de aanwezigheid van klinische of radiologische tekens van actieve tuberculose. Het is echter zo dat de biologische betekenis van een latente infectie met M. tuberculosis controversieel is, vermits de detectie van levende M. tuberculosis in het lichaam, in de afwezigheid van actieve TB, niet mogelijk is. Zowel de in vivo TST als de in vitro IGRA’s tonen immers een immuunrespons aan tegen M. tuberculosis en niet de aanwezigheid van levende M. tuberculosis. Het is dus niet uitgesloten dat het hier om een oude infectie gaat en dat M. tuberculosis al uit het lichaam is verdwenen. Latente tuberculose infectie of LTBI wordt dan ook als term gebruikt om deze personen aan te duiden met een positieve immuunrespons in een TST en/of in een M. tuberculosis-specifieke IGRA, die mogelijk besmet zijn met M. tuberculosis (5).
7
Zoals reeds vermeld, ontwikkelen slechts 5 à 10% van de personen gediagnosticeerd met LTBI later actieve tuberculose, bij ongeveer de helft daarvan gebeurt dit binnen 2 jaar na infectie. Om dit te vermijden wordt er in Vlaanderen actief gezocht naar mogelijk besmette contactpersonen van patiënten met actieve tuberculose, zodat bij hen een behandeling ingesteld kan worden die de kans op het ontwikkelen van actieve tuberculose drastisch doet afnemen (met 60 tot 90%). Tot op heden gebeurt dit contactonderzoek met een diagnose van LTBI via een TST, maar de recenter ontwikkelde IGRA’s zouden mogelijk ook een rol van belang kunnen spelen bij de diagnose van LTBI.
2 Doelstelling 2B
Het doel is het uitvoeren van een literatuurstudie betreffende het gebruik van interferongamma release assays of IGRA’s in de actieve zoektocht naar mogelijk besmette contactpersonen (LTBI) van patiënten met actieve tuberculose infectie en het onderzoeken van de mogelijke implicaties voor contactonderzoek in Vlaanderen.
3 Werkwijze 3B
Er werden verschillende methoden gehanteerd: 1. Er werd nagegaan wat de huidige werkwijze is in Vlaanderen bij contactonderzoek. 2. Een uitgebreide literatuurstudie werd uitgevoerd waarbij voornamelijk werd gefocust op: • Bestaande reviews en meta-analyses over het gebruik van IGRA’s versus TST bij het diagnosticeren van latente tuberculose infectie. Hierbij werd voornamelijk gekeken naar studies en reviews verschenen vanaf 2008. • Kosteneffectiviteitstudies • Er is onderzocht welke richtlijnen betreffende het gebruik van IGRA’s er bestaan in andere landen. 3. Er is nagegaan wat de praktische mogelijkheden en beperkingen zijn die verbonden zijn aan de mogelijke implementatie van een IGRA. 4. Er werden nationale en internationale experten geraadpleegd: − Dr. Wouter Arrazola de Oñate van de VRGT − Dr. Annemie Forier van Toezicht Volksgezondheid − Dr. Maryse Fauville van het WIV-ISP − Dr. Sophie Toumanian, arts tuberculosebestrijding in Nederland − Dr. Connie Erkens van het Tuberculosefonds in Nederland
4 Resultaten 4B
4.1 Werkwijze contactonderzoek Vlaamse Gemeenschap 8B
Tuberculose valt onder de verplichte aangifte in Vlaanderen. Wanneer er een geval gemeld wordt, wordt er aan intensieve bron- en contactopsporing gedaan. De verantwoordelijkheid hiervoor en de coördinatie hiervan is in handen van Toezicht Volksgezondheid. Contactonderzoek gebeurt volgens het ringprincipe, waarbij de eerste ring die personen inhoudt die nauwe en langdurige gedocumenteerde contacten hebben gehad met de bronpersoon, de tweede ring bestaat uit de personen die nauwe of langdurige gedocumenteerde contacten hebben gehad met de bronpersoon en de derde ring bestaat uit personen die minder nauwe en minder langdurige vaak niet gedocumenteerde contacten hebben gehad met de bronpatiënt.
8
Contactpersonen uit de eerste ring worden altijd onderzocht, contactpersonen uit de tweede ring worden onderzocht indien er in de eerste ring besmettingen zijn gevonden of wanneer de bronpatiënt sputum heeft dat bij rechtstreeks microscopisch onderzoek positief is. Contactpersonen uit de derde ring worden onderzocht indien er in de tweede ring besmettingen zijn gevonden. Indien het contact minder dan 2 maanden geleden was en er een negatief resultaat wordt verkregen, wordt er hertest na 2 maanden. Tot op heden wordt steeds getest met de TST. In geval van een positieve TST test (zie 4.2.1) en na een epidemiologische evaluatie, wordt aan de contactpersoon een preventieve chemotherapie (6 maanden isoniazide) aangeboden, dit uiteraard na uitsluiting van een actieve tuberculose infectie. Deze epidemiologische evaluatie, zoals uitvoerig beschreven in de nationale richtlijnen “Gerichte opsporing en behandeling van latente tuberculose-infectie” van de VRGT/FARES – BELTA (1), is van cruciaal belang. Op deze manier wordt er namelijk voor gezorgd dat er zo weinig mogelijk nodeloze behandelingen worden opgestart. Bij de epidemiologische evaluatie wordt rekening gehouden met de besmettelijkheid van de bronpatiënt, intensiteit van het contact, de leeftijd en herkomst van de contactpersoon, de mogelijkheid van een oudere infectie of van BCG vaccinatie, een eerder TST resultaat en het risico op progressie naar een actieve infectie. Zo zal er aan jongere kinderen, personen met HIV, intraveneuze druggebruikers, contactpersonen van patiënten met rechtstreeks positief sputum en personen met een eerder recent negatief TST resultaat vrijwel altijd therapie worden aangeboden in geval van een positief TST resultaat. Ook bij een negatieve TST wordt er in sommige gevallen toch behandeling aangeboden, met name bij patiënten met een groot risico op vals negatieve resultaten en waarbij tuberculose ernstige gevolgen heeft (1).
We stellen dat de voornaamste indicaties voor behandeling de volgende zijn (1): 1. Bij personen met een positieve TST: − een bewezen "virage" hebben (van negatief naar positief resultaat) − jonger zijn dan vijf jaar − contact hadden met een patiënt met sputum positieve tuberculose − die risicofactoren hebben die de kans op het ontwikkelen van actieve tuberculose sterk verhogen (bvb HIV-infectie, immunosuppressie, kwaadaardige aandoeningen, …) − Hiernaast is er een groep van personen met een verhoogd risico waarbij het al dan niet aanbevelen van behandeling na een positieve TST, individueel te bepalen is.
2. Personen met een negatieve TST: − die HIV positief zijn en recent contact hebben gehad met een besmettingsbron − die vijf jaar of jonger zijn en recent contact hadden met een besmettelijke tuberculosepatiënt: deze kinderen moeten gedurende minimum twee maanden behandeld worden voor latente tuberculose-infectie tot het resultaat van de tweede TST bekend is. Indien de tweede TST positief is wordt die behandeling voortgezet. Een sociale evaluatie (bvb kans op therapietrouw) speelt ook altijd een rol bij de beslissing.
9
4.2 Basisprincipes van de verschillende testen 9B
4.2.1
De Tuberculine Huidtest 14B
Bij de tuberculine huidtest of mantouxtest (verder TST genoemd) wordt een kleine hoeveelheid gezuiverde eiwitten van M. tuberculosis intradermaal in de onderarm gespoten. Indien de patient reeds in contact is geweest met M. tuberculosis, zal hij een immuunreactie ontwikkelen waardoor er een zwelling (induratie) ontstaat. Uit deze immuunreactie kan enkel met zekerheid afgeleid worden dat de patiënt ooit besmet is geweest, niet dat hij op het moment van de test nog besmet is. De grootte van deze induratie (in mm) geeft de uitslag van de test weer, maar ook het type van de induratie (hardheid) speelt een rol. De test wordt tussen 72 uur en 5 dagen na het inspuiten afgelezen. Algemeen worden bij de TST de volgende afkappunten gebruikt (1): < 5mm: 5-9mm:
10-17mm:
> 18mm:
negatief (tenzij het om een fout-negatieve interpretatie gaat) meestal negatief positief: in geval van HIV-infectie of ernstige immunodeficiëntie twijfelachtig: in geval van nauw contact met besmettelijke tuberculosepatiënt (positief sputum op rechtstreeks microscopisch onderzoek of op kweek) en bij jonge kinderen (< 5 jaar) en oudere personen (> 65 jaar) positief: in geval van nauw contact met besmettelijke tuberculosepatiënt en/of indien verhoogd risico op tuberculose-infectie of aanwezigheid van één of meer risicofactoren voor het ontwikkelen van actieve tuberculose twijfelachtig: bij afwezigheid van risicofactoren en/of indien antecedenten van recente (minder dan 5 jaar) BCG-vaccinatie positief (België is het enige land dat deze grens gebruikt, de andere landen gebruiken 15mm (6))
Door HIV/AIDS, actieve TB zelf en door sommige afweerverlagende medicijnen en acute virusinfecties kan de TST minder betrouwbaar worden doordat er veel vals negatieve resultaten ontstaan. Ook vals positieve resultaten kunnen voorkomen. De test is namelijk niet specifiek voor M. tuberculosis, zodat ook andere mycobacteriën een positieve reactie kunnen veroorzaken. Hetzelfde geldt bij personen die gevaccineerd zijn tegen tuberculose met het Bacillus Calmette-Guérin (BCG)- vaccin, ook hier kunnen vals positieve reacties optreden. Verdere beperkingen zijn het feit dat er twee contacten nodig zijn en dat de aflezing van het testresultaat enige vaardigheid vergt waardoor het resultaat van aflezer tot aflezer kan verschillen. Ook kan er bij herhaald testen een boosting effect optreden.
4.2.2
De QuantiFERON test 15B
Van de QuantiFERON® test bestaan momenteel twee verschillende versies: de QuantiFERON®-TB Gold test (QFT-G) en de QuantiFERON®-TB Gold In-Tube test (QFTGIT). Het principe van beide versies is hetzelfde: bloed van de patiënt wordt gestimuleerd met proteïnen specifiek aan M. tuberculosis die niet aanwezig zijn in de stammen gebruikt voor het BCG vaccin noch in de meeste niet-tuberculeuze mycobacteriën (wel aanwezig in M. kansasii, M. szulgai en M. marinum). Personen geïnfecteerd met M. tuberculosis hebben lymfocyten in het bloed die de antigenen zullen herkennen en daardoor interferon-gamma zullen secreteren. De detectie en kwantificering van de hoeveelheid vrijgegeven interferon10
gamma door een ELISA vormt de basis van deze testen. Bij de QFT-G, worden er twee proteïnen (ESAT-6 en CFP-10) gebruikt om de lymfocyten te stimuleren tot secretie van interferon-gamma (7), bij de nieuwere QFT-GIT is hier nog een derde aan toegevoegd (TB7.7), wat theoretisch gezien de sensitiviteit zou moeten verhogen. Bij de QFT-G test wordt gebruik gemaakt van een cultuurplaat en dienen de bloedstalen 12 uur na het afnemen verwerkt te worden in het laboratorium Bij QFT-GIT wordt het bloed rechtstreeks opgevangen in de tube met de reagentia en vervolgens in die tube 16 tot 24u bij 37°C geïncubeerd.
Figuur 1: Principe van de Quantiferon®-TB Gold In Tube http://www.pedtb.gr/mainen.php?i=2&j=2
4.2.3
De T-Spot.TB 16B
De T-Spot®.TB baseert zich op een gelijkaardig principe als de QFT. Voor deze test wordt het afgenomen bloed gecentrifugeerd, de PBMC’s (peripheral blood mononuclear cells, mononucleaire cellen uit het perifere bloed) geïsoleerd en vervolgens geïncubeerd met de proteïnen ESAT-6 en CFP-10. Aflezing gebeurt volgens een ELISPOT principe, waarbij één zichtbare spot gelijk staat aan één reactieve cel, in dit geval een cel die interferon uitscheidt ten gevolge van de stimulatie met de antigenen. Het aantal spots geeft het testresultaat weer. Net als bij de QFT, is ook hier een goed uitgerust laboratorium nodig om de test te kunnen uitvoeren.
11
Figuur 2: Principe van een T-Spot. ®TB http://www.oxfordimmunotec.com/How_It_Works_International
De interpretatiecriteria verschillen tussen de US (8) en andere landen (9) en de meeste evaluatiestudies hebben eveneens andere criteria gehanteerd dan deze goedgekeurd door de FDA. Bij de FDA is er rekening gehouden met een borderline interpretatie. Deze borderline interpretatie (reactie van 5, 6 of 7 spots), verhoogt mogelijk de sensitiviteit en specificiteit door het verminderen van vals positieve en vals negatieve resultaten rond een bepaalde zone. Ook kan deze interpretatie ervoor zorgen dat een testconversie van negatief naar positief met grotere waarschijnlijkheid een recente infectie aantoont (10).
