Neáerfarufs en P.noefs a~~{ t. 6. v. de 6CoR.toets 509d(]J1 d.d. 19 tfecem6er 2008 OORSPRONKELIJKE STU KKEN
Toegenomen risico op infecties bij patiënte n met diabetes meHitus type 1 of2* L.M.A.J.Muller, K.J.Gorter, E.Hak, W.L.Goudzwaard, F.G.Schflltvis, I.M.Hotptlman en G.E.H.M. Rutttn+ Zie ook het artikel op bi. 533· Doel. Vaststelle n van het risico op veelvoorkomende infecties bij patiënten m et diabetes mellitus type 1 of 2 ( respectievelij k DM1 en DM 2). ..;. Opzet. Prospectief, gecontroleerd. Methoden. Als onderdeel van d e 'Tweede nationale studie in de huisartspraktijk' werden 705 volwassen patië nte n met DM1 en 6712 volwassen patiënten met OM2 vergeleken met 18.gn controlepatiënten met hypertensie, maar zonder diabetes. Uitkomstmaten waren episoden van infecties van de luchtwegen , u ri newegen e n h uid- en s lijmvliezen. Met multivariate en multinomiale logistische-regressieanalyse werd vastgeste ld welk risico diabetespatiënte n hebben op al of niet recidiverende infecties in vergelijking met controlepatiënten. Resultaten. Hogeluchtweginfecties kwamen evenveel voo r bij de diabetici als bij de controlepatiënten. Diabetespat iënten hadden een ve rhoogd ris ico op lageluchtweginfecties ( DM2: oddsratio (OR): 1,30; 95%-BI: 1,11-1,52), urinewegi nfect ies ( DMt: OR: 1,56; 95%- BI: 1, 13-2, 15; DM2: OR: 1,21; 95%-BI: 1,071.38), bacteriële huid-/slijmvliesinfecties (OM1: OR: 1,48; 95%-BI: 1,01-2,15; OM2: OR: 1,32; 95%-BI: 1,13-1,55) e n mycot ische huid-/sl ijmvliesinfecties COM2: OR: 1,41; gs"'o-BI: 1,24-1,61). Oe risico's waren nog groter voor recidieven. Conclusies. Patiënten met DM1 e n DM2 hadden een verhoogd risico op zowellagel uchtweg-en urineweginfecties als infecties van h uid en slijmvliezen. Ned Tijd sch r Geneeskd. 2oo6;1so:549-s3
De hypothese dat er een oorzakelijkverband is tussen diabetes mellitus en veelvoorkomende infecties heeft tot nu toe in klinisch onderzoek maar beperkt en niet eenduidig bewijs gekregen. '"' Diabetespatiënten lijken een toegenomen risico te hebben opasymptomatische bacteriurie en urineweginfecties.., en op infecties van huid en slijmvliezen, inclusief Candida-infecties en voetinfecties,' ' • maar de relatie tussen luchtweginfecties en diabetes is nog steeds niet duidelijk. ' •·•o Een van de verklaringen voor deze tegenstrijdigheid kan zijn dat zowel selectiebias als verstoring ('confounding') het waargenomen verband vertroebelt.
Daarnaast zijn de meeste onderzoeken uitgevoerd in de tweede lijn van de gezondheidszorg en is er geen rekening gehouden met de verschillende typen d iabetes mellitus. De ' Tweede nationale studie in de huisartspraktijk' bood ons een unieke mogelijkheid om prospectief vast te stellen wat het onafhankelijke risico van patiënten met diabetes mellitus type r e n 2. (respectievelijk DMr en DM2) is op luchtweginfecties, urineweginfecties en infecties van huid en slijmvliezen.
*
Patiënten. In het NS2-onderzoek werden rgs huisartsen getraind om gegevens te registreren van alle patiënten met wie zij contact hadden gedurende r2 maanden binnen de onderzoeksperiode: de periode mei 20oo-april 2002." In totaal werden van 390.000 patiënten patiëntcontacte n in een computersysteem geregistreerd met de diag nosecodes van de ' International classification of primary care' (lCPC)." Het beleid van de huisarts werd geregistreerd met de 'Anatomical therapeutical chemical'(ATC)-classiticatie-index voor medicatie (www.whocc.no/atcddd). Comorbiditeit werd vastgelegd als hiervoor gedurende het jaar van registratie een contact was geweest. Inclusiecriteria en controlegroep. In het onderzoek werden patiënten met m instens r contact en een ICPC-code voor
t
Dit onderzoek werd eerder gepubliceerd in Clinical lnftctious Distam (2005;41 :281-8) met als tite l 'ln creased risk o f common infectionsin patients with type 1 and type 2 diabetes'. Dit artikel wordt afgedrukt met alle auteurs van de oorspronkelijke publicatie.
