Modern infektológia Dr Kriván Gergely
A leggyakoribb halálokok világszerte 2004
A leggyakoribb halálokok világszerte 2004 26%
Mit nevezünk infektológiának? • „Az infektológia az infekciós betegségekkel
foglalkozó tudomány, olyan klinikai diszciplina, mely az infekciós betegségek kóroktanával, patomechanizmusával, klinikai lefolyásával, gyógyításával és a megelőzés lehetőségeivel foglalkozik. Kutatásának tárgya minden olyan betegség, melyet a szervezetben szaporodó mikroorganizmusok, vírusok, baktériumok, gombák, egy- és többsejtű paraziták okoznak, függetlenül attól, hogy a kórokozó támadása mely szervet vagy szervrendszert érint”
Infektológia. Egyetemi tankönyv 2009 (szerk. Ludwig Endre, Szalka András)
A korszerű infektológia jellemzői • Rendkívül szerteágazó, multidisciplináris jellegű tudományág (~ immunológia, genetika) • Korszerű infektológia integratív tudomány: pl. belgyógyászat, mikrobiológia, kórélettan, gyógyszertan, immunológia, epidemiológia, vakcinológia, infekció-kontroll és antibiotikum politika stb. • Óriási fejlődés a diagnosztikában, terápiában – a szemléletben
Az infektológia változása •
Korábban: ragályosan terjedő megbetegedések → az összes mikróba okozta megbetegedés
•
Egyre több betegség hátterében igazolódik infekciós eredet: gyomor és nyombélfekély, méhnyakrák, arthritisek, májtumorok stb.
•
Új, eddig ismeretlen kórokozók jelentek meg (SARS, H5N1 - közlekedés,
globalizáció), illetve korábban feledésbe merült infekciók élednek fel (migráció, szociális leszakadás). •
Növekszik a csökkent érzékenységű vagy rezisztens kórokozók aránya. Költségnövekedés. Nosocomiális fertőzések – infekciókontroll, antibiotikum politika.
•
Immunkompromittált betegek növekvő száma – opportunista kórokozók, szokatlan fertőzések.
•
Új eljárások, módszerek megjelenése – speciális mikrobiológiai, gyógyszertani, farmakokinetikai ismeretek szükségesek.
Járványok és halottak Időszak
Járvány
Kiterjedés
165-180 „antoniusi pestis” – himlő
Római Birodalom
541-542 „justiniánusi pestis”
Kelet-Római Birodalom
Halottak 5.000.000 25.000.000
1338-1351 Pestis
Európa, Ázsia
1500-1900 Himlő, kanyaró, tifusz stb.
Észak-Amerika
1816-1826 1. kolera pandémia
Ázsia, Európa
>100.000
1829-1851 2. kolera pandémia
Ázsia, Európa, É-Amerika
>100.000
1852-1860 3. kolera pandémia
Oroszország
1.000.000
1889-1890 „orosz influenza”
Világjárvány
1.000.000
1918-1920 „spanyol nátha”
Világjárvány
75.000.000
1957-1958 „ázsiai influenza”
Világjárvány
2.000.000
1968-1969 „hongkongi influenza”
Világjárvány
1.000.000
Világjárvány
25.000.000
1981- HIV/AIDS 2002-2003 SARS/coronavírus
Ázsia
2009-2010 Pandémiás influenza
Világjárvány
100.000.000 Őslakosság 90-95%-a
775 14.286
Fertőző kórházak
Járványok kialakulásának és terjedésének megakadályozása • Közegészségügyi viszonyok javulása • Infekció-kontroll • A patogének felfedezése
• Az orvostudomány fejlődése (pl. infúziós kezelés) • Vakcináció • Antimikróbás szerek
Bizonyítottan vagy feltételezhetően fertőző eredetű krónikus betegségek Kórokozó
Krónikus betegség(ek)
Kórokozó
Krónikus betegség(ek)
Borrelia burgdorferi
Lyme kór
Histoplasmosis
Krónikus pericarditis
Campylobacter jejuni
Guillain-Barré sy
Human papillomavírus
Chlamydia pneumoniae
Atherosclerosis; Alzheimer kór
Cervixcc; gége papilloma; pénisz cc; végbélrák
HTLV-1
Felnőtt T sejtes leukémia
Chlamydia trachomatis
Reiter sy; Reaktív arthritis; Kismedencei gyulladásos bet.