4.3 10B
Testkarakteristieken en gebruik in verschillende populaties
4.3.1
Algemeen: beperkingen van studies 17B
Om na te gaan of de IGRA’s de TST kunnen vervangen of een meerwaarde opleveren bij het onderzoek van contactpersonen, werden de testen in verschillende settings en bij verschillende populaties geëvalueerd. Het grote probleem van deze evaluaties is echter het feit dat er geen gouden standaard voor het diagnosticeren van LTBI bestaat, geen enkele test kan namelijk de aanwezigheid van levende M. tuberculosis in het lichaam aantonen bij afwezigheid van actieve tuberculose. Alle huidige testen meten enkel een immuunrespons. Sensitiviteit en specificiteit (voor het diagnosticeren van LTBI) kunnen echter wel geschat worden door het testen van populaties met gekende karakteristieken. Zo bepaalt men de testsensitiviteit van de IGRA’s vaak in een populatie met actieve TB. De bekomen waarde in deze populatie is echter mogelijk geen betrouwbare schatting van de 12
waarde in een populatie met LTBI. Zowel de TST als de IGRA’s zijn immers indirecte testen die de immunologische respons meten en niet de daadwerkelijke aanwezigheid van mycobacteria. De progressie naar actieve TB zou te wijten kunnen zijn aan bepaalde immunologische factoren die ook een invloed hebben op het testresultaat van één van de testen. Hierdoor zouden personen met actieve TB net meer of net minder positief gaan testen op één van de tests dan personen met LTBI. De specificiteit wordt vaak bepaald in een verondersteld negatieve populatie, maar dit zou dan weer een onderschatting van de werkelijke waarde kunnen zijn doordat er mogelijk een niet gekende blootstelling aan TB aanwezig is in die populatie. De meest ideale manier om de IGRA’s te evalueren, is het bepalen van de Negatieve Voorspellende Waarde (Negative Predictive Value of NPV) en de Positief Voorspellende Waarde (Positive Predictive Value of PPV). Negatief Voorspellende Waarde of NPV Aantal personen met negatief testresultaat dat geen actieve TB ontwikkelt = ---------------------------------------------------------------------------------------------------Totaal aantal personen dat negatief test
Positief Voorspellende Waarde of PPV Aantal personen met positief testresultaat dat actieve TB ontwikkelt = --------------------------------------------------------------------------------------------Totaal aantal personen dat positief test
Bij een ideale test voor actieve LTBI zouden beide waarden in afwezigheid van preventieve medicatie 100% moeten benaderen. Een ideale test voor LTBI zou immers 100% moeten kunnen voorspellen wie actieve tuberculose zal ontwikkelen en wie niet. Op deze manier zou de preventieve therapie enkel toegediend kunnen worden aan personen die er baat bij zouden hebben. Het niet aanbieden of aanraden van de preventieve chemotherapie is echter onethisch, waardoor studies voor het bepalen van de NPV en de PPV vaak moeilijk uit te voeren zijn. Ook onderstaande parameters spelen een belangrijke rol bij het evalueren van de testen.
Sensitiviteit voor het bepalen van wie actieve TB zal ontwikkelen Aantal personen dat actieve TB ontwikkelt en positief test = ----------------------------------------------------------------------------------------Totaal aantal personen dat actieve TB ontwikkelt
Specificiteit voor het bepalen van wie actieve TB zal ontwikkelen Aantal personen dat geen actieve TB ontwikkelt en negatief test = ----------------------------------------------------------------------------------------Totaal aantal personen dat geen actieve TB ontwikkelt
Bovenstaande waarden verschillen van de sensitiviteit en specificiteit voor het bepalen van LTBI (zie begin van 4.3.1), een persoon met LTBI zal immers meestal geen actieve TB gaan ontwikkelen.
13
4.3.2
Sensitiviteit in diagnosticeren van LTBI 18B
Schattingen van de sensitiviteit van QFT en T-Spot®.TB verschillen veel van studie tot studie, de meeste van deze studies gebruiken daarenboven studiepopulaties met door cultuur bevestigde actieve tuberculose, wat (zoals besproken in 4.3.1) mogelijk een vertekend beeld geeft. Algemeen kunnen we stellen dat de sensitiviteit van deze twee testen gelijkaardig is aan die van de TST. Wanneer de resultaten van studies rond de QFT-GIT sensitiviteit in populaties met door cultuur bevestigde actieve TB (11-21) gepoold worden dan wordt een sensitiviteit met een waarde van 81% bekomen voor een studie uitgevoerd in 2010 (10). Een andere studie uitgevoerd in 2008 geeft echter voor pooling een waarde van 70% (22). In studies die de sensitiviteit van QFT-GIT direct vergelijken met die van de TST in patiënten met door cultuur bevestigde actieve TB (12;13;16-21), wordt er voor de gepoolde sensitiviteit van de QT-GIT een waarde van 83% gevonden en voor de gepoolde sensitiviteit van de TST een waarde van 89% (10). Hier doet de TST het dus licht beter dan de QFT-GIT. Van de 11 studies die hetzelfde doen maar dan voor gediagnosticeerde (niet noodzakelijk door cultuur bevestigde) actieve TB, tonen 6 studies (13;16;19-21;23) geen verschil aan tussen de twee testen, 3 studies (12;17;24) tonen een grotere sensitiviteit aan voor de TST en twee studies (18;25) tonen een grotere sensitiviteit aan voor QFT-GIT (10). In een studie uit 2008 waar sensitiviteit voor QFT-G door pooling werd bepaald van studies die actieve TB gebruikten als merker voor LTBI bedroeg de gepoolde sensitiviteit 78% (22). Let wel, voor 7 studies die gelijktijdig de QFT, QFT-GIT en de T-Spot®.TB evalueerden, was de T-Spot®.TB in 6 gevallen meer sensitief. Maar de sensitiviteit van de QFT-GIT vertoonde een minder groot verschil met de T-Spot®.TB dan de QFT-G (22). Wanneer de data gepoold worden voor de studies die de sensitiviteit van de T-Spot®.TB bepalen in een populatie met cultuur geconfirmeerde TB (13;17;20;26-31), dan geeft die gepoolde sensitiviteit een waarde van 91% (10). In studies die de sensitiviteit van T-Spot®.TB direct vergelijken met die van de TST in patiënten met door cultuur bevestigde actieve TB (13;17;20;21;31), is de gepoolde sensitiviteit van de T-Spot®.TB 90%, die van de TST 89% (10). Een andere studie uitgevoerd in 2008 geeft voor pooling een waarde van 90% voor de T-Spot®.TB (22). In de 12 studies die hetzelfde doen maar dan voor elke vorm van gediagnosticeerde actieve TB, tonen 9 studies (13;17;20;21;24;31-34) geen verschil aan tussen de twee testen en 3 studies (21;33;35) tonen een grotere sensitiviteit aan voor de T-Spot®.TB (10). In de 3 studies die gelijktijdig de TST, QFT-GIT en T-Spot®.TB hebben geëvalueerd, was de gepoolde sensitiviteit voor TST, T-Spot®.TB en QFT-GIT respectievelijk 95%, 91% en 84% (21;33;35). In een meta-analyse van 35 studies waarbij de resultaten voor de QFT-G en QFT-GIT vergeleken werden met die van de T.Spot-TB werd de focus gelegd op likelihood ratios. Volgens deze analyse werd LTBI het beste gediagnosticeerd met een QFT-G of een QFT-GIT en het beste uitgesloten met zowel de QFT-G/QFT-GIT als de T.Spot.TB (36).
4.3.3
Specificiteit in diagnosticeren van LTBI 19B
Omdat de antigenen die gebruikt worden in de T-Spot®.TB en de QFT-GIT tamelijk specifiek zijn voor M. tuberculosis, wordt er een grotere specificiteit verwacht dan voor de TST (die ondermeer positief reageert op BCG vaccinatie en op niet-tuberculeuze bacteriën). 14
Een meta-analyse uitgevoerd in 2010 vindt voor de gepoolde specificiteit van studies waarin personen worden getest van wie het onwaarschijnlijk is dat ze M. tuberculosis infectie hebben (11;13;16;23), een waarde van 99% voor de QFT-GIT; voor deze studies was de gepoolde TST specificiteit (wanneer beschikbaar (13;23)) 85% (10). Dezelfde studie vindt voor de gepoolde T-Spot®.TB specificiteit 88% (13;35;37), en voor deze studies was de gepoolde TST specificiteit (wanneer beschikbaar (13;35)) 86%. De sample size voor die studies waarin de specificiteit van de T-Spot®.TB onderzocht werd, was echter klein (10). Een andere meta-analyse van 4 studies vond in 2010 een gepoolde specificiteit van 99,4% voor de QFT-GIT en van 88,7% voor de TST. Beide testen werden in alle 4 de studies uitgevoerd. De T-Spot®.TB werd slechts in één van deze studies uitgevoerd en de specificiteit in deze studie bedroeg 98% (38). Een meta-analyse van 2008 vond voor de QFT (niet nader gedefinieerd dewelke) een gepoolde specificiteit van 98%, voor de T-Spot®.TB 87%, en voor de TST in niet BCG gevaccineerde populaties 97% (22).
4.3.4
Overeenkomst tussen de verschillende testen 20B
De overeenkomst tussen de verschillende testen varieert sterk in de gepubliceerde studies (17;39-41). De betekenis van deze discordante resultaten is niet gekend. Zaken zoals interpretatie van het resultaat, prevalentie van infectie, proportie van geconfirmeerde infecties, voorafgaande vaccinatie enz. dragen daarenboven nog bij aan de lage overeenkomst (10). Ook een meta-analyse van 2010 vermeldt slechte concordantie tussen IGRA’s en TST’s (38). Een grootschalige opvolging van contactpersonen vermeld een concordantie van 56% tussen de QFT-GIT en de TST>=5mm resultaten. Indien hier enkel naar niet gevaccineerde contacten werd gekeken, steeg de concordantie echter tot 80%. Bij een afkapwaarde van de TST>=10mm, steeg de concordantie, maar steeg het aantal TST negatief en QFT-GIT positieve resultaten (42). Een studie verschenen in 2009 vermeldt een grote concordantie tussen de resultaten van de QFT-GIT en de T-Spot®.TB (43).
4.3.5
Voorspellen van actieve tuberculose 21B
Voor een persoon met een positieve TST, wordt het levenslange risico om actieve tuberculose te ontwikkelen geschat op 5 à 10% (44;45). Voor de IGRA’s bestaan er tot op heden niet veel studies rond het voorspellen van dat risico, terwijl dit de belangrijkste parameter is.
4.3.5.1 Positief voorspellende waarde 31B
In 4 studies werd nagegaan wat de kans was actieve TB te ontwikkelen in geval van een positief testresultaat indien er geen preventieve behandeling werd gestart. De PPV varieerde tussen 2,3-3,3% voor de TST, 2,8-12,9% voor de QFT-GIT en 3,3-10% voor de T-Spot®.TB (38;42). Een samenvatting van deze studies kan teruggevonden worden in tabel 1. Twee studies werden uitgevoerd bij HIV geïnfecteerde patiënten. In de ene werden 201 HIV patiënten 12 maanden gevolgd en bedroeg de PPV voor de TSpot®.TB 10% (2/20); details voor de TST werden niet gegeven (46). In de tweede studie (19) werden 830 HIV patiënten gedurende een mediaan van 19 maanden opgevolgd, de PPV voor QFT-GIT was 8,3% (3/36). Details voor de TST waren ook hier niet beschikbaar. 15
Twee studies werden uitgevoerd bij onbehandelde contactpersonen. In een studie van 339 immigranten in Nederland, presteerden de TST en QFT-GIT gelijkaardig in het voorspellen van actieve TB in een periode van 2 jaar. De PPV van een TST>=10mm was 3,1%, van een TST >=15mm was 3,8%, van de QFT-GIT 2,8% en van de T-Spot®.TB 3,3%. Er was geen significant verschil. Van degenen die actieve tuberculose ontwikkelden, had 100% positief getest voor de TST>=10mm, 88% voor de TST >=15mm, 63% voor de QFT-GIT en 75% voor de T-Spot®.TB, de verschillen waren niet significant. Het is van belang te vermelden dat in deze studie de IGRA’s enkel werden uitgevoerd bij een TST>=5mm, dus TST positiviteit was een voorwaarde voor het uitvoeren van de IGRA’s, waardoor er geen objectieve vergelijking kon plaatsvinden. Daarenboven werden ook enkel initieel negatieve TST’s herhaald na 4-8 weken, initieel negatieve IGRA’s werden niet herhaald. Ook dit staat een objectieve vergelijking in de weg (47). De grootste studie tot nog toe werd gepubliceerd in 2010 en is het vervolg van een publicatie verschenen in 2008 (48). Er werden 1414 dichte contacten (ook jongeren) gedurende 4 jaar opgevolgd, 19 ervan ontwikkelden actieve TB. Deze 19 waren allemaal (100%) positief voor de QFT-GIT en de PPV van de QFT-GIT was 12,9% (19/147). Van deze 19 waren er 17 positief bij een TST>=5mm (89,5%) met een PPV van 3,1% (17/555), en 10 bij een TST>=10mm (52,6%) met een PPV van 4,8% (10/207). Deze resultaten waren significant verschillend (42).
16
Studieopzet Studiepopulatie
Geëvalueerde testen
Sensitiviteit voor ontwikkelen van actieve TB
PPV
Opmerkingen
Auteur en jaar
Case-control 24 maanden
201 HIV positieve volwassenen, Verenigd Koninkrijk.
T-Spot®.TB
10% (2/20)
/
Clark et al. 2007
Cohorte Gemiddeld 19 maanden
830 HIV positieve volwassenen, Oostenrijk.
QFT-GIT
8,3% (3/36)
/
Aichelburg et al. 2009
Cohorte Mediaan 22 maanden
339 immigrant contacten, Nederland.
QFT-GIT
2,8% (5/178)
QFT-GIT: 63%
Kik et al. 2010
T-Spot®.TB
3,3% (6/181)
T-Spot®.TB: 75%
Er werd enkel getest met de IGRA’s indien de TST >5mm.
TST>=10mm
3,1% (9/288)
TST>=10mm: 100%
IGRA werd niet herhaald bij initieel negatief, TST wel.
TST>15mm
3,8%
TST>=15mm: 88%
QFT-GIT
12,9% (19/147)
QFT-GIT: 100%
TST>=5mm
3,1% (17/555)
TST>=5mm: 89,5%
Geen significante verschillen.
Cohorte Gemiddeld 4 jaar
1414 dichte contacten van TB patiënten, Duitsland.
