P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 14 2010 ÈÍSLO 1
Pùvodní práce
MORFOMETRIE ZALOŽENÁ NA VOXELECH U POSTIŽENÝCH A NEPOSTIŽENÝCH POTOMKÙ RODIÈÙ S BIPOLÁRNÍ AFEKTIVNÍ PORUCHOU VOXEL-BASED MORPHOMETRY IN AFFECTED AND UNAFFECTED OFFSPRING OF PARENTS WITH BIPOLAR AFFECTIVE DISORDER TOMÁŠ NOVÁK1,2, MILOSLAV KOPEÈEK1,2, TOMÁŠ HÁJEK1,2,3, JIØÍ HORÁÈEK1,2, CYRIL HÖSCHL1,2 Psychiatrické centrum Praha 3. lékaøská fakulta Univerzity Karlovy v Praze 3 Department of Psychiatry and Department of Anatomy and Neurobiology, Dalhousie University, Halifax, Nova Scotia, Canada 1
2
SOUHRN Existuje pouze málo informací o tom, které z mnoha neuroanatomických odchylek, zjištìných u pacientù s bipolární afektivní poruchou, vyhovuje kritériím pro endofenotyp. Abychom zhodnotili, zda objemové zmìny mozku pøedstavují endofenotyp pro bipolární afektivní poruchu, provedli jsme automatizované mìøení mozkové tkánì z obrazù získaných magnetickou rezonancí u zdravých a postižených (s bipolární èi unipolární poruchou) potomkù rodièù, kteøí sami trpìli bipolární poruchou. Zaøadili jsme 20 zdravých potomkù rodièù s bipolární poruchou, 15 postižených potomkù rodièù s bipolární poruchou a 18 vìkem a pohlavím odpovídajících zdravých kontrol. Morfometrie založená na voxelech (VBM) byla provedena standardními metodami na 1,5 T 3D anatomických obrazech z magnetické rezonance. Nalezli jsme srovnatelné celkové i regionální objemy mozku mezi zdravými a postiženými potomky rodièù s bipolární poruchou a kontrolami. Celkové ani regionální objemy mozku nesplnily kritéria pro endofenotyp bipolární afektivní poruchy. Klíèová slova: bipolární afektivní porucha, morfometrie založená na voxelech, endofenotyp, potomci, zobrazovací metody
SUMMARY Little is known about which of many neuroanatomical abnormalities found in bipolar patients meet criteria for endophenotype. In order to test whether regional brain volumes represent an endophenotype (biological risk factor) for bipolar affective disorder, we performed voxel based morhometry (VBM) both in unaffected and affected (with bipolar or unipolar disorder) offsprings of bipolar patients. We included 20 unaffected, 15 affected offsprings of bipolar parents and 18 healthy controls matched by sex and age. VBM was performed on 1.5T 3D anatomical MRI images using standard methods. We found comparable global and regional brain matter volumes among unaffected as well as affected offsprings of bipolar parents and controls. Global or regional brain volumes did not meet criteria for endophenotype of bipolar disorders. Key words: bipolar disorders, voxel-based morphometry, endophenotype, offsprings, neuroimaging Novák T, Kopeèek M, Hájek T, Horáèek J, Höschl C. Morfometrie založená na voxelech u postižených a nepostižených potomkù rodièù s bipolární afektivní poruchou. Psychiatrie 2010; 14(1): 7–11.
