nr. 3

Juli 2015 / vol. 9 / nr. 3

www.medidact.com/oncologie Redactioneel

TAS-102 effectief bij refractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom

Vak- en congresnieuws op Medidact.com De zomer opent met een allereerste hittegolf voor Nederland, terwijl zich boven Griekenland donkere wolken samenpakken. De start van de zomer betekent ook een ‘onderbreking’ van het congresseizoen. De ASCO Annual Meeting en de Congress of the EHA blijven belangrijke pijlers in het oncologische/hematologische jaar waar veel nieuws ter tafel komt. Dit zomer­nummer heeft dan ook heel wat pagina’s gewijd aan deze bijeenkomsten (pag. 5-11 en 20-23). Op de ASCO was dit jaar zeer veel aandacht voor immunotherapieën op velerlei gebieden. Maar ook de CheckMate-067-studie die ipilimumab en nivolumab vergeleek (mono- en combinatietherapie) bij gevorderd melanoom, en de MARIANNE-trial (data toonden de non-inferioriteit in PFS tussen trastuzumab emtansine-bevattende regimes en trastuzumab + docetaxel of paclitaxel bij behandelingsnaïeve HER2-positieve patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom), behoorden tot de Top-presentaties van 2015.

De vijf pagina’s die wij reserveerden voor het ASCO-nieuws ten spijt; deze ruimte blijft te beperkt voor zelfs de belangrijkste dagelijkse sessies. Ook de mate van actualiteit laat te wensen over. Papier verliest nu eenmaal de strijd van digitaal daar waar het gaat om snelheid en uitgebreidheid. Om aan deze behoeften te voldoen, hebben we de website www.medidact.com/oncologie gelanceerd. Een overzichtelijke site met al het relevante vak- en congresnieuws speciaal geselecteerd voor de oncoloog. Zo treft u hier een uitgebreide selectie van Nederlandstalige samenvattingen van het ASCO-nieuws. Ook is er ruimte voor toppublicaties, columns en een congresagenda. Een nieuwspagina die op ieder moment kan worden – én wordt – aangevuld. Daarnaast hebben we de mogelijkheid om eenvoudig e-nieuwsbrieven met congres­ nieuws te versturen. Vanuit de ASCO naar uw mailbox. Voor thuisblijvers en bezoekers. Ook de krant is als PDF in te zien via de site.

Voor een eenduidig en helder beeld, hebben we de naam van deze krant gewijzigd van het vertrouwde Oncology News International naar Medidact Oncologie. Geen losse titels meer voor de verschillende toepassingen, maar alles onder één noemer: Medidact Oncologie. Of u het nieuws nu wilt lezen op de website, tablet, smartphone of tastbaar op papier. Via Medidact blijft u goed geïnformeerd op de manier die u het beste past. En voor het EHA-nieuws? Dan bezoekt u heel eenvoudig www.medidact.com/hematologie. Bezoek de website medidact.com en registreer u eenmalig. Tijdens de WCLC en ECCO ESMO doen we weer dagelijks verslag. Voor nu een fijne zomer gewenst!

4

Registratie en behandeling van pijn

4 Highlights ASCO Annual Meeting 2015

5

Marloes Vreeburg, redactie Medidact Oncologie/Hematologie

LOGICA en STOMACH: bewijs voor laparoscopische maagresectie

Nederland heeft nog weinig geschiedenis wat betreft gynaecologische echografie

Diagnostiek en therapie van niercelcarcinoom met gelabelde antilichamen

Nieuw model voor echografische beoordeling van vergroot ovarium

NFP PHOTOGRAPHY

Gynaecologen worden regelmatig geconsulteerd in verband met een vergroot ovarium vanwege een cyste. Het belangrijkste klinische probleem is het inschatten van het risico op maligniteit, wat van belang is voor de behandeling. Om die reden moet ieder vergroot ovarium zorgvuldig worden beoordeeld. Vanuit Maastricht loopt momenteel een studie om deze beoordeling te doen op basis van echografie en 10 ‘simple rules’. Onder de Nederlandse gynaecologen gaan stemmen op om een werkgroep op te richten voor ontwikkeling van deze echografische beoordeling evenals voor het opzetten van cursussen. Tot nu toe werd de Risk of Malignancy Index (RMI) gebruikt om bij een vergroot ovarium het risico op maligniteit in te schatten. Die maakt gebruik van vijf echografiekenmerken, de aanwezigheid van tumormarker CA125 in het bloed en de menopauzale status van de vrouw. De grens tussen goeden kwaadaardig ligt bij een RMI van 200. “Maar daarmee wordt 20-30% van de kwaadaardige tumoren gemist”, weet gynaecologisch oncoloog dr. Toon van Gorp van het UMC+ in Maastricht. “Die vrouwen krijgen dus niet de juiste behandeling. Daarom is veel onderzoek gedaan naar betere modellen, met name door het International Ovarian Tumor Analysis (IOTA)-consortium dat wordt geleid vanuit Leuven. Die nieuwe modellen kunnen beter de maligniteit voorspellen. Beoordeling door een ervaren expert is nog altijd het beste, maar de modellen komen daarbij steeds dichter in de buurt.”

Dr. T. van Gorp, gynaecologisch oncoloog Maastricht UMC+

12 13

Kwaliteit van leven bij patiënten met een glioom en hun naasten

14

PIK3CA-mutaties en behandelbeslissingen bij HER2-positieve borstkanker

14

Radiologische progressie en circulerende cellen zijn valide leidraad

15

Agenda

15 MEDIDACT | Oncologie

1

Nieuwe indicatie: ná progressie op ADT & vóór klinische indicatie chemotherapie1

Focus op het leven, niet op zijn ziekte

Positief Cie BOM advies2

Xtandi™ (enzalutamide) bij gemetastaseerde prostaatkanker (mCRPC) na progressie op ADT: geeft een significante verlenging van OS en rPFS*,1,3 verdubbelt de duur van behoud van kwaliteit van leven*,1,3 stelt chemotherapie 28 maanden uit1,3 wordt goed verdragen en is eenvoudig in gebruik1,3

Voor productinformatie, zie elders in deze uitgave

behandelt wat er echt toe doet in mCRPC

15-XTA-044/ONC

* t.o.v. placebo + BSC

Gynaecologische echografie Simple Rulesmodel

ISSN 1875-3795 Juli 2015, vol. 9. nr. 2 Wetenschappelijke adviesraad Prof. dr. W.R. Gerritsen, medisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. H.J.M. Groen, longarts-oncoloog, Groningen, prof. dr. R. van Hillegersberg, hoogleraar chirurgische oncologie, Utrecht, prof. dr. Ph. Lambin, hoogleraar radiotherapie, Maastricht, mw. dr. P.J. Lugtenburg, hematoloog, Rotterdam, prof. dr. G. Meijer, hoogleraar pathologie, Amsterdam, prof. dr. L. Massuger, gynaecologisch oncoloog, Nijmegen, prof. dr. K. Melief, immuno-hematoloog, Leiden, dr. F. Smiers, kinderarts hemato-oncoloog, Leiden, dr. C.M. Zwaan, kinderarts hemato-oncoloog, Rotterdam

NFP PHOTOGRAPHY

De eerste publicatie over de modellen stamt uit 2008, met de eerste validatie in 2010. En de validatiestudies nemen toe. Van Gorp vindt met name het IOTA Simple Rulesmodel geschikt voor toepassing in Nederland. “Dat bestaat uit tien regels: vijf b-regels die wijzen in de richting van goedaardigheid, en vijf m-regels die wijzen op kwaadaardigheid. Je doet een echografie en gaat vervolgens na welke regels toepasbaar zijn op de cyste. Een van de b-regels is bijvoorbeeld: er is geen enkele bloeddoorstroming in de cyste. Als alleen de b-regels voldoen dan is de cyste goedaardig, bij alleen m-regels is deze kwaadaardig.” Het blijkt dat bij 80% van de patiënten alleen b-regels of alleen m-regels toepasbaar zijn. In die gevallen zijn de simple rules conclusief, en even goed als een beoordeling door een expert. Bij de overige 20% is echter geen enkele regel toepasbaar, of zowel b- als m-regels. Bij die patiënten is aanvullend onderzoek vereist. Het idee is nu om gynaecologen in Nederland te laten werken met deze simple rules. Zijn de regels toepasbaar, dan is er een diagnose. Als ze niet toepasbaar zijn, volgt een echografie bij een expert. “Nederland heeft nog weinig geschiedenis wat betreft gynaecologische echografie”, weet Van Gorp. “In andere landen heeft dit in het verleden meer aandacht gekregen. Veel landen doen al mee aan het IOTA-consortium, maar Nederland nog niet. Ik ken het consortium omdat ik in Leuven ben opgeleid, waar het zo’n 15 jaar geleden is ontstaan. Ik heb er al wel zijdelings aan meegewerkt, maar we hebben nooit patiënten uit Maastricht geïncludeerd in studies. Ik zou dat in de toekomst wel graag doen.”

“Nederland heeft nog weinig geschiedenis wat betreft gynaecologische echografie. In andere landen heeft dit in het verleden meer aandacht gekregen. Veel landen doen al mee aan het IOTA-consortium, maar Nederland nog niet.”

soort werkgroep oprichten die hier meer aandacht aan gaat besteden. In de loop van 2016 gaan we waarschijnlijk een eerste cursus organiseren. Dat wordt een basale cursus, met later hopelijk vervolgcursussen voor mensen die zich er verder in willen ontwikkelen. Overigens is uit studies gebleken dat echografie superieur is aan tumormarkers, zowel de klassieke marker CA125 als de meer recente marker HE4.”

Uitrollen Met enkele ziekenhuizen in de regio Maastricht wordt nu onderzocht of de simple rules toepasbaar zijn, waarbij de patiënt eventueel een aanvullende expert-echografie krijgt in het MUMC+. Dit wordt vergeleken met het vroegere RMI-model wat betreft de werking van de

regels, de sensitiviteit en specificiteit, en het gemak om ermee te werken. Maastricht is de eerste regio die hiermee aan de slag gaat. Van Gorp is benieuwd of er meer regio’s volgen en hoe die met de regels zullen omgaan. “Voor Nederlandse gynaecologen is het waarschijnlijk nog moeilijk om met de triage om te gaan. Wat gaan zij doen indien de simple rules niet toepasbaar zijn en geen expert beschikbaar is? De neiging zal dan misschien ontstaan om de cyste als kwaadaardig te beschouwen, waardoor er meer vals-positieve resultaten kunnen zijn. Ons doel is uiteraard om het model in het hele land uit te rollen. Maar daar is nog wel wat werk aan de winkel.”

Redactie Van Zuiden Communications Redactie Medidact Oncologie Mw. drs. M.J. Vreeburg Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn 0172-476191 [email protected] Uitgever en advertenties Van Zuiden Communications Donald Mackay 0172-476191 [email protected] Abonnementen Voor Nederland en Belgie aanmelden via de uitgever: € 101,– per jaar, ex 6% BTW Adreswijzigingen Tel. 035-6955355, [email protected] Opmaak HGPDESiGN

Drs. K. Vermeer, wetenschapsjournalist

Drukwerk Mediacenter Rotterdam

Tekort aan experts

Incidentie De incidentie van het ovariumcarcinoom in Nederland bedraagt circa 1.300 per jaar, het aantal sterfgevallen per jaar bedraagt ongeveer 1.000 (www.cijfersoverkanker.nl). Het ovariumcarcinoom is de meest frequente oorzaak van gynaecologische kankersterfte. Het aantal vrouwen dat jaarlijks geopereerd wordt aan een vergroot ovarium is onbekend door het ontbreken van een nationaal (chirurgisch) registratiesysteem. Uit de PALGA-database, het nationale netwerk van histo- en cytopathologie, kan het aantal PA-verslagen van adnexa worden achterhaald. In 2003 waren er 6.502 rapporten over benigne ovarium­ pathologie (Geomini, 2011) (bron: richtlijn Het Vergrote Ovarium, NVOG, 2013).

Cutterguide: No Printing Process: Offset GD: RD39335

Size: 192x54 mm Pages: 1 Colors: K (1 Color) Native File: Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

Verkorte Productinformatie Tafinlar® Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Samenstelling: elke harde capsule bevat dabrafenibmesilaat gelijk aan 50 of 75 mg dabrafenib. Indicatie: voor monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een niet-reseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie. Dosering: voordat dabrafenib wordt gebruikt, moeten patiënten via een gevalideerde test bevestiging hebben verkregen van een tumor BRAF V600-mutatie. 150 mg tweemaal daags (totale dagelijkse dosis 300 mg) met een interval van ongeveer 12 uur tussen de doses. Capsules in zijn geheel innemen met water ten minste 1 uur voor of ten minste 2 uur na een maaltijd op ongeveer dezelfde tijdstippen. Dosisaanpassingen mogelijk tot minimaal 50 mg tweemaal daags. Licht of matig verminderde nierfunctie, licht verminderde leverfunctie; geen dosisaanpassing nodig. Ernstig verminderde nierfunctie, matig of ernstig verminderde leverfunctie: voorzichtig met gebruik. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: niet gebruiken bij patiënten met wildtype BRAF-melanoom. De behandeling moet worden onderbroken bij een lichaamstemperatuur van 38,5ºC of hoger. Patiënten moeten worden gecontroleerd op tekenen en symptomen van infectie. Vanwege het ontstaan van cuSCC, huidlaesies, RAS-afhankelijke en non-cutane secundaire/nieuwe maligniteiten worden tijdens en 6 maanden na de behandeling controles aanbevolen van de huid, hoofd, hals/nek, borst en buik (CT scan), anus en bekken (vrouwen). Wanneer de creatinine omhoog gaat, is het misschien nodig om de behandeling met dabrafenib te onderbreken. Patiënten moeten tijdens de behandeling routinematig gecontroleerd worden op klachten en symptomen met betrekking tot hun gezichtsvermogen (zoals verandering in het gezichtsvermogen, fotofobie en oogpijn). Onverklaarbare abdominale pijn moet onmiddellijk onderzocht worden, met meting van de serumamylase en –lipase vanwege het risico op pancreatitis. Het elektrocardiogram (ECG) en de elektrolyten (waaronder magnesium) moeten gecontroleerd worden bij alle patiënten, voorafgaand aan de behandeling met dabrafenib, na een maand behandeling en na aanpassingen van de dosering vanwege risico op QT-verlenging. Interacties: dabrafenib is een substraat voor de metaboliserende enzymen CYP2C8 en CYP3A4, sterke inductoren van deze enzymen moeten indien mogelijk vermeden worden. De oplosbaarheid van dabrafenib is pH-afhankelijk, middelen die de pH van de maag verhogen moeten indien mogelijk vermeden worden. Dabrafenib is een enzyminductor en verhoogt de synthese van geneesmiddelmetaboliserende enzymen, waaronder CYP3A4, CYP2Cs en CYP2B6, en kan de synthese van transporters verhogen. Dit kan leiden tot een verlies van de werkzaamheid van veel vaak gebruikte geneesmiddelen. Dabrafenib is een in vitro remmer van het humane organische anion transporter polypeptide (OATP) 1B1 (OATP1B) en OATP1B3 en klinische relevantie kan niet uitgesloten worden. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib en warfarine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan warfarine. Gelijktijdig gebruik van dabrafenib met digoxine kan resulteren in een verminderde blootstelling aan digoxine. Dabrafenib kan de werkzaamheid van hormonale anticonceptiemethoden verminderen en een andere methode van anticonceptie moet worden gebruikt. Zwangerschap: dabrafenib mag niet worden toegediend aan zwangere vrouwen, behalve wanneer het mogelijke voordeel voor de moeder zwaarder weegt dan het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: zeer vaak: papilloom, verminderde eetlust, hoofdpijn, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, hyperkeratose, alopecia, rash, palmoplantair erytrodysesthesiesyndroom, artralgie, myalgie, pijn in extremiteit, pyrexie, vermoeidheid, koude rillingen, asthenie. Vaak: plaveiselcelcarcinoom van de huid, seborroïsche keratose, acrochordon, basaalcelcarcinoom, hypofosfatemie, hyperglykemie, constipatie, droge huid, pruritis, actinische keratosekeratosis, huidlaesie, erytheem, influenza-achtige ziekte, LVEF-afname Soms: nieuw primair melanoom, overgevoeligheid, panniculitis, uveïtis, pancreatitis, nierfalen, acuut nierfalen, nefritis, verlengd QT-interval. Registratienummers: EU/1/13/865/001-4. Aflevering: U.R. Tafinlar®. Voor medische vragen of bijwerkingen over dit product belt u met het Medical Customer Support Center, tel. (030) 6938123. Voor de volledige productinformatie zie de geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (26 augustus 2014) op www.health.gsk.nl.

EXP september 2016 - NL/MEK/0002/14(1)

Er is in Nederland vanuit de gynaecologie wel steeds meer belangstelling voor echografie. Van Gorp noemt bovendien Veldhoven en Rotterdam (Ikazia) als centra waar gynaecologen zich willen ontwikkelen tot expert. “Op dit moment is er nog een tekort aan experts in Nederland. Dat is natuurlijk een knelpunt als je een triagesysteem wilt opzetten. Daarom is ook onderwijs belangrijk voor de verdere ontwikkeling van gynaecologische echo­grafie. We willen met een groep gelijkgestemden een

Aan dit nummer werkten mee Prof. dr. H. Buller, mw. drs. M. Bedaf, mw. dr. S. Claessens, dr. N. van de Donk, drs. D. Dresden, dr. T. van Gorp, mw. mr. C. de Koning, dr. M. Lobbezoo, drs. T. van Venrooij, drs. K. Vermeer, drs. F. van Wijck

GlaxoSmithKline BV, Huis ter Heideweg 62, 3705 LZ Zeist. Verkorte Productinformatie (september 2014)

Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-219_D1.indd 2

9/19/2014 6:10:35 PM

Verkorte productinformatie Xtandi™ (enzalutamide) 40 mg zachte capsules Samenstelling: Elke capsule bevat 40 mg enzalutamide. Therapeutische indicatie: De behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker die asymptomatisch of licht symptomatisch zijn na falen van androgeendeprivatietherapie en voor wie behandeling met chemotherapie nog niet klinisch geïndiceerd is; de behandeling van volwassen mannen met gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker bij wie de ziekte progressief was tijdens of na behandeling met docetaxel. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosis is 160 mg enzalutamide (vier capsules van 40 mg) als eenmaal daagse orale dosis met of zonder voedsel. Bij patiënten die niet operatief zijn gecastreerd, dient chemische castratie met een LHRH-analoog tijdens de behandeling te worden voortgezet. Bij een ≥ Gr 3 toxiciteit of onverdraaglijke bijwerking, dient de behandeling gedurende een week gestopt te worden of tot symptomen verbeteren tot ≤ graad 2. Voorzichtigheid is geboden bij matige leverinsufficiëntie en gebruik is niet aanbevolen bij ernstige leverinsufficiëntie. Voorzichtigheid is geboden bij ernstige nierinsufficiëntie of terminale nierziekte. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor enzalutamide of een van de hulpstoffen; vrouwen die zwanger zijn of kunnen worden. Waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een voorgeschiedenis van insulten of andere predisponerende factoren. Tevens kan het risico op insulten groter zijn bij gelijktijdig gebruik van insultdrempel verlagende geneesmiddelen. Er zijn zeldzame gevallen van het posterieure reversibele encefalopathiesyndroom (PRES) gemeld, een zeldzame, reversibele, neurologische aandoening, die zich kan presenteren met snel ontwikkelende symptomen waaronder insulten, hoofdpijn, verwardheid, blindheid en andere visuele en neurologische stoornissen, met of zonder gerelateerde hypertensie. Het wordt aanbevolen om de behandeling met Xtandi te stoppen bij patiënten bij wie zich PRES ontwikkelt. Xtandi is een krachtige enzyminductor en kan leiden tot verlies van werkzaamheid van geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, of UGT1A1. Een evaluatie van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen dient uitgevoerd te worden bij de start van behandeling. Gelijktijdig gebruik dient over het algemeen vermeden te worden als het therapeutische effect van deze geneesmiddelen van groot belang is voor de patiënt en dosisaanpassingen niet makkelijk uitgevoerd kunnen worden op basis van monitoring van werkzaamheid of plasma concentraties. Bij gelijktijdig gebruik dienen patiënten beoordeeld te worden op het mogelijke verlies van farmacologische effecten (of toename van de effecten in gevallen waarbij actieve metabolieten worden gevormd) tijdens de eerste maand van behandeling met Xtandi. Indien nodig dient een dosisaanpassing overwogen te worden. Effecten op enzymen kunnen gedurende een maand of langer na het stoppen met Xtandi aanhouden. Een geleidelijke dosisverlaging van het gelijktijdig toegediende geneesmiddel kan noodzakelijk zijn wanneer er wordt gestopt met de Xtandi behandeling. Gelijktijdige toediening met warfarine en coumarine-achtige anticoagulantia dient te worden vermeden en bij gelijktijdige toediening met een door CYP2C9

gemetaboliseerde anticoagulans dient extra INR monitoring te worden uitgevoerd. Er dient rekening gehouden te worden met het feit dat in de klinische studies geen patiënten ingesloten werden met een recent MI (in de voorgaande 6 maanden) of onstabiele angina (in de voorgaande 3 maanden), hartfalen klasse III of IV van de NYHA behalve bij een LVEF ≥ 45%, bradycardie of ongecontroleerde hypertensie. Bij patiënten met een voorgeschiedenis van of risico op QT-verlenging en bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken die mogelijk het QT-interval kunnen verlengen, dient de arts de baten/risicoverhouding, inclusief de kans op torsade de pointes, te evalueren voorafgaand aan de start van Xtandi. De veiligheid en werkzaamheid van Xtandi in combinatie met chemotherapie zijn niet vastgesteld. Patiënten met fructose-intolerantie dienen Xtandi niet te gebruiken. Interacties: Gelijktijdige toediening met sterke CYP2C8 remmers dient vermeden te worden. Indien niet mogelijk dient de dosering Xtandi in combinatie met remmers verlaagd te worden naar 80 mg. Naast verwachte interactie met geneesmiddelen die gevoelige substraten zijn van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2 of UGT1A1, kunnen P-gp, MRP2, BCRP en OAT1B1 ook geïnduceerd worden. Geneesmiddelen met een nauw therapeutisch bereik die substraten zijn voor P-gp dienen met voorzichtigheid gelijktijdig gebruikt te worden. Bijwerkingen: zeer vaak (≥ 1/10) vermoeidheid, hoofdpijn, opvliegers, hypertensie; vaak (≥ 1/100 tot < 1/10) gynaecomastie, restless leg syndroom, angst, geheugenstoornissen, amnesie, aandachtsstoornis, droge huid, pruritus, fracturen, vallen; soms (≥ 1/1.000 tot < 1/100) cognitieve aandoeningen, leukopenie, neutropenie, visuele hallucinaties, insult; niet bekend: QT verlenging, PRES. Aard en inhoud van de verpakking: Een kartonnen etui met daarin blisterverpakkingen met 28 zachte capsules. Elke doos bevat 4 etuis (112 zachte capsules). Afleverstatus: UR. Volledige productinformatie is op aanvraag verkrijgbaar bij: Astellas Pharma B.V. Sylviusweg 62, 2333 BE Leiden. Telefoonnummer: 071-5455854 Fax: 071-5455850. Datum SmPC: 27 mei 2015.

Medidact Oncologie is een multimediaal concept dat de specialist en andere geïnteresseerden middels vak- en congresnieuws snel op de hoogte brengt van belangrijke ontwikkelingen binnen het vakgebied. Medidact Oncologie biedt u wekelijks nieuws, congres e-nieuwsbrieven, video-updates en de krant Medidact Oncologie. Via een gedrukte krant en op digitale wijze via onze app voor de smartphone/tablet en een e-nieuwsbrief bent u snel bij. De krant Medidact Oncologie verschijnt zes maal per jaar en wordt kosteloos toegezonden aan oncologen, artsen in opleiding tot oncoloog, andere specialisten betrokken bij de behandeling van kanker en ziekenhuisapothekers. Disclaimer Medidact Oncologie bestaat grotendeels uit bijdragen van wetenschapsjournalisten. Noch de redactie, noch de wetenschappelijke adviesraad, noch de uitgever van Medidact Oncologie kan aansprakelijk worden gesteld voor de meningen en beweringen in deze uitgave. Voor de meningen en beweringen die deel uitmaken van gesigneerde artikelen zijn alleen de vermelde auteurs en commentatoren verantwoordelijk. In (artikelen op basis van) vraaggesprekken is de geïnterviewde verantwoordelijk voor zijn uitingen. De verantwoordelijkheid voor de inhoud van de advertenties en de mededelingen met een commercieel karakter ligt bij de adverteerder. Interviews of artikelen binnen rubrieken als korte berichten, congresnieuws en referaten kunnen tot stand komen met een educational grant van een farmaceutisch bedrijf. Indien dit het geval is, wordt het expliciet vermeld. Artsen die informatie uit de artikelen in de praktijk brengen, worden geacht vooraf de juistheid ervan te hebben gecontroleerd. De aansprakelijkheid voor medische handelingen die voortkomen uit de toepassing van correcte of foutieve informatie berust geheel bij de arts die deze handeling verricht. Transparantie Om transparantie te bieden in eventueel conflicterende belangen verwijzen wij naar www.transparantieregister.nl Copyright ©2015, Van Zuiden Communications Overname van tekst of foto’s uit Medidact Oncologie of gedeelten daarvan, is niet toegestaan zonder voorafgaande toestemming van de uitgever.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg worden verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via de website van het Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb (www.lareb.nl). Referenties: 1. Xtandi Summary of Product Characteristics, 27 mei 2015; 2. Kerst JM et al., NVMO-commissie BOM, Med Oncol 2014;17(7):57-59; 3. Beer TM et al. N Engl J Med 2014. DOI: 10.1056/NEJMoa1405095.

15-XTA-044

MEDIDACT | Oncologie

3

Pijn bij kanker

TAS-102 effectief bij refractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom Robert Mayer (Dana-Farber Cancer Institute, Boston) en collega’s concluderen in de New England Journal of Medicine dat behandeling met TAS-102 bij zowel Japanse als westerse patiënten met refractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom is geassocieerd met een significante verbetering in de totale overleving ten opzichte van placebo. TAS-102 is een oraal toegediende combinatie van trifluridine en tipiracil-hydrochloride.

Uit preklinisch onderzoek bleek dat TAS-102 anti-tumoractiviteit heeft in cellijnen die

100 90 Totale overleving (%)

80

HR: 0,68 (95%-BI 0,58-0,81) p < 0,001

70 60 50 40 30

TAS-102

20 10

Placebo

0 0 Aantal ‘at risk’ TAS-102 534 Placebo 266

3 459 198

6

9 12 Maanden na randomisatie

294 107

137 47

64 24

15 23 9

18 7 3

Figuur. Totale overleving na behandeling met TAS-102 of placebo

resistent zijn tegen fluorouracil. Vroege klinische trials – voornamelijk uitgevoerd in Japan – hebben laten zien dat TAS-102 effectief is bij de behandeling van refractair gemetastaseerd colorectaal carcinoom. In fase II-onderzoek was de mediane overleving 9,0 maanden in de TAS-102-groep ten opzichte van 6,6 maanden in de placebogroep (hazard ratio (HR) 0,56; p = 0,001). De hier beschreven fase III-trial was erop gericht de effectiviteit en veiligheid van TAS-102 verder te onderzoeken bij 800 eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd colorectaal carcinoom die tumorprogressie hadden binnen drie maanden na de laatste toediening van chemotherapie of klinisch significante bijwerkingen van de standaardbehandeling. Zij werden 2:1 toegewezen aan behandeling met TAS-102 of placebo. Het primaire eindpunt was de totale overleving. De mediane totale overleving verbeterde van 5,3 maanden met placebo tot 7,1 maanden met TAS-102 (HR voor sterfte, TAS-102 versus placebo: 0,68 (95%-BI 0,58-0,81; p < 0,001), zie figuur. De meest frequent geobserveerde

klinisch significante bijwerkingen geassocieerd met TAS-102 waren neutropenie (38%) en leukopenie (21%). 4% van de patiënten die TAS-102 kregen had febriele neutropenie; daarnaast werd één sterfgeval gerelateerd aan TAS-102 gerapporteerd. De mediane tijd tot verslechtering van de performance status (een verandering in de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status van 0 of 1 naar 2 of meer) was 5,7 maanden met TAS-102 versus 4,0 maan­ den met placebo (HR 0,66; 95%-BI 0,56-0,78; p < 0,001). Mayer concludeert dat de resultaten met name belangrijk zijn aangezien meer dan 90% van de patiënten tumoren had die refractair waren voor behandeling met fluoropyrimidines. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2015;372:1909-19.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Registratie en behandeling van pijn bij patiënten met kanker Kanker is sinds enkele jaren de meest voorkomende doodsoorzaak in Nederland. Het optreden van pijn bij patiënten met kanker is een veelvoorkomend symptoom. Onderzoek naar de registratie en behandeling van pijn zijn het onderwerp van het proefschrift ‘Assessing and addressing pain in patients with cancer after the introduction of a clinical practice guideline on pain in patients with cancer’, waarop Kees Besse op 29 april 2015 in Nijmegen promoveerde. In 2008 verscheen de multidisciplinaire richtlijn ‘Diagnostiek en behandeling van pijn bij patiënten met kanker’. In deze richtlijn wordt advies gegeven over de structurele registratie van pijnklachten. Een belangrijk onderwerp uit de dissertatie is onderzoek naar het volgen van dit advies door medisch oncologen, die de meerderheid van patiënten met kanker behandelen. Uit statusonderzoek op poliklinieken oncologie in een academisch ziekenhuis, een groot perifeer opleidingsziekenhuis en enkele kleinere perifere ziekenhuizen, bleek nooit structurele pijnmeting plaats te vinden. In het academisch ziekenhuis werd bij de helft van de patiënten in de status ‘iets’ over pijn geregistreerd, in de overige ziekenhuizen was dit nog veel minder het geval. Er werd ook onderzoek gedaan naar de wijze waarop anesthesiologen/pijnspecialisten patiënten met pijn ten gevolge van kanker registreren en behandelen. Structurele meting van de ernst van pijn en de pijnbehandeling vindt bij deze behandelaars plaats volgens de genoemde richtlijn. Er is echter onvoldoende aandacht voor de in de richtlijn genoemde multidimensionele inventarisatie van pijn, waarbij ook de psychosociale en spirituele pijnbeïnvloedende factoren worden vastgelegd en meegenomen bij het opstellen van een behandelplan.