Universitair Medisch Centrum Utrecht, Postbus 8s.o6o, 3508 AB Utrecht. Julius Centrum voor Gezondheidswerenschappen en Eerstelijns Genees· kunde: mw.d rs.L.M.A.) .Muller, gezondheidswetenschapper-onderzoe· ker: hr.dr.K .J.Gorter, huisarts; hr.dr.E.Hak, epidemioloog infectieziek· ten; mw.W.L.Goudzwaard. student geneeskunde: hr.prof.dr.G.E.H.M. Rurten, hoogleraar Diabetologie. Divisie Interne Geneeskunde en Infectieziekten : hr.prof.dr.I.M.Hoepel· man, intern i s t~ infectiol oog.
Nederlands insrituur voor onderzoek van de gezondheidszorg. Utrecht. Hr. dr. F.G .Schellevis. huisarts en epidemioloog. Cormpondrnlicadrt>: mw.drs.L.M.A.J.Muller (
[email protected]).
PATillNTEN EN METHODEN
Ned Tijdschr Geneeskd. 1oo6 1' maart;150(10)
DMr of DM2 geselecteerd. Patiënten < 35 jaar werden ge· class ificeerd als DMr-patiënten. Als DM2-patiënten werden geclassificeerd patiënten~ 35 jaar die orale diabetesmedica· tie gebruikten met of zonder insuline ofdie zonder medica· tie werden verwezen naar een diëtist. Voor de cont rolegroep werden hypertensiepatiënten geselecteerd, namelijk patiën· ren met minsrens 1 contact voor hypertensie met of zonder cardiovasculaire complicaties. Op deze wijze vond geen selectie plaats op cardiovasculaire comorbiditeit. In richt· lijnen voor huisartsen wordt 3-maandelijkse controle voor diabetes en hypertensie aanbevolen, " " waardoor in ons onderzoek verstoring op basis van 'medische consumptie' werd vermeden. Bovendien is het algemeen bekend dat hypertensie geen risicofactor voor infecties vormt. Exclusitcriuria. Pat iënten met de volgende aandoeningen werden geëxcludeerd: traumatische aandoeningen, conge· nitale afwijkingen van de lucht· en urinewegen, andere zeldzame aandoeningen, een maligniteit van lucht· en uri newegen, ziekte van Hodgkin , leukemie, een maligne neo· plasma van het bloed en lymfesysteem ofhiv·infectie. Voorts werden patiënten geëxcludeerd die immuunsuppressieve medicatie kregen of 2. ro prescripties voor corticosteroïden of antibiotica gedurende de onderzoeksperiode. Risicofactoren. De volgende risicofactoren die de relatie tussen d iabetes en infecties kunnen verstoren, werden ge· noteerd: leeftijd, geslacht, sociaaleconomische status (als afgeleide daarvan ofiemand via het ziekenfonds of particu· lier was verzekerd} en als risicoverhogende medische aan· doeningen: longaandoeningen (tuberculose, acute bronchi· ris, goedaardig neoplasma, chron ische bronchitis, emfyseem/ chronische obstructieve longaandoening en astma}, nier·
TABEL 1.
aandoeningen (glomerulonefritis of nefrose en urolithia· sis; urine-incontinentie), cardiova!lèulaire aandoeningen (angina pectoris, acuut hartinfarct, ischemische hartziek· ten , decompensatio cordis, atriumfibrilleren, paroxismale tachycardie, extrasystole, cor pulmonale, niet-reumatische klepaandoening, niet -gespecificeerde hartaandoeningen, beroerte en perifere arteriële aandoeningen), perifere neu· ropathie, vaginitis of vulvitis en verzakking van baarmoeder of vagina, psychiatrische aandoeningen (organische psy· chose, schizofrenie, a~tieve psychose en depress ie) , neu· rologische ziekten (multiple sclerose, ziekte van Parkinson en dementie) en schildklieraandoen ingen (hyper· en hypo· thyreoïdie). Uitkomstmattn. Episoden van Juchtweginfecties, urine· weginfecties en infecties van huid en slijmvliezen werden geclassificeerd door de huisarts. Een episode bes tond uit één of meer contacten met de huisarts. Van eennieuwe epi· sode werd gesproken als een patiënt gedurende de voor· afgaande 30 dagen geen klachten had . Een tweede episode > 30 dagen na de initiële episode werd gedefinieerd als recidief. Luchtweginfecties werden onderverdeeld in hoge· en lageluchtweginfecties. Hogeluchtweginfecties werden gedefinieerd als het optreden van acute otitis media, keel· infectie door streptokokken, acute rinolaryngitis, sinusitis, acute tonsillitis of peritonsillair abces. Lageluchtweginfec· ties omvatten acute bronchitis, influenza, pneumonie, pleu· ritis, emfyseem of chronische obstructieve Jongaandoening en een exacerbatie van astma. Urineweginfecties omvatten acute pyelonefritis, cystitis, aspecifieke uretritis en prosta· titis. Infecties van huid en slijmvliezen werden verdeeld in bacteriële en mycotische infecties. Bacteriële huid· en s lijm·