Diel et al. 2010
TST>=10mm
4,8% TST>=10mm: 52,6% (10/207) Tabel 1: Samenvatting studies verschenen rond de bepaling van de positief voorspellende waarde van de IGRA’s
17
4.3.5.2 Negatief voorspellende waarde 32B
De gepoolde negatief voorspellende waarde van een recent verschenen meta-analyse blijkt voor alle drie de testen groot te zijn (38). 1. In 13 studies (13;20;21;33;46;49-56) werd de NPV nagegaan bij patiënten die actieve TB hadden ontwikkeld, deze verschilde sterk tussen de studies en varieerde van 74,4% tot 100% met een gepoolde waarde van 94% voor de TSpot®.TB en 88% voor de QFT-GIT. 2. In 6 studies (19;46-48;57;58) werd de progressie tot actieve TB na een periode van 2 jaar nagegaan. Voor deze studies was de gepoolde NPV voor de TSpot®.TB 97,8% en voor de QFT-GIT 99,8%. Voor de meeste studies was het niet mogelijk de NPV voor de TST te bepalen. Slechts 1 studie volgde ook de TST negatieve individuen, in deze studie bleek de NPV voor de TST 99,7% te bedragen en die voor de QFT-GIT 100% (48). In 2010 is een vervolg gepubliceerd op deze laatst vernoemde studie. Deze vond eveneens een NPV van 100% voor de QFT-GIT, van 99,4% voor de TST>=5mm en van 98,8% voor de TST>=10mm.
4.3.6
Boosting effect en BCG vaccinatie 2B
Er is steeds meer bewijs dat een TST het resultaat van een daaropvolgende IGRA kan beïnvloeden. In IGRA negatieve personen, kan een TST die meer dan 3 dagen ervoor is gegeven het resultaat beïnvloeden waardoor een positief resultaat wordt verkregen. Het is voorlopig onduidelijk of dit boosting effect enkel bij een bepaald TST resultaat aanwezig is en hoelang het aanhoudt (59). Volgens een review van Diel et al. in 2010 toonden 9 van 34 studies een positief verband aan tussen BCG vaccinatie en positiviteit van de TST, voor IGRA’s werd er geen verband gevonden (38).
4.3.7
Invloed van blootstelling 23B
Een Amerikaanse systematische review verschenen in 2010 (10) heeft 7 studies gevonden die het gebruik van de QFT-GIT en de T-Spot®.TB bij het onderzoeken van contactpersonen (15;24;39;43;60-62) nagaan. In twee van deze studies (39;61), was een grotere recente blootstelling (duur of de infectiviteit) meer positief gecorreleerd met positieve IGRA testen dan met positieve TST resultaten. Personen met een kleine hoeveelheid recente blootstelling testten daarenboven eerder positief met de TST dan met een IGRA. Dit zou er mogelijk op kunnen wijzen dat de TST beter is in het aanduiden van een “oude” infectie die gebeurde voor de recente blootstelling en die daar dus geen gevolg van was (39). In twee andere studies echter (60;62) waren noch TST, noch IGRA resultaten geassocieerd met een maat voor recente blootstelling. In één studie was de nabijheid van de recente blootstelling (15) sterker gecorreleerd met de TST dan met de QFT-GIT resultaten. Volgens een review van Diel et al. (38) uit 2010 bleek dat 9 van de 10 opgenomen studies aantoonden dat IGRA’s beter correleren met de mate van blootstelling aan M. tuberculosis dan TST.
18
Diel et al. tonen aan in een grote studie van 1414 contactpersonen die niet opgenomen is in de hierboven vermelde reviews dat QFT-GIT resultaten geassocieerd waren met de duur van blootstelling, dit gold niet voor de TST resultaten (38).
4.3.8
Intra persoonsvariatie 24B
Van Zyl-Smith et al. stellen dat er variatie bestaat in het IGRA resultaat van eenzelfde persoon en dat die variatie zelfs aanwezig is over een korte periode en in een setting waar algemeen weinig blootstelling aan M. tuberculosis is (59). De review van Mazurek et al. bevestigt dit en er wordt in gesteld dat er momenteel nog onzekerheid is over de reproduceerbaarheid van IGRA resultaten en over de klinische betekenis van de gemeten IFN-γ responsen. Verschillende studies (40;63-70) hebben een grote schommeling van IFN-γ respons aangetoond, het is niet duidelijk of deze schommeling aan de test ligt of aan daadwerkelijke schommelingen van IFN-γ responsen in de patiënt (10).
4.3.9
Personen met immuunsuppressie 25B
Mazurek et al. hebben alle studies nagegaan die het effect van immuunsuppressie op IGRA resultaten evalueerden. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over de prestaties van de QFTGIT en de T-Spot®.TB in personen met een verzwakte immuniteit. In één studie waren de sensitiviteit van de QFT-GIT en de TST gelijkaardig en was de sensitiviteit van QFT-GIT niet significant verschillend tussen personen met en zonder HIV infectie (12). In een andere studie (25) waren zowel QFT-GIT als TST minder sensitief in personen met HIV, al werd hier vermeld dat de lage TST sensitiviteit ook te wijten kon zijn aan te laat aflezen. Publicaties hebben geen significant verschil aangetoond tussen de proportie QFT-GIT positieve resultaten en de proportie TST positieve resultaten bij HIV geïnfecteerde personen die gescreend werden op een M. tuberculosis infectie (71-74). Twee studies suggereren eveneens dat er bij HIV geïnfecteerde personen niet meer onbepaalde resultaten voorkomen (12;25). Een derde studie hierover toont echter aan dat CD4 tellingen lager waren in personen met onbepaalde QFT-GIT resultaten (19). De resultaten van studies uitgevoerd bij personen met andere immunosuppressieve aandoeningen zijn niet eenduidig (75-78). Voor de T-Spot®.TB tonen de gepubliceerde studies ofwel een gelijkaardige proportie van positieve resultaten voor T-spot®.TB en TST (41;71;75;79-81), ofwel een groter aantal positieven voor de T-spot®.TB (82-85).
4.3.10
Testen van kinderen 26B
Het evalueren van de IGRA’s bij kinderen is niet eenvoudig. Daarenboven dient men extra waakzaam te zijn omdat jonge kinderen vaker actieve tuberculose ontwikkelen dan volwassenen (86). De hogere rate van actieve tuberculose en ernstige vormen van de ziekte in kinderen jonger dan 5 jaar doet veronderstellen dat de immuunrespons tegen TB anders is in die leeftijdscategorie. Leeftijdsgerelateerde immunologische verschillen verklaren mogelijk eveneens de gerapporteerde variaties in IGRA prestaties; ondermeer een lagere sensitiviteit en een lagere productie van IFN-γ bij kinderen jonger dan 4 jaar (87) en een grotere proportie onbepaalde resultaten in de QFT-GIT bij kinderen jonger dan 5 jaar (32). Eén grote studie, uitgevoerd in een gebied waar TB endemisch voorkomt, vond echter gelijkaardige IFN--γ responsen voor kinderen van deze leeftijdscategorie en oudere kinderen en volwassenen (88). Kinderen ouder dan 5 jaar ontwikkelen minder vaak actieve tuberculose of ernstige vormen van de ziekte en lijken dus immunologisch meer op volwassenen. Ook is het makkelijker om vanaf deze leeftijd voldoende bloed af te nemen. Vanaf 5 jaar zou men dus mogelijk betere resultaten kunnen verwachten. Maar studies tonen nog veel onduidelijkheid aan en er is nood aan meer onderzoek dat specifiek naar de verschillende leeftijdscategorieën gaat kijken (10).
19
4.3.11
Samenvatting testkarakteristieken en gebruik in verschillende populaties 27B
Onderstaande tabel geeft een beknopte en vereenvoudigde samenvatting van de testkarakteristieken van de IGRA’s en de evaluatie van het gebruik ervan in verschillende populaties:
QuantiFERON-TB Gold InTube test
T-Spot®.TB
TST
Sensitiviteit voor LTBI diagnose:
Hoog, maar vermoedelijk iets lager dan de twee andere testen, meeste schattingen rond de 80%.
Hoog, gelijkaardig aan TST, meeste schattingen rond de 90%
Hoog, gelijkaardig aan TSpot®.TB, meeste schattingen rond de 90%
Specificiteit voor LTBI diagnose:
Hoog, vermoedelijk iets hoger dan de T-Spot®.TB.
Hoog, maar vermoedelijk iets lager dan de QFT-GIT.
Hoog in niet gevaccineerde populaties, daalt sterk in gevaccineerde populaties.
Concordantie tussen de testen:
Concordantie met de T-Spot®.TB is zeer hoog.
Concordantie met QFT-GIT is zeer hoog.
Concordantie met IGRA’s is laag en afhankelijk van afkapwaarden (bvb 56% in deels gevaccineerde populatie en bij afkapwaarde van 5mm), betekenis van deze verschillen is niet gekend, in nietgevaccineerde populaties stijgt de concordantie.
Positief voorspellende waarde:
Laag, maar vermoedelijk iets hoger dan TST: 2,8-12,9%
Laag, maar vermoedelijk iets hoger dan TST: 3,3-10%
Laag: 2,3-3,3%
20
Negatief voorspellende waarde:
Hoog, schattingen meestal >90%.
Hoog, schattingen meestal >90%.
Hoog, schattingen meestal >90%.
Geven geen boosting effect, maar kunnen vermoedelijk zelf wel geboost worden door een TST indien deze meer dan 3 dagen ervoor is gegeven, meer onderzoek is nodig.
Geven geen boosting effect, maar kunnen vermoedelijk zelf wel geboost worden door een TST indien deze meer dan 3 dagen ervoor is gegeven, meer onderzoek is nodig.
TST kan door zichzelf geboost worden, maar boost mogelijk ook IGRA’s, meer onderzoek is nodig.
Invloed BCG vaccinatie:
BCG vaccinatie beïnvloedt de IGRA’s niet.
BCG vaccinatie beïnvloedt de IGRA’s niet.
TST wordt beïnvloed door BCG vaccinatie; dit effect is vaak minder sterk en ‘dooft uit’ na enkele jaren.
Invloed van blootstelling:
IGRA’s zijn mogelijk beter geassocieerd met blootstelling dan de TST.
IGRA’s zijn mogelijk beter geassocieerd met blootstelling dan de TST.
TST correleert vermoedelijk slechter dan IGRA’s met blootstelling
Intrapersoonsvariatie:
IGRA’s lijken onderhevig te zijn aan intrapersoonsvariatie, meer onderzoek is nodig.
IGRA’s lijken onderhevig te zijn aan intrapersoonsvariatie, meer onderzoek is nodig.
Intrapersoonsvariatie mogelijk door boosten, vaccinatie.
Eerste resultaten tonen geen beperkingen voor het gebruik van IGRA’s bij personen met immuunsuppressie.
Eerste resultaten tonen geen beperkingen voor het gebruik van IGRA’s bij personen met immuunsuppressie. T-Spot®.TB zou iets beter presteren dan QFT-GIT.
Risico op vals negatieve resultaten bij immuunsuppressie.
Te weinig gegevens
Te weinig gegevens
TST nog steeds aan te raden door gebrek aan gegevens van IGRA’s
Boosting effect:
Immuunsuppressie:
Kinderen <5 jaar:
Tabel 2: Samenvatting van de specifieke testkarakteristieken en de prestatie in welbepaalde populaties
21
4.4 Kosteneffectiviteitstudies 1B
4.4.1
Algemeen 28B
In een kosteneffectiviteitstudie worden de kosten en de gezondheideffecten van interventies met elkaar vergeleken om te bepalen welke interventie een acceptabel gezondheidseffect heeft vergeleken met de kost die ervoor betaald moet worden. Hierbij is het van belang de onafhankelijke interventies (die beide kunnen plaatsvinden) en de elkaar uitsluitende interventies (waarbij of de ene of de andere kan plaatsvinden) van elkaar te onderscheiden. Voor onafhankelijke interventies, wordt totale kosteneffectiviteit gebruikt (CER = Cost Effectiveness Ratio = totale kosten/totaal gezondheidseffect). Voor elkaar uitsluitende interventies (zoals verschillende teststrategieën zoals hier het geval) wordt incrementele kosteneffectiviteit gebruikt (ICER = Incremental Cost Effectiveness Ratio = verschil in kosten/verschil in gezondheidseffecten). Vaak wordt het gezondheidseffect gemeten in QALYs (Quality Adjusted Life Years, levensjaren gecorrigeerd voor kwaliteit waarin ze doorgebracht zijn) waarbij 1 QALY gelijk staat aan 1 jaar in goede gezondheid, deze benadering is echter niet altijd mogelijk omdat de QALY’s niet voor iedere interventie bepaald kunnen worden. Ook worden LYG (Life Years Gained of gewonnen levensjaren) gebruikt om het gezondheidseffect te meten. Daarnaast kunnen nog tal van andere gezondheidseffecten gebruikt worden, afhankelijk van de te evalueren strategieën. Voor het berekenen van incrementele kosteneffectiviteit worden de verschillende strategieën geordend volgens stijgend gezondheidseffect. Vervolgens wordt het verschil in kost en het verschil in gezondheidseffect ten opzichte van de vorige (dus de minder effectieve) interventie in de lijst bepaald, hieruit wordt dan de ICER berekend (voor de minst effectieve interventie geldt dat de ICER gelijk is aan de CER). Een negatieve ICER betekent dat de interventie goedkoper (het verschil in kost is negatief) en effectiever is dan de voorafgaande interventie in de lijst (vermits ze op stijgende effectiviteit geordend zijn), iedere interventie die een interventie met een negatieve ICER voorafgaat wordt dus uitgesloten uit de verdere analyse. In onderstaand voorbeeld worden test 1 en test 3 dus uitgesloten uit de verdere analyse. Test Kosten K 1 125000 2 100000 3 160000 4 140000 5 170000
Gezondheidseffect E 1300 1500 2000 2200 2600
Incrementele kost Δ K 125000 -25000 60000 -20000 30000
Incrementeel Effect Δ E 1300 200 500 200 400
ICER Δ K/ Δ E 96.15 -125 120 -100 75
Resultaat Uitgesloten Uitgesloten
Vervolgens wordt met de overblijvende interventies nagegaan welke interventies gedomineerd worden. Met gedomineerd wordt bedoeld dat de volgende strategie in de lijst niet enkel effectiever is, maar ook een lagere kost heeft per additionele unit van het gezondheidseffect (de ICER van de strategie die volgt op een gedomineerde strategie is kleiner dan die van de gedomineerde strategie). Gedomineerde strategieën worden uitgesloten.