Telemedicine Telemedicine neemt in de huidige geneeskunde een steeds prominentere plaats in. Het gebruik van Short Message Service (SMS) en

4

MEDIDACT | Oncologie

Interactive Voice Response (IVR) werd toegepast bij de poliklinische registratie en behandeling van pijn bij patiënten met kanker. De patiënt werd op vaste tijdstippen uitgenodigd om via zijn mobiele telefoon een pijnscore naar de registratiecomputer van zijn behandelaar door te geven. Bij overschrijding van de vooraf vastgelegde drempel waarbij aanpassing van het beleid noodzakelijk is, werd de behandelaar automatisch van deze drempel­ overschrijding op de hoogte gebracht en kon dan met de patiënt overleggen ter bijstelling van het beleid. Dit levert een veel snellere reactie op dan wanneer de patiënt zelf telefonisch contact moet zoeken. Het geeft eveneens een tijdsbesparing, omdat alleen bij de noodzaak tot ingrijpen contact wordt gelegd.

Opioïdrotatie Bij de meeste patiënten met pijn ten gevolge van kanker wordt met de toepassing van de WHO-pijnladder – waarbij analgetica in oplopende sterkte worden toegepast bij pijntoename – een adequate behandeling van de pijn bereikt. Indien dit niet het geval is, zijn er een aantal mogelijkheden tot verbetering van de behandeling. Eén hiervan is de zogenaamde opioïdrotatie, waarbij de gebruikte opioïd wordt vervangen door een andere. Dit leidt in het algemeen tot een afname van de pijn en de bijwerkingen. Ten grondslag aan dit effect ligt de sterke interindividuele variatie van opioïdreceptoreffecten en farmacokinetiek van opioïden bij verschillende patiënten. Het is op dit moment niet mogelijk op voorhand

De Promotie Op 29 april 2015 promoveerde T.C. Besse aan de Radboud Universiteit te Nijmegen op het proefschrift getiteld: ‘Assessing and addressing pain in patients with cancer after the introduction of a clinical practice guideline on pain in patients with cancer’. De promotoren waren prof. dr. K.C.P. Vissers en prof. dr. M.J.F.J. Vernooij-Dassen, als copromotoren traden op dr. Y.M.P. Engels en dr. M.A.H. Steegers. Dr. T.C. Besse is anesthesioloog/pijnspecialist en staflid van de afdeling Pijngeneeskunde en Palliatieve geneeskunde (hoofd: prof. dr. K.C.P. Vissers) van het Radboudumc te Nijmegen.

het meest geschikte opioïd voor de individuele patiënt te kiezen. De diverse aspecten van opioïdrotatie worden in het proefschrift beschreven.

Invasieve pijnbehandeling Een andere mogelijkheid tot pijnbehandeling is de toepassing van invasieve pijnbehandelingstechnieken. Ten gevolge van de recente verbeterde farmacologische behandelmethoden is de aandacht hiervoor wat naar de achtergrond verschoven. Bij gelokaliseerde pijn, zoals door een pancreascarcinoom of een vulvacarcinoom,

geeft invasieve pijnbehandeling vaak een sterke pijnreductie met minder neveneffecten dan de systemische toediening van opioïden. De belangrijkste conclusies van het proefschrift zijn meer aandacht voor de implementatie van pijnmeetinstrumenten bij de revisie van de richtlijn, meer aandacht voor multidimensionele aspecten van pijn bij patiënten met kanker en een heroverweging van de plaats van invasieve technieken bij de behandeling van pijn. Dr. T.C. Besse

ASCO 2015

Minder misselijk door toevoeging van aprepitant Het toevoegen van aprepitant aan ondansetron met of zonder dexamethason blijkt effectief te zijn bij de preventie van chemotherapie-geïnduceerde misselijkheid en braken bij kinderen, die worden behandeld met emetogene chemotherapie. Dat kwam naar voren uit een fase III-trial, waarvan de uitkomsten in Lancet Oncology verschenen.

In een fase III gerandomiseerde multicenter dubbelblinde studie werden 307 patiënten in de leeftijd van 6 maanden tot 17 jaar met een gedocumenteerde maligniteit behandeld met matig of sterk emetogene chemotherapie. Ze kregen willekeurig ofwel aprepitant, waarvan de dosering werd aangepast op basis van leeftijd en gewicht, plus ondansetron op dag 1, gevolgd door aprepitant op dag 2 en 3, ofwel placebo plus ondansetron op dag 1, gevolgd door placebo op dag 2 en 3. Het was toegestaan om dexamethason toe te voegen.

Minder vomitus Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een complete respons, gedefinieerd als geen braken, geen kokhalzen en geen gebruik van rescue-medicatie, tijdens de 25-120 uur na het begin van emetogene chemotherapie. Twee keer zo veel patiënten in de aprepitant-groep hadden een complete respons in de latere fase in vergelijking met de controlegroep (51 versus 26%; p < 0,0001).

Bovendien kwamen braken (zie figuur) en gebruik van rescue-medicatie minder vaak voor bij behandeling met aprepitant in vergelijking met de controlegroep, wat gold voor alle fasen. De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen waren febriele neutropenie (15 versus 14%), anemie (9 versus 17%) en verminderde neutrofielen (7 versus 11%). De meest voorkomende ernstige bijwerking was febriele neutropenie (15 versus 15%).

Conclusies Deze studie toont aan dat een driedaagse behandeling met aprepitant in combinatie met ondansetron en indien nodig dexamethason, significant beter is bij de preventie van misselijkheid en braken ten gevolge van emeto­gene chemotherapie bij kinderen en adolescenten, in vergelijking met het controle­regime zonder aprepitant. Kang HJ, Loftus S, Taylor A, et al. Aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in children: a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:385-94.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

100

Aprepitant (n = 152) Controle (n = 150)

80 Patiënten (%)

Aprepitant is een orale neurokinine-1-receptor­ antagonist, die wordt gebruikt in combinatie met andere anti-emetica bij de preventie van misselijkheid en braken bij gebruik van matig of sterk emetogene chemotherapie bij volwassenen. De effectiviteit en veiligheid bij pediatrische patiënten waren tot voor kort onbekend.

Korte berichten

60 p < 0,0001 40 20 0 0

12

24

36

48

60

72

84

96

108

120

Periode sinds toediening van chemotherapie (uren) Figuur. Tijdsbeloop tot aan de eerste episode van vomitus

ASCO Annual Meeting 2015 Van 29 mei tot 2 juni vond in Chicago het jaarlijkse congres van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) plaats. Hieronder vindt u een selectie van het belangrijkste congresnieuws. Een uitgebreider overzicht is beschikbaar op www.medidact.com/oncologie. Anthony El-Khoueiry concludeerde dat monotherapie met de PD-1-remmer nivolumab een behandelbaar bijwerkingenprofiel heeft bij patiënten met hepatocellulair carcinoom (HCC). Ook leidde het tot een duurzame respons (inclusief HBV- en HCV-infectie) in alle doseringen en HCC-cohorten met bemoedigende 12-maanden overlevingspercentages.1

In deze studie werden de veiligheid en preliminaire anti-tumoreffectiviteit van nivolumab geëvalueerd in een fase I/II-studie bij 47 patiënten met histologisch bevestigd gevorderd HCC; 70% had extrahepatische metastasen en 68% had eerder sorafenib gebruikt. Zij werden tot de interimanalyse in maart 2015 behandeld met nivolumab

0,1-10 mg/kg i.v. tot twee jaar (maximaal 48 doseringen). Het primaire eindpunt was veiligheid, terwijl de secundaire eindpunten onder meer anti-tumoractiviteit, farmacokinetica en immunogeniciteit waren. 17 patiënten bleven in de studie en 30 staakten de behandeling wegens ziekteprogressie (n = 26), complete respons (CR; n = 2) of medicatiegerelateerde bijwerkingen (AE’s; n = 2). Deze deden zich voorbij 68% van de patiënten (17% graad 3/4). Graad 3/4-AE’s ≥ 5% waren verhogingen van aspartaataminotransferase (ASAT; 11%), alanineaminotransferase (ALAT; 9%) en lipase (8%). Een (niet-geïnfecteerde) patiënt kreeg graad 2-hepatische decompensatie bij 10 mg/kg; er werd in geen enkel cohort een maximaal tolereerbare dosis gedefinieerd. De respons was evalueerbaar bij 42 patiënten: de objectieve respons rate (ORR) was 19%, CR 5% en partiële respons 14%; in totaal had 40% van de patiënten reductie in tumorgrootte. El-Khoueiry besloot met de preliminaire totale overleving die met 70% op 9 maanden en 52% op 12 maanden veelbelovend is.

BRCA1-mutaties bij TNBC Patiënten met triple-negatieve borst­kanker (TNBC) hebben een hogere incidentie BRCA1-mutaties dan patiënten met andere typen mammacarcinoom, wat eerdere bevindingen op dit gebied bevestigt, zo

Gehoorverlies na behandeling hoofd-halskanker Promovenda Noortje Theunissen (Academisch Centrum voor Tandheelkunde Amsterdam) ontwikkelde twee klinische modellen, het TUNE-graderingssysteem en het predictiemodel, voor ototoxiciteit na (chemo)radiotherapie voor hoofd-halskanker. Daarmee kunnen patiënten voorafgaand aan de behandeling worden voorgelicht over de mate waarin gehoorverlies kan optreden. Hoewel de modellen nog verder ontwikkeld dienen te worden zijn het in de dagelijkse klinische praktijk goed bruikbare instrumenten. Daarnaast ontdekte Theunissen in een langetermijnstudie dat het negatieve effect van radiotherapie op het oor minimaal is wanneer het slakkenhuis als risico-orgaan wordt beschouwd. Ook stelt ze in haar proefschrift dat bij 19% van de kinderen die worden bestraald vanwege een tumor in het hoofd-halsgebied gehoorverlies optreedt. Theunissen ontdekte dat de kinderen die inwendig werden bestraald echter minder last hebben van gehoorschade dan kinderen die worden behandeld met uitwendige radiotherapie. UvA, 10 juni 2015

Grote afname risico baarmoederhalskanker Door de introductie van HPV-vaccinatie en de nieuwe screeningstest die vanaf 2016 in gebruik wordt genomen, valt er een grote afname van het risico op baarmoederhalskanker te verwachten. Dat concludeert Annelie Vink in haar proefschrift ‘Modeling the effects of cervical cancer prevention in the Netherlands’ waarop ze 10 juni promoveerde bij de VU. Door het nieuwe bevolkingsonderzoek baarmoederhalskanker hoeven vrouwen vanaf hun 40e nog maar eens in de 10 jaar te worden getest, in plaats van elke vijf jaar. Vink: “Uit mijn onderzoek blijkt dat dit nieuwe programma veilig is voor vrouwen van verschillende leeftijden.” VUmc, 10 juni 2015

MRI bij diagnose prostaatkanker Het gebruik van een MRI-scan bij patiënten met prostaatkanker wordt steeds belangrijker. De hoogste magneetveldsterkte die in de kliniek wordt gebruikt is 3 tesla. Promovendus Stijn  Heijmink toonde aan dat het gebruik van een inwendige spoel die via de anus wordt ingebracht en dichtbij de prostaat een signaal opvangt, mogelijk is en dat dit zorgt voor een significante verbetering van de lokalisatie en lokale stadiëring van prostaatkanker. De spoel zorgt echter wel voor verandering van de prostaatvorm. Hier moet rekening mee worden gehouden bij de exacte planning van radiotherapie op basis van de MRI-scans. Het gebruik van MRI bij prostaatkanker wordt inmiddels aanbevolen in de natio­nale richtlijn. Radboudumc, 24 juni 2015

MEDIDACT | Oncologie

5

ASCO 2015 concludeerde John Sandbach. Tevens hebben TNBC-patiënten een verschillende mutatiedistributie en komen BARD1, RAD51C en PALB2 bij hen significant vaker voor, terwijl ATM en CHEK2 minder prevalent waren.2 Hoewel TNBC ongeveer 15-20% van alle gediagnosticeerde borstkankergevallen in de Verenigde Staten uitmaakt, is de epidemiologie onduidelijk. Uit eerdere studies bleek al een hoge incidentie van BRCA1- en BRCA2-mutaties bij deze patiënten. Sandbach et al. bestudeerden de distributie van mutaties met een 25-genenpanel bij TNBC-patiënten, waarvoor in totaal 3.413 patiënten met een geschiedenis van TNBC en 22.890 patiënten met andere vormen van borstkanker werden geïdentificeerd. Van de TNBC-patiënten had 14,7% een pathogene mutatie vergeleken met 9,2% van de patiënten in de andere groep. De TNBC-patiënten hadden vaker BRCA1-mutaties (50,3%) dan patiënten met andere typen mammacarcinoom (18,2%). Tevens was 19,3% van de mutaties bij TNBC-patiënten BRCA2, wat in lijn is met wat andere studies beschreven. Daarnaast vertoonden TNBC-patiënten een duidelijk andere mutatiedistributie: zo hadden zij een hogere prevalentie BARD1- (0,4 vs. 0,2%), RAD51C- (0,4 vs. 0,1%) en PALB2- (1,5 vs. 0,8%) mutaties maar een lagere prevalentie ATM- (0,3 vs. 1,1%) en CHEK2- (0,2 vs. 1,4%) mutaties. Deze resultaten – die inzicht geven in de onderliggende genetische mutaties die mogelijk verantwoordelijk zijn voor de ontwikkeling van TNBC – kunnen er wellicht toe leiden dat deze patiënten een passender behandeling krijgen.

bij plaveiselcelcarcinoom als bij non-plaveiselcelcarcinoom. Beide middelen geven als tweedelijnsbehandeling onder meer een significant overlevingsvoordeel in ver-

p = 0,00025) en een eenjaarsoverleving van 42 vs. 24%. De mate van PD-L1-expressie door de tumorcellen was in deze studie niet voorspellend voor de effectiviteit van nivolumab,

De invloed van leeftijd op effectiviteit en toxiciteit van erlotinib was tot voor kort onduidelijk

gelijking met docetaxel met minder graad 3/4-toxiciteit.4-6 In de CheckMate-017-studie hadden patiënten met gevorderd of gemeta­ staseerd plaveiselcelcarcinoom met nivolumab een overlevingsvoordeel van ruim drie maanden (9,2 vs. 6,0 maanden; HR 0,59;

dit in tegenstelling tot de CheckMate-057 bij patiënten met non-plaveiselcelcarcinoom. Nivolumab was evenals in de CheckMate-057 minder toxisch dan docetaxel. Bijwerkingen van graad 3/4 werden gerapporteerd door 7% van de patiënten in de nivolumab-groep

vs. 55% in de docetaxel-groep. Er waren geen behandelingsgerelateerde sterfgevallen met docetaxel tegenover twee met docetaxel. De klinische effectiviteit van immuuncheckpoint­ remmers bij NSCLC is niet afhankelijk van het aangrijpingspunt, PD-1 of PD-L1, zo blijkt uit een interimanalyse van de POPLAR-studie met atezolizumab. In deze studie worden patiënten met ieder histologisch subtype NSCLC toegelaten. De checkpointremmer gaf een over­levingswinst in vergelijking met docetaxel (11,4 vs. 9,5 maanden; HR 0,77; p = 0,11) met minder graad 3/4-toxiciteit voor atezolizumab (12 vs. 39%). In deze studie nam de effectiviteit van de checkpointremmer toe met toenemende expressie van PD-L1. Patiënten met de laagste PD-L1-expressie bleken geen overlevingsvoordeel te hebben

Search less, and...

Dosering erlotinib oudere NSCLC-patiënt De lagere klaring van erlotinib gecombineerd met gegevens die wijzen op hogere toxiciteit en staken van de behandeling, suggereren dat erlotinib 150 mg/dag bij patiënten met niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) > 80 jaar geassocieerd is met een hogere dan wenselijke blootstelling. Dit maakt een lagere startdosis noodzakelijk, volgens Frederic Bigot.3 De invloed van leeftijd op uitkomsten zoals effectiviteit en toxiciteit van erlotinib was tot voor kort onduidelijk, al is dit – gezien de mediane leeftijd van 70 jaar bij patiënten NSCLC – wel relevant. In de BR.21-studie heeft een subgroepanalyse gebaseerd op leeftijd, vergelijkbare overlevingsvoordelen voor erlotinib gerapporteerd vergeleken met placebo. Oudere patiënten (> 70 jaar) hadden echter significant meer toxiciteit en waren eerder geneigd de behandeling te staken, wellicht door een hogere blootstelling aan erlotinib. Bigot et al. onderzochten deze hypothese in een prospectief cohort met patiënten met gevorderd/ gemetastaseerd NSCLC. Zij kregen erlotinib 150 mg/dag of 100 mg/dag naar keuze van de onderzoeker. Van 45 patiënten (mediane leeftijd 68 jaar, 31% ≥ 75 jaar, 58% vrouw, 93% had adenocarcinoomsubtype en 44% had nooit gerookt) werd de erlotinib-plasmaconcentratie geanalyseerd. In de eerste 15 dagen staakte 29% van de patiënten > 75 jaar de behandeling vs. 0% van de patiënten ≤ 75 jaar. Acute toxiciteit (graad ≥ 2) deed zich voor bij 57% van de > 75-jarigen vs. 32% van de deelnemers ≤ 75-jaar. Bij > 80-jarigen bedroeg dit percentage 43 tegenover en 39% bij ≤ 80-jarigen. 75% van de patiënten > 75 jaar had dosisreductie gedurende de gehele behandeling vs. 13% van de patiënten ≤ 75 jaar.

Nivolumab en atezolizumab bij NSCLC Nivolumab en atezolizumab (MPDL3280A) zijn beide klinisch actief bij NSCLC, zowel

6

MEDIDACT | Oncologie

medidact.com/oncologie Medidact oncologie houdt u op de hoogte van belangrijk vak- en congresnieuws Registreer nu en Medidact doneert €5,- aan een fonds naar keuze

ASCO 2015 met atezolizumab, terwijl in de groep met de hoogste PD-L1-expessie het sterfterisico meer dan gehalveerd was (HR 0,46; p = 0,07).

Ibrutinib bij CLL Ibrutinib – een oraal werkzame remmer van het enzym Bruton’s tyrosinekinase (BTK) – verlaagt het risico op ziekteprogressie of sterfte bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) significant. Dit blijkt uit interim­resultaten van een gerandomiseerde fase III-studie.7 In dit dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd ibrutinib in combinatie met bendamustine en rituximab gegeven aan CLLpatiënten met progressie op voorafgaande therapie. Patiënten die ibrutinib kregen, hadden 80% minder kans op ziekteprogressie of sterfte. Na een follow-up van 17 maanden was de mediane progressievrije overleving nog niet bereikt in de ibrutinib-groep vs. 13,3 maanden in de placebogroep (HR 0,203; p < 0,0001). Op basis van deze uitkomst is de blindering verbroken en werd cross-over van placebo naar ibrutinib toegestaan. Ten tijde van de interimanalyse was 31% van de patiënten uit de placebogroep al overgestapt op voortzetting van de behandeling met ibrutinib. Het percentage patiënten met een objectieve respons lag hoger in de ibrutinib-groep (82,7 vs. 67,8%; p < 0,0001), evenals het percentage complete remissies (10,4 vs. 2,8%). De mediane overleving was in beide groepen nog niet bereikt. De incidentie van de meeste bij-

studie voor patiënten zonder voorafgaande chemotherapie (n = 1.717) en één voor patiënten na chemotherapie met docetaxel (n = 1.199). Eerdere chemotherapie veranderde het effect van enzalutamide op de OS (p = 0,33)

De orale PI3K-δ,γ-remmer duvelisib heeft in fase I-studies reeds klinische activiteit laten zien

werkingen was vergelijkbaar tussen de beide armen met neutropenie (58,2 vs. 54,7%) en misselijkheid (36,9 vs. 35,2%) als meest voorkomende bijwerkingen van graad 1-4 (ibrutinib vs. placebo). De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen waren neutropenie (53,7 vs. 50,5%) en trombocytopenie (15,0% in beide armen). Ziektegerelateerde vermoeidheid verbeterde in de ibrutinib-groep op de FACIT-fatigueschaal. Ibrutinib is in 2014 als eerste BTK-remmer geregistreerd voor de behandeling van mantelcellymfoom en CLL.

niet, maar veranderde wel het effect ervan op radiografische progressievrije overleving (p < 0,001), prostaatspecifiek antigeen (PSA-) progressievrije overleving (p = 0,01), objectieve respons (ORR; p < 0,001) en PSA-respons (p < 0,001). Hoewel eerdere chemotherapie geassocieerd was met een afgenomen risico op cardiale aandoeningen van alle graden (p = 0,02), vermoeidheid (p < 0,001) en hypertensie (p < 0,001), was het geassocieerd met een toegenomen risico op hoofdpijn (p < 0,001) dat toe te rekenen was aan enzalutamide.

Enzalutamide bij mCRPC

Duvelisib bij therapienaïef CLL

Patiënten met gemetastaseerd castratie­ resistent prostaatcarcinoom (mCRPC) zonder eerdere chemotherapie hebben mogelijk meer baat bij behandeling met de orale androgeenreceptorsignaleringsremmer enzalutamide dan patiënten die wel eerder chemotherapie kregen. Kevin Xu concludeerde dat deze resultaten de geschiktheid van enzalutamide als een eerstelijnsbehandeling voor mCRPC-patiënten ondersteunen.8 Van enzalutamide is reeds eerder beschreven dat het de totale overleving (OS) bij patiënten met mCRPC met en zonder voorafgaande chemotherapie verbetert. In deze meta-analyse op basis van PubMed en ASCO-abstracts tot en met juni 2014 werden de effectiviteit en veiligheid van enzalutamide vergeleken tussen mCRPC-patiënten die chemotherapie kregen en chemotherapienaïeve patiënten. Heterogeniteitstesten werden uitgevoerd om de verschillen tussen de studies in effectiviteit en toxiciteit te bestuderen. In deze analyse werden twee fase III gerandomiseerde gecontroleerde studies geïncludeerd; één

Duvelisib vertoont klinische activiteit bij behandelingsnaïeve CLL-patiënten, mogelijk als gevolg van remming van het PI3Kpathway en onderdrukking van maligne celproliferatie. Daarnaast suggereert het effect op serumchemokines, cytokines en T-celproliferatie een mogelijke bijdrage van modulatie van de tumormicro-omgeving aan vroege klinische activiteit.9 Signalering via PI3K-δ en PI3K-γ heeft onderscheidende en complementaire effecten op maligne B-cellen en niet-maligne immuuncellen bij CLL. De orale PI3K-δ,γ-remmer duvelisib heeft in fase I-studies reeds klinische activiteit laten zien. Manish Patel besprak nu de activiteit van duvelisib-monotherapie bij patiënten met behandelingsnaïeve CLL. Vanaf oktober 2014 kregen 18 patiënten met een mediane leeftijd van 74 jaar duvelisib 25 mg 2 dd. De beste objectieve respons (ORR) was 88% met een mediane tijd op behandeling van 53 weken. De mediane progressievrije overleving (PFS) werd niet bereikt (PFS was 92% op 18 maanden); dat gold ook voor de mediane OS

(94% na 18 maanden). 10 patiënten bleven op behandeling, terwijl 8 de behandeling staakten (6 patiënten wegens bijwerkingen; AE’s). AE’s waren vooral van graad 1 of 2 en behandelbaar; de meest voorkomende ≥ graad 3-AE’s waren neutropenie (34%) en ALAT/ ASAT-verhogingen (17%). Remming van pAKT in CLL-cellen was snel en bleef behouden tot en met cyclus 2 dag 1. Tevens werd een reductie in de Ki67-proliferatieve fractie van zowel CLL- als T-cellen waargenomen. Deze bevindingen ondersteunen verdere ontwikkeling van duvelisib bij behandelingsnaïeve CLL waaronder combinaties met andere ‘targeted’ therapieën.

Combinatie immunologische middelen bij melanoom In de CheckMate-067-studie zijn de combinatie van ipilimumab en nivolumab, monotherapie met nivolumab en monotherapie met ipilimumab onderling voor het eerst in de gerandomiseerde setting vergeleken bij patiënten met gevorderd melanoom die hiervoor nog niet waren behandeld.11 Doel van deze studie was om vast te stellen of de combinatie van deze middelen met verschillende immunologische aangrijpingspunten (CTLA-4 voor ipilimumab en PD-1 voor nivolumab) klinische meerwaarde heeft boven de afzonderlijke middelen. Uit de data voor de progressievrije overleving (PFS) en het objectieve responspercentage (ORR) kan worden geconcludeerd dat de combinatie – maar ook monotherapie met nivolumab – superieur is

nivolumab vergelijkbaar (beide 14,0 maanden) en met ipilimumab korter (3,9 maanden). Dit ondanks de numeriek hogere ORR in de combinatiegroep versus de nivolumab-groep. Bij patiënten met een lage PD-L1-expressie (< 5%) liepen de mediane PFS-waarden uiteen van 11,2 maanden met de combinatie, 5,3 maanden met nivolumab en 2,8 maanden met ipilimumab. De incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen was het hoogst in de combinatiegroep. Ook de incidentie van graad 3- of 4-toxiciteit (voornamelijk diarree en verhoogde lipase- en ALAT-spiegels) was hoger in de combinatiegroep (55,0%) dan in de nivolumab-groep (16,3%) of de ipilimumab-groep (27,3%). De meeste graad 3/4-toxiciteit kon met immuunmodulerende middelen worden bestreden.

Pembrolizumab bij hoofd-halstumoren Naast melanoom, NSCLC en enkele ander tumortypen, lijken ook hoofd-halstumoren gevoelig voor checkpointremmers. Zo bleek uit de resultaten van de KEYNOTE-012-studie bij 132 patiënten met een recidief of gemetastaseerde ziekte behandeld met pembrolizumab in een vaste dosering eenmaal per drie weken.12 Volgens de studiedata op basis van 117 evalueerbare patiënten had 24,8% een tumor­ respons. Er was weinig verschil in het percentage respons tussen HPV-positieve (20,6%) en HPV-negatieve patiënten (27,2%). Ter vergelijking, het responspercentage met

Uit de data voor PFS en ORR kan worden geconcludeerd dat de combinatie superieur is aan ipilimumab aan ipilimumab. De mediane PFS bedroeg resp. 11,5; 6,9 en 2,9 maanden en de ORR resp. 57,6; 43,7 en 19,0%. De uitkomsten voor de PFS bleken samen te hangen met de mate van expressie van PD-L1 door de tumorcellen. In de subgroep met hoge PD-L1-expressie (> 5%) was de mediane PFS met de combinatie en

cetuximab in deze setting ligt op 10-13%. De meeste tumorresponsen met pembrolizumab waren duurzaam van aard. Een kwart van de patiënten (24,8%) had stabiele ziekte tijdens de behandeling met pembrolizumab, wat de disease control rate op bijna 50% brengt. Deze uitkomst mag opmerkelijk genoemd

MEDIDACT | Oncologie

7

ASCO 2015

Panitumumab + FOLFOX bij RAS WT mCRC De Q-TwiST-analyse uit de PRIME-studie toonde aan dat eerder onbehandelde patiënten met RAS wild-type (WT) gemetastaseerd colorectaal carcinoom (mCRC) die met panitumumab plus FOLFOX werden behandeld een significant verbeterde duur van voor kwaliteit gecorrigeerde overleving hadden vergeleken met patiënten die met alleen FOLFOX werden behandeld.13 De PRIME-studie toonde aan dat panitumumab plus FOLFOX in vergelijking met alleen FOLFOX de totale overleving (OS) en de progressievrije overleving (PFS) verlengt bij patiënten met RAS WT mCRC zonder een nadelig effect op de totale kwaliteit van leven (QoL). Het doel van deze analyse was het gebruik van de Q-TWiST-methode om de voor kwaliteit gecorrigeerde overleving tussen de behandelingsarmen van PRIME te vergelijken met een follow-up van 48 maanden. In totaal werden 1.183 patiënten met RAS-WT mCRC uit elke arm van de PRIME-studie in deze analyse geïncludeerd. Van hen hadden er 512 RAS-WTtumoren (n = 259 panitumumab plus FOLFOX en n = 253 voor alleen FOLFOX). Patiënten die panitumumab plus FOLFOX kregen hadden een significant langere Q-TWiST (20,5 maanden) dan de patiënten die alleen FOLFOX kregen (18,2 maanden) wat resulteerde in 2,3 ± 1,0 additionele voor kwaliteit gecorrigeerde maanden (p < 0,03). Het geïntegreerde klinische voordeel van het behandelen van RAS-WT mCRC-patiënten was hoger met panitumumab + FOLFOX dan alleen met FOLFOX, waarschijnlijk door de langere overleving zonder ziekte- of toxiciteitssymptomen.