Uitgangskenmerken van patiënten met diabetes mellirus type 1 of 2 en patilo te n met hypertensie als controlepersonen
kenm
diabetes m ellitus --··-· -~-
-· - -·~--·-·-·---~--~
type 1 (n= 705)
p'
55.1 (10,61
< o,oo a < (1,0(11
65.7 (12,7)
327 (46, 4) 562 (79, 7 )
< u,no t
5 181 (77,2)
cardiovascul:aire aandoening
147 (10,9)
n,ou1
longaa ndoening
til (11.8)
0,268
psychiatrisch
31 (4 , 4)
leeftijd: gemiddelde CSD) monneliik geslacht; n (%) ziekenfondsverzekerd; n (%) comorbidireir: n (%)
schild klieraa ndoening urine-incontine ntie vaginale aandoening perifere neu ropa thie
rype 2 (n
-~---·
---
control epersonen (n = 18 911)
pi
= 6711) < 0,001 < fJ. H01 < o,oot
63.1 (13,4)
1470 (11,9)
< o~no t
3111 ( 16,51
772 (ll,S)
IJ,O J q
1980 (10.5)
0 ,753
278 (4,1)
0,959
786 (4 ,2)
3096 (46,1)
7407 (39,2) 13 005 (M,8)
(2. ~ )
21 (3.0)
0,298
137 (1.0)
0 , 122
44 8
22 (3,1)
0 ,08 2
198 (2. 9)
< O.hOI
406 (2.1)
8 ( 1,1)
0,339 , ,, ,()lll
103(1.~)
0 ,7 4 7
301 (1.6)
22 0 , 1)
116 (1.7)
.: l),tl(ll
17') (0.9)
neurologische aandoening
12 (1. 7)
o,O'"\
90( 1. 1)
O,ll():t
170(U,9)
nieraandoening
4 (0 .6)
0,8 27
39(0,6)
0 ,4 75
96 (0.5]
•waarde va n p bij statis tische vei-gdijking van de contro legroep mee de groep vJn diaberes mcllitus type 1 ; in rood gedrukte waarden zijn si gnific:~nt. !Waarde van p bij statistisch~ vergl! lijking \";m de controlegroep met dt groep van diabt rts mellitus rype 2; in rood geduakt~ wa;uden zijn signilicJnt.
))0
Ned Tijdsc hr Geneeskd. 2006" maart;•so(•o)
liesinfecties omvatten otitis externa, lokale infecties ' niet ader omschreven', furunkel/abces van de neus, cellulitis, iet-gedefinieerde infectie van de huid en impetigo. Myco· ische huid- en slijmvliesinfecties omvatten dermatomycoe, cutane en urogenita le Candida-infecties. Statistische analyse. Gegevens werden geanalyseerd met :PSS-software voor Windows, versie rr.o (SPSS Inc., Chica:o, IL, VS). De gerapporteerde infecties werden geanaly:eerd als af- versus aanwezig en als recidieffrequentie: o, 1 !n ~ 2 episoden. Wij gebruikten multivariate logistische-re~ress iean a lyse om het onafhankelijke risico van DMr en -2 )p het krijgen van de diverse infectiecategorieën te bepalen, ~ecorrigeerd voor de genoemde potentiële verstorende variabelen. De potentiële verstorende variabelen werden toegevoegd aan de regressievergelijking van alle infectiecategorieën. Multinomiale logistische-regressieanalyse werd gebruikt om het onafhankelijke risico van diabetes op het optreden van r of~ 2 episoden (recidieven) te bepalen. Tenslotte analyseerden wij subgroepen, namelijk op geslacht, cardiovasculaire aandoeningen en insulinegebruik. Gecorrigeerde oddsratio's (OR's) en 95%-betrouwbaarheidsinter· vallen werden berekend als een benadering van het relatieve risico. Bevindingen met een p-waarde < o,os werden als statistisch significant beschouwd. RESULTATEN