22
Test Kosten K 2 100000 4 140000 5 170000
Gezondheidseffect E 1500 2200 2600
Incrementele kost Δ K 100000 40000 30000
Incrementeel Effect Δ E 1500 700 400
ICER Δ K/ Δ E 66.67 57.14 75.00
Resultaat Gedomineerd
In dit voorbeeld wordt test 2 gedomineerd door test 4. Er resten dus enkel nog test 4 en test 5. Test Kosten K 4 140000 5 170000
Gezondheidseffect E 2200 2600
Incrementele kost Δ K 140000 30000
Incrementeel Effect Δ E 2200 400
ICER Δ K/ Δ E 63.64 75.00
Resultaat kosteneffectief kosteneffectief
Uit bovenstaande tabel blijkt dat in dit geval zowel test 4 en test 5 kosteneffectief zijn, er wordt geen strategie gedomineerd. Test 5 is duurder, maar ook effectiever. De beslissing omtrent welke test er uiteindelijk gebruikt zal worden hangt af van het budget dat voorhanden is of de Willingness to Pay (WTP of bereidheid om te betalen, met deze term wordt het maximum bedrag dat men wil uitgeven per gewonnen gezondheidseffect aangeduid). Aan dergelijke kosteneffectiviteitstudies moet steeds een sensitiviteitsanalyse toegevoegd worden, daarin gaat met na wat de invloed is van veranderlijke variabelen op het uiteindelijke eindresultaat. Kosteneffectiviteitstudies zijn precies en zijn afhankelijk van vele factoren. Niet alle studies gebruiken dezelfde waarden, kosten, tijdsduur en variabelen. Daarom is het moeilijk om studies met elkaar te vergelijken en is het niet mogelijk om ze zomaar toe te passen op een bestaande lokale situatie. Er zijn een groot aantal kosteneffectiviteitstudies verschenen over de implementatie van de IGRA’s. Omdat er geen Vlaamse of Belgische studies ondernomen zijn, kunnen deze slechts een algemeen idee geven over de kosteneffectiviteit van de verschillende teststrategieën. Hieronder vindt u de resultaten per studie en een samenvattende tabel.
4.4.2
Resultaten van de kosteneffectiviteitstudies 29B
4.4.2.1 Studies gepubliceerd in 2007 3B
1. Cost-effectiveness of interferon-gamma release assay testing for the treatment of latent tuberculosis
In deze Zwitserse studie (89) onderzoeken Diel et al. de kosteneffectiviteit van de TST bij drie verschillende afkapwaarden, van de T-Spot®.TB en van de de tweestapsbenadering met TST>=10mm, hierbij wordt enkel rekening gehouden met de hogere specificiteit van de IGRA’s. Met tweestapsbenadering wordt de strategie bedoeld waarbij positieve TST resultaten bevestigd worden met een IGRA. Omdat studies hebben aangetoond dat de TSpot®.TB test de meest sensitieve van de twee IGRA’s is, werd enkel deze opgenomen in de analyse. In deze studie waren veel personen BCG gevaccineerd. Er werd eveneens
23
verondersteld dat alle vals negatieve T-Spot®.TB resultaten opgepikt zouden worden door de TST. De effecten van isoniazide geïnduceerde hepatotoxiciteit werden in dit model niet opgenomen. In deze studie werd de kosteneffectiviteit bepaald op basis van kosten per LYG en/of op basis van het aantal vermeden TB gevallen. Ook werd nagegaan hoeveel contactpersonen er behandeld moesten worden in de verschillende teststrategieën om 1 TB geval te vermijden. De Willingness to Pay werd vastgesteld op 50.000USD/LYG. Omdat er verschillen zijn naargelang de leeftijd (jongere mensen hebben meer kans om, eens geïnfecteerd, ook actieve TB te ontwikkelen), werd de studiepopulatie opgesplitst in 20jarigen en 40-jarigen. Het model berekende de kosten voor een periode van 20 jaar. In dit model werd vergeleken met niet testen. In beide leeftijdsgroepen bleek de T-Spot®.TB screening de meest kosteneffectieve methode. Het goedkoopste bleek echter de tweestapsbenadering te zijn, door het aantal vals negatieven wordt bespaard op behandelingskosten en deze besparing is groter dan de kosten voor de gevallen van actieve TB gevallen die hieruit resulteren. Voor deze tweestapsbenadering bleek de kost per vermeden geval wel hoger te liggen (er worden minder gevallen vermeden). Geen enkele TST strategie bleek kosteneffectief te zijn, behalve die met een cut off >=15mm in de jongere groep. 2. Cost-effectiveness of interferon-gamma release assay screening for latent tuberculosis infection treatment in Germany
In tegenstelling tot de vorige studie, werden in deze studie (90) van Diel et al. de QFT-GIT, de TST en de tweestapsbenadering geëvalueerd. Het model berekende de kosten voor een periode van 20 jaar. De veronderstelde populatie had een hoge graad van BCG vaccinatie. Voor de TST werden 2 verschillende afkapwaarden geëvalueerd, 5mm en 10mm. In de tweestapsbenadering werd echter enkel de 5mm geëvalueerd. Het risico om TB te krijgen na een positieve QFT-GIT werd hier initieel gelijkgesteld aan het risico bij een positieve TST>=5mm en de uitkomsten hiervan werden vergeleken met die wanneer het risico gelijkgesteld zou worden aan dat van een TST>=15mm. In deze studie werd de kosteneffectiviteit bepaald op basis van kosten per LYG. In deze studie bleek de tweestapsbenadering waarbij de TST werd uitgevoerd en waarbij deze in geval van positiviteit (>=5mm) geconfirmeerd werd met de QFT-GIT, de minst dure en de meest kosteneffectieve oplossing. De resultaten voor de QFT-GIT waren ook erg goed. De TST>=5mm strategie bleef ook binnen de WTP van 50 000USD per LYG, maar was wel de duurste oplossing doordat er erg veel niet geïnfecteerde contacten behandeld werden. De kost lag dus hoger en de effectiviteit lager. 3. Interferon-gamma release assays and TB screening in high income countries: a cost effective analysis
In deze Canadese studie (91) werd de kosteneffectiviteit voor het screenen van immigranten en van contacten bepaald. De kosten voor het niet screenen, screenen met een TST (>=5mm), screenen met een QFT-G werden bepaald voor een periode van 20 jaar. De effecten van isoniazide geïnduceerde hepatotoxiciteit, noch TB gerelateerde dood of invaliditeit werden in dit model opgenomen. Sensitiviteit van de QFT werd gelijkgesteld aan die van de TST. ICERs werden uitgedrukt als additionele kosten per vermeden geval. Bij het screenen van contacten waren zowel TST als IGRA kosteneffectief (ze resulteerden beide in besparingen). De besparingen met de TST zouden echter groter zijn, behalve in populaties waar na de jeugd gevaccineerd is met BCG. Deze studie onderzocht ook immigrantenscreening, maar dat komt hier niet aan bod.
24
4.4.2.2 Studies gepubliceerd in 2008 34B
1. Cost-effectiveness of a new interferon-based blood assay, Quantiferon-TB Gold, in screening tuberculosis contacts.
In deze Canadese studie (92) hebben Marra et al. de QFT-G en de TST met elkaar vergeleken, ook de tweestapsbenadering werd geëvalueerd. Dit gebeurde in een veronderstelde populatie van contacten van personen met infectieuze TB. Dit model hield geen rekening met een TST terugkeerrate lager dan 100%. QALYs werden als belangrijkste gezondheidsuitkomst in de analyse gebruikt en ICER en incremental net monetary benefits (INMB) werden bepaald tegenover het testen met TST alleen. De INMB is de netto monetaire waarde van een alternatief versus een standaard strategie gebaseerd op de Willingness to Pay van de beleidsmakers voor één unit gezondheidsuitkomst, hoe hoger de INMB, hoe economisch interessanter. Opmerkelijk aan deze studie is dat ze ervan uitgegaan zijn dat er verschillende screeningstesten gebruikt kunnen worden al naargelang je populatie (BCG vaccinatie, land van herkomst, aboriginal, …). Bij BCG gevaccineerde contacten was de QFT-G duidelijk superieur, zelfs indien de sensitiviteit van deze test slechts 80% zou bedragen (een zeer lage schatting). Wanneer echter niet de INMB, maar wel de kosten per vermeden TB geval geëvalueerd werden, waren beide strategieën (single IGRA en tweestapsbenadering) gelijkwaardig voor gebruik in BCG gevaccineerden. In het geheel genomen was de strategie waarbij de QFT-G werd gebruikt voor BCG gevaccineerden en de TST voor alle andere contacten het meest kosteneffectief. Volgens deze studie zou het uitvoeren van de tweestapsbenadering TST en QFT-G resulteren in een groter aantal post-exposure gevallen van TB. 2. Cost effectiveness of interferon-gamma release assay for tuberculosis contact screening in Japan
Deze Japanse studie (93) onderzoekt de kosteneffectiviteit van de QFT-G, de TST en de tweestapsbenadering in een hypothetische cohorte van 1000 20-jarigen. Zo goed als de ganse Japanse populatie is BCG gevaccineerd. ICER werden uitgedrukt als additionele kosten per QALY. De benadering met enkel de QFT-G was het meest kosteneffectief in deze specifieke setting, ze was niet enkel goedkoper, maar ook effectiever.
4.4.2.3 Studies gepubliceerd in 2009 35B
1. Enhanced cost-benefit analysis of strategies for LTBI screening and INH chemoprevention in Germany
In deze Duitse studie vergelijken Diel et al. de kosten voor screening en behandeling voor screeningsstrategieën gebaseerd op TST, QFT-GIT en de tweestapsbenadering. Dit model maakt gebruik van de stelling dat progressie tot actieve TB waarschijnlijker is bij een positieve QFT-GIT dan bij een positieve TST. Ook werd hier aangenomen dat slechts de helft van de positieve personen behandeling zouden starten. In deze analyse werd de costeffectiveness bepaald op basis van kosten per gescreend contact. Volgens deze analyse is de enkel op de QFT-GIT gebaseerde screeningstrategie de goedkoopste per gescreend en eventueel behandeld contactpersoon. Deze winst in kosten komt vooral doordat er meer TB gevallen vermeden worden door het vermijden van valsnegatieve resultaten. Voor de tweestapsbenadering bleek er per gescreend contact een meerkost van 12,10€ te bestaan, hoewel er veel minder werd uitgegeven aan het screenen op
25
zich, bleek er een grotere kost te bestaan door het missen van geïnfecteerden door vals negatieve TST resultaten. 2. Cost-effectiveness of interferon gamma release assays vs tuberculin skin tests in health care workers
Deze studie (94) heeft de kosteneffectiviteit van de QFT-G, de QFT-GIT en de TST voor een periode van 20 jaar vergeleken bij het detecteren van LTBI in gezondheidswerkers. De tweestapsbenadering werd hier niet geëvalueerd. De ICER’s werden bepaald als additionele kosten per QALY. Volgens de resultaten van deze studie waren beide geteste IGRA’s meer kosteneffectief dan de TST, en dit zowel in BCG gevaccineerde als in niet BCG gevaccineerde populaties en zowel bij een hoge als een lage prevalentie. Indien de sensitiviteit dan de QFT-GIT die van de QFT-G zou overstijgen (wat verwacht wordt, maar nog niet aangetoond is), dan zou de QFTGIT het meest kosteneffectief worden. 3. Targeted screening and treatment for latent tuberculosis infection using QuantiFERON-TB Gold is cost effective in Mexico
In deze studie (95) werd nagegaan of het screenen voor LTBI met de QFT-GIT kosteneffectief is in een zeer specifieke setting. Namelijk een setting van druggebruikers en prostituees met een hoog risico op HIV infectie, een hoge TB prevalentie, in een land met een gemiddeld inkomen waar de meeste mensen BCG vaccinatie hebben ontvangen. De kosteneffectiviteit werd bepaald aan de hand van de bijkomende kosten (tov geen screeningprogramma) per QALY, per geval van TB dat vermeden is en per TB dood die vermeden is. Deze studie toonde aan dat screenen met QFT-GIT in dergelijke populaties kosteneffectief zou zijn.
4.4.2.4 Studies gepubliceerd in 2010 36B
1. Cost-effectiveness of Quantiferon-TB test vs. tuberculin skin test in the diagnosis of latent tuberculosis infection 2010
Deze Franse studie (96) is 3 teststrategieën nagegaan: testen met een TST (>=10mm), testen met QFT alleen en de tweestapsbenadering. ICER werden bepaald door de additionele kosten per LYG. Hoewel een QFT 20 maal duurder is dan een TST, toonde deze studie aan dat het, in deze specifieke Franse setting (met een hoge graad van BCG gevaccineerden), meer kosteneffectief was om met QFT te testen dan met TST of met een combinatie. De combinatie was het goedkoopste, maar was minder effectief. Testen met de TST was het duurste en het minst effectieve. Hierbij dient echter opgemerkt te worden dat TST testing in één specifieke situatie wel als meer kosteneffectief uit de analyse kwam, met name in situaties waarin de TST specificiteit hoog was (zoals in niet gevaccineerde populaties) en waarin de LTBI prevalentie laag was. 2. Different screening strategies (single or dual) for the diagnosis of suspected latent tuberculosis: a cost effectiveness analysis.