3,8 maanden (HR 0,422; p < 0,000001). Het voordeel voor palbociclib was terug te vinden in een groot aantal subgroepen zoals pre/perien postmenopauzale vrouwen, gevoeligheid of niet voor de voorafgaande endocriene behandeling en wel of geen chemotherapie in de voorgeschiedenis. De clinical benefit rate (gedefinieerd als CR + PR + SD ≥ 24 weken) was significant beter in de palbociclib-groep (34,0 vs. 19,0%; p = 0,0004). De bijwerkingen die duidelijk frequenter optraden met palbociclib (vs. placebo) plus fulvestrant waren neutropenie (79 vs. 3%), leukopenie (46 vs. 4%), anemie (26 vs. 10%) en trombocytopenie (19 vs. 0%). De incidentie van febriele neutropenie was gelijk (0,6%). Infecties – voor het merendeel van graad 1 of 2 – traden vakerCutterguide: op in de palbociclib-groep No Printing Process: Offset

MEDIDACT | Oncologie

Twee openlabel fase II-studies – een inter­ nationale en een Amerikaans-Canadese – laten een robuuste, langdurige respons zien met alectinib bij veel patiënten met ALKpositief NSCLC die progressie vertoonden op crizotinib. Opmerkelijk is de sterke activiteit op het niveau van hersenmetastasen.15,16 In de internationale studie werden 138 patiënten in 16 landen met alectinib behandeld waarvan 60% met hersenmetastasen bij de start van de behandeling. Het percentage responderende

patiënten met resistentie tegen crizotinib bedroeg 50% en de disease control rate (DCR) 79,5%. De mediane PFS was 8,9 maanden. Op CNS-niveau was de DCR nog iets hoger, namelijk 83% met een hoog percentage complete responsen (27,4% voor alle patiënten met hersenmetastasen, 43,5% voor patiënten met onbehandelde hersenmetastasen) en een mediane responsduur van 10,3 maanden. Behandeling met alectinib ging gepaard met weinig graad 3/4-toxiciteit. De meest voorkomende bijwerkingen (alle graden) waren constipatie (33%), vermoeidheid (26%), perifeer oedeem (25%) en myalgie (23%). De Amerikaanse-Canadese studie met een vergelijkbare patiëntenpopulatie als de inter­nationale studie, leverde vergelijkbare Size: 192x 271.5 mm Pages: 2 Colors: C M Y K (4 Colors)

Native File: Adobe Indesign CS5 Windows Generated in: Acrobat Distiller 9.0

TAFINLAR (dabrafenib) is geïndiceerd als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met een nietreseceerbaar of gemetastaseerd melanoom met een BRAF V600-mutatie1

Minder dan 1% fotosensitiviteit van graad 2 of hoger1

6,9 maanden mediane PFS met TAFINLAR1 150 mg tweemaal daags oraal1 TAFINLAR veiligheidsinformatie:1 Meest voorkomende bijwerkingen (<30%): hyperkeratose, hoofdpijn, koorts Ernstige, minder vaak voorkomende, bijwerkingen (<6%): verhoogd risico op het vormen van nieuwe primaire huid maligniteiten, ernstige febriele reacties, uveïtis en iritis

Voor verkorte 1B tekst zie elders in dit blad

1. SmPC Tafinlar

Tafinlar_Advert_GSKEDC-NL-2014-219_D1.indd 1

8

Alectinib bij ALK-positief NSCLC

GD: RD39335

Combinatie palbociclib en fulvestrant bij mammacarcinoom Een interimanalyse van de PALOMA3-studie suggereert dat de combinatie van de CDK4/6remmer palbociclib en fulvestrant een effectieve behandeling is voor vrouwen met hormoonreceptorpositief (HR+), HER2-negatief gevorderd mammacarcinoom.14 De internationale PALOMA3-studie is een gerandomiseerd placebogecontroleerd fase III-onderzoek bij vrouwen met progressie op endocriene therapie na maximaal één lijn chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte. De meeste vrouwen waren postmenopauzaal (79%) en hadden viscerale ziekte (60%). 79% was gevoelig voor de voorafgaande endocriene behandeling. Het primaire eindpunt, progressie­vrije overleving, liet een sterk effect van palbociclib zien in vergelijking met placebo: 9,2 vs.

(34,2 vs. 24,4%). Afbreken van de behandeling wegens bijwerkingen gebeurde bij 2,0% in de palbociclib-groep en bij 1,7% in de placebogroep. Er waren geen sterfgevallen als gevolg van bijwerkingen.

EXP september 2016 - NL/MEK/0002/14(1)

worden voor de sterk voorbehandelde populatie waarin het onderzoek plaatsvond; 57% had twee of meer eerdere lijnen behandeling voor recidief gehad. De behandelingsgerelateerde bijwerkingen die optraden met de hoogste incidentie waren vermoeidheid, verminderde eetlust, pyrexie en uitslag. In minder dan 10% van de gevallen waren behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger. Er zijn nog geen data gerapporteerd voor de PD-L1-expressie als mogelijke biomarker voor pembrolizumab. Voor deelname aan het expansiecohort van de studie was PD-L1-positiviteit van de tumor geen vereiste. In het eerste deel van KEYNOTE-012 gold deze voorwaarde wel en werd met pembrolizumab in een twee­ wekelijks schema een tumorrespons gezien bij 20% van de patiënten. Fase III-onderzoek met pembrolizumab vs. standaardtherapie bij gevorderde hoofd-halstumoren is in uitvoering (KEYNOTE-040-studie).

9/19/2014 6:09:20 PM

ASCO 2015

resultaten op volgens vroege interimresultaten met een mediane follow-up van 21 weken. Ook in deze studie wordt een hoog responspercentage (47,8%), een hoge DCR (79,7%) en een lange PFS gezien (mediaan 6,3 maanden). Op het niveau van hersenmetastasen waren de resultaten eveneens veelbelovend met een DCR van 100% en een partiële of complete respons bij 11 van de 16 patiënten met meetbare CNS-ziekte. Inmiddels is een gerandomiseerde fase III-studie gestart waarin alectinib en crizotinib head-to-head worden vergeleken als eerstelijnsbehandeling bij chemo­ naïeve patiënten met ALK-positief NSCLC.

Trastuzumab bij HER2+ gemetastaseerd mammacarcinoom Data uit de MARIANNE-studie tonen de non-inferioriteit in PFS aan tussen trastuzumab emtansine (T-DM1-)bevattende regimes en trastuzumab (H) + docetaxel of paclitaxel (T; HT), waarbij de T-DM1-bevattende regimes geassocieerd waren met een beter toxiciteitsprofiel dan HT. T-DM1 is daarmee een alternatieve behandeloptie voor HT bij

De mediane PFS was 13,7 maanden voor HT, 14,1 voor T-DM-1 en 15,2 voor T-DM1 + P. De totale overleving (OS) was vergelijkbaar tussen de behandelarmen; mediane over­ leving werd niet bereikt en patiënten worden nog gevolgd. De objectieve respons bedroeg 67,9% voor HT, 59,7% voor T-DM1 en 64,2% voor T-DM1 + P en de gemiddelde responsduur was resp. 12,5; 20,7 en 21,2 maanden. De mediane gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HQoL) was 3,6 maanden voor HT vs. 7,7 voor T-DM1 en 9,0 voor T-DM1 + P. Er deden zich bij T-DM1 minder AE’s voor dan bij HT (graad ≥ 3: HT: 54,1%, T-DM1: 45,4% en T-DM1 + P: 46,2%). Ook was het type AE anders: waren het bij HT vooral (febriele) neutropenie en diarree, voor T-DM1 waren het verhoogde leverenzymen en trombocytopenie.

12 weken uitgevoerd en de respons werd beoordeeld met irRC en RECIST v1.1. Ten tijde van deze analyse hadden 327 patiënten ≥ 28 weken follow-up door beeldvorming en werden zij beoordeeld op atypische respons. In totaal had 6% van de patiënten atypische respons. Vroege pseudoprogressie werd bij 4,6% van de patiënten gezien en late pseudoprogressie bij 4,2%. Van de 594 patiënten met overleving ≥ 12 weken, had volgens RECIST 35% complete respons (CR) of partiële

Responspatronen pembrolizumab

respons (PR) en 21% stabiele ziekte (SD); 3% had volgens RECIST echter PD, maar met irRC was dit CR of PR. 13% PD volgens RECIST was met irRC SD. Ten slotte had 30% van de patiënten PD volgens RECIST én irRC. De totale overleving was langer bij patiënten die wel volgens RECIST, maar niet volgens irRC PD hadden vergeleken met degenen die volgens beide criteria PD hadden.

Pembrolizumab kan atypische responspatronen geven en conventionele responscriteria kunnen het therapeutische voordeel van pembrolizumab bij gevorderd melanoom onderschatten. Nieuwe standaarden zoals

Op het niveau van hersenmetastasen waren de resultaten eveneens veelbelovend met een DCR van 100% behandelingsnaïeve HER2-positieve patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom.17 Patiënten met HER2-positief progressief/ recidief lokaal gevorderd mamma­carcinoom of eerder onbehandeld gemetastaseerd mamma­ carcinoom (MBC) met een ≥ 6 maanden interval sinds behandeling in de (neo)adjuvante setting met taxanen of vinca alkaloïden werden gerandomiseerd naar HT (n = 365), T-DM1 + placebo (n = 367) of T-DM1 + pertuzumab (P; n = 363) in standaarddoseringen. In elke arm had ongeveer 44% geen eerdere behandeling gehad; 31% was eerder behandeld met (neo)adjuvante behandeling met op HER2 gerichte therapie.

irRC of irRECIST dienen dan ook te worden overwogen voor beoordeling van respons op immunotherapie.18 Eerder was in de KEYNOTE001-studie reeds aangetoond dat 7,2% van de melanoompatiënten die met pembrolizumab werden behandeld atypische responspatronen had en dat het klinische voordeel van pembrolizumab wellicht beter wordt weer­gegeven door de immuungerelateerde responscriteria (irRC) dan de conventionele RECIST-criteria. In deze bijgewerkte analyse zijn alle 655 melanoompatiënten uit de KEYNOTE-001 meegenomen. Zij kregen pembrolizumab 2 mg/kg elke drie weken (Q3W), 10 mg/kg Q3W of 10 mg/kg Q2W. Beeldvorming werd elke

verschillen tussen diverse geneesmiddelen: zo was de therapietrouw bij intraveneuze toediening van temsirolimus significant beter dan bij de orale behandeling met sunitinib.19 In deze retrospectieve observationele cohortstudie werden patiënten geselecteerd die net met mRCC waren gediagnosticeerd. Therapietrouw werd gemeten met de ‘medicatie possession ratio’ (MPR) gedurende elke en alle behandellijnen en werd gedefinieerd als het totale aantal dagen voorraad medicatie tijdens de behandelperiode gedeeld door de totale behandelperiode tot en met het laatste recept. Er werden 2.964 mRCC-patiënten geïdentificeerd die met eerstelijnsbehandeling startten. De gemiddelde MPR bij alle behandelingen was 0,77 ± 0,20, die mettertijd toenam van 0,73 in 2006 tot 0,81 in 2013. Tijdens eerstelijnstherapie was > 50% van de patiënten niet therapietrouw (gedefinieerd als MPR < 80%) en hadden patiënten die met sunitinib werden behandeld een significant lagere gemiddelde MPR vergeleken met de meeste andere behandelingen. De MPR in de eerste lijn was resp. 0,76 voor sunitinib, 0,84 sorafenib, 0,86 pazopanib, 0,89 everolimus en 0,83 temsirolimus (alle p < 0,05). 62% van de patiënten die behandeling met temsirolimus startte, was therapietrouw vergeleken met 38% van de patiënten die begon met sunitinib. De therapietrouw nam toe gedurende de tweedelijnsbehandeling (0,85 ± 0,18) vs. eerstelijnsbehandeling (0,80 ± 0,19). Voor alle behandellijnen was de MPR achtereenvolgens 0,74 (sunitinib), 0,78 (sorafenib), 0,84 (pazopanib), 0,76 (everolimus) en 0,81 (temsirolimus).

P + T + D bij mammacarcinoom Nieuwe vijfjaarsdata uit de fase II NEOSPHERE-studie tonen aan dat patiënten met HER2-positief mammacarcinoom die

Tijdens eerstelijnstherapie was > 50% van de patiënten niet therapietrouw

‘Real-world’-therapietrouw mRCC Uit een Amerikaanse studie onder 3.000 mRCC-patiënten bleek meer dan de helft niet therapietrouw te zijn. Er waren echter wel

voorafgaand aan chirurgie pertuzumab + trastuzumab en docetaxel-chemotherapie kregen, 31% minder kans hadden op verslechtering, recidief of sterfte vergeleken met patiënten die trastuzumab en chemotherapie kregen. 20 In totaal kregen 417 patiënten met lokaal gevorderd, inflammatoir of vroeg HER2-positief mammacarcinoom vier cycli trastuzumab (T) + docetaxel (D) (TD; n = 107), pertuzumab (P) + T + D (PTD; n = 107), P + T (PT; n = 107) of P + D (PD; n = 96) gevolgd door chirurgie en adjuvante chemotherapie plus conventionele T. Het primaire eindpunt was pathologische complete respons

Search less, and... read more

medidact.com/oncologie MEDIDACT | Oncologie

9

1ste geregistreerde anti-PD-1 antilichaam voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom in Europa1

NU

GEREGISTREERD

72,9% van niet eerder behandelde patiënten is na 1 jaar nog in leven, bereikt met een consistent doseringsschema*1,2 vs 42,1% behandeld met dacarbazine daarbij werd een Objective Response Rate (ORR) geobserveerd van 40,0%*1,2 vs 13,9% met dacarbazine en werden minder therapiegerelateerde bijwerkingen geconstateerd*2 11,7% therapiegerelateerde graad 3/4 bijwerkingen vs 17,6% met dacarbazine *Bij BRAF-WT patiënten

MELANOOM

© Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. Zie voor de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad. 1506NL15PR07366-01

ASCO 2015 22 met SCLC) met een mediaan van 3 voorafgaande behandelingen kregen IMMU-132doseringen van 8 mg/kg (n = 23), 10 mg/kg (n =21) , 12 mg/kg (n = 2) en 18 mg/kg (n = 1). In de NSCLC-arm met 19 evalueerbare patiënten was de ORR (CR+PR) 32% en het mediane aantal IMMU-132-doseringen bedroeg 13,5. De mediane progressievrije overleving (PFS) voor de 8 en 10 mg/kg dosering (n = 18) bedroeg 5,4 maanden (totaleoverlevingdata zijn nog niet bereikt). Bij de SCLC-patiënten (20 evalueerbare patiënten) bedroeg het mediane aantal IMMU-132-doseringen 14. De mediane PFS voor de 8 en 10 mg/kg dosering bedroeg 2,4 maanden. Bijwerkingen van alle graden bij ≥ 10% van de patiënten (8 en 10 mg/kg) waren diarree en misselijkheid (beide 40%), vermoeidheid (31%) en alopecia (29%).

Carfilzomib + dexamethason bij recidief MM (pCR); secundaire eindpunten waren onder meer ziektevrije overleving (DFS) en progressievrije overleving (PFS). De pCR bedroeg achtereenvolgens 39,3% voor PTD, 21,5% voor TD, 11,2% voor PT en 17,7% voor PD. De vijfjaars PFS voor PTD was 86 vs. 81% voor TD en de DFS was resp. 84 en 81%. Het veiligheidsprofiel van pertuzumab was consistent met hetgeen reeds in eerdere studies is gezien. Met de toevoeging van P aan T en D deed zich geen additionele cardiotoxiciteit voor. De meest voorkomende graad 3-bijwerking (AE) was neutropenie/granulocytopenie (in de neoadjuvante setting was dit achtereenvolgens 45,8% bij PTD, 57,9% bij TD, 0,9% bij PT en 57,4% bij PD; in de adjuvante setting was dit resp. 24,5; 23,3; 47,9 en 23,9%). Andere geobserveerde AE’s waren onder meer febriele neutropenie (≤ 12%), diarree, asthenie en uitslag (alle ≤ 6%).

Obinutuzumab bij indolent NHL De eerste resultaten van de gerandomiseerde GADOLIN fase III-studie tonen een toegevoegde waarde voor obinutuzumab bij rituximab-refractair indolent non-hodgkinlymfoom (NHL). Obinutuzumab is een nieuw anti-CD20-antilichaam waarvan in eerdere studies klinische activiteit bij NHL en folliculair lymfoom is aangetoond.21 In GADOLIN werd obinutuzumab gecombineerd met bendamustine en vergeleken met placebo plus bendamustine. Na afloop van de gecombineerde behandeling (6 kuren van 4 weken) werd obinutuzumab als tweemaandelijkse onderhoudsbehandeling gegeven aan de patiënten in de obinutuzumab-bendamustine-groep die nog progressievrij waren. PFSevents en tumorresponsen werden zowel door de onderzoekers als door een onafhankelijk radiologisch instituut beoordeeld. We rapporteren alleen de onafhankelijk bepaalde respons- en PFS-data. Na een mediane follow-­ ­up van 22 maanden was de PFS in de obinutuzumab-groep nog niet bereikt, terwijl deze

in de placebogroep 14,9 maanden bedroeg (HR 0,55; p = 0,00011). Er was geen significant verschil in responspercentage (69,1 vs. 63,0%), het percentage CR (11,2 vs. 12,2%) aan het einde van de inductiebehandeling, noch in de beste overall respons in de eerste 12 maanden (78,6 vs. 76,6%). In geen van beide armen is de mediane totale overleving al bereikt. Op basis van de significante PFS-winst met obinutuzumab-bendamustine is de blindering van de studie begin 2015 verbroken. Behandeling met obinutuzumab-bendamustine ging gepaard met meer graad 3/4-bijwerkingen dan met alleen bendamustine (68 vs. 62,1%); in het bijzonder neutropenie en infusiegerelateerde reacties namen toe. Graad 3/4-trombocytopenie, anemie en pneumonie traden juist minder frequent op in de obinutuzumab-bendamustine-groep. GADOLIN is de eerste gerandomiseerde studie die de waarde van het nieuwe anti-CD20-antilichaam bij rituximab-refractair indolent NHL aantoont.

IMMU-132 bij gemetastaseerd longcarcinoom IMMU-132-monotherapie geeft een veelbelovende anti-tumorrespons bij recidief/refractair gemetastaseerd NSCLC en SCLC, zelfs na verscheidende voorafgaande behandelingen. Het wordt goed verdragen en deze resultaten nopen dan ook tot verder onderzoek met IMMU-132 bij deze vormen van kanker.22 In een fase I/II klinische studie bij subsets van eerder behandelde patiënten met gemetastaseerd longcarcinoom werd IMMU-132 (sacituzumab govitecan) op dag 1 en dag 8 van 21-daagse behandelcycli toegediend. De behandeling werd gecontinueerd op basis van verdraagbaarheid of tot progressie waarbij veiligheid en respons wekelijks en op week 8-12 werden beoordeeld. Dosisreductie en uitgestelde behandeling maakten het mogelijk dat de meeste patiënten de behandeling konden voortzetten tot progressie. 47 longcarcinoompatiënten (25 met NSCLC en

Referenties: 1. SmPC OPDIVO, juni 2015. 2. Nivolumab in Previously Untreated Melanoma without BRAF Mutation, Robert C et al., N Engl J Med 2015: 372: 320-330, January 22, 2015. Verkorte productinformatie OPDIVO 10 mg/ml concentraat voor oplossing voor infusie. ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Elke ml concentraat bevat 10 mg nivolumab. Eén injectieflacon van 4 ml bevat 40 mg nivolumab. Eén injectieflacon van 10 ml bevat 100 mg nivolumab. Farmacotherapeutische categorie: antineoplastische middelen, monoklonale antilichamen. ATC-code: L01XC17. Indicaties: OPDIVO is als monotherapie geïndiceerd voor de behandeling van gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) melanoom bij volwassenen. Dosering en toediening: De aanbevolen dosis OPDIVO is 3 mg/ kg lichaamsgewicht gedurende 60 minuten om de 2 weken intraveneus toegediend. De behandeling moet worden vervolgd zolang klinische verbetering wordt waargenomen of totdat de behandeling door de patiënt niet meer wordt verdragen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Nivolumab wordt geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De patiënten moeten voortdurend worden gemonitord (tot minstens 5 maanden na de laatste dosering) omdat een bijwerking van nivolumab elk moment tijdens de behandeling of na het staken van de nivolumabtherapie kan optreden. In geval van verdenking van immuungerelateerde bijwerkingen, dient een adequate evaluatie te worden uitgevoerd om etiologie te bevestigen of andere oorzaken uit te sluiten. Op basis van de ernst van de bijwerking, moet nivolumab worden gestaakt en corticosteroïden worden toegediend. Nivolumab

Carfilzomib + dexamethason liet statistisch significante en klinisch betekenisvolle superioriteit zien ten opzichte van bortezomib + dexamethason bij recidief multipel myeloom (RMM), waarop eerdere blootstelling aan bortezomib niet van invloed was. Tevens had de combinatie een gunstig benefit-riskprofiel.23 In de fase III ENDEAVOR-studie werden carfilzomib en dexamethason (Kd) vergeleken met bortezomib en dexamethason (Vd) bij patiënten met RMM. Het primaire eindpunt is progressievrije overleving (PFS) en de secundaire eindpunten zijn onder meer totale overleving (OS), objectieve respons (ORR), de mate van perifere neuropathie (PN) en veiligheid.  Er werden 929 volwassen RMM-patiënten gerandomiseerd (Kd n = 464; Vd n = 465) die 1-3 voorafgaande behandelingen hadden gehad; behandelcycli werden gecontinueerd tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Kd liet een significante verbetering zien in mediane PFS vs. Vd van 18,7 maanden vs. 9,4 maanden voor Vd, waarbij de curves al snel uiteenlopen ten gunste van Kd. De OS-data waren nog niet voltooid (resp. 75 en 88 sterfgevallen) en worden verder gevolgd. De ORR was 76,9% voor Kd en 62,6% voor Vd; 54,3% van de Kd-patiënten en 28,6% van de Vd-patiënten hadden een zeer goede partiële respons (PR) of beter. Een CR of beter werd gezien bij resp. 12,5 en 6,2%. De behandelduur was met Kd aanzienlijk langer dan met Vd; 40 maanden vs. 27 maanden. PN kwam voor bij 6% van de Kd-patiënten en 32% van de Vd-patiënten; in totaal staakte 14% van de patiënten in de Kd-arm de behandeling wegens bijwerkingen vs. 16% in de Vd-arm. Literatuur opvraagbaar via [email protected] Dr. M. Lobbezoo en mw. mr. C. de Koning, wetenschapsjournalisten

dient niet te worden hervat zolang de patiënt immunosuppressieve doses corticosteroïden of een andere immunosuppressieve behandeling ontvangt. Nivolumab moet definitief worden gestaakt in geval van iedere immuungerelateerde bijwerking die opnieuw optreedt en voor iedere levensbedreigende immuungerelateerde bijwerking. (Gedetailleerde richtlijnen voor het behandelen van immuungerelateerde bijwerkingen staan beschreven in de volledige SmPC.) Artsen dienen rekening te houden met het vertraagde effect van nivolumab voordat behandeling wordt gestart bij patiënten met snel progressieve ziekte. Bijwerkingen: Nivolumab wordt voornamelijk geassocieerd met immuungerelateerde bijwerkingen. De meeste hiervan, waaronder ernstige reacties, verdwenen na starten van geschikte medische behandeling of staken van nivolumab. In de gepoolde dataset van twee fase 3-onderzoeken in melanoom waren de meest frequent gemelde bijwerkingen vermoeidheid (33%), uitslag (20%), pruritus (18%), diarree (16%) en misselijkheid (14%). De meerderheid van de bijwerkingen waren licht tot matig (graad 1 of 2) in ernst. Afleverstatus: U.R. Vergoeding en prijzen: add-on code in aanvraag; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC) op www.b-ms.nl. Bristol-Myers Squibb B.V., Orteliuslaan 1000, 3528 BD Utrecht, versie juni 2015. 1506NL15PR07366-01

Korte berichten Patiënten met bottumor niet gebaat bij interferon Onderzoekers van het LUMC hebben meegewerkt aan een internationale  studie naar het effect van 18 maanden behandeling met interferon na standaardbehandeling op de uitkomst bij patiënten met osteosarcoom. De uitkomst blijkt hierdoor niet te verbeteren. In eerdere kleine studies is reeds aangetoond dat interferon effectief zou kunnen zijn bij sommige vormen van kanker. In de EURAMOS-1-studie werden patiënten na preoperatieve behandeling met methotrexaat, doxorubicine en cisplatine (MAP) en chirurgie toegewezen aan vier additionele cycli  MAP  met of zonder IFN-α-2b (0,5-1,0 μg/kg per week subcutaan). De uitkomst in de groep die MAP  plus  IFN-α-2b kreeg was niet verschillend van die in de groep die alleen MAP kreeg. De resultaten zijn begin juni gepubliceerd in JCO. Verder onderzoek naar de behandeling van deze populatie is gewenst om de langetermijneffecten van de standaard- en nieuwe behandelingen in kaart te kunnen brengen. LUMC, 8 juni 2015

Borstkankerscreening: 40% sterftedaling Er is meer dan voldoende bewijs dat de huidige lopende bevolkingsonderzoeken naar borstkanker tot meer voordelen dan nadelen leiden. Deelnemende vrouwen hebben een 40% lagere kans om aan borstkanker te overlijden. Daarnaast blijkt het onderzoek zinvol voor vrouwen van 50 tot 74 jaar. Er is enig, maar minder bewijs voor vrouwen van 45 tot 49 jaar. Deze resultaten werden begin juni gepubliceerd in de New England Journal of Medicine en zijn gepresenteerd in De Doelen in Rotterdam op de International Cancer Screening Network Meeting. Een groep van 29 experts uit 16 landen kwam na evaluatie van alle gepubliceerde studies tot deze positieve conclusies.  Erasmus MC, 4 juni 2015

Asbestkanker te lijf Het Erasmus MC is begonnen met de productie van een experimenteel middel tegen mesothelioom, dat bestaat uit ‘getrainde’ dendritische cellen die T-cellen activeren om de tumor te lijf te gaan. Een groot voordeel is dat het middel amper bijwerkingen zal hebben, in tegenstelling tot chemotherapie. De productie van het middel is mogelijk dankzij de GMPvergunning die de afdeling Hematologie heeft gekregen van de Inspectie voor de Gezondheidszorg. Dit jaar ontvangen negen patiënten het middel in studieverband. Of er volgend jaar een grotere vervolgstudie komt, hangt af van de financiering. Circa 500 tot 700 Nederlanders krijgen jaarlijks de diagnose mesothelioom. De meeste patiënten sterven binnen maanden, al zijn er uitzonderingen die jarenlang leven. Erasmus MC, 8 juni 2015

MEDIDACT | Oncologie 11

Laparoscopische maagresectie

LOGICA en STOMACH: twee unieke Nederlandse investigator-initiated trials

Bewijs voor laparoscopische maagresectie versterken Met twee onafhankelijk van elkaar geïnitieerde studies hopen Nederlandse onderzoekers de waarde van een laparoscopische maagverwijdering bij patiënten met gevorderde maagkanker duidelijk te krijgen. De hoop en verwachting is dat dit vergeleken met klassieke open chirurgie minstens vergelijkbare oncologische uitkomsten geeft en gepaard gaat met een kortere opnameduur, vertellen hoofdonderzoekers prof. dr. R. (Richard) van Hillegersberg (UMC Utrecht) en dr. D.L. (Donald) van der Peet (VUmc, Amsterdam). Afgelopen jaar werden zowel in Utrecht als in Amsterdam plannen gemaakt voor een onderzoek naar laparoscopische maag­resecties bij patiënten met gevorderd maag­carcinoom. Dat in beide ziekenhuizen het plan werd opgevat om de waarde van laparoscopische maagchirurgie ten opzichte van de huidige standaard te onderzoeken laat zien dat de tijd hiervoor rijp is, stelt prof. dr. Richard van Hillegersberg (UMC Utrecht), hoogleraar oncologische gastro-intestinale chirurgie en initiator van de LOGICA-studie die sinds eind maart dit jaar loopt. “De open operatie is standaard, maar inmiddels is er een aantal centra in Nederland met zoveel ervaring met kijk­ operaties dat deze ingreep ook op een hoog niveau plaatsvindt. Daarom is dit het moment om die twee tegen elkaar uit te zetten, met hopelijk als doel uiteindelijk een nieuwe standaard te kunnen neerzetten.”

Evolutie laparoscopische operatietechnieken Dat de studies naar laparoscopische maag­ resecties nu plaatsvinden, moet ook worden gezien in het licht van de evolutie van laparoscopische operatietechnieken en het gebruik hiervan, meent dr. Donald van der Peet, gastro-intestinaal chirurg in het VUmc te Amsterdam en hoofdonderzoeker van de eind decembergestarte STOMACH-studie. “Begin jaren 90 van de vorige eeuw is men begonnen met kijkbuischirurgie voor relatief ‘eenvoudige’ galblaasverwijderingen. Nu haalt men al hele stukken darm weg en is er steeds meer ervaring met laparoscopische slokdarm­ chirurgie. Gek genoeg is vanuit dit perspectief maagkanker relatief lang onderbelicht gebleven, misschien ook omdat dit technisch wat lastiger is dan andere ingrepen. Daardoor zie je eveneens dat er nog vooral anekdotische

bewijzen zijn voor de effectiviteit en veiligheid hiervan.”