In totaal includeerden wij 705 pattenten met DMr, 6712 patiënten met DM2 en r8.gn patiënten met hypertensie. Patiënten met DMI waren jonger en zowel patiënten met DMr als DM2 waren vaker man en ziekenfondsverzekerd dan controlepatiënten (tabel x). Daarnaast hadden diabetespatiënten meer cardiovasculaire aa ndoeningen, perifere neuropathie en neurologische aandoeningen en patiënten met DM2 hadden bovendien meer urine-incontinentie en longaandoeningen dan controlepatiënten. Van de patiënten met DM2 gebruikten er no (2%) insuline, 576 (g%) zowel insuline als orale diabetes medicatie, 5139 (77%) orale medicatie en 873 (1.3%) geen glucoseverlagende m iddelen (niet in de tabel weergegeven). De jaarlijkse mediane bezoek· freque ntie was gelijk voor diabetes- en controlepatiënten: patiënten met DMr hadden 7 consulten; patiënten met DM2 kwamen 9 maal en controlepatiënten 7 maal. Cystitis, acute rinolaryngitis, dermatomycosen en acute bronchitis waren de meest voorkomende infecties waarvoor mensen hun huisarts bezochten, terwijl pleuritis, abces van de neus en niet-specifieke urethritis zeldzame aa ndoeni ngen waren (tabel 2). Over het a lgemeen was de incidentie van infecties bij de diabetespatiënten gelijk aan ofhoger da n die in de co ntrolegroep. Relatiefrisico op infectie. Na.correctic voor de uitgangs kenmerken (zie tabel 1) hadden patiënten met DMt en DM2 een verhoogd relatiefrisico op urinewegintëcties.lagelucht·
TABEL 2. Incidentie van nieuwe episoden van mtecnes waann~~ IJaucm meediabetes mellitus type I of type 2 en hypercensiepjl.tiënten a ls cotmo personen, in een periode van 12 maanden hun huisarts bezochten soort infectie
aantal patiënten (%) met diabetes mellitus type1 (n = 705)
-··-· - - ·~ ·-·--------··
hogeluchtweginfectie acute rinolaryngitis acute sinusitis acute tonsillitis acute otitis media streptokokkenangina lageluchtweginfectie acute bronchitis pneumonie exacerbatie van COPD/ astma influenza pleuritis urineweginfectie cystitis prostatiris acute pyelonefritis niet-specifieke urethritis huid-/slijmvliesinfectie otitis externa a ndere huidinfectie cellulitis impetigo lokale infectie furunkel/abces van de neus mycotische infectie dennatomycose cutane Candida · infectie urogenitale Candida-infcctie
typel (n :: 67 12)
aantal controle· personen ( (n= 18911
---- -·-··-- ---- --- ·· ·-----11S'(5,1) 18 (2,6) 5 (0,7) 4 (0.6) 1 (0,1)
346 (5,2) 132 (2,0) 15 (0,2) 19 (0,3) 2 (o)
890 (4,7) 420 (2,2) 68 (0,4) 60 (0,3) 12 (0,1)
(4,0) 7 (1 ,0)
223 (3,3) 106 (1,6)
552 (2,9) 149 (0,8)
4 (0,6) I (0,1.)
31 (0.5) 1 s (0,2) 1 (0)
59 (0,3) 3f> (0,2) 4 (0)
62 (8 ,8) 2 (0,3) 3 (0,4)
442 (6,6) 16 (0,2) 6 (0,1) 3 (0)
993 (5 ,3) 34 (0, 2) 25 (0,1) 8 (0)
16 (2,3) 14 (2,0) 5 (0.7) 3 (0,4) 1 (0,1)
137 (2,0) 75 (1.1) 47 (0,7) I I (0,2) 7 (0,1) 4 (0, 1)
317 (1,7) 159 (0,8) 63 (0,3) 36 (0, 2) 14 (o,1; 3 (0)
33 (4,7) 8 (1,1) 5 (0,7)
279 (4,2) 85 (1.3) 37 (0,6)
636 (3 ,4 115 (0,6 66 (0,3
28
- ---- - ------weginfecties en bacteriële en mycotische huid- en s vliesinfecties. Wij vonden geen verhoogd risico voor h luchtwegin fecties (tabel3). De relatieve risico's voor re verende infecties waren nog hoger dan voor het krijger een eerste episode van een infectie (zie tabel 3). Multiva analyse voor patiënten met en zonder cardiovascr aandoeningen en voor patiënten met en zonder inst: behandeling liet geen substantiële verschillen zien tl de groepen diabetespatiënten onderling en in vergeli met de controlepersonen (data niet apart weergegeven BESCHOUW IN G
Zowel patiënten met DMI als patiënten met OM2 ht een verhoogd risico op veelvoorkomende infecties en al op het recidiveren daarvan: lageluchtweg· e n urin• intëcries en infecties van huid en slijmvliezen. De 'T1 nationale studie ' bood on s de gelegenheid onde rzc
TABE L 1.
Verband tussen diabetes meJiitt1s en infecties in een incidenrieonderzoek bij huisartsen: oddsrcnio's als resultaten van multinomiale ~-
logistische-regressieanalyse
uirkomst•
diabt:tts mt llirus
---·- --------4-
- -- ·. - ------ -- --------- ...
~-·
type 1
-----
gecorrigeerdeTOR.
(n =705)
(95 .... ·81)
~ ----
... -·-- .
pl
aanta l(%) (n = 6 7121
gecorrigeerdet OR. (9S'Yo•81)
-------- --------
--
controlepersonen (n • 18 9 11)
type2
aa nta l ('Yo)
~---
aan ta l ('Yo) ~-
..
