Nemoci glomerulů
1 Normální anatomie Obr. 1 Anatomie glomerulu a juxtaglomerulárního aparátu
Normální anatomie Reakce přecitivělosti Zánětlivé nemoci glomerulů Imunitní nemoci Poškození buněk viscerálního epitelu (= podocytů) Reakce přecitlivělosti typu II: Protilátky namířené proti vlastním antigenům GBM Reakce přecitlivělosti typu III: Tvorba imunitních komplexů = nemoci imunitních komplexů Subepiteliální depozita Subendoteliální a mesangiální depozita Typ II nebo IV: Tvorba srpků a buňkami zprostředkovaná imunita Vaskulární nemoci Systémová vasculitis a protilátky proti cytoplazmě neutrofilů Trombotické mikroangiopatie Metabolické a toxické Hereditární defekt kolagenu IV Chronická glomerulonefritis
Obr. 2 Podocyt obklopující glomerulární kapiláru Všechny tři vrstvy (endotel, glomerulární bazální membrána, štěrbinovité póry mezi podocyty) jsou negativně nabity Mesangium je stažitelné → regulace toku krve a filtrační rychlosti
Reakce přecitlivělosti Žírné buňky pokryté protilátkami IgE váží antigeny parazitů → zánětlivá odpověď, přitahování eozinofilů → usmrcování červů Typ I: Okamžitá přecitlivělost (anafylaxe) První kontakt s antigenem → produkce specifických protilátek → jejich vazba na žírné buňky (sensitizace). Příští expozice → alergen degranuluje žírné buňky → uvolnění histaminu (okamžitá odpověď) → ↑cévní permeabilita, ↓zúžení dýchacích cest, kopřivka, konjunktivitis, rhinitis. Později: → leukotrieny, prostaglandiny, PAF, proteázy (pozdní fáze) lokalizovaná anafylaxe = atopie (astma, senná horečka, ekzém, kopřivka) systémová anafylaxe – cirkulační šok, dyspnoe, laryngospazmus Aktivita Ts ↓
Typ II: cytotoxický Buňkami zprostředkovaná cytotoxicita vyžaduje předchozí navázání protilátek na cílové buňky. Epitop je přítomen na buňce jako - vlastní molekula u autoimunitních nemocí (vadné nebo neřízené plazmatické buňky tvoří protilátky proti vlastním antigenům těla) - lék nebo mikrobiální produkt pasivně adsorbovaný na buněčném povrchu
Protilátka se váže na epitop a může vyvolat buněčné poškození řadou mechanizmů: AB + complement → opsonizace → fagocytóza, extracelulární uvolňování toxických molekul → na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita (ADCC) Aktivace komplementu → komplex napadající membrány Aktivace komplementu → C5b67 → lýza přihlížejících („nevinní přihlížející“) Zakotvení a aktivace zabíječských buněk → ADCC K(iller) buňky: Buňky podobné lymfocytům (nikoliv B nebo T) které zabíjejí řadu tumorových buněk a buněk napadených virem, ale pouze po předchozí imunizaci (podle někt. = přirození zabíječi, NK buňky)
Typ III: Přecitlivělost vyvolaná imunokomplexy obr. 3 Imunitní reakce po injekci heterologního proteinu Nerovnováha mezi množstvím antigenu a protilátek (např. protilátky v nadbytku) → malé komplexy → ukládají se ve stěnách cév → poškození endotelu a zánětlivý proces Ukládání komplexů je závislé na hemodynamice (glomeruly)