Azië versus Europa Hoewel er wel duidelijke aanwijzingen zijn dat laparoscopische maagresecties veilig zijn en voordelen hebben, zijn hele duidelijke bewijzen hiervoor nog afwezig. Tot nu toe is het meeste bewijs afkomstig uit Aziatische landen, maar het is de vraag of deze patiën­ tenpopulatie wel vergelijkbaar is met de gemiddelde westerse patiënt. In Azië lopen in een aantal landen al screeningsprogramma’s ter opsporing van maagkanker. Als gevolg hiervan wordt de diagnose daar vaak relatief vroeg gesteld. Vooralsnog is het meest overtuigende bewijs afkomstig uit bijvoorbeeld meta-analyses, die zowel de Amsterdamse en Utrechtse onderzoekers hebben uitgevoerd. “Die tonen aan dat de techniek in ieder geval niet inferieur is, en op sommige vlakken waarschijnlijk beter dan conventionele, open chirurgie”, aldus Van der Peet. “De betere uitkomsten betreffen zaken als pijn na de operatie en een sneller herstel.” De winst die zo behaald kan worden lijkt aanzienlijk, vertelt Van Hillegersberg, die in de LOGICA-studie een vier dagen kortere

Dr. D.L. van der Peet, VUmc Amsterdam

opnameduur hoopt te zien. “Dit is gerelateerd aan de minder belastende ingreep. Maar goed, we moeten nog bewijzen of dit voor westerse patiënten ook geldt.”

Data poolen Bijzonder aan de STOMACH-, en de LOGICAstudies is dat de beide onderzoeken weliswaar

Stel dat u kanker kunt behandelen door de kracht van het eigen immuunsysteem te benutten. Immuno oncologisch onderzoek vergroot onze kennis over de rol van het immuunsysteem bij de bestrijding van kanker en we weten nu hoe kankercellen herkenning en een aanval van het immuunsysteem ontwijken.1 De laatste jaren heeft dat onderzoek ons begrip van de immuunrespons van ons lichaam tegen kanker en de rol van immunotherapie hierbij aanzienlijk verdiept.2

Immuno-Oncologie kan het mogelijk maken. Wij hebben vooral onderzocht hoe kankercellen kunnen ontsnappen aan de meervoudige immuunmechanismen en daarbij de natuurlijke respons van het lichaam tegen kankercellen ontwijken.1 Met onze lopende klinische onderzoeksprogramma’s blijven wij mogelijkheden exploreren die het natuurlijke vermogen van ons lichaam om kanker te behandelen helpen herstellen.1,3

© Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden. Referenties: 1. Pardoll DM. The blockade of immune checkpoints in cancer immunotherapy. Nat Rev Cancer. 2012;12(4)12:252-264. 2. Malo M. Melanoma as a model tumour for immuno-oncology. Ann Oncol. 2012;23(suppl 8):viii14. 3. Kim R. Emi M, Tanabe K. Cancer immunoediting from immune surveillance to immune escape. Immunology. 2007;121(1):1-14. Mocht u medische vragen hebben over Bristol-Myers Squibb geneesmiddelen neem dan contact op met Bristol-Myers Squibb Medische Informatie via 030 - 300 22 22. Wilt u een bijwerking melden neem dan contact op met Bristol-Myers Squibb Drug Safety via [email protected] of bel met 030 - 300 22 74.

BMS.0028 ImmunoOncologie_Advertentie_1.2_met-URL_ONI_258x175,5.indd 1

12

MEDIDACT | Oncologie

ONCNL15NP03036-01

www.i-oncology.nl

08-06-15 09:30

Niercelcarcinoom onafhankelijk van elkaar plaatsvinden, maar dat de gegevensverzameling op elkaar wordt afgestemd. “Dat we samen om de tafel zijn gaan zitten en het initiatief hebben genomen om exact dezelfde patiëntenformulieren te gebruiken, is volgens mij redelijk uniek”, vertelt Van Hillegersberg. “De bedoeling is dat we hierdoor uiteindelijk de data van beide trials kunnen poolen.” Van der Peet benadrukt dat het ook speciaal is dat dit opnieuw door Nederlandse onderzoekers opgezette trials zijn waarin een antwoord op belangrijke klinische vragen wordt gezocht. “We realiseren ons misschien niet altijd voldoende dat dit soort studies slechts mondjesmaat in ziekenhuizen buiten Nederland wordt gedaan”, aldus Van der Peet. “In veel andere Europese landen is dit toch zeldzaam, en dit is wederom een mooi voorbeeld van een Nederlandse investigator-initiated trial. Met deze studies steken we veel energie in het proberen aantonen dat de wereldwijde trend van minimaal invasieve maagchirurgie gerechtvaardigd is.”

Compleet beeld De studies richten zich verder op verschillende eindpunten, maar geven daardoor

Trial bevordert verspreiding laparoscopische operatietechniek In het kader van de LOGICA-studie, waaraan tien Nederlandse centra deelnemen, worden momenteel verschillende centra getraind in het uitvoeren van laparoscopische maag­ resecties. De verspreiding van de techniek is dan ook een belangrijk neveneffect van de studie, stelt Van Hillegersberg. “We zijn momenteel twee centra aan het opleiden in de minimaal invasieve maagchirurgie zodat ze kunnen deelnemen aan de trial. Voorwaarde daarvoor is dat zij minimaal 20 kijkoperaties met goed gevolg hebben uitgevoerd. Dit is een extra winst die voortkomt uit een dergelijke trial.”

gezamenlijk juist een relatief compleet beeld van de waarde van de operatietechniek in deze setting. Zo bekijkt de LOGICA-studie voornamelijk de opnameduur en de kosten­ effectiviteit, terwijl de STOMACH-studie zich richt op oncologische uitkomsten en complicaties. Van der Peet: “Zo willen we aantonen dat de laparoscopische techniek niet inferieur is ten opzichte van een open operatie. Gezamenlijk hopen we zo aan te tonen dat kijkbuischirurgie op zijn minst gelijkwaardig is en daarbij leidt tot betere postoperatieve resultaten.” Verder hebben de trials ook

bijkomende positieve effecten, zoals een verspreiding van de kennis en kunde rondom laparoscopische maagresecties (zie kader). De bedoeling is om in de STOMACH-studie (in drie Nederlandse en zes West-Europese ziekenhuizen) en de LOGICA-studie (in tien Nederlandse ziekenhuizen) respectievelijk 132 en 210 patiënten te includeren. Gezien de relatief lage incidentie van gevorderd maagcarcinoom zal het zeker een aantal jaar duren voordat resultaten gemeld kunnen worden, verwacht Van Hillegersberg. “Niet alle patiënten komen hiervoor in aanmerking of willen

Prof. dr. R. van Hillegersberg, UMC Utrecht

meedoen. Daarbij hebben we behoorlijk wat patiënten nodig, dus ik verwacht dat we ongeveer drie jaar nodig zullen hebben om de inclusie te voltooien.” Drs. T. van Venrooij, wetenschapsjournalist

Diagnostiek en therapie van niercelcarcinoom met gelabelde antilichamen Door het anti-carbonic anhydrase IX (CAIX)-antilichaam girentuximab te labelen met radionucliden en fluorescente stoffen, kan zowel de detectie als de behandeling van het niercelcarcinoom verbeterd worden. Op 22 mei 2015 promoveerde Stijn Muselaers aan de Radboud Universiteit Nijmegen op het proefschrift getiteld: ‘Targeting renal cell carcinoma with radiolabeled antibodies’. Hoewel het niercelcarcinoom de afgelopen decennia door toegenomen gebruik van conventionele beeldvormende technieken zoals echografie, CT en MRI vaker in een vroeg stadium gevonden wordt, kunnen deze technieken vaak geen onderscheid maken tussen goedaardige en kwaadaardige tumoren. De zoektocht naar technieken die beter in staat zijn om onderscheid te maken tussen deze tumoren, heeft geleid tot nieuwe beeld­ vormende technieken die gebruik­ maken van ziektespecifieke eigenschappen Een specifieke eigenschap van het heldercellig niercelcarcinoom is de zeer hoge expressie van Carbonic Anhydrase IX (CAIX)-antigen. Tegen dit antigen werd midden jaren 80 van de vorige eeuw een monoklonaal antilichaam ontwikkeld, hetgeen later girentuximab genoemd werd.

Niet-invasieve detectie In het eerste deel van zijn proefschrift beschrijft Muselaers het gebruik van 111Indiumgelabeld girentuximab als diagnostisch hulpmiddel bij patiënten met een primaire niertumor of gedurende de follow-up bij patiënten met een heldercellig niercelcarcinoom in de voorgeschiedenis. Door patiënten na injectie met deze radioactieve tracer te scannen met een SPECT-scanner, kunnen niertumoren en metastasen van het heldercellig niercelcarcinoom op een niet-invasieve manier in beeld worden gebracht.

Image-guided surgery De peroperatieve detectie van niertumoren en daarmee de chirurgische behandeling van het niercelcarcinoom zou

verbeterd kunnen worden met behulp van fluorescentietechnieken. Om die reden heeft Muselaers een aantal preklinische experimenten uitgevoerd waarbij girentuximab met zowel radioactieve als fluorescente stoffen werd gelabeld. Voor deze studies werd een stabiele tracer ontwikkeld die zowel met SPECT- als fluorescentiecamera’s kon worden gedetecteerd. Ook kon met de fluorescentietechniek worden beoordeeld of de resectie radicaal was. Deze studies vormen de basis voor een klinische studie die op korte termijn zal starten in het Radboudumc, waarbij getracht zal worden om niertumoren zowel voor als tijdens een operatie in beeld te brengen.

Radio-immunotherapie met girentuximab De laatste pijler van het proefschrift is gericht op de systemische behandeling voor het gemetastaseerde niercelcarcinoom. Ondanks het feit dat er de afgelopen jaren goede resultaten zijn geboekt met angiogeneseremmers, is deze behandeling chronisch en helaas niet zonder bijwerkingen. Muselaers onderzocht bij patiënten met progressief, gemetastaseerd niercelcarcinoom het effect van een behandeling met 177Lutetium-gelabeld giren­ tuximab. 177Lutetium is een β-straler die in staat is om aan dubbelstrengs DNA schade te veroorzaken en zo een cytotoxisch effect te bewerkstelligen. Bij het merendeel van de patiënten resulteerde de behandeling met 177Lutetium-girentuximab in stabilisatie van eerder progressieve ziekte, al leidde de behandeling veelal ook tot passagère beenmergtoxiciteit.

De Promotie Stijn Muselaers promoveerde op 22 mei 2015. Als promotoren traden op prof. dr. P.F.A. Mulders, prof. dr. O.C. Boerman, prof. dr. W.J.G. Oyen. Zijn copromotor was dr. E. Oosterwijk. Muselaers is momenteel bezig met zijn opleiding tot uroloog.

Met de veelbelovende resultaten van deze girentuximab-radio-immunotherapie rijst de vraag hoe deze therapie het beste zou kunnen worden ingezet. In een tweede klinische studie werd namelijk gevonden dat de opname van girentuximab nadelig beïnvloed wordt door

gelijktijdige behandeling met angiogeneseremmers. Toekomstige combinaties tussen deze therapievormen dienen dan ook zorgvuldig te worden gekozen, aldus Muselaers. Dr. S. Muselaers

MEDIDACT | Oncologie 13

Glioom

Kwaliteit van leven bij patiënten met een glioom en hun naasten Gliomen zijn de meest voorkomende primaire hersentumoren. De levens­verwachting van patiënten met een glioom is vaak beperkt en veelal afhankelijk van het type tumor en de graad van de tumor. Veel mensen met een glioom ervaren naast bijvoorbeeld uitvalsverschijnselen of epilepsie bovendien symptomen zoals vermoeidheid, cognitieve stoornissen, depressie en/of veranderingen in gedrag en persoonlijkheid. Deze symptomen kunnen de kwaliteit van leven in negatieve zin beïnvloeden. Dit heeft niet alleen zijn weerslag op het leven van patiënten, maar ook op het leven van hun naaste omgeving. Vanwege de grote impact van de ziekte en behandeling op het alledaagse leven van patiënten en hun naasten, is het belangrijk aandacht te besteden aan kwaliteit van leven en het bestrijden van symptomen. In het proefschrift staan verschillende studies beschreven die gericht zijn op kwaliteit van leven en

symptoombestrijding bij patiënten met een primaire hersentumor en hun naasten.

Slechter cognitief functioneren Bij patiënten met een stabiel, laaggradig glioom is het niet vanzelfsprekend dat er grote beperkingen in kwaliteit van leven zouden

zijn. Deze patiënten zijn namelijk veelal jong, en nemen na de behandeling vaak weer volledig deel aan het werkende en sociale leven. Wanneer de kwaliteit van leven echter gemiddeld zes jaar na de diagnose werd bekeken, bleek dat een slechtere kwaliteit van leven samenhangt met een slechter cognitief functioneren. Bij patiënten bij wie de ziekte lang­durig stabiel bleef, is zes jaar later nog eens een meting verricht. Patiënten bleken meer beperkingen in kwaliteit van leven te rapporteren dan gezonde controlepersonen, op schalen die fysiek rolfunctioneren en de algemene gezondheidsperceptie beogen te meten. Hoewel 48% van de patiënten een stabiele of verbeterende kwaliteit van leven had, bleek 39% van de patiënten een verslechtering over tijd te ervaren op één of meerdere kwaliteit-van-levenschalen. Specifieke beperkingen in kwaliteit van leven kunnen dus blijven bestaan ondanks jaren van stabiele ziekte.

Interventiestudies

De Promotie Florien Boele promoveerde op 11 mei 2015 aan de medische faculteit van de Vrije Universiteit te Amsterdam op het proefschrift: ‘Towards improving health-related quality of life in glioma patients and their informal caregivers’. Promotoren waren prof. dr. J. Heimans en prof. dr. I. Verdonck-de Leeuw. Dr. M. Klein en dr. J. Reijneveld waren copromotoren.

Vermoeidheid komt voor bij de meerderheid van de glioompatiënten en heeft invloed op de kwaliteit van leven. Om vermoeidheid te bestrijden zouden psychostimulantia zoals modafinil van toegevoegde waarde kunnen zijn. Daarom is de werkzaamheid van modafinil bij een groep vermoeide hersentumorpatiënten onderzocht in een gerandomiseerde studie. Helaas bleek modafinil niet effectiever voor het bestrijden van symptomen dan placebo. Een tweede interventiestudie richt zich met name op het verbeteren van stemming en kwaliteit van leven. In een landelijk lopende, gerandomiseerde studie worden glioom­ patiënten uitgenodigd deel te nemen aan een begeleide zelfhulpcursus via internet. Bij deze studie wordt een interventiegroep vergeleken met een wachtlijstgroep, en een groep patiënten met een hematologische

maligniteit die de cursus ook volgt. De eerste resultaten worden eind 2015 verwacht.

Stress bij naasten Omdat ziektespecifieke symptomen onder patiënten een grote invloed kunnen hebben op het gedrag van glioompatiënten, wordt vaak aangenomen dat naasten van patiënten met een glioom meer stress ervaren dan naasten van patiënten met een andere vorm van kanker. De kwaliteit van leven van naasten van verschillende groepen patiënten werd daarom vergeleken. Met name naasten van patiënten met een recent gediagnosticeerd, hooggradig glioom bleken kwetsbaar wat betreft hun mentale gezondheid en sociaal functioneren. In een gerandomiseerde, gecontroleerde studie werd vervolgens het effect van een psychologische interventie op de kwaliteit van leven en de gevoelens van mastery – de ervaren grip op de situatie – van mantelzorgers van patiënten onderzocht. De interventie bleek mantelzorgers te kunnen helpen een stabieler niveau van kwaliteit van leven te behouden en een verbeterd gevoel van mastery te krijgen, in vergelijking met de standaardzorg.

Aanbevelingen voor de toekomst De studies beschreven in het proefschrift benadrukken dat het belangrijk is kwaliteit van leven en de behoefte aan ondersteunende zorg onder zowel patiënten als naasten bij te houden gedurende het hele ziekte­ traject. Praktijkgerichte oplossingen zoals doorverwijzing naar ondersteunende zorg zouden kunnen leiden tot verlichting van de mentale en fysieke gevolgen van deze ernstige ziekte voor zowel de patiënt als diens naasten. Mw. dr. F. Boele

PIK3CA-mutaties en behandelbeslissingen bij HER2-positieve borstkanker Eind april verschenen in Journal of Clinical Oncology (JCO) twee publicaties over de associatie tussen somatische mutaties in het gen dat codeert voor de katalytische subunit p110α van fosfatidylinositol 3-kinase (PIK3CA) en het klinische effect van HER2-gerichte therapie bij borstkanker. De onderliggende hypothese van deze studies was dat mutaties in de PI3K-signaalroute leiden tot resistentie voor HER2-gerichte behandeling. PIK3CA is een frequent gemuteerd oncogen bij borstkanker (en andere vormen van kanker) en aanwezig bij circa 25% van de HER2-positieve tumoren. Het aantonen van PIK3CA als een voorspellende biomarker voor het effect van HER2-gerichte therapie zou dan ook grote klinische consequenties kunnen hebben.

uit de National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-31-trial. Hierin werden vrouwen met HER2-positief stadium III-mammacarcinoom toegewezen aan behandeling met adjuvante chemotherapie met of zonder 12 maanden trastuzumab. Met massa­ spectrometrie werden zes PIK3CA-mutaties onderzocht in 671 tumoren en deze gegevens werden gekoppeld aan de heterogeniteit in de respons op trastuzumab. Het eindpunt was de ziektevrije overleving.

Adjuvante setting

Er werd geen bewijs gevonden voor een verschil in effectiviteit tussen de subgroepen met (n = 166; 24,7%) en zonder PIK3CA-mutaties. De hazard ratio’s voor trastuzumab waren respectievelijk 0,44 (95%-BI 0,24-0,82) versus 0,51 (95%-BI 0,37-0,71). Deze resultaten zijn in lijn met die van een retrospectieve analyse van de kleinere Finland Herceptin® (FinHer)trial en verwerpen dus de hypothese dat

Na aanwijzingen uit preklinisch onderzoek en klinische trials in de metastatische en neoadjuvante setting, evalueerden Katherine Pogue-Geile en collega’s de voorspellende waarde van PIK3CA-mutatie voor het effect van behandeling met trastuzumab in de adjuvante setting.1 Ze gebruikten daarvoor tumorweefsel van een subgroep patiënten

14

MEDIDACT | Oncologie

PIK3CA-mutaties de effectiviteit van adjuvant trastuzumab beïnvloeden. De auteurs concluderen ook dat resultaten uit de gemetastaseerde en neoadjuvante setting niet altijd van toepassing zijn op de adjuvante situatie.

observatie dat tumoren met PIK3CA-mutaties minder goed reageren op neoadjuvante HER2-gerichte behandeling pleiten voor klinische studies naar het effect van een combinatie van anti-HER2-middelen en PI3K-remmers, aldus de auteurs.

Neoadjuvante setting Ian Majewski en collega’s beschrijven in dezelfde uitgave de rol van de PIK3CAmutatiestatus in de Neoadjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization (NeoALTTO)-trial.2 In deze studie kregen alle patiënten HER2-gerichte therapie; ze werden echter gerandomiseerd naar behandeling met trastuzumab, lapatinib of een combinatie. Het primaire eindpunt was pathologisch complete respons (pCR). PIK3CA-mutaties waren aanwezig in 23% van de HER2-positieve tumoren en deze waren geassocieerd met een slechtere uitkomst in alle groepen. In de groep patiënten met wild-type PIK3CA die werden behandeld met de combinatie trastuzumab en lapatinib bereikte 53,1% totale pCR. In de groep met PIK3CA-mutaties was dat 28,6% (p = 0,012). Er werd geen verschil in over­ leving gezien. De hier beschreven klinische

De resultaten van Pogue-Geile en collega’s lijken dus eerdere (pre)klinische data tegen te spreken, terwijl die van Majewski et al. overeen lijken te komen met het model dat PIK3CA-mutaties de signaalroute downstream van HER2 activeren, wat leidt tot relatieve ongevoeligheid voor HER2-gerichte therapie.

Referenties 1. Pogue-Geile KL, Song N, Jeong JH, et al. Intrinsic subtypes, PIK3CA mutation, and the degree of benefit from adjuvant trastuzumab in the NSABP B-31 trial. J Clin Oncol. 2015;33:1340-7. 2. Majewski IJ, Nuciforo P, Mittempergher L, et al. PIK3CA Mutations are associated with decreased benefit to neoadjuvant human epidermal growth factor receptor 2-targeted therapies in breast cancer. J Clin Oncol. 2015;33:1334-9.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Beoordeling respons mCRPC

Radiologische progressie en circulerende cellen zijn valide leidraad Door het gebruik van gevalideerde surrogaatmarkers kan een snelle beoordeling van de behandelrespons plaatsvinden. In een recente editie van JCO werd een tweetal onderzoeken, waarin gebruik werd gemaakt van een nieuwe definitie van radiologische progressievrije overleving (rPFS) en van de analyse van circulerende tumorcellen, gepubliceerd en voorzien van een commentaar in een editorial.

Radiologische progressie Botscans met technetium-99 methyleen difosfonaat worden gebruikt om de progressie van botlaesies te kwantificeren. Deze nucleaire tracer meet echter op indirecte wijze de tumoractiviteit. Bovendien kunnen de traditionele botscans bij behandeling met nieuwe hormonale therapieën – zoals abiraterone

adviezen worden in vrijwel ieder fase II- en III-onderzoek bij mCRPC gebruikt.

Relatie met overleving Onlangs verschenen in JCO resultaten van de fase III COU-AA-302-trial, waarin het door de PCWG2-gedefinieerde criterium voor rPFS is gebruikt.2 De deelnemers hadden chemotherapienaïef mCRPC en kregen ofwel abiraterone met prednison, ofwel alleen prednison. In een editorial in hetzelfde tijdschrift staat een analyse over enkele belangrijke bevindingen van deze “landmarkanalyse die een validatie voor deze gewijzigde definitie van rPFS in deze setting biedt”.1 Ten eerste was er bij het vaststellen van het optreden en tijdsbeloop van de ziekteprogressie een grote mate van overeenstemming tussen de onderzoekers en onafhankelijke radiologen (75 tot 80%). Dit is essentieel voor de validiteit van een eindpunt. Bovendien was bij 15-20% van de mannen sprake van een flare op de botscan zonder dat daarbij sprake was van ziekteprogressie op de scan. In het verleden

Bij 15-20% was sprake van een flare op de botscan zonder ziekteprogressie op de scan en enzalutamide – een flare tonen, hoewel op dat moment sprake is van een respons. Mannen met een flare op de botscan hebben meestal een PSA-daling en een verbetering van de pijn. In geval van een respons ontstaan meestal geen nieuwe botlaesies bij een volgende follow-upscan. De Prostate Cancer Working group 2 (PCWG2) heeft als definitie voor de ziekteprogressie op de botscan gesteld: het hebben van twee nieuw bevestigde botlaesies in de loop der tijd bij mannen bij wie twee nieuwe laesies werden gezien in deze eerste herbeoordeling, de zogenaamde ‘2+2-regel’. Deze

28-30 augustus 2015 ESMO Academy 2015 Oxford, VK www.esmo.org

31 augustus - 3 september 2015 13th OESO World Conference ‘The Esophagiome’ Monaco www.oeso.org

4-6 september 2015 9th Annual Conference of The International Liver Cancer Association (ILCA 2015) Parijs, Frankrijk www.ilca2015.org

6-9 september 2015 16th World Congress on Lung Cancer Denver, VS www.iaslc.org

9 september 2015 Antoni van Leeuwenhoek DONAMO-dag 2015 Amsterdam, Nederland www.avl.nl/donamo

25-27 september 2015 Breast Cancer Symposium San Francisco, VS www.breastcasym.org

25-29 september 2015 European Cancer Congress 2015 Wenen, Oostenrijk www.esmo.org

30 september 2015 NVvO Oncologiedag ‘Hemato-oncologie’ Amsterdam, Nederland www.nvvoncologie.nl

zouden deze mannen zijn verwijderd uit de trial door de veronderstelling dat sprake zou zijn van progressie, terwijl in werkelijkheid door de behandeling de botmetastasen zichtbaar werden zonder dat er progressie optrad. Bovendien werd er een verband tussen rPFS en de algehele overleving (OS) gevonden. Tot slot levert deze trial gegevens over het behandeleffect van abiraterone bij mCRPC.1,2

Circulerende cellen Een ander onderzoek gepubliceerd in JCO vond dat een panel biomarkers, waarin onder andere het aantal circulerende tumorcellen (CTC) en de

Verkorte productinformatie VARGATEF® ▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: VARGATEF zachte capsules zijn verkrijgbaar in sterkten van 100 mg en 150 mg nintedanib (als esilaat) per capsule. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmers Therapeutische indicaties: VARGATEF is geïndiceerd in combinatie met docetaxel voor de behandeling van volwassen patiënten met lokaal gevorderd, gemetastaseerd of lokaal gerecidiveerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) met adenocarcinoomhistologie na eerstelijns-chemotherapie. Dosering en wijze van toediening: Behandeling met VARGATEF moet worden gestart en gecontroleerd door een arts met ervaring in het gebruik van antikankertherapieën. De aanbevolen dosering VARGATEF is 200 mg tweemaal daags met een tussenpoos van ongeveer 12 uur toegediend op dag 2 tot 21 van een standaard 21-daagse docetaxel behandelingscyclus. VARGATEF mag niet op dezelfde dag ingenomen worden als die van de toediening van docetaxel (= dag 1). Als een dosis VARGATEF wordt gemist, moet toediening hervat worden op de volgende geplande tijd in de aanbevolen dosis. De individuele dagelijkse doses van VARGATEF mogen niet verder dan de aanbevolen dosis worden verhoogd om gemiste doses goed te maken. De aanbevolen maximale dagelijkse dosis van 400 mg mag niet worden overschreden. Patiënten kunnen de therapie met VARGATEF voortzetten na stopzetting van docetaxel zolang klinisch voordeel wordt waargenomen of totdat onaanvaardbare toxiciteit optreedt. Zie voor dosering, wijze van toediening en dosisaanpassingen van docetaxel de desbetreffende productinformatie voor docetaxel. Contraindicaties: Overgevoeligheid voor VARGATEF, pinda’s of soja, of voor één van de hulpstoffen. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen voor gebruik: Een hogere blootstelling aan VARGATEF werd gezien bij oudere patiënten, patiënten met een laag lichaamsgewicht en bij Aziatische patiënten. Het wordt aangeraden patiënten met deze risicofactoren extra te controleren. Diarree dient bij de eerste verschijnselen te worden behandeld met voldoende hydratatie en antidiarrhoica, bijvoorbeeld loperamide, en kan onderbreking, dosisverlaging of staken van de behandeling met VARGATEF vereisen. Op basis van het werkingsmechanisme kan VARGATEF wondgenezing beïnvloeden. Behandeling met VARGATEF mag daarom alleen worden gestart of – in geval van perioperatieve onderbreking – worden hervat als klinisch is geoordeeld dat adequate wondheling plaatsvindt. Ook is bijzondere voorzichtigheid geboden bij de behandeling van patiënten met een eerdere buikoperatie of een recente geschiedenis van een perforatie van een hol orgaan. VARGATEF mag daarom pas ten minste 4 weken na een zware operatie worden gestart. Voor patiënten met recente pulmonale bloeding (> 2,5 ml rood bloed) evenals patiënten met centraal gelegen tumoren met radiologisch bewijs van de lokale invasie van grote bloedvaten of radiologisch bewijs van holtevormende of necrotische tumoren wordt niet aanbevolen om deze patiënten te behandelen met VARGATEF. Therapie met VARGATEF moet definitief worden gestaakt bij patiënten die een gastro-intestinale perforatie ontwikkelen. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij het behandelen van patiënten met een hoger cardiovasculair risico, waaronder bekende

Congressen en symposia

2 oktober 2015 Wetenschappelijke Dag Landelijke Werkgroep Neuro-Oncologie Utrecht, Nederland www.iknl.nl

lactaatdehydrogenase (LDH)-spiegel werden bepaald, een surrogaateindpunt vormt voor de overleving van mCRPC-­patiënten, die eerder werden behandeld met docetaxel. In deze multinationale, gerandomiseerde, dubbelblinde fase III AA-AA-301-trial kregen de deelnemers – net als bovenstaand onderzoek – abiraterone plus prednison versus alleen prednison.

coronaire hartziektes. Patiënten dienen nauwgezet gecontroleerd te worden op trombo-embolische voorvallen. Patiënten die gelijktijdig antistollingsmiddelen innemen, zoals warfarine of fenprocoumon, dienen regelmatig te worden gecontroleerd op veranderingen in protrombinetijd, internationale genormaliseerde ratio (INR) en klinische bloedingsvoorvallen. VARGATEF moet worden gestaakt bij patiënten met levensbedreigende veneuze trombo-embolische reacties. Transaminase-, AF- en bilirubinespiegels moeten worden onderzocht vóór de aanvang van de combinatiebehandeling met VARGATEF plus docetaxel. De waarden moeten worden gecontroleerd zoals klinisch geïndiceerd of periodiek tijdens de behandeling, d.w.z. in de combinatiefase met docetaxel bij het begin van elke behandelingscyclus en maandelijks in geval VARGATEF wordt voortgezet als monotherapie na stopzetting van docetaxel. Tijdens de behandeling dient het bloedbeeld te worden gecontroleerd, in het bijzonder tijdens de gecombineerde behandeling met docetaxel. Frequente controle van het volledige bloedbeeld dient te worden uitgevoerd bij het begin van elke behandelingscyclus en rond de laagst gemeten waarde (ANC) voor patiënten behandeld met VARGATEF in combinatie met docetaxel, en zoals klinisch geïndiceerd na de toediening van de laatste combinatiecyclus. Patiënten met actieve hersenmetastasen worden niet aanbevolen voor behandeling met VARGATEF. Interacties met andere geneesmiddelen: VARGATEF is een P-gp substraat. Het wordt aanbevolen om krachtige P-gp-remmers (waaronder maar niet gelimiteerd tot ritonavir, ciclosporine A, ketoconazol, itraconazol, erytromycine, verapamil, kinidine, tacrolimus, nelfinavir, saquinavir, en amiodaron) gespreid toe te dienen van de toediening van VARGATEF. Tevens kan gelijktijdige behandeling met middelen die P-gp sterk induceren (waaronder maar niet gelimiteerd tot rifampicine, carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital of sint-janskruid (Hypericum perforatum) de blootstelling aan VARGATEF verminderen. De waarschijnlijkheid van geneesmiddelinteracties met VARGATEF gebaseerd op CYP-metabolisme wordt als gering beschouwd. Bijwerkingen: De meest voorkomende bijwerkingen zijn gastro-intestinale klachten (diarree, misselijkheid en braken), verhoogde leverenzymwaarden (ALAT en ASAT) en algemene aandoeningen zoals vermoeidheid en verminderde eetlust. Verpakkingen: 100 mg en 150 mg capsules, verpakkingen met 60 capsules Vergoeding: Volledig declarabel als add-on. Afleverstatus: U.R. Uitgebreide productinformatie is op aanvraag beschikbaar. Boehringer Ingelheim b.v., Comeniusstraat 6, 1817 MS, Alkmaar. Tel: 0800- 22 55 88 Datum: 01 maart 2015 NL/ONC -151036

Bij mannen met gemetastaseerd castratieresistent prostaatkanker (mCRPC) vormt het vaststellen van het behandeleffect een uit­daging. Ten eerste is het lastig om dit bij mannen met alleen botmetastasen te beoordelen met behulp van de traditionele RECISTcriteria. Het prostaatspecifiek antigeen (PSA) is weliswaar waardevol als responsmarker bij bijvoorbeeld androgeenreceptorgerichte therapieën, maar dat is niet altijd het geval bij gebruik van chemotherapie of immuuntherapie. Het vaststellen van patiëntgerapporteerde uitkomsten en pijnscores levert waardevolle, maar wel subjectieve informatie die lastig te kwantificeren en heterogeen is.1

Agenda

Het onderscheidend vermogen van deze surrogaatmarker bij het voorspellen van de mortaliteit was hoog (gewogen c-index van 0,81). De tweejaarsoverleving bij patiënten met CTC’s < 5 (laag risico) versus patiënten met CTC’s van ≥ 5 cellen per 7,5 ml bloed en een LDH-spiegel van > 250 U/l (hoog risico) na 12 weken waren respectievelijk 46 en 2%. Deze resultaten met een panel van biomarkers, waaronder een CTC-telling en LDHspiegel, vormen volgens de auteurs een verdere ondersteuning voor het gebruik ervan als eindpunt in klinische studies. Er zijn andere fase III-studies gaande om de validatie van deze surrogaatmarker op het individuele patiëntniveau te evalueren.3

Referenties 1. Armstrong AJ, Halabi S. Making progress on progression in metastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2015;33:1322-4. 2. Morris MJ, Molina A, Small EJ, et al. Radiographic Progression-Free Survival As a Response Biomarker in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: COUAA-302 Results. J Clin Oncol. 2015;33:1356-63. 3. Scher HI, Heller G, Molina A, et al. Circulating tumor cell biomarker panel as an individual-level surrogate for survival in metastatic castration-resistant prostate cancer. J Clin Oncol. 2015;33:1348-55.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist 150623 BI Vargatef 1B_adv_192x81 v1.indd 1

24-06-15 12:27

MEDIDACT | Oncologie 15

Stel uw patiënt centraal • Snelle, diepe respons

1

• Eenvoudige 1x daags dosering

1

• Beheersbaar veiligheidsprofiel

1

• Geschikt voor een brede groep CML patiënten 1

1. SmPC: SPRYCEL® Summary of Product Characteristics Bristol-Myers Squibb.

729NL15PR02870-01

Zie voor de samenvatting van de productkenmerken elders in dit blad. © Bristol-Myers Squibb Company. Alle rechten voorbehouden.