P'
·-
-----
------·
BLWI = 1
51 (7,4)
0 ,98 (0,73·1,31)
0,900
431(6,4)
1.02 (0,91·1,14)
0 ,790
BLWI ~ 2
8 (1 , 1)
1 , 18(0,.,·2,46)
0,6S2
61 (0,9)
1,32 (0.97·1 ,8~
0,073
1254 (6.6) 140(0,7)
LLWI= 1
38 (5,4)
1,46 (0,99·:2, 16)
0.059
327 (4,9)
1 , 30 ( t , U~l ,S 2)
o,oo1
711 (3.8)
LLWI ~ 2
2 (0.3) 44 (6,2)
42 (0,6)
1, 57 (1,05·2.33)
0.017
73 (0,4)
1,56 (1,13·2,15)
0 1007
368 (5,5)
1,21 (1,07·1,38)
0,1103
865 (4,6)
36 (5, 1)
1,60 ( 1,17·2,30)
U1Ul0
281 (4,1)
1, 18 (1,02·1,37)
n,o:~:r,
723 (3 ,8 )
8 (1,1)
1,4 5 (0,69·3.03)
87 (1,3)
1,33 (1,01·1,75)
f),n:p)
142 (0,8)
21(3,0)
3,43 (2. 13·S,52)
0,323 < o,oot
95 (1 ,4 )
1 ,43 (1,11 · 1,84)
O,OIH•
181 ( 1 ,0)
17 (2,4)
3,12 (1,84·5.30)
<0,001
1,44 (1.10·1,89)
0 .00)(
160(0,8) 21 (0, 1) 526(2,8 )
UWI = 1
vrouwen mannen UW! ~2
vrouwen m:.nnc:n
S,27 (1,74·15,92)
O,OO'l
83 ( 1,2) 12 (0,2)
1,27 (0 ,61·2,60)
0,518
BIIS I = 1 BI! SI ~ 2
31 (4,4)
1,48 (1,01·2,15)
0,0 42
247 (3,7)
1,32 (1 ,13•1.SS)
< (J.OO I
6(0,9)
2,91(1,21·6,98)
0,01 7
25 (0,4)
1,36 (0, 83·2,20)
0,221
MHSI = 1
39 (5.5)
1 ,31 (0,93·1,83)
0, 118
1,41 (1,24 ·1,61)
( 0 ,001
Mil S! ~ 2
5 (0.7)
2 ,30 (0,89·S.92)
0,085
364 (5,4) 26 (0,4)
1,70 (1.04· 2.87)
0 .0 11
• (0,6)
SI (0,3) 75S (4.0) 46 (0,2)
• • gegeven ombreekt. ' Ziekte-epi soden (1 dan wel ~ 2); BLWJ = hogeluchtweginfect ie: LLWI = lageluchtwegi n fecti e; UWf =urineweginfect ie; BI ISI =bact eriële hu id· / slijmvliesinfectie: MSHI = mycotische huid-/slijmvl iesinfectie.
•Correctie: vour significante verstorende: variabelen uit tabel I: lc:c:ftijd, geslacht, type verzekering, Jongaandoening. cardiovasculaire: aandoening, perifere neuropathie c:n neurologische aandoening; aanvullend uri ne~in continentie bij urineweginfectie. !Waarde van p bij statistische vergelijking va n de controlegroep met de groep van d ia betes mellirus type 1: in rood gedrukte waarden zijn s ign ifican t.
fWaarde van p bij sraristische vergelijking van de controlegroep mei de: groep van diabetes mellirus type 2; in rood gedrukte: waarden zijn significant.
doen in een ongeselecteerde diabetespopulatie. De groone van de cohort leverde voldoende statistisch onderscheidingsvermogen ('power') op om ook kleine significante ver· schillen op te sporen. De cohort was representatief voor de populatie in de eerste lijn en trai ning van de huisartsen garandeerde een morbiditeitsregistratie van goede kwaliteit. Tot nu toe was er geen eenduidig bewijs dat er geen ver· hoogd risico is voor hogeluchtweginfecties en wel een ver· hoogd risico voor lageluchtweginfecties. Een eerdere studie toonde een hoger risico aan voor niet nader gespecificeerde hogeluchtweginfecties bij diabetes patiënten.' In andere onderzoeken werd geen verband gevonden tussen diabetes en pneumonie, maar de onderzoekspopulatie betrof ouderen en chronisch zieke patiënten, waardoor de resultaten niet gelden voor de gehele diabetespopulatie. ,.." Onze bevinding dat vrouwelijke diabetespatiënten een verhoogd risico hebben op urineweginfecties is in overeen· stemming met eerder onderzoek.' ' '" '" In ons onderzoek hadden echter ook mannen , vooralmet DMI, een verhoogd risico op urineweginfecties (zie tabel 3). Dit kan groten· deels worden verklaard door het optreden van prostatitis. Vooral vrouwen met DM1 bleken vaker recidiverende urine· weginfecties te hebben. Ook liet ons onderzoek zien dat zo· wel pat iënten met DMI als die met DM2 een verhoogd risico
hebben op bacteriële en mycotische infecties van huid en slijmvliezen.' •• " Ook hier gold dat met name pat iënten met DMr een verhoogd risico hebben op het recidiveren van de infectie, mogelijk doordat insulineafhankelijke diabetes· patiënten frequent drager zijn van Staphylococcus au reus. " Dat selectiebias in ons onderzoek onwaarschijnlijk was, blijkt uit de vergelijkbare incidentie van cystitis, dermato· mycose en acute bronchitis; die was in de totale populatie respectievelijk 3.3, 3, r en 2,2%" en in de groep patiënten met hypertensie van ons onderzoek respectievelijk 5,3, 3,4 en 2,9%. Sommige controlepatiënten konden ongediagnos· ticeerde diabetes hebben, waardoor het werkelijke verband sterker zou zijn. De geschatte prevalentie van ongediagnos· ticeerde DM2 bij patiënten met hypertensie is echter slechts