Úvod Bipolární porucha je jednou z nejvíce geneticky podmínìných psychiatrických poruch, s heritabilitou okolo 85 % (McGuffin et al., 2003). Dìdiènost bipolární poruchy není Mendelovská, ale oligo nebo polygenní, a jednotlivé geny (varianty alel) nepøedstavují kauzální, ale rizikové faktory pro
vznik nemoci. Jinými slovy, varianty alel zpùsobují subtilní zmìny struktury nebo funkce mozku, jež pak v interakci s prostøedím nebo dalšími geny zvyšují riziko rozvoje bipolární poruchy. Zobrazovací studie nacházejí celou øadu anatomických abnormit v mozcích pacientù s bipolární poruchou. Mezi èastìji replikované nálezy patøí úbytek šedé a bílé hmoty, zvìtšený
7
Pùvodní práce
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 14 2010 ÈÍSLO 1
objem komor èi zmìny bazálních ganglií, temporo-limbických struktur (hipokampus, amygdala) a korových oblastí (frontální laloky, pøední cingulum) (Hajek et al., 2005; 2008a; 2009a). Pùvod neuroanatomických zmìn zùstává nejasný. Strukturální zmìny mozku mohou pøedstavovat biologický rizikový faktor (endofenotyp v užším významu) nebo zmìny druhotné, vznikající vlivem vlastní nemoci, vlivem léèby èi vlivem soubìžných duševních poruch (Macqueen et al., 2005). Toto rozlišení je dùležité jak pro výzkum, tak pro klinickou praxi, neboś zmìny mající charakter endofenotypu jsou velmi vhodné pro genetické studie a také by mohly sloužit pro èasnou objektivní diagnózu poruchy, zatímco sekundární zmìny by mohly být cílem preventivních intervencí. Nejlepší cestou, jak studovat èasná stádia bipolární poruchy a souèasnì se vyhnout diagnostickým rozporùm, je zamìøit výzkum na potomky pacientù s bipolární poruchou. Aby mohl být konkrétní biologický znak považován za endofenotyp (primární biologický rizikový faktor), je nutné, aby se vykytoval i u nepostižených osob s genetickým rizikem rozvoje dané nemoci. Existují ètyøi exploratorní studie používající morfometrii založenou na voxelech u pøíbuzných pacientù s bipolární poruchou. Výsledky tìchto studií jsou nejednoznaèné s protichùdnými nálezy zvìtšení (Ladouceur et al., 2008) i zmenšení (McIntosh et al., 2004) regionálních objemù, nereplikovanými nálezy (McDonald et al., 2004; McIntosh et al., 2006) i negativními replikacemi výsledkù iniciálnì uvádìných jako pozitivních (McIntosh et al., 2004; McIntosh et al., 2006). Abychom dále objasnili roli strukturálních zmìn v rozvoji bipolární poruchy, pøedstavujeme výsledky studie, ve které jsme hodnotili objemové zmìny mozku u potomkù rodièù s bipolární poruchou. Pokud jsou nìkteré strukturální zmìny mozku endofenotypem pro bipolární poruchu, mìli bychom u postižených potomkù nalézt významnì snížené objemy této struktury v porovnání se zdravými kontrolami a u nepostižených potomkù objemy mezi tìmito skupinami. Metody Subjekty Do studie bylo zaøazeno 35 potomkù (22 žen) z 32 rodin, v nichž jeden z rodièù trpìl bipolární poruchou (27 s bipolární poruchou typu I a 5 s bipolární poruchou typu II) a druhý rodiè byl zdráv. Rodièe s bipolární poruchou, jejichž potomci byli zaøazeni do studie, byli získáni mezi úèastníky Registru klinických dat pacientù s bipolární poruchou (dále Registr). Registr funguje pøi Psychiatrickém centru Praha od roku 2005 a pøedstavuje databázi klinicky dùležitých informací o pacientech s bipolární poruchou (Novák et al., 2006). Diagnóza bipolární poruchy je potvrzena pøi vstupu do Registru na základì diagnostického interview dle SADSL (the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia – Lifetime Version; Endicott and Spitzer, 1978). Pacienti jsou dále prospektivnì sledováni. Touto cestou bylo získáno 26 potomkù z 25 rodin. U dalších 9 potomkù ze 7 rodin byla diagnóza rodièe pro nemožnost jeho pøímého vyšetøení nìkterým z výzkumníkù (zdravotní stav, úmrtí) stanovena na základì zdravotní dokumentace, informací od ošetøujícího lékaøe a rozhovoru s pøíbuznou osobou. S potomky rodièù s bipolární poruchou byl proveden diagnostický rozhovor dle SADS-L zkušeným psychiatrem (T.N., M.K.) a u potomkù, kteøí již byli psychiatricky léèeni, jsme mìli k dispozici i zdravotní dokumentaci. 20 potomkù