Juli 2015 / vol. 9 / nr. 3

www.medidact.com/hematologie Redactioneel

Het oude axioma lijkt definitief doorbroken

Kleine berichtjes Kleine berichtjes, vaak in de kantlijnen van de krant. Vaak worden ze overgeslagen bij het lezen. Recent las ik in een landelijk dagblad: vrouw onder verdachte omstandigheden dood gevonden in Heemstede. In Heemstede gebeurt nooit wat, dus mijn aandacht was meteen getrokken. Een 56-jarige vrouw waarschijnlijk vermoord in haar eigen huis. Een verdachte is later die nacht opgepakt. Volgens bronnen gaat het hier om haar zoon, die haar in verwarde toestand iets heeft aangedaan. Onrust. Deze situatie van moeder en haar zoon had ik recent nog in de spreekkamer gehoord. Een paar uur later werd ik door de forensisch arts gebeld en was mijn angst waarheid geworden. Carla was door haar zoon die zich in psychotische toestand bevond om het leven gebracht. Carla. Ik kende haar al vele jaren met een gemetastaseerd mammacarcinoom, waarvoor verschillende lijnen hormonale therapie waren ingezet. Haar vriend had ik ook behandeld voor een AML, en hij was

zo’n drie jaar geleden overleden. Het laatste jaar voerden we veel gesprekken over haar zoon. Hij had schizofrenie. Met name haar gang naar alle instanties om goede zorg voor hem te regelen domineerden de gesprekken. Was het haar gelukt om hem te laten opnemen, stond hij binnen een paar dagen weer buiten. Frustraties en angst. Angst omdat hij steeds meer agressie vertoonde tijdens zijn psychosen. Dan werd hij net een ‘beest’, zei ze dan. Carla was deelneemster in een trial: de BELLEstudie. ‘Belle en het beest’, grapte ze telkens. Na haar dood heb ik veel nagedacht over wat ik voor haar had kunnen doen, maar dat blijft lastig vind ik. Aangezien zij in een studie zat moest er nog wel een SAE worden ingevuld: death by murder, not related to study medication. Daarna vele telefoontjes van CRO en de sponsor van de studie natuurlijk. Vorige week bezocht ik de ISTH in Toronto. Ik ben een teletekst-addict om maar zo

te zeggen. Daar lees ik het bericht: vrouw van 35 doodgeschoten in Hoofddorp. Ik berichtte direct een (iets oudere) vriendin uit Hoofddorp, omdat het vlakbij was gebeurt. Gelukkig kreeg ik snel bericht terug dat het goed ging met haar. Even later volgde echter het bericht dat het de dochter van een andere goede vriend bleek te zijn. Onbegrip en verdriet. Doodgeschoten voor de ogen van haar dochter, door haar ex-vriend na een conflict over geld. Bij hem waren de stoppen doorgeslagen, zo meldt hij in zijn verklaring. Dan denk ik terug aan Carla, het waren precies de woorden die haar zoon had gezegd na de moord op zijn moeder. Twee keer doorslaande stoppen met twee doden tot gevolg. Kleine berichtjes zullen nooit meer het­ zelfde zijn.

Factor XI-antisense en de preventie van VTE Op de annual meeting van de American Society of Hematology (ASH) eind 2014 gooide hoogleraar H.R. (Harry) Büller hoge ogen met zijn onderzoek naar factor XI-antisense en de preventie van veneuze trombo-embolie. Het oude axioma ‘geen verlaging van de kans op trombose zonder verhoging van de kans op bloedingen’ lijkt hiermee definitief doorbroken.

Goed bloedingsmodel “Het stollingssysteem bestaat uit een extrinsiek en intrinsiek deel”, legt Büller uit. “En de afgelopen 50 jaar was de dominante gedachte dat ingrijpen slechts mogelijk was in het extrinsieke deel. Vitamine K-antagonisten bijvoorbeeld, de heparines en later de laag­ moleculaire heparines. We hadden tot voor kort eigenlijk geen goed beeld wat de functie was van het intrinsieke deel en hoe we dat zouden kunnen beïnvloeden.”

Selinexor bij ibrutinibresistent CLL en in combinatie met decitabine bij AML

Een tweetal zaken bracht hier verandering in: een aantal studies die suggereren dat bij patiënten met een factor XI-deficiëntie minder vaak tromboses voorkomen, en dierexperimenteel onderzoek waaruit inderdaad bleek dat het verlagen van FXI – door middel van een FXI-antisense oligonucleotide (FXI-ASO) – het risico op trombose verminderde zonder het risico op bloedingen te verhogen. “Drie jaar geleden hadden we deze gegevens in handen en moesten we besluiten hoe nu verder. We besloten een klinische studie te starten onder patiënten die een electieve primaire totale knieartroplastiek zouden ondergaan. Hiervan weten we namelijk dat ze een sterk verhoogd risico op trombose hebben, terwijl de kans op bloedingen verhoogd is wanneer ze te veel antistolling krijgen toegediend. Het is echter niet alleen een goed bloedingsmodel, maar omdat alle nieuwe antistollingsmiddelen in heup- en knieoperaties zijn onderzocht is het tegelijkertijd een mooi referentiekader.”

20 Ibrutinib plus chemoimmunotherapie bij CLL

23

Voor het eerst responscriteria voor MDS/ MPN opgesteld

24

Op weg naar patiëntgestuurde en doelgerichte CMLbehandeling

25

Veel activiteit in multipel myeloomonderzoek

26 Aanzienlijk meer fracturen na HSCT

27

Studieresultaten In de studie werden 300 patiënten die electieve primaire totale knieartroplastiek

19

Highlights EHA-congres in Wenen

A. Beeker, hoofdredacteur Medidact Oncologie/Hematologie

Het oude axioma lijkt definitief doorbroken

Als een kind in een snoepwinkel, zo voelde prof. dr. Harry Büller (AMC, Amsterdam) zich naar eigen zeggen toen hij begin december de indrukwekkende resultaten van zijn onderzoek naar FXI en de preventie van veneuze trombo-embolie (VTE) op de ASH presenteerde. De hoogleraar vasculaire geneeskunde stond te juichen tijdens de persconferentie en was zo trots als een pauw dat zijn abstract werd gekozen voor de Best of ASH: voor het eerst was aangetoond dat FXI bijdraagt aan postoperatieve VTE en dat het verlagen van FXI uitermate effectief is, nota bene zonder het risico op bloedingen te verhogen.

17

Prof. dr. H.R. Büller, internist AMC Amsterdam

MEDIDACT | Hematologie 17

Factor XI-antisense zouden ondergaan gerandomiseerd naar een van de twee FXI-ASO-regimes (200 of 300 mg) of naar 40 mg enoxaparine eenmaal daags de standaard profylaxe. FXI-ASO werd toegediend als 9 subcutane injecties waarvan de eerste 36 dagen voor de ingreep werd gegeven en de laatste dosis 3 dagen postoperatief. Enoxaparine werd ten minste 8 dagen postoperatief gegeven. De primaire uitkomstmaten waren de incidentie van veneuze trombo-embolie (VTE) of symptomatische gebeurtenissen, terwijl de belangrijkste veiligheidsuitkomst de incidentie van het optreden van bloedingen was.  Uit het onderzoek, waarvan de resultaten begin dit jaar werden gepubliceerd in de New England Journal of Medicine, bleek dat FXI-ASO de geactiveerde partiële trombo­ plastinetijd dosisafhankelijk verlengde, maar

hoge kans is op bloedingen. Dat was een van de grootste bevindingen.”

Kritiek Er was ook commentaar op het NEJM-artikel van Büller et al. In een editorial wordt bijvoorbeeld gesteld dat de veiligheid nog moet worden afgewacht. “De belangrijkste veiligheidsuitkomstmaat was echter het aantal bloedingen en die waren er slechts bij 2,6% van de patiënten in de 300 mg-groep. Wat betreft de VTE’s: een dusdanig laag percentage van 4% is nog nooit eerder gezien. Bovendien was er slechts sprake van heel kleine stolsels.” Büller concludeert daarom drie belangrijke punten: een extreem lage kans op trombose, zonder een hoge prijs in de vorm van toegenomen kans op bloedingen, met daarbij slechts kleine stolsels versus grotere stolsels in vergelijking met het gebruik van andere antistollingsmid-

Bij dit soort lage concentraties is nog nooit gezien dat er dan geen extreem hoge kans is op bloedingen

Slechts het begin De FXI-ASO werkt als volgt: in de lever wordt FXI gemaakt, het mRNA hiervan bindt aan de antisense en wordt vervolgens door het lichaam gezien als een foutje waarop het wordt afgebroken. Büller: “FXI heeft een lange halfwaardetijd. Het duurt daarom vier à vijf weken om FXI met behulp van FXI-ASO subcutaan voldoende naar beneden te krijgen. Op de dag van de operatie, dag 36, hadden de patiënten in de 300 mg-groep een gemiddelde concentratie van 0,2 units/ml, en sommigen zelfs minder dan 0,1. Dat is ongekend laag. Bij dit soort lage concentraties is nog nooit gezien dat er dan geen extreem

Velcade verkorte productinformatie - Productinformatie bij advertentie elders in dit blad samenstelling Elke injectieflacon bevat 3,5 mg of 1 mg bortezomib (als mannitol boronaat ester). Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor subcutane injectie 2,5 mg bortezomib. Na reconstitutie bevat 1 ml oplossing voor intraveneuze injectie 1 mg bortezomib. indicaties Velcade is geïndiceerd als monotherapie of in combinatie met gepegyleerd liposomaal doxorubine of dexamethason voor de behandeling van progressief multipel myeloom bij volwassen patiënten, die minstens 1 eerdere behandeling hebben gehad en die reeds een hematopoëtische stamceltransplantatie ondergaan hebben of die hiervoor niet in aanmerking komen. Velcade is in combinatie met melfalan en prednison geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade in combinatie met dexamethason, of met dexamethason en thalidomide, is geïndiceerd voor de inductiebehandeling van volwassen patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hooggedoseerde chemotherapie met een hematopoëtische stamceltransplantatie. dosering bij behandeling van progressief multipel myeloom Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10-daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Aanbevolen wordt om patiënten te behandelen met 2 Velcade-cycli na het vaststellen van een complete remissie. Ook wordt aanbevolen om responderende patiënten die geen complete remissie bereiken in totaal met 8 Velcade-cycli te behandelen. Velcade kan worden gecombineerd met gepegyleerd liposomaal doxorubicine. Gepegyleerd liposomaal doxorubicine wordt op dag 4 van de VELCADE-behandelcyclus toegediend na de VELCADE-injectie via een 1 uur durend intraveneus infuus, in een dosis van 30 mg/m². Voor bijkomende informatie met betrekking tot gepegyleerd liposomaal doxorubicine, zie de betreffende Samenvatting van de Productkenmerken (SmPC). Velcade kan worden gecombineerd met dexamethason. Dexamethason wordt oraal toegediend in een dosis van 20 mg op de dagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 en 12 van de VELCADE behandelcyclus. Voor bijkomende informatie met betrekking tot dexamethason, zie de betreffende SmPC. dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die niet in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 in combinatie met oraal melfalan en oraal prednison. Een periode van 6 weken wordt beschouwd als een behandelcyclus. Er worden negen Velcade behandelcycli toegediend. In cycli 1-4 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 en 32. In cycli 5-9 wordt Velcade toegediend op de dagen 1, 8, 22 en 29. Melfalan 9 mg/m2 en en prednison 60 mg/m2 dienen beide oraal te worden gegeven op de dagen 1, 2, 3 en 4 van de eerste week van elke cyclus. dosering bij patiënten met niet eerder behandeld multipel myeloom, die in aanmerking komen voor een hematopoëtische stamceltransplantatie. Combinatietherapie met dexamethason. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 10 daagse rustperiode op de dagen 12-21. Deze periode van drie weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason 40 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1, 2, 3, 4 en de dagen 8, 9, 10, 11 van de Velcadebehandelcyclus. Combinatietherapie met dexamethason en thalidomide. Velcade wordt toegediend in een dosering van 1,3 mg/m2 lichaamsoppervlakte op de dagen 1, 4, 8 en 11, gevolgd door een 17 daagse rustperiode op de dagen 12-28. Deze periode van vier weken wordt beschouwd als één behandelcyclus. Er worden vier behandelcycli met Velcade toegediend. Dexamethason wordt oraal toegediend zoals hierboven aangegeven. Thalidomide 50 mg dd wordt oraal toegediend op de dagen 1-14 en als het wordt verdragen wordt de dosis daarna verhoogd tot 100 mg dd op de dagen 15-28. Vervolgens kan het verder worden verhoogd tot 200 mg per dag. doseringsaanpassingen Zie de SmPC voor aanbevolen doseringsschema’s en dosisaanpassingen in opeenvolgende cycli. Als Velcade wordt

Janssen-Cilag B.V.

18

MEDIDACT | Hematologie

delen. Maar wat betekent dit voor de toekomst? “In de eerste plaats is bescheidenheid geboden, het is slechts een begin”, aldus Büller. Toch lijkt het oude axioma – geen verlaging van de kans op trombose zonder een verhoging van de kans op bloedingen – hiermee definitief doorbroken te zijn.

Volgende stap Er zijn in Nederland veel patiënten die langdurig antistolling gebruiken: hemodialysepatiënten, mensen met veneuze trombose, atriumfibrilleren, na een hartinfarct, en acuut coronair syndroom na de acute fase, “In Nederland zijn alleen al 400.000 mensen met atriumfibrilleren die op dit moment vitamine K-antagonisten of een van de nieuwere middelen slikken en een – weliswaar licht – verhoogd risico op bloedingen hebben”, fantaseert Büller verder. “Een antistollingsmiddel zonder verhoogd risico op bloedingen zou alleen voor hen al een enorme vooruitgang zijn. De vraag is hoe FXI laag kan worden gehouden. Vroege data suggereren dat het wellicht slechts eenmaal per twee of vier weken hoeft te worden toegediend, en wie weet in een later stadium wel oraal.” De volgende stap is hoogstwaarschijnlijk een studie bij mensen die een trombose hebben gehad en voor lange termijn moeten worden behandeld. “We willen uiteindelijk uitkomen

gegeven in combinatie met andere chemotherapeutica, dienen bovendien geschikte dosisverlagingen voor deze middelen overwogen te worden in het geval van toxiciteit, overeenkomstig de aanbevelingen in de SmPC. toediening Velcade 3,5 mg bereide oplossing voor subcutaan gebruik wordt subcutaan toegediend in de dij (rechts of links) of de buik (rechts of links). De injectieplaatsen moeten worden afgewisseld voor achtereenvolgende injecties. Als er lokale reacties op de injectieplaats optreden na een subcutane injectie met Velcade, kan ofwel een minder geconcentreerde Velcade-oplossing subcutaan worden toegediend (1 mg/ml in plaats van 2,5 mg/ml) of wordt aanbevolen over te schakelen op intraveneuze injectie. Velcade 3,5 mg of 1 mg bereide oplossing voor intraveneus gebruik wordt toegediend als een intraveneuze bolusinjectie (3-5 seconden) via een perifere of centrale intraveneuze katheter, gevolgd door een spoeling met 0,9% NaCI. Tussen opeenvolgende doses van Velcade moet minstens 72 uur zitten. contra-indicaties Overgevoeligheid voor bortezomib, borium of een van de hulpstoffen. Acute diffuse infiltratieve pulmonale en pericardiale aandoening. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, raadpleeg dan de SmPC van die geneesmiddelen voor additionele contra indicaties. waarschuwingen zie de uitgebreide informatie in de SmPC. Als Velcade in combinatie met andere geneesmiddelen wordt gegeven, dient de SmPC van die andere geneesmiddelen te worden geraadpleegd voordat een behandeling met Velcade wordt gestart. Als thalidomide wordt gebruikt, zijn speciale aandacht voor testen op zwangerschap en preventiemaatregelen vereist. Velcade 1 mg is uitsluitend voor intraveneus gebruik, terwijl Velcade 3,5 mg voor intraveneus of subcutaan gebruik is. Velcade mag niet intrathecaal toegediend worden. Tijdens de behandeling met Velcade dient regelmatig het volledige bloedbeeld gecontroleerd te worden, met differentiële telling, en inclusief bloedplaatjestellingen. Gastro-intestinale toxiciteit, waaronder misselijkheid, diarree, braken en obstipatie, komen zeer vaak voor tijdens behandeling met Velcade. De behandeling gaat zeer vaak gepaard met hematologische toxiciteit (trombocytopenie, neutropenie, anemie). Antivirale profylaxe dient overwogen te worden in verband met reactivatie van het herpes zoster virus bij patiënten die behandeld worden met Velcade. Bij behandeling met Velcade zijn zeer zeldzame gevallen gemeld van een infectie met het John Cunningham virus, leidend tot Progressieve Multifocale Leuko-encefalopathie (PML) en overlijden. Patiënten dienen op gezette tijden gecontroleerd te worden op nieuwe of verergerende neurologische symptomen of klachten die kunnen wijzen op PML. Stop met Velcade wanneer PML wordt gediagnosticeerd en consulteer een PML-specialist. De behandeling met Velcade is zeer vaak geassocieerd met perifere neuropathie, die hoofdzakelijk sensorisch is. Er werden echter gevallen van ernstige motorische neuropathie met of zonder sensorische neuropathie gemeld. Vroegtijdig en regelmatig controleren op symptomen van neuropathie ontstaan tijdens de behandeling, door middel van neurologische evaluatie, dient te worden overwogen bij patiënten die Velcade krijgen in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met neuropathie (bijvoorbeeld thalidomide) en een geschikte dosisverlaging of beëindiging van de behandeling dient te worden overwogen. Epileptische aanvallen werden soms gerapporteerd bij patiënten die geen voorgeschiedenis hadden van zulke aanvallen of van epilepsie. De behandeling is vaak in verband gebracht met orthostatische/houdingsafhankelijke hypotensie. Er zijn meldingen geweest van posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (PRES). Stop de behandeling met Velcade bij patiënten die PRES ontwikkelen. Het ontstaan of verergeren van congestief hartfalen is gemeld tijdens de behandeling met Velcade. Er werden geïsoleerde gevallen van QT-intervalverlenging waargenomen in klinische studies. Zelden werden acute, diffuse, longziekten met infiltraten, van onbekende etiologie zoals pneumonitis, interstitiële pneumonie, longinfiltratie en ‘acute respiratory distress syndrome’ gemeld. Renale complicaties komen vaak voor bij patiënten met multipel myeloom. Patiënten met nierinsufficiëntie moeten nauwkeurig worden gevolgd. Bij patiënten met een matige of ernstige leverinsufficiëntie is de blootstelling aan Velcade verhoogd. Deze patiënten dienen met Velcade te worden behandeld in verlaagde doses en nauwgezet te worden gecontroleerd op toxiciteit. Zie de SmPC voor aanbevolen dosisaanpassingen. Zeldzame gevallen van

Berichtgeving in de media over antistolling Harry Büller hekelt regelmatig de berichtgeving in de media over antistollingsmiddelen, zoals onlangs in de Telegraaf. “In Nederland slikken ongeveer 450.000 mensen vitamine K-antagonisten. In ieder jaarverslag van de trombosedienst staat precies hoeveel mensen er bloeden. En ook bij het gebruik van nieuwere middelen treden bloedingen op. Data suggereren dat het gaat om ongeveer 40% minder bloedingen. Je moet dat verhoogde risico op bloedingen dus wel in perspectief zien. Ik vind het schandalig dat sommige media negatief berichtten over de nieuwe generatie antistolling. Want wat er gebeurt is het volgende: de patiënt heeft van zijn arts bepaalde middelen voorgeschreven gekregen, leest het bericht en stopt prompt met het slikken van zijn medicijnen. Met als mogelijk gevolg een beroerte of longembolie. Het is heel leuk om boos te zijn op de farmacie, maar media onderschatten het effect van dit soort berichten op patiënten. Na een negatief bericht komen hier steevast tientallen telefoontjes van bezorgde patiënten binnen.”

bij mensen met atriumfibrilleren en acute coronaire ziekte, maar we gaan uiteraard niet over één nacht ijs. Na deze ‘tussenstap’ kunnen we mogelijk beginnen met grote studies met tienduizenden patiënten met

leverfalen werden gerapporteerd bij patiënten met ernstige medische aandoeningen en bij gelijktijdig gebruik van verschillende geneesmiddelen. Omdat Velcade een cytotoxisch middel is en snel maligne plasmacellen kan doden, kunnen complicaties door het tumorlysissyndroom optreden. Een normale leverfunctie moet bevestigd worden en de nodige voorzichtigheid is geboden bij patiënten die orale antidiabetica toegediend krijgen. Mogelijk immuuncomplex-gemedieerde reacties werden soms gerapporteerd. De behandeling met Velcade dient te worden stopgezet, indien ernstige reacties zich voordoen. interacties Uit in-vitrostudies is gebleken dat bortezomib een zwakke remmer is van de cytochroom-P450(CYP)-isoenzymen 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 en 3A4. Patiënten die Velcade toegediend krijgen in combinatie met krachtige CYP3A4-remmers (bijv. ketoconazol, ritonavir) moeten zorgvuldig gevolgd worden. Het gelijktijdig gebruik van Velcade met krachtige CYP3A4-inductoren (bijv. rifampicine, carbamezapine, fenytoïne, fenobarbital en sint-janskruid) wordt niet aanbevolen aangezien de werkzaamheid kan verminderen.Tijdens klinische onderzoeken zijn hypoglykemie en hyperglykemie respectievelijk ‘soms’ en ‘vaak’ gemeld bij diabetische patiënten die orale antidiabetica kregen. Bij patiënten op orale antidiabetica die met Velcade worden behandeld, moet de bloedglucosespiegel nauwgezet worden gecontroleerd en de dosering van de antidiabetische medicatie eventueel worden aangepast. anticonceptie Mannelijke patiënten en vrouwelijk patiënten die zwanger kunnen worden moeten effectieve anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden daarna. zwangerschap en borstvoeding. Velcade mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt, tenzij de klinische toestand behandeling met Velcade noodzakelijk maakt. Er zijn geen klinische gegevens voor Velcade beschikbaar over blootstelling tijdens zwangerschap. Het is niet bekend of Velcade bij de mens in de moedermelk wordt uitgescheiden. Tijdens een behandeling met Velcade dient borstvoeding te worden gestopt. Er zijn geen vruchtbaarheidsonderzoeken met Velcade uitgevoerd. Thalidomide is een bekende humane teratogene actieve stof die ernstige levensbedreigende geboorteafwijkingen veroorzaakt. Thalidomide is gecontra indiceerd tijdens zwangerschap en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd tenzij aan alle voorwaarden van het Thalidomide Celgene zwangerschapspreventieprogramma is voldaan. Patiënten die Velcade in combinatie met thalidomide krijgen, dienen te voldoen aan de voorwaarden van het zwangerschapspreventieprogramma van thalidomide. Raadpleeg de SmPC van thalidomide voor aanvullende informatie. rijvaardigheid Velcade kan een matige invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Daarom moeten patiënten voorzichtig zijn als ze een auto besturen of machines gebruiken. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade het meest werden gemeld, zijn nausea, diarree, obstipatie, braken, vermoeidheid, koorts, trombocytopenie, anemie, neutropenie, perifere neuropathie (waaronder sensorische), hoofdpijn, paresthesie, verminderde eetlust, dyspneu, huiduitslag, herpes zoster en myalgie. Ernstige bijwerkingen die tijdens behandeling met Velcade soms werden gemeld, zijn hartfalen, tumorlysissyndroom, pulmonale hypertensie, posterieur reversibel encefalopathiesyndroom, acute diffuse infiltratieve longaandoeningen en zelden autonome neuropathie. Het is belangrijk vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. verpakking type I glazen injectieflacon van 10 ml met een grijze broombutylstop en een aluminiumafsluiting met een koningsblauwe dop. prijs € 1.128,22 per flacon van 3,5 mg, € 340,60 per flacon van 1 mg. (oktober 2013) uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum januari 2014 - Voor de volledige bijsluitertekst verwijzen we u naar www.janssennederland.nl Referenties: 1. San Miguel et al. J Clin Oncol. 2013;31(4):448-55. 2. Harrousseau J-L et al. Blood. 2010; 116(19):3743-50 www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0115/0002

geen effect had op protrombinetijd.1 Rond de tijd van de operatieve ingreep waren de gemiddelde FXI-concentraties respectievelijk 0,38 ± 0,01, 0,20 ± 0,01 en 0,93 ± 0,02 units/ ml bij patiënten die de 200 en 300 mg FXIASO-regimes en enoxaparine kregen. Niveaus van FXII, FIX en FVIII bleken niet aangedaan door FXI-ASO. VTE’s werden gezien bij 26,9 en 4,2% van de patiënten die respectievelijk de 200 en 300 mg FXI-ASO-regimes kregen, ten opzichte van 30,4% van de patiënten in de enoxaparine-groep. Het 300 mg-regime bleek superieur aan enoxaparine-regime (p < 0,001). Bloedingen deden zich voor bij 2,8; 2,6 en 8,3% van de patiënten in respectievelijk de 200 mg-, 300 mg- en enoxaparine-groep.

atriumfibrilleren.” ISIS Pharmaceuticals, het Amerikaanse bedrijf dat FXI-ASO ontwikkelde, zal bij dit onderzoek niet meer betrokken zijn; FXI-ASO is recentelijk gekocht door Bayer Health Care. Tussen nu en het beschikbaar komen voor de klinische praktijk denkt Büller aan nog zo’n vier tot zes jaar. “Trials met 20.000 patiënten kosten nou eenmaal een paar jaar tijd. Voor mij gaat het natuurlijk veel te langzaam, maar ik moet het er mee doen. Ik troost me met de gedachte dat we waarschijnlijk een stevige concurrent van de huidige antistollingsmiddelen in handen hebben.”

