MEDICATIE BIJ ADHD: EEN ANALYSE VAN KLASSIEK GEBRUIKTE STIMULANTIA EN ATOMOXETINE

     

             

  FACULTEIT  GENEESKUNDE  EN     GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN  

 

     

Academiejaar 2010 - 2011

      MEDICATIE BIJ ADHD: EEN ANALYSE VAN KLASSIEK GEBRUIKTE STIMULANTIA EN ATOMOXETINE           Steffen WESTELINCK

     

 

Promotor:  Prof.  Dr.  Romain  Lefebvre           Scriptie  voorgedragen  in  de  2de  Master  in  het  kader  van  de  opleiding  tot  

MASTER IN DE GENEESKUNDE

   

     

             

  FACULTEIT  GENEESKUNDE  EN     GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN  

 

     

Academiejaar 2010 - 2011

      MEDICATIE BIJ ADHD: EEN ANALYSE VAN KLASSIEK GEBRUIKTE STIMULANTIA EN ATOMOXETINE           Steffen WESTELINCK

     

 

Promotor:  Prof.  Dr.  Romain  Lefebvre           Scriptie  voorgedragen  in  de  2de  Master  in  het  kader  van  de  opleiding  tot  

MASTER IN DE GENEESKUNDE

                     

“De  auteur  en  de  promotor  geven  de  toelating  dit  afstudeerwerk  voor  consultatie   beschikbaar   te   stellen   en   delen   ervan   te   kopiëren   voor   persoonlijk   gebruik.   Elk   ander   gebruik   valt   onder   de   beperkingen   van   het   auteursrecht,   in   het   bijzonder   met   betrekking   tot   de   verplichting   uitdrukkelijk   de   bron   te   vermelden   bij   het   aanhalen  van  resultaten  uit  dit  afstudeerwerk.”        

Datum        

(handtekening)        

(student)    

 

 

 

 

 

(promotor)  

MEDICATIE BIJ ADHD: EEN ANALYSE VAN KLASSIEK GEBRUIKTE STIMULANTIA EN ATOMOXETINE.

STEFFEN WESTELINCK 20055517

2DE MASTER IN DE GENEESKUNDE 2010-2011

Promotor: Prof. Dr. Romain Lefebvre Tel: 09/332.33.73 Fax: 09/332.49.88 Email: [email protected]

VOORWOORD Vooraleerst wil ik graag mijn promotor Professor Dr. Romain Lefebvre bedanken voor de begeleiding, tips, geduld en continue bereidheid tot overleg gedurende onze samenwerking aan dit project. Verder wil ik ook mijn ouders bedanken voor de kans die zij mij bieden om te studeren en de ondersteuning wanneer het wat moeilijker gaat. Als laatste ook bedankt aan alle vrienden en vriendinnen om er altijd te zijn wanneer ik raad nodig of wat ontspanning kon gebruiken. In het bijzonder wil ik mijn vriendin bedanken voor de steun, objectieve houding, leuke momenten en het grondig doornemen van mijn thesis.

INHOUDSTAFEL ABSTRACT  ............................................................................................................................................  1   INLEIDING  ............................................................................................................................................  2   Ziektebeeld  &  Diagnose  .......................................................................................................................  3   Pathofysiologie  &  Risicofactoren  .........................................................................................................  5   Behandeling  .........................................................................................................................................  8   Niet-­‐farmacologisch  ............................................................................................................................................................  8   Farmacologisch  ...................................................................................................................................................................  8   A.  Centrale  Stimulantia  .............................................................................................................................................  8   1.  Methylfenidaat  .................................................................................................................................................  9   2.  Dextroamfetamine  .........................................................................................................................................  10   B.  Niet-­‐Stimulantia  ..................................................................................................................................................  11   1.  Atomoxetine  ...................................................................................................................................................  11  

Abusus  ................................................................................................................................................  12   MATERIALEN  EN  METHODEN  .............................................................................................................  14   RESULTATEN  ......................................................................................................................................  15   Efficaciteit  ..........................................................................................................................................  15   1.  Methylfenidaat  ...............................................................................................................................................  15   2.  Dextroamfetamine  .........................................................................................................................................  16   3.  Atomoxetine  ...................................................................................................................................................  17   4.  Verschil  in  efficaciteit  .....................................................................................................................................  18  

Therapietrouw  ...................................................................................................................................  20   Bijwerkingen  ......................................................................................................................................  21   A.  Stimulantia  ..........................................................................................................................................................  21   1.  Methylfenidaat  ...............................................................................................................................................  22   1.1  Neurologie  ...............................................................................................................................................  23   1.2  Psychiatrie  ...............................................................................................................................................  24   1.3  Cardiologie  ...............................................................................................................................................  26   1.4  Gastro-­‐enterologie  ..................................................................................................................................  28   1.5  Haematologie  ..........................................................................................................................................  28   1.6  Dermatologie  ...........................................................................................................................................  28   1.7  Oncologie  en  teratogenese  .....................................................................................................................  30   1.8  Groei  ........................................................................................................................................................  30   2.  Dextroamfetamine  .........................................................................................................................................  33   2.1  Neurologie  ...............................................................................................................................................  33   2.2  Psychiatrie  ...............................................................................................................................................  33   2.3  Cardiologie  ...............................................................................................................................................  34   2.4  Gastro-­‐enterologie  ..................................................................................................................................  34   2.5  Oncologie  en  teratogenese  .....................................................................................................................  34   2.6  Groei  ........................................................................................................................................................  34   B.  Niet-­‐Stimulantia  ..................................................................................................................................................  35   1.  Atomoxetine  ...................................................................................................................................................  35   1.1  Neurologie  ...............................................................................................................................................  36   1.2  Psychiatrie  ...............................................................................................................................................  37   1.3  Cardiologie  ...............................................................................................................................................  37   1.4  Gastro-­‐enterologie  ..................................................................................................................................  38   1.5  Oncologie  &  teratogenese  .......................................................................................................................  38   1.6  Groei  ........................................................................................................................................................  39   1.7  Varia  .........................................................................................................................................................  39  

Interacties  ..........................................................................................................................................  40   1.  Methylfenidaat  ...............................................................................................................................................  40   2.  Dextroamfetamine  .........................................................................................................................................  40   3.  Atomoxetine  ...................................................................................................................................................  41  

Withdrawal/Rebound  ........................................................................................................................  41   1.  Methylfenidaat  ...............................................................................................................................................  41   2.  Dextroamfetamine  .........................................................................................................................................  41   3.  Atomoxetine  ...................................................................................................................................................  41  

Overdosering  ......................................................................................................................................  42   1.  Methylfenidaat  ...............................................................................................................................................  42   2.  Dextroamfetamine  .........................................................................................................................................  42   3.  Atomoxetine  ...................................................................................................................................................  43  

DISCUSSIE  ..........................................................................................................................................  44   REFERENTIELIJST  ................................................................................................................................  48  

ABSTRACT Achtergrond: ADHD is een neurologische gedragsstoornis die voorkomt op alle leeftijden, maar hoofdzakelijk als problematisch wordt ervaren bij kinderen. De huidige omschrijving van het ziektebeeld bestaat uit aandachtsgebrek, impulsiviteit en hyperactiviteit in wisselende graden. Aan de basis hiervan liggen verschillende afwijkingen van het zenuwstelsel, meerbepaald in het noradrenerg, serotonerg en dopaminerg neurotransmittersysteem. Waarschijnlijk zijn verschillende genetische afwijkingen hiervan de oorzaak, maar spelen ook sociodemografische aspecten een rol. Symptomatische behandeling gebeurt met stimulantia zoals methylfenidaat en dextroamfetamine. Deze lenen zich makkelijk tot misbruik. Recent werd ook het niet-stimulerende middel atomoxetine aan het gamma toegevoegd. Doelstelling: Deze literatuurstudie heeft tot doel een overzicht te geven van de meest frequent voorgeschreven medicatie bij ADHD in Europa en Amerika. Hierbij wordt de nadruk vooral gelegd op het afwegen van de efficaciteit tegenover de bijwerkingen, zowel op korte als lange termijn, alsook de mogelijke interacties met andere medicatie worden besproken. Methode: Er is hoofdzakelijk gezocht via de databases 'ISI - Web of Knowledge', 'PubMed' en de 'Hazardous Substances Data Bank'. Resultaten: Zowel methylfenidaat, dextroamfetamine en atomoxetine hebben een significant betere werking vergeleken met placebo. De stimulerende middelen doen het in de meeste studies beter dan atomoxetine. Een recente studie toont echter aan dat het maximale effect van atomoxetine later optreedt dan initieel verwacht wordt. Hierdoor wordt de efficaciteit in de literatuur mogelijk systematisch onderschat door kortdurende studies. Over een verschil in efficaciteit tussen MPH en DEX bestaat nog geen consensus. Wat betreft de bijwerkingen zien we dat de jongste en oudste patiënten het meest gevoelig zijn. Globaal gezien gaat het voor zowel methylfenidaat, dextroamfetamine als atomoxetine hoofdzakelijk om milde tot matige bijwerkingen. Meest frequent zijn hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn en een verminderde eetlust. Op lange termijn ziet men voor alledrie de medicaties een significante stijging van de bloeddruk en het hartritme alsook een verminderde groei en afname van het gewicht. Het ging echter steeds om klein verschillen die misschien niet klinisch significant zijn. De meer ernstige bijwerkingen zijn zeldzaam en veroorzaken meestal geen blijvende letsels bij medicatiestop.

1

A

INLEIDING

ttention-Deficit/Hyperactivity Disorder, beter bekend als ADHD, is een neurologische gedragsstoornis die voorkomt op alle leeftijden maar hoofdzakelijk als problematisch wordt ervaren bij kinderen (1). Het is een van de meest frequent voorkomende psychiatrische

aandoeningen bij kinderen (2, 3), alsook een van de meest controversiële. Kritiek ontstaat hoofdzakelijk omdat de ziekte behandeld wordt met psychostimulantia. Ook is de diagnose gebaseerd op karaktertrekken die het kind presenteert (cfr. Bijlagen) en deze zijn vaak niet direct waarneembaar door de clinicus. Hierdoor is hij genoodzaakt te steunen op waarnemingen van ouders, leerkrachten en andere mensen in nauw contact met het kind. De arts stelt dus subjectief de diagnose, wat de controversialiteit nog doet opflakkeren (3). Het grootste aantal nieuwe gevallen werd beschreven in de jaren ’90, wat samenhangt met de piekincidentie van andere psychosomatische aandoeningen zoals onder andere depressie (3). De prevalentie varieert van 3% tot 12% (afhankelijk van de gebruikte criteria) van de totale bevolking die de volwassen leeftijd nog niet heeft bereikt (1-5). De diagnose wordt 3 keer meer frequent gesteld bij jongens (1, 2, 6, 7). Deze hogere incidentie kan men deels verklaren door het feit dat ADHD zich typisch minder ordeverstorend presenteert bij meisjes (5). Het is namelijk zo dat meisjes met ADHD zich doorgaans rustiger gedragen dan jongens. Hierdoor zijn de ouders van een meisje met ADHD minder geneigd om de arts te consulteren wat leidt tot een veel groter aantal miskende diagnoses van ADHD bij meisjes (2, 8). Bij volwassenen vindt men een prevalentie van 3-5% met een gelijke geslachtsverhouding. Men stelt vast dat 60-85% van de kinderen die gediagnosticeerd worden met ADHD aan de criteria blijft voldoen als tiener en tot 60% nog steeds voldoet als volwassene (2, 3, 5). Deze daling van prevalentie met toenemende leeftijd is voor een deel inherent aan de criteria voorgesteld door de Diagnostic & Statistical manual of Mental disorders (DSM-IV) aangezien deze gebaseerd zijn op kinderen tussen 4 en 16 jaar. Het ziektebeeld verdwijnt dus niet, het presenteert zich eerder op een andere manier of wordt als minder storend ervaren (3, 4, 8). Hierbij is de ernst van de symptomen in de jeugdjaren de beste predictor voor blijvende klachten op latere leeftijd (3). Verder dient te worden opgemerkt dat in Amerika en Europa verschillende diagnostische criteria gebruikt worden. De DSM-IV, die gebruikt wordt in Amerika, is minder restrictief dan de 10de versie van het International Classification of Diseases handboek (ICD-10) die men gebruikt in Europa. Hieruit ontstond het misverstand dat ADHD meer zou voorkomen in Amerika. Wanneer men echter dezelfde criteria gebruikt komt men nagenoeg tot vergelijkbare cijfers (1, 2, 5, 8).

2

Men rapporteert tevens dat kinderen in de VS tot drie keer meer psychofarmaca gebruiken dan alle andere landen samen. Het is immers zo dat bepaalde Europese landen het gebruik van stimulantia slechts toelaten na goedkeuring door drie onafhankelijke artsen of na bezoek aan een kinderpsychiater, wat het gebruik beperkt (3).

ZIEKTEBEELD & DIAGNOSE Symptomen geassocieerd aan ADHD werden voor het eerst beschreven door Heinrich Hoffman in 1854 (1). Pas in 1902 had Sir George Frederick Still het over onaandachtige en buitensporig hyperactieve kinderen (3). De huidige omschrijving bestaat uit aandachtsgebrek, impulsiviteit en hyperactiviteit in wisselende graden (1-3, 5). Zoals eerder vermeld verschillen de diagnosecriteria tussen Amerika en Europa, wat leidt tot een schijnbaar verschil in prevalentie (1, 2, 5). Zowel ICD-10 als DSM-IV beschrijven kinderen met afwijkende niveau’s van aandacht, hyperactiviteit en impulsiviteit die ontstaan in de kinderjaren. Bovendien moeten deze symptomen zich in minstens twee situaties presenteren (bijvoorbeeld thuis en op school) (5). De symptomen zijn reeds merkbaar vanaf 3 jaar, maar aangezien verminderde aandacht, impulsiviteit en hyperactiviteit normaal zijn op deze leeftijd wacht men voor het stellen van de diagnose beter tot op een latere leeftijd. Herevaluatie geeft dan namelijk een correcter beeld. Het meest uitgesproken symptoom bij aanvang is vrijwel steeds hyperactiviteit (2, 3) gevolgd door impulsiviteit (3). Het aandachtsaspect uit zich meestal pas later (3). Omwille van de grote spreiding van wat normaal gedrag is op deze leeftijd wordt het stellen van de diagnose sterk bemoeilijkt (3, 5). Het is daarom aangewezen steeds zoveel mogelijk informatie in te winnen bij verschillende bronnen (3, 6). Hoewel de symptomen zich meestal manifesteren bij repetitieve handelingen of situaties die als saai worden ervaren, kunnen ze ook worden opgemerkt bij het spelen. Het kind zal snel wisselen van speelgoed of tijdens sportactiviteiten zijn aandacht plots vestigen op zaken die in de omgeving gebeuren. Verder leveren ze vaak wisselende prestaties, waardoor de ene dag huiswerk zonder enig probleem wordt afgewerkt, terwijl de volgende dag er amper iets wordt gedaan (3). De kinderen lopen ook een hoger risico op kwetsuren en vertonen vaker agressief gedrag (2). In sommige gevallen verloopt de interactie met leeftijdsgenoten en ouders soms moeilijk (2, 5). Opmerkelijk is dat kinderen met hoofdzakelijk hyperactiviteit of impulsiviteit verrassend goed kunnen presteren op school ook al lijden ze aan ADHD. Ze doen het echter minder goed in situaties met minder begeleiding en structuur (8). Aangezien bijna twee derden minstens één andere geassocieerde psychiatrische afwijking vertoont kan het nuttig zijn om een kind met een nieuwe diagnose van ADHD psychiatrisch te laten evalueren (2, 3, 5, 6). Bij ongeveer 40% betreft het een oppositioneel opstandige gedragsstoornis (ODD); waarbij het 3

individu vaak ruzie maakt, opstandig is, problemen heeft met opvolgen van regels, anderen met opzet ergert en heel prikkelbaar is. Verder zijn ook angstaanvallen (38%), gedragsafwijkingen (14%) en tics (11%) geassocieerd met ADHD (2, 4, 8). De associatie van angstaanvallen wordt echter niet door iedere studie bevestigd. Er is wel een indicatie dat deze comorbiditeit enkel geassocieerd zou zijn aan kinderen die expliciet agressief en storend gedrag vertonen (3). Anderzijds is ADHD aanwezig bij 50-75% van de patiënten die lijden aan Tourette syndroom (1). Mensen met Tourette syndroom maken ongewone bewegingen of geluiden waar ze zelf weinig of geen controle over hebben. Deze verschijnselen zijn beter bekend als tics. Meestal gaat het om keelschrapen of oogknipperen, maar ook het herhalen van bepaalde woorden (echolalie) komt in mindere mate voor. Zeldzaam komt ook coprolalie of het roepen van scheldwoorden voor (9). Van de patiënten waarbij in de voorafgaande 12 maand een psychiatrische diagnose werd gesteld bleek 6,5% tot 25,4% ook aan de criteria voor ADHD te voldoen. De aandoeningen waarbij geassocieerde ADHD het meest frequent was, zijn respectievelijk drugafhankelijkheid (25,4%), dysthymie (22,6%), bipolaire stoornissen (21,2%) en agorafobie (19,1%). Het lijkt dus aangewezen bij een nieuwe psychiatrische diagnose steeds te screenen voor ADHD, zeker indien de patiënt niet goed reageert op de standaard aangewezen medicatie voor de diagnose in kwestie. Patiënten met ADHD hebben namelijk een lagere therapietrouw door hun vergeetachtigheid en impulsiviteit (4). Kinderen met ADHD hebben ook een verhoogd risico om te starten met roken of middelenmisbruik te vertonen op latere leeftijd, ze zijn gemiddeld ook langer verslaafd (4, 8). Cocaïnegebruik op volwassen leeftijd zou enkel meer voorkomen indien ernstige symptomen van hyperactiviteit of impulsiviteit aanwezig waren op jongere leeftijd (4). De DSM heeft het over 18 specifieke symptomen, waarvan er 9 in verband staan met aandacht, 6 met hyperactiviteit en 3 met impulsiviteit. Op basis van de symptomen die de patiënt vertoont kan hij tot 1 van 3 subcategorieën behoren; een hoofdzakelijk onaandachtig type, een hoofdzakelijk hyperactief en impulsief type of een gecombineerd type (1-3, 6, 10). Het gecombineerd type komt meest frequent voor (65%), gevolgd door de onaandachtige vorm (25%). Onderzoek wees uit dat het onaandachtige subtype eerder voorkomt bij vrouwen en minder gepaard gaat met andere emotionele of gedragsmatige afwijkingen dan bij de andere types (8). Voor een correcte diagnose van ADHD moet er echter nog aan 4 andere criteria voldaan worden. Enkele van de symptomen moeten reeds aanwezig zijn voor de leeftijd van 7 jaar en deze moeten zich presenteren in twee verschillende situaties. Verder moeten deze het functioneren van de patiënt belemmeren en mogen ze niet beter verklaard kunnen worden door een andere aandoening of oorzaak (2, 3). Kinderen met cognitieve problemen kunnen namelijk ook 4

concentratieproblemen vertonen omwille van het niet begrijpen van een opdracht. Ook visus- of gehoorsafwijkingen kunnen een rol spelen. Andere differentiaaldiagnosen zijn depressie, hyperthyreoïdie, loodtoxiciteit (2) en juveniele manie of psychose (8). ADHD wordt frequent niet gediagnosticeerd bij volwassenen, deels omdat volwassenen andere symptomen vertonen dan deze specifiek geassocieerd aan ADHD bij kinderen. Een andere reden is dat de patiënten veronderstellen dat de symptomen te wijten zijn aan hun karakter en er dus niet voor consulteren (10). Bij volwassen patiënten ziet men minder hyperactiviteit, maar men merkt wel op dat zij soms de gewoonte hebben om snel en heel veel te praten (1, 2, 4, 6, 8). Ook problemen met planning, vergeetachtigheid, verminderde rijvaardigheid en impulsiviteit werden gerapporteerd (1). Hierdoor zijn ze vaker betrokken bij verkeersongevallen (2, 4, 5, 8), hebben ze vaker ongeplande zwangerschappen en lopen ze frequenter een seksueel overdraagbare aandoening op (2). Men ziet ook een lagere scholingsgraad, hogere kans op falen van het huwelijk en frequenter wisselen van job (4, 8). Bij volwassenen wordt de diagnose frequent miskend. Eén verklaring hiervoor is dat artsen vaak onderkennen dat volwassenen met ADHD vaak wel goed functioneren bij het uitvoeren van taken waarin ze sterk geïnteresseerd zijn of wanneer het niet vervullen van de taak negatieve consequenties heeft en ze in tijdsnood komen (10). Uit het voorgaande kan men concluderen dat de grens tussen ADHD of geen ADHD arbitrair is en de symptomen en klachten sterk verschillen (1-3, 5).