Pooran et al. (97) hebben de kosteneffectiviteit bepaald van de 3 mogelijke eenstapsbenaderingen (TST, QFT-GIT of T-Spot®.TB) en van de twee mogelijke tweestapsbenaderingen. Het model berekende de kosten voor een periode van 2 jaar. Kosten voor personen die niet kwamen voor het aflezen van hun TST werden hier ook in rekening gebracht. De ICER’s werden bepaald als additionele kosten per vermeden TB geval. Wanneer prijs en effectiviteit gecombineerd worden, besluit deze studie dat de tweestapsbenaderingen 26
het meest kosteneffectief zijn. Gebruik van enkel de TST was het minst kosteneffectief. En de strategieën met enkel de IGRA’s lagen ertussenin. Met de duurste IGRA eenstapsbenaderingen zijn behandeling en kosten het meest gericht op personen die echt geïnfecteerd zijn. Ook worden zo de meeste gevallen van post-exposure TB vermeden. IGRA tweestapsbenaderingen bleken de goedkoopste optie te zijn, maar hadden wel een grote kost door behandelingen van niet tijdig gedetecteerde gevallen omdat hier de minste gevallen van actieve TB worden vermeden. De kosten bij gebruik van enkel de TST lagen tussen de kosten van de twee andere benaderingen, de testkosten waren hierbij het goedkoopste, maar er werd veel geld besteed aan behandelen van vals positieven; met deze strategie werden dan ook de meeste contacten behandeld. Hoewel deze studie maar een tijdspanne van 2 jaar ipv 20 jaar gebruikte, stellen de auteurs dat er bij een langere tijdspanne meer gevallen van actieve TB zullen zijn en de meest effectieve strategieën (single IGRA) dus meer kosteneffectief zullen worden. Strategieën met de T-Spot®.TB waren meer kosteneffectief dan strategieën met QFT-GIT. Dit is echter vermoedelijk een foute conclusie. In tegenstelling tot gepubliceerde resultaten, werd specificiteit van de T-Spot®.TB hier hoger geschat dan die van de QFT-GIT. Indien de gepubliceerde schattingen (QFT-GIT meer specifiek dan T-Spot®.TB) zouden gevolgd zijn, dan zouden de strategieën met QFT-GIT goedkoper uitkomen. Dit zou ook het geval zijn indien de specificiteit van beide testen gelijk was gesteld.
4.4.3
Samenvatting kosteneffectiviteit 30B
Onderstaande tabel toont een korte samenvatting van de hierboven besproken kosteneffectiviteitstudies. Zoals gezegd, zijn kosteneffectiviteitstudies niet eenduidig. Veel is afhankelijk van hoe de studie is opgesteld, welke kosten in rekening zijn gebracht, met welke variabelen rekening is gehouden, van wat voor soort populatie is uitgegaan, wat de gebruikte prijzen zijn, wat de tijdspanne is waarvoor de kosten berekend zijn enz … Uit de uitgevoerde studies kan dan ook geen eenduidige conclusie getrokken worden omtrent de kosteneffectiviteit van het gebruik van IGRA’s bij het onderzoek van contactpersonen in Vlaanderen. Daarenboven zijn de resultaten van de gepubliceerde studies zeer uiteenlopend. Wat wel blijkt is dat in de 5 kosteneffectiviteitstudies die rekening hebben gehouden met een populatie met een hoge graad van BCG vaccinatie, de strategie waarbij alleen een IGRA wordt gebruikt, vaak als meest kosteneffectief uit de bus komt. In de meeste andere gevallen wordt geopteerd voor een tweestapsbenadering of voor de TST. Twee van de 5 studies waar geen rekening wordt gehouden met een hoge BCGvaccinatiegraad besluiten toch dat een IGRA strategie het meest kosteneffectief is, in één van deze studies werd echter geen tweestapsbenadering geëvalueerd.
27
Geëvalueerde strategie TST>=5mm TST>=10mm TST>=15mm T-Spot®.TB TST>=10mm + T-Spot.TB
Studie populatie
Hoge graad BCG vaccinatie.
Conclusie T-Spot®.TB meest kosteneffectief. TST>=10mm + T-Spot®.TB goedkoopst door veel minder behandelingen, maar wel meer TB gevallen.
Opmerkingen
Auteur Jaar Land
Geen rekening gehouden met levertoxiciteit van behandeling.
Diel et al. 2007 Zwitserland
Tweestapsbenadering met TST>=5mm in tegenstelling tot vorige studie.
Diel et al. 2007 Duitsland
Geen rekening gehouden met levertoxiciteit van behandeling, TB gerelateerde dood of gevolgen van TB. Geen evaluatie tweestapsbenadering.
Oxlade et al. 2007 Canada
TST niet kosteneffectief. TST>=5mm TST>=10mm QFT-GIT TST>=5mm + QFT-GIT
Hoge graad BCG vaccinatie.
TST>=5mm + QFT-GIT meest kosteneffectief en goedkoopst. QFT-GIT scoort ook goed. TST>=5mm net binnen WTP.
TST>=5mm QFT-G
Contactpersoononderzoek.
TST is goedkoper, behalve bij late BCG vaccinatie. Beide zijn kosteneffectief.
TST>=5mm QFT-G
Contactpersoononderzoek.
QFT-G bij BCG gevaccineerden en TST voor Verschillende strategieën al alle anderen is de meest kosteneffectief naargelang de populatie. strategie. Geen rekening met no return rate.
Marra et al. 2008 Canada
28
TST QFT-G
Populatie is BCG gevaccineerd.
QFT goedkoper en effectiever.
TST QFT-GIT TST+QFT-GIT
Helft van positieven zou maar behandeling nemen.
QFT-GIT meest kosteneffectief door minder vals negatieven.
Er wordt gesteld dat progressie tot actieve TB waarschijnlijker is bij een positief QFT-GIT resultaat.
Diel et al. 2009 Duitsland
TST QFT-G QFT-GIT
Gezondheids-werkers.
QFT-G en QFT-GIT zijn meest kosteneffectief.
Geen evaluatie tweestapsbenadering.
De Perio et al. 2009 VS
Kowade et al. 2008 Japan
Indien QFT-GIT sensitiever dan QFT, dan QFT-GIT meest kosteneffectief. QFT-GIT
Hoog risico op HIV, hoge TB prevalentie, veel BCG gevaccineerden.
QFT-GIT is kosteneffectief in deze setting.
Enkel nagegaan of QFTGIT kosteneffectief is in deze setting, geen vergelijkingen uitgevoerd.
Burgos et al. 2009 Mexico
TST>=10mm QFT TST>=10mm + QFT
BCG gevaccineerde populatie.
QFT meest kosteneffectief.
TST kwam wel als kosteneffectief uit de bus wanneer LTBI prevalentie laag was en TST specificiteit hoog (zoals in niet gevaccineerde populaties).
Deuffic-Burban et al. 2010 Frankrijk
TST>=10mm + QFT is goedkoper maar minder effectief. TST duurst en niet effectief.
29
TST T.Spot®-TB QFT-GIT TST + T.Spot®-TB TST +QFT-GIT
TST + T-Spot®.TB en TST +QFT-GIT goedkoopst en meest kosteneffectief, wel veel gevallen van TB. IGRA alleen is duurste, maar wel meest gericht.
Kosten voor populatie over 2 jaar berekend.
Pooran et al. 2010 VK
Kosten voor no return werden in rekening gebracht.
TST gemiddeld duur, maar veel kosten naar nodeloze behandelingen. Tabel 3: Samenvatting gepubliceerde kosteneffectiviteitsstudies rond IGRA implementatie
30
4.5 Benaderingen in andere landen 12B
Hieronder wordt een beknopt overzicht gegeven van de verschillende richtlijnen voor het gebruik van IGRA’s in een aantal landen. Deze richtlijnen verschillen sterk van land tot land, ook binnen Europa heerst er momenteel geen consensus. Wel worden er voor 2011 richtlijnen van het ECDC verwacht voor het gebruik van de IGRA’s in TB programma’s (persoonlijke communicatie Dr. E. Huitric). Australië
Volgens de Australische richtlijnen blijft de TST de test van keuze voor de diagnose van LTBI. Er wordt in bepaalde gevallen (BCG vaccinatie, blootstelling aan niet-tuberculeuze mycobacteriën) wel aangeraden om te bevestigen met een IGRA (98). In Australië wordt niet algemeen gevaccineerd met BCG (99). Canada
Het Canadese Tuberculose Comité raadt in de richtlijnen (100) gepubliceerd in 2010 de tweestapsbenadering aan voor het testen van contactpersonen en dit zowel voor volwassenen als voor kinderen. Een positieve TST kan met een IGRA bevestigd worden. Bij personen met immuunsuppressie wordt dezelfde strategie aangeraden, maar hier stelt men wel dat de clinicus in het geval van een negatief TST resultaat, toch een IGRA moet overwegen (en als deze positief is, is het mogelijk dat de persoon LTBI heeft). In Canada is het BCG vaccinatieschema sterk verschillend van provincie tot provincie. Duitsland
In Duitsland wordt eveneens de tweestapsbenadering aangeraden, een positieve TST (>=5mm) wordt bevestigd met een IGRA. De IGRA kan als enkele test gebruikt worden in gevallen waar de TST niet geaccepteerd wordt of wanneer er een grote kans is op vals positieve of vals negatieve TST resultaten (98). In Duitsland wordt algemeen niet gevaccineerd tegen TB (101). Frankrijk
Volgens de richtlijnen van Frankrijk wordt de TST vervangen door de IGRA bij contactopsporing bij personen ouder dan 15 jaar (98). In Frankrijk werd tot 2007 nog standaard gevaccineerd tegen TB. Ierland
In Ierland raadt men voor contactopsporing eveneens de tweestapsbenadering aan. In bepaalde gevallen kan er enkel met een IGRA getest worden, bvb in geval van immuunsuppressie (98). In Ierland worden kinderen het eerste levensjaar gevaccineerd tegen TB (101). Italië
Een draft van 2009 stelt dat de TST de standaard test blijft voor diagnose van LTBI, de tweestapsbenadering wordt echter aangeraden bij BCG gevaccineerde individuen en de IGRA bij personen met immuunsuppressie (98). In Italië wordt algemeen niet gevaccineerd tegen TB (101). Nederland
De Commissie voor Praktische Tuberculosebestrijding heeft in 2007 een ‘Plaatsbepaling van de IGRA bij de diagnostiek van LTBI’ vastgesteld. Volgens deze plaatsbepaling wordt een tweestapsbenadering aangeraden. Ook voor het screenen van immigranten van 4 weken tot 31
12 jaar wordt dezelfde strategie aangeraden. Bij personen waar een TST minder betrouwbaar is, wordt direct een IGRA aangeraden (102). Deze richtlijnen worden normaal eind 2010/begin 2011 herzien. Er worden echter geen veranderingen verwacht in de strategie voor het testen van contactpersonen, tenzij dat hier zal vermeld worden dat een TST mogelijk een boosting effect heeft op de IGRA en deze laatste daarom bij voorkeur binnen 7 dagen na het zetten van de TST uitgevoerd moet worden (persoonlijke communicatie Dr. Connie Erkens). In Nederland wordt algemeen niet gevaccineerd tegen TB. Noorwegen
In Noorwegen wordt de tweestapsbenadering gepromoot bij TST >=6mm, de QFT is hier de te verkiezen test (98). In Noorwegen wordt algemeen niet gevaccineerd tegen TB (101). Slovakije
In Slovakije wordt de tweestapsbenadering aangeraden voor het testen van contactpersonen (98). In Slovakije worden kinderen het eerste levensjaar gevaccineerd tegen TB (101). Tsjechië
In Tsjechië wordt aangeraden om de QFT te gebruiken voor het testen van contactpersonen (98). In Tsjechië worden kinderen het eerste levensjaar gevaccineerd tegen TB (101). Verenigd Koninkrijk
De NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) richtlijnen van het Verenigd Koninkrijk, stellen de tweestapsbenadering voor; ingeval van een positief TST resultaat, kan een IGRA uitgevoerd worden indien deze beschikbaar is. Deze richtlijnen dateren van 2006 en vermelden dat ze zullen aangepast worden wanneer meer duidelijkheid is over de betekenis van de IGRA’s (103). Deze NICE richtlijnen worden door het HPA (Health Protection Agency) verder uitgebreid met een aantal situaties waarin een IGRA als eerste en enige test gebruikt kan worden: in geval van immuunsuppressie, indien de TST niet beschikbaar is en indien 2 bezoeken om praktische redenen niet mogelijk zijn. In de UK wordt BCG vaccinatie aangeraden aan kinderen die wonen in gebieden met een jaarlijkse incidentie >40/100000 (Londen en enkele andere stedelijke gebieden) en bij kinderen met een ouder of grootouder die geboren is in een land met een jaarlijkse incidentie >40/100000 (104). Verenigde Staten
In de richtlijnen van de Verenigde Staten verschenen in 2010 (105), stelt men dat een IGRA gebruikt mag worden in alle situaties waarin het CDC een TST aanraadt om te helpen bij het stellen van de diagnose van M. tuberculosis infectie. Algemeen kan voor het testen van contactpersonen ofwel een IGRA ofwel de TST gebruikt worden. In enkele gevallen wordt wel een bepaalde test aangeraden: − Een IGRA wordt aanbevolen in populaties met lage return rates, en bij BCG gevaccineerde personen. − Een TST wordt aanbevolen voor kinderen jonger dan 5 jaar. − Testen met de tweestapsbenadering wordt hier niet aanbevolen, maar kan nuttig zijn in bepaalde gevallen: Zo wordt gesteld dat het nuttig kan zijn om initieel negatief geteste patiënten met een hoog risico op infectie, progressie of slechte uitkomst, nogmaals te 32
testen met de alternatieve test, ook bij personen waarbij een klinisch vermoeden bestaat van actieve tuberculose, kan deze benadering nuttig zijn. Indien de eerste test een positief resultaat geeft, kan het nuttig zijn dit resultaat te bevestigen met de alternatieve test wanneer dit de therapietrouw kan bevorderen of wanneer er een grote kans is op een vals positief resultaat. Indien de eerste uitgevoerde test een onduidelijk of onbetrouwbaar resultaat geeft.