Referentie 1. Büller HR, Bethune C, Bhanot S et al. FXI-ASO TKA Investigators. FXI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis. N Engl J Med. 2015;372:232-40.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

Selinexor bij CLL en AML

Selinexor bij ibrutinib-resistent CLL en in combinatie met decitabine bij AML In Blood zijn onlangs twee publicaties verschenen over de effectiviteit van selinexor bij chronische lymfatische leukemie (CLL) en acute myeloïde leukemie (AML). Zachary Hing et al. beschrijven dat de combinatie selinexor-ibrutinib een synergistisch effect heeft bij CLL. Daarnaast concludeert Parvathi Ranganathan dat priming met decitabine het effect van selinexor versterkt bij AML. Ondanks bemoedigende resultaten van behandeling met ibrutinib bij CLL komt een complete respons niet vaak voor en wordt bij een toenemend aantal patiënten resistentie tegen inhibitie van Bruton’s tyrosinekinase

dat inhibitie van de nucleaire ‘exporter’ exportin-1 (XPO1) met selinexor een proapoptotisch effect heeft in CLL-cellen en B-celreceptorsignalering verstoort via BTK-depletie. Hing en collega’s onderzochten dan ook de hypotheses dat 1) selinexor effectief is bij CLL-patiënten met resistentie tegen ibrutinib; en 2) het gelijktijdig remmen van XPO1 en BTK een synergistisch effect heeft bij CLL en ibrutinib-resistentie tegengaat.1

(BTK) geobserveerd. Combinatieregimes die de frequentie van complete remissie vergroten, de tijd tot remissie verkorten en resistentie voorkómen zijn dan ook zeer gewenst. Uit fase I-onderzoek is gebleken

WITH VELCADE

START

Our Commitment to Hematology

VISTA study1

Synergistisch effect De onderzoekers beschrijven dat de combinatie van selinexor en ibrutinib een synergistisch cytotoxisch effect heeft in primaire CLL-cellen en de overleving in een muismodel voor CLL vergroot ten opzichte van behandeling met ibrutinib alleen. Ook bleek selinexor effectief in cellen geïsoleerd uit patiënten met lang­ durige lymfocytose na behandeling met ibrutinib, bij ibrutinib-refractaire muizen en in een cellijn met de BTK C481S-mutatie. Deze eerste beschrijving van gecombineerde activiteit van ibrutinib en selinexor bij CLL zou kunnen leiden tot een nieuw behandelparadigma en vraagt om verder onderzoek in klinische trials bij CLL-patiënten waaronder patiënten met ibrutinib-resistentie, aldus Hing.

Acute myeloïde leukemie Increased partial and complete responses with # VMP-cycles Median OS: 56,4 mo

PR (in VMP group; n=337) CR (in VMP group; n=337)

Median TFI: 19,4 mo (mTFI @ CR: 29.0 mo) Median PFS: 21,7 mo Median TTNT: 30.7 mo (mTTNT @ CR: 37.8 mo)

Best response (n)

250

100

133

134

135

136

92

93

95

98

102

30 36 Weeks

42

48

54

>54

119 109

150

65

50 38 0

CR rate: 30%

128

200

132

129

Ranganathan en collega’s beschreven het effect van behandeling met het hypomethylerende decitabine gevolgd door selinexor bij AML. Eerder rapporteerde deze onderzoeksgroep een CR-percentage van 47% na 10 dagen decitabine bij eerder onbehandelde AML-patiënten (> 60 jaar). Hoewel de over­ leving niet significant beter was ten opzichte van na behandeling met intensievere chemotherapieregimes werd decitabine wel goed verdragen. De auteurs stellen dan ook dat het interessant zou zijn decitabine te onderzoeken in combinatie met andere therapeutische benaderingen zoals het gericht remmen van XPO1, dat is betrokken bij het transport van verschillende tumorsuppressoreiwitten en celcyclusregulatoren.

2

12 6

12

57 18

73

24

84

Analysis of phase III VISTA study, VMP vs. MP

“Treating Myeloma is like a game of chess. Your first moves affect the rest of the game.” Mark Sloan MD, Boston University School of Medicin, USA

Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/VEL/0115/0002

Priming De resultaten laten zien dat behandeling van AML-blasten met decitabine gevolgd door selinexor het antileukemische effect van selinexor versterkt.2 Dit effect wordt mogelijk gemedieerd door re-expressie van een subset nucleaire tumorsuppressorgenen (CDKN1A en FOXO3A) waarvan de transcriptie epigenetisch is onderdrukt via DNA-methylering en waarvan het nucleaire cytoplasmatische transport is gereguleerd door XPO1. De onderzoekers observeerden inderdaad een toename in de expressie van CDKN1A en FOXO3A (op RNAen eiwitniveau) in decitabine- ten opzichte van controlebehandelde cellen. In een MV411-xenograft muismodel verbeterde behandeling met decitabine gevolgd door selinexor de overleving van de muizen significant in vergelijking met behandeling met selinexor alleen in een hogere dosering. Op basis van deze preklinische resultaten is een fase I-studie gestart naar het effect van decitabine gevolgd door selinexor bij oudere patiënten met AML (OSU-13182; NCT02093403).

Referenties 1. Hing ZA, Mantel R, Beckwith KA, et al. Selinexor is effective in acquired resistance to ibrutinib and synergizes with ibrutinib in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;125:3128-32. 2. Ranganathan P, Yu X, Santhanam R, et al. Decitabine priming enhances the antileukemic effects of exportin 1 (XPO1) selective inhibitor selinexor in acute myeloid leukemia. Blood. 2015;125:2689-92.

Janssen-Cilag B.V.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

62040_Vel_adv_NL_HNI-192x271-5.indd 1

28-01-15 14:12

MEDIDACT | Hematologie 19

EHA 2015

20 EHA-congres in Wenen ste

Van 11 tot 14 juni vond in Wenen het 20ste congres van de European Hematology Association (EHA) plaats. Hieronder vindt u een selectie van de belangrijkste presentaties. Een uitgebreider overzicht is beschikbaar op de website www. medidact.com/hematologie. Een geplande interimanalyse van de ELOQUENT-2-studie liet bij patiënten met recidief/refractair multipel myeloom 30% vermindering zien van het risico op progressie of sterfte na behandeling van elotuzumab plus lenalidomide/dexamethason (ELd) in vergelijking met alleen lenalidomide/dexamethason (Ld).1 ELd toonde eerder al bemoedigende resultaten in een fase Ib/II-studie bij patiënten met recidief/refractair multipel myeloom. In deze fase III-studie werden de werkzaamheid en veiligheid van het monoklonale antilichaam plus Ld nader onderzocht: 646 patiënten die 1 tot 3 eerdere behandelingen hadden gehad, werden gerandomiseerd naar ELd of Ld in 28-daagse cycli tot progressie van de ziekte of onacceptabele toxiciteit: elotuzumab (10 mg/ kg i.v.) werd wekelijks gegeven tijdens cycli 1 en 2 en daarna tweewekelijks; lenalidomide (25 mg) werd toegediend op dag 1-21; dexamethason werd wekelijks gegeven (40 mg of 28 mg oraal + 8 mg i.v. in de weken dat elotuzumab werd gegeven). Na een mediane follow-up van 24 maanden was de progressievrije

overleving (PFS) superieur in de ELd-arm: 68 versus 57% na 1 jaar en 41 versus 27% na 2 jaar. Een zeer goede gedeeltelijke respons (of beter) werd waargenomen bij 32,7 en 28,0% van de patiënten in respectievelijk de ELd- en de Ld-arm; een partiële respons werd waargenomen bij respectievelijk 45,8 en 37,5%. Graad 3/4-bijwerkingen behelsden voornamelijk neutropenie (25% in de ELd-arm, 33% in de Ld-arm) en anemie (15% in de ELd-arm en 16% in de Ld-arm). Infecties (elke graad) traden op bij 81% van de patiënten in de ELd-arm en bij 74% van de patiënten in de Ld-arm.

RRAGC-mutaties bij FL Engelse onderzoekers vonden repeterende mutaties in RRAGC bij patiënten met folliculair lymfoom (FL). Aangezien de mutaties zich ook tijdens progressie handhaafden, lijkt dit een uitstekend aangrijpingspunt voor de behandeling van FL, aldus Jessica Okosun.2 FL wordt gekenmerkt door translocatie t(14;18) en mutaties in één of meer componenten van het epigenoom. Hoewel er al meerdere frequente

genmutaties in signaalroutes zijn beschreven (zoals JAK-STAT, NOTCH en NF-kB), is er in het spectrum van deze mutaties een overlap met het diffuus grootcellig B-cellymfoom. Via exoomsequencing en uitgebreide gerichte

de gevonden RRAGC-mutaties vonden deze plaats in 2 subeenheden van het vacuolaire H+-adenosinetrifosfaat ATPase (v-ATPase)-complex. V-ATPase vormt samen met Rag GTPase, Ragulator en SLC38A9 een supercom-

Na een mediane follow-up van 24 maanden was de progressievrije overleving superieur in de ELd-arm sequencing zochten Okosun en collega’s bij FL-patiënten naar nieuwe genmutaties in componenten van de mTOR-signaalroute, die als therapeutische aangrijpingspunten zouden kunnen dienen. Nieuwe somatische mutaties in RRAGC coderend voor een Rag GTPaseproteïne (RagC) werden geïdentificeerd bij 4 van de 5 FL-patiënten die niet waren getransformeerd naar een progressievere vorm van de ziekte. RRAGC-mutaties bevonden zich in de dominante kloon en toonden stabiliteit tijdens progressie van FL. In een uitgebreider cohort werden bij 28 van de 176 (16%) FL-patiënten voor RRAGC coderende mutaties gevonden, terwijl deze mutaties in andere rijpe B-NHL-entiteiten zeldzaam bleken of zelfs ontbraken. In meer dan de helft van

plex op het oppervlak van het lysosoom, dat onder invloed van aminozuren, de activering van het mechanische target van het rapamycinecomplex (mTORC1) bevordert.

EUTOS for CML Het overgrote deel van de patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) wordt behandeld volgens de European Leukemia Net (ELN)-richtlijnen. Dat blijkt uit de presentatie van de eerste analyse van EUTOS for CML, een Europese web-based registry met gegevens van alle patiënten met nieuw-gediagnosticeerd CML.3 Sinds de introductie van tyrosinekinaseremmers is de overleving van patiënten met CML sterk verbeterd. Omdat tot nu toe weinig bekend is over patiënten die niet aan klinische

MabThera SC. Het wachten is voorbij. ®

MabThera in ongeveer 5 minuten toegediend. Indicatie: De subcutane formulering van MabThera is geïndiceerd voor volwassenen bij Non-Hodgkin lymfoom (NHL): • Inductiebehandeling van nog niet eerder behandelde patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie.• Onderhoudstherapie voor de behandeling van patiënten met folliculair lymfoom die responderen op

MabThera SC advertentie 258x193.5mm 2015-05-26.indd 1

20

MEDIDACT | Hematologie

inductietherapie. • Inductiebehandeling van patiënten met CD20 positief diffuus grootcellig B-cel non-Hodgkin lymfoom in combinatie met CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon). Raadpleeg de verkorte versie van de samenvatting van de productkenmerken. Deze vindt u elders in deze uitgave.

01-06-15 13:31

EHA 2015 studies deelnemen, zijn gegevens van alle nieuw gediagnosticeerde CML-patiënten uit 20 Europese landen verzameld in de European Treatment and Outcome Study (EUTOS) for CML. Vervolgens kon worden nagegaan of de patiënten volgens de huidige richtlijnen zijn behandeld en of zij even goede behandelingsresultaten behalen als deelnemers aan klinische studies. In totaal werden gegevens van 2.904 volwassen patiënten geregistreerd. Het grootste deel (94%) van de patiënten werd gediagnosticeerd in een vroeg stadium (chronische fase) van de ziekte (3,5% versnelde fase en 2% in blastenfase), en werd volgens de richtlijnen van ELN behandeld met imatinib (80%). Een klein deel van de patiënten werd behandeld met nilotinib (12%) of dasatinib (3%). De mediane tijd tot complete cytogenetische remissie (8 maanden) bleek vergelijkbaar met die van patiënten die deelnamen aan gerandomiseerde prospectieve studies, terwijl de overleving na 12 (95%) en 24 (92%) maanden lager was. Waarschijnlijk wordt dit veroorzaakt door selectie van patiënten voor deelname aan klinische trials. Na correctie voor Euro-score bleek ook de overleving gelijk aan die in klinische studies. Met het verlopen van het octrooi voor imatinib verwachten de onderzoekers dat in de toekomst nog minder patiënten een substandaardbehandeling ontvangen dan nu het geval is.

Anagrelide met gecontroleerde afgifte Anagrelide controlled release blijkt bij de behandeling van essentiële trombocytemie veranderingen in trombocytenaantallen te induceren die vergelijkbaar zijn met anagrelide immediate release. Dat tonen de eerste resultaten van een Amerikaanse openlabel, single-arm fase II-studie.4 Ondanks de vooruitgang in de diagnose en behandeling van myeloproliferatieve neoplasmen is de behandeling van essentiële trombocytemie sinds de invoering van anagrelide in de Verenigde Staten in 1997 en in Europa in 2004 grotendeels onveranderd. Anagrelide vermindert de productie van trombocyten door remming van megakaryocytenhypermaturatie, en remt

tegelijkertijd cyclisch AMP fosfodi-esterase III. De veelvoorkomende bijwerkingen zoals hoofdpijn, hartkloppingen en vochtretentie zouden aan dit laatste mechanisme zijn te wijten. Aangezien het huidige product direct wordt afgegeven (immediate release, IR), met piekplasmaconcentraties die mogelijk hoger zijn dan nodig, onderzochten Amerikaanse onderzoekers of een product met gecontroleerde afgifte (controlled release, CR) een vergelijkbare werkzaamheid heeft. Tot nu toe namen 98 patiënten deel aan de openlabel, single-arm fase II-studie. De in aanmerking komende deelnemers zijn patiënten met CML, polycythaemia vera, primaire myelofibrose of essentiële trombocytemie, met trombocyten ≥ 600 K/μl, en geen eerder aangetoonde ongevoeligheid voor anagrelide. Anagrelide CR bleek significante verminderingen in trombocytenaantallen te induceren die niet van IR waren te onderscheiden. De behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren vooral van graad 1/2 en in overeenstemming met de al bekende bijwerkingen. Binnenkort worden de data na 6 maanden verzameld en geanalyseerd. Een vergelijkende studie is nodig om het veiligheidsprofiel verder in kaart te brengen, aldus de onderzoekers.

Chemovrije combinatie bij APL Acute promyelocytaire leukemie blijkt goed te genezen met een chemovrije combinatie van verzwakt arseentrioxide (ATO) en ATRA, ook bij hoogrisicopatiënten. Dat blijkt uit de resultaten van NCRI AML17-trial.5 De chemovrije combinatie resulteert in een zeer laag risico op een recidief wat leidt tot een aanzienlijk betere eventvrije overleving en uitstekende totale overleving. De GIMEMAAMLSG-SAL-trial liet eerder zien dat ATO plus ATRA bij laagrisicopatiënten met acute promyelocytaire leukemie (WBC < 10x109/l) minstens zo effectief is als chemotherapie (Lo Coco et al. NEJM. 2013;369:111-21). De NCRI AML17-trial vergeleek antracycline/ATRA (AIDA) met de chemo­vrije combinatie van ATO (in een verzwakte dosering) plus ATRA.

Ook hoogrisicopatiënten (WBC > 10x109/l) werden geïncludeerd, met de mogelijkheid om bij inductie een ​​enkelvoudige dosis GO (6 mg/m2) toe te voegen. Er werd geen significant verschil in percentage complete remissie tussen beide armen gevonden (chemo 89%, chemovrij 94%; OR 0,54; 95%-BI 0,21-1,34; p = 0,18). Op dag 30 en 60 was het percentage sterfgevallen 6 versus 4% (p  = 0,6) en 9 versus 5% (p = 0,2). De vierjaarsoverleving was 89% (chemo) versus 93% (chemovrij) (HR 0,60; 95%-BI 0,26-1,42; p = 0,2), maar de event­ vrije overleving (EFS) was significant beter

dosis ijzersulfaat (325 mg, overeenkomend met 105 mg elementair ijzer) tot het moment van de operatie. Het Hb was bij aanvang van de studie gemiddeld 113 g/l in de FCM-groep en 120 g/l in de ijzersulfaatgroep. Het Hb was direct voor de operatie verhoogd tot respectievelijk gemiddeld 122 g/l versus 124 g/l en was 3 maanden na de operatie respectievelijk gemiddeld 126 g/l versus 123 g/l. De mediane uitgangswaarde ferritine was respectievelijk 32 μg/l versus 76 μg/l, net voor de operatie was deze verhoogd tot respectievelijk gemiddeld 544 μg/l versus 107 μg/l, en bleef gedu-

De eventvrije overleving was significant beter met ATRA plus ATO met ATRA plus ATO (91 versus 74%; HR 0,36; 95%-BI 0,19-0,70; p = 0,003). Er trad verder in de chemovrije arm beduidend minder vaak haaruitval, graad 3/4 lever- en gastro-intestinale toxiciteit op, er werden minder bloeden trombocytentransfusies uitgevoerd en er waren minder dagen antibiotica en minder tijd in het ziekenhuis nodig.

Eenmalig infuus ijzercarboxymaltose Australische onderzoekers lieten in een late breaking abstract zien dat een enkele preoperatieve intraveneuze infusie met ijzercarboxymaltose het preoperatieve Hb en ferritine meer verhoogt dan een dagelijkse orale dosis ijzersulfaat. De experimentele behandeling leidde tot een korter verblijf in het ziekenhuis en een betere kwaliteit van leven.6 De onderzoekers voerden een prospectieve, gerandomiseerde gecontroleerde studie uit met de twee verschillende ijzertherapieën bij patiënten die electieve chirurgie ondergingen: 125 patiënten werden 2-4 weken preoperatief gerandomiseerd naar een enkele intraveneuze infusie van ijzercarboxymaltose (FCM, 1000 mg standaarddosis) of een dagelijkse orale

rende 3 maanden respectievelijk gemiddeld 176 μg/l versus 90 μg/l (p < 0,001). Het aantal dagen in het ziekenhuis was in de FCM-groep gemiddeld 1 dag minder dan in de ijzersulfaatgroep. FCM werd goed verdragen door alle patiënten; er traden geen ernstige bijwerkingen op. Evaluatie van de kwaliteit van leven door middel van de SF36 toonde bovendien een verbetering in fysieke functie, energie en algemene gezondheid in het voordeel van de FCM-groep.

Overleving jonge ALL-patiënt verbeterd Uit onderzoek van het Erasmus MC blijkt dat de overleving van Nederlandse volwassen patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL) tot 70 jaar de laatste jaren flink is toegenomen. De intensievere chemotherapie en de meer frequente toepassing van allogene stamceltransplantaties met daarbij betere ondersteunende zorg lijken hierbij een belangrijke rol te spelen.7 De Rotterdamse onderzoekers analyseerden gegevens van volwassen patiënten met ALL in Nederland gedurende 1989-2012. De gegevens waren afkomstig uit de Nederlandse Kanker Registratie (NKR). Van de 1.833 ALL-patiënten in de

Search less, and... read more

medidact.com/hematologie MEDIDACT | Hematologie 21

EHA 2015 5 leeftijdscategorieën (18-24, 25-39, 40-59, 60-69 en ≥ 70 jaar) kreeg respectievelijk 38; 41; 49; 72 en 43% chemotherapie, 22; 15; 10; 1 en 0% kreeg een autologe stamceltransplantatie

Dr. Ehninger presenteerde de geüpdatete resultaten van de gerandomiseerde placebogecontroleerde trial naar sorafenib versus placebo als add-on bij de standaardbehan-

De toepassing van allo-SCT’s onder patiënten tot 70 jaar is met de tijd toegenomen (auto-SCT), 38; 41; 31; 10 en 0% een allogene stamceltransplantatie (allo-SCT), terwijl 2; 3; 9; 17 en 57% alleen ondersteunende zorg kreeg. Uit de resultaten blijkt dat de toepassing van allo-SCT’s onder patiënten tot 70 jaar met de tijd is toegenomen, terwijl deze voor patiënten ouder dan 70 jaar gelijk is gebleven. De relatieve overleving van patiënten tot 70 jaar nam toe van 19% in de periode 1989-1994 tot 37% in de periode 2007-2012 en was het grootst bij patiënten jonger dan 40 jaar. Bij patiënten ouder dan 70 jaar was er in de tijd geen toename in overleving zichtbaar. De onderzoekers toonden ook aan dat bij patiënten van 18 tot 39 jaar de overleving na behandeling met chemotherapie en allo-SCT gedurende 1989-1994 en 2007-2012 was toegenomen van respectievelijk 25 naar 68% (in geval van chemotherapie) en van 46 naar 66% (in geval van allo-SCT).

deling van AML-patiënten van 60 jaar of jonger. In totaal werden 267 AML-patiënten (18-60 jaar) in de fase II-studie geïncludeerd en gerandomiseerd naar sorafenib (134 patiënten) of placebo (133 patiënten) in combinatie met het standaardprotocol. Na

Sorafenib bij AML Duitse onderzoekers presenteerden het eerste gerandomiseerde bewijs voor kinaseremmende activiteit bij acute myeloide leukemie (AML). Sorafenib, toegevoegd aan de standaardbehandeling, blijkt de eventvrije en recidiefvrije overleving van patiënten met deze vorm van leukemie te verlengen.9 Ondanks het succes van diverse tyrosinekinaseremmers (TKI’s) bij CML en ALL heeft geen enkele TKI tot nu toe activiteit getoond bij patiënten met AML. De werkzaamheid en veiligheid van sorafenib, een multikinase­remmer met activiteit tegen verschillende oncogene kinases die mogelijk een rol spelen in de pathogenese van AML, werden onderzocht in de SORAML-trial.

MEDIDACT | Hematologie

‘Whole-exome sequencing’ in een grootschalige Duitse studie onthulde een aantal nieuwe drivers bij chronische lymfatische leukemie

Effectief bij patiënten met CML of Ph+ ALL die resistent of intolerant zijn óf de T315I mutatie hebben1,2

Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met • chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase ° die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I mutatie hebben • Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) ° die resistent zijn voor dasatinib; ° of die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; ° of die de T315I-mutatie hebben 1. Iclusig SmPC, December 2013 2. Cortes J. et al., N Engl J. Med. 2013;369:1779-1781 Copyright © 2013 ARIAD Pharmaceuticals Benelux, Amsterdam Zuid-Oost. Alle rechten voorbehouden. Datum van herziening van de tekst: Oktober 2013; NL/ICLG/14/0004 Voor productinformatie zie verkorte SmPC elders in dit blad.

665890_AAD_ADV_ICLUSIG_192x271,5.indd 1

22

Nieuwe CLL-drivermutaties

(CLL), die acht functionele aansturingsroutes beïnvloeden.10 Tausch en collega’s voerden binnen de Duitse CLL8-studie een grootschalige whole-exome sequencing uit in 278 CLL-weefselmonsters – voor en na behandeling met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR) of fludarabine en cyclofosfamide (FC)). Om de kans op het opsporen van drivermutaties te vergroten werden eerder gepubliceerde gegevens van whole-exome sequencing geïntegreerd, zodat het cohort uiteindelijk uit 538 CLL-exomen bestond. In de studie kwamen 55 mogelijke CLL-drivermutaties aan het licht, waarvan een groot aantal niet eerder met CLL was geassocieerd. Bij 91,9% van de monsters werd ten minste één

Iclusig® (ponatinib)

Pacritinib bij myelofibrose Nieuwe data van de PERSIST-1-studie laten zien dat pacritinib bij patiënten met myelofibrose effectiever is qua verbetering van symptomen van de ziekte en kwaliteit van leven dan de best beschikbare therapie.8 Deze internationale gerandomiseerde fase III-studie is ontworpen om bij patiënten met myelofibrose de werkzaamheid en veiligheid van pacritinib te vergelijken met de best beschikbare therapie (BAT), inclusief een scala aan off-labelbehandelingen (n  = 327). De uitkomsten werden bepaald met behulp van de Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Forms (MPN-SAF TSS) 1.0 en 2.0. Patiënten vulden dagelijks de specifieke vragensets in met behulp van een elektronische agenda. De resultaten tonen aan dat patiënten die pacritinib kregen een grotere mate van verlichting (mediaan) van symptomen hadden in vergelijking met BAT, te weten: buikklachten (46% verbetering pacritinib vs. geen zonder verbetering BAT), botpijn (32% verbetering met pacritinib vs. 8% verbetering met BAT), gevoel van snel vol zijn (45% verbetering met pacritinib vs. 1% verslechtering met BAT), jeuk (48,5% verbetering met pacritinib vs. 10% verbetering met BAT), nachtzweten (69,5% van de verbetering pacritinib vs. geen verbetering met BAT) en vermoeidheid (27,5% verbetering met pacritinib vs. 4% verslechtering met BAT).

3 jaar follow-up hadden de met sorafenib behandelde patiënten een mediane eventvrije overleving van 20,5 maanden en een driejaars recidiefvrije overleving van 56%. Ter vergelijking: patiënten uit de placebogroep hadden een mediane eventvrije overleving van 9,2 maanden en een driejaars recidiefvrije overleving van 38%. Behandeling met sorafenib vergrootte wel de kans op bijwerkingen zoals koorts, uitslag en bloedingen, maar deze werden in het algemeen goed verdragen.

18-04-14 11:14

EHA 2015 drivermutatie geïdentificeerd en bij 65,4% twee of meer. De drivers bleken van invloed op acht belangrijke celprocessen, waaronder de MAP-ERK-signaalroute (KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K-mutaties) en de MYC-signaalroute (MGA, FUBP1, PTPN1, IRF4-mutaties). De aanwezigheid van een subklonale (bij 66,5%) of klonale driver (bij 84,2%) in de tumormonsters voor behandeling bleek geassocieerd met een significant kortere progressievrije overleving (respectievelijk HR 1,64; p = 0,003 en HR 1,78; p = 0,009).

Referenties 1. Dimopoulos M, et al. ELOQUENT-2: a phase 3, randomized, open-label study of lenalidomide/dexamethason with or without elotuzumab in patients with relapsed/ refractory multiple myeloma. Abstract S471. EHA 2015. 2. Okosun J, et al. Recurrent MTORC1-activating RRAGC mutations in follicular lymphoma. Abstract S472. EHA 2015. 3. Hoffmann VS, et al. Analysis of treatment and outcome data of 2904 patients from the EUTOS population-based registry. Abstract S487. EHA 2015.

5. Burnett A, et al. APL of all risk groups is highly curable with a chemo-free combination of attenuated arsenic trioxide and ATRA. Abstract LB2067. EHA 2015. 6. Khalafallah A, et al. Assessment of intravenous ferric carboxymaltose versus oral iron sulphare in the management of preoperatieve anaemia: a prospective randomized controlled trial. Abstract LB2069. EHA 2015. 7. Szabo A, et al. Improved survival in adult patients with acute lymphoblastic leukemia (all) in the Netherlands: a population-based study on treatment, trial participation and survival, 1989-2012. Abstract P542. EHA 2015. 8. Mesa R, et al. Patient-reported outcomes (PROS) in PERSIST-1: a randomized, multi-country phase III trial of the JAK2 inhibitor pacritinib (PAC) vs. best available therapie (BAT) in myelofibrosis (MF). Abstract LB2072. EHA 2015. 9. Röllig C, et al. Updated results from the SORAML trial comparing sorafenib versus placebo in addition to standard therapy in younger patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Abstract S799. EHA 2015. 10. Tausch E, et al. Whole exome sequencing of 278 chronic lymphocytic leukemia patients from the CCL8 trial uncovers driver mutations with clinical impact and their evolutionary history in cancer pathogenesis. Abstract LB2070. EHA 2015.

Mw. drs. M. Bedaf, wetenschapsjournalist

4. Verstovsek S, et al. Phase 2 study of novel controlled-release formulation of anagrelide (GALE-401) in subjects with myeoloproliferative neoplasm (MPN)related thrombocytosis. Abstract P671. EHA 2015.

Ibrutinib plus chemo-immunotherapie bij CLL Jennifer Brown (Dana-Farber Cancer Institute) en collega’s beschrijven in Blood de toegevoegde waarde van het combineren van de tyrosinekinaseremmer ibrutinib met klassieke chemo-immunotherapie (CIT) bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL).

Veiligheid Geen van de patiënten behandeld met BR-ibrutinib (n = 30) of FCR-ibrutinib (n = 3) had

langdurige hematologische toxiciteit in cyclus 1 (primaire eindpunt). Hoewel vier patiënten over de tijd graad 3/4-neutropenie of -trombocytopenie ontwikkelden, stopten geen van hen de behandeling als gevolg van de bijwerkingen. De meest gerapporteerde bijwerkingen waren diarree, misselijkheid, vermoeidheid, neutropenie en infecties van de bovenste luchtwegen en waren dus zoals verwacht.

Brown JR, Barrientos JC, Barr PM, et al. The Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib with chemoimmunotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2015;125:2915-22.

Mw. dr. S. Claessens, wetenschapsjournalist

Vraag gratis aan

Effectiviteit Na een mediane behandelperiode van 15,7 maanden was de totale respons rate (ORR) met BR-ibrutinib 93,3% (28/30). Vijf patiënten (16,7%) bereikten een complete respons (CR). De progressievrije overleving (PFS) was na 6 en 12 maanden respectievelijk 93,1 en 85,9%. In de extensiestudie (mediane behandelduur 35,4 maanden) was de ORR 93,3%; 12 patiënten (40%) bereikten CR. De mediane tijd tot CR was 18,2 maanden (5,7-36,8). Eén patiënt

InFocus Chronische myeloïde leukemie Vraag dit boekje kosteloos aan met de bijgevoegde antwoordkaart

100 80

PFS (%)

combinatie BR-ibrutinib rechtvaardigen. FCRibrutinib wordt momenteel onderzocht in een fase II-studie.