8
bylo hodnoceno jako zdravých, bez pøítomnosti souèasné èi minulé duševní poruchy a 15 potomkù bylo zaøazeno do skupiny postižených pro výskyt klinicky relevantní poruchy nálady (5× bipolární porucha typ I, 4× bipolární porucha typ II, 6× unipolární depresivní porucha). Kontrolní skupinu tvoøilo 18 zdravých jedincù rodièù bez pozitivní psychiatrické anamnézy. Tito jedinci byli získáni prostøednictvím inzerce z podobného sociodemografického prostøedí jako potomci s rodinnou zátìží a byli vybíráni dle vìku a pohlaví, aby co nejvíce odpovídali potomkùm rodièù s bipolární poruchou. Absence duševní poruchy v souèasnosti i anamnéze byla potvrzena na základì diagnostického rozhovoru (SADS-L). Rodinná anamnéza byla odebírána pøímo od kontrolních subjektù, a kde to bylo možné, i od jednoho z rodièù. Vstupním kritériem pro celou skupinu byl vìk mezi 15 a 30 roky. Nezaøazeny byly osoby, které naplnily vyluèovací kritéria pro vyšetøení magnetickou rezonancí (kovové implantáty, pacemarker apod.), trpìly závažným tìlesným onemocnìním (napø. m. Cushing, nemoci vyžadující užívání kortikoidù), neurologickým onemocnìním (napø. epilepsie, úraz hlavy s bezvìdomím, demyelinizaèní onemocnìní) nebo naplnily kritéria pro škodlivé užívání èi závislost na návykových látkách, vyjma nikotinismu, v posledních 6 mìsících. Dalším vyluèujícím kritériem pro kontrolní skupinu byl výskyt duševní poruchy v souèasnosti èi anamnéze a pozitivní rodinná anamnéza duševní poruchy. Úèastníkùm bylo povoleno pokraèovat v užívání psychiatrické medikace v dobì vyšetøení. Všichni vyšetøovaní byli v dobì vyšetøení MR eutymní dle interview SADS-L, jež bylo provádìno nejdéle týden pøed vyšetøením. Úèastníci studie byli podrobnì seznámeni s prùbìhem a cíli studie a následnì podepsali informovaný souhlas. U osob mladších 18 let informovaný souhlas podepsal také jeden z rodièù. Studie byla schválena Etickou komisí Psychiatrického centra Praha. Vyšetøení magnetickou rezonancí (MR) MR øezy byly získány na 1,5 Tesla pøístroji General Electrics Signa Genesis Imaging System, General Electric Medical systems, Milwaukee, WI. Ze sagitálních øezù byla verifikována pozice hlavy a lokalizován sagitální øez ve støedové èáøe. Následnì bylo s použitím 3D gradient echo SPGR sekvence (Spoiled Gradient recalled acquisition) s TR 25 ms, TE 5 ms, flip angle 40°, velikost matice 256 × 160 pixelù, získáno 124 T1 vážených koronárních øezù celého mozku o tloušśce 1,5 mm. Morfometrie založená na voxelech Data byla zpracována podle protokolu optimalizované VBM pomocí programu Statistického parametrického mapování, SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/ spm5). SPM5 bylo implementováno do programu Matlab 7.3 (Math Works, Natick Massachusetts, USA). Vlastní VBM probìhla v následujících krocích: každý 3D objem T1 vážených zobrazení byl segmentován na šedou hmotu (GM), bílou hmotu (WM) a likvor (CSF). Parametry pro prostorovou normalizaci byly odhadovány podle míry shody se standardními formami, které poskytuje SPM5. Parametry normalizace byly následnì aplikovány na pùvodní T1 vážená zobrazení. Optimalizovanì normalizovaná T1 zobrazení byla následnì segmentována na hlavní složky (GM, WM a CSF). Aby došlo k zachování pùvodních objemù tkání, které byly modifikovány v prùbìhu normalizace, byla aplikována modulace (Jacobian)
Pùvodní práce