In de Verenigde Staten wordt niet algemeen gevaccineerd tegen tuberculose.
4.6 Praktische implementatie (voorlopige bevindingen uit operationale studie) 13B
Naast de reeds besproken praktische voordelen van de IGRA’s (geen tweede contact nodig voor het vaststellen van het resultaat, geen variabiliteit in plaatsen en aflezen), zijn er ook een aantal praktische beperkingen of moeilijkheden verbonden aan het testen met IGRA’s. De studie momenteel uitgevoerd door het team van Dr. Maryse Fauville, omtrent de haalbaarheid van het gebruik van een IGRA bij het opsporen van LTBI bij contactpersonen van gevallen van actieve tuberculose, heeft reeds een aantal zaken aan het licht gebracht waarmee rekening gehouden moet worden bij deze aanbeveling. 1. Bij zowel de T-Spot®.TB als de QFT-GIT is een bloedafname noodzakelijk. Deze bloedafnames gebeuren momenteel in het dispensarium van de VRGT in Antwerpen en er is gebleken dat deze bloedafnames enorm veel tijd in beslag nemen bij het reeds drukbezette personeel. Een bloedafname duurt al gauw zo’n 10 minuten (mondelinge communicatie Dr. Wouter Arrazola de Oñate) en de administratieve verplichtingen in het kader van de operationele studie nemen nog meer tijd in beslag. Voor de QFT-GIT moet er een exacte hoeveelheid bloed in de tube terecht komen. Uit de studie blijkt ook dat er een erg lage terugkeerrate is bij de mensen die eigenlijk een tweede bloedafname zouden moeten ondergaan (ongeveer 10%), hoewel de terugkeerrate ook bij de TST laag ligt (ongeveer 50% in dezelfde periode als de operationele studie) is er toch een duidelijk verschil tussen de twee. Mogelijk speelt angst voor een bloedafname hierbij een rol. 2. Ook na de bloedafname zijn er praktische beperkingen. De tubes waarin het bloed voor de QFT-GIT wordt opgevangen, moeten eerst enkele keren gekanteld worden gedurende 1 minuut en moeten onmiddellijk daarna bij 37°C geïncubeerd worden, hiervoor is momenteel wel een incubator ter beschikking gesteld aan het dispensarium. Na de incubatie kunnen de stalen naar het labo vervoerd worden, waar ze gecentrifugeerd worden. Vervolgens kunnen de gecentrifugeerde tubes bewaard worden in de koelkast om ze zo te groeperen tot er een aantal stalen samen geanalyseerd kunnen worden. Dit drukt de kostprijs (lager gebruik van controles etc.) maar zou voor vertragingen in de beschikbaarheid van het resultaat kunnen zorgen. Erna neemt het uitvoeren van de test nog zo’n 50 minuten tijd in beslag voor de laborant. De QFT-GIT kost ongeveer 37€ per staal, deze prijs houdt enkel de reagentia in. Bij de T-Spot®.TB dienen de tubes niet onmiddellijk geïncubeerd te worden, maar moeten deze wel ten laatste 48 uur na de bloedafname geanalyseerd worden. Hierdoor kunnen stalen 33
moeilijk gegroepeerd worden en loopt ook de kostprijs op. De analyse neemt 2 halve dagen in beslag (middag, nacht en voormiddag), waardoor de laborant soms ook in het weekend moet werken (stalen afgenomen op donderdag of vrijdag houden automatisch weekendwerk in). De T-Spot.TB kost ongeveer 80€, deze prijs houdt enkel reagentia in. Ter vergelijking, de reagentia van een TST kosten ongeveer 1€ en de verpleegkundigen zijn zeer ervaren in het plaatsen ervan waardoor dit ongeveer 3 minuten duurt.
QuantiFERON-TB Gold InTube test
T-Spot®.TB
TST
Kost
37€
80€
1€
Benodigdheden
Er dient een incubator aanwezig te zijn daar waar de bloedafname gebeurt
Stalen moeten binnen 48 uur geanalyseerd worden
Twee contacten
Tijd laborant
50min
2u30 dag 1 en 30min dag 2
3min + aflezen
Neen of zeer beperkt
Bij grotere contactonderzoeken op locatie kunnen 20 tot 30 personen per uur gelezen worden.
1
2
Mogelijkheid tot groeperen
Ja
Aantal contacten bij negatief resultaat
1
Tabel 4: Samenvatting praktische implementatie en kosten van de verschillende testen
34
5 Discussie 5B
Uit voorgaande review is gebleken dat de keuze voor een bepaalde teststrategie voor het onderzoeken van contactpersonen afhankelijk is van een aantal uiteenlopende factoren. Het is onmogelijk om te stellen dat één strategie duidelijk en in alle gevallen beter is dan een andere. Naast de kwaliteiten en beperkingen van de test zelf, dient rekening gehouden te worden met de kosten, de tijd die erin gestoken wordt, de praktische mogelijkheden en beperkingen en de specifieke situatie waarin de test gebruikt zou worden. Daarenboven worden de IGRA’s, die zoals elke nieuwe test sterk gepromoot worden door de fabrikanten, momenteel nog volop geëvalueerd. De resultaten van die evaluaties zijn niet eensluitend. Momenteel kunnen we stellen dat er 3 mogelijke teststrategieën zijn voor het opsporen van latente tuberculose infectie bij contactpersonen van patiënten met actieve tuberculose: 1. Testen met een IGRA (QuantiFERON-TB Gold In-Tube test of T-Spot®.Tb) 2. Testen met TST (geen verandering ten opzichte van de huidige strategie) 3. Testen met een TST en in geval van positief of twijfelachtig resultaat bevestigen met een IGRA (QuantiFERON-TB Gold In-Tube test of T-Spot®.Tb) De IGRA’s blijken voorlopig op sommige gebieden iets beter dan de TST te presteren. Uit de gegevens die momenteel beschikbaar zijn, kunnen we afleiden dat hun positieve predictieve waarde voor het voorspellen van actieve tuberculose wat hoger ligt dan die van de TST. In absolute cijfers is dit verschil echter niet enorm. Indien men in Vlaanderen alle personen die positief testen zou behandelen, dan zou men 100 personen moeten behandelen, om 3 tot 13 (schattingen gaan echter van 2,8 tot 12,9, zie tabel 1) gevallen van actieve tuberculose te vermijden in het geval van testen met een IGRA en om ongeveer 3 gevallen van actieve tuberculose te vermijden in het geval van testen met een TST. Dit laatste cijfer dient wel genuanceerd te worden, vermits een belangrijk element van het contactonderzoek in Vlaanderen de epidemiologische evaluatie is. Er zal niet aan alle contactpersonen met een positieve TST chemopreventieve therapie worden aangeraden. Vermoedelijk worden er dus per 100 behandelde personen die getest zijn met een TST, een groter aantal gevallen van actieve tuberculose vermeden dan puur theoretisch wordt gesteld. In studies worden vaak enkel testresultaten vergeleken, terwijl men eigenlijk de testresultaten samen met de epidemiologische en klinische evaluatie zou moeten vergelijken. De ongevoeligheid voor een BCG vaccinatie is een sterk punt van de IGRA’s. Jammer genoeg bestaan er geen cijfers over de proportie van BCG gevaccineerden bij de contactpersonen in Vlaanderen, de invloed ervan op het aantal TST positieven kan dus niet ingeschat worden. Daarenboven is het vaak zo dat de reactie van een BCG vaccinatie op de TST test kleiner is en na enkele jaren uitdooft. Tegenover de betere prestaties van de IGRA in sommige settings, staan de moeilijke praktische implementatie en de hoge kostprijs. Doordat er bloedafnames moeten gebeuren en er een aanzienlijke hoeveelheid labowerk is, nemen de IGRA’s veel meer tijd in beslag dan de TST, hoewel er bij deze laatste wel twee contacten dienen plaats te vinden. Door de te investeren tijd, de praktische moeilijkheden en de hoge kostprijs wordt de implementatie van strategie waarbij enkel met een IGRA wordt getest, niet aanbevolen. De voordelen van deze strategie (iets hogere positief predictieve waarde en ongevoelig voor BCG vaccinatie), wegen niet op tegen de nadelen. De kosteneffectiviteitstudies die deze benadering 35
aanraden vinden dan ook voornamelijk plaats in populaties met een hoge graad van BCG vaccinatie. Er resten dan nog de tweestapsbenadering en de benadering waarbij enkel met een TST getest wordt (de huidige strategie). Aangezien de epidemiologische evaluatie in België een belangrijke rol speelt, herformuleren we de tweede en derde strategie als volgt: 2. Testen met een TST, in geval van een positief of twijfelachtig TST resultaat en na een positieve of twijfelachtige epidemiologische evaluatie behandeling voorstellen, in andere gevallen geen behandeling voorstellen. 3. Testen met een TST en in geval van een positief of twijfelachtig TST resultaat: na een duidelijk positieve epidemiologische evaluatie behandeling voorstellen. in geval van resterende twijfel een IGRA uitvoeren en enkel bij een positieve IGRA behandeling voorstellen. in het geval van een negatieve epidemiologische evaluatie geen behandeling voorstellen. Zoals reeds beschreven is deze epidemiologische evaluatie (beschreven in punt 4.1) van groot belang, op deze manier wordt er namelijk voor gezorgd dat de behandeling gericht kan worden op de personen met het hoogste risico om actieve tuberculose te ontwikkelen, of op hen die, indien ze actieve tuberculose ontwikkelen, er de zwaarste gevolgen van ondervinden. Bij de epidemiologische evaluatie (die steunt op het oordeel van de arts) wordt rekening gehouden met de besmettelijkheid van de bronpatiënt, de intensiteit van het contact, de leeftijd en herkomst van de contactpersoon, de mogelijkheid van een oudere infectie of van BCG vaccinatie, een eerder TST resultaat en het risico op progressie naar een actieve infectie (1). Soms worden hierdoor ook personen die negatief testen met de TST behandeld, in het bijzonder personen die een groot risico hebben om vals negatief te zijn en voor wie een actieve tuberculose zeer ernstige gevolgen kan hebben. Deze epidemiologische evaluatie is uitvoerig besproken in de nationale richtlijnen voor “Gerichte opsporing en behandeling van latente tuberculose infectie” van de VRGT/FARES (1). Een twijfelachtige epidemiologische evaluatie kan bijvoorbeeld voorkomen wanneer er een twijfelachtige TST resultaat is en de epidemiologische evaluatie geen uitsluitsel kan geven, dit kan bijvoorbeeld voorkomen bij een BCG vaccinatie, bij blootstelling aan andere mycobacteriën of bij een echte besmetting. Bij de tweede strategie is er weinig ruimte voor twijfelgevallen en beschikt de arts niet over een extra beoordelingsmiddel. De derde strategie lijkt ons waardevol omdat de arts hier beschikt over een extra tool om twijfelachtig resultaat te gaan confirmeren met een test die niet reageert op vaccinatie, blootstelling aan andere mycobacteriën en die daarenboven een iets grotere positieve predictieve waarde heeft. De derde strategie kan als mogelijke beperking hebben dat er een grote hoeveelheid IGRA’s moet uitgevoerd worden indien er veel twijfelgevallen zouden zijn. Jammer genoeg is de informatie hieromtrent niet beschikbaar (persoonlijke communicatie met Dr. A. Forier), en dient dit dus in de praktijk geëvalueerd te worden. Op basis van de momenteel beschikbare gegevens lijkt de meest geschikte IGRA de QFT-GIT te zijn. Deze is niet enkel goedkoper, maar is praktisch ook haalbaarder dan de T-Spot®.TB
36
(al is deze laatste voor de verpleegkundigen die de bloedafname doen wel eenvoudiger). De T-Spot®.TB kost tweemaal zoveel, de stalen kunnen niet gegroepeerd worden (wat de kostprijs nog doet stijgen) en er is geen mogelijkheid tot het bewaren van stalen. Deze conclusie dient zeker herzien te worden wanneer er meer data van de operationele studie beschikbaar zijn. Door de mogelijkheid dat een TST een IGRA resultaat boost, wordt aangeraden om de bloedafname voor de IGRA uit te voeren zo snel mogelijk na het aflezen van de TST.
37
6 Mogelijke strategie 6B
1. Een mogelijke strategie voor het contactonderzoek van tuberculosepatiënten in Vlaanderen, zou de volgende kunnen zijn (zie ook 7. Flowchart): Testen met een TST en: 1. in geval van een negatief resultaat en geen risicopatiënt en geen verhoogd risico op vals negativiteit → geen behandeling voorstellen of hertesten na 2 maanden. een risicopatiënt met een verhoogd risico op vals negativiteit → behandelen als een positief of twijfelachtige TST resultaat. 2. in geval van een positief of twijfelachtig resultaat en bij een duidelijk positieve epidemiologische evaluatie → behandeling voorstellen. bij resterende twijfel na epidemiologische evaluatie → een IGRA uitvoeren en bij een positieve IGRA behandeling voorstellen. bij een negatieve epidemiologische evaluatie → geen behandeling voorstellen of hertesten na 2 maanden. Let wel!
Bij kinderen < 5 jaar blijft testen met een TST de enige strategie. De procedures rond het uitsluiten van actieve tuberculose en rond het hertesten bij een initieel negatief resultaat blijven behouden. Bij het voorstellen van een behandeling dient ook steeds rekening gehouden te worden met de kans op therapietrouw (sociale evaluatie). Indien geen IGRA beschikbaar is, wordt overgegaan op de strategie met enkel TST. Een initieel twijfelachtige TST, waarvan de epidemiologische evaluatie ook twijfelachtig is, wordt na twee maanden herhaald indien het contact minder dan twee maanden geleden heeft plaatsgevonden. Pas daarna wordt bij resterende twijfel de QFT-GIT uitgevoerd.