Typ IV: Imunitní poškození zprostředkované buňkami = pozdní přecitlivělost Pomalu se vyvíjí (1-2 dny). Žádné cirkulující protilátky, ale senzitizované lymfoidní buňky Rezistentní (intracelulární) bakterie, viry herpes simplex a spalniček, cizí tkáň, kovy chemikálie atd. První expozice → vznik T-lyfocytů s antigenně specifickou „pamětí“; druhá expozice → jejich stimulace → lymfokiny → aktivace TH buněk → ↑ TC, ↑„rozhněvané“ makrofágy, ↑K buňky, ↑N(atural) K(iller) buňky (= snad nevyžadují předchozí imunizaci) → všeobecná fagocytóza bez rozlišování, exsudace. Makrofágy → epiteloidní buňky → obrovské buňky → granulomy Je-li tato reakce přehnaná (= typ IV) → granulomatózní zánět, kontaktní dermatitis, odhojení transplantátu. Kde buňkami zprostředkovaná reakce patogen nevyloučí → destrukce tkáně
3
Zánětlivé nemoci glomerulů Tři typické syndromy: nefritický, nefrotický a chronická glomerulonefritis (obr. 4)
Imunitní nemoci Poškození buněk viscerálního epitelu = podocytů „GN minimálních změn“ = lipoidní nefróza Obr. 5: mírná proliferace mesangia, edematózní podocyty, splynutí („ztráta“) pedikulů
Nefrotický syndrom všeobecně – tetráda: - těžká proteinurie (více než 3 g/den) - hypoalbuminemie - hyperlipidemie - edém Patogeneze: - Poškození epiteliálních buněk → poškození diafragmy mezi podocyty → proteinurie
Ložisková segmentální glomeruloskleróza (vážnější stupeň předchozí) ložisková = <50% glomerulů je poškozeno ve světelném mikroskopu difuzní = >50% poškozeno segmentální = poškozena jen část kapiláry glomerulu glomeruloskleróza = obliterace lumen kapilár Obě nemoci jsou důsledkem primárního poškození podocytů. Nejasný toxin poškozující podocyty – lymfokin? Reagují na glukokortikoidy. Nefrotický syndrom. Edematózní podocyty, splývání („ztráta“) pedikulů
Obr. 6 Porozita versus permeabilita
- Ztráta fixních negativních nábojů na GBM → propouštění (negativně nabitého) albuminu - Fyzikálně chemické změnysérových proteinů (lipoidní nefróza, diabetes) → proteinurie - Proteiny mezi 50 000 – 200 000 daltonů jsou propouštěny (albumin, některé IgG)
Patogeneze symptomů (obr. 7)
Reakce hypersenzitivity typu II: Protilátky zaměřené proti vlastním antigenům GBM Nefritis s protilátkami proti GBM = „idiopatická“ srpková GN Antigen: nekolagenní část řetězce α3 kolagenu typu IV Komplement a mediátory → fokální glomerulární nekróza, tvorba srpků → selhání ledvin konečného stadia Protilátky proti GBM se váží na GBM lineárním způsobem (bez elektronopticky hustých depozit) Goodpastureův syndrom: antigeny v GBM a bazální membráně alveolů plic → fokální proliferativní GN a hemorhagická pneumonitis. Srpky, uremie
Reakce přecitlivělosti typu III: Tvorba imunitních komplexů = nemoci imunitních komplexů Subepiteliální depozita Glomerulus je vysoce náchylný k zachycování nebo tvoření imunitních komplexů Detekce: elektrononová mikroskopie, imunofluorescence (granulární vzhled) Povaha antigenu → zde subepiteliální nebo subendoteliální ukládání Lokalizace komplexů → typ poškození a klinické projevy. Histopatologie však úplně nekoreluje s klinickými příznaky
Obr. 8 (levá strana): Cirkulující komplexy nemohou proniknout přes GBM → tvorba imunitních komplexů in situ. Experimentální model: cirkulující kationický antigen, později proniknou i odpovídající protilátky (A, β-hemolytické streptokoky); typické „hrboly“
Postinfekční GN Cirkulující kationický antigen (A, β-hemolytické streptokoky) Obr. 9: „hrboly“ tvořené imunokomplexy
8