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 14 2010 ÈÍSLO 1 na normalizované segmenty šedé a bílé hmoty. Koneènì na modulovaná, normalizovaná a segmentovaná zobrazení šedé a bílé hmoty jsme aplikovali 10 mm zahlazení (smoothing FWHM -full width at half maximum10 mm). Souèasnì byla provedena segmentace v nativním (nenormalizovaném) prostoru a byly spoèítány reálné objemy GM, WM a CSF pro jednotlivé subjekty. Jejich souètem byl pro každého jedince stanoven celkový objem mozku, který vstoupil do dalších analýz jako kovariáta k odeètení vlivu absolutní velikosti mozku. Statistické metody Pro srovnání kontinuálních promìnných (vìk, celkový objem mozku) mezi 3 skupinami byla použita jednofaktorová analýza rozptylu (ANOVA), k srovnání kategoriálních promìnných (pohlaví, pravorukost, údaje z rodinné a osobní anamnézy apod.) Pearsonùv χ2 test. Srovnání celkových objemù šedé, bílé hmoty a likvoru mezi tøemi skupinami bylo provedeno pomocí analýzy kovariance (ANCOVA) s celkovým objemem mozku jako kovariátou. Srovnání šedé a bílé hmoty mezi skupinami pøi VBM analýze bylo provedeno pomocí obecného lineárního modelu s jedním faktorem (pøíslušnost ke skupinì) a celkovým objemem mozku jako kovariátou. Získaná testová statistika (F hodnota) pro každý voxel byla pøevedena na Z hodnotu a za signifikantní výsledek bylo považováno Z ≥ 3,32 (p < 0,001, bez korekce na mnohoèetná srovnávání) a minimálnì 25 voxelù ve shluku nad tímto prahem. Lokalizace signifikantních voxelù byla zobrazena v standardním MNI (Montreal Neurological Institute) prostoru. Pøi pozitivním nálezu následovalo meziskupinové srovnání (nepárový t test; p < 0,001, bez korekce na mnohoèetná srovnávání, ≥ 35 voxelù ve shluku) pro urèení zdroje rozdílu. Pro možnost falešnì pozitivních nálezù byla následnì provedena analýza s korekcí pro mnohoèetná srovnání FWE (Family-wise error) s hladinou významnosti na p < 0,05. Dále jsme provedli následující analýzy statistické síly: 1. výpoèet velikosti souboru pro t-test srovnání dvou skupin
na základì effect size (Cohenovo d = 1,24) z jediné pøedchozí studie u potomkù bipolárních rodièù v podobném vìku (Ladouceur et al., 2008). 2. Výpoèet effect size, kterou lze detekovat s našim konkrétním poètem zaøazených osob (53 osob ve 3 skupinách) pro analýzu rozptylu pøi statistické síle (power) testu 80 % a vyšší. Výsledky Zaøadili jsme 20 poruchou nálady nepostižených potomkù rodièù s bipolární poruchou (ZPBR), 15 postižených potomkù rodièù s bipolární poruchou (PPBR) a 18 zdravých kontrol (KON). Skupiny se vzájemnì nelišily vìkem, pomìrem pohlaví a zastoupením pravákù (tabulka 1). Skupiny ZPBR a PPBR se dále nelišily charakteristikami postižených rodièù (pohlaví, diagnóza a pøítomnost psychotických pøíznakù). Výsledky volumetrických analýz: Skupiny se nelišily v celkovém objemu mozku (ANOVA, F(2,50) = 0,81, p = 0,45) ani v celkových objemech šedé hmoty (ANCOVA, F(2,49) = 2,07, p = 0,14), bílé hmoty (ANCOVA, F(2,49) = 2,34, p = 0,11) a CSF (ANCOVA, F(2,48) = 0,54, p = 0,59). Výsledek zùstal srovnatelný i po zohlednìní vìku (tabulka 2). Pøi VBM analýze nekorigované na mnohoèetná srovnávání byl nalezen signifikantní rozdíl v objemu šedé hmoty mezi skupinami (ANOVA) v oblasti pravé mozeèkové hemisféry (Fmax = 10,62, Z = 3,61, nekorigované p < 0,001; x = 30, y = -74, z = -56, dolní semilunární lobulus, velikost shluku 39 voxelù) a pravého parahipokampálního gyru (Fmax = 10,51, Z = 3,59, nekorigované p < 0,001; x = 20, y = -20, z = -34, BA 28, velikost shluku 32 voxelù) (obrázek 1). Pøi následném srovnání mezi jednotlivými skupinami (nepárový t-test) bylo v obou oblastech zjištìno zvìtšení objemu šedé hmoty u zdravých potomkù proti kontrolám (prává mozeèková hemisféra: tmax = 4,56, Z = 4,14, nekorigované p < 0,001; x = 30, y = -74, z = -56, velikost shluku 165 voxelù; pravý pa-
Tabulka 1: Klinická a demografická data zdravých a postižených potomkù rodièù s bipolární poruchou a kontrolní skupiny.