Influenza (intrauterin)
Schizophrenia
Cytomegalovírus
Posttransplant atherosclerosis
Kaposi sc associated herpes vírus
Castleman betegség, Lymphoma, Kaposi sarcoma
Epstein-Barr vírus
Burkitt lymphoma; sclerosis multiplex; Nasopharyngeális cc; Krónikus fáradtság sy
Kanyaró
Subacut sclerotisáló panencephalitis
Enterovírusok
Diabetes
Mycobacterium leprae
Lepra
E. coli O157:H7
Hemolyticus uraemiás sy.
Mycobacterium paratuberculosis
Crohn betegség
„A” csop. Streptococc
Poststr. glomerulonephritis
Mycobact tuberculosis
Tuberculosis
„A” csop S. agalactiae
Rögeszmés-kényszeres bet.
Parvovírus B19
Anaemia; arthritis
Hepatitis B és C vírus
Májrák; Krónikus hepatitis
Creutzfeldt-Jacob bet., kuru
HBV
Polyarteriitis nodosa
Prionok
Congenitális rubeola sy;
HCV
Kevert cryoglobulinaemia
Rubeola
Mesothelioma
Helicobacter pylori
Gyomorfekély, gyomorrák, MALT, Sjögren sy
Simian vírus 40 Treponema pallidum
Szifilisz
Herpes simplex vírus
Bell paralyis
Tropheryma whippleii
Whipple kór
Új mikróbák és kórképek 1990-2010 Év
Mikróba
Betegség
1991
Guanarito vírus
Venezuelai haemorrhagiás láz
1992
Bartonella henselae
Macskakarmolási láz, bacilláris angiomatosis
1992
Vibrio cholerae O139
Kolera
1993
Sin Nombre vírus
Hantavírus pulmonális sy (HPS)
1994
Sabia vírus
Brazíliai haemorrhagiás láz
1994
Hendra vírus
Légzőszervi és neurológiai betegség
1995
Humán herpesvírus 8
Kaposi sarcoma
1996
Creutzfeldt-Jakob betegség (új variáns)
Progresszív degeneratív neurológiai kórkép
1997
H5N1 Avian influenzavírus
Madárinfluenza
1999
Nipah vírus
Encephalitis
2001
Humán metapneumovírus
Heveny légzőszervi infekció
2003
SARS coronavírus
SARS
2003
Clostridium difficile NAPI/O27
Pseudomembranosus colitis
2005
Bocavírus
Alsó légúti infekció – gyermekekben
2007
Új Ebola vírus
Akut haemorrhagiás láz
2009
Új H1N1 influenzavírus
Influenza pandémia
Egyes fertőző betegségek újranövekedésének okai • A kórokozók genetikai változásai: gyógyszer rezisztencia kialakulása, virulencia növekedés • Társadalmi mozgalmak, szegénység, migráció, turizmus: kórokozók és a vektorok mozgása nő • Népesség növekedés: új területek meghódítása – korábban nem ismert, újabb kórokozókkal ill. kórokozókat hordozó állatfajokkal való találkozás • Éghajlati változások
• Védőoltások elhanyagolása
A kórokozók elterjedése
Globális keveredés Növekvő populáció-sűrűség Csökkent utazási idő
Mikróbák versus emberek Paraméter
Mikróbák
Emberek
Faktor
Szám
5x1031
6x109
~1022
Össztömeg (tonna)
5x1016
3x108
~108
Reprodukciós idő
30 perc
30 év
~5x105
Megjelenés 3,5x109 a Földön (év)
4x106
~103
• • •
• •
“It is time to close the book on infectious diseases, and declare the war against pestilence won” „Eljött az ideje annak, hogy becsukjuk a fertőző betegségek tankönyvét, és kijelentsük a győzelmünket a fertőzések elleni háborúban” “Warning flags are still flying in the communicable disease field.... While we are engaged in taking on new duties...we cannot and must not lose sight of our traditional program responsibilities” 65th Annual Meeting of the Association of State and Territorial Health Officers in 1967 „A figyelmeztető jelek továbbra láthatók a fertőző betegségek területén… Az új feladatok következetes megoldásakor nem szabad figyelmen kívül hagynunk a korábbi problémákból adódó kötelezettségeinket sem” William H. Stewart (1921-2008)
A rezisztencia definíciói •
Multidrug rezisztens (MDR) baktériumok: – – – – – – – – –
•
MRSA (methicillin rezisztens S aureus) VRE (vancomycin rezisztens enterococcusok) Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Enterobacter species ESBL – termelő Klebsiella sp és E. coli Stenotrophomonas maltophilia Mycobacterium tuberculosis DRSP (drug rezisztens S. pneumoniae)
Multirezisztens baktériumok: – Egyidejűleg 3 különböző osztályba tartozó hatóanyaggal szemben rezisztens (cephalosporinok., fluorokinolonok, aminoglikozidok)
•
Pánrezisztens baktériumok: – Antipseudomonas hatású cephalosporin és carbapenem, pip/tazo, ciprofloxacin és levofloxacin rezisztens G- baktériumok
•
XDR (extrém drug rezisztens) baktériumok: – Antipseudomonas hatású cephalosporin és carbapenem, pip/tazo, ciprofloxacin és levofloxacin, aminoglikozid, tigecyclin, polymyxin rezisztens G- baktériumok
World Economic Forum Report - Global risks for 2013.