Obr. 10 Membranózní nefropatie - idiopatická forma (=neznámý antigen) – autoimunitní nemoc? Experimentální model: filtrovaná autoprotilátka; antigen přítomen in situ (glykoprotein na membráně podocytů). Běžná, variabilní průběh, léčba - ? - u systémových nemocí - systémový lupus erythematosus – lupózní nefritis (protilátky proti DNA) - hepatitis B - nádorové antigeny
Obr. 11 (Membranózní GN): Srážení imunoglobulinů na vnějším povrchu GBM („hroty“ → úplné zavzetí Ig do membrány)
11
Obr. 12 (idiopatická membranózní nefropatie)
12
Tab. 1
CATIONICKÝ ANTIGEN „ HRBOLY“ (FIG. 7C)
KRČNÍ GN (VĚTŠINOU A, β -HEMOLYTICKÉ STREPTOKOKY)
AMORFNÍ DEPOZITA ↔ MEMBRANÓZNÍ NEFROPATIE. „HROTY“ (FIG. 7E)
SYSTÉMOVÉ NEMOCI LUPÓZNÍ NEFRITIS HEPATITIS B
Klinické projevy: typicky nefrotické Poškození diafragmy mezi pedikuly → proteinurie Aktivovaný komplement není v dotyku s cirkulujícími zánětlivými buňkami → nepřítomnost zánětlivé buněčné infiltrace → proteinurie trvá dlouho, ale poškození je nevelké
PROTILÁTKY
IDIOPATICKÁ
Subendoteliální a mesangiální depozita Dosti zřídka: zachycené anionické antigeny (např. DNA u lupusu) a cirkulující protilátky → in situ tvorba imunitních komplexů
Subepiteliální depozita ⇔ poškození podocytů: komplex poškozující membrány C5b-9 → splývání podocytů
Častěji – obr. 8 (pravá strana): zachycení preformovaných cirkulujících imunitních komplexů •Autoantigeny lupusu •Tumorové neoantigeny •Postinfekční GN: - Streptokoky – nefritogennní kmeny, bakteriální endokarditis, pneumonitis, meningitis, abscesy atd. Akutní difuzně proliferativní GN , většinou mírná, zřídka srpkovitá - hepatitis B, malarie
8
Někdy je zdroj antigenní stimulace neznám: - Bergerova nemoc = IgA nefropatie Infekce HCD. Cirkulující IgA → ukládání do mesangia → proliferace mesangia, žádné buněčné infiltráty. Fokálně proliferativní GN. Většinou benigní průběh - Schönlein-Henoch ova purpura Depozita IgA v kůži → purpura; artritis, hemorhagická gastroenteritis, nefritis (většinou benigní). Fokálně proliferativní GN - Membranoproliferativní GN C3 nefritický faktor aktivuje komplement → ↓komplement Circulující imunitní komplexy → většinou selhání ledvin konečného stadia
Zánětlivá odpověď - Komplexy v kontaktu s cirkulací vytvářejí C3a and C5a → chemotaxe -Aktivace Hagemanova faktoru → ↑koagulační kaskáda - Poškozený endotel → cytokiny a autokoidy (lokální hormony) → ↑adhezní molekuly → aktivace endoteliálních a zánětlivých buněk
Lokální zánět glomerulů → prolomení filtrační membrány → ↑porozita, hematurie, proteinurie ucpání glomerulárních kapilár → ↓permeabilita→ hypervolemie uremie (azotemie)
Klinické projevy: typicky nefritický syndrom - aktivní močový sediment: erytrocyty, leukocyty, buněčné a granulární válce - mírná až střední proteinurie - ↓GFR Obr. 13: Mechanizmy způsobující redukci GFR u nefritického syndromu Úzdrava rychlejší, ale těžký zánět → ireverzibilní buněčné poškození → glomeruloskleróza
13
Typ II nebo IV: Tvorba srpků a buňkami zprostředkovaná imunita Obr. 14: Těžké postižené kapilární stěny → trhliny v GBM → fibrinogen a ostatní složky plazmy („celá krev“) prosakují do Bowmanova prostoru → proliferace všech složek (agresivních bílých krvinek, endo- a epitelií, mesangia, epiteloidních a obřích buněk), prosakování fibrinu. Reakce hypersenzitivity typu II nebo IV
14