Věk – průměr (SD) Pohlaví – počet žen (%) Diagnóza Rodinná anamnéza
Zdraví potomci rodičů s BP N = 20 20,2 (4,2) 11 (55,0) x 16 BPI 4 BPII
Postižení potomci rodičů s BP N = 15 22,1 (4,8) 11 (73,3) 6 UD 5 BDI 4 BDII 13 BPI 2 BPII
Kontroly N = 18 23,0 (3,5) 11 (61,1)
Rozdíl mezi skupinami NS1) NS2)
x
x
x
NS2)
Trvání nemoci v měsících x 37,9 (41,6) x x průměr (SD) Celková doba léčby v měsících x 26,7 (36,0) x x průměr (SD) Počet epizod – průměr (SD) x 2,8 (3,0) x x Počet manických epizod – průměr x 1,1 (1,9) x x (SD) Psychotické příznaky v průběhu x 5 (33,3) x x BP – počet (%) Anamnéza užívání Li – počet (%) x 3 (20,0) x x Podíl praváků (%) 95 100 100 NS2) Vysvětlivky: 1) jednofaktorová analýza rozptylu (ANOVA) 2) chí-kvadrát test nebo Fisherův test BP – bipolární porucha; BP I – bipolární porucha; typ I; BP II – bipolární porucha, typ II; Li – lithium; NS – nesignifikantní výsledek; SD – směrodatná odchylka; UD – unipolární deprese; x – nelze použít
9
Pùvodní práce
PSYC HIATR IE ROÈNÍK 14 2010 ÈÍSLO 1
Tabulka 2: Srovnání celkového objemu mozku, objemù šedé a bílé hmoty a likvoru mezi skupinami. Zdraví potomci rodičů s BP
Postižení potomci rodičů s BP
Kontroly
Rozdíl mezi skupinami
Celkový objem mozku v cm3 – průměr (SD)
1754,512 (234,094)
1669,700 (147,981)
1674,776 (272,253)
NS1)
Objem šedé hmoty v cm3 – průměr (SD)
840,680 (113,750)
784,333 (64,853)
784,122 (101,087)
NS2)
Objem bílé hmoty v cm – průměr (SD)
457,025 (62,738)
459,721 (47,870)
466,252 (91,501)
NS2)
Objem likvoru v cm3 – průměr (SD)
456,807 (106,061)
425,646 (100,871)
424,402 (115,744)
NS2)
3
Vysvětlivky: 1) jednofaktorová analýza rozptylu (ANOVA) 2) analýza kovariance (ANCOVA) s celkovým objemem mozku jako kovariátou BP – bipolární porucha, NS – nesignifikantní výsledek, SD - směrodatná odchylka
Obrázek 1: Rozdíly objemu šedé hmoty mezi skupinami zdravých a postižených potomkù rodièù s bipolární poruchou a zdravých kontrol (ANOVA, Z ≥ 3,32, p < 0,001, nekorigované) jsou na koronárních øezech vyznaèeny èervenou barvou. Rozdíly byly zjištìny v oblasti (A) pravého dolního semilunárního lobulu mozeèku (x = 30, y = -74, z = -56) a v oblasti (B) pravého parahipokampálního gyru, BA 28 (x = 20, y = -20, z = -34). V obou oblastech je rozdíl zpùsoben vìtším objemem šedé hmoty u zdravých potomkù proti kontrolám. Po korekci na mnohoèetná srovnávání však tyto rozdíly pøestávají být významné. L – levá strana, R – pravá strana.