ESKAPE patogének Patogén
Probléma
E
Enterococcus faecium
A vancomycin rezisztens enterococcusok száma nő (↑USA)
S
Staphylococcus aureus (MRSA)
1. 2. 3.
Egyre gyakrabban izolálják Megjelentek a CA-MRSA törzsek MRSA törzsek vancomycin érzékenysége csökken (MIC ↑)
K
Klebsiella pneumoniae E. Coli
1. 2.
Egyre több ESBL termelőt izolálnak Megjelentek a területen is az ESBL-termelő klebsiellák és colik Már vannak carbapenemáz termelő Klebsiella pneumoniae izolátumok
A
Acinetobacter baumannii
1. 2.
Egyre növekvő carbapenem rezisztencia Növekszik a súlyos fertőzések száma
P
Pseudomonas aeruginosa
1. 2.
Az infekciók száma egyre nő Emelkedik a carbapenem-, fluorokinolon-, aminoglikozid rezisztens izolátumok előfordulása
E
Enterobacter species
1. 2.
Egyre gyakrabban izolálják különböző infekciókban Nő az ESBL-, carbapenemáz-, cefalosporináz termelő törzsek gyakorisága
3.
Szalka A: LAM 2011
Egyes fertőző betegségek éves halálozása az USA-ban
Boucher H W , Corey G R: Clin Infect Dis. 2008;46:S344-S349
Az MRSA jelentősége • A rezisztens S aureus fertőzések kezelése nehezebb • Késlekedés a megfelelő kezelésben • Költségnövekedés (MRSA MSSA véráram infekció) – Kórházi tartózkodás és kezelési költség 3X nő
• Halálozás?
Study on European Practices of Infections (bacteriaemia) with S aureus (SEPIA)
Anti-MRSA kezelés első vonalban: O (%) A másodvonalbeli anti-MRSA kezelésig eltelt idő (nap)
A harmadvonalbeli anti-MRSA kezelésig eltelt idő (nap)
Bacteriaemia (n=152)
SSTI* (n=132)
FN/FUO** (n=190)
Endocarditis (n=90)
Iv. katéter (n=31)
Összesen (n=605)
45
49
58
49
44
49
6
10
13
5
5
6
6
17
5
15
6
8
Bizonyított MRSA fertőzésben szenvedő betegek retrospektív elemzése az EU-ban *Bőr és lágyrész fertőzések, **Lázas neutropenia és ismeretlen eredetű láz
Az MRSA betegek csaknem 50%-a nem kapott megfelelő első vonalbeli kezelést! Ammerlaan H. és mtsai: CID 49:997-1004, 2009.
Az MRSA jelentősége • A rezisztens S aureus fertőzések kezelése nehezebb • Késlekedés a megfelelő kezelésben • Költségnövekedés (MRSA MSSA véráram infekció) – Kórházi tartózkodás és kezelési költség 3X nő
• Halálozás?
MRSA és MSSA bacteriaemia halálozásának összehasonlítása
31 vizsgálat metaanalízise Összesített OR 1.93 (95% CI, 1.54–2.42).
Cosgrove SE et al. Clin Infect Dis. 36(1):53-9, 2003.