s%." Voorts dient men rekening te houden met misclassifi· ca tie wat betreft het type diabetes. Naar verwachting betreft dit slechts 1·2% van de patiënten met DM2, die zogenaamde 'maturity onset diabetes of the young' (MODY) hebben." Overige verstorende variabelen ('residuele confounding'J zijn niet waarschijnlijk. R.oken zou de relatie russen diabetes en luchnveginfect ics kunnen hebben beïnvloed. De rookgewoonten van de patiënten waren niet bekend, manr in het hu isartsennetwerk van het Universitair Medisch Cen·
Ned Tijdschr Gtnee skd.lo06 11 maart;JSO( Jo)
trum St Radboud, Nijmegen,"' blijkt geen verschil in rookgewoonten te bestaan tussen patiënten met diabetes en die met hypertensie (W.H.E.M.van Gerwen, schriftelijke mededeling, 2005). CONCLUSIE
De resultaten van ons onderzoek tonen duidelijk aan dat zowel patiënten met DMr als die met DM2 een verhoogd risico hebben op infecties en met name op het recidiveren daarva n. Met dit gegeven moet men rekening houden bij de preventie en de behandeling van infecties bij patiënten met DM. Belangenconflict: geen gemeld. Financii!le ond
Aanvaard op 13 oktober 2005
literatuur
3 4
6 7
8 9 ro
11
12 13
14
Shah BR, Hux JE. QuamifYing the risk of inf.eticus disoases for people with diabetes. Diabetes Cart. 200J:26:5 JO· J· Calvet HM, Yoshikawa Tf. Infocrions in diabetes. Inf.ct Dis Clin North Am. 2oor;rs:407·2t. Pozzilli P, Leslie RDG. Infect ions and diabetes: mechanisms and prospects for prevenrion. Diabet Med. •994;11:935·4•· Boyko El, Film SD, Schales D, Chen CL. Normand EH, Yarbro P. Dia· betes and the risk of urin::~ry tra er infection 3mong postmenopausal wamen. Diabetes Cart. 2ooz;2S:I778·83. Hu KK, Boyko El, Scholes D, Normand E, Chen CL, Grafton G, et al. R.isk factors for urinary rract infecrions in postmenopausal women. Arch Intern Med. zoo4;164:989-93· Patterson JE, Andriole VT. Bacterial urinary tracr infections in dia ~ betes. Infect Dis Clin North Am. •997:11 :73s·so. Geerlings SE. Stolk RP, Camps MI, Netten PM, Hoekstra IB, Bouter KP, et al. Asymptomari c bacreriuria may be considered a complication in women witb diabetes. Diabetes Mellitus Women Asymptomatic Bacteriur ia Utrecht Study Group. Diabetes Care. 2000;2J:J44'9· )osh i N. Caputo GM, Weitekamp MR. Karelmier AW. lnfecrions in patienrs wirh diabetes mdlirus. N Eng! J Med. t999:341:1906·n. Koziel 11, Koziel M). Pulmonary com plications of diabetes mellirus. l'neumonia. Infect Dis Cl in North Am. 1995;9:65·96. Thornsen RW, Hu ndborg HH, Lervang HH. Johosen SP, Sorensen HT, Schonbeyde r liC. Diab
Ned Tijdschr Geneeskd.
15 Koivula I, Sten M, Makela PH. R.isk factors for pneumonia in the elderly. Am) Med. 1994:96:3IJ·2o. ~· t6 t.ipsky BA, Boyko El, !nu i TS, Koepsell TD. Risk factors for acquiri ng pneumococcal infections. Arch Intern Med. •986:r46:2179-85. 17 Almirall ), Solibar I, Balanzo X, Gonzalez CA. R.isk factors for community-acquired pneumen ia in adults: a population-basrd casecontrol study. Eur Respir). 1999:13:349·55· t8 Brown )S, Virtinghoff E, Kanaya AM, Agarwal SK, llulley S, Foxman B. Urinary tract infocrions in postmenopausal wom
Abstrac t
lncre.Iscd risk of infrttion in p31icms with diabe1~s rnelliltlç rype • or 1. Objective. To dererm in< tlJ< risk of common infections in parients wirh diabetes mellitus type! CDMr) or typ< 2 CDM2). Design. Prospeerivo controlled stud y. Methods. In a 12-month prospectlve cohort srudy as part of the Second Dutch National Survey of General Practice, 705 adult DMr and 6,712 DM> patients w
: OR: r.•p ; 95% Cl: 1.24· r.6t). The risk of recurrencc of these common infocrions was scen to bc incrrased. Conclus ions. Patients with type-t :1nd rype-2 di,1betes are :u incrrasec1 ri sk of Jower respir:uory- tr:tct infectinns, urinary-tr3 ct infe-crions :md skin or mucous-membrane iniet:tions. Ncd Tijdsclrr Geneeskd. 2oo6;rso:549·53
2006
11 maart; 150(10)
'> >)
Effect of Daily Vitamin E and Multivitamin-Mineral Supplementation on Acute Respiratory Tract Infections in Elderly Persons t::· A Randomized Controlled Trial Judith M. Graat, MSc; Evert G. Schouten, MD, PhD; Frans J. Kok, PhD JAMA. 2002;288:715-721.