rahipokampální gyrus: tmax = 4,40, Z = 4,01, nekorigované p < 0,001; x = 20, y = -20, z = -34, BA 28, velikost shluku 103 voxelù). Tyto nálezy však nepøežily korekci na mnohoèetná srovnávání (FWE, p > 0,05). Nálezy v jiných oblastech nepøekroèily stanovenou hranici významnosti již pøi analýze bez korekce na mnohoèetná srovnávání. Výsledky se nezmìnily ani pøi zohlednìní vìku. Analýza statistické síly K detekci effect size (Cohenovo d = 1,24), jaký byl popsán v jediné pøedchozí studii (Ladouceur et al., 2008), by pøi statistické síle testu 80 % mìlo dostaèovat 12 osob ve dvou skupinách. S 53 osobami ve 3 skupinách (srovnáváno pomocí analýzy rozptylu) pøi 80% statistické síle testu lze jako statisticky významný detekovat effect size 0,44 a vìtší. Pøi 99% síle testu pøi stejném poètu subjektù by byl effect size významný od 0,66. Diskuze Celkové i regionální objemy mozku mìøené pomocí morfometrie založené na voxelech byly srovnatelné mezi skupinami zdravých potomkù rodièù s bipolární poruchou, postižených potomkù rodièù s bipolární poruchou a zdravými kontrolami bez psychiatrické zátìže. S 53 vyšetøenými probandy je toto jedna z nejvìtších morfometrických studií u potomkù bipolárních pacientù. Studie má dostateènou statistickou sílu
10
nalézt podobné (èi dokonce menší) rozdíly, jaké byly popsány v pøedchozí menší studii s podobným designem a metodami (Ladouceur et al., 2008). Vzhledem k výše uvedenému a k tomu, že jsme zaznamenali regionální rozdíly v objemech šedé hmoty pouze na nekorigované hladinì v oblasti pravé mozeèkové hemisféry a pravého parahipokampálního gyru, které však zanikly pøi korekci na mnohoèetná srovnávání, se domníváme, že naše nálezy nepotvrzují pøedpoklad, že by celkové èi regionální zmìny v objemech mozkových struktur byly takového rozsahu, že by mohly být považovány za endofenotyp pro bipolární poruchu. Naše výsledky jsou v souladu se sérií volumetrických studií, které nalezly srovnatelné objemy striata (Hajek et al., 2009b), subgenualního cingula (Hajek et al., 2008b) a hypofýzy (Hajek et al., 2008c) mezi nepostiženými a postiženými potomky pøíbuzných s BP a zdravými kontrolami. Absence zmìn u nepostižených potomkù rodièù s BP je také v souladu s absencí asociace mezi genetickou zátìží pro bipolární poruchu a objemovými zmìnami mozku (McIntosh et al., 2006), ale je v rozporu s nìkterými pøedchozími VBM nálezy. Existuje nìkolik významných rozdílù mezi pøedkládanou studií a pøedchozími studiemi, které nacházely VBM zmìny u nepostižených pøíbuzných bipolárních pacientù. Zahrnují rozdílný zpùsob náboru subjektù, vìk subjektù, užívání léèiv, diagnostické složení souborù, vyšetøovací rámec a také metodologické faktory. Studie McDonalda, která nalezla asociaci mezi genetickým rizikem pro bipolární poruchu a úbytkem šedé hmoty v pravém pøedním cingulu a ventrálním striatu a s distribuovaným úbytkem bílé hmoty, rekrutovala pacienty s bipolární poruchou I. typu, kteøí všichni mìli psychotické pøíznaky, a jejich bipolární poruchou nepostižené pøíbuzné prvního øádu. Mezi nepostiženými potomky však byli zahrnuti jedinci s unipolární depresí a obì skupiny navíc byly starší než pacienti v naši studii a informace o zátìži nemocí (vèetnì délky nemoci, poètu epizod, trvání léèby) chybí (McDonald et al., 2004). McIntosh ve své iniciální pozitivní studii rekrutoval bipolární pacienty a jejich pøíbuzné prvního nebo druhého stupnì, opìt starší než pacienti v naší studii, a nalezl redukci objemu pøedního thalamu a tìla nucleus caudatus u nepostižených pøíbuzných bipolárních pacientù s rodinnou zátìží bipolární poruchy ve srovnání s kontrolami bez osobní i rodinné anamnézy psychiatrických poruch (McIntosh et al., 2004). Nicménì pøi reanalýze za použití metody z pøedchozí studie (McDonald et al., 2004) nenalezli žádnou asociaci mezi genetickou zátìží a strukturálními rozdíly mozku (McIntosh et al., 2006). Obecnì lze øíct, že pøedchozí VBM studie nalezly zmenšené regionální objemy pøevážnì u nepostižených pøíbuzných bipolárních pacientù s psychotickými pøíznaky ve støedním vìku.