2. Deze mogelijke strategie dient herbeoordeeld te worden wanneer de operationele studie van Dr. Fauville is afgerond, wanneer er nieuwe internationale, Europese of andere richtlijnen verschijnen of bij het verschijnen van meer wetenschappelijk bewijsmateriaal over de IGRA’s. 3. Het zou zeer nuttig zijn om de gegevens verzameld over de geteste contactpersonen uit te breiden en er een elektronische databank van bij te houden. Ook zou het een meerwaarde zijn indien de contactpersonen langer gevolgd worden om na te gaan of ze de behandeling nemen en of ze actieve TB ontwikkelen. Op deze manier kan het profiel van de contactpersonen beter bepaald worden en kan de voorspellende waarde van een aantal epidemiologische criteria onderzocht worden.
38
7 Flowchart 7B
Geen behandeling of hertesten na 2 maanden Neen
Verhoogd risico vals negatief resultaat en risicopatiënt?
Negatief
Ja
TST Positief of twijfelachtig
Epidemiologische en klinische evaluatie door geneesheer Duidelijk negatief
Duidelijk positief Resterende twijfel**
Behandeling voorstellen
Geen behandeling of hertesten na 2 maanden
QFT-GIT Positief
Behandeling voorstellen
Negatief
Geen behandeling of hertesten na 2 maanden
**Noot: Een initieel twijfelachtige TST, waarvan de epidemiologische evaluatie ook twijfelachtig is, wordt na twee maanden herhaald indien het contact minder dan twee maanden geleden heeft plaatsgevonden. Pas daarna wordt bij resterende twijfel de QFT-GIT uitgevoerd.
REFERENTIELIJST (1) VRGT/FARES - BELTA. "Gerichte opsporing en behandeling van latente tuberculose-infectie" Nationale richtlijnen. Brussel: Vlaamse Vereniging voor Respiratoire Gezondheidszorg en Tuberculosebestrijding; 2003. (2) WHO. Tuberculosis Fact sheet 104. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/index.html . 20. 13-12-2010. Ref Type: Online Source H
H
(3) Vlaamse Vereniging voor Respiratoire Gezondheidszorg en Tuberculosebestrijding (VRGT) en Fonds des Affections Respiratoires (FARES). Tuberculoseregister 2008. Belgian Lung and Tuberculosis Association; 2009. (4) von Pirquet C. Frequency of tuberculosis in childhood. Journal of the American Medical Association 1907;52:675-8. (5) Erkens CGM, Kamphorst M, Abubakar I, Bothamley GH, Chemtob D, Haas W, et al. Tuberculosis contact investigation in low prevalence countries: a European consensus. European Respiratory Journal 2010 Oct 1;36(4):925-49. (6) Van Balen H, Stevens W. Evaluatie van de jaarlijkse tuberculinegevoeligheidsproef bij een schoolbevolking. Acta tuberculosea et pneumologica Belgica 1979;70(1):5-23. (7) Andersen P, Munk ME, Pollock JM, Doherty TM. Specific immune-based diagnosis of tuberculosis. Lancet 2000;356(1099):1104. (8) Oxford Immunotec Limited. T-SPOT.TB [U.S. package insert]. http://www.oxfordimmunotec.com/USpageInsert . 2010. 29-7-2010. Ref Type: Online Source H
H
(9) Oxford Immunotec Limited. T-SPOT.TB [U.K. package insert]. http://www.oxfordimmunotec.com/96-UK . 2010. 29-7-2010. Ref Type: Online Source H
H
(10) Mazurek GH, Jereb J, Vernon A, Lobue P, Goldberg S, Castro K. Updated guidelines for using interferon gamma release assays to detect Mycobacterium tuberculosis infection - United States, 2010. Morbidity and Mortality Weekly Report 2010 Jun 25;59(RR05):1-25. (11) Harada N, Higuchi K, Yoshiyama T, Kawabe Y, Fujita A, Sasaki Y, et al. Comparison of the sensitivity and specificity of two whole blood interferon-gamma assays for M. tuberculosis infection. Journal of Infection 2008 May;56(5):348-53. (12) Tsiouris SJ, Coetzee D, Toro PL, Austin J, Stein Z, El-Sadr W. Sensitivity analysis and potential uses of a novel gamma interferon release assay for diagnosis of tuberculosis. J Clin Microbiol 2006 Aug 1;44(8):2844-50. (13) Detjen AK, Keil T, Roll S, Hauer B, Mauch H, Wahn U, et al. Interferon-gamma release assays improve the diagnosis of tuberculosis and nontuberculous
40
mycobacterial disease in children in a country with a low incidence of tuberculosis. Clinical Infectious Diseases 2007 Aug 1;45(3):322-8. (14) Pai M, Joshi R, Bandyopadhyay M, Narang P, Dogra S, Taksande B, et al. Sensitivity of a whole-blood interferon-gamma assay among patients with pulmonary tuberculosis and variations in T-cell responses during anti-tuberculosis treatment. Infection 2007 Apr 1;35(2):98-103. (15) Adetifa I, Lugos M, Hammond A, Jeffries D, Donkor S, Adegbola R, et al. Comparison of two interferon gamma release assays in the diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection and disease in The Gambia. BMC Infectious Diseases 2007;7(1):122. (16) Palazzo R, Spensieri F, Massari M, Fedele G, Frasca L, Carrara S, et al. Use of wholeblood samples in in-house bulk and single-cell antigen-specific gamma interferon assays for surveillance of Mycobacterium tuberculosis infections. Clin Vaccine Immunol 2008 Feb 1;15(2):327-37. (17) Chee CB, Gan SH, KhinMar KW, Barkham TM, Koh CK, Liang S, et al. Comparison of sensitivities of two commercial gamma interferon release assays for pulmonary tuberculosis. J Clin Microbiol 2008 Jun 1;46(6):1935-40. (18) Bartu V, Havelkova M, Kopecka E. QuantiFERON-TB Gold in the diagnosis of active tuberculosis. Journal of International Medical Research 2008;36:434-7. (19) Aichelburg MC, Rieger A, Breitenecker F, Pfistershammer K, Tittes J, Eltz S, et al. Detection and prediction of active tuberculosis disease by a whole−blood interferongamma release assay in HIV-1-infected individuals. Clinical Infectious Diseases 2009 Apr 1;48(7):954-62. (20) Goletti D, Stefania C, Butera O, Amicosante M, Ernst M, Sauzullo I, et al. Accuracy of immunodiagnostic tests for active tuberculosis using single and combined results: A multicenter TBNET-study. PLoS ONE 2008 Oct 15;3(10):e3417. (21) Kampmann B, Whittaker E, Williams A, Walters S, Gordon A, Martinez-Alier N, et al. Interferon-gamma release assays do not identify more children with active tuberculosis than the tuberculin skin test. European Respiratory Journal 2009 Jun 1;33(6):1374-82. (22) Pai M, Zwerling A, Menzies D. Systematic review: T-cell−based assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection: an update. Annals of Internal Medicine 2008 Aug 5;149(3):177-84. (23) Ruhwald M, Bodmer T, Maier C, Jepsen M, Haaland MB, Eugen-Olsen J, et al. Evaluating the potential of IP-10 and MCP-2 as biomarkers for the diagnosis of tuberculosis. European Respiratory Journal 2008 Dec 1;32(6):1607-15. (24) Dominguez J, Ruiz-Manzano J, De Souza-Galvao M, atorre I, ila C, lanco S, et al. Comparison of two commercially available gamma interferon blood tests for immunodiagnosis of tuberculosis. Clin Vaccine Immunol 2008 Jan 1;15(1):168-71.
41
(25) Raby E, Moyo M, Devendra A, Banda J, De Haas P, Ayles H, et al. The effects of HIV on the sensitivity of a whole blood IFN-gamma release assay in Zambian adults with active tuberculosis. PLoS ONE 2008 Jun 18;3(6):e2489. (26) Bosshard V, Roux-Lombard P, Perneger T, Metzger M, Vivien R, Rochat T, et al. Do results of the T-SPOT.TB interferon-gamma release assay change after treatment of tuberculosis? Respiratory Medicine 2009 Jan;103(1):30-4. (27) Goletti D, Carrara S, Vincenti D, Saltini C, Busi Rizzi E, Schininà, et al. Accuracy of an immune diagnostic assay based on RD1 selected epitopes for active tuberculosis in a clinical setting: a pilot study. Clinical Microbiology and Infection 2006;12:544-50. (28) Higuchi K, Kawabe Y, Mitarai S, Yoshiyama T, Harada N, Mori T. Comparison of performance in two diagnostic methods for tuberculosis infection. Medical Microbiology and Immunology 2009 Feb 1;198(1):33-7. (29) Janssens JP, Roux-Lombard P, Perneger T, Metzger M, Vivien R, Rochat T. Quantitative scoring of an interferon-gamma assay for differentiating active from latent tuberculosis. European Respiratory Journal 2007 Oct 1;30(4):722-8. (30) Liao CH, Chou CH, Lai CC, Huang YT, Tan CK, Hsu HL, et al. Diagnostic performance of an enzyme-linked immunospot assay for interferon-gamma in extrapulmonary tuberculosis varies between different sites of disease. J Infect 2009 Dec 1;59(6):402-8. (31) Soysal A, Torun T, Efe S, Gencer H, Tahaoglu K, Bakir M. Evaluation of cut-off values of interferon-gamma-based assays in the diagnosis of M. tuberculosis infection. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2008;12:50-6. (32) Ferrara G, Losi M, D'Amico R, Roversi P, Piro Ro, Meacci M, et al. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study. Lancet 2006 Apr 22;367(9519):1328-34. (33) Jafari C, Ernst M, Kalsdorf B, Greinert U, Diel R, Kirsten D, et al. Rapid diagnosis of smear-negative tuberculosis by bronchoalveolar lavage enzyme-linked immunospot. Am J Respir Crit Care Med 2006 Nov 1;174(9):1048-54. (34) Ozekinci T, Ozbek E, Celik Y. Comparison of tuberculin skin tests and a specific Tcell-based test, T-Spot.TB, for the diagnosis of latent tuberculosis infection. Journal of International Medical Research 2007;35:696-703. (35) Lee JY, Choi HJ, Park IN, Hong SB, Oh YM, Lim CM, et al. Comparison of two commercial interferon-gamma assays for diagnosing Mycobacterium tuberculosis infection. European Respiratory Journal 2006 Jul 1;28(1):24-30. (36) Chang KC, Leung CC. Systematic review of interferon-gamma release assays in tuberculosis: focus on likelihood ratios. Thorax 2010 Mar 1;65(3):271-6.
42
(37) Adams LV, Waddell RD, Von Reyn CF. T-SPOT.TB Test(R) results in adults with Mycobacterium avium complex pulmonary disease. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2008;40(3):196-203. (38) Diel R, Goletti D, Ferrara G, Bothamley G, Cirillo D, Kampmann B, et al. Interferongamma release assays for the diagnosis of latent M. tuberculosis infection: A systematic review and meta-analysis. European Respiratory Journal 2010. (39) Arend SM, Thijsen SFT, Leyten EMS, Bouwman JJM, Franken WPJ, Koster BFPJ, et al. Comparison of two interferon-gamma assays and tuberculin skin test for tracing tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2007 Mar 15;175(6):618-27. (40) Choi JC, Shin JW, Kim JY, Park IW, Choi BW, Lee MK. The effect of previous tuberculin skin test on the follow-up examination of whole-blood interferon-gamma assay in the screening for latent tuberculosis infection. Chest 2008 Jun 1;133(6):141520. (41) Leung CC, Yam WC, Yew WW, Ho PL, Tam CM, Law WS, et al. Comparison of TSpot.TB and tuberculin skin test among silicotic patients. European Respiratory Journal 2008 Feb 1;31(2):266-72. (42) Diel R, Loddenkemper R, Niemann S, Meywald-Walter K, Nienhaus A. Negative and positive predictive value of a whole-blood IGRA for developing active TB - an update. Am J Respir Crit Care Med 2010 Aug 27;201006-0974OC. (43) Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Gottschalk R, Nienhaus A. Comparative performance of tuberculin skin test, QuantiFERON-TB-Gold In Tube Assay, and T-Spot.TB Test in contact investigations for tuberculosis. Chest 2009 Apr 1;135(4):1010-8. (44) Vynnycky E, Fine PEM. Lifetime risks, incubation period, and serial interval of tuberculosis. Am J Epidemiol 2000 Aug 1;152(3):247-63. (45) Horsburgh CR. Priorities for the treatment of latent tuberculosis infection in the United States. New England Journal of Medicine 2009 Oct 8;350(20):2060-7. (46) Clark SA, Martin SL, Pozniak A, Steel A, Ward B, Dunning J, et al. Tuberculosis antigen-specific immune responses can be detected using enzyme-linked immunospot technology in human immunodeficiency virus (HIV)-1 patients with advanced disease. Clinical & Experimental Immunology 2007;150(2):238-44. (47) Kik SV, Franken WPJ, Mensen M, Cobelens FGJ, Kamphorst M, Arend SM, et al. Predictive value for progression to tuberculosis by IGRA and TST in immigrant contacts. European Respiratory Journal 2010 Jun 1;35(6):1346-53. (48) Diel R, Loddenkemper R, Meywald-Walter K, Niemann S, Nienhaus A. Predictive value of a whole-blood IFN-gamma assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2008 May 15;177(10):1164-70.