Context Immune response in elderly individuals has been reported to imprave after micronutrient supplementation. However, efficacy trials evaluating infectieus diseases as outcomes are scarce and inconclusive. Objective To investigate the effect of daily multivitamin-mineral and vitamin E supplementation on incidence and severity of acute respiratory tract infections in elderly individuals. Design A randomized, double blind, placebo-controlled, 2 x 2 factorial trial. Setting and Partielpants A total of 652 noninstitutionalized individ uals aged 60 years or older enrolled from 2 community-based sampling strategies in the Wageningen area of the Netherlands, conducted from 1998 to 2000. At baseline, 6% of partielpants had suboptimal ascorbic acid and 1.3% had suboptimal n-tocopherol plasma concentration . Intervention Physiological doses of multivitamin-minerals, 200 mg of vitamin E, both, or placebo. Main Outcome Measures Incidence and severity of self-reported acute respiratory tract infections at 15 months, as assessed by a nurse (telephone contact) , home visits, and microbiologicaland serological testing in subsets of patients. Results During a median observation period of 441 days, 443 (68%) of 652 partielpants recorded 1024 respiratory tract infection episodes. The incidence rate ratio of acute respiratory tract infection for multivitamin-mineral supplementation was 0 .95 (95% confidence interval, 0.75-1.15; P = .58) and for vitaminE supplementation, 1.12 (95% confidence interval, 0.88-1.25; P = .21) . Severity of infections was not influenced by multivitamin-mineral supplementation. For vitamin E vs no vitamin E, severity was worse : median (interquartile range) for illness-duration was 19 (9-37) vs 14 (6- 29) days, P = .02; number of symptoms, 6 (3-8) vs 4 (3-8), P = .03; presence of fever, 36.7 % vs 25.2%, P = .009; and restrietion of activity, 52.3% vs 41.1 %, P = .02. Conclusions Neither daily multivitamin- mineral su pplementation at physiological dose nor 200 mg of vitamin E showed a favorable effect on incidence and severity of acute respiratory tract infections in well-nourished noninstitutionalized elderly in dividuals. Instead we observed adverse effects of vitamin Eon illness severity.
Methods Partleipants
':.·
A total of 652 men and women (~60 years) were enrolled in the randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. They were invited through 2 community-based sampling strategies: via the population registry of the town of Doetinchem , the Netherlands, and via direct mail to senior citizens' apartments in severa l other towns. Figure 1 shows the flow diagram of participants. Individuals were excluded if they used immunosuppressive treatment , anticoagulants interfering with vitamin K m etabolism, 9 or dietary supplements in the previous 2 months or if they had a history of cancer, liver d+Sease, or fat malabsorption during the 5 years before rando m izat ion. Partleipants were enrolled between September 1, 1998, and March 23, 1999, and were foliowed up fora maximum of 15 months. 1095 VokJnteers I
. - - - · - _ ..____ _ __ L '64 ' 931 Assessed for Biglbiity
1
,. . . .
··'
<.. _
652 Randomlzed
163 AsslgOed to Receive MUitMtamin-Mïooral
164 AssigoeCI to Receive
26 Discontinoed 21 Other rrness or Drugs
28 Discontinoed
4 Lad< of Motlvation 1 Spause·
. .,
VItamln E
21 Other ll'ness ot Drugs 3 Lack of Motlvatlon 1 Spouse·
.
163 lnteotto Treat 137 Per Protocol
.Ana'YSis 164 loteot to Treat 136 Per Protocol
NotMoot BQ~~~~tena
_,
214 Refvs«< to P
65 RetOOled lnlormed Consent
L __
Fonn MerDeadline
• -• •
"'""··
·-
172 Assigned to Receive Mult.Mtamln-Minetal Plus Vitamin E
26 Oiscontinved 20 Other Ilooss or Drugs 5 l.aci< of MotlV3tlon 1 Spouse·
3 Dcath Malysis
~
I 279 ExclJdèd
Analysis
172 Intent to Treat 1.C6 Per Protocol
..
153 Asslgned lO
Aecelve Placebo
I
1 25
I '
Ii
();scon~nued 15 Other Uhess
or Drugs 5 Lacl< OI Moltvation 5 Death
Allalysis 153 lnteotto Treal
128 Per Protocol
Treatment The following treatments were applied in a 2 x 2 factorial design: multivitamins and minerals, vitamin E, multivitamins and minerals plus vitamin E, and placebo.