P S Y CH I A T R I E ROÈNÍK 14 2010 ÈÍSLO 1 Ladouceur studovala psychiatricky zdravé potomky bipolárních rodièù s prùmìrným vìkem nižším než v naší studii a jako jediná popsala zvìtšený objem levého parahipokampálního gyru (Ladouceur et al., 2008). V naší studii byl podobný nález zjištìn v oblasti pravého parahipokampálního gyru, byl však ménì vyjádøen a nepøežil následné korekce k eliminaci falešnì pozitivních nálezù. Souèasná studie je uspoøádáním témìø identická s pøedchozí kanadskou studii s nezávislým, kompletnì jiným vzorkem pøíbuzných pacientù s bipolární poruchou (Hajek et al., 2008b; 2008c; 2008d; 2009b). Postižení potomci v nynìjší studii vykazovali mírnì závažnìjší formy nemoci než pøíbuzní z kanadské studie, jak dokládá vyšší procento pacientù na medikaci a vyšší zastoupení bipolárních pacientù (60 % v souèasné studii proti 30 % ve studii pøedchozí). Vìtšina pacientù v této studii již zažila manickou èi hypomanickou epizodu a nacházejí se ve více rozvinuté fází bipolární poruchy. Z klinického hlediska je povzbudivé, že i tito medikovaní pacienti s vìtším podílem manických a hypomanických epizod v osobní anamnéze mají regionální objemy mozku srovnatelné se zdravými kontrolami i nepostiženými potomky v riziku rozvoje bipolární poruchy. Zdá se tedy, že poèáteèní manické epizody nepùsobí na mozek toxicky. Pøedkládaná studie má nìkolik omezení. Prospektivní design by lépe umožnil zachytit anatomické zmìny související s vývojem mozku. Nìkteøí postižení potomci v naší studii trpìli depresivní poruchou, která je nejèastìjším prvním projevem nemoci i u pacientù, kteøí pozdìji rozvinou bipolární poruchu. Sedmdesát procent depresivních pøíbuzných prvního stupnì pacientù s bipolární poruchou nicménì ve skuteènosti zøejmì trpí také bipolární poruchou (Blacker and Tsuang, 1993). Pokud chceme studovat èasné projevy bipolární poruchy, je zaøazení tìchto pseudounipolárních
Pùvodní práce pacientù s rodinnou anamnézou bipolární poruchy nezbytné. Mimo pacientù s bipolární poruchou typu I jsme také zaøadili i probandy s bipolární poruchou typu II. Myslíme si, že tato klinická heterogenita neovlivnila naše data, zvláštì když se u našich pacientù neobjevovaly komorbidní duševní poruchy, jako je hyperkinetická porucha, která mùže mít vliv na objemy mozkových struktur a která byla èasto pøítomná u pacientù z pøedchozích studií. Lze shrnout, že tato studie nalezla srovnatelné celkové i regionální objemy šedé i bílé hmoty u postižených i nepostižených potomkù rodièù s bipolární poruchou a u zdravých kontrol bez psychiatrické zátìže. Tyto nálezy jsou ve shodì s naší pøedchozí studií osob v riziku rozvoje bipolární poruchy a jsou další podporou pro tvrzení, že objemové zmìny mozku zøejmì nesplòují kritéria pro endofenotyp. V souèasnosti není jasné, ve které fázi onemocnìní se objemové zmìny mozku, èasto popisované u BAP objevují, což by mìlo být pøedmìtem dalších studií. Tato studie byla podpoøena grantem IGA MZ ÈR è. NR 8786 a projektem MŠMT 1M0517. MUDr. Tomáš Novák Psychiatrické centrum Praha Ústavní 91 181 03 Praha 8 Tel.: +420 266003331 Fax: +420 266003361 E-mail:
[email protected] Do redakce došlo: 27. 10. 2009 K publikaci pøijato: 7. 1. 2010
LITERATURA Blacker D, Tsuang MT. Unipolar relatives of bipolar pedigrees: are they bipolar? Psych Gen 1993;3:5-16. Endicott J, Spitzer RL. A diagnostic interview: the schedule for affective disorders and schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1978; 35:837-844.