60

InFocus

Hoewel CIT de klinische respons bij CLL sterk heeft verbeterd, is deze behandeling voor de meeste patiënten niet curatief. Aangezien ibrutinib hoge responspercentages geeft en goed wordt verdragen als monotherapie bij patiënten met CLL, evalueerden Brown et al. de veiligheid en effectiviteit van ibrutinib in combinatie met twee CIT-regimes voor CLL. In deze multicenter fase Ib-studie kregen patiënten met recidiverende/refractaire CLL tot zes cycli bendamustine en rituximab (BR) of fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR) met dagelijks ibrutinib (420 mg) tot ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Inclusie voor de FCR-ibrutinib-groep werd voortijdig gestopt aangezien er weinig fludarabine-naïeve patiënten werden gevonden.

had een partiële respons met lymfocytose (PR-L). Wanneer PR-L werd meegenomen kwam de ORR op 96,7%. De geschatte PFSpercentages waren in de extensiestudie 86,3% na 12 maanden, 78,6% na 18 en 24 maanden en 70,3% na 36 maanden, zie figuur. Alle drie de patiënten die werden behandeld met ibrutinib-FCR bereikten CR. Brown concludeert dat de resultaten het (lopende) fase III-onderzoek naar de

Chronische myeloïde leukemie

Redactie Dr. J.J.W.M. Janssen en prof. dr. G.J. Ossenkoppele Afdeling Hematologie, VU medisch centrum

De cruciale ontdekking van het philadelphiachromosoom door Nowell en Hungerford leidde circa 40 jaar later tot de introductie van tyrosinekinaseremmers voor de behandeling van chronische myeloïde leukemie (CML). De vooruitzichten van CMLpatiënten zijn daarmee drastisch verbeterd.

40 20 0 0

3

6

9

12

15

18

21

24

27

30

33

36

39

42

InFocus Chronische myeloïde leukemie wordt u aangeboden door ARIAD Pharmaceuticals Benelux B.V.

Maanden na start behandeling Aantal ‘at risk’ 30 29 27

24

23

21

20

20

20

20

In dit InFocus-boekje geven dr. J.J.W.M. Janssen en prof. dr. G.J. Ossenkoppele, beiden verbonden aan de afdeling Hematologie van het VUmc te Amsterdam, een overzicht van dit intrigerende ziektebeeld in al zijn facetten. Naast een beschrijving van de basale aspecten en laatste inzichten in de pathofysiologie van de ziekte, wordt uitgebreid ingegaan op behandeling, responsmonitoring en resistentiemanagement.

18

17

16

6

0

Figuur. Progressievrije overleving (PFS) in de BR-ibrutinib-groep. 11009_ad_infocus_cml_126x150_26.indd 1

23-04-15 16:43

MEDIDACT | Hematologie 23

Responscriteria MDS/MPN

Voor het eerst responscriteria voor MDS/MPN opgesteld Voor de meeste volwassen patiënten met myelodysplastisch syndroom (MDS) of een myeloproliferatieve neoplasie (MPN) zijn er geen gestandaardiseerde therapeutische aanbevelingen. Om de behandeling en daarmee de ziekteuitkomsten te optimaliseren, zijn zinvolle klinische en biologische eindpunten en responscriteria voor klinische trials essentieel. De MDS/MPN International Working Group stelde met financiële ondersteuning van de MDS Foundation dergelijke criteria op, die onlangs in Blood verschenen. Chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) is de meest voorkomende subgroep van MDS/MPN. De presentatie ervan is heterogeen. CMML verschilt van andere MDS/MPN bij volwassenen door de aanwezigheid van aanhoudende monocytose, gedefinieerd als een monocytentelling van > 1000/µl, dat ≥ 10% binnen de leukocytendifferentiatie omvat. Atypische BCR-ABL1-negatieve chronische myeloïde leukemie (ACML) wordt gekenmerkt door een linksverschuiving van de leukocytose met ernstige granulocytaire dysplasie, maar het ontbreken van een monocytose of de BCR-ABL1-fusie, die een kenmerk van chronische myeloïde leukemie (CML) vormt. Patiënten met een niet nader te classificeren vorm van myelodysplastische/myeloproliferatieve neoplasie (MDS/MPN-U) zijn fenotypisch heterogeen, wat zich uit in een combinatie van dysplastische en myeloproliferatieve verschijnselen die niet voldoen aan de criteria voor een ander subtype van MDS/ MPN. Een voorlopige entiteit met refractaire anemie, ringsideroblasten en trombocytose (RARS-T) wordt gekenmerkt door anemie, dyserythropoiese en > 15% ringsideroblasten in het beenmerg. Enkele onderscheidende kenmerken van RARS-T zijn de aanwezigheid van een aanhoudende trombocytose (trombocytengetal van ≥ 450 x 109/l), megakaryocyten met myeloproliferatieve cytologische kenmerken en – net als geldt voor andere MDS/MPN of MPN – matige splenomegalie.

respons vast te stellen. In Blood staat een overzichtelijke tabel met enkele criteria: major criteria omvatten een aanzienlijke toename van de miltgrootte of stijging van het percentage blasten en minor criteria omvatten een

klinisch relevante stijging van de transfusiebehoefte of ziektegerelateerde symptomen, een verlies van verbetering in cytopenieën of cytogenetisch bewijs voor klonale evolutie.

er heterogeniteit bestaat tussen de fenotypes, hopen de auteurs dat hun criteria bij alle MDS/ MPN bij volwassenen (dus niet juveniele myelomonocytaire leukemie) gevalideerd kunnen worden.

Conclusie De duale bevindingen van dysplastische en proliferatieve eigenschappen vormen een uitdaging bij de aanpak van MDS/MPN. De gepubliceerde eerste aanbevelingen zullen naar verwachting een verdere verfijning behoeven, aangezien onze kennis over de pathofysiologie van deze ziekte verder verbetert. Hoewel

Savona MR, Malcovati L, Komrokji R, et al. An international consortium proposal of uniform response criteria for myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms (MDS/ MPN) in adults. Blood. 2015;125:1857-65.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Ontdek hoe ver therapie kan gaan

Geharmoniseerde evaluatie

Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met een recidiverend of refractair mantelcellymfoom (MCL) of volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p–deletie of TP53–mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is.

Imbruvica® werd samen met Pharmacyclics Switzerland GmbH ontwikkeld. Janssen-Cilag B.V. is de registratiehouder en verantwoordelijke uitgever van dit document. Verkorte productinformatie staat elders in deze uitgave.

©Janssen-Cilag B.V. -PHNL/IBR/0315/0002 ©Pharmacyclics 2015

Momenteel zijn er weinig evidence-based aanbevelingen voor het beleid bij patiënten met MDS/MPN. De algehele overleving is erg wisselend, variërend van enkele jaren in geval van vele RARS-T of laagrisico CMML tot slechts enkele maanden in geval van veel ACML of hoogrisico CMML. Het ontwikkelen en vergelijken van nieuwe therapieën wordt beperkt door de moleculaire en klinische heterogeniteit en het ontbreken van uniforme responscriteria, op grond waarvan tot zinvolle therapeutische beslissingen kan worden gekomen. Er is behoefte aan nieuwe middelen die doelgericht de pathofysiologische processen bij MDS/MPN aanpakken. Dergelijke medicatie is momenteel in ontwikkeling. Het analyseren van de effectiviteit daarvan vergt een geharmoniseerde evaluatie die speciaal is ontworpen voor MDS/MPN.

Responscriteria In het gerefereerde artikel worden criteria voor het meten van de ziekteprogressie bij MDS/MPN voorgesteld. Een nauwkeurige meting hiervan vormt een uitdaging, maar kan worden bereikt door een systeem met major en minor criteria, om veranderingen in de ziekteactiviteit en de therapeutische JAN 1147 HNI 192x271,5 DEF NED 01.indd 1

24

MEDIDACT | Hematologie

2/04/15 12:37

Chronische myeloïde leukemie

Op weg naar patiëntgestuurde en doelgerichte CML-behandeling De overleving van patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) is sinds de introductie van de verschillende tyrosinekinaseremmers (TKI’s) sterk verbeterd. Er is echter nog steeds ruimte voor verbetering. Behandeling met TKI’s leidt tot op heden nog niet tot genezing van de ziekte vanwege de ongevoeligheid van leukemische stamcellen voor TKI’s. Daarnaast is er ook nog een groep patiënten die resistent of intolerant is voor de verschillende TKI’s. Het onderzoek van internist-hematoloog Noortje Thielen, die 21 mei promoveerde aan het VUmc, richt zich op een aantal onderdelen van CML. Population-based studies zijn belangrijke handvatten om reëel inzicht te krijgen in het voorkomen van een ziekte en in de behandeling en de overleving ervan buiten klinische studies. Deze laatste kunnen een vertekend beeld geven vanwege selectiebias. Thielen verrichte een population-based studie in Nederland en in Europa.

Ouderen profiteren het minst De incidentie van CML is over de jaren stabiel gebleven en bedraagt gemiddeld 0,9 per 100.000 inwoners per jaar en neemt toe met de leeftijd. Nederland bevindt zich daarmee in de middenmoot van Europa, waar de incidenties elkaar niet veel ontlopen. Ondanks

de enorme verbetering in overleving na de introductie van de eerste TKI imatinib in 2001 (vijfjaarsoverleving 36% (1989-2000) en 79% (2007-2012) voor alle leeftijden), concludeerde zij dat de oudere patiënten in Nederland het minst profiteren van de introductie van de TKI’s: veel van hen krijgen geen of geen goede behandeling. Een mogelijke oorzaak is te lage verwachtingen van hematologen omtrent het resultaat van de behandeling.

Pathofysiologie van PNH

patiënten die wel een stijging van het BCR-ABL lieten zien, deden dat op één na binnen 7 maanden na staken. Allen behaalden na het hervatten van TKI-therapie weer een MR 4.5.

Veilig stoppen Deze studie laat zien dat een substantieel deel van de patiënten in een diepe, langdurige moleculaire respons veilig met imatinib kan stoppen zonder progressie van de ziekte. Dit is een belangrijke bevinding voor de vele patiënten die veel bijwerkingen van TKIbehandeling ondervinden. Daarnaast heeft het grote gevolgen voor de zorgverzekeraars: de kosten voor TKI-therapie liggen tussen de 40.000 en 60.000 euro per jaar per patiënt en de prevalentie van CML zal alleen maar verder toenemen.

Patiëntgestuurde behandeling HOVON 78 en 51 Het proefschrift bevat voorts twee gerandomiseerde klinische studies. Om te bekijken of de respons en daarmee de overleving van CML-patiënten nog verder verbeterd kon worden, werd in een van de studies (HOVON 78) het conventionele chemo­ t herapeuticum cytarabine toegevoegd aan imatinib, vroeg in de behandeling. Helaas leidde dit niet tot betere moleculaire responsen. Vooralsnog wordt aangenomen dat CMLpatiënten levenslang zouden moeten worden behandeld met TKI-therapie aangezien de leukemische stamcellen in-­ vitro resistent zijn voor de huidige TKI’s. Staken hiervan zou tot progressie leiden. In de HOVON 51-studie lootten patiënten die minimaal twee jaar in een complete moleculaire respons (MR 4.5) waren tussen stoppen of doorgaan met imatinib. Thielen observeerde dat 39% van de patiënten die stopten met imatinib geen progressie van de ziekte lieten zien en hun diepe moleculaire respons behielden. De gestopte

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van MabThera® bij de behandeling van non-hodgkinlymfoom en chronische lymfatische leukemie Samenstelling: MabThera bevat als werkzaam bestanddeel rituximab, een chimerisch muis/ humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan CD20, voorkomend op pre-B- en volwassen B-cellen. MabThera wordt geleverd in flacons met concentraat voor oplossing voor intraveneuze (i.v.) infusie met 100 mg rituximab in 10 ml of 500 mg rituximab in 50 ml (10 mg/ml) en in flacons als oplossing voor subcutane (s.c.) injectie met 1400 mg/11,7 ml. Indicaties*: MabThera i.v. en s.c. zijn geïndiceerd voor volwassenen bij de volgende indicaties: nog niet eerder behandelde patiënten met stadium III-IV folliculair lymfoom in combinatie met chemotherapie; onderhoudstherapie voor patiënten met folliculair lymfoom die reageren op inductietherapie; in combinatie met CHOP (R-CHOP) voor CD20-positief diffuus grootcellig B-cel non-hodgkinlymfoom (NHL). MabThera i.v. is tevens geïndiceerd voor: stadium III/IV folliculair lymfoom, chemoresistent of tweede of volgend recidief na chemotherapie; voor de behandeling van patiënten met onbehandelde en recidiverende/ refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) in combinatie met chemotherapie. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over de werkzaamheid en veiligheid bij CLL-patiënten die eerder zijn behandeld met monoklonale antilichamen waaronder MabThera, of patiënten refractair voor eerdere behandeling met MabThera plus chemotherapie. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel, voor één van de hulpstoffen, voor muriene eiwitten of hyaluronidase (alleen bij MabThera s.c.). Actieve, ernstige infecties. Ernstig immuungecompromitteerde patiënten. Waarschuwingen: het gebruik van MabThera zou geassocieerd kunnen worden met een verhoogd risico op progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML). Patiënten dienen regelmatig te worden gecontroleerd op nieuwe of verslechterde neurologische symptomen of signalen die mogelijk op PML kunnen wijzen. MabThera wordt in verband gebracht met infusiegerelateerde reacties. Ernstig ‘cytokine release syndrome’ kan binnen 1 à 2 uur na het begin van de eerste infusie optreden en kan samengaan met tumorlysissyndroom. Patiënten met een hoge tumorlast of met ≥25 x 109/l circulerende tumorcellen hebben een hoger risico op een ernstig ‘cytokine release syndrome’ en dienen nauwgezet gevolgd te worden tijdens de eerste infusie. Hypotensie kan optreden tijdens de infusie. Patiënten met een cardiale aandoening in de anamnese en/of cardiotoxische chemotherapie dienen nauwgezet gevolgd te worden. Voorzichtigheid dient te worden betracht bij patiënten met een laag aantal neutrofielen en/of bloedplaatjes. Ernstige infecties, waaronder met fatale afloop, kunnen optreden tijdens MabThera therapie. Artsen dienen voorzichtig te zijn bij de overweging MabThera te gebruiken bij patiënten met een voorgeschiedenis van terug-

MabThera SC bijsluiter_192x108mm 2015-05-29.indd 1

Korte berichten

De laatste jaren ligt de focus van veel CMLonderzoek op het ontwikkelen van stamceltargets en daaruit vloeiende stamcel­ gerichte therapie. Er is nog vrij weinig bekend over de samenstelling van het stamcelcompartiment bij CML-patiënten. Bovendien is het moeilijk om maligne van normale stamcellen te onderscheiden. Thielen was in staat om door middel van twee methoden (flow cytometrie en FISH) leukemische van normale stamcellen te onderscheiden. Hierdoor kon zij aantonen dat het leukemische stamcelaantal bij diagnose van prognostische waarde is. Daarnaast bleek dat patiënten met een hoge leukemische stamcelburden meer hematologische bijwerkingen hadden. Deze bevinding maakt patiëntgestuurde behandeling mogelijk en stelt ons in staat therapieën te ontwikkelen die doelgericht leukemische, maar niet normale stamcellen doden. Mw. dr. N. Thielen

kerende of chronische infecties, of met onderliggende aandoeningen die patiënten mogelijk vatbaar maken voor ernstige infecties. Hepatitis B-reactivatie is gemeld, waaronder plotseling optredende hepatitis met fatale afloop, vooral bij patiënten die blootgesteld waren aan cytotoxische chemotherapie. Het screenen op hepatitis B-virus voorafgaand aan de start van de behandeling met MabThera moet plaatsvinden bij alle patiënten. De veiligheid van immunisatie met levende virale vaccins, volgend op de behandeling met MabThera, is niet onderzocht bij NHL- en CLL-patiënten en wordt daarom niet aanbevolen. Patiënten behandeld met MabThera kunnen niet-levende vaccinaties krijgen. De responssnelheid op deze vaccins kan echter verminderd zijn. Ernstige huidreacties zijn gemeld, zoals toxische epidermale necrolyse (lyell-syndroom) en stevensjohnsonsyndroom, waarvan sommige met een fatale afloop. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen effectieve contraceptie toe te passen tijdens en gedurende 12 maanden na de therapie. Niet toedienen aan zwangere vrouwen tenzij het mogelijke voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Vrouwen dienen geen borstvoeding te geven tijdens en gedurende 12 maanden na de therapie. Bijwerkingen: het veiligheidsprofiel van MabThera s.c. is vergelijkbaar met dat van MabThera i.v. met uitzondering van lokale reacties op de injectieplaats, waaronder pijn, zwelling, verharding, bloeding, erytheem, pruritus en huiduitslag. De meest frequent waargenomen bijwerkingen bij patiënten die MabThera kregen waren infusiegerelateerde reacties (inclusief cytokine release syndroom/tumorlysis-syndroom, infecties (bacteriële en virale infecties, bronchitis) en cardiovasculaire bijwerkingen. Andere ernstige bijwerkingen die gemeld zijn waren hepatitis B-reactivatie en PML. Andere zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn neutropenie, leukopenie, febriele neutropenie, trombocytopenie, angio-oedeem, misselijkheid, pruritus, uitslag, alopecia, koorts, rillingen, asthenie, hoofdpijn en verlaagde IgG-spiegels. Afleverstatus: U.R. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-438171. Voor Roche Oncology services zie www.rocheoncology.nl. Datum: 03-2014 (v01). *MabThera is ook geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met ernstige actieve reumatoïde artritis en voor de inductie van remissie bij volwassen patiënten met ernstige, actieve GPA en MPA. Raadpleeg voor deze indicaties de volledige productinformatie.

Op 10 juni promoveerde Sandra van Bijnen aan de Radboud Universiteit op haar proefschrift: ’Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria: pathophysiology and clinical implications’. Ze bestudeerde de rol van auto-immuniteit in het mechanisme van klonale expansie bij paroxismale nachtelijke hemoglobinurie (PNH) en vond aanwijzingen dat T-cellen hierbij betrokken zijn. Om de vraag te beantwoorden waarom PNH-patiënten trombose krijgen en op welke manier eculizumab dit risico vermindert, onderzocht Van Bijnen verschillende stollingsparameters voorafgaand en tijdens behandeling met eculizumab. Ook bestudeerde zij de rol van neutrofielen bij het ontstaan van PNH-gerelateerde trombose. Ze vond verschillen tussen PNH-patiënten met en zonder een voorgeschiedenis van trombose en liet zien dat behandeling met eculizumab leidt tot een zeer snelle daling van stollingsparameters.  Radboudumc, 10 juni 2015

Megakaryocyten en de functie van trombocyten Uit het promotieonderzoek van Marjolein Meinders, dat ze uitvoerde bij knock-outmuizen, blijkt dat de transcriptiefactoren Sp1 en Sp3 essentieel zijn voor een normale ontwikkeling van megakaryocyten en de functionaliteit van trombocyten. Ook beschrijft ze dat muizen die specifiek in megakaryocyten een Gata1-deficiëntie hebben, lijden aan ernstige trombocytopenie. Hun bloedplaatjes functioneren tevens minder na stimulatie van de receptoren Clec2 en GpVI. Daarnaast onderzocht Meinders de invloed van omgevingsfactoren op de ontwikkeling van megakaryocyten en de plaatjesfunctie. In de muis bevinden megakaryocyten zich zowel in het beenmerg als in de milt. Normaal gesproken leveren de megakaryocyten in het beenmerg de grootste bijdrage aan de productie van trombocyten. De promovenda toonde aan dat onder verschillende omstandigheden van hematopoietische stress, zoals bij een acute ontsteking, de bijdrage van megakaryocyten in de milt aan de plaatjesproductie sterk toeneemt. Daarnaast liet ze zien dat de trombocyten die in dit geval worden geproduceerd een ander fenotype en functie hebben. UvA, 16 juni 2015

Aanpassing indicatie ibrutinib De Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) heeft in haar maandelijkse vergadering positief geadviseerd over het aanpassen van de indicatie voor ibrutinib (Imbruvica®). Ibrutinib is een remmer van Bruton’s tyrosinekinase die nu ook kan worden gebruikt voor patiënten met de ziekte van Waldenström (WM) als tweedelijns­ behandeling of als eerstelijnsbehandeling wanneer chemo-immunotherapie niet in aanmerking komt. CBG, 27 mei 2015

29-05-15 10:05

MEDIDACT | Hematologie 25

Multipel myeloom

In gebieden waar malaria voorkomt is bloedarmoede, vaak een gevolg van ijzertekort of de malaria zelf, een groot probleem. Het geven van ijzer aan kinderen met malaria blijkt echter nadelige gevolgen te hebben. Promovenda Susanne van Santen (Radboudumc) zocht naar een verklaring hiervoor door het effect van malaria op het ijzermetabolisme van macrofagen te onderzoeken. Daarnaast beredeneerde ze dat de toegenomen beschikbaarheid van ijzer bij malaria mede het voorkomen van co-infecties met Salmonella-bacteriën kan verklaren. Ook onderzocht ze de veranderingen van ijzerparameters in bloed, met name hepcidine, in de gezonde zwangerschap en bij moeders en hun pasgeborenen met placenta-infectie. Radboudumc, 16 juni 2015

Multipel myeloom vormt zware belasting Om in kaart te brengen hoe patiënten met multipel myeloom hun kwaliteit van leven ervaren, werd de doorlopende cohortstudie PREAMBLE geïnitieerd. Van 273 patiënten werden gegevens verzameld. Functionele scores lieten een hoog niveau van functioneren zien. Toch bleken patiënten belast, vooral door pijn, ongemak en vermoeidheid. Patiënten meldden lichte pijn of ernstige pijn en ongemak (63,4% [licht] en 14,1% [ernstig]), angst en depressie (45,5% [licht] en 5,3% [ernstig]) en onvermogen om normale activiteiten uit te voeren (52,9% [licht] en 10,6% [ernstig]). Een groter aantal patiënten dat immuunmodulerende middelen kreeg, meldde ernstiger pijn en ongemak (19,4%) dan patiënten die proteasoomremmers (8,3%) of immuunmodulerende middelen plus proteasoomremmers (11,1%) kregen. Cella D, et al. Abstract S148. EHA 2015

Ibrutinib lijkt bij HCL veilig en effectief Amerikaanse onderzoekers verrichtten een fase II-studie naar de respons en de veiligheid van ibrutinib bij de behandeling van haarcelleukemie (HCL). 13 patiënten en 11 met terugval van klassieke HCL (c-HCL)) kregen een dagelijkse dosis van 420 mg ibrutinib (in 28-daagse cycli). Dit resulteerde in 1 volledige MRD-negatieve respons (c-HCL) en 5 gedeeltelijke responsen. Na een mediane follow-upperiode van 14,5 maanden bleven 9 patiënten (69%) progressievrij, 3 toonden progressie en bij 1 patiënt is de behandeling stopgezet. De meest voorkomende graad 3/4-bijwerkingen waren lymfopenie (37%), hypofosfatemie (30%), neutropenie (23%) en infectie (23%). Patiënten die de klinische voordelen van ibrutinib hebben ervaren, mogen het middel blijven nemen zolang onaanvaardbare toxiciteit en progressieve ziekte uitblijven. Jones JA, et al. Abstract S790. EHA 2015.

Nederland heeft een stevige rol in onderzoek op het gebied van multipel myeloom. De HOVON-studies worden internationaal gewaardeerd om hun hoge kwaliteit en veel studies die in het kader van het European Myeloma Network plaatsvinden, worden vanuit Nederland geleid. Internist-hematoloog dr. N.W.C.J. (Niels) van de Donk van het Amsterdamse VUmc beschrijft de belangrijkste ontwikkelingen. Binnen de Hematologie is er waarschijnlijk geen aandachtsgebied waarin zich zo veel grote en snelle doorbraken voltrekken en waarin zich zulke grootschalige veranderingen in richtlijnen afspelen als het aandachtsgebied multipel myeloom. Hoe komt dit? “Het heeft deels te maken met het feit dat succesvol is doorontwikkeld op basis van de doorbraken die zich zo’n 15 jaar geleden voltrokken op het gebied van multipel myeloom met immunomodulatoire geneesmiddelen en proteasoomremmers”, zegt hematoloog Niels van de Donk van het VUmc in Amsterdam. “Vervolgstudies hebben geleid tot afgeleide geneesmiddelen

MEDIDACT | Hematologie

Behandeling in de eerste lijn Lenalidomide wordt op dit moment gebruikt bij recidief myeloom. Maar op basis van nieuwe onderzoeken heeft de European Medicines Agency (EMA) onlangs goedkeuring gegeven om lenalidomide ook te gebruiken in de eerste lijn bij oudere patiënten, vertelt Van de Donk. “Er moet nog wel bekostiging voor geregeld worden”, zegt hij. “Het grote voordeel van deze nieuwe toepassing is dat het ons in staat stelt

Geen proteasoomremmers of immunomodulatoire drugs, maar stoffen met een ander ‘mechanism of action’ met een beter werkings­perspectief, betere verdraagzaamheid of orale varianten. Maar het heeft ook te maken met het gegeven dat onderzoeken die sinds die tijd hebben plaatsgevonden met antistoffen nu voor het eerst de kliniek in gaan. We beschikken nu over een aantal monoklonale antilichamen die

om patiënten thuis te behandelen met twee geneesmiddelen, lenalidomide en dexamethason, die in de vorm van pillen worden verstrekt in plaats van de subcutane toediening die bestaat uit de combinatie van melfalan en prednison met bortezomib (ofwel Velcade®, vandaar de afkorting MPV – red.). Patiënten

Behandeling bij tweede en derde recidief In het verlengde van bortezomib is er nu de irreversibele remmer van het proteoom carfilzomib. “Wat betreft carfilzomib is de ASPIRE-studie van belang”, zegt Van de Donk. “Deze studie toont aan dat carfilzomib plus lenalidomide-dexamethason (KRd) een forse verbetering geeft van de progressievrije overleving in vergelijking met Rd. Het is daarmee een heel effectief regime voor tweede en derde recidief. Het enige nadeel is dat het intraveneus dient te worden toegediend en dat de patiënt hiervoor dus naar het ziekenhuis moet komen. Aan een orale variant wordt gewerkt.” Dan is er nog ixazomib, de eerste orale proteasoomremmer, eveneens een veelbelovende ontwikkeling, stelt Van de Donk. “In HOVON-verband wordt dit middel momenteel onderzocht bij oudere patiënten met myeloom in combinatie met thalidomide en dexamethason”, zegt hij. “Het kan dus zonder