43
(49) Baba K, Sornes S, Hoosen A, Lekabe J, Mpe M, Langeland N, et al. Evaluation of immune responses in HIV infected patients with pleural tuberculosis by the QuantiFERON(R) TB-Gold interferon-gamma assay. BMC Infectious Diseases 2008;8(1):35. (50) Dheda K, van Zyl-Smit RN, Meldau R, Meldau S, Symons G, Khalfey H, et al. Quantitative lung T cell responses aid the rapid diagnosis of pulmonary tuberculosis. Thorax 2009 Oct 1;64(10):847-53. (51) Goletti D, Vincenti D, Carrara S, Butera O, Bizzoni F, Bernardini G, et al. Selected RD1 peptides for active tuberculosis diagnosis: comparison of a gamma interferon whole-blood enzyme-linked immunosorbent assay and an enzyme-linked immunospot assay. Clinical Diagnostic Laboratory Immunology 2005;12(11):1311-6. (52) Jafari C, Thijsen S, Sotgiu G, Goletti D, Benitez JAD, Losi M, et al. Bronchoalveolar lavage enzyme-linked immunospot for a rapid diagnosis of tuberculosis: a tuberculosis network european trialsgroup study. Am J Respir Crit Care Med 2009 Oct 1;180(7):666-73. (53) Kang YA, Lee HW, Yoon HI. Discrepancy between the tuberculin skin test and the whole-blood interferon-gamma assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection in an intermediate tuberculosis burden country. Journal of the American Medical Association 2005;293(22):2756-71. (54) Lee LN, Chou CH, Wang JY, Hsu HL, Tsai TH, Jan IS, et al. Enzyme-linked immunospot assay for interferon-gamma in the diagnosis of tuberculous pleurisy. Clinical Microbiology and Infection 2009;15(2):173-9. (55) Markova R, Todorova Y, Drenska R, Elenkov I, Yankova M, Stefanova D. Usefulness of interferon-gamma release assays in the diagnosis of tuberculosis infection in HIVinfected patients in Bulgaria. Biotechnology and biotechnological equipment 2009;23:1103-8. (56) Wang JY, Chou CH, Lee LN, Hsu HL, Jan IS, Hsueh PR, et al. Diagnosis of tuberculosis by an enzyme-linked immunospot assayfor interferon-gamma. Emerging Infectious Diseases 2007;13(4):553-8. (57) Lee SS, Chou KJ, Dou HY, Huang TS, Ni YY, Fang HC, et al. High prevalence of latent tuberculosis infection in dialysis patients using the interferon-gamma release assay and tuberculin skin test. Clin J Am Soc Nephrol 2009;5(8):1451-7. (58) Silverman MS, Reynolds D, Kavsak PA, Garay J, Daly A, Davis I. Use of an interferon-gamma based assay to assess bladder cancer patients treated with intravesical BCG and exposed to tuberculosis. Clinical Biochemistry 2007;40(12):913-5. (59) van Zyl-Smit RN, Pai M, Peprah K, Meldau R, Kieck J, Juritz J, et al. Within-subject variability and boosting of T-cell interferon-gamma responses after tuberculin skin testing. Am J Respir Crit Care Med 2009 Jul 1;180(1):49-58.
44
(60) Janssens J, Roux-Lombard P, Perneger T, Metzger M, Vivien R, Rochat T. Contribution of a IFN-gamma assay in contact tracing for tuberculosis in a lowincidence, high immigration area. Swiss Medical Weekly 2008;138:585-93. (61) Nakaoka H, Lawson L, Squire SB, Coulter B, Ravn P, Brock I, et al. Risk for tuberculosis among children. Emerging Infectious Diseases 2006;12(9):1383-8. (62) Tsiouris SJ, Austin J, Toro P, Coetzee D, Weyer K, Stein Z, et al. Results of a tuberculosis-specific IFN-gamma assay in children at high risk for tuberculosis infection. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2006;10(8):939-41. (63) Hill PC, Jeffries DJ, Brookes RH, Fox A, Jackson-Sillah D, Lugos MD, et al. Using ELISPOT to expose false positive skin test conversion in tuberculosis contacts. PLoS ONE 2007 Jan 31;2(1):e183. (64) Igari H, Watanabe A, Sato T. Booster phenomenon of QuantiFERON-TB Gold after prior intradermal PPD injection. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2007;11:788-91. (65) Naseer A, Naqvi S, Kampmann B. Evidence for boosting Mycobacterium tuberculosis-specific IFN-gamma responses at 6 weeks following tuberculin skin testing. European Respiratory Journal 2007 Jun 1;29(6):1282-3. (66) Hill PC, Brookes RH, Fox A, Jackson-Sillah D, Jeffries DJ, Lugos MD, et al. Longitudinal assessment of an ELISPOT test for Mycobacterium tuberculosis infection. PLoS Medicine 2007 Jun 12;4(6):e192. (67) Ewer K, Millington KA, Deeks JJ, Alvarez L, Bryant G, Lalvani A. Dynamic antigenspecific T-cell responses after point-source exposure to Mycobacterium tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2006 Oct 1;174(7):831-9. (68) Pai M, Joshi R, Dogra S, Mendiratta DK, Narang P, Kalantri S, et al. Serial testing of health care workers for tuberculosis using interferon-gamma assay. Am J Respir Crit Care Med 2006 Aug 1;174(3):349-55. (69) Perry S, Sanchez L, Yang S, Agarwal Z, Hurst P, Parsonnet J. Reproducibility of QuantiFERON-TB Gold In-Tube assay. Clin Vaccine Immunol 2008 Mar 1;15(3):425-32. (70) Veerapathran A, Joshi R, Goswami K, Dogra S, Moodie EEM, Reddy MVR, et al. Tcell assays for tuberculosis infection: deriving cut-offs for conversions using reproducibility data. PLoS ONE 2008 Mar 26;3(3):e1850. (71) Talati N, Seybold U, Humphrey B, Aina A, Tapia J, Weinfurter P, et al. Poor concordance between interferon-gamma release assays and tuberculin skin tests in diagnosis of latent tuberculosis infection among HIV-infected individuals. BMC Infectious Diseases 2009;9(1):15. (72) Luetkemeyer AF, Charlebois ED, Flores LL, Bangsberg DR, Deeks SG, Martin JN, et al. Comparison of an interferon-gamma release assay with tuberculin skin testing in HIV-infected individuals. Am J Respir Crit Care Med 2007 Apr 1;175(7):737-42. 45
(73) Jones S, de Gijsel D, Wallach FR, Gurtman AC, Shi Q, Sacks H. Utility of QuantiFERON-TB Gold in-tube testing for latent TB infection in HIV-infected individuals. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2007 Nov;11(11):1190-5. (74) Balcells ME, Perez CM, Chanqueo L, Lasso M, Villanueva M, Espinoza M, et al. A comparative study of two different methods for the detection of latent tuberculosis in HIV-positive individuals in Chile. International Journal of Infectious Diseases 2008 Nov;12(6):645-52. (75) Bocchino M, Matarese A, Bellofiore B, Giacomelli P, Santoro G, Balato N, et al. Performance of two commercial blood IFN-gamma release assays for the detection of Mycobacterium tuberculosis infection in patient candidates for anti-TNF-alpha treatment. European Journal for Clinical Microbiology and Infectious Diseases 2008;27(907):913. (76) Cobanoglu N, Ozcelik U, Kalyoncu U, Ozen S, Kiraz S, Gurcan N, et al. Interferongamma assays for the diagnosis of tuberculosis infection before using tumour necrosis factor-alpha blockers. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2007;11:1177-82. (77) Matulis G, Juni P, Villiger PM, Gadola SD. Detection of latent tuberculosis in immunosuppressed patients with autoimmune diseases: performance of a Mycobacterium tuberculosis antigen-specific interferon-gamma assay. Annals of the Rheumatic Diseases 2008 Jan 1;67:84-90. (78) Ponce de Leon D, Acevedo-Vasquez E, Alvizuri S, Gutierrez C, Cucho M, Alfaro J, et al. Comparison of an interferon-gamma assay with tuberculin skin testing for detection of tuberculosis (TB) infection in patients with rheumatoid arthritis in a TB-endemic population. The Journal of Rheumatology 2008 May;35(5):776-81. (79) Lindemann M, Dioury Y, Beckebaum S, Cicinnati VR, Gerken G, Broelsch CE, et al. Diagnosis of tuberculosis infection in patients awaiting liver transplantation. Human Immunology 2009 Jan;70(1):24-8. (80) Mandalakas AM, Hesseling AC, Chegou NN. High level of discordant IGRA results in HIV-infected adults and children. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2008;12:417-23. (81) Vassilopoulos D, Stamoulis N, Hadziyannis E, Archimandritis AJ. Usefulness of enzyme-linked immunospot assay (ELISPOT) compared to tuberculin skin testing for latent tuberculosis screening in rheumatic patients scheduled for anti-tumor necrosis factor treatment. The Journal of Rheumatology 2008 Jul;35(7):1271-6. (82) Passalent L, Khan K, Richardson R, Wang J, Dedier H, Gardam M. Detecting latent tuberculosis infection in hemodialysis patients: a head-to-head comparison of the TSPOT.TB test, tuberculin skin test, and an expert physician panel. Clin J Am Soc Nephrol 2007 Jan 1;2(1):68-73.
46
(83) Piana F, Codecasa LR, Cavallerio P, Ferrarese M, Migliori GB, Barbarano L, et al. Use of a T-cell-based test for detection of tuberculosis infection among immunocompromised patients. European Respiratory Journal 2006 Jul 1;28(1):31-4. (84) Porsa E, Cheng L, Graviss EA. Comparison of an ESAT-6/CFP-10 peptide-based enzyme-linked immunospot assay to a tuberculin skin test for screening of a population at moderate risk of contracting tuberculosis. Clin Vaccine Immunol 2007 Jun 1;14(6):714-9. (85) Stephan C, Wolf T, Goetsch U, Bellinger O, Nisius G, Oremek G, et al. Comparing QuantiFERON-tuberculosis gold, T-SPOT tuberculosis and tuberculin skin test in HIV-infected individuals from a low prevalence tuberculosis country. AIDS 2008;22(18). (86) Newton S, Brent A, Anderson S, Whittaker E, Kampmann B. Paediatric tuberculosis. Lancet Infectious Diseases 2008 Aug 1;8(7):498-510. (87) Kampmann B, Tena-Coki G, Anderson S. Blood tests for diagnosis of tuberculosis. Lancet 2006;368:282-3. (88) Lewinsohn DA, Zalwango S, Stein CM, Mayanja-Kizza H, Okwera A, Boom WH, et al. Whole blood interferon-gamma responses to Mycobacterium tuberculosis antigens in young household contacts of persons with tuberculosis in Uganda. PLoS ONE 2008 Oct 15;3(10):e3407. (89) Diel R, Wrighton-Smith P, Zellweger JP. Cost-effectiveness of interferon-gamma release assay testing for the treatment of latent tuberculosis. European Respiratory Journal 2007;30(2):321-32. (90) Diel R, Nienhaus A, Loddenkemper R. Cost-effectiveness of interferon-gamma release assay screening for latent tuberculosis infection treatment in Germany. Chest 2007 May 1;131(5):1424-34. (91) Oxlade O, Schwartzman K, Menzies D. Interferon-gamma release assays and TB screening in high-income countries: a cost-effectiveness analysis. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2007;11:16-26. (92) Marra F, Marra CA, Sadatsafavi M, Moran-Mendoza O, Cook V, Elwood RK, et al. Cost-effectiveness of a new interferon-based blood assay, QuantiFERON-TB Gold, in screening tuberculosis contacts. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2008;12(12):1414-24. (93) Kowada A, Takahashi O, Shimbo T, Ohde S, Tokuda Y, Fukui T. Cost effectiveness of interferon-gamma release assay for tuberculosis contact screening in Japan. Molecular diagnosis and therapy 2008;12(4):235-51. (94) de Perio MA, Tsevat J, Roselle GA, Kralovic SM, Eckman MH. Cost-effectiveness of interferon gamma release assays vs tuberculin skin tests in health care workers. Archives of internal medicine 2009;169(2):179-87.
47
(95) Burgos JL, Kahn JG, Strathdee SA, Valencia-Mendoza A, Bautista-Arrendondo S, Laniado-Laborin R, et al. Targeted screening and treatment for latent tuberculosis infection using QuantiFERON-TB Gold is cost-effective in Mexico. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2009;13(8):962-8. (96) Deuffic-Burban S, Atsou K, Viget N, Melliez H, Bouvet E, Yazdanpanah Y. Costeffectiveness of QuantiFERON-TB test vs. tuberculin skin test in the diagnosis of latent tuberculosis infection. International Journal of Tuberculosis and Lung Disease 2010;14(4):471-81. (97) Pooran A, Booth H, Miller R, Scott G, Badri M, Huggett J, et al. Different screening strategies (single or dual) for the diagnosis of suspected latent tuberculosis: a cost effectiveness analysis. BMC Pulmonary Medicine 2010;10(1):7. (98) Amicosante M, Ciccozzi M, Roumiana M. rational use of immunodiagnostic tools for tuberculosis infection: guidelines and cost effectiveness studies. New Microbiologica 2010;33:93-107. (99) National Tuberculosis Advisory Committee. The BCG vaccine: information and recommendations for use in Australia. Communicable Disease Intelligence 2006;30(1). (100) Canadian Tuberculosis Committee (CTC). Recommendations on interferon gamma release assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection-2010 update. Canada Communicable Disease report - Relevé des maladies transmissibles au Canada 2010;36:1-21. (101) Euvac. National Childhood Vaccination Schedules. http://www.euvac.net/graphics/euvac/vaccination/vaccination.html . 2010. 15-112010. Ref Type: Online Source H
H
(102) IGRA werkgroep commissie voor praktische tuberculosebestrijding. Plaatsbepaling van de interferon gamma release assays bij de diagnostiek van tuberculose. 2007. (103) National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Tuberculosis: clinical diagnosis and managment of tuberculosis, and measures for its prevention and control. London, UK: Royal College of Physicians; 2006. (104) Childhood vaccination schedule. http://www.euvac.net/ . 2010. 29-9-2010. Ref Type: Online Source H
H
(105) Mazurek GH, Jereb J, Lobue P, Iademarco MF, Metchock B, Vernon A. Guidelines for using the QuantiFERON-TB Gold test for detecting Mycobacterium tuberculosis infection, United States. Morbidity and Mortality Weekly Report 2005;54:49-55.
48