Assessment of Respiratory Tract Symptoms Main outcomes were incidence and severity of acute respiratory tract infections assessed using a diary in which participants, who received thorough instruction, recorded all acute symptoms. Acute symptoms were defined as follows ( 1) sudden onset, (2) a pattem that differed from any usual symptoms, and (3) 1 or more of the respiratory tract symptoms like rhinitis, sore throat, or cough persisted for at least 2 days. 1n Presence of accompanying sig ns was also record ed in the diary: fever, phlegm production, wheezing, pain during breathing, headache, shivering, perspiration , muscular pain, malaise, tearful eyes, pa in in facial sinuses, ear pain, staying in bed, restrietion of daily activities, staying at home, and use of medicatien or other treatment. Ind icators of severity were defined
befarehand as (1) total duration ofrespiratory episodes, (2) number of symptoms, (3) percentage of participants with fever, (4) restrietion of activity, or (5) episode-related medication. Participants were requested to report symptoms of a possible acute respiratory tract infection by telephone to the study nurse who checked wháher the symptoms met the definition.
Results Table 1. Baseline Charact• ristlcs and Plasma Vltamins of Elderiy Partleipants by Treatment'
Characteristics
Multivitamin·M i (n = 163)
M"'"itamin·MinetBI
VitaminE
US Vitamln E (n = 172)
(n= 164)
Placebo (n = 153)
Men
88 {54)
81 (49)
81 (47)
75 (49)
Aga, mean (SD), y
73 (7.0)
73. 1 (62)
73.5 (7.3)
73.4 (7.11/
27.5 (3.4)
27.0 (3.6)
Body mass ind&x. maan ISO). kglm" Chromc obstructiva pulmonary disease Asthma
CardiovaSCVIar disaase Oiabetes m"11VL
27.5 (3.7)
27.7 (3.6)
15 (9)
19(12)
17(10)
15(10 )
3 (2)
5(3)
5!3)
3 (2)
17 (111/
25(15)
25 (15)
26 (17)
10 (6} 7 (4)
17 (10)
10 (6)
13 (9)
5(3)
4 (2)
11 (7)
34 (21 )
32(20)
32119)
25(16) 14 (9)
9 (6)
21 (13)
14 (6)
81 (511/
79148)
89(52)
75(49)
124 (78)
126(79)
122 (72)
103 (71)
63(39)
67(41)
69(411/
56 (37}
48.3 (21.3)
49.3 (21.2)
49.5 (21.3)
5 12(22.21
2.04 (0.47)
1.97 (0.511/
2.05 fJ.44)
1.98 (0.46)
0.44 (0.30·0.65)
0.46 (0.30.0,69)
0 .49 fJ.33.0.73)
0.44 (0.28·0.70)
29.4 (7.3 )
28.6 (6.2)
29.9 (6.9)
29.1 (6.3)
4.9(0.8)
4.9(1.0)
4.9 ,:}.8)
4.9 (0.9)
2.7 (1.2)
2.6(12)
2.6 (1 .2)
2.5 (0.9)
""'<~la wo pcst'Olod M r"nitu tWCXYM
~ius
\'\1911'111 I IJIOUfl. 8l"'d I in :he placebo " ·l"''li.p.
Table 2. Effect of 4 Treatments on lnddence and Severity of Acute Resplratory Tract Infection in Ëlderty Participants .. '.:·
Variabie Mean incidence of infections per year lncider~ce
of infection,
MultivitaminMineral (n = 163)
VitaminE (n = 164)
MultivitaminMineral Plus VitaminE (n=H2)
1.48
1.73
1.63
0.96 (0.75·1.24) 1.13 (0.88-1 .44) 1.06 (0.93-1.35)
...
rata ratio {95% Cl)
Placebo (n = 153) 1.53 1.00
Severityt
No. with ?1 infection Total illness duratJon of sum of respiratory infection.
116 14 (6-28)
112 19 (10-35)
114
102
19 {8-38)
14 (6-30)
median (lOR). d 5 (2-7)
5 (3-8)
6 {4-8)
4 (3-8)
Fever. No. (o/o) Restrietion of activity, No. (%):t
29 (25.0)
42 (37.5)
41 (36.0)
26 (25.5)
40 (34.8)§
54 (49.5)
62 (54.9)
48 (48.5)
Episode-related medîcatîon. No.(%)
35 (30.2)
30 (26.8)
40 1.35.1)
34 (33.3)
No. of symptoms. median
OOA}
"Cl india1tcs conllcJcn<.-c lnl.crval: !OH, inlcrqumtilc range. ll'lnalysis assessing severily was pertonred in su~ects ·Nho e~cnced al leas! 1 rcspiraiory lract inlcclion. .!:Restrk:tlon of fJCli'>'ity lrlduck~ stayingin bed. SlttyÎI'lrJ at horne. Of nol alk to clo (faily acli'>'ilklS. Data ..ra n·rssir10 in 1 participant in lhc m.~IMtamio mineral !J'OlCJ, 3 'in !he vitamin 1:: group , 1 in lho the mlJtivitanin ninE.'f'al p!us ••;tamin F !)'OI(', an<J 3 in thfl placebo nrnup. §P = .04 compowd wlth pacebo.