„A Staphylococcus történet” S aureus leírása Ogston
1880
1890
1900
Penicillium notatum Ernest Duchesne
Fleming
1910
PRSA megjelenése MRSA megjelenése
1920 1930 1940 1950
Penicillin bevezetése
1960
1970
Methicillin bevezetése Vancomycin az MRSA ellen
CA-MRSA VRSA megjelenése
1980 1990
2000
VISA megjelenése
VISA - Vancomycin intermediate S aureus (MIC 4-8 ug/ml)
METHICILLIN REZISZTENS S AUREUS
VRSA – Vancomycin resistant S aureus (MIC ≥16 ug/ml)
A CA-MRSA és a HA-MRSA jellemzői CA-MRSA
HA-MRSA
Kockázati csoport
Gyermekek, sportolók, rabok, katonák, egyes etnikai csoportok, iv. drog, homoszexuálisok
Ápolási otthonok lakói, dializáltak, diabetes, elhúzódó kórházi tartózkodás, ITO, iv eszközök
SCCmec típus
IV
I, II és III
AB rezisztencia
Csak ß-laktám rezisztencia, Rendszerint TMP-SMX, clindamycin érzékeny
Multirezisztens, Rendszerint TMP-SMX érzékeny
Panton-Valentine (PVL) toxin
Gyakori
Ritka
Társuló klinikai tünetek
SSTI, posztinfluenzás necrotizáló pneumonia
Nosocomiális pneumonia, katéterrel összefüggő UTI, véráram fertőzések, SSTI
(Staphylococcus Chromosomális Cazett)
SSTI: bőr- és lágyrészinfekció; UTI: húgyúti fertőzés
A monitor rendszerben 2011. évben jelentett MRSA izolátumok antibiotikum érzékenysége (OEK) Mupirocin
Sumetrolim
Linezolid Quinopristin/ Dalfopristin
Doxycyclin
Tetracyclin
Rifampicin
Teicloplanin
Vancomycin
Clindamycin
Erythromycin
Amikacin
Gentamicin
Moxifloxacin
Ciprofloxacin
Antibiotikum
Érzékeny
22,9
38,9
89,7
65,3
18,9
21,8
100
100
96,3
89,2
90,6
100
99,5
95,1
95,9
Mérsékelt
0,3
2,8
0,1
0,6
0
0,1
0
0
0,2
0,1
1,5
0
0
0
0
Rezisztens
76,8
58,3
10,2
34,1
81,1
78,1
0
0
3,5
10,7
7,9
0
0,5
4,9
4,1
Törzs (beteg)
1335
432
947
452
1579
1582
1577
1178
1182
928
533
66
609
741
1574
Járóbeteg mintákból izolált törzsek (%)
Fekvőbeteg mintákból izolált törzsek (%) Érzékeny
6,7
11,9
85,7
66,0
15,3
16,4
99,9
100
97,0
93,7
94,5
99,5
99,8
94,3
95,1
Mérsékelt
0,2
2,0
0,1
2,0
0
0
0
0
0,4
0,1
0,1
0
0
0,1
0,1
Rezisztens
93,1
86,1
14,2
32,0
84,7
83,6
0,1
0
2,6
6,2
5,4
0,5
0,2
5,6
4,8
Törzs (beteg)
2694
1382
2580
1171
3734
3715
3707
2283
2772
2040
1356
191
1334
1568
3697
Methicillin rezisztens S aureus törzsek aránya USA-ban
35 30 25
Hemokultúra
20
Fekvő beteg
15
Járó beteg
10 5
20 11
20 09
20 07
20 05
0
20 03
MRSA/összes S aureus izolátum (%)
Methicillin rezisztens S aureus törzsek aránya Mo-on
Forrás: OEK, Epinfo
MDR törzsek a véráramfertőzések hátterében, EU/EEA-2011 (trendek 2008 óta)
Az European Centres for Disease Prevention and Control’s European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) interactive database alapján (2012 november).
Az antibiotikum-rezisztens baktériumok (ARB) elterjedése
World Economic Forum Report - Global risks for 2013.
Immunkompromittált betegek számát növeli: • Malignus hematológiai és daganatos betegségek agresszív kezelése • Vérképző őssejt-átültetés • Szolid szervtranszplantáció • Biológiai terápiák elterjedése
• Autoimmun betegségek agresszív kezelése • HIV/AIDS • Növekvő életkor
Pie charts showing the evolving epidemiology of invasive fungal infections by their prevalence in autopsies of patients with leukemia at M.