Srpky = nahromadění a proliferace extrakapilárních buněk → stlačení kapilárního klubka → rychlé ledvinné selhání Srpková glomerulonefritis (>50% glom.) ⇔ rychle progredující GN Etiologie: - jakýkoliv těžký nefritický stav – 50% pacientů - nefritis s protilátkami proti GBM = „idiopatická“ srpková GN (nejsou-li detegovatelné žádné protilátky), viz shora - ANCA-pozitivní stavy
Systémová vaskulitis a protilátky proti cytoplazmě neutrofilů
Vaskulární nemoci Řada systémových nemocí → postižení renálních arterií (např. hypertenze → nefroskleróza) Dva akutní stavy:
Trombotické mikroangiopatie Poškozené endoteliální buňky ztrácejí svou přirozenou ochranu proti trombotizaci → aktivace destiček → tromby v lumen → případně fibrinoidní nekróza a ukládání fibrinu do medie Zahrnují hemolyticko-uremický syndrom: trombocytopenie, mikroangiopatická hemolytická anemie, trombóza glomerulárních kapilár → ↓renální funkce
Akutní systémové procesy na arteriích - Arteritidy velkých cév, např. klasická forma polyarteritis nodosa → distální glomerulární ischemie (bez zánětu) → ↓GFR - Přímé postižení glomerulárního klubka, např. mikroskopická forma polyarteritis nodosa nebo Wegenerova granulomatóza (tj. bez zřejmé extrarenální složky). Byly shrnuty pod pojem pauci-immunitní nekrotizující GN charakterizované specificky novou cirkulující protilátkou proti cytoplazmě neutrofilů = ANCA ANCA → respirační vzplanutí fagocytujících buněk → uvolnění kyslíkových radikálů → degranulace → poškození endoteliálních buněk → fokální (= < 50% postižených glomerulů) proliferativní GN, glomerulární nekróza, srpky, aktivní močový sediment. Maligní průběh - hypersenzitivní vaskulitis způsobená léky (penicilin, sulfonamidy atd.)
Patogeneze trombotických mikroangiopatií: - verotoxin-produkující Escherichia coli → poškození endotelií (dětské průjmy); také imunosupresiva a chemoterapeutika - ↑Willebrandův faktor → ↑agregace destiček; autoprotilátky proti inhibitorům agregace destiček - protilátkami způsobené poškození endotelu u hyperakutního odvržení renálního transplantátu
Metabolické a toxické Amyloidóza Postižení plazmatických buněk → ↑imunoglobulin v séru→ primární amyloidóza, např. u mnohočetného myelomu Chronické zánětlivé nemoci → sekundární amyloidóza Infiltrace GBM atd. amyloidovými fibrilami → nefrotický syndrom Diabetes Zvýšená syntéza extracelulárních látek → ztluštění GBM a masangiální matrix a glomeruloskleróza (= hyalinní depozita nebo jizvení uvnitř glomerulů) Obr. 15: Proliferativní sklerotizující GN: pokročilá proliferace mesangia → zúžení a destrukce kapilár Nefrotický syndrom: Generalizovaná mikroangiopatie → nefropatie, retinopatie a neuropatie Léky a toxické látky Captopril, zlato, antibiotika...
15
Dědičný defekt kolagenu IV– Alportův syndrom Kongenitální defekt kolagenu, X-vázaný (→mírný u žen), GBM velmi tenká nebo mnohovrstevná, sklerotické změny. Myopie a hluchota. Nefritický syndrom
Chronická glomerulonefritis Nikoliv neznámá forma GN, ale společná závěrečná cesta mnoha glomerulárních nemocí Experimentálně: 5/6 nefrektomie → ↑ GFR jednotlivých nefronů (= hyperfiltrace) Ztráta nefronů → hyperperfuze → hyperfiltrace → skleróza glomerulů Proteinurie, erytrocyty a válce, ↓GFR, příležitostně nefrotický syndrom Stabilní nebo pokračující do selhání ledvin konečného stadia