PATHOFYSIOLOGIE & RISICOFACTOREN Aan de basis van de aandoening liggen verschillende afwijkingen van het zenuwstelsel, meerbepaald in het noradrenerg, serotonerg en dopaminerg neurotransmittersysteem (1). Er bestaat evidentie dat het hoofdzakelijk gaat om de frontale, subcorticale en cerebellaire regio's (5, 10). De posterieur gelegen pariëtale cortex zorgt voor de oriëntatie van de aandacht in ruimte en tijd. Het inferior temporale deel analyseert de visuele kenmerken en staat in voor de identificatie van voorwerpen of personen, terwijl het posterieure deel van de hersenen analyseert stimuli op basis van opvallendheid door kleur, klank, etc.. Het anterieure deel met de prefrontale cortex (PFC) filtert op de effectieve relevantie van deze stimuli. Het is de PFC die instaat voor de executieve functies, waaronder het regelen van aandacht, gedrag en emoties. Deze structuur is essentieel voor het onderdrukken van afleidende stimuli en het concentreren van de aandacht op wat op dat ogenblik het belangrijkste is. Ook speelt hij een rol in planning en organisatie voor het bereiken van een vooropgesteld doel en in de inhibitie van ongewenste reacties op bepaalde stimuli (8, 10). 5

De functionaliteit van de PFC hangt sterk af van de neurochemische status van de hersenen. Het is namelijk zo dat een kleine afwijking van de optimale noradrenaline- of dopamineconcentratie de goede werking van dit systeem zal belemmeren. Noradrenaline oefent zijn gunstig effect uit via α2A-receptors waardoor bepaalde ionkanalen sluiten en de connectiviteit van het netwerk wordt bevorderd. Studies waarbij deze receptor bij dieren werd geblokkeerd door middel van yohimbine beschrijven een beeld met locomotorische hyperactiviteit, impulsiviteit en verzwakt werkgeheugen gelijkend op ADHD. Het effect van dopamine wordt gemedieerd via D1-receptoren die ervoor zorgen dat irrelevante signalen verzwakt worden. Verder zorgt dopamine via excitatie van de D4-receptor voor suppressie van γ-aminoboterzuur, wat de PFC inhibeert. Een te lage concentratie van deze catecholamines ziet men ook bij vermoeidheid en verveling, een te hoge concentratie is geassocieerd met stresstoestanden. Het is zo dat bij verhoogde concentratie van noradrenaline ook de α1- en β-receptoren, die normaal een lagere affiniteit hebben, worden bezet waardoor de normale werking wordt verhinderd. Verhoogde dopaminespiegels zijn ook ongunstig omdat hierdoor, naast de irrelevante signalen, ook de belanghebbende verzwakt worden (10). De PFC heeft talloze connecties met de sensibele en motorische cortex, alsook met subcorticale structuren zoals de basale ganglia en het cerebellum. Het dorsale en laterale deel van de PFC regelen via deze connecties de aandacht en de motorische respons. Het ventrale en mediale deel staan in voor het regelen van emoties door communicatie met de amygdala, hypothalamus, nucleus accumbens en verschillende nuclei ter hoogte van de hersenstam. Een verminderde functie hiervan wordt vooral gezien bij patiënten die lijden aan manie en kan ook een rol spelen in de frequent aan ADHD geassocieerde ODD. Het rechter inferior deel regelt vooral het gedrag en is actief bij inhibitie of ophouden van een bepaalde beweging (10). Beeldvormende studies rapporteren een kleinere omvang van de rechter PFC en het cerebellum, alsook een grotere wanorde van de witte materie.(8, 10) Verder vond men dat de eerder besproken hersenregio’s minder actief zijn en minder sterke connecties vormen met de rest van de hersenen bij patiënten met ADHD (10). Ook de genetische achtergrond blijkt een belangrijke rol te spelen. Zo vonden verscheidene tweelingstudies dat ADHD tot 75% erfelijk overdraagbaar is (1, 2, 5, 8). Hierbij zijn verschillende genen betrokken die coderen voor verschillende transporters en receptoren waaronder DRD4, DRD5, 5HTT, SNAP25 en DAT1 (1, 5, 8). De studies kwamen echter niet tot consensus, behalve over locus 17p11. Dit is consistent met de hypothese dat het niet om één enkele oorzakelijke afwijking gaat, maar om verschillende kleinere afwijkingen die een additief of zelf synergistisch effect uitoefenen (1, 5, 6, 8, 10).

6

Afwijkingen in de Dopamine D4 receptor (DRD4) geven aanleiding tot verminderde reactie op dopaminespiegels, terwijl SNAP25-defecten in muizen aanleiding geven tot spontane hyperactiviteit (5). Ook andere factoren spelen een rol, zo zijn alcohol- en tabaksgebruik tijdens de zwangerschap geassocieerd met het ontwikkelen van ADHD. Dezelfde associatie werd gelegd met pre- en neonatale hypoxie, laag geboortegewicht, blootstelling aan lood en hersentrauma. Ook de leeftijd van de moeder en haar gezondheidstoestand bij de geboorte spelen een rol. Voornamelijk toxieëmie en eclampsie zouden in dit opzicht van belang zijn (2, 5, 6, 8). Omgevingsfactoren zoals huwelijksproblemen, lage sociale klasse, een groot gezin, ouderlijke criminaliteit, plaatsing in een pleeggezin en traumatische ervaringen als kind zoals misbruik of verwaarlozing hebben daarentegen wel een invloed (5, 6). Deze traumatische ervaringen verhogen de reactiviteit op stress en hebben een negatieve invloed op de neurologische ontwikkeling van de orbitofrontale cortex, die belangrijk is voor de hogere executieve functies (6). Via beeldvormende studies werden ook structurele en metabole verschillen aangetoond in de hersenen van patiënten met ADHD. Deze hebben echter geen diagnostische waarde (2, 5). Structureel merkte men een kleiner volume van de frontale en subcorticale regio’s (5). Deze frontale subcorticale circuits controleren inhibitie, functioneren van het werkgeheugen, aanpassing van gedrag aan externe stimuli, planning en het behouden van aandacht. Het striatum speelt hierbij een voorname rol, aangezien het rijk is aan dopaminerge synapsen, gevoelig voor hypoxemie en een laesie ervan hyperactiviteit en verminderde inhibitie veroorzaakt (5). Het gehele spectrum van symptomen dat men terugvindt bij ADHD kan hierdoor echter niet volledig verklaard worden. Dit heeft waarschijnlijk te maken met het feit dat er verschillende genen aan de basis liggen, zoals reeds eerder opgemerkt (10).

7

BEHANDELING ADHD kan men zowel farmacologisch als niet-farmacologisch behandelen. In het kader van deze studie worden enkel methylfenidaat (MPH), dextroamfetamine (DEX) en atomoxetine besproken als farmacologische behandelingsvormen. NIET-FARMACOLOGISCH Gedragstherapie en training van sociale vaardigheden zijn zeker aan te raden bij jongere kinderen of kinderen met slechts milde symptomen vooraleer men overstapt op een farmacologische behandeling (2, 5). Significante verschillen tussen kinderen die deze therapie kregen en een controlegroep konden echter niet worden aangetoond. Er werd wel een verschil geconstateerd in de tevredenheid van leerkrachten en ouders bij kinderen die hier wel aan deelnamen (2). Ook psychotherapie, cognitieve gedragstherapie, biofeedback, meditatie en zelfhulpgroepen staan ter beschikking van de patiënt. De niet-farmacologische aanpak wordt echter bij weinig patiënten toegepast of voorgesteld en in gevallen waar dit wel gebeurt is vrijwel altijd ook een farmacologische behandeling genoodzaakt (1, 5). Bij oudere patiënten kan ook begeleiding voor de partner aangeraden zijn indien het huwelijk hieronder lijdt (1). Onderzoek bevestigde dat zowel de gecombineerde aanpak als alleen farmaca steeds effectiever zijn dan de niet-farmacologische behandeling. De gecombineerde vorm is sterk aangeraden bij kinderen die lijden aan ADHD gecombineerd met angststoornissen of een andere psychologische comorbiditeit (1, 3, 7). FARMACOLOGISCH Alle farmacotherapeutische middelen die momenteel goedgekeurd zijn voor gebruik potentialiseren catecholaminetransmissie in de PFC (10). Algemeen ziet men dat de therapietrouw vaak afneemt naarmate de patiënt ouder wordt (2).

A. Centrale Stimulantia Centrale stimulantia hebben een fenylethylamine structuur en zorgen voor een verhoogde dopamineconcentratie

in

de

synapsen

van

het

centrale

zenuwstelsel.

Deze

verhoogde

dopamineconcentratie wordt bekomen door blokkade van de efferente dopaminetransporters en een verhoogde loslating uit de presynaptische vesikels (1, 5, 11). Hoewel centrale stimulantia algemeen als dopaminerge medicatie worden beschouwd, werken ze echter ook in mindere mate in op de noradrenalinetransmissie en de serotoninetransmissie (1, 5, 10, 11).

8

Stimulantia behoren tot FDA categorie C, wat betekent dat teratogeniciteit niet kan uitgesloten worden en ze dus niet gebruikt mogen worden tijdens zwangerschap. Ze zijn tevens niet aangeraden voor gebruik bij kinderen onder 6 jaar hoewel 1,2% van de stimulantia nog steeds bij kleuters voorgeschreven wordt (1). Studies toonden aan dat ook kinderen die niet voldoen aan de criteria behandeld werden met stimulantia. Cijfers variëren van 1% in Canada tot 5% in Amerika (5). De stimulantia werden verder geklasseerd als type IIa farmaca door de drugsbrigade van de Amerikaanse overheid (Drug Enforcement Agency), wat betekent dat er een medisch effect bestaat, maar dat de medicatie zich leent tot misbruik. Deze classificatie is vastgelegd in de “Controlled Substances Act”, opgesteld in 1970. Klasse II medicatie is enkel beschikbaar onder voorschrift en dit voorschrift wordt slechts verlengd na herevaluatie van de patiënt. Klasse I heeft geen medische doeleinden en omvat onder andere producten zoals heroïne (1). Een belangrijke opmerking is dat stimulantia, ook bij personen die geen symptomen consistent met ADHD vertoonden, een positief effect hadden op het concentratievermogen (3). Het onnodig gebruik ervan is echter sterk af te raden aangezien iedere medicamenteuze behandeling een afweging is tussen de voor- en nadelen. Momenteel zijn er nog teveel onzekerheden over de bijwerkingen van deze middelen op lange termijn, waardoor men onmogelijk op een veilige manier deze afweging kan maken voor gezonde personen (12).

1. Methylfenidaat MPH [Fig. 1] wordt sinds 1957 gebruikt als behandeling voor narcolepsie en is sinds 1968 goedgekeurd als behandeling voor ADHD. Het is tevens de meest voorgeschreven medicatie voor ADHD (1). MPH is een piperidinederivaat

die

het

centraal

zenuwstelsel

stimuleert (13, 14). Het bindt selectief de presynaptische dopaminetransporters

in

het

CZS.

Deze binding situeert zich voornamelijk ter hoogte van het corpus striatum en de PFC (1, 5, 11). Hierdoor ontstaat een verhoogde concentratie aan dopamine in de synaps en bijgevolg een verhoogde postsynaptische

Fig. 1 Chemische structuur van methylfenidaat

transmissie. Tegelijkertijd zorgt het in mindere mate ook voor blokkade van de noradrenalinetransporter en serotoninetransporter (1, 2, 11) .Het effect op de dopaminerge transmissie wordt echter beschouwd als het belangrijkste op vlak van regulatie van de aan ADHD gerelateerde symptomen (11, 13). 9

Commercieel beschikbare producten bevatten zowel het L- als het D-enantiomeer in gelijke verhouding (13, 15). Bij orale inname ondergaan deze stoffen enantioselectief de-esterificatie tot ritalinezuur (een inactieve metaboliet) ter hoogte van de darmen en de lever. De biologische beschikbaarheid na dit proces is ongeveer 20-50% voor D-methylfenidaat en 1% voor L-methylfenidaat (15). Toediening van het rechtszijdige threo-isomeer is dus het meest werkzaam tegen symptomen van ADHD. Na opname in de gastro-intestinale tractus passeert het de bloed-hersenbarrière. Het effect wordt gevoeld na 30-45 minuten en is optimaal 1 tot 2 uur na inname (1, 13, 15). De werkingsduur bedraagt 3-4 uur maar er zijn ook comprimés met vertraagde vrijstelling of dermale pleisters beschikbaar die over langere termijn hun effect uitoefenen (1, 5, 13). Toediening via aanbrengen van een pleister heeft echter pas invloed na 2 uur en de halfwaardetijd na verwijdering is ongeveer 3 uur (1). Een voorbeeld van comprimés met vertraagde vrijstelling is Concerta®. Het bestaat uit een drielagige kern omgeven door een semi-permeabele membraan, waardoor MPH gradueel wordt vrijgesteld. Buiten deze membraan bevindt zich een buitenste laag die 22% van de totale dosis bevat. Op deze manier zal bij inname de plasmaconcentratie onmiddellijk stijgen. De totale werkingsduur is 10 tot 16 uur, afhankelijk van de dosis. Optreden van tachyfylaxie (gewenning aan het geneesmiddel) wordt hierbij voorkomen doordat in de kern gewerkt wordt met twee verschillende concentraties MPH. Hierdoor wordt een opbouwende plasmaspiegel gesimuleerd wat gewenning tegengaat (1).

2. Dextroamfetamine DEX [Fig. 2] wordt meestal voorgeschreven wanneer MPH niet het gewenste effect heeft. Het leent zich echter meer tot misbruik. Het oefent, in tegenstelling tot MPH, zijn effect uit

via gefacilliteerde vrijstelling van

dopamine in de synaptische spleet. Er werd tevens een minimaal effect op de heropname van

de

dopamine

catecholamines en

serotonine)

(noradrenaline,

Fig. 2 Chemische structuur van dextroamfetamine.

beschreven.

De werkingsduur is 3 tot 6 uur en de dosering bedraagt 0,15 tot 0,5 mg/kg/dag tot maximaal 50 mg. Vaak wordt er gestart met een dosis van 5 mg per dag waaraan iedere week 5 mg wordt toegevoegd tot de gewenste dosis wordt bereikt (1, 11).

10

Adderall®, een product dat vaak wordt gebruikt in de VS, behoort ook tot deze klasse en werkt tot 10 uur lang. Het is een mengvorm van de verschillende isomeren van amfetaminezouten. Meer bepaald 75% Disomeren en 25% L-isomeren. De maximale dagelijkse dosis bedraagt 40 mg. Door de langere werkingsduur worden minder vaak onttrekkingsverschijnselen ervaren, waarbij het farmacon plots uitgewerkt is. Tevens merken we op dat amfetamines niet worden gecombineerd met MPH (1).

B. Niet-Stimulantia Tot deze klasse behoren onder andere clonidine, guanfacine, bupropion en de tricyclische antidepressiva. In het kader van deze literatuurstudie beperken we ons echter tot atomoxetine [Fig. 3].

1. Atomoxetine Deze stof, die sinds 2002 goedgekeurd is door de FDA voor gebruik bij ADHD (16) werkt door selectieve bloccade van de presynaptische noradrenalinetransporter, die instaat voor drainage van noradrenaline uit de PFC (1, 5, 10). Metabolisatie gebeurt via cytochroom P450 CYP2D6. Net zoals bij stimulantia kon teratogeniciteit bij zwangerschap niet worden uitgesloten (1). Strattera® wordt vaak voorgeschreven bij mensen die geen stimulantia wensen te gebruiken of bij patiënten waarbij met

Fig. 3 Chemische structuur van atomoxetine.

andere medicatie geen gewenst resultaat bekomen wordt. Men start met 0,5 mg/kg/dag en verhoogt de dosis gradueel (min 3 dagen tussen 2 aanpassingen) tot 1 à 1,4 mg/kg/dag tot een maximum van 100 mg per dag in een of twee giften.(1, 2) Het maximaal effect kan soms slechts optreden na 2-6 weken gebruik en in sommige gevallen blijft het optimaal resultaat zelf nog langer uit (2).

Fig. 4 Overzicht van het effect op

de neurotransmissie van dopamine en noradrenaline na toediening van dextroamfetamine, atomoxetine en methylfenidaat.

11

ABUSUS Zoals eerder besproken zijn centrale stimulantia een klasse IIa geneesmiddel en lenen ze zich tot misbruik (1, 13, 17). Cijfergegevens van de Amerikaanse overheid rapporteren dat in 2003 meer dan 20 miljoen individuen stimulantia gebruikten zonder voorschrift (1). De overgrote meerderheid hiervan behoorde tot de leeftijdsklasse ouder dan 25. De medicatie werd verkregen via iemand in de vriendenkring die wel een voorschrift had of werd in andere gevallen gestolen of gekocht (1, 17). Gebruik van medicatie (zowel stimulantia als andere) zonder voorschrift is momenteel de tweede meeste voorkomende vorm van druggebruik. Onderzoek bij meer dan 10.000 universiteitsstudenten rapporteerde dat tot 7% ooit psychostimulantia misbruikten (1). Verscheidene doeleinden werden vermeld als reden voor het misbruik, waaronder het bekomen van een euforisch gevoel, nood aan meer energie en alertheid of poging tot verhogen van de resultaten op examens. Risicogroepen voor het vertonen van dit gedrag waren studenten met een laag of lager dan gewenst gemiddelde examenscore. Op dit moment bestaat nog steeds onenigheid of mannen meer misbruiken dan vrouwen. Men vond echter wel dat blanken frequenter misbruikten alsook frequenter overgingen tot het verkopen van hun medicatie dan andere rassen (1, 17). Misbruik van deze substanties kan leiden tot verminderde prestaties op school, werk en sociaal niveau. Ook MPH, dat zich minder tot misbruik zou lenen dan amfetamine, wordt vaak gebruikt als euforie opwekkend middel. Zowel oraal, intranasaal als intraveneus gebruik werd gerapporteerd. Meestal ging het om perorale inname (96%), 40% rapporteerde echter ook intranasaal gebruik (1, 13, 17). Intranasaal en IV gebruik zouden de voorkeur krijgen wanneer het de bedoeling is een euforisch gevoel te verkrijgen, terwijl oraal gebruik hoofdzakelijk tot doel heeft langer wakker te blijven. Verder is ook bekend dat de receptorplaatsen voor cocaïne en MPH vrijwel identiek zijn ter hoogte van de hersenen (13). Complicaties zoals afhankelijkheid en onttrekking leidend tot depressie, maar ook pulmonaal embool, long- en retinaschade alsook beschadiging van het neusseptum en neusbloedingen bij snuiven worden vermeld (1, 13). Onderzoek wees uit dat misbruik bij jongeren tot 19 jaar over de periode van 1993 tot 1999 verzevenvoudigde (13). Het is zo dat vrouwen die misbruikten meer kans hadden op het ontwikkelen van afhankelijkheid vergeleken met mannen. Mannen wisten echter beter hoe ze de stimulantia konden bemachtingen, terwijl vrouwen het product eerder aangeboden kregen en dus niet actief op zoek gingen (1). Indien men MPH combineert met alcohol wordt ethylfenidaat gevormd. Hierdoor ontstaat verhoogde hepatotoxiciteit, ervaart men minder sterk het gevoel dronken te zijn en is men geneigd meer alcohol tot

12

zich te nemen (1). In Amerika consulteerden in 2004 ongeveer 102.000 patiënten de urgentiediensten omwille van misbruik van stimulantia (18). De aanpak van verslaving blijkt dus heel moeizaam te verlopen. Om deze reden is het de taak van de voorschrijver preventief op te treden door de patiënt te informeren over de gevaren en deze grondig te evalueren voor men overgaat tot het (herhaaldelijk) voorschrijven van deze medicatie. Ook het evalueren van de vooruitgang die de patiënt maakt aan de hand van vragenlijsten (cfr. Bijlagen) ingevuld door de ouders en leerkrachten kunnen hierbij helpen (1). Keuze van welke medicatie voorgeschreven wordt speelt ook een rol. Langwerkende vormen van MPH zoals Concerta hebben het laagste potentieel tot misbruik, amfetaminederivaten het hoogste. Dit heeft alles te maken met hoe makkelijk het farmacon kan omgevormd worden tot euforie opwekkend middel. Ook transdermale opname is om deze reden veiliger met betrekking tot misbruik (1, 17). Onlangs verscheen een artikel in "De Standaard" waarin men beweerde dat patiënten die stimulantia gebruikten in het kader van hun symptomen van ADHD een positieve uitslag konden vertonen op de speekseltest. De Drugwipe5+ die hiervoor in België wordt gebruikt door de politie reageert echter niet op therapeutische concentraties van MPH in tegenstelling tot wat de media verkondigen (19).

13

MATERIALEN EN METHODEN Voor deze literatuurstudie werd gezocht naar artikels in de Engelse en Nederlandse taal. Er werd hoofdzakelijk gezocht via de 'ISI - Web of Science' database en in mindere mate via 'PubMed'. Voor de beschrijving van de interacties tussen de verschillende farmaca werd gebruik gemaakt van de 'Hazardous Substances Data Bank' van de 'National Library of Medicine' waarvan ook 'PubMed' een onderdeel is. Ook de universiteitsbibliotheek werd geraadpleegd voor de handboeken met de beschrijving van de diagnostische criteria van ADHD. Op aanraden van de promotor werden initieel enkele recente reviews gelezen om een globaal beeld te vormen over ADHD, de behandelingsmogelijkheden en eventuele toekomstaspecten. Met deze informatie werd het mogelijk een ruw overzicht te vormen van wat besproken zou worden. In overleg met de promotor werd de bespreking gelimiteerd tot behandeling met MPH, DEX en atomoxetine. Naast de taal en de beschikbaarheid van artikels was dit het enige restrictiecriterium aangezien er niet werd beperkt op basis van het publicatiejaar. Eerst werden de MeSH termen voor de verschillende onderdelen bepaald. Er werden echter ook andere trefwoorden, die frequent voorkwamen in de gevonden artikels, ingebracht in de zoekmachines om zoveel mogelijk informatie beschikbaar te hebben. Uiteindelijk werden volgende trefwoorden gebruikt: abuse, ADHD, adverse effect, adverse event, atomoxetine, compliance, dexamphetamine, effectiveness, efficacy, genetics, mechanisme of action, methylphenidate, overdose, pathophysiology, safety, side effect, withdrawal. Vervolgens werden de resultaten geselecteerd op titel, hierna werd verder geselecteerd op basis van de inhoud van het abstract en als laatste werden ook de impact factor en het aantal citaties geëvalueerd. Ook werden enkele relevante artikels die vermeld werden bij de discussie van andere artikels rechtstreeks geraadpleegd. Voor de volledigheid werden verschillende reviews die de bijwerkingen bespreken doorgenomen om zeker geen belangrijke items te missen. De verschillende artikels werden doorgenomen, geanalyseerd en hierna gecatalogiseerd in een elektronisch fichesysteem dat overeenkwam met de indeling van de literatuurstudie om op deze manier snel een gewenst artikel terug te vinden bij eventuele onduidelijkheden.