Leventakos K et al. Clin Infect Dis. 2010;50:405-415 © 2010 by the Infectious Diseases Society of America
A candida speciesek antifungális érzékenysége Species
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
Flucytosin
Ampho B
Echinocandinok
C. albicans
S
S
S
S
S
S
S
C. tropicalis
S
S
S
S
S
S
S
C. parapsilosis
S
S
S
S
S
S
SR
C. glabrata
S-DD R
S-DD R
S-DD R
S-DD R
S
SI
S
C. krusei
R
S-DD R
S
S
IR
SI
S
C. lusitaniae
S
S
S
S
S
SR
S
I: intermedier; R: rezisztens; S: szenzitív, S-DD: szenzitív, dózisfüggően Pappas PG és mtsai: Clin. Infect. Dis, 2009
Aspergillus
Aspergillus
Generalizált aspergillosis
?
Adenovírus fertőzés
Az egyes antibiotikum osztályok felfedezésének dátuma Nincs újabb osztály 1987 óta
World Economic Forum Report - Global risks for 2013.
Carlet, J. et al. Ready for a World Without Antibiotics? The Pensieres Antibiotic Resistance Call to Action. In Antimicrobial Resistance and Infection Control, 2012, 1:11.
Érvek az antibiotikum fejlesztés ellen • Az antibiotikum kezelések tartama általában rövid krónikus betegségek (cardiovasculáris, neuropszichiátriai, reumatológiai stb.) • Egy szer kifejlesztése: 10 év, 1 milliárd USD • A multi-, pánrezisztens kórokozók elleni szerek tartalék (rezerv) szerek • A törzskönyvezés nehézségei
IDSA kezdeményezés
• „Antibiotic Availability Task Force (AATF)” 2004 • USA-EU: TransAtlantic Task Force on Antibiotic Resistance (TATFAR) 2009
Az antimikróbás rezisztencia terjedésének és kontrolljának lehetőségei Tényezők
Szempontok
Beavatkozás
A kórokozók ökológiája
Evolúció Túlélőképesség Virulencia Kommenzális flóra Laboratóriumi kimutatás és identifikálás
Evolúció befolyásolása Mikrobiális génexpresszió gátlása Antitestek, biológiai válasz módosítók Probiotikumok Korszerűbb gyorsdiagnosztikai tesztek
Antibiotikum felírási gyakorlat
Antimikróbás szerek alkalmazási gyakorlata Eltérő gyógyszerfelírási gyakorlat Képzés és szaktudás
Multimodális megközelítés
Populációs jellemzők
Migráció, utazás és globalizáció Betegösszetétel, immunkompetencia megváltozása Gyógyszerszedési szokások és tévhitek Transzmissziós, infekciós ráta
Szűrés és jobb surveillance Immunizáció; a krónikus betegségek jobb kontrollja Felvilágosító kampányok
Egészségpolitika Gyógyszerpromóció szabályozása Technológiai fejlődés
Finanszírozási változások Törvényalkotás, ellenőrzés Új prevenciós és kezelési lehetőségek
Politika és egészségpolitika
Segítség a döntéshozatalban Oktatás és felvilágosítás
Kézhigiéne, óvintézkedések
A szabályozás hatása az antibiotikum fogyásra
Chile 1999
Az élelmiszer állatok számára felhasznált antibiotikumok mennyisége, milligram/populációs korrekciós egység (PCU – 1 állati kg-ra számítva) 2010
World Economic Forum Report - Global risks for 2013.