Ladouceur CD, Almeida JR, Birmaher B, Axelson DA, Nau S, Kalas C, Monk K, Kupfer DJ, Phillips ML. Subcortical gray matter volume abnormalities in healthy bipolar offspring: potential neuroanatomical risk marker for bipolar disorder? J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 2008; 47:532-539.
Hajek T, Carrey N, Alda M. Neuroanatomical abnormalities as risk factors for bipolar disorder. Bipolar Disord 2005; 7:393-403.
Macqueen GM, Hajek T, Alda M. The phenotypes of bipolar disorder: relevance for genetic investigations. Mol Psychiatry 2005; 10:811-826.
Hajek T, Kozeny J, Kopecek M, Alda M, Hoschl C. Reduced subgenual cingulate volumes in mood disorders: a meta-analysis. J Psychiatry Neurosci 2008a; 33:91-99.
McDonald C, Bullmore ET, Sham PC, Chitnis X, Wickham H, Bramon E, Murray RM. Association of genetic risks for schizophrenia and bipolar disorder with specific and generic brain structural endophenotypes. Arch Gen Psychiatry 2004; 61:974-984.
Hajek T, Gunde E, Bernier D, Slaney C, Propper L, Grof P, MacQueen G, Duffy A, Alda M. Subgenual cingulate volumes in affected and unaffected offspring of bipolar parents. J Affect Disord 2008b; 108:263-269. Hajek T, Gunde E, Bernier D, Slaney C, Propper L, MacQueen G, Duffy A, Alda M. Pituitary volumes in relatives of bipolar patients : High-risk study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2008c; 258:357-362. Hajek T, Bernier D, Slaney C, Propper L, Schmidt M, Carrey N, MacQueen G, Duffy A, Alda M. A comparison of affected and unaffected relatives of patients with bipolar disorder using proton magnetic resonance spectroscopy. J Psychiatry Neurosci 2008d; 33:531-540. Hajek T, Kopecek M, Kozeny J, Gunde E, Alda M, Hoschl C. Amygdala volumes in mood disorders - Meta-analysis of magnetic resonance volumetry studies. J Affect Disord 2009a; 115:395-410. Hajek T, Gunde E, Slaney C, Propper L, MacQueen G, Duffy A, Alda M. Striatal volumes in affected and unaffected relatives of bipolar patients - high-risk study. J Psychiatr Res 2009b; 43:724-729.
McGuffin P, Rijsdijk F, Andrew M, Sham P, Katz R, Cardno A. The heritability of bipolar affective disorder and the genetic relationship to unipolar depression. Arch Gen Psychiatry 2003; 60:497-502. McIntosh AM, Job DE, Moorhead TW, Harrison LK, Forrester K, Lawrie SM, Johnstone EC. Voxel-based morphometry of patients with schizophrenia or bipolar disorder and their unaffected relatives. Biol Psychiatry 2004; 56:544-552. McIntosh AM, Job DE, Moorhead WJ, Harrison LK, Whalley HC, Johnstone EC, Lawrie SM. Genetic liability to schizophrenia or bipolar disorder and its relationship to brain structure. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2006; 141B:76-83. Novák T, Stopková P, Fridrichová H. Registr klinických dat pacientù s bipolární poruchou. Psychiatrie 2006; 10 (Suppl.3): 60-62.
11