14

RESULTATEN EFFICACITEIT 1. Methylfenidaat De significante meerwaarde op korte termijn van behandeling met MPH vergeleken met zowel placebo als niet-farmacologische aanpak wordt bevestigd door meer dan 200 gerandomiseerde studies (7, 20-23). Deze bevindingen werden nogmaals bevestigd door Spencer et al. via een placebo gecontroleerde trial bij 146 volwassenen met ADHD (23). Respons op placebo en MPH was respectievelijk 19% en 76% (P<0,0001) bij een gemiddelde dosis van 1,1 mg/kg/dag. Dit gunstig effect bleek onafhankelijk te zijn van leeftijd, geslacht of aanwezigheid van psychiatrische comorbiditeiten. Het feit dat hier een opmerkelijk hoog aantal patiënten werd gerapporteerd die een gunstig effect ondervonden, had waarschijnlijk te maken met de hogere dosis die werd gebruikt. In eerdere studies bij volwassenen werd namelijk een positief effect gevonden bij gemiddeld 52% bij een dosis van 0,6 mg/kg/dag. Dit suggereert dat volwassenen misschien meer baat hebben indien hogere dosissen worden gebruikt (23). Placebo-gecontroleerde vergelijking gedurende 4 weken tussen de direct vrijgestelde vorm en de vertraagd vrijgestelde vorm via osmose (OROS MPH) toonde aan dat beide vormen het significant beter deden dan placebo (P<0,001). Hierbij werd geen significant verschil gezien tussen de twee vormen van MPH vrijstelling op vlak van efficaciteit [Fig. 5].

Fig. 5 Vergelijking van het effect van direct en vertraagd (OROS) vrijgestelde formulatie van MPH met placebo.

De gemiddelde toegediende hoeveelheid was 0,9 mg/kg/dag en 1,1 mg/kg/dag voor MPH en OROS MPH respectievelijk. In de placebo groep staakte 42,6% (n=38) de behandeling ten gevolge van een gebrek aan efficaciteit, wat significant meer was dan het aantal in de 2 andere groepen (P <0,001) (24). OROS MPH werd in een andere studie aangetoond tot 24 maand lang een blijvende significante verbetering van de symptomen te verlenen (25). Een studie gedurende acht jaar bij 579 kinderen maakte een onderscheid tussen drie groepen op basis van de mate van gunstige respons op MPH. Een eerste groep van 34% vertoonde een graduele verbetering van 15

de symptomen met een nog toegenomen voordeel aan bij een controle na 3 jaar. De tweede en tevens grootste groep van 52% toonde initieel een groter voordeel bij medicatiestart dan de eerste groep. Dit voordeel bleef constant, maar was niet verder toegenomen bij controle na 3 jaar. De derde groep bestaande uit de overige 14% van de steekproef bleek geen voordeel meer te vertonen na 3 jaar hoewel initieel wel een positief effect werd ondervonden. Na 8 jaar vertoonde de tweede groep globaal een groter positief resultaat dan de overige twee groepen. Deze groep genoot een opmerkelijk betere sociodemografische toestand bij de start van de behandeling. Zo hadden meer kinderen uit deze groep nog gehuwde ouders, een hoger IQ, minder gedragsproblemen en hadden ze meer sociale vaardigheden. De dosis nam in deze studie gemiddeld met ongeveer 13 mg toe over verloop van 7 jaar (26). Het gunstig effect van MPH bleek los te staan van het geslacht en het ADHD subtype van de patiënten (7, 27). Bij volwassenen speelde ook leeftijd en comorbiditeiten geen rol (27).

2. Dextroamfetamine Onderzoek bij 584 kinderen met ADHD die gedurende 3 weken behandeld werden met Adderall®, een amfetaminezout, toonde aan dat dit een significante vermindering gaf van ADHD symptomen vergeleken met placebo (P<0,0001). In deze studie ging het om de vertraagd vrijgestelde vorm in dosissen van 10 mg, 20 mg en 30 mg. De grootste verbetering qua symptomen bij einde van de studie werd gezien voor de dosis van 30 mg [Fig. 6], wat wijst op een dosisgerelateerd effect. Er werden geen verschillen in respons gezien tussen meisjes en jongens (28). Een andere studie rapporteerde echter dat jongens behandeld met DEX frequenter een positief effect ondervonden vergeleken met behandelde meisjes. Het ging om een significant verschil met respectievelijk respons bij 78,8% en 51% van de behandelde kinderen (P< 0,002) (7). Opvolging tot 24 maand bij volwassenen behandeld

met

amfetaminezouten

kon,

ondanks stopzetting van medicatie voor de einddatum verbetering

door

66%

aantonen

een

significante

vergeleken

met

beginsymptomen (P<0,001). Deze verbetering werd zowel gezien voor patiënten die reeds amfetaminezouten gebruikten als voor nieuwe gebruikers (29).

Fig. 6 Vergelijking van het effect van 10 mg, 20

mg en 30 mg Adderall®

16

Hoewel stimulantia een significante verbetering gaven van de symptomen, presteerden jongeren die behandeld werden nog steeds significant minder goed vergeleken met klasgenoten zonder diagnose van ADHD. Uit onderzoek bleek dat ook bij behandeling met DEX kinderen met een goede sociodemografische achtergrond en een uitstekende initiële respons op het stimulerende middel de beste prognose hebben wat betreft de lange termijn effecten (26).

3. Atomoxetine Ook van atomoxetine konden placebo gecontroleerde studies de efficaciteit aantonen. Zo vond men een positief effect bij jongeren met ADHD van 6 tot 16 jaar (P<0,0001).(30) Dit positief effect bleef behouden bij opvolging gedurende 2 jaar behandeling bij kinderen tussen 6 en 9 jaar met gemiddeld 1,47 mg/kg/dag (P<0,001) (31). Ook bij patiënten ouder dan 18 jaar vond men een gunstige respons op atomoxetine vergeleken met placebo (P<0,001). Na 24 weken behandeling zag men effect bij 68,2% en 47,3% indien men als grens voor efficaciteit een vermindering van symptomen van ADHD van respectievelijk 25% of 40% handhaafde (32). Recent onderzoek toonde ook een gunstig effect aan van atomoxetine bij mentaal geretardeerde jongeren met ADHD (P<0,01) (33). Verder vond men geen verschil in efficaciteit tussen kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (12-18 jaar). Ook de tijd die tussen de start van medicatietoediening en vermindering van de symptomen verstreek was niet verschillend tussen deze leeftijdscategorieën (respectievelijk na 13 en 14 dagen) (34). Een studie die toediening van atomoxetine in de ochtend vergeleek met toediening in de avond vond een significant hoger effect voor toediening in de ochtend (P<0,001) of avond (P=0,009) vergeleken met placebo. Verder vond men een hoger effect voor toediening in de ochtend vergeleken met toediening in de avond voor beide groepen die atomoxetine kregen (P=0,14) (35). Meta-analyse van 6 verschillende studies toonde een significant effect aan van behandeling met atomoxetine vergeleken met placebo (P<0,001). In totaal werden 1.140 patiënten tussen 6 en 12 jaar opgevolgd gedurende minimaal 2 en maximaal 9 weken. Bij kinderen van 6 tot 8 jaar oud vond men een gunstig effect (>25% afname van de symptomen) bij 55,7 % na behandeling met atomoxetine. Bij behandeling met placebo was dit slechts 22%. Voor de leeftijdscategorie 8 tot 12 jaar was dit respectievelijk 63,5% en 35,6%. Er werd geen significant verschil gevonden op basis van de leeftijd (P=0,287) (36).

17

4. Verschil in efficaciteit Vergelijking tussen OROS MPH en

90

atomoxetine bij 1323 kinderen gedurende

80

3

70

toonde

aan

dat

beide

behandelingsvormen significante reductie van ADHD symptomen veroorzaakten (P<0,0001). OROS MPH produceerde echter

significant

[Fig. 7]. Op het einde van de derde week

0

toediening van OROS MPH en 68,7% op atomoxetine (P<0,001).

63.3

†

56.7

52.8 40.9 †

28.1

10

op

68.6

30

vergeleken met atomoxetine (P<0,001) 80,2%

†

68.7

40

20

respectievelijk

76.0

50

resultaten

reageerde

betere

†

80.2

60

Subjects (% )

weken

OROS® MPH Atomoxetine

†

19.2

>25%

>30%

>50%

>70%

Reduction From Baseline ADHD-RS Score (% )

<2%

CGI-I Score

Fig. 7 Vergelijking van het effect van atomoxetine en de vertraagd vrijgestelde vorm van methylfenidaat.

Verbetering van de symptomen was steeds significant beter voor OROS MPH, zowel bij evaluatie door onderzoekers, ouders als door de kinderen zelf. Bij evaluatie door de kinderen zelf ging het echter om een subtiel maar significant verschil (P<0,001). Studies door Faraone et al. en Steinhoff et al. melden eerder al soortgelijke bevindingen (37). Een recente studie door Newcorn et al. kon dit bevestigen bij kinderen die eerder met stimulantia behandeld werden. Bij kinderen waar nog geen behandeling was ingesteld kon men echter geen verschil in efficaciteit aantonen tussen de twee stoffen (P=0,43) (38). Meta-analyse van 29 studies bevestigde eerdere bevindingen dat niet-stimulantia significant minder effect hebben dan langwerkende (P<0,0008), of direct vrijgestelde stimulantia (P<0,0001). Hierbij werden geen significante verschillen gezien voor leeftijd, geslacht en ADHD subtype bij de verschillende studies van eenzelfde stof (39). Wanneer men het effect van atomoxetine evalueerde bij kinderen die een nieuwe diagnose van ADHD hadden, vonden Montoya et al. na 12 weken behandeling een effect vergelijkbaar met dat van stimulantia. Dit effect nam tussen de 6de en 12de week nog toe van 0,6 (matig effect) tot 0,8 (groot effect) (40). Onderzoek naar verschil in efficaciteit van stimulantia toonde een significant beter effect aan van behandeling met DEX vergeleken met MPH (P<0,05). Hierbij ondervond 90% een bevredigend effect bij behandeling met Adderall® terwijl dit slechts 65% bedroeg in de groep behandeld met Rilatine® (41). Een studie die gedurende 2 weken de efficaciteit van 0,6 mg/kg/dag MPH vergeleek met toediening van 0,3 mg/kg/dag DEX na 1 dag zonder medicatie vond geen significant verschil in efficaciteit. MPH scoorde wel beter bij evaluatie door leekrachten, maar dit was echter niet significant. 18

Bovendien meldden 55% van de patiënten MPH te verkiezen boven DEX.(42) Ook vertoonden adolescenten behandeld met MPH een significant betere rijvaardigheid dan bij behandeling met DEX (P<0,03) (43). Meta-analyse door Faraone et al. in 2006 kon geen significant verschil in efficaciteit aantonen tussen MPH en DEX (P=0,14) (39). Studies die de efficaciteit tussen DEX en atomoxetine rechtstreeks vergelijken zijn schaars. Eén studie bij 215 patiënten rapporteerde een significant beter effect bij behandeling met DEX vergeleken met atomoxetine (P<0,0001). Na drie weken behandeling met DEX of atomoxetine ondervond respectievelijk 68% en 28% een gunstig effect (>25% afname van de symptomen, P<0,0001) (44). Bij wissel van behandeling met MPH naar atomoxetine toonde 36% van de mensen die effect ondervonden bij MPH een significant verminderde respons, 46% een gelijkaardige respons en 18% een significant betere respons. Bij de mensen die geen effect ondervonden van MPH vond men na overschakeling op atomoxetine bij respectievelijk 10%, 51% een 39% een verminderde, betere en een gelijkaardige verbetering van de ADHD-symptomen. Men merkt hierbij op dat 22% van alle patiënten bij geen van beide medicaties een bevredigend effect ondervond (38). Quintana et al. onderzochten de overschakeling van behandeling van stimulantia naar atomoxetine bij 62 patiënten die ontevreden waren over hun behandeling met MPH of DEX. Hierbij werd een dosis atomoxetine van 0,5 mg/kg toegevoegd aan de voorheen gebruikte dosis MPH of DEX. Bij de start van de tweede week werd de dosis atomoxetine verhoogd tot 1,2 mg/kg en de dosis van het stimulerend middel gehalveerd. Hierna werden de patiënten gedurende 5 weken verder behandeld met enkel de dosis atomoxetine. Op het einde van de studie vond men een significante vermindering van de symptomen van ADHD (P<0,001). Hierbij ondervond 57,6% een verbetering van de symptomen en rapporteerde 32,2% geen verandering. De overige 10,2% rapporteerde een verminderd effect op de symptomatologie. Uiteindelijk verkoos 65,5% de behandeling met atomoxetine (45).

19

THERAPIETROUW Hoewel de efficaciteit van de hier besproken farmaca goed ondersteund wordt door de literatuur, tonen lange termijn studies echter aan dat 1 op 2 kinderen die met stimulantia behandeld worden de inname van hun medicatie gestopt hadden na 2 jaar. Dit aantal was verder gedaald na 5 jaar. Volwassenen vertoonden gelijklopende cijfers. Als motivatie voor het staken van de medicatie werden hoofdzakelijk angststoornissen of depressie, gebrek aan effect en bijwerkingen gerapporteerd. In overeenkomst hiermee vond men dat de volwassenen die na 5 jaar nog steeds hun medicatie gebruikten ook een veel beter effect rapporteerden op impulsiviteit, aandachtigheid en hyperactiviteit (22). Verder is er slechts beperkte evidentie voor voordeel bij gebruik op lange termijn voor volwassenen aangezien studies in verband met efficaciteit en veiligheid hoofdzakelijk bij kinderen worden uitgevoerd (7, 22). Op korte termijn bleek de therapietrouw relatief goed te zijn. Een 3 maand durende studie bij Nederlandse kinderen rapporteerde dat er per maand 48,7% ≤2 dossisen, 24% 3 à 4 dosissen en 18,4% 5 dosissen niet innam. De verklaringen voor het niet innemen waren in deze studie: vergeetachtigheid (84,9%), voldoende effect zonder deze dosis (8,6%) en bijwerkingen (5,4%) (46). Om de therapietrouw zo hoog mogelijk te houden is het belangrijk open te staan voor de problemen en de ervaren bijwerkingen van de patiënt. Door deze zaken bespreekbaar te maken en uit te leggen aan de patiënt of hem/haar hierbij te ondersteunen wordt de therapietrouw sterk verhoogd (22). Vergelijking van de therapietrouw tussen patiënten onder behandeling met de direct vrijgestelde vorm, die men twee- tot driemaal per dag diende in te nemen en met vertraagd vrijgestelde medicatie, die men slechts éénmaal per dag diende in te nemen, toonde dat respectievelijk 84% en 54% een dosis niet innamen over dezelfde periode. Dit bevestigde de algemene regel dat de therapietrouw verhoogt met afname van het aantal dossisen die men moet innemen per dag (47). Over therapietrouw bij gebruik van atomoxetine is op heden nog geen informatie voorhanden.

20

BIJWERKINGEN A. Stimulantia Algemeen kan worden gemeld dat bijwerkingen meer frequent voorkwamen bij de oudste en jongste gebruikers van stimulerende middelen [Fig. 8], behandeling bij deze leeftijdscategorie had ook minder frequent een gunstig effect [Fig. 9]. Men vindt dat de behandeling het vroegst gestart wordt bij het gecombineerd en het hyperactief-impulsief type van ADHD, waarschijnlijk omdat deze vorm als meest storend wordt ervaren (7). Naast heel jonge kinderen vertonen ook kinderen met een verminderd intellectueel of sociaal vermogen meer bijwerkingen (48).

Fig. 8 Het voorkomen van bijwerkingen bij behandeling met leefstijdscategorie.

stimulantia

per

Fig. 9 Overzicht per leeftijdscategorie van het

percentage patiënten die een gunstig effect ondervonden bij behandeling met stimulantia.

Stimulantia worden gemiddeld significant hoger gedoseerd bij jongens dan bij meisjes. Dit kan samenhangen met het feit dat jongens normaal een hoger gewicht hebben, maar ook omdat ze frequenter lijden aan ordeverstorende vormen (7). Er bestaat echter nog steeds onzekerheid of een hogere dosis (binnen de geaccepteerde normen) gelijk kan gesteld worden aan optreden van meer bijwerkingen. Vooral eetlust en slaapgerelateerde problemen bleken dosisafhankelijk te zijn bij stimulerende middelen (48). Behandeling met amfetamines zou significant meer bijwerkingen vertonen dan behandeling met MPH (7, 21). Ze hebben echter wel het voordeel van een stuk goedkoper te zijn en een iets langere werkingsduur te hebben (21).

21

Ook werd opgemerkt dat verschillende symptomen die ervaren worden als bijwerking van medicatie vaak reeds aanwezig zijn voor de start van deze medicatie en dus inherent zijn aan het ziektebeeld. Hoewel deze symptomen meestal afnemen in intensiteit of frequentie door het medicatiegebruik worden ze alsnog gerapporteerd als bijwerking (21, 48, 49). Overeenkomstig met deze overschatting van bijwerkingen door de patient, beweerden in een studie van Barkley et al. tot 72% van de patiënten bijwerkingen te ondervinden tijdens behandeling met placebo. Meestal ging het om irritabiliteit (18%), angststoornissen (12%), emotionaliteit (10%) en slapeloosheid (7%) (49). Globaal gezien wordt de behandeling met stimulantia goed verdragen. Vaak gaat het enkel om milde bijwerkingen die echter wel frequent voorkomen. Ernstige problemen zijn zeldzaam en verdwijnen meestal op korte termijn indien de behandeling stopgezet wordt (16, 49). Het is tevens niet zo dat de patiënten die het meest effect ondervinden van de behandeling ook het meest bijwerkingen ervaren of omgekeerd (48). Bij volwassenen is het belangrijk op te merken dat een groot deel concomitant psychotrope middelen gebruikt ter behandeling van andere aandoeningen, wat het risico op interacties verhoogt (22). De meest frequent gerapporteerde significante bijwerkingen zijn: vermindering van eetlust (47, 50, 51), buikpijn (51), misselijkheid (50), hoofdpijn (47, 50, 51), slapeloosheid (47, 51) en zenuwachtigheid (47). Deze werden vooral frequent ervaren bij de start van de medicatie. Onderdrukking van eetlust werd meest frequent gerapporteerd (47, 50). Een studie meldde dat de patiënten die inname van MPH staakten omwille van ernstige bijwerkingen geen verdere problemen ondervonden na overschakeling op DEX. Ook patiënten die ernstige bijwerkingen ondervonden bij behandeling met DEX hadden weinig last na stopzetting en verdere behandeling met MPH (21).

1. Methylfenidaat MPH is het meest frequent gebruikte stimulerend middel door patiënten met ADHD (7, 13, 14, 47, 49). Deze stof is niet goedgekeurd voor kinderen jonger dan 6 jaar door de FDA. Deze leeftijdsgrens is echter arbitrair en dus niet ondersteund door literatuur (16). In de verschillende studies bij kinderen jonger dan deze leeftijdsgrens vond men echter wel een groter aantal (ernstige) bijwerkingen dan bij de oudere kinderen (7, 48, 49). In een studie ondervond tot 22,3% van alle gebruikers tenminste één bijwerking gerelateerd aan de medicatie. Hierbij speelde het geslacht of subtype van ADHD geen significante rol (7). Voor de start van behandeling met MPH zag men significant meer klachten over nachtmerries, buikpijn en angstigheid, wat wijst op een gunstig effect van de behandeling op deze symptomen (21).

22

Sommige studies rapporteren dat bijwerkingen lineair toenemen met stijgende dosis en dat verlagen van de dosis meestal de bijwerkingen zal beperken (13, 16). Er wordt dan ook aangeraden om steeds met een lage dosis te starten en deze geleidelijk op te bouwen (16). Dit wordt echter tegengesproken door andere studies die enkel voor bepaalde afwijkingen (dysforie, verminderde eetlust of slaperigheid) een dosiseffect konden aantonen (48, 49). Zogenaamde ‘drug holidays’ of kortdurende onderbreking van de therapie tijdens het weekeinde of vakantie werden gerapporteerd een significante verbetering van vermindering van eetlust en slapeloosheid te verlenen bij jongens zonder daardoor de efficaciteit van de behandeling met MPH te verminderen (52). Er konden geen significante verschillen worden aangetoond tussen de onmiddellijk vrijgestelde vormen en de vertraagd vrijgestelde vormen op vlak van zowel efficaciteit als bijwerkingen (47). We bespreken hieronder de verschillende bijwerkingen per systeem. 1.1 Neurologie Hoewel hoofdpijn waarschijnlijk een ongevaarlijk symptoom is, werd het frequent ervaren als bijwerking (47, 50, 51). Voorzichtigheid is hierbij aangeraden daar enkele gevallen zijn gerapporteerd waarbij vasculitis ontstond bij patiënten die MPH gebruikten. Vasculitis ter hoogte van het centraal zenuwstelsel kan zich namelijk initieel presenteren met hoofdpijn. Men kon hierbij niet met zekerheid een rol van MPH aantonen, maar de associatie tussen misbruik van amfetamines en vasculitis is wel beschreven in de literatuur (16, 53). Op de vraag of vasculitis ook een mogelijke bijwerking is van stimulantia, die een op amfetamine gelijkende structuur hebben, kan momenteel nog geen antwoord worden geformuleerd. Hoewel het hier waarschijnlijk om een heel klein risico gaat wordt toch aangeraden de medicatie te stoppen en verder onderzoek te verrichten bij abnormale klachten van hoofdpijn of afwijkende neurologische testen (16). Slaapproblemen, die geassocieerd zijn aan ADHD omwille van de hyperactiviteit van de patiënt, werden ook aangetoond meer frequent voor te komen bij patiënten die behandeld worden met MPH. Deze slaapproblemen komen frequenter voor bij patiënten die ook last hebben van hoofdpijn. Het is van belang het slaapritme voor de start van medicatie goed na te vragen om te kunnen differentiëren of de problemen gekoppeld zijn aan de medicatie of aan een voorafbestaande conditie. In het eerste geval is het aangeraden de laatste dosis van de dag te verlagen of zelf weg te laten, terwijl in het andere geval een avonddosis atomoxetine kan overwogen worden om de ADHD symptomen beter onder controle te krijgen zonder het stimulerend effect te ervaren. Ook andere maatregelen omtrent slaaphygiëne zoals vlak voor het slapengaan geen computer of TV kan wenselijk zijn (16).

23

In een studie met uitsluitend volwassenen werden slaapproblemen gerapporteerd, maar deze bleken niet significant verhoogd te zijn vergeleken met placebo (27). Een andere studie rapporteerde zowel slaapproblemen en een verhoogde nood aan slaap als bijwerking, hoewel verhoogde nood aan slaap als zeldzaam werd omschreven (22). Heel frequent is er ook onderdrukking van de eetlust (16, 21, 22, 50, 51). Dit zou echter verbeteren wanneer de medicatie wordt toegediend na het ontbijt en middagmaal in tegenstelling tot wanneer deze ervoor wordt ingenomen. Ook het verlagen van de dosis en het onderbreken van de therapie in het weekeinde of tijdens vakantiedagen zou hierbij helpen (16). Ook bij volwassenen werd de eetlust significant verlaagd vergeleken met placebo (22, 27). Patiënten die onderdrukking van de eetlust rapporteerden, vertoonden significante verlaging van het gewicht in tegenstelling tot patiënten die hun normale eetlust behielden. In verband hiermee werd gevonden dat onderdrukking van de eetlust niet automatisch gepaard ging met afname van het gewicht. Opmerkelijk is dat afname van het gewicht ook niet steeds gepaard ging aan onderdrukking van de eetlust (50). Een studie rapporteerde een hoger percentage kinderen die vermindering van eetlust ondervonden bij vertraagd vrijgestelde stimulantia (54). Ook epileptische insulten komen naar schatting 2 keer meer frequent voor bij kinderen die lijden aan ADHD. Verscheidene studies rapporteerden echter dat patiënten waarbij de epilepsie goed onder controle was behandeling met MPH geen risico vormde voor een toename van het aantal insulten. Dit aantal daalde in een selecte groep zelfs volgens een studie die EEG-onderzoek verrichtte bij mensen met epilepsie die met MPH behandeld werden (16). Verder werden ook nog tremor, spierkrampen en verminderd libido in mindere mate ervaren bij volwassenen gedurende de eerste maanden van therapie.(22) Ook duizeligheid werd in wisselende mate gemeld als bijwerking door proefpersonen (16, 22, 49, 51). 1.2 Psychiatrie Een mogelijke bijwerking van MPH op affectief vlak is het ontstaan van dysforie en depressieve episodes (16, 26, 49, 51). Deze zouden zich vooral ontwikkelen op langere termijn (16, 51). Ook hier werd aangeraden de dosis te verlagen als eerste maatregel bij het ontwikkelen van deze symptomen. Indien nodig kan men eventueel overschakelen op alternatieve medicatie voor ADHD of eventueel antidepressiva associëren. Hoewel impulsieve suicidaliteit voorkomt bij kinderen en adolescenten met ADHD, kan me niet aangetonen dat behandeling met stimulantia hierin een rol zou spelen (16).

24

Tevens was er evidentie voor verhoogde emotionaliteit en kans op angststoornissen bij kinderen. Hoewel andere studies een significante verbetering hiervoor rapporteerden bij behandeling met MPH (16, 48, 49). Een van deze studies stelde voor dat bijwerkingen van MPH misschien geen absoluut gegeven zijn en deze kunnen verschillen van persoon tot persoon (48). Op lange termijn kon de Multimodal Treatment Study of ADHD' (MTA-studie) bevestigen dat kinderen na 6 jaar behandeling met MPH significant meer angststoornissen en depressies vertoonden (26). In tegenstelling tot wat men vroeger dacht blijkt nu dat behandeling met stimulantia bij kinderen met een voorgeschiedenis van tics relatief veilig is. Zo berichtte het ‘National Toxicology Program’ dat behandeling met MPH een verwaarloosbaar risico inhield voor het veroorzaken van tics. Deze Amerikaanse gezondheidsinstelling staat in voor het evalueren van stoffen aangaande het algemeen welzijn. Het bericht dat deze instelling in 2005 publiceerde betreffende MPH betekent echter niet dat in bepaalde gevallen de symptomen niet kunnen verergeren bij reeds bestaande pathologie. De meeste studies meldden geen significante verhoging van intensiteit of frequentie van tics (55-57). Een studie vond echter een verhoging bij 60% van de studiepopulatie. Het ging hier echter om een studie bij slechts 20 patiënten (58). Het is hierbij belangrijk zich te realiseren dat tics ook kunnen verergeren met leeftijd, onafhankelijk van medicatie. Om deze reden is het ook niet aangewezen direct te wisselen van medicatie bij het optreden van tics. Men kan beter afwachten wat het verloop is indien mogelijk. Indien echter geen verbetering wordt gezien kan atomoxetine overwogen worden (16). Tics werden aangetoond significant toe te nemen bij patiënten met reeds een voorgeschiedenis van tics. Op individueel niveau werd echter bij sommige patiënten een verbetering gezien en bij andere een verergering (25). Een ander fenomeen is dat soms obsessief compulsief gedrag wordt vertoond na inname van stimulantia. Bij MPH zou tot 50% van de gebruikers een of andere milde vorm hiervan vertonen. Het gaat meestal om een verhoogd doorzettingsvermogen en meer oog voor detail. Dit zou niet dosis-afhankelijk zijn en zou frequent gepaard met tics voorkomen. In tegenstelling tot deze minder ernstige symptomen werden ook 3 gevallen van trichotillomanie (trekken aan het hoofdhaar) gemeld (16). Ook de irritabiliteit nam toe onder MPH. McGough et al. toonden in 2006 aan dat zowel irritabiliteit als sociale teruggetrokkenheid geassocieerd was aan een genvariatie die een rol speelt in het syteem van dopamine-receptoren (48). Firestone et al. rapporteerden dan weer een significante verlaging van irritabiliteit maar wel een significante verhoging van de sociale problematiek (49). Bij inname van hoge dosissen stimulerende middelen zijn bij volwassenen transiënte psychotische episodes gerapporteerd (59). Men zag in deze leeftijdscategorie tevens meer uitgesproken vormen van depressie en angststoornissen vergeleken met placebo (27). 25

Ook kinderen vertoonden kortdurende hallucinaties en wanen. Deze symptomen verdwenen echter allemaal bij stopzetten van de medicatie of overschakeling op placebo. Optreden van de problematiek varieert van vrijwel onmiddellijk bij de start van medicatiegebruik tot enkele maanden hierna (59). 1.3 Cardiologie Momenteel waarschuwen de producenten voor behandeling van patiënten waarbij een verhoging van de bloeddruk of het hartritme een gevaar zou kunnen betekenen. Hieronder verstaan we onder andere hyperthyreoïdie, hartfalen en voorgeschiedenis van acuut myocardinfarct of hypertensie. Deze waarschuwingen worden ondersteund door verschillende studies die milde maar significant verhoogde waarden vertoonden voor hartritme, systolische of diastolische bloeddruk na gebruik van MPH (18). Lange termijn studies rapporteerden hetzelfde initiële effect maar konden niet steeds een significante verhoging aantonen op lange termijn (25). Bij adolescenten, die vaak hogere dosissen gebruiken dan aangeraden door de FDA vonden Hammerness et al. een kleine, maar significante verhoging van de gemiddelde systolische bloeddruk na gebruik van 1,5 mg/kg via vertraagde vrijstelling gedurende opvolging over 6 maand. Er werden geen significante veranderingen gevonden bij het ECG onderzoek. Bij patiënten met een verhoogde bloeddruk vond men wel een significant verhoogde BMI-waarde bij het begin van de studie. Dit kan een aanwijzing zijn dat een hoger BMI voor de start van MPH wijst op een hoger risico tot het ontwikkelen van hypertensie (60). Een studie bij volwassenen vond enkel een significant verhoogd hartritme van 4 à 8 slagen per minuut. De verhoging van de systolische of diastolische bloeddruk was niet significant in deze oudere populatie (22, 27). De verhoogde hartfrequentie was nog steeds significant aanwezig na 2 jaar follow-up (22). De bijwerkingen zijn gerelateerd aan de catecholamine verhoging die de perifere α- en β-adrenerge receptoren stimuleren. Hierdoor kan vooral tachycardie en hypertensie ontstaan, maar ook dysrythmie is een mogelijke complicatie. Dit laatste kwam vooral voor in het kader van overdosering en omvatte premature ventrikelcontracties, ventrikeltachycardie en ventrikelfibrillatie. Ook coronair vasospasme, myocardischemie en cardiomyopathie zijn gerapporteerd. QT-verlengingen werden doorgaans niet gezien bij stimulerende middelen (61).

26

Winterstein et al. gingen, via gegevens van de Amerikaanse gezondheidsverzekering (Medicaid) na welke jongeren tussen 3 en 20 jaar in Florida stimulantia gebruikten ter behandeling van ADHD. Hierdoor werd in totaal 42.612 jaar van stimulantiagebruik geëvalueerd. Tijdens deze periode overleden 73 kinderen waarvan 5 ten gevolge van een cardiovasculair probleem. Er werden hierbij geen gevallen van plotse cardiale dood beschreven. In totaal consulteerden 1091 patiënten de spoedafdeling met een cardiale klacht. Hiervan werden uiteindelijk 27 kinderen gehospitaliseerd. Hoofdklachten voor spoedconsultatie waren in deze studie syncope (33,7%), hartritmestoornis (32,6%), tachycardie of palpitaties (15,7%) en hypertensieve hartziekte (14,7%). Dit kwam overeen met een verhoging van 20% van het totaal aantal spoedconsultaties voor cardiale problemen vergeleken met patiënten die geen stimulantia gebruikten. Een soortgelijke verhoging (21%) vond men voor het aantal bezoeken bij de huisarts omwille van cardiale klachten. Voor patiënten die in het verleden deze medicatie gebruikten zag men geen verhoging van het aantal consultaties. Wel werd een significant hoger aantal bezoeken aan de spoeddienst gezien bij de patiënten met een comorbide angststoornis vergeleken met patiënten met ADHD zonder comorbiditeit. Dit kan volgen uit de verhoogde ongerustheid van deze subgroep, maar studies suggereren dat gepaard aan deze comorbiditeit een verhoogde orthosympatische activiteit en verminderde vagale reactie is geassocieerd. Op deze manier kan het verhoogde hartritme dan worden verklaard. Hoewel deze studie een lage incidentie vond van cardiale problemen, die vrijwel gelijkliep met de normale populatie kon ze niet uitsluiten dat kinderen die stimulantia gebruikten geen verhoogd risico lopen voor cardiovasculaire ziekte op latere leeftijd. Dit komt omdat de gevolgen van hypertensie pas tientallen jaren later kunnen optreden. Langere opvolging dan deze 10 jaar durende studie is dus aangewezen (18). Een comorbide angststoornis werd in andere studies ook geassocieerd met een verminderde efficaciteit van stimulantia (51). MPH bleek, in tegenstelling tot de hierboven vermelde mogelijke bijwerkingen ook een matig positief effect te hebben op het cardiovasculair risicoprofiel. Zo rapporteerde een recente studie dat na 3 maand behandeling er een significante verlaging optrad van LDL-cholesterol en triglyceriden. Ook Lipoproteïne A, dat net zoals LDL en triglyceriden geassocieerd is met een verhoogd risico op atherosclerose vertoonde een significante verlaging. Beide resultaten waren onafhankelijk van het geslacht van de proefpersoon. MPH is in geen geval een mogelijke behandeling voor atherosclerose, maar deze resultaten zijn in ieder geval geruststellend voor het effect op het lipidenmetabolisme en het hieraan geassocieerd cardiovasculair lijden (14).

27

Om het risico op cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zo laag mogelijk te houden werd aangeraden voor de start van medicatie een grondige familiale anamnese uit te voeren in het kader van cardiale problemen (cfr. Bijlagen). Ook de persoonlijke voorgeschiedenis van syncope, palpitaties, angor pectoris en duizeligheid al dan niet tijdens inspanning dient men na te vragen. Verder doet men er goed aan bloeddruk en hartritme te bepalen en deze waarden, alsook de eerder nagevraagde symptomen systematisch na te vragen bij opvolgconsultaties. ECG is bij afwezigheid van een positieve familiale of persoonlijke anamnese niet aangewezen. Indien een verhoogd risico wordt vastgesteld is doorverwijzing voor cardiologische evaluatie gewenst (62). 1.4 Gastro-enterologie Men rapporteerde abdominale pijn en misselijkheid die zouden afnemen wanneer men de medicatie inneemt bij de maaltijd (16, 51). In de oudere populatie had een aanzienlijk deel (46%) ook last van een droge mond (22, 23). Abdominaal ongemak werd ook meer gemeld maar dit was niet significant verhoogd bij volwassenen (27). Vermindering van gewichtstoename was significant gedurende de eerste 2 jaar van behandeling met stimulantia (50). Ook vond men dat het gewicht voor de start van de behandeling een rol speelt. Kinderen die initieel een hoger BMI hadden, vertoonden vaker een kleinere gewichtstoename dan kinderen met een lager BMI (50). 1.5 Haematologie Bijwerkingen zoals anemie, leucopenie en thrombocytopenie werden vermeld in de literatuur. Het bleek hier om zeer zeldzame overgevoeligheid te gaan, zodat routine screening door middel van perifeer bloedonderzoek overbodig is. Men moet deze mogelijke bijwerking wel meenemen in de differentiaal diagnose wanneer de patiënt gerelateerde symptomen vertoont (16). 1.6 Dermatologie Dermatologische bijwerkingen worden besproken in het kader van de mogelijke toediening via transdermale pleisters. Bij transdermale toediening wordt het ‘first pass’ mechanisme van de lever omzeild. Ook ontstaat door de constante en graduele vrijstelling een weinig fluctuerende plasmaconcentratie (20). Irriterende contactdermatitis is de meest frequent geziene bijwerking en werd tot bij 97% van de gebruikers van transdermale pleisters gerapporteerd. Gelukkig heeft deze vorm minder ernstige gevolgen dan de allergische reacties, waaronder allergische contactdermatitis en urticaria. Het gaat hier om een niet immunologische respons omwille van directe schade aan de huid die zich uit als een scherp afgelijnde, 28

rode vlek ter hoogte van de contactplaats van de pleister. Deze verdwijnt gradueel enkele dagen na verwijderen van de pleister waarbij desquamatie van de huid kan ontstaan. Ook pijn, branderigheid en jeuk kunnen tot de symptomen behoren, maar deze zijn meestal mild van aard. In de ontwikkeling van deze symptomen kunnen verschillende factoren een rol spelen. Zo kan zweet door occlusie van de poriën in de huid een secundaire inflammatie veroorzaken, maar ook door fixatie van zweet tegen de huid omwille van de pleister kan irritatie ontstaan. De pleister kan ook door frictie tegen de huid of door belemmering van afvoer van andere potentieel irriterende stoffen zoals restjes zeep een nefaste invloed hebben (20). Allergische contactdermatitis is een T-cel-gemedieerde, vertraagde overgevoeligheidsreactie (type-IV). Het kan hier gaan om een reactie tegen zowel een actief (hier MPH) of inert bestanddeel van de pleister. Het eerste stadium hierbij is sensitisatie, waarbij de allergie zich ontwikkelt over verloop van een tot twee weken. Indien de gebruiker hierna opnieuw wordt blootgesteld aan dit allergeen, zal zich allergische contactdermatitis ontwikkelen en na verloop van uren of dagen symptomatisch worden. Men merkt dan roodheid, zwelling en prominente jeuk. Ook kunnen kleine vesikels zich ontwikkelen waarvan de localisatie zich, in tegenstelling tot bij irriterende contactdermatitis verder kan uitbreiden dan de plaats waar contact was met de pleister. Wel verdwijnen de symptomen na het verwijderen van de pleister. Hier zien we dat, in tegenstelling tot de irriterende vorm, de symptomatologie initieel verergert na verwijdering en soms tot 3 weken of langer kan aanhouden. Ook kan een heropflakkering ontstaan van symptomen op een vorige plaats van blootstelling indien de patiënt opnieuw wordt vrijgesteld aan het allergeen op een andere plaats. Bij zowel de allergische als irriterende vorm kan na vervagen van de huidreactie op deze plaats nog een lange tijd een verminderde pigmentatie opgemerkt worden. Het allergeen kan achterhaald worden door middel van een epicutane allergietest waarbij een grote pleister met verschillende allergenen gedurende 48u op de rug van de patiënt wordt aangebracht en enkele dagen later wordt geëvalueerd (20). Urticaria is een type-I allergische reactie, gemedieerd door IgE tegenover een specifiek allergeen. Het ontstaat binnen enkele minuten na contact en wordt gekarakteriseerd door uitgesproken jeuk en vorming van vlakke papels met erytheem. Deze breiden zich ook verder uit dan de contactplaats, tot zelfs gegeneraliseerde vormen met soms uitgebreide vochtophoping en anafylaxie. De diagnose wordt meestal gesteld via een priktest waarbij een kleine hoeveelheid van het allergeen in de dermis wordt ingebracht (20). Systemische huidreacties kunnen in zeldzame gevallen ook ontstaan na perorale inname volgend op irriterende of allergische contact dermatitis naar aanleiding van voorafgaande lokale applicatie. Dit is echter niet levensbedreigend, wat wel het geval kan zijn bij de type I reactie bij urticaria (20). 29

Mild tot matig erytheem zonder andere symptomen is geen indicatie om de therapie stop te zetten, tenzij dit de wens is van de patiënt. Symptomatische behandeling na wegname van de pleister kan middels topisch aanbrengen van 1-2% hydrocortisone tot twee keer daags, gedurende maximaal 3 weken. Wanneer echter symptomen consistent met een allergische reactie ontstaan is stopzetting wel aangewezen en consulteert men best een dermatoloog (20). Preventief is het belangrijk de patiënt zo goed mogelijk te informeren. Men raadt aan de pleisters alternerend aan de bovenzijden van de heup aan te brengen en hierbij de plaats waar de vorige pleister hing zo goed mogelijk te vermijden. Ook is het belangrijk zich te realiseren dat bedekking van huid die kort ervoor werd blootgesteld aan zeep of wrijfkracht het risico op dermatitis verhoogt. Hierom is het aangeraden de pleister ’s avonds te verwijderen en erna te douchen of de plaats schoon te maken met een product op basis van olie zoals petroleumgel of olijfolie waarbij men intensief schrobben vermijdt (20). 1.7 Oncologie en teratogenese Momenteel kan er geen besluit worden getrokken in verband met gebruik tijdens de zangerschap. Met betrekking tot carcinogenese vond men een potentieel verhoogd risico omwille van een significante verhoging van het aantal chromosoomafwijkingen bij replicatie. Hoewel het slechts om een studie van 12 kinderen ging, werd deze significante verhoging wel vastgesteld binnen de grenzen van de aangewezen therapeutische dosis. Een andere studie die rechtstreeks het carcinogeen effect bestudeerde, concludeerde dat er weinig evidentie was voor een verhoogd risico op latere leeftijd ten gevolge van MPH. Verder onderzoek op oncologisch vlak zou dus nuttig zijn (16). 1.8 Groei Het feit of de groei al dan niet beïnvloed wordt door MPH en DEX is een controversieel onderwerp. De studies die in het verleden werden ondernomen, spraken elkaar vaak tegen. De MTA studie, die de grootste studiepopulatie heeft en ondertussen over 8 jaar opvolgdata beschikt, rapporteert een vermindering van zowel verwachte grootte als gewichtstoename. Het zou gaan om gemiddeld 3 cm en 2,7 kg over 3 jaar bij kinderen die eerder geen medicatie innamen (63, 64). Ook de 'Preschool ADHD Treatment Study' bij kinderen die nog geen school liepen meldt overeenstemmende resultaten. Hier was de jaarlijkse groei gemiddeld 20,3% minder dan verwacht en de jaarlijkse gewichtstoename 55,2% minder dan verwacht. In beide studies waren de kinderen bij de start van het onderzoek gemiddeld groter dan kinderen van dezelfde leeftijd (16). Hoewel het in de studies gaat om een statistisch significant verschil, blijft de vraag of dit verschil klinisch significant is (48). De MTA studie meldde dat het grootste effect op de groei bij kinderen die eerder geen MPH gebruikten zich voordeed in het eerste jaar van medicatie om dan geleidelijk af te nemen tot een bijna verwaarloosbare additionele impact na het derde 30

jaar van deze behandeling (64). Het is ook belangrijk op te merken dat de hypothese gesteld is dat groeirestrictie gepaard gaat met ADHD zelf en dus mogelijk niet gerelateerd is aan de behandeling ervan (63). Ook het verlies van eetlust als bijwerking van medicatie kan een rol spelen in de groei. De gegevens van de MTA studie ondersteunen de hypothese van een mogelijk vertraagde maturatie bij kinderen met ADHD niet (64). Het stoppen van de medicatie tijdens weekeindes en vakanties of verlofdagen zou ook hier een positieve impact kunnen hebben (16). Ook een naturalistische studie (die medicatiegebruik naging zoals het voorkwam in de gemeenschap en dus geen restrictiecriteria oplegde) gedurende 10 jaar vond geen verschil tussen kinderen met ADHD of zonder met betrekking tot gewicht en lengte. Deze bevindingen werden ondersteund voor zowel jongens als meisjes. Wel vond deze studie een significant verhoogd gewicht in meisjes met ADHD die ook een comorbide depressie vertoonden, in tegenstelling tot meisjes met ADHD zonder deze comorbiditeit. In de subgroep van jongens met een comorbide depressie vond men dat deze significant kleiner waren, vergeleken met de jongens met ADHD zonder depressie (65). Op vlak van tandontwikkeling en botdensiteit werden geen bijwerkingen gevonden (64). Het mechanisme waardoor MPH de groei zou kunnen beïnvloeden is op heden nog niet bekend. Er kon geen verschil in botdensiteit aangetoond worden ter hoogte van de lumbale wervelzuil of femurhals na 1 of 2 jaar gebruik van gemiddeld 10 mg MPH per dag. Omwille van de snellere botvernieuwing in trabeculair bot wordt er gesteld dat de wervelzuil een sensitievere manier van evaluatie is vergeleken met corticaal bot. Ook werd de plasmaspiegel van de botspecifieke alkalisch fosfatase gemeten in het bloed en de urinaire concentratie van deoxypyridinoline bepaald. Deze twee markers voor respectievelijk botvorming en collageendegradatie werden ook niet beïnvloed gedurende deze studie, wat geruststellend is op langere termijn. Verdere studie is echter genoodzaakt daar het slechts ging om een studiepopulatie van 20 patïenten (66). Ook een verhoging van de dopamineconcentratie kan een rol spelen. Onderzoek bij muizen toonde namelijk aan dat het overtollig dopamine via het bloed wordt afgevoerd, de hypofyse bereikt en hierdoor de groei vertraagt (64). Studies door Safer et al. en Klein et al. vonden dat, na onderbreking van de medicatie, de groei een soort inhaalbeweging vertoonde waardoor artsen opteerden om medicatievrije dagen te implementeren tijdens weekeindes of vakantieperiodes. Deze studies hebben echter belangrijke limitaties waardoor voorzichtigheid aangeraden is bij het interpreteren van deze resultaten (63, 64).

31

Charach et al. vonden in 2005 een dosisgerelateerd effect op zowel groei als gewichtstoename bij kinderen tussen 6 en 12 jaar die behandeld werden met stimulantia. Resultaten van deze studie suggereerden dat toenemende dosis van MPH minder additionele impact had op groei dan op gewichtstoename. Vanaf een dosis van ≥1,5 mg/kg zou er een statistisch significant anorexigeen effect ontstaan, terwijl het negatief effect op de groei pas significant werd indien de dosis ≥2,5 mg/kg bedroeg en reeds gedurende 4 jaar werd toegediend. Het gaat hier echter om relatief kleine verschillen, meerbepaald een standaarddeviatie (SD) van respectievelijk 0,242 en 0,271 ten opzichte van het gemiddelde na 4 of 5 jaar. Dit dosiseffect kan gedeeltelijk de verschillende bevindingen van overige studies verklaren. Impact op de groei zou volgens deze studie ook reversibel zijn door de medicatie te onderbreken. Aangezien veel kinderen de inname van medicatie stopzetten gedurende vakanties en andere schoolvrije dagen zou de impact op de uiteindelijke grootte dan ook zo goed als verwaarloosbaar zijn. In overeenstemming hiermee vonden Biederman et al. en andere studies geen effect op lengte bij volwassenen die als kind stimulantia gebruikten (50, 63). Bij volwassenen vond men wel een significant verlaagd gewicht van gemiddeld 1,7 kg na behandeling met MPH (23, 27). Ouders zijn vaak bezorgd omwille van de verminderde eetlust en de mogelijke onderdrukking van de groei. Dit kan een impact hebben op de therapietrouw, waardoor gedragsproblemen en verminderde prestaties op school zich opnieuw manifesteren (50). Verschillende studies stelden dan ook voor om bij het starten van de behandeling het gewicht en de lengte van de patiënt te bepalen en zeker het gewicht regelmatig op te volgen als alarmsignaal voor eventuele ernstige problemen (50, 64).

32

2. Dextroamfetamine Net zoals bij MPH vond men in de meeste studies waarin de verschillende formulaties van DEX werden getest hoofdzakelijk milde tot matige bijwerkingen (28, 67, 68). In een studie bij 263 kinderen met ADHD meldden respectievelijk 70,3% en 56,7% van de patiënten die behandeld werden met Adderall® of placebo bijwerkingen te ondervinden. Volgende significante bijwerkingen werden vermeld; daling van gewicht (21,9%), slapeloosheid (16,6%), abdominale pijn (14,4%) en emotionaliteit (8,6%) (28). Bij de studie met amfetaminezouten, die eerder werd vermeld in verband met efficaciteit bij volwassenen en waarbij 66% de behandeling stopzette, stopte ongeveer een derde hiervan de behandeling omwille van bijwerkingen. Meest frequent ging het om depressie (23%), slapeloosheid (14,5%), nervositeit (12,5%), hypertensie (10%), angststoornissen (10%), hoofdpijn (8%), en gewichtsverlies (6%).

De meest

frequente, ernstige bijwerking was hier hoofdpijn (29). We rapporteren hieronder opnieuw de resultaten per systeem. Aangezien DEX structureel en farmacologisch verwant is aan MPH en de stoffen een vergelijkbaar werkingsmechanisme hebben (cfr. Inleiding) beperken we ons tot de essentie. 2.1 Neurologie Hoofdpijn kwam in een studie bij 382 kinderen tussen 6 en 12 jaar meer frequent voor bij placebo dan bij de groep behandeld met een vertraagd vrijgestelde formulatie van 30 mg Adderall®. Het ging om respectievelijk 21,4% en 17,9%. Ook slaapproblemen kwamen in deze studie significant meer voor vergeleken met placebo (16,6% en 1,9%) (28). Een studie bij adolescenten (13-17jaar) rapporteerde vergelijkbare resultaten voor hoofdpijn en slaapstoornissen (67). De slaapproblematiek kan deels verklaard worden door de langere werkingsduur van DEX waardoor deze ’s avonds meer problemen geeft dan MPH (21). Men vond bij behandeling met DEX frequenter klachten over verminderde eetlust (28, 67) DEX zou echter minder het hongergevoel onderdrukken dan MPH (21). 2.2 Psychiatrie Net zoals bij MPH het geval is vertonen kinderen die gebruik maken van DEX soms obsessief compulsief gedrag. Hier zou het gaan om meer typische symptomen zoals bijvoorbeeld het herhaald schoonmaken van bepaalde voorwerpen (16). Met betrekking tot irritabiliteit, emotionaliteit, angstigheid en depressie werden meer ernstige klachten gezien vergeleken met MPH. Voor de start van behandeling vond men significant meer nagelbijten en euforie (21).

33

2.3 Cardiologie Bij gebruik van DEX waarschuwt de bijsluiter net zoals bij MPH voor mogelijke verhoging van de bloeddruk en het hartritme. Globaal gezien zou het gaan om een laag risico met minder dan 2 niet fatale en minder dan 1 fatale cardiale episode per miljoen prescripties. Een studie bij volwassenen die liep gedurende 24 maand rapporteerde een significante verhoging van bloeddruk, hartritme en een verlenging van het QT-interval. Het ging hier echter om een studie zonder placebo controle en het betrof slechts kleine verhogingen (16). Ook bij kinderen vond men op korte termijn een minimale, maar significante verhoging van bloeddruk en hartritme (P<0,05) (67, 69). Een studie bij adolescenten kon het significant verhoogde hartritme bevestigen (P=0,023), maar vond geen verhoogde bloeddruk (67). Opvolging gedurende 2 jaar van 277 jongeren vond een significant verhoogde bloeddruk en hartritme, maar ook hier ging het gemiddeld om lage waarden. Bij bepaalde metingen werd echter bij enkele patiënten wel een klinisch significante verhoging gezien (70). In 2005 haalde de Canadese overheid Adderall XR® van de markt omwille van 20 internationale gevallen van plotse dood . Deze beslissing werd echter genomen zonder dat een duidelijk causaal verband kon aangetoond worden. Tevens werd bij autopsie bij enkele slachtoffers bewijs gevonden voor aanwezigheid van een congenitale hartafwijking. Volgens de FDA was dit aantal incidenten bij ook lager dan wat men normaal ziet in de bevolking. De Canadese overheid trok dan ook haar beslissing na 6 maand in (18, 62, 71). Hoe dan ook lijkt het aangewezen om ook hier een grondige cardiale anamnese uit te voeren voor men de medicatie start en ook gedurende de opvolging symptomen te bevragen (62, 71). Overeenkomstig met MPH is de behandeling van patiënten met structurele hartafwijkingen afgeraden (69). 2.4 Gastro-enterologie Bij kinderen vond men een significant hoger aantal abdominale pijnklachten (28, 67). Deze pijnklachten waren echter steeds van milde of matige intensiteit (67). Anorexia en gewichtsverlies waren de enige symptomen die toenamen in incidentie met stijgende dosis (28, 67). 2.5 Oncologie en teratogenese Er is nog geen info over de carcinogeniciteit of over een mogelijk teratogeen effect bij gebruik tijdens de zwangerschap. 2.6 Groei Er werd geen significant verschil gevonden met betrekking tot gewichtsverlies, afname van BMI of groeionderdrukking tussen MPH en DEX. Ook het ADHD subtype speelde hierbij geen rol (47, 50). 34

B. Niet-Stimulantia 1. Atomoxetine Vergelijkende studies tussen OROS MPH en atomoxetine konden op korte termijn geen significant verschil aantonen tussen het totaal percentage deelnemers dat bijwerkingen ondervond (respectievelijk 26,3% en 28,3%). Patiënten die atomoxetine toegediend kregen ondervonden relatief meer misselijkheid, vermoeidheid en slaperigheid. In een ernstig geval ontwikkelde een bepaalde patiënt ook huilbuien en doodsangst (37). Bij studies waarin atomoxetine en MPH tegelijkertijd werden gebruikt merkte men een additief effect voor wat betreft de bijwerkingen. Men beschreef een toename van hoofdpijn, slapeloosheid, verminderde eetlust en lethargie (16). Twee studies die de invloed van de titratiesnelheid van atomoxetine onderzochten vonden een verschil in gerapporteerde bijwerkingen tussen een trage of een normale opbouw van de dosis (32, 72). De eerste studie bouwde op tot de minimumdosis van 1,2 mg/kg/dag over respectievelijk 3 dagen of 2 weken. In de groep waarbij de men de dosis gedurende de aangewezen periode titreerde, rapporteerde men in de eerste week significant meer klachten van verminderde eetlust(13% en 7% P=0,041), slaperigheid (13,5% en 3,8% P<0,001), vermoeidheid (6,5% en 2,3% P=0,40) en maagpijn (3,5% en 0% P=0,008) vergeleken met de tragere titratiegroep. Men vond na 2 weken nog steeds significant meer klachten van verminderde eetlust en slaperigheid. Tijdens de tweede week nam het aantal vermoeidheidsklachten echter wel toe in de tragere titratiegroep. Het totaal aantal klachten van hoofdpijn in deze groep was gedurende de twee weken zelfs significant hoger(16,9% en 7,4% P=0,003). Het is namelijk zo dat, in de groep waar de dosis met de aangewezen snelheid werd getitreerd, deze klachten na de eerste week aanzienlijk verminderden. Na tien weken behandeling bleek enkel slaperigheid nog significant verhoogd te zijn bij deze groep. Een verschil in titratiesnelheid bleek hierbij geen invloed te hebben op de snelheid van het optreden van effect. Er werd eveneens geen verschil gezien in het aantal patiënten die de medicatie stopten omwille van bijwerkingen (72). De tweede studie, door Young et al., rapporteerde significant meer klachten van droge mond en slapeloosheid in de groep met de kortste titratieperiode. Hier werd wel een significant hogere therapietrouw gezien in de trager getitreerde groep (P=0,013 na 2 weken en P=0,022 na 4 weken). Er werd echter geen enkele klacht significant meer vermeld als reden voor stopzetting van de medicatie tussen beide groepen (32). Een studie die het verschil van bijwerking bestudeerde tussen kinderen (6-12 jaar) en adolescenten (12-18 jaar) vond enkel voor kinderen een significant verhoogde incidentie van slaperigheid bij atomoxetinebehandeling, vergeleken met placebo (P<0,001) (34). 35

Bij vergelijking van toediening van atomoxetine bij het ontwaken of toediening voor het inslapen gedurende 6 weken bij 288 kinderen tussen 6 en 12 jaar vond men een significant hoger aantal patiënten die bijwerkingen ondervond bij de ochtendgroep vergeleken met de avondgroep (P<0,001). Bij de ochtendgroep werden significant meer klachten van misselijkheid (P<0,05), buikpijn (P<0,05), verminderde eetlust (P<0,01), emesis (P<0,001) en slaperigheid (P<0,01) gerapporteerd vergeleken met placebo. Bij de avondgroep werd enkel een significant verhoogd aantal klachten van emesis gemeld (P<0,05). Op een significant grotere gewichtsafname in de ochtendgroep na werden er geen significante verschilen gezien in incidentie van bepaalde bijwerkingen tussen de ochtend- en avondgroep (P<0,001). Daarnaast vond men ook geen significant hoger aantal bijwerkingen tussen de avondgroep en placebo (P=0,552). Dit was wel zo wanneer men de ochtendgroep vergeleek met placebo (P<0,001) (35). Hieronder worden de gerapporteerde bijwerkingen per stelsel beschreven. 1.1 Neurologie In de verschillende studies waarin atomoxetine werd getest werd één epileptisch insult beschreven op een totaal van 1614 behandelde patiënten. In de overkoepelende database van atomoxetinegebruikers in Amerika vond men 13 gevallen. Twaalf kinderen op een totaal van 5.135 jaar gebruik en 1 volwassene op een totaal van 590 jaar gebruik hadden minstens 1 epileptisch insult doorgemaakt. Dit kwam overeen met een incidentie van 0,2% voor kinderen en 0,1% bij volwassenen. Gemiddeld deed dit insult zich voor op de 68ste dag van gebruik (SD 109.7dagen). De incidentiecijfers bij behandeling met atomoxetine kwamen overeen met de incidentie in de algemene bevolking (73). Men zag wel frequenter paresthesieën (P<0,001), duizeligheid (P=0,003) en slapeloosheid (P<0,001). Na 24 weken opvolging steeg ook de slaperigheid significant vergeleken met placebo (P=0,042) (32). Een vergelijkende studie tussen MPH en atomoxetine bij 516 personen vond significant meer klachten van slapeloosheid bij MPH (14% tegenover 7%, P<0,05). Samengaand hiermee werd slaperigheid significant meer gerapporteerd bij atomoxetine (6% tegenover 2%, P<0,05).(38) Een andere studie die liep gedurende 18 weken vond echter geen verschil in incidentie van slaperigheid of hoofdpijn vergeleken met placebo.(74) Bij volwassenen werd ook duizeligheid significant meer ervaren als bijwerking na 6 maand opvolging (P=0,033) (75). Verminderde eetlust werd ook hier significant meer gezien vergeleken met placebo (P<0,001) (35, 40, 7477).

36

1.2 Psychiatrie Een placebo gecontroleerde studie van 145 kinderen met een comorbide motorische of vocale tic toonde een vermindering van ernst van de tics bij behandeling met atomoxetine. Deze vermindering was niet significant (P=0,095), maar is wel geruststellend in verband met behandeling van deze kinderen.(74) Behandeling met atomoxetine van patiënten die naast ADHD ook leden aan Tourette syndroom, gaf wel een significante vermindering van ernst van de tics (P=0,027) (78). Meta-analyse van 14 pediatrische studies met atomoxetine identificeerde 6 patiënten (0,44%) met suïcidale ideatie. Dit kwam significant meer voor bij de behandeling met atomoxetine dan bij placebo (P=0,010). Eén patiënt had een comorbide dysthyme stemmingsstoornis gecombineerd met ODD en een angststoornis, een andere patiënt leed naast ADHD enkel aan ODD. Slechts in één geval werd effectief een zelfmoordpoging ondernomen, bij de overige patiënten ging het enkel om zelfmoordgedachten. Hierbij merkt men op dat het ziektebeeld van ADHD automatisch gepaard gaat met een verhoogd risico op suïcide en dat patiënten met ADHD tevens frequent comorbide psychiatrische aandoeningen vertonen, wat het risico nog verhoogt (78).

1.3 Cardiologie Gepaard met atomoxetinegebruik rapporteerden verschillende studies een verhoging van de bloeddruk (31, 32, 40, 75, 79, 80) en het hartritme (8, 31, 32, 74, 75, 79, 80) ten gevolge van het noradrenerg effect. Opvolging tot 24 weken toonde significant verhoogde waarden aan voor systolische (P=0,009) en diastolische bloeddruk (P<0,001). Ook werd een significante verhoging van het hartritme waargenomen vergeleken met placebo (P<0,001). De gemiddelde toename van deze waarden, gemeten in zittende houding, was respectievelijk 2,5 mmHg, 1,7 mmHg en 5,1 slagen per minuut vergeleken met 0,4 mmHg, 0,7 mmHg en -0,8 slagen per minuut voor placebo. Verder vond deze studie ook een verkorting van PRinterval (-3,4 ms P<0,001) en QT-interval (-9,8 ms P<0,001).(32) In contrast hiermee vonden Kratochvil et al. na 2 jaar opvolging geen significant verschil in QT-interval, maar wel een verkort PR-interval (-4,3 ms, P<0,001) (31). Een studie bij patiënten met een comorbide tic kon deze verkorting van QT-lengte wel bevestigen (P<0,001) (74). Bij volwassenen toonde opvolging gedurende 6 maand een verhoging van het hartritme (+3,8 slagen per min, P<0,001). De diastolische bloeddruk was enkel significant verhoogd bij evaluatie na 10 weken (+1,7 mmHg, P=0,02) en niet meer na 6 maand (75).

37

Een meta-analyse van 5 verschillende studies vond een verhoogde hartslagfrequentie van gemiddeld 5 slagen per minuut bij kinderen of adolescenten en met gemiddeld 9 slagen per minuut bij volwassenen vergeleken met placebo (P<0,001). Bij stopzetting van de behandeling daalde deze waarde opnieuw met gemiddeld 3,8 slagen per minuut in de jongere leeftijdscategorie en met gemiddeld 4,6 slagen per minuut bij volwassenen. Bij kinderen en adolescenten zag men een gemiddelde verhoging van 10 slagen per minuut gedurende de titratieperiode, hierna bleef deze waarde stabiel. Men zag een gelijkaardig fenomeen voor de bloeddrukwaarden. Bij kinderen vond men een significant verhoogde diastolische bloeddruk van gemiddeld 2,1 mmHg vergeleken met placebo (P=0,002). Deze was 1 week na medicatiestop met 1 mmHg gedaald (79). Bij volwassenen vond men daarentegen een gemiddelde verhoging van de systolische bloeddruk met 2,9 mmHg (P<0,001). Deze was na 2 weken zonder behandeling slechts met 0,5 mmHg gedaald (79). Hoewel de bloeddruk niet steeg met toenemende dosis zag men voor het hartritme, hoewel niet significant, wel een dergelijke trend. Verder werd enkel voor klachten van hartkloppingen een significant verschil gezien tussen atomoxetine en placebo op vlak van cardiale bijwerkingen (3,7% en 0,8%, P=0,037) (79). Toename in het hartritme zou ook significant hoger zijn bij gebruik van atomoxetine dan bij behandeling met MPH (gemiddeld 6,4 en 3 slagen per minuut, P<0,05) (38). In de literatuur werd ook een geval van acuut myocardinfarct 1 week na start van atomoxetine beschreven bij een vrouw van 20 jaar. Onderzoek toonde een ST-elevatie in afleiding II, III en aVf van het ECG gecombineerd met verhoogde waarden voor CK en troponine. Net zoals bij MPH en DEX is een grondige cardiale anamnese voor start van de behandeling en een goede opvolging van de cardiale parameters dus zeker aangewezen (81). 1.4 Gastro-enterologie Young et al. meldden significant meer klachten van misselijkheid en droge mond na zowel 8 als 24 weken opvolging (P<0,001). Ook abdominale pijn werd frequent meer gerapporteerd (P<0,05) (32). Verscheidene studies bevestigden deze verhoogde incidentie van misselijkheid en buikpijn (35, 40, 7477). Ook emesis kwam meer frequent voor vergeleken met placebo (P<0,05) (35, 77). De meeste van deze symptomen bleken echter zelflimiterend te zijn en verdwenen dan ook meestal na 1 tot 3 dagen (77, 80).

1.5 Oncologie & teratogenese Er is nog geen info over de carcinogeniciteit of over een mogelijk teratogeen effect bij gebruik tijdens de zwangerschap. 38

1.6 Groei Na 6 maand opvolging vond men bij de atomoxetinegebruikers een gewichtsafname van gemiddeld 0,9 kg en een afname van 0,3 kg/m2 van de BMI waarde. Bij placebo zag men over deze periode een gemiddelde toename van respectievelijk 1,4 kg (P=0,002) en 0,4 kg/m2 (P=0,011).(32) Het effect van atomoxetine op het gewicht zou echter kleiner zijn dan dit van MPH (P<0,05) (38). Na opvolging gedurende 2 jaar bij 95 kinderen vond men dat het gewicht gemiddeld 2,5 kg lager was dan het verwachte gewicht bij start van de studie. Ook waren de kinderen gemiddeld 2,7 cm kleiner dan initieel verwacht werd. Voor zowel gewicht als lengte zag men dat de beperkte toename vergeleken met andere kinderen zich vooral voordeed tijdens de eerste 18 maand van behandeling. Hierna zag men een gemiddelde snelheidstoename van groei voor beide waarden. De resultaten van deze studie suggereerden ook een grotere groeiafname bij kinderen die bij start van de behandeling tot de grootste van de groep behoorden en een kleinere afname bij de kleinste kinderen. Men zag als het ware een toenemende neiging naar het gemiddelde. Evenwel werd aangeraden de groei en het gewicht goed op te volgen bij behandeling met atomoxetine (31). Een studie die begon met 1.312 patiënten waarvan er 61 uiteindelijk 5 jaar opgevolgd werden rapporteerde vergelijkbare resultaten (82). Na 1 maand vond men reeds een significant lager gewicht dan verwacht werd (P<0,001). Pas na 18 maand was de lengtegroei significant minder dan verwacht (P=0,022). Men vond tevens dat de maximale vermindering ten opzichte van de voorspelde waarden zich voordeed na 15 maand behandeling voor gewicht en na 18 maand voor de lengte (P<0,001). Na 36 maand was het gewicht niet langer significant lager dan de verwachte waarde (P=0,12) en op het eindpunt zag men, hoewel niet significant, een gemiddeld hoger gewicht dan voorspeld bij de start. In overeenstemming hiermee vond men voor de lengtegroei na 24 maand niet langer een significant kleinere afmeting dan voorspeld (P=0,09) en na 54 maand een grotere waarde dan initieel voorspeld. Ook hier zag men het fenomeen van toenemende neiging naar het gemiddelde voor beide waarden na langdurige behandeling. Men kon geen significant effect van toenemende dosis aantonen op gewicht of lengte (82). 1.7 Varia Een studie bij volwassenen meldde significant meer patiënten die last hadden van erectie- (P=0,008) en ejaculatiestoornissen (P=0,006) en hyperhidrose (P<0,001) vergeleken met placebo na 6 maand behandeling (32). Een andere studie bij volwassenen vond in combinatie met de eerder vermelde erectiestoornissen (P=0,022) ook significant meer klachten van droge mond (P<0,001) en bemoeilijkte urinelozing (P<0,001) (75).

39

INTERACTIES 1. Methylfenidaat De ‘Hazardous Substances DataBank’ (HSDB) van de ‘National Library of Medicine’ meldde verschillende interacties. MPH zou in één geval ventrikeltachycardie veroorzaakt hebben in combinatie met guanethidine, een stof die de vrijstelling van noradrenaline inhibeert. Bij associatie aan anticholinergica kan het anticholinerg effect versterkt worden door secundaire anticholinerge werking van MPH. Verder kan ook een hypertensieve crisis ontstaan bij patiënten die gelijktijdig MAO-inhibitors gebruiken door potentiatie van MPH (83). Plasmaspiegels van fenobarbital, tricyclische antidepressiva, fenytoïne en α-blokkers kunnen verhoogd worden bij gelijktijdig gebruik van MPH. Deze van coumarine, MAO-inhibitors en opioïde pijnstillers kunnen daarentegen verlaagd worden (61, 83). Ook de werking van anti-hypertensiva en diuretica kan verminderd zijn bij concomitant gebruik van MPH. Het effect van vasopressoren kan daarentegen verhoogd worden. Hetzelfde geld voor het gebruik in combinatie met andere stimulerende middelen waardoor nervositeit, irritabiliteit, slapeloosheid, convulsies en aritmieën kunnen ontstaan (83).

2. Dextroamfetamine De HSDB meldt opnieuw de mogelijke interactie met guanethidine waardoor het anti-hypertensief effect van guanethidine kan verminderd worden. Ook gebruik samen met fenothiazine, een stof die vooral aanwezig is in antipsychotica, kan aanleiding geven tot een verminderd effect van beide stoffen. Gebruik samen met thyroïdhormonen kan daarentegen leiden tot een verhoogd effect van beide stoffen. Gelijktijdig gebruik van alkaliserende of acidifiërende middelen kan lijden tot respectievelijk verhoogde of verlaagde opname van DEX en kan dus ook het effect beïnvloeden (83). DEX is tegenaangewezen bij, of tot 14 dagen na het gebruik van MAO-inhibitoren wegens risico op hypertensie en een verhoogd chronotroop effect. Ook toevoeging aan therapie met β-blokkers kan resulteren in hypertensie, bradycardie en eventueel atrioventriculair blok en het simultaan gebruik van digoxine of levodopamine met DEX kan leiden tot hartritmestoornissen. Verder kan het effect van DEX ook geïnhibeerd worden door gelijktijdige behandeling met lithium (83).

40

3. Atomoxetine Plasmaspiegels van atomoxetine kunnen verhoogd worden door concomitant gebruik van CYP2D6 inhibitoren (fluoxetine, paroxetine, …). De producent meldt ook dat associatie aan MAO-inhibitoren gecontraïndiceerd is wegens risico op onder andere hyperthermie, rigiditeit en myoclonieën. Ook werd opgemerkt dat toediening van atomoxetine het effect van salbutamol versterkt, waardoor bloeddruk en hartritme kunnen toenemen. Ook toegenomen effect van vasopressoren en midazolam (een benzodiazepine) is beschreven bij gebruik van atomoxetine (83). Verder zijn ook enkele gevallen van bewegingsstoornissen beschreven bij combinatie van atomoxetine met psychofarmaca die inwerken op de catecholamines (84).

WITHDRAWAL/REBOUND 1. Methylfenidaat Na chronisch gebruik van MPH kunnen onttrekkingsverschijnselen onstaan. Men merkte onder andere lethargie, apathie, depressie & paranoia op (13). Ook verhoogde irritabiliteit, spraakzaamheid, prikkelbaarheid en slapeloosheid werden gemeld. Deze verschijnselen treden op vanaf 4u tot 15u na de laatste dosis, maar kunnen tot enkele dagen aanhouden indien chronisch hoge dosissen worden ingenomen. Men vermoedt dat een deel van deze symptomen te wijten is aan een verergering van de normaal aanwezige ADHD symptomen. Dit fenomeen zou erger zijn bij DEX vergeleken met MPH (16).

2. Dextroamfetamine Analoog aan MPH.

3. Atomoxetine Bij stopzetting van atomoxetine vond men een significante verergering van de ADHD symptomen zoals verwacht. Men zag echter geen acuut rebound syndroom met extreme verergering van de symptomen. Bij discontinuatie van behandeling met atomoxetine is het dus niet nodig om de dosis geleidelijk af te bouwen (85).

41

OVERDOSERING 1. Methylfenidaat Symptomen die gepaard gaan met overdosering van amfetamines kon men ook waarnemen bij een overdosis van MPH. Het ging hier om sympathicomimetische verschijnselen die vooral symptomen veroorzaakten van cardiovasculaire en neurologische aard. Op neurologisch vlak merkte men irritabiliteit, euforie, duizeligheid, rusteloosheid, lethargie, tremor en hyperreflexie maar ook hallucinaties, wanen en psychose werden gemeld (10, 61). Tachycardie, hypertensie, tachyaritmie en angor waren de meest frequente cardiale verschijnselen. Soms merkte men ook pupilvernauwing, koorts met zweten, tachypnoe, abdominale pijn en emesis. In ernstige gevallen ontstonden hyperthermie, aritmieën en convulsies (13). Agitatie, tachycardie en lethargie zouden de meest frequente symptomen zijn. Oorzaak hiervan was meestal een therapeutische fout in verband met de dosering wanneer het ging om kinderen kinderen tussen 6 en 11 jaar. Bij kinderen jonger dan 6 jaar betrof het meestal het per ongeluk innemen van medicatie van een oudere broer of zus. Hierbij werden dosissen tot 40 mg relatief goed verdragen. Bij tieners tussen 13 en 19 jaar was de oorzaak van overdosering echter vooral abusus of poging tot zelfmoord (13). De differentiaal diagnose bij overdosering bestaat uit onder andere cocaïne-, amfetamine-, MDMA-, mescaline- en LSD-intoxicatie. Verder kunnen ook vrij te verkrijgen farmaca zoals (pseudo)efedrine, fenylpropanolamine, caffeïne en anticholinergica vergelijkbare symptomen veroorzaken. Ook onttrekking van opioïden of ethanol zijn een mogelijke oorzaak (13). Behandeling van een overdosis gebeurt in geval van agitatie, delier of convulsie best met benzodiazepines (type diazepam of lorazepam). Men schakelt meestal over op fenobarbital indien de convulsies persisteren. Bij therapieresistente hallucinatie of delier kan ook haloperidol overwogen worden. Het onder controle houden van de agitatie van de patiënt is belangrijk in het kader van mogelijk aanwezige hypertensie en koorts. Voor dit laatste kan men eventueel externe koeling overwegen. Bij manifeste hypertensie kan men gebruik maken van α-antagonisten, vasodilatatoren of calciumantagonisten zoals nifedipine. β-blokkers worden best vermeden omdat ze de bloeddruk verder kunnen doen stijgen door middel van α-adrenerge stimulatie. Wel kan men actieve kool overwegen om de verdere opname in het intestinaal stelsel tegen te gaan in geval van orale inname. Preventie is natuurlijk de beste behandeling (13).

2. Dextroamfetamine Analoog aan MPH. 42

3. Atomoxetine Ondanks de beperkte hoeveelheid literatuur met betrekking tot overdosering vond men een meestal milde symptomatologie die zelflimiterend was (86, 87). Meest frequent zag men een verhoging van de bloeddruk en sinustachycardie (86-88). Ook rash, agitatie, lethargie en emesis werden beschreven (86, 88). Verder werden bij hoge dosis twee gevallen van een epileptisch insult beschreven (86, 87). Zo nam een suïcidaal 17-jarig meisje naar eigen zeggen 71 atomoxetine tabletten in van elk 40 mg. Initieel vertoonde ze enkel een bloeddruk van 150/64 mmHg en hartritme van 110 slagen per minuut. Kort na haar opname op de urgentiedienst deed ze echter een tonisch clonische aanval. Na behandeling met lorazepam IV normaliseerde haar toestand geleidelijk. Acht uur na inname vertoonde ze een bloeddruk van 131/72 mmHg en 14 uur na inname was ook de pols verlaagd tot 94 slagen per minuut (86). Er werden in de beschreven gevallen geen blijvende letsels secundair aan de overdosis gerapporteerd. Bij ernstige gevallen werd onder andere behandeld met actieve kool, laxativa en/of lorazepam (86-88).

43

DISCUSSIE ADHD, de meest frequent voorkomende psychiatrische aandoening bij kinderen, blijkt niet beperkt te zijn tot de kinderjaren. De ziekte presenteert zich in tegenstelling tot bij kinderen, anders op volwassen leeftijd. Maar ook bij kinderen onderling kan een verschillende presentatievorm gezien worden; zo ziet men bij meisjes een minder ordeverstorend beeld dan bij jongens. Deze atypische presentatievormen zorgen ervoor dat ADHD frequent miskend wordt bij meisjes en volwassenen. De onderkenning van de diagnose is belangrijk aangezien de aandoening gepaard gaat met een hoog risico op complicaties en een aanzienlijke vermindering van de levenskwaliteit. Zo hebben patiënten met ADHD niet enkel een hoger risico op ongevallen en verminderde academische prestaties, maar merkt men ook een afname van het psychisch en sociaal functioneren op. Aangezien psychiatrische comorbiditeiten frequent voorkomen bij ADHD, is een grondig psychiatrisch onderzoek hier op zijn plaats. Omgekeerd is het ook nuttig bij een psychiatrische diagnose beducht te zijn voor de aanwezigheid van symptomen van ADHD, vooral wanneer de behandeling van de initieel gediagnosticeerde ziekte moeizaam blijkt. Met betrekking tot de efficaciteit ziet men dat zowel MPH als DEX en atomoxetine een significant betere werking hebben vergeleken met placebo. Dit wordt telkens door verschillende studies aangetoond (7, 2023). Klassieke stimulantia doen het meestal beter dan atomoxetine. Een recente studie toont echter aan dat het maximale effect van atomoxetine later optreedt dan initieel verwacht wordt. Het effect neemt gestadig toe in de eerste drie maand van behandeling. Na deze opbouwperiode vindt men in deze studie een vergelijkbaar effect van MPH en atomoxetine. Dit impliceert dat bij de studies waarin een significant beter effect van MPH wordt aangetoond vergeleken met zowel atomoxetine als placebo, er eventueel niet lang genoeg wordt doorbehandeld vooraleer men tot evaluatie overgaat. Hierdoor wordt de efficaciteit van atomoxetine mogelijk systematisch onderschat door kortdurende studies (40). Zo analyseert de metaanalyse, die een significant groter effect aantoont van MPH vergeleken met atomoxetine, studies die gedurende 2 weken of meer de behandeling opvolgen (39). De andere studies die worden besproken en die een significant voordeel van MPH tegenover atomoxetine aantonen, volgen de behandeling maximaal gedurende drie weken op (37, 38). Over een mogelijk verschil in efficaciteit tussen MPH en DEX bestaat nog geen consensus. Eén studie toonde echter een significant beter effect aan van DEX (41). Bij overschakeling op atomoxetine door mensen die niet tevreden zijn met de resultaten van de behandeling met stimulantia vertoont 57,6% een significante verbetering van de symptomen (45).

44

Een andere reden waardoor verschillende studies het effect van atomoxetine mogelijk onderschatten is het feit dat de exclusiecriteria kinderen die voordien met MPH zijn behandeld niet uitsluiten. Zo vond een studie wel een hoger effect van MPH vergeleken met atomoxetine bij kinderen die eerder behandeld werden met stimulantia, maar geen significant beter effect indien het ging om een nieuwe diagnose van ADHD en de patiënt dus onbehandeld was. Longitudinale studies die MPH en atomoxetine rechtstreeks vergelijken bij kinderen die voordien niet behandeld werden zijn dus nodig om de efficaciteit van atomoxetine grondig te evalueren. Jammer genoeg zien we dat de therapietrouw vaak ondermaats is. Zo zou 1 op 2 patiënten 2 jaar na medicatiestart de behandeling reeds hebben stopgezet. De verklaring hiervoor is hoogstwaarschijnlijk multifactorieel. Naast stopzetting omwille van het uitblijven van effect, blijkt ook dat patiënten de therapie vaak stoppen omdat ze bijwerkingen ondervinden. Transdermale of vertraagd vrijgestelde formulaties kunnen slechts gedeeltelijk de therapietrouw verbeteren. Een goede voorlichting van de patiënt over de bijwerkingen en een goede begeleiding is om deze reden zeker aan te raden. Op vlak van bijwerkingen werd gevonden dat vooral de jongste en oudste patiënten het meest gevoelig waren bij behandeling met stimulerende middelen. Een belangrijke opmerking hierbij is dat in sommige studies tot 72% van de patiënten, behandeld met placebo, bijwerkingen rapporteerden. Op korte termijn ziet men hoofdzakelijk milde tot matige bijwerkingen. Deze bijwerkingen zouden in een aantal gevallen op termijn verdwijnen of geen ernstige blijvende schade berokkenen. Hoofdzakelijk gaat het om klachten van hoofdpijn, misselijkheid, buikpijn en een verminderde eetlust. Bij behandeling met stimulantia merkt men significant meer slapeloosheid, terwijl men bij behandeling met atomoxetine meer frequent slaperigheid als bijwerking ziet. Slapeloosheid is significant frequenter bij behandeling met DEX in vergelijking met behandeling met MPH. Patiënten behandeld met DEX ervaren echter minder onderdrukking van het hongergevoel. Tot de persisterende bijwerkingen behoorde onder andere de irriterende of allergische contactdermatitis bij gebruik van transdermale pleisters die medicatie vrijstellen. In zeldzame gevallen ziet men meer ernstige bijwerkingen. Zo kan hoofdpijn optreden als eerste symptoom bij vasculitis geassocieerd aan de behandeling met stimulantia. Suicidaliteit wordt gemeld bij alle drie de farmaca en plotse cardiale dood enkel bij DEX en MPH. Zowel vasculitis als suicidaliteit worden echter niet frequenter gezien wanneer men vergelijkt met de normale populatie, waardoor hierover nog steeds onzekerheid bestaat.

45

Aangezien het gaat om een onderhoudsbehandeling is het belangrijk deze bijwerkingen ook op lange termijn te evalueren (16, 18, 21, 22, 48, 60). In longitudinale studies vindt men significant meer gevallen van angststoornissen en depressie bij behandeling met MPH (26). Bij alle drie de behandelingen ziet men significante stijgingen voor bloeddruk en hartritme. Deze zijn echter in de meeste gevallen niet klinisch significant. Een zorgvuldige cardiale anamnese is hoe dan ook steeds aan te raden bij start van de behandeling van ADHD. Indien de familiale anamnese of persoonlijke voorgeschiedenis positief is, is verder onderzoek door middel van echografie en ECG wenselijk (31, 32, 60, 61, 70). Langere termijn studies zijn noodzakelijk aangezien het nadelig effect van hypertensie zich meestal pas na tientallen jaren uit. Een grootschalig onderzoek (89), naar de cardiovasculaire bijwerkingen bij ongeveer 500.000 gebruikers van de medicatie die in deze literatuurstudie wordt besproken, loopt nog. Volgens correspondentie met de hoofdonderzoeker worden de resultaten van deze studie in juni gepubliceerd in het Amerikaanse tijdschrift 'Pediatrics'. Op lange termijn lijkt ook de groei nadelig beïnvloed te worden bij behandeling met zowel DEX, MPH als atomoxetine. Er worden slechts kleine significante verschillen gezien in verscheidene studies. Ook hier blijft de vraag of deze verschillen wel klinisch significant zijn. Tevens merkt men na verloop van tijd, voor zowel gewicht als lengte, meestal een toenemende neiging naar de gemiddelde waarden op. Hoe dan ook is een zorgvuldige opvolging van groei en gewicht aangeraden en dient aanpassing van de medicatie overwogen te worden bij patiënten die belangrijke afwijkingen vertonen (31, 82). Men merkt hierbij op dat verscheidene gerapporteerde bijwerkingen inherent zijn aan het klinisch beeld van ADHD en dus niet kunnen toegeschreven worden aan de medicamenteuze behandeling. Om deze reden is het belangrijk bij de anamnese zo goed mogelijk de symptomen in kaart te brengen zodat deze achteraf niet als nadelig effect van de behandeling worden gerapporteerd (21). Tevens stelt men de hypothese dat bijwerkingen geassocieerd aan de behandeling van ADHD waarschijnlijk geen absoluut gegeven zijn, maar dat deze verschillen van persoon tot persoon. Hoewel het ontwerp van de studies zeker een rol speelt, zou dit een verklaring kunnen zijn voor de soms tegenstrijdige resultaten die gerapporteerd worden (48). Deze hypothese lijkt een logische verklaring aangezien er eveneens verschillende genetische stoornissen aan de basis kunnen liggen van ADHD. Dit kan ook een verklaring zijn voor het verschil in efficaciteit tussen individuele patiënten. Een beperking van deze literatuurstudie is dat er geen vergelijking wordt gemaakt die de kosteneffectiviteit van de verschillende farmaca beschouwt. Gegevens hierover zijn op dit moment schaars voor atomoxetine.

46

Hoe dan ook is het nog steeds zo dat kinderen die behandeld worden voor ADHD het nog steeds slechter doen op school dan kinderen die niet aan ADHD lijden. Zo merkt men ook dat bij een aanzienlijk percentage van de kinderen met een diagnose van ADHD de behandeling niet bevredigend is. Daarom is verder onderzoek naar nieuwe medicatie zeker nodig. Zo werd in september 2009 een vertraagd vrijgestelde vorm van guanfacine goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van ADHD. Deze niet stimulerende α2-adrenoreceptor agonist toont in studies op korte termijn aan een significant beter effect te hebben op symptomen van ADHD vergeleken met placebo. Recent toonde een 2 jaar durende studie een snel optredende en langdurige significante verbetering bij behandeling van ADHD. Er werden in deze studie hoofdzakelijk milde tot matig ernstige bijwerkingen vermeld. Hoewel veelbelovend, is verder onderzoek aangewezen (90). Tot slot is het belangrijk zich te realiseren dat de efficaciteit en bijwerkingen die gevonden zijn door studies niet steeds overeenkomen met wat kan verwacht worden, wanneer men deze farmaca gebruikt in de kliniek. De verschillende inclusie- en exclusiecriteria of de protocols die worden toegepast in de studies zijn niet aanwezig in de praktijk (7, 22). De behandeling wordt aanzienlijk moeilijker wanneer comorbiditeiten of polyfarmacie aanwezig zijn. Het is dus noodzakelijk dat de clinicus de behandeling, alsook de algemene toestand van de patiënt met de nodige portie gezond verstand opvolgt en de therapie aanpast indien nodig. Enkel op deze manier kan men een optimaal effect, met zo weinig mogelijk last van bijwerkingen, garanderen (48).

47

REFERENTIELIJST 1.   Greydanus   DE,   Pratt   HD,   Patel   DR.   Attention   deficit   hyperactivity   disorder   across   the   lifespan:  The  child,  adolescent,  and  adult.  DM-­‐Dis-­‐a-­‐Mon.  [Review].  2007  Feb;53(2):70-­‐131.   2.   Kratochvil   CL,   Vaughan   BS,   Barker   A,   Corr   L,   Wheeler   A,   Madaan   V.   Review   of   Pediatric   Attention   Deficit/Hyperactivity   Disorder   for   the   General   Psychiatrist.   Psychiatr   Clin   North   Amer.   [Review].  2009  Mar;32(1):39-­‐+.   3.   Mayes   R,   Bagwell   C,   Erkulwater   J.   ADHD   and   the   rise   in   stimulant   use   among   children.   Harv   Rev  Psychiatr.  [Review].  2008;16(3):151-­‐66.   4.   Barkley   RA,   Brown   TE.   Unrecognized   Attention-­‐Deficit/Hyperactivity   Disorder   in   Adults   Presenting  with  Other  Psychiatric  Disorders.  Cns  Spectrums.  [Review].  2008  Nov;13(11):977-­‐+.   5.   Biederman   J,   Faraone   SV.   Attention-­‐deficit   hyperactivity   disorder.   Lancet.   [Review].   2005   Jul;366(9481):237-­‐48.   6.   Howe   D.   ADHD   and   its   comorbidity:   an   example   of   gene-­‐environment   interaction   and   its   implications  for  child  and  family  social  work.  Child  Fam  Soc  Work.  [Article].  2010  Aug;15(3):265-­‐ 75.   7.   Barbaresi   WJ,   Katusic   SK,   Colligan   RC,   Weaver   AL,   Leibson   CL,   Jacobsen   SJ.   Long-­‐term   stimulant   medication   treatment   of   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder:   Results   from   a   population-­‐based  study.  Journal  of  Developmental  and  Behavioral  Pediatrics.  2006;27(1):1-­‐10.   8.   Spencer   TJ,   Biederman   J,   Mick   E.   Attention-­‐Deficit/Hyperactivity   disorder:   Diagnosis,   lifespan,   comorbidities,   and   neurobiology.   Journal   of   Pediatric   Psychology.   [Article].   2007   Jul;32(6):631-­‐42.   9.   MedlinePLUS.    2011.   10.   Arnsten   AFT.   Toward   a   New   Understanding   of   Attention-­‐Deficit   Hyperactivity   Disorder   Pathophysiology   An   Important   Role   for   Prefrontal   Cortex   Dysfunction.   Cns   Drugs.   [Review].   2009;23:33-­‐41.   11.   Patrick   KS,   Markowitz   JS.   Pharmacology   of   methylphenidate,   amphetamine   enantiomers   and   pemoline   in   attention-­‐deficit   hyperactivity   disorder.   Hum   Psychopharmacol-­‐Clin   Exp.   1997   Nov-­‐Dec;12(6):527-­‐46.   12.   Chatterjee  A.  Is  it  acceptable  for  people  to  take  methylphenidate  to  enhance  performance?   No.  BMJ.  2009;338:b1956.   13.   Klein-­‐Schwartz   W.   Abuse   and   toxicity   of   methylphenidate.   Curr   Opin   Pediatr.   [Review].   2002  Apr;14(2):219-­‐23.   14.   Charach  G,  Kaysar  N,  Grosskopf  I,  Rabinovich  A,  Weintraub  M.  Methylphenidate  Has  Positive   Hypocholesterolemic  and  Hypotriglyceridemic  Effects:  New  Data.  J  Clin  Pharmacol.  [Article].  2009   Jul;49(7):848-­‐51.   15.   May   DE,   Kratochvil   CJ.   Attention-­‐Deficit   Hyperactivity   Disorder   Recent   Advances   in   Paediatric  Pharmacotherapy.  Drugs.  2010;70(1):15-­‐40.   16.   Graham  J,  Coghill  D.  Adverse  effects  of  pharmacotherapies  for  attention-­‐deficit  hyperactivity   disorder  -­‐  Epidemiology,  prevention  and  management.  Cns  Drugs.    2008;22(3):213-­‐37.   17.   Wilens  TE,  Adler  LA,  Adams  J,  Sgambati  S,  Rotrosen  J,  Sawtelle  R,  et  al.  Misuse  and  diversion   of  stimulants  prescribed  for  ADHD:  A  systematic  review  of  the  literature.  J  Am  Acad  Child  Adolesc   Psychiatr.  2008  Jan;47(1):21-­‐31.   18.   Winterstein  AG,  Gerhard  T,  Shuster  J,  Johnson  M,  Zito  JM,  Saidi  A.  Cardiac  safety  of  central   nervous   system   stimulants   in   children   and   adolescents   with   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder.  Pediatrics.  [Article].  2007  Dec;120(6):E1494-­‐E501.   19.   NICC.  2010.   48

20.   Warshaw   EM,   Paller   AS,   Fowler   JF,   Zirwas   MJ.   Practical   management   of   cutaneous   reactions   to   the   methylphenidate   transdermal   system:   Recommendations   from   a   dermatology   expert   panel   consensus  meeting.  Clin  Ther.  [Editorial  Material].  2008  Feb;30(2):326-­‐37.   21.   Efron   D,   Jarman   F,   Barker   M.   Side   effects   of   methylphenidate   and   dexamphetamine   in   children   with   attention   deficit   hyperactivity   disorder:   A   double-­‐blind,   crossover   trial.   Pediatrics.   1997;100(4):662-­‐6.   22.   Bejerot  S,  Ryden  EM,  Arlinde  CM.  Two-­‐Year  Outcome  of  Treatment  With  Central  Stimulant   Medication   in   Adult   Attention-­‐Deficit/Hyperactivity   Disorder:   A   Prospective   Study.   Journal   of   Clinical  Psychiatry.  2010;71(12):1590-­‐7.   23.   Spencer  T,  Biederman  J,  Wilens  T,  Doyle  R,  Surman  C,  Prince  J,  et  al.  A  large,  double-­‐blind,   randomized   clinical   trial   of   methylphenidate   in   the   treatment   of   adults   with   attention-­‐ deficit/hyperactivity  disorder.  Biological  Psychiatry.  [Article].  2005  Mar;57(5):456-­‐63.   24.   Wolraich  ML,  Greenhill  LL,  Pelham  W,  Swanson  J,  Wilens  T,  Palumbo  D,  et  al.  Randomized,   controlled   trial   of   OROS   methylphenidate   once   a   day   in   children   with   attention-­‐ deficit/hyperactivity  disorder.  Pediatrics.  [Article].  2001  Oct;108(4):883-­‐92.   25.   Wilens   T,   McBurnett   K,   Stein   M,   Lerner   M,   Spencer   T,   Wolraich   M.   ADHD   treatment   with   once-­‐daily   OROS   methylphenidate:   final   results   from   a   long-­‐term   open-­‐label   study.   J   Am   Acad   Child   Adolesc  Psychiatry.  2005  Oct;44(10):1015-­‐23.   26.   Molina  BSG,  Hinshaw  SP,  Swanson  JM,  Arnold  LE,  Vitiello  B,  Jensen  PS,  et  al.  The  MTA  at  8   Years:  Prospective  Follow-­‐up  of  Children  Treated  for  Combined-­‐Type  ADHD  in  a  Multisite  Study.  J   Am  Acad  Child  Adolesc  Psychiatr.  [Article].  2009  May;48(5):484-­‐500.   27.   Kooij   JJS,   Burger   H,   Boonstra   AM,   Van   der   Linden   PD,   Kalma   LE,   Buitelaar   JK.   Efficacy   and   safety  of  methylphenidate  in  45  adults  with  attention-­‐deficit/hyperactivity  disorder.  A  randomized   placebo-­‐controlled  double-­‐blind  cross-­‐over  trial.  Psychological  Medicine.  2004;34(6):973-­‐82.   28.   Biederman   J,   Lopez   FA,   Boellner   SW,   Chandler   MC.   A   randomized,   double-­‐blind,   placebo-­‐ controlled,   parallel-­‐group   study   of   SLI381   (Adderall   XR)   in   children   with   attention-­‐ deficit/hyperactivity  disorder.  Pediatrics.  [Article].  2002  Aug;110(2):258-­‐66.   29.   Biederman   J,   Spencer   TJ,   Wilens   TE,   Weisler   RH,   Read   SC,   Tulloch   SJ,   et   al.   Long-­‐term   safety   and   effectiveness   of   mixed   amphetamine   salts   extended   release   in   adults   with   ADHD.   CNS   Spectr.   2005  Dec;10(12  Suppl  20):16-­‐25.   30.   Michelson  D,  Allen  AJ,  Busner  J,  Casat  C,  Dunn  D,  Kratochvil  C,  et  al.  Once-­‐daily  atomoxetine   treatment   for   children   and   adolescents   with   attention   deficit   hyperactivity   disorder:   a   randomized,   placebo-­‐controlled  study.  Am  J  Psychiatry.  2002  Nov;159(11):1896-­‐901.   31.   Kratochvil  CJ,  Wilens  TE,  Greenhill  LL,  Gao  HT,  Baker  KD,  Feldman  PD,  et  al.  Effects  of  long-­‐ term  atomoxetine  treatment  for  young   children  with  attention-­‐deficit/hyperactivity  disorder.  J  Am   Acad  Child  Adolesc  Psychiatr.  [Article].  2006  Aug;45(8):919-­‐27.   32.   Young   JL,   Sarkis   E,   Qiao   MH,   Wietecha   L.   Once-­‐Daily   Treatment   With   Atomoxetine   in   Adults   With   Attention-­‐Deficit/Hyperactivity   Disorder:   A   24-­‐Week,   Randomized,   Double-­‐Blind,   Placebo-­‐ Controlled  Trial.  Clin  Neuropharmacol.  [Review].  2011  Mar-­‐Apr;34(2):51-­‐60.   33.   Fernandez-­‐Jaen  A,  Fernandez-­‐Mayoralas  DM,  Perez  BC,  Jareno  NM,  Diaz  MDC.  Atomoxetine   for   Attention   Deficit   Hyperactivity   Disorder   in   Mental   Retardation.   Pediatric   Neurology.   [Article].   2010  Nov;43(5):341-­‐7.   34.   Wilens   TE,   Kratochvil   C,   Newcorn   JH,   Gao   HT.   Do   children   and   adolescents   with   ADHD   respond   differently   to   atomoxetine?   J   Am   Acad   Child   Adolesc   Psychiatr.   [Article].   2006   Feb;45(2):149-­‐57.   35.   Block  SL,  Kelsey  D,  Coury  D,  Lewis  D,  Quintana  H,  Sutton  V,  et  al.  Once-­‐Daily  Atomoxetine  for   Treating   Pediatric   Attention-­‐Deficit/Hyperactivity   Disorder:   Comparison   of   Morning   and   Evening   Dosing.  Clinical  Pediatrics.  [Article].  2009  Sep;48(7):723-­‐33.   49

36.   Kratochvil  CJ,  Milton  DR,  Vaughan  BS,  Greenhill  LL.  Acute  atomoxetine  treatment  of  younger   and  older  children  with  ADHD:  a  meta-­‐analysis  of  tolerability  and  efficacy.  Child  Adolesc  Psychiatry   Ment  Health.  2008;2(1):25.   37.   Kemner   JE,   Starr   HL,   Ciccone   PE,   Hooper-­‐Wood   CG,   Crockett   RS.   Outcomes   of   OROS   methylphenidate   compared   with   atomoxetine   in   children   with   ADHD:   a   multicenter,   randomized   prospective  study.  Adv  Ther.  2005  Sep-­‐Oct;22(5):498-­‐512.   38.   Newcorn   JH,   Kratochvil   CJ,   Allen   AJ,   Casat   CD,   Ruff   DD,   Moore   RJ,   et   al.   Atomoxetine   and   osmotically  released  methylphenidate  for  the  treatment  of  attention  deficit  hyperactivity  disorder:   Acute   comparison   and   differential   response.   American   Journal   of   Psychiatry.   [Article].   2008   Jun;165(6):721-­‐30.   39.   Faraone  SV,  Biederman  J,  Spencer  TJ,  Aleardi  M.  Comparing  the  efficacy  of  medications  for   ADHD  using  meta-­‐analysis.  MedGenMed.  2006;8(4):4.   40.   Montoya   A,   Hervas   A,   Cardo   E,   Artigas   J,   Mardomingo   MJ,   Alda   JA,   et   al.   Evaluation   of   atomoxetine  for  first-­‐line  treatment  of  newly  diagnosed,  treatment-­‐naive  children  and  adolescents   with  attention  deficit/hyperactivity  disorder.  Curr  Med  Res  Opin.  [Article].  2009  Nov;25(11):2745-­‐ 54.   41.   Pliszka   SR,   Browne   RG,   Olvera   RL,   Wynne   SK.   A   double-­‐blind,   placebo-­‐controlled   study   of   Adderall   and   methylphenidate   in   the   treatment   of   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder.   J   Am   Acad  Child  Adolesc  Psychiatry.  2000  May;39(5):619-­‐26.   42.   Efron   D,   Jarman   F,   Barker   M.   Methylphenidate   versus   dexamphetamine   in   children   with   attention   deficit   hyperactivity   disorder:   A   double-­‐blind,   crossover   trial.   Pediatrics.   1997   Dec;100(6):E6.   43.   Cox   DJ,   Merkel   RL,   Moore   M,   Thorndike   F,   Muller   C,   Kovatchev   B.   Relative   benefits   of   stimulant  therapy   with   OROS   methylphenidate  versus  mixed  amphetamine  salts  extended  release   in   improving   the   driving   performance   of   adolescent   drivers   with   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder.  Pediatrics.  2006  Sep;118(3):e704-­‐10.   44.   Wigal   SB,   McGough   JJ,   McCracken   JT,   Biederman   J,   Spencer   TJ,   Posner  KL,   et   al.   A   laboratory   school   comparison   of   mixed   amphetamine   salts   extended   release   (Adderall   XR)   and   atomoxetine   (Strattera)   in   school-­‐aged   children   with   attention   deficit/hyperactivity   disorder.   J   Atten   Disord.   2005  Aug;9(1):275-­‐89.   45.   Quintana  H,  Cherlin  EA,  Duesenberg  DA,  Bangs  ME,  Ramsey  JL,  Feldman  PD,  et  al.  Transition   from  methylphenidate  or  amphetamine  to  atomoxetine  in  children  and  adolescents  with  attention-­‐ deficit/hyperactivity   disorder-­‐-­‐a   preliminary   tolerability   and   efficacy   study.   Clin   Ther.   2007   Jun;29(6):1168-­‐77.   46.   Hugtenburg   JG,   Witte   I,   Heerdink   ER.   Determinants   of   compliance   with   methylphenidate   therapy  in  children.  Acta  Paediatrica.  2006;95(12):1674-­‐6.   47.   Weiss   M,   Hechtman   L,   Turgay   A,   Jain   U,   Quinn   D,   Ahmed   TS,   et   al.   Once-­‐daily   multilayer-­‐ release   methylphenidate   in   a   double-­‐blind,   crossover   comparison   to   immediate-­‐release   methylphenidate   in   children   with   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder.   Journal   of   Child   and   Adolescent  Psychopharmacology.  2007;17(5):675-­‐88.   48.   Sonuga-­‐Barke   EJS,   Coghill   D,   Wigal   T,   DeBacker   M,   Swanson   J.   Adverse   Reactions   to   Methylphenidate   Treatment   for   Attention-­‐Deficit/Hyperactivity   Disorder:   Structure   and   Associations   with   Clinical   Characteristics   and   Symptom   Control.   Journal   of   Child   and   Adolescent   Psychopharmacology.  2009;19(6):683-­‐90.   Firestone   P,   Musten   LM,   Pisterman   S,   Mercer   J,   Bennett   S.   Short-­‐term   side   effects   of   49.   stimulant   medication   are   increased   in   preschool   children   with   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder:   A   double-­‐blind   placebo-­‐controlled   study.   Journal   of   Child   and   Adolescent   Psychopharmacology.  1998;8(1):13-­‐25.   50

50.   Zachor   DA,   Roberts   AW,   Hodgens   JB,   Isaacs   JS,   Merrick   J.   Effects   of   long-­‐term   psychostimulant   medication   on   growth   of   children   with   ADHD.   Research   in   Developmental   Disabilities.  2006;27(2):162-­‐74.   51.   Vance  ALA,  Luk  ESL,  Costin  J,  Tonge  BJ,  Pantelis  C.  Attention  deficit  hyperactivity  disorder:   anxiety   phenomena   in   children   treated   with   psychostimulant   medication   for   6   months   or   more.   Australian  and  New  Zealand  Journal  of  Psychiatry.  1999  Jun;33(3):399-­‐406.   52.   Martins  S,  Tramontina  S,  Polanczyk  G,  Eizirik  M,  Swanson  JM,  Rhode  LA.  Weekend  holidays   during   methylphenidate   use   in   ADHD   children:   A   randomized   clinical   trial.   Journal   of   Child   and   Adolescent  Psychopharmacology.  2004;14(2):195-­‐206.   53.   Thomalla   G,   Kucinski   T,   Weiller   C,   Rother   J.   Cerebral   vasculitis   following   oral   methylphenidate  intake  in  an  adult:  A  case  report.  World  J  Biol  Psychiatry.  [Article].  2006;7(1):56-­‐ 8.   54.   Pelham   WE,   Greenslade   KE,   Voddehamilton   M,   Murphy   DA,   Greenstein   JJ,   Gnagy   EM,   et   al.   RELATIVE   EFFICACY   OF   LONG-­‐ACTING   STIMULANTS   ON   CHILDREN   WITH   ATTENTION-­‐DEFICIT   HYPERACTIVITY   DISORDER   -­‐   A   COMPARISON   OF   STANDARD   METHYLPHENIDATE,   SUSTAINED-­‐ RELEASE   METHYLPHENIDATE,   SUSTAINED-­‐RELEASE   DEXTROAMPHETAMINE,   AND   PEMOLINE.   Pediatrics.  [Article].  1990  Aug;86(2):226-­‐37.   55.   Gadow   KD,   Sverd   J,   Nolan   EE,   Sprafkin   J,   Schneider   J.   Immediate-­‐release   methylphenidate   for   ADHD   in   children   with   comorbid   chronic   multiple   tic   disorder.   J   Am   Acad   Child   Adolesc   Psychiatry.  2007  Jul;46(7):840-­‐8.   56.   Kurlan  R.  Methylphenidate  to  treat  ADHD  is  not  contraindicated  in  children  with  tics.  Mov   Disord.  2002  Jan;17(1):5-­‐6.   57.   Palumbo  D,  Spencer  T,  Lynch  J,  Co-­‐Chien  H,  Faraone  SV.  Emergence  of  tics  in  children  with   ADHD:   impact   of   once-­‐daily   OROS   methylphenidate   therapy.   J   Child   Adolesc   Psychopharmacol.   2004  Summer;14(2):185-­‐94.   Castellanos   FX,   Giedd   JN,   Elia   J,   Marsh   WL,   Ritchie   GF,   Hamburger   SD,   et   al.   Controlled   58.   stimulant   treatment   of   ADHD   and   comorbid   Tourette's   syndrome:   effects   of   stimulant   and   dose.   J   Am  Acad  Child  Adolesc  Psychiatry.  1997  May;36(5):589-­‐96.   59.   Halevy   A,   Shuper   A.   Methylphenidate   induction   of   complex   visual   hallucinations.   J   Child   Neurol.  2009  Aug;24(8):1005-­‐7.   60.   Hammerness   P,   Wilens   T,   Mick   E,   Spencer   T,   Doyle   R,   McCreary   M,   et   al.   Cardiovascular   Effects   of   Longer-­‐Term,   High-­‐Dose   OROS   Methylphenidate   in   Adolescents   with   Attention   Deficit   Hyperactivity  Disorder.  J  Pediatr.  [Article].  2009  Jul;155(1):84-­‐9.   61.   Thompson   J,   Thompson   JR.   ACUTE   MYOCARDIAL   INFARCTION   RELATED   TO   METHYLPHENIDATE  FOR  ADULT  ATTENTION  DEFICIT  DISORDER.  Journal  of  Emergency  Medicine.   2010;38(1):18-­‐21.   Wilens   TE,   Prince   JB,   Spencer   TJ,   Biederman   J.   Stimulants   and   sudden   death:   What   is   a   62.   physician  to  do?  Pediatrics.  [Article].  2006  Sep;118(3):1215-­‐9.   63.   Charach   A,   Figueroa   M,   Chen   S,   Ickovicz   A,   Schachar   R.   Stimulant   treatment   over   5   years:   Effects  on  growth.  J  Am  Acad  Child  Adolesc  Psychiatr.  [Article].  2006  Apr;45(4):415-­‐21.   64.   Swanson  JM,  Elliott  GR,  Greenhill  LL,  Wigal  T,  Arnold  LE,  Vitiello  B,  et  al.  Effects  of  stimulant   medication  on  growth  rates  across  3  years  in  the  MTA  follow-­‐up.  J  Am  Acad  Child  Adolesc  Psychiatr.   2007;46(8):1015-­‐27.   65.   Biederman   J,   Spencer   TJ,   Monuteaux   MC,   Faraone   SV.   A   Naturalistic   10-­‐Year   Prospective   Study   of   Height   and   Weight   in   Children   with   Attention-­‐Deficit   Hyperactivity   Disorder   Grown   Up:   Sex  and  Treatment  Effects.  J  Pediatr.  [Article].  2010  Oct;157(4):635-­‐U158.   66.   Lahat  E,  Weiss  M,  Ben-­‐Shlomo  A,  Evans  S,  Bistritzer  T.  Bone  mineral  density  and  turnover  in   children   with   attention-­‐deficit   hyperactivity   disorder   receiving   methylphenidate.   J   Child   Neurol.   [Article].  2000  Jul;15(7):436-­‐9.   51

67.   Spencer   TJ,   Wilens   TE,   Biederman   J,   Weisler   RH,   Read   SC,   Pratt   R.   Efficacy   and   safety   of   mixed   amphetamine   salts   extended   release   (Adderall   XR)   in   the   management   of   attention-­‐ deficit/hyperactivity  disorder  in  adolescent  patients:  A  4-­‐week,  randomized,  double-­‐blind,  placebo-­‐ controlled,  parallel-­‐group  study.  Clin  Ther.  [Article].  2006  Feb;28(2):266-­‐79.   68.   McGough   JJ,   Biederman   J,   Wigal   SB,   Lopez   FA,   McCracken   JT,   Spencer   T,   et   al.   Long-­‐term   tolerability  and   effectiveness   of   once-­‐daily  mixed  amphetamine  salts  (Adderall  XR)  in  children  with   ADHD.  J  Am  Acad  Child  Adolesc  Psychiatry.  2005  Jun;44(6):530-­‐8.   69.   Donner   R,   Michaels   MA,   Ambrosini   PJ.   Cardiovascular   effects   of   mixed   amphetamine   salts   extended   release   in   the   treatment   of   school-­‐aged   children   with   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder.  Biological  Psychiatry.  [Article].  2007  Mar;61(5):706-­‐12.   70.   Findling   RL,   Biederman   J,   Wilens   TE,   Spencer   TJ,   McGough   JJ,   Lopez   FA,   et   al.   Short-­‐   and   long-­‐term   cardiovascular   effects   of   mixed   amphetamine   salts   extended   release   in   children.   J   Pediatr.  2005  Sep;147(3):348-­‐54.   71.   Sichilima   T,   Rieder   MJ.   Adderall   and   cardiovascular   risk:   A   therapeutic   dilemma.   Paediatr   Child  Health.  2009  Mar;14(3):193-­‐5.   72.   Greenhill   LL,   Newcorn   JH,   Gao   HT,   Feldman   PD.   Effect   of   two   different   methods   of   initiating   atomoxetine   on   the   adverse   event   profile   of   atomoxetine.   J   Am   Acad   Child   Adolesc   Psychiatr.   [Article].  2007  May;46(5):566-­‐72.   73.   Wernicke  JF,  Holdridge  KC,  Jin  L,  Edison  T,  Zhang  SY,  Bangs  ME,  et  al.  Seizure  risk  in  patients   with   attention-­‐deficit-­‐hyperactivity   disorder   treated   with   atomoxetine.   Dev   Med   Child   Neurol.   [Article].  2007  Jul;49(7):498-­‐502.   Allen   AJ,   Kurlan   RM,   Gilbert   DL,   Coffey   BJ,   Linder   SL,   Lewis   DW,   et   al.   Atomoxetine   74.   treatment  in  children  and  adolescents  with  ADHD  and  comorbid  tic  disorders.  Neurology.  [Article].   2005  Dec;65(12):1941-­‐9.   75.   Adler  LA,  Spencer  T,  Brown  TE,  Holdnack  J,  Saylor  K,  Schuh  K,  et  al.  Once-­‐Daily  Atomoxetine   for   Adult   Attention-­‐Deficit/Hyperactivity   Disorder   A   6-­‐Month,   Double-­‐Blind   Trial.   J   Clin   Psychopharmacol.  [Article].  2009  Feb;29(1):44-­‐50.   76.   Spencer   TJ,   Sallee   FR,   Gilbert   DL,   Dunn   DW,   McCracken   JT,   Coffey   BJ,   et   al.   Atomoxetine   Treatment  of  ADHD  in  Children  With  Comorbid  Tourette  Syndrome.  J  Atten  Disord.  [Article].  2008   Jan;11(4):470-­‐81.   77.   Michelson  D,  Allen  AJ,  Busner  J,  Casat  C,  Dunn  D,  Kratochvil  C,  et  al.  Once-­‐daily  atomoxetine   treatment   for   children   and   adolescents   with   attention   deficit   hyperactivity   disorder:   A   randomized,   placebo-­‐controlled  study.  American  Journal  of  Psychiatry.  [Article].  2002  Nov;159(11):1896-­‐901.   78.   Bangs   ME,   Tauscher-­‐Wisniewski   S,   Polzer   J,   Zhang   S,   Acharya   N,   Desaiah   D,   et   al.   Meta-­‐ analysis   of   suicide-­‐related   behavior   events   in   patients   treated   with   atomoxetine.   J   Am   Acad   Child   Adolesc  Psychiatr.  [Article].  2008  Feb;47(2):209-­‐18.   79.   Wernicke  JF,  Faries  D,  Girod  D,  Brown  JW,  Gao  HT,  Kelsey  D,  et  al.  Cardiovascular  effects  of   atomoxetine  in  children,  adolescents,  and  adults.  Drug  Saf.  [Article].  2003;26(10):729-­‐40.   Kelsey   DK,   Sumner   CR,   Casat   CD,   Coury   DL,   Quintana   H,   Saylor   KE,   et   al.   Once-­‐daily   80.   atomoxetine   treatment   for   children   with   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder,   including   an   assessment   of   evening   and   morning   behavior:   A   double-­‐blind,   placebo-­‐controlled   trial.   Pediatrics.   [Article].  2004  Jul;114(1):E1-­‐E8.   81.   Seifi   A,   Griffith   H,   Avestimehr   S,   Dib   H.   Atomoxetine-­‐Induced   Myocardial   Infarction.   SouthMedJ.  [Article].  2011  Feb;104(2):153-­‐4.   Spencer   TJ,   Kratochvil   CJ,   Sangal   RB,   Saylor   KE,   Bailey   CE,   Dunn   DW,   et   al.   Effects   of   82.   atomoxetine   on   growth   in   children   with   attention-­‐deficit/hyperactivity   disorder   following   up   to   five   years   of   treatment.   Journal   of   Child   and   Adolescent   Psychopharmacology.   [Article].   2007   Nov;17(5):689-­‐99.   83.   Hazardous  Substances  Data  Bank.  Available  from:  http://toxnet.nlm.nih.gov/.   52

84.   Bond   GR,   Garro   AC,   Gilbert   DL.   Dyskinesias   associated   with   atomoxetine   in   combination   with  other  psychoactive  drugs.  Clin  Toxicol  (Phila).  2007;45(2):182-­‐5.   Wernicke   JF,   Adler   L,   Spencer   T,   West   SA,   Allen   AJ,   Heiligenstein   J,   et   al.   Changes   in   85.   symptoms   and   adverse   events   after   discontinuation   of   atomoxetine   in   children   and   adults   with   attention   deficit/hyperactivity   disorder:   A   prospective,   placebo-­‐controlled   assessment.   J   Clin   Psychopharmacol.  [Article].  2004  Feb;24(1):30-­‐5.   86.   Kashani   J,   Ruha   AM.   Isolated   atomoxetine   overdose   resulting   in   seizure.   Journal   of   Emergency  Medicine.  [Article].  2007  Feb;32(2):175-­‐8.   87.   Spiller  HA,  Lintner  CP,  Winter  ML.  Atomoxetine  ingestions  in  children:  A  report  from  poison   centers.  Ann  Pharmacother.  [Article].  2005  Jun;39(6):1045-­‐8.   88.   Stojanovski   SD,   Robinson   RF,   Baker   SD,   Casavant   MJ,   Hayes   JR,   Nahata   MC.   Children   and   adolescent   exposures   to   atomoxetine   hydrochloride   reported   to   a   poison   control   center.   Clin   Toxicol.  [Article].  2006;44(3):243-­‐7.   Hennessy   S,   Schelleman   H,   Daniel   GW,   Bilker   WB,   Kimmel   SE,   Guevara   J,   et   al.   89.   Cardiovascular   safety   of   ADHD   medications:   rationale   for   and   design   of   an   investigator-­‐initiated   observational  study.  Pharmacoepidemiology  and  Drug  Safety.  2010  Sep;19(9):934-­‐41.   90.   Sallee   FR,   Lyne   A,   Wigal   T,   McGough   JJ.   Long-­‐term   safety   and   efficacy   of   guanfacine   extended  release  in  children  and  adolescents  with  attention-­‐deficit/hyperactivity  disorder.  J  Child   Adolesc  Psychopharmacol.  2009  Jun;19(3):215-­‐26.    

53

BIJLAGEN DSM-­‐IV  criteria  voor  ADHD  .............................................................................................................  I   ICD-­‐10  criteria  voor  ADHD  ...........................................................................................................  III   Cardiale  ondervraaglijst  American  Heart  Association  ......................................................  VI   Symptoom  Scorekaart  ..................................................................................................................  VIII  

 

DSM-IV CRITERIA VOOR ADHD Either A or B: A.

Six or more of the following symptoms of inattention have been present for at least 6 months to a point that is disruptive and inappropriate for developmental level:

Inattention 1. Often does not give close attention to details or makes careless mistakes in schoolwork, work, or other activities. 2. Often has trouble keeping attention on tasks or play activities. 3. Often does not seem to listen when spoken to directly. 4. Often does not follow instructions and fails to finish schoolwork, chores, or duties in the workplace (not due to oppositional behavior or failure to understand instructions). 5. Often has trouble organizing activities. 6. Often avoids, dislikes, or doesn't want to do things that take a lot of mental effort for a long period of time (such as schoolwork or homework). 7. Often loses things needed for tasks and activities (e.g. toys, school assignments, pencils, books, or tools). 8. Is often easily distracted. 9. Is often forgetful in daily activities

 

I  

B.

Six or more of the following symptoms of hyperactivity-impulsivity have been present for at least 6 months to an extent that is disruptive and inappropriate for developmental level:

Hyperactivity 1. Often fidgets with hands or feet or squirms in seat. 2. Often gets up from seat when remaining in seat is expected. 3. Often runs about or climbs when and where it is not appropriate (adolescents or adults may feel very restless). 4. Often has trouble playing or enjoying leisure activities quietly. 5. Is often "on the go" or often acts as if "driven by a motor". 6. Often talks excessively. Impulsivity 1. Often blurts out answers before questions have been finished. 2. Often has trouble waiting one's turn. 3. Often interrupts or intrudes on others (e.g., butts into conversations or games). II.Some symptoms that cause impairment were present before age 7 years. III.

Some impairment from the symptoms is present in two or more settings (e.g. at school/work and at home).

IV.

There must be clear evidence of significant impairment in social, school, or work functioning.

V.

The symptoms do not happen only during the course of a Pervasive Developmental Disorder, Schizophrenia, or other Psychotic Disorder. The symptoms are not better accounted for by another mental disorder (e.g. Mood Disorder, Anxiety Disorder, Dissociative Disorder, or a Personality Disorder).

Based on these criteria, three types of ADHD are identified: 1. ADHD, Combined Type: if both criteria 1A and 1B are met for the past 6 months 2. ADHD, Predominantly Inattentive Type: if criterion 1A is met but criterion 1B is not met for the past six months 3. ADHD, Predominantly Hyperactive-Impulsive Type: if Criterion 1B is met but Criterion 1A is not met for the past six months.  

II  

ICD-10 CRITERIA VOOR ADHD F90  Hyperkinetic  Disorders  

This group of disorders is characterized by: early onset; a combination of overactive, poorly modulated behaviour with marked inattention and lack of persistent task involvement; and pervasiveness over situations and persistence over time of these behavioural characteristics. It is widely thought that constitutional abnormalities play a crucial role in the genesis of these disorders, but knowledge on specific etiology is lacking at present. In recent years the use of the diagnostic term "attention deficit disorder" for these syndromes has been promoted. It has not been used here because it implies a knowledge of psychological processes that is not yet available, and it suggests the inclusion of anxious, preoccupied, or "dreamy" apathetic children whose problems are probably different. However, it is clear that, from the point of view of behaviour, problems of inattention constitute a central feature of these hyperkinetic syndromes. Hyperkinetic disorders always arise early in development (usually in the first 5 years of life). Their chief characteristics are lack of persistence in activities that require cognitive involvement, and a tendency to move from one activity to another without completing any one, together with disorganized, ill-regulated, and excessive activity. These problems usually persist through school years and even into adult life, but many affected individuals show a gradual improvement in activity and attention. Several other abnormalities may be associated with these disorders. Hyperkinetic children are often reckless and impulsive, prone to accidents, and find themselves in disciplinary trouble because of unthinking (rather than deliberately defiant) breaches of rules. Their relationships with adults are often socially disinhibited, with a lack of normal caution and reserve; they are unpopular with other children and may become isolated. Cognitive impairment is common, and specific delays in motor and language development are disproportionately frequent. Secondary complications include dissocial behaviour and low self-esteem. There is accordingly considerable overlap between hyperkinesis and other patterns of disruptive behaviour such as "unsocialized conduct disorder". Nevertheless, current evidence favours the separation of a group in which hyperkinesis is the main problem. Hyperkinetic disorders are several times more frequent in boys than in girls. Associated reading difficulties (and/or other scholastic problems) are common.

Diagnostic Guidelines

The cardinal features are impaired attention and overactivity: both are necessary for the diagnosis and should be evident in more than one situation (e.g. home, classroom, clinic). Impaired attention is manifested by prematurely breaking off from tasks and leaving activities unfinished. The children change frequently from one activity to another, seemingly losing interest in one task because they become diverted to another (although laboratory studies do not generally show an unusual degree of sensory or perceptual distractibility). These deficits in persistence and attention should be diagnosed only if they are excessive for the child's age and IQ. Overactivity implies excessive restlessness, especially in situations requiring relative calm. It may, depending upon the situation, involve the child running and jumping around, getting up from a seat when he or she was supposed to remain seated, excessive talkativeness and noisiness, or fidgeting and wriggling. The standard for judgement should be that the activity is excessive in the context of what is expected in the situation and by comparison with other children of the same age and IQ. This behavioural feature is most evident in structured, organized situations that require a high degree of behavioural self-control. The associated features are not sufficient for the diagnosis or even necessary, but help to sustain it. Disinhibition in social relationships, recklessness in situations involving some danger, and impulsive flouting of social rules (as shown by intruding on or interrupting others' activities, prematurely answering questions before they have been completed, or difficulty in waiting turns) are all characteristic of children with this disorder.

 

III  

Learning disorders and motor clumsiness occur with undue frequency, and should be noted separately when present; they should not, however, be part of the actual diagnosis of hyperkinetic disorder. Symptoms of conduct disorder are neither exclusion nor inclusion criteria for the main diagnosis, but their presence or absence constitutes the basis for the main subdivision of the disorder (see below). The characteristic behaviour problems should be of early onset (before age 6 years) and long duration. However, before the age of school entry, hyperactivity is difficult to recognize because of the wide normal variation: only extreme levels should lead to a diagnosis in preschool children. Diagnosis of hyperkinetic disorder can still be made in adult life. The grounds are the same, but attention and activity must be judged with reference to developmentally appropriate norms. When hyperkinesis was present in childhood, but has disappeared and been succeeded by another condition, such as dissocial personality disorder or substance abuse, the current condition rather than the earlier one is coded.

Differential Diagnosis

Mixed disorders are common, and pervasive developmental disorders take precedence when they are present. The major problems in diagnosis lie in differentiation from conduct disorder: when its criteria are met, hyperkinetic disorder is diagnosed with priority over conduct disorder. However, milder degrees of overactivity and inattention are common in conduct disorder. When features of both hyperactivity and conduct disorder are present, and the hyperactivity is pervasive and severe, "hyperkinetic conduct disorder" (F90.1) should be the diagnosis. A further problem stems from the fact that overactivity and inattention, of a rather different kind from that which is characteristic of a hyperkinetic disorder, may arise as a symptom of anxiety or depressive disorders. Thus, the restlessness that is typically part of an agitated depressive disorder should not lead to a diagnosis of a hyperkinetic disorder. Equally, the restlessness that is often part of severe anxiety should not lead to the diagnosis of a hyperkinetic disorder. If the criteria for one of the anxiety disorders are met, this should take precedence over hyperkinetic disorder unless there is evidence, apart from the restlessness associated with anxiety, for the additional presence of a hyperkinetic disorder. Similarly, if the criteria for a mood disorder are met, hyperkinetic disorder should not be diagnosed in addition simply because concentration is impaired and there is psychomotor agitation. The double diagnosis should be made only when symptoms that are not simply part of the mood disturbance clearly indicate the separate presence of a hyperkinetic disorder. Acute onset of hyperactive behaviour in a child of school age is more probably due to some type of reactive disorder (psychogenic or organic), manic state, schizophrenia, or neurological disease (e.g. rheumatic fever). Excludes:
anxiety disorders
mood (affective) disorders
pervasive developmental disorders
schizophrenia

 

IV  

F90.0 Disturbance Of Activity And Attention

There is continuing uncertainty over the most satisfactory subdivision of hyperkinetic disorders. However, follow-up studies show that the outcome in adolescence and adult life is much influenced by whether or not there is associated aggression, delinquency, or dissocial behaviour. Accordingly, the main subdivision is made according to the presence or absence of these associated features. The code used should be F90.0 when the overall criteria for hyperkinetic disorder (F90.-) are met but those for F91.- (conduct disorders) are not. Includes:
attention deficit disorder or syndrome with hyperactivity
attention deficit hyperactivity disorder Excludes:
hyperkinetic disorder associate with conduct disorder (F90.1)

F90.1 Hyperkinetic Conduct Disorder

This coding should be used when both the overall criteria for hyperkinetic disorders (F90.-) and the overall criteria for conduct disorders (F91.-) are met.

 

V  

CARDIALE ONDERVRAAGLIJST AMERICAN HEART ASSOCIATION WORKUP BEFORE STARTING ADDERALL (RECOMMENDATIONS FROM THE AMERICAN HEART ASSOCIATION STATEMENT) Important points in the past medical history 5 History of fainting or dizziness, particularly with exercise; 5 Chest pain or shortness of breath with exercise or noticeable unexplained change in exercise tolerance; 5 Seizures; Rheumatic fever; 5 Palpitations, fast heart rate or skipped heart beats; 5 History of heart murmur other than innocent (functional) murmur, or history of other heart problems; 5 Intercurrent viral illness associated with chest pain or palpitations; 5 History of hypertension; 5 Medications (prescribed, over-the-counter and alternative); and 5 Health supplements (nonprescribed) Important points in family history 5 Sudden or unexplained death in someone young; 5 Sudden cardiac death or ‘heart attack’ in members younger than 35 years of age; 5 Sudden death during exercise; Cardiac arrhythmias; 5 Hypertrophic cardiomyopathy or other cardiomyopathy, including dilated cardiomyopathy and right ventricular cardiomyopathy (right ventricular dysplasia); 5 Long QT syndrome, short QT syndrome or Brugada syndrome; 5 Wolff-Parkinson-White syndrome or similar abnormal rhythm conditions; 5 Event requiring resuscitation in young members (younger than 35 years of age), including syncope requiring resuscitation; and 5 Marfan’s syndrome. Physical examination 5 Presence of a pathological murmur; 5 Irregular heart rate; 5 Tachycardia; Hypertension; and Physical findings suggestive of Marfan’s syndrome.

MONITORING DURING TREATMENT

RINDURING TREATMENT

5 Perform a cardiovascular examination on each visit. Record baseline heart rate and blood pressure before starting Adderall. Obtain repeat readings during follow-up visits (at a minimum annually). Consider reducing the dose or stopping medication if three consecutive readings on separate days are above the 95th percentile for age; alternately, consultation with a physician expert in the evaluation of children with hypertension and provision for assessments, such as 24 h blood pressure monitoring, may be considered. 5 Ask about cardiovascular and other side effect symptoms at follow-up visits, for example shortness of breath, chest pain, palpitations, syncope, dizziness, insomnia, headaches, social withdrawal, tics and weight loss.

  5 Ask if there is any new family history.

 

 

VI  

Pediatric patient under consideration for or currently being treated with stimulant medication

Known cardiac disease? No Patient history, family history or physical exam suggestive of cardiac disease?

Yes Yes

No

Further evaluation – if indicated, obtain input from a pediatric cardiologist

Yes

Treatment with stimulants does not require additional cardiac testing

After initiating treatment, does history or exam change to suggest possible cardiac disease? No

 

VII  

SYMPTOOM SCOREKAART The SNAP-IV Teacher and Parent Rating Scale James M. Swanson, Ph.D., University of California, Irvine, CA 92715 Name:_______________________________________________________________________ Ethnicity (circle one which best applies):

African-American

Asian

Completed by:_____________________________________________

Caucasian

Hispanic

Gender:_________ Age:_________ Grade:_________ Other_______________________________________

Type of Class:____________________ Class size:_______________________

For each item, check the column which best describes this child:

Not At All

Just A Little

Quite A Bit

Very Much

1. Often fails to give close attention to details or makes careless mistakes in schoolwork or tasks 2. Often has difficulty sustaining attention in tasks or play activities 3. Often does not seem to listen when spoken to directly 4. Often does not follow through on instructions and fails to finish schoolwork, chores, or duties 5. Often has difficulty organizing tasks and activities 6. Often avoids, dislikes, or reluctantly engages in tasks requiring sustained mental effort 7. Often loses things necessary for activities (e.g., toys, school assignments, pencils, or books) 8. Often is distracted by extraneous stimuli 9. Often is forgetful in daily activities 10. Often has difficulty maintaining alertness, orienting to requests, or executing directions

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

11. Often fidgets with hands or feet or squirms in seat 12. Often leaves seat in classroom or in other situations in which remaining seated is expected 13. Often runs about or climbs excessively in situations in which it is inappropriate 14. Often has difficulty playing or engaging in leisure activities quietly 15. Often is “on the go” or often acts as if “driven by a motor” 16. Often talks excessively 17. Often blurts out answers before questions have been completed 18. Often has difficulty awaiting turn 19. Often interrupts or intrudes on others (e.g., butts into conversations/games) 20. Often has difficulty sitting still, being quiet, or inhibiting impulses in the classroom or at home

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

21. Often loses temper 22. Often argues with adults 23. Often actively defies or refuses adult requests or rules 24. Often deliberately does things that annoy other people 25. Often blames others for his or her mistakes or misbehavior 26. Often touchy or easily annoyed by others 27 Often is angry and resentful 28. Often is spiteful or vindictive 29. Often is quarrelsome 30. Often is negative, defiant, disobedient, or hostile toward authority figures

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

31. Often makes noises (e.g., humming or odd sounds) 32. Often is excitable, impulsive 33. Often cries easily 34. Often is uncooperative 35. Often acts “smart” 36. Often is restless or overactive 37. Often disturbs other children 38. Often changes mood quickly and drastically 39. Often easily frustrated if demand are not met immediately 40. Often teases other children and interferes with their activities

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

 

VIII  

 

Check the column which best describes this child: 41. Often is aggressive to other children (e.g., picks fights or bullies) 42. Often is destructive with property of others (e.g., vandalism) 43. Often is deceitful (e.g., steals, lies, forges, copies the work of others, or “cons” others) 44. Often and seriously violates rules (e.g., is truant, runs away, or completely ignores class rules) 45. Has persistent pattern of violating the basic rights of others or major societal norms

Not At All ______ ______ ______ ______ ______

Just A Little ______ ______ ______ ______ ______

Quite A Bit ______ ______ ______ ______ ______

Very Much ______ ______ ______ ______ ______

46. Has episodes of failure to resist aggressive impulses (to assault others or to destroy property) 47. Has motor or verbal tics (sudden, rapid, recurrent, nonrhythmic motor or verbal activity) 48. Has repetitive motor behavior (e.g., hand waving, body rocking, or picking at skin) 49. Has obsessions (persistent and intrusive inappropriate ideas, thoughts, or impulses) 50. Has compulsions (repetitive behaviors or mental acts to reduce anxiety or distress)

______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______

51. Often is restless or seems keyed up or on edge 52. Often is easily fatigued 53. Often has difficulty concentrating (mind goes blank) 54. Often is irritable 55. Often has muscle tension 56. Often has excessive anxiety and worry (e.g., apprehensive expectation)

______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______

57. Often has daytime sleepiness (unintended sleeping in inappropriate situations) 58. Often has excessive emotionality and attention-seeking behavior 59. Often has need for undue admiration, grandiose behavior, or lack of empathy 60. Often has instability in relationships with others, reactive mood, and impulsivity

______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______

61 Sometimes for at least a week has inflated self esteem or grandiosity 62. Sometimes for at least a week is more talkative than usual or seems pressured to keep talking 63. Sometimes for at least a week has flight of ideas or says that thoughts are racing 64. Sometimes for at least a week has elevated, expansive or euphoric mood 65. Sometimes for at least a week is excessively involved in pleasurable but risky activities

______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______

66. Sometimes for at least 2 weeks has depressed mood (sad, hopeless, discouraged) 67. Sometimes for at least 2 weeks has irritable or cranky mood (not just when frustrated) 68. Sometimes for at least 2 weeks has markedly diminished interest or pleasure in most activities 69. Sometimes for at least 2 weeks has psychomotor agitation (even more active than usual) 70. Sometimes for at least 2 weeks has psychomotor retardation (slowed down in most activities) 71. Sometimes for at least 2 weeks is fatigued or has loss of energy 72. Sometimes for at least 2 weeks has feelings of worthlessness or excessive, inappropriate guilt 73. Sometimes for at least 2 weeks has diminished ability to think or concentrate

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

74. Chronic low self-esteem most of the time for at least a year 75. Chronic poor concentration or difficulty making decisions most of the time for at least a year 76. Chronic feelings of hopelessness most of the time for at least a year

______ ______ ______

______ ______ ______

______ ______ ______

______ ______ ______

77. Currently is hypervigilant