A hatékony vakcina - aktiválja
az antigén bemutató sejteket → citokin felszabadulás, antigén prezentáció - a T és B sejtek stimulálása révén memóriasejtek keletkeznek - számos olyan epitópot tartalmaz, melyekre a T sejtek specifikusak → patogén variációk, MHC polimorfizmusokból adódó immunválasz különbségek áthidalhatók - az antigén sokáig perzisztál → memória B sejtek kialakulása hatékonyabb
Diagnosztika • Mikrobiológiai laboratóriumok:
– FISH, DNS alapú identifikálási rendszerek (szekvenálás, kvantitatív PCR, DNS microarray) – Tömegspektrometria (MALDI-TOF) – Flow-cytometria
• Képalkotó diagnosztika • Laboratóriumi – Akut fázis fehérjék
• Gyorstesztek
Modern módszerek a fertőző betegségek diagnosztikájában
Mikrobiológiai diagnosztika változása
Biomarkerek • Objektíven mérhetők • Szenzitíven és specifikusan jellemzik a patológiás folyamatot • Jól monitorizálják a terápiás választ
• Diagnózis • Rizikóbecslés • Betegség vezetése
A biomarkerekkel szembeni elvárások • Az antibiotikummal kezelendő bakteriális infekciók, szepszis korai felismerése, elkülönítése
– Vírusfertőzéstől – Nem infekciós gyulladástól (pl. trauma, pancreatitis, vasculitisek, megerőltető fizikai terhelés, pszichiátriai betegségek, stressz)
• Az antibiotikum kezelés időben való elkezdése – Az infekció kimenetelének javítása
• A felesleges, helytelen antibiotikum használat csökkentése – Rezisztencia, költség, mellékhatások csökkentése
Akut fázis proteinek (AFP) • Szérum koncentrációváltozás gyulladásos állapotokban: > 25%
• Citokinek (IL-6, IL-1ß, TNFα, IFNγ) hatására: ↑ • Pozitív AFP: CRP, se amyloid A, ferritin, fibrinogén,
alfa-1 antitripszin, haptoglobin, IL-1 receptor antagonista, hepcidin stb. • Negatív AFP: albumin, transzferrin, transztiretin
Biológiai terápia Típus
Név
Target
Kórokozó
Fungal (-fung-)
Human (-fungu-)
Efungumab
Hsp90
Invazív Candida albicans
Viral (-vi(r)-)
Human (-viru-)
Exbivirumab
HBsAg
Hepatitisz B
Foravirumab
Rabies glycoprot
Rabies (profilaxis)
Libivirumab
HBsAg
Hepatitisz B
Rafivirumab
Rabies glycoprot
Rabies (profilaxis)
Regavirumab
CMV glycoprot. B
CMV
Sevirumab
CMV
CMV
Tuvirumab
Hepatitisz B
Krónikus hepatitisz B
Felvizumab
RSV
RSV
Motavizumab
RSV
RSV (profilaxis)
Palivizumab
RSV F protein
RSV (profilaxis)
Suvizumab
HIV-1
HIV-1
Nebacumab
Endotoxin
Szepszis
Panobacumab
Ps aeruginosa
Pseudomonas aeruginosa
Raxibacumab
Anthrax toxin
Anthrax (profil. és th)
Egér (-baco-)
Edobacomab
Endotoxin
Gram neg szepszis
Chimera (-baxi-)
Pagibaximab
Lipotheicholsav
Staphylococcus szepszis
Humanizált (-bazu-)
Tefibazumab
Clumping factor A
Staphylococcus szepszis
Human (-toxu-)
Actoxumab
Clostridium diff.
Clostridium difficile
Bezlotoxumab
Clostridium diff.
Clostridium difficile
Urtoxazumab
E. Coli
E. Coli hasmenés
Humanizált (-vizu-)
Bakteriális (-ba(c)-)
Toxin (-tox(a)-)
Human (-bacu-)
Humanizált (-toxazu-)
Antibiotikum politika • Cél:
– hatásos antibiotikum kezelés: gyógyszerválasztás, dózis, spektrumszűkítés, kezelés tartama – antibiotikum használat mérséklése – rezisztencia késleltetése
• Eszköz:
– képzés, irányelvek, kombinációs kezelés, dózis optimalizáció, orális kezelés…
• Stratégia:
– antibiotikum, infekció kontroll, gyógyszerterápiás bizottság – helyzetértékelés, tervezés, kivitelezés, ellenőrzés, értékelés
A korszerű infektológia jellemzői • Rendkívül szerteágazó, multidisciplináris jellegű tudományág (~ immunológia, genetika) • Korszerű infektológia integratív tudomány: pl. belgyógyászat, mikrobiológia, kórélettan, gyógyszertan, immunológia, epidemiológia, vakcinológia, infekció-kontroll és antibiotikum politika stb. • Óriási fejlődés a diagnosztikában, terápiában – a szemléletben