Naam van het geneesmiddel en farmaceutische vorm: Iclusig 15 mg / 45 mg filmomhulde tabletten Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 15 mg of 45 mg ponatinib (als hydrochloride). Therapeutische indicaties Iclusig is geïndiceerd voor gebruik bij volwassen patiënten met – chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, acceleratiefase of blastaire fase, die resistent zijn voor dasatinib of nilotinib; die intolerant zijn voor dasatinib of nilotinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315Imutatie hebben; – Philadelphiachromosoompositieve acute lymfoblastische leukemie (Ph+ ALL) die resistent zijn voor dasatinib; die intolerant zijn voor dasatinib en voor wie een vervolgbehandeling met imatinib klinisch niet aangewezen is; of die de T315Imutatie hebben. Farmacotherapeutische categorie Antineoplastische middelen, proteïnekinaseremmers, ATCcode: L01XE24 Contraindicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de in de SmPC rubriek vermelde hulpstof(fen). Waarschuwingen Myelosuppressie Iclusig wordt in verband gebracht met ernstige (graad 3 of 4) trombocytopenie, neutropenie en anemie. De frequentie van deze bijwerkingen is hoger bij patiënten met CML in de acceleratiefase (APCML) of CML in de blastaire fase (BPCML)/Ph+ ALL dan met CML in de chronische fase (CPCML). In de eerste 3 maanden dient om de 2 weken een volledig bloedbeeld te worden bepaald en daarna maandelijks of zoals klinisch aangewezen. Myelosuppressie was in het algemeen reversibel en werd doorgaans behandeld door tijdelijk te stoppen met Iclusig of de dosis te verlagen. Vasculaire occlusie Arteriële en veneuze trombose en occlusies, met inbegrip van fataal myocardinfarct, beroerte, stenose van grote arteriële vaten van de hersenen, ernstig perifeer vaatlijden, en de noodzaak van spoedprocedures van revascularisatie, zijn bij met Iclusig behandelde patiënten opgetreden. Het risico op voorvallen van vasculaire occlusie houdt waarschijnlijk verband met de dosis Iclusig mag niet worden gebruikt bij patiënten met een geschiedenis van myocardinfarct, voorafgaande revascularisatie of beroerte, tenzij het mogelijke voordeel van behandeling zwaarder weegt dan het mogelijke risico. Bij deze patiënten moeten ook alternatieve behandelingsmogelijkheden worden overwogen voordat behandeling met ponatinib wordt gestart. Alvorens de behandeling met ponatinib te starten moet de cardiovasculaire status van de patiënt worden beoordeeld, met inbegrip van voorgeschiedenis en lichamelijk onderzoek, en moeten de cardiovasculaire risicofactoren actief worden behandeld. Tijdens de behandeling met ponatinib moet de cardiovasculaire status voortdurend worden gecontroleerd, en de medische en ondersteunende therapie voor aandoeningen die bijdragen tot een cardiovasculair risico moet worden geoptimaliseerd. Er moet worden gecontroleerd op de mogelijke aanwezigheid van tromboembolie en vasculaire occlusie en de behandeling met Iclusig moet onmiddellijk worden onderbroken in geval van vasculaire occlusie. Het besluit om de Iclusigtherapie te herstarten moet worden genomen op geleide van een afweging van de voordelen en de risico’s. Hypertensie kan bijdragen aan het risico op arteriële trombotische voorvallen. Tijdens de behandeling met Iclusig moet de bloeddruk worden gecontroleerd en behandeld bij elk bezoek aan de kliniek, en de hypertensie moet worden behandeld tot normaal. De behandeling met Iclusig moet tijdelijk worden onderbroken als de hypertensie niet medisch onder controle wordt gehouden. Tijdens de behandeling optredende hypertensie kwam voor bij met Iclusig behandelde patiënten. Het is mogelijk dat patiënten een dringende klinische interventie nodig hebben voor hypertensie die geassocieerd wordt met verwardheid, hoofdpijn, pijn op de borst of kortademigheid. Congestief hartfalen Fataal en ernstig hartfalen of linkerventrikeldisfunctie kwam voor bij met Iclusig behandelde patiënten, waaronder voorvallen die verband hielden met voorafgaande voorvallen van vasculaire occlusie. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten of symptomen die overeenkomen met hartfalen en ze moeten worden behandeld zoals klinisch aangewezen, met inbegrip van onderbreking van de behandeling met Iclusig. Stopzetting van ponatinib moet worden overwogen bij patiënten die ernstig hartfalen ontwikkelen. Pancreatitis en serumlipase Iclusig wordt in verband gebracht met pancreatitis. De frequentie van pancreatitis is hoger in de eerste 2 maanden van gebruik. Controleer het serumlipase in de eerste 2 maanden om de 2 weken en daarna periodiek. Onderbreking van de behandeling of dosisverlaging kan nodig zijn. Als een verhoogde lipaseactiviteit gepaard gaat met abdominale symptomen, moet met Iclusig worden gestopt en moet de patiënt worden gecontroleerd op aanwijzingen voor pancreatitis. Voorzorg wordt aanbevolen bij patiënten met een geschiedenis van pancreatitis of alcoholmisbruik. Patiënten met ernstige of zeer ernstige hypertriglyceridemie moeten op passende wijze worden behandeld om het risico op pancreatitis te verlagen. Afwijkende leverfunctie Iclusig kan leiden tot verhoogde activiteit van ALAT, ASAT, bilirubine en alkalisch fosfatase. Leverfunctietesten dienen vóór het starten van de behandeling te worden uitgevoerd en periodiek te worden gecontroleerd, zoals klinisch aangewezen. Hemorragie Ernstige bloedingsvoorvallen en hemorragie, met inbegrip van gevallen met fatale afloop, kwamen voor bij met Iclusig behandelde patiënten. De incidentie van ernstige bloedingsvoorvallen was hoger bij patiënten met APCML, BPCML en Ph+ ALL. Cerebrale hemorragie en gastrointestinale hemorragie waren de ernstige bloedingsvoorvallen die het vaakst werden gerapporteerd. De meeste voorvallen van hemorragie, maar niet allemaal, kwamen voor bij patiënten met graad 3/4 trombocytopenie. De behandeling met Iclusig moet worden onderbroken bij ernstige of hevige hemorragie en moet worden geëvalueerd. Interacties Voorzorg moet worden betracht bij gelijktijdig gebruik van Iclusig met matige en krachtige CYP3Aremmers, en matige en krachtige CYP3Ainductoren. Gelijktijdig gebruik van ponatinib met antistollingsmiddelen moet met voorzichtigheid plaatsvinden bij patiënten die een mogelijk risico lopen op bloedingsvoorvallen (zie “Myelosuppressie” en “Hemorragie”). Nauwlettende observatie wordt aanbevolen wanneer ponatinib tegelijk wordt toegediend met stoffen waarvan de concentratie in het serum door ponatinib kan worden veranderd. Bijwerkingen De meest voorkomende ernstige bijwerkingen >1% (tijdens de behandeling optredende frequenties) waren longontsteking, pancreatitis, pyrexie, buikpijn, myocardinfarct, atriumfibrilleren, anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes, febriele neutropenie, hartfalen, verhoogde lipaseactiviteit, dyspneu, diarree, verlaagd aantal neutrofielen, pancytopenie en pericardiale effusie, en, arteriële cardiovasculaire, cerebrovasculaire, perifere vasculaire en veneuze occlusie. In totaal waren de meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) verlaagd aantal bloedplaatjes, huiduitslag, droge huid en buikpijn. Bijwerkingen: Zeer vaak voorkomend (≥ 1/10): infectie van de bovenste luchtwegen, anemie, verlaagd aantal bloedplaatjes, verlaagd aantal neutrofielen, verminderde eetlust, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, hypertensie, dyspneu, hoesten, buikpijn, diarree, braken, constipatie, misselijkheid, verhoogde lipaseactiviteit, verhoogde activiteit alanineaminotransferase, verhoogde activiteit aspartaataminotransferase, huiduitslag, droge huid, botpijn, artralgie, myalgie, pijn in de ledematen, rugpijn, spierspasmen, vermoeidheid, asthenie, perifeer oedeem, pyrexie, pijn. Vaak voorkomend (≥ 1/100, < 1/10): longontsteking, sepsis, folliculitis, pancytopenie, febriele neutropenie, verlaagd aantal witte bloedcellen, uitdroging, vocht vasthouden, hypocalciëmie, hyperglykemie, hyperurikemie, hypofosfatemie, hypertriglyceridemie, hypokaliëmie, gewichtsafname, cerebrovasculair accident, herseninfarct, perifere neuropathie, lethargie, migraine, hyperesthesie, hypoesthesie, paresthesie, voorbijgaande ischemische aanval, wazig zicht, droge ogen, periorbitaal oedeem, ooglidoedeem, hartfalen, myocardinfarct, congestief hartfalen, coronaire hartziekte, angina pectoris, pericardiale effusie, atriumfibrilleren, verlaagde ejectiefractie, perifere arteriële occlusieve ziekte, perifere ischemie, perifere arteriële stenose, claudicatio intermittens, diepveneuze trombose, opvliegers, blozen, longembolie, pleurale effusie, epistaxis, dysfonie, pulmonale hypertensie, pancreatitis, verhoogd amylasegehalte in het bloed, gastrooesofageale refluxziekte, stomatitis, dyspepsie, opgezwollen buik, ongemak in de buik, droge mond, verhoogd bilirubinegehalte in het bloed, verhoogde activiteit alkalisch fosfatase in het bloed, verhoogde activiteit gammaglutamyltransferase, pruritische huiduitslag, exfoliatieve huiduitslag, erytheem, alopecia, pruritus, schilfering van de huid, nachtelijk zweten, hyperhidrose, petechiën, ecchymose, pijnlijke huid, exfoliatieve dermatitis, musculoskeletale pijn, nekpijn, musculoskeletale pijn op de borst, erectiestoornis, koude rillingen, griepachtige ziekte, niethartgerelateerde pijn op de borst, voelbare knobbel, gezichtsoedeem. Soms voorkomend (≥ 1/1.000, < 1/100): tumorlysissyndroom, hersenslagaderstenose, trombose van de netvliesaders, occlusie van de netvliesaders, occlusie van de netvliesslagader, visusstoornis, myocardischemie, acuut coronair syndroom, ongemak aan het hart, ischemische cardiomyopathie, coronair arteriospasme, linkerventrikeldisfunctie, atriumflutter, slechte perifere circulatie, miltinfarct, veneuze embolie, veneuze trombose, maagbloeding, hepatotoxiciteit, geelzucht.Afleverstatus U.R. Houder van de vergunning voor het in handel brengen: ARIAD Pharma Ltd., Riverbridge House, Guildford Road, Leatherhead, Surrey KT22 9AD, Verenigd Koninkrijk Datum van herziening van de tekst 6 mei 2015. Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is op verzoek beschikbaar bij Ariad Pharmaceuticals Benelux B.V. Africa Building, Hoogoorddreef 9, 1101 BA Amsterdam Zuid Oost – The Netherlands – Tel. 0207095006 of via email: [email protected], alsook op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau http://www.ema.europa.eu.

671383_AAD_SMPC_ICLUSIG_192x54.indd 24/06/15 11:35 Verkorte productinformatie Sprycel® filmomhulde tabletten1 Samenstelling: Sprycel filmomhulde tabletten bevatten 20, 50, 70, 100 of 140 mg dasatinib. Farmacotherapeutische groep: Proteïnekinaseremmer, ATC-code L01XE06. Indicaties: Behandeling van volwassen patiënten met: - nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) chronische myeloïde leukemie (CML) in de chronische fase, - CML in de chronische, acceleratiefase of blastaire crisis, die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen inclusief imatinibmesilaat, - Ph+ acute lymfoblastaire leukemie (ALL) en lymfoïde blasten CML die resistent of intolerant zijn voor eerder toegediende geneesmiddelen. Dosering: De aanbevolen startdosering voor CML in de chronische fase is 100 mg dasatinib eenmaal daags, oraal in te nemen. De aanbevolen startdosering voor CML in de acceleratiefase, myeloïde of lymfoïde blastaire crisis (gevorderde fase) of Ph+ALL is 140 mg eenmaal daags, oraal in te nemen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Klinisch relevante interacties: gelijktijdig gebruik met een potente CYP3A4-remmer wordt niet aangeraden, omdat dit de blootstelling aan dasatinib kan verhogen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en geneesmiddelen die CYP3A4 induceren kan de blootstelling aan dasatinib in aanzienlijke mate verlagen. Gelijktijdig gebruik van dasatinib en een CYP3A4-substraat kan de blootstelling aan het CYP3A4-substraat verhogen. Gelijktijdig gebruik met H2-antagonisten en protonpompremmers wordt niet aangeraden. Producten met aluminiumhydroxide/magnesiumhydroxide moeten ten minste 2 uur voor of 2 uur na toediening van dasatinib worden gebruikt. Speciale populaties: voorzichtigheid is geboden bij toediening van Sprycel aan patiënten met leverfunctiestoornissen. Belangrijke bijwerkingen: Beenmergsuppressie: behandeling met Sprycel gaat vaak gepaard met anemie, neutropenie en trombopenie. Bij patiënten met CML in de vergevorderde fase of Ph+ ALL dient het totale bloedbeeld de eerste 2 maanden wekelijks gecontroleerd te worden en daarna iedere maand of op klinische indicatie. Bij CML patiënten in de chronische fase dient het totale bloedbeeld gedurende 12 weken iedere 2 weken gecontroleerd te worden, en daarna iedere 3 maanden of zoals klinisch geïndiceerd. Bloedingen: Bij CML patiënten in de chronische fase (n = 548) hadden 5 patiënten (1%) die dasatinib kregen een graad 3 of 4 bloeding. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten die behandeld moeten worden met anticoagulantia of geneesmiddelen die de trombocytenfunctie remmen. Vochtretentie: Behandeling van dasatinib gaat vaak gepaard met vochtretentie, inclusief een graad 3 of 4 pleurale en pericardiale effusie. Pulmonale arteriële hypertensie (PAH): PAH is gemeld in verband met behandeling met dasatinib. In deze gevallen werd PAH gemeld na het starten van de behandeling met dasatinib waaronder na meer dan een jaar behandelen. Patiënten moeten worden gecontroleerd op klachten en symptomen van onderliggende cardiopulmonale aandoeningen voorafgaand aan het starten van de behandeling met dasatinib. Indien tijdens behandeling PAH wordt gediagnosticeerd moet de behandeling met Sprycel blijvend worden gestaakt. QT-verlenging: gegevens uit in vitro-onderzoek wijzen erop dat dasatinib de potentie heeft het QT-interval te verlengen. Hypokaliëmie of hypomagnesiëmie moet worden gecorrigeerd voordat Sprycel wordt toegediend. Cardiale bijwerkingen: Patiënten met risicofactoren of met hartziekten in de voorgeschiedenis moeten zorgvuldig worden gecontroleerd op klinische klachten of verschijnselen van cardiale disfunctie zoals pijn op de borst, kortademigheid en overmatig zweten. Dit geneesmiddel bevat lactose. Bijwerkingen: Tijdens de fase III-studie bij nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase werd een follow-upduur van minimaal 12 maanden de behandeling gestaakt wegens bijwerkingen door 5% van de patiënten die werden behandeld met SPRYCEL en door 4% van de patiënten die werden behandeld met imatinib. Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden, waren de cumulatieve percentages van patiënten waarbij de behandeling werd gestaakt respectievelijk 14% en 7%. Van de 1.618 met dasatinib behandelde patiënten met CML in de chronische fase werden bij 329 patiënten (20,3%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling, en van de 1.094 met dasatinib behandelde patiënten met de ziekte in een vergevorderde fase werden bij 191 patiënten (17,5%) bijwerkingen gemeld die leidden tot stopzetting van de behandeling. In klinisch onderzoek met 24 maanden follow-up naar CML in de chronische fase hadden 10 van de 215 imatinib-intolerante patiënten dezelfde graad 3 of 4 niet-hematologische toxische reacties met SPRYCEL als met voorafgaand imatinib. Op basis van een follow-upduur van minimaal 12 maanden waren de bijwerkingen die het meest frequent werden gemeld door nieuw gediagnosticeerde CML patiënten in de chronische fase die met SPRYCEL werden behandeld: vochtretentie (waaronder pleurale effusie) (19%), diarree (17%), hoofdpijn (12%), huiduitslag (11%), musculoskeletale pijn (11%), misselijkheid (8%), vermoeidheid (8%), myalgie (6%), braken (5%) en spierontsteking (4%). Na een follow-upduur van minimaal 60 maanden waren de cumulatieve percentages voor huiduitslag (14%), pijn in de skeletspieren (14%), hoofdpijn (13%), vermoeidheid (11%), misselijkheid (10%), myalgie (7%), braken (5%) en ontsteking van de spieren of spasmen (5%) met ≤ 3% toegenomen. De cumulatieve percentages van vochtretentie en diarree waren respectievelijk 39% en 22%. De frequentst gemelde bijwerkingen door patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL waren vochtretentie (waaronder pleurale effusie), diarree, hoofdpijn, misselijkheid, huiduitslag, kortademigheid, bloeding, vermoeidheid, pijn in de spieren, infectie, overgeven, hoesten, buikpijn en koorts. Bij 5% van de patiënten die resistent of intolerant waren voor een voorafgaande behandeling met imatinib en die werden behandeld met SPRYCEL werd geneesmiddelgerelateerde febriele neutropenie gemeld. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Zie Z-index. 20, 50, 70 en 100 mg: volledig vergoed. Voor volledige productinformatie, zie geregistreerde Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, maart 2015.

▼ Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl. samenstelling Elke harde capsule bevat 140 mg ibrutinib. indicatie Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd of refractair mantelcellymfoom (MCL). Imbruvica is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) die ten minste één eerdere behandeling hebben gehad, of als eerstelijnsbehandeling in aanwezigheid van 17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten voor wie chemo-immunotherapie niet geschikt is. dosering De aanbevolen dosis voor de behandeling van MCL is 560 mg (vier capsules) eenmaal daags en de aanbevolen dosis voor de behandeling van CLL is 420 mg (drie capsules) eenmaal daags. De behandeling dient te worden voortgezet tot de ziekte progressief wordt of tot de behandeling niet langer door de patiënt wordt verdragen. dosisaanpassingen De dosis van Imbruvica dient te worden verlaagd tot 140 mg eenmaal daags (één capsule) bij gelijktijdig gebruik met matige of sterke CYP3A4 remmers of gedurende maximaal 7 dagen te worden onderbroken bij gelijktijdig gebruik met sterke CYP3A4-remmers. De behandeling met Imbruvica dient te worden onderbroken bij iedere nieuwe of verergerende niet-hematologische toxiciteit van graad 3 of hoger, neutropenie van graad 3 of hoger met infectie of koorts, of graad 4 hematologische toxiciteit. Nadat de symptomen van de toxiciteit zijn afgenomen tot graad 1 of tot aan het beginniveau (herstel), kan de behandeling met Imbruvica worden hervat met de begindosis. Als de toxiciteit opnieuw optreedt, dient de eenmaaldaagse dosis te worden verminderd met één capsule (140 mg). Een tweede dosisverlaging met 140 mg kan zo nodig worden overwogen. Als deze toxiciteit na twee dosisverlagingen aanwezig blijft of terugkeert, stop dan met dit geneesmiddel. Voor patiënten met een lichte leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse A), is de aanbevolen dosis 280 mg per dag (twee capsules). Voor patiënten met een matig ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse B), is de aanbevolen dosis 140 mg per dag (één capsule). Toediening van Imbruvica aan patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (Child Pugh klasse C) wordt niet aangeraden. Controleer patiënten op toxiciteitsverschijnselen. toediening Imbruvica moet eenmaal daags, steeds op ongeveer hetzelfde tijdstip, oraal worden ingenomen met een glas water. De capsules dienen in hun geheel te worden doorgeslikt met water en mogen niet worden geopend of gebroken en er mag niet op worden gekauwd. Imbruvica mag niet worden

JAN 1147 HNI bijsl. 192x54 DEF NED 01.indd 1

26

echt veelbelovend zijn. Ook komen er steeds meer drugs beschikbaar met hele nieuwe werkingsmechanismen.”

die zwak zijn hoeven dus niet iedere keer toch naar het ziekenhuis te komen. En patiënten die juist nog sterk genoeg zijn om te werken of een andere actieve levensinvulling na te streven, hoeven dit ook niet te onderbreken voor ziekenhuisbezoek. MPV heeft verder als voordeel dat er na negen kuren geen therapie meer gegeven wordt, terwijl lenalidomide-dexamethason gegeven wordt tot aan progressie. Voor patiënten is zo’n therapievrij interval vaak erg prettig.”

729NL15PR02915-01

Bloedarmoede als gevolg van malaria

Veel activiteit in multipel myeloomonderzoek

ingenomen met grapefruit-/pompelmoessap of zure sinaasappels (pomerans). contra-indicaties Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstof(fen). Het gebruik van middelen die sint-janskruid bevatten. waarschuwingen Bij patiënten die met Imbruvica waren behandeld, zijn meldingen geweest van hemorragie, zowel met als zonder trombocytopenie. Warfarine of andere vitamine K-antagonisten dienen niet gelijktijdig met Imbruvica te worden toegediend. Supplementen zoals visolie en vitamine E-preparaten dienen vermeden te worden. Men dient bijzonder voorzichtig te zijn als er een behandeling met anticoagulantia is ingesteld. Imbruvica dient ten minste 3 tot 7 dagen voor en na een operatie te worden onderbroken. Overweeg om Imbruvica tijdelijk te stoppen bij leukostase. Geef ondersteunende zorg, inclusief hydratatie en/of cytoreductie (debulking), indien geïndiceerd. Patiënten dienen te worden gecontroleerd op koorts, neutropenie en infecties en indien geïndiceerd dient een passende anti-infectieve therapie te worden ingesteld. Infecties zijn waargenomen (inclusief sepsis, neutropene sepsis, en bacteriële, virale of schimmelinfecties). Enkele van deze infecties gingen gepaard met ziekenhuisopname en overlijden. De meeste patiënten met fatale infecties hadden ook neutropenie. Graad 3- of 4-cytopenieën (neutropenie, trombocytopenie en anemie) zijn gemeld tijdens een behandeling met Imbruvica. Voer elke maand een complete bloedtelling uit. Atriumfibrilleren en boezemfladderen zijn gemeld, in het bijzonder bij patiënten met cardiale risicofactoren, acute infecties en een voorgeschiedenis van atriumfibrilleren. Zorg voor periodieke klinische controle op atriumfibrilleren bij alle patiënten. Patiënten die symptomen ontwikkelen van aritmie of voor het eerst dyspneu krijgen, dienen klinisch te worden onderzocht en indien geïndiceerd dient een elektrocardiogram (ecg) te worden gemaakt. Bij patiënten met reeds bestaand atriumfibrilleren die behandeling met anticoagulantia nodig hebben, moeten alternatieve behandelopties voor Imbruvica worden overwogen. Bij patiënten die atriumfibrilleren ontwikkelen tijdens de behandeling, moet het risico op trombo-embolische ziekten grondig worden beoordeeld. Bij patiënten met een hoog risico en bij wie alternatieven voor Imbruvica niet geschikt zijn, moet een streng gecontroleerde behandeling met anticoagulantia worden overwogen. Bij behandeling met Imbruvica is melding gemaakt van het tumorlysissyndroom. Patiënten met een hoge tumorlast voorafgaand aan de behandeling hebben een verhoogd risico op het tumorlysissyndroom. Volg patiënten nauwgezet op en neem geschikte voorzorgsmaatregelen. In een fase II-studie bleek dat Imbruvica een geringe verkorting van het QTcF-interval veroorzaakt (gemiddeld 7,5 ms). Gelijktijdige toediening van Imbruvica

met sterke of matige CYP3A4-remmende of inducerende middelen moet waar mogelijk worden vermeden. Indien een CYP3A4-remmer moet worden gebruikt, dienen patiënten nauwlettend te worden gecontroleerd op toxiciteitsverschijnselen. Als een CYP3A4-inducerend middel moet worden gebruikt, controleer de patiënten dan nauwlettend op verschijnselen van gebrek aan werkzaamheid van Imbruvica. Vrouwen die zwanger kunnen worden moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. interacties Gelijktijdig gebruik van Imbruvica en geneesmiddelen die CYP3A4 sterk of matig remmen, kunnen de blootstelling aan ibrutinib verhogen en dienen te worden vermeden. Er bestaat een risico dat ibrutinib intestinaal CYP3A4 kan remmen en daardoor de blootstelling aan substraten van CYP3A4 verhoogt. Er is een theoretisch risico dat geneesmiddelen die de pH van de maag verhogen (bijv. protonpompremmers), de blootstelling aan ibrutinib verlagen. Ibrutinib is in vitro een P-gp-remmer. Substraten van P-gp met een smalle therapeutische marge, zoals digoxine, moeten ten minste 6 uur voor of na Imbruvica worden ingenomen. zwangerschap en borstvoeding Vrouwen dienen te voorkomen dat ze zwanger worden zolang ze Imbruvica gebruiken en tot 3 maanden na het eind van de behandeling. Vrouwen die hormonale anticonceptie gebruiken dienen daar een barrièremethode aan toe te voegen. Imbruvica mag niet tijdens de zwangerschap worden gebruikt. Borstvoeding moet worden gestaakt tijdens behandeling met Imbruvica. bijwerkingen zie hiervoor de SmPC. De vaakst voorkomende bijwerkingen (≥ 20%) waren diarree, skeletspierstelselpijn, bovenste luchtweginfectie, blauwe plek, rash, nausea, pyrexie, neutropenie en constipatie. De vaakst voorkomende graad 3/4 bijwerkingen (≥ 5%) waren anemie, neutropenie, pneumonie en trombocytopenie. overdosering Patiënten die meer hebben ingenomen dan de aanbevolen dosis, dienen nauwlettend gecontroleerd te worden. verpakking HDPE-flessen met een kindveilige polypropyleen sluiting. Elke doos bevat één fles met 90 of 120 harde capsules. afleveringswijze geneesmiddel op medisch voorschrift. uitgebreide productinformatie op verzoek beschikbaar. datum februari 2015.

www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42

©Janssen-Cilag B.V. – PHNL/ IBR/0315/0002 ©Pharmacyclics 2015

Korte berichten

2/04/15 14:33

Fracturen na HSCT Onderzoek naar het ontstaan van multipel myeloom Naast onderzoek naar mogelijke nieuwe behandelopties voor patiënten met multipel myeloom vindt ook nog steeds veel onderzoek plaats naar het ontstaan van de ziekte, enerzijds om inzicht te krijgen in de pathogenese en anderzijds om nieuwe behandelopties te ontdekken. Vanuit het VUmc vindt translationeel onderzoek plaats op dit gebied, waarbij wordt gekeken naar het immuunsysteem, naar antistoffen en naar de vraag hoe het micromilieu de ontwikkeling van kanker beïnvloedt. Naast Niels van de Donk zijn Henk Lokhorst, Tuna Mutis, Anton Martens, Richard Groen en Sonja Zweegman bij dit onderzoek betrokken. Een website die de achtergrond en vorderingen van het onderzoek beschrijft, is in ontwikkeling.

Dr. N.W.C.J. van de Donk, hematoloog VUmc Amsterdam

infuus worden toegediend en dat is niet het enige voordeel. Het blijkt ook krachtig te zijn en goed verdragen te worden.”

Monoklonale antilichamen Naast deze ontwikkelingen, die alle voortborduren op de doorbraken die pakweg 15 jaar geleden plaatsvonden, zijn er zoals Van de Donk al aangaf als tweede categorie van ontwikkeling de monoklonale antilichamen. Hij vertelt: “Fase II-studies tonen aan dat combinaties van daratumumab met andere

anti-myeloommiddelen erg effectief zijn. Daarom zijn er grote fase III-studies gestart om dit verder uit te zoeken: de Pollux- en de Castor-studie. In samenwerking met Frankrijk start nu de HOVON 131-studie bij mensen tot 66 jaar. Zij krijgen eerst een behandeling met VTD met of zonder daratumumab, dan stamceltransplantatie, vervolgens wederom VTD-behandeling met of zonder daratumumab en tot slot wel of niet twee jaar onderhoudsbehandeling met daratumumab. We doen dit onderzoek in samenwerking met de

Intergroup Francophone de Myelome (IFM), en we doen daarbij ook interessante side studies zoals die naar klonale evolutie en de invloed van deze therapie op het immuunsysteem. Bij het laboratoriumonderzoek dat hierbij komt kijken, zijn de laboratoria van het Erasmus MC en VUmc betrokken.” Een andere ontwikkeling is elotuzumab, een antistof tegen CS1. Van de Donk vertelt: “In fase II-onderzoek toont elotuzumab met lenalidomide en dexamethason een goede progressievrije overleving. Binnenkort worden de resultaten van fase III-onderzoek bekend waarin patiënten werden behandeld met lenalidomide-dexamethson met of zonder elotuzumab. In tegenstelling tot daratumumab heeft elotuzumab van zichzelf geen activiteit, maar zorgt het alleen voor stabilisering van de ziekte.”

Transportremmer Dan is er nog de derde klasse waarover Van de Donk het al had, stoffen die tot een heel andere categorie behoren dan wat behandelaars al tot hun beschikking hadden. “Geen proteasoomremmers of immunomodulatoire drugs, maar stoffen met een ander ‘mechanism of action’”, vertelt Van de Donk. “Een van de interessante nieuwe middelen is

selinexor. Dit middel remt het transport van tumorsuppressoreiwitten van de celkern naar het cytoplasma. In de Selvedex-studie die op dit moment loopt, wordt selinexor gecombineerd met bortezomib en dexamethason voor patiënten met recidief multipel myeloom die nog wel gevoelig zijn voor bortezomib.”

Nieuwe combinaties maken Naast deze drie is er ook nog een vierde behandelroute. “Je kunt ook slimme combinaties maken van nieuwe en oude middelen”, zegt Van de Donk. “De REPEAT-studie, opgezet door VUmc in combinatie met een aantal andere ziekenhuizen in het land, is bedoeld om patiënten met lenalidomide-refractair recidief multipel myeloom te behandelen met een combinatie van lenalidomide, cyclofosfamide en prednison. Deze combinatie bleek effectief en werd door de patiënten goed verdragen. We zijn nu bezig met de evaluatie van fase II van deze studie. Cyclofosfamide is een middel dat al zeker 50 jaar wordt toegepast. Een mooi voorbeeld dus van hoe je oude en nieuwe middelen kunt combineren om tot nieuwe oplossingen te komen voor patiënten.” Drs. F. van Wijck, wetenschapsjournalist

Aanzienlijk meer fracturen na HSCT Omdat steeds meer patiënten na een hematopoietische stamceltransplantatie (HSCT) langdurig in leven blijven, worden de late effecten van deze interventie steeds belangrijker. In een recente publicatie in JCO stond vermeld dat deze mensen een aanzienlijk verhoogd risico hebben op fracturen. In de afgelopen twee decennia is het aantal langetermijnoverlevenden na autologe en allogene HSCT aanzienlijk toegenomen. Door deze behandeling kan op termijn een verlies van botweefsel optreden met fracturen als gevolg. Een toegenomen botverlies bij patiënten na een HSCT kan onder andere optreden door intensieve chemotherapie, total body radiotherapie en gebruik van corticosteroïden na de transplantatie. Osteoporose en fracturen hebben een negatieve impact op de kwaliteit van leven, ook na een HSCT.

Vergelijkingen De voor leeftijd en sekse specifieke incidentiecijfers van fracturen na HSCT waren significant groter dan die zijn beschreven in de Amerikaanse bevolking in vrijwel alle subgroepen. Een opvallend verschil was een ongeveer acht keer groter risico bij vrouwen en een ongeveer zeven tot negen keer groter risico bij mannen in de leeftijdscategorie van 45-64

jaar in vergelijking met eerdere Amerikaanse surveys naar fracturen. Pundole XN, Barbo AG, Lin H, et al. Increased incidence of fractures in recipients of hematopoietic stem-cell transplantation. J Clin Oncol. 2015;33:1364-70.

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Well organized, so...

Verbanden met fracturen De 7.620 deelnemers aan een retrospectieve studie uit Texas ondergingen in de periode 1997-2011 een HSCT. Bij hen werd tot eind 2013 geïnventariseerd of er fracturen optraden. Bij 8% (n = 602) trad een fractuur op. Er werd een significant verband tussen leeftijd, onderliggende ziekte en type HSCT enerzijds en het optreden van fracturen anderzijds gevonden.

experience more

medidact.com/hematologie MEDIDACT | Hematologie 27

Extending what’s possible Introductie van de 1ste drievoudige angiokinaseremmer voor de behandeling van 2e lijns adenocarcinoom van de longen. Vargatef® met docetaxel verlengt de mediane overleving met meer dan 1 jaar (12.6 maanden t.o.v. 10.3 maanden) in vergelijking met docetaxel monotherapie1

NL/ONC -151036

1. Reck M, et al. Lancet Oncol 2014; 15 :143-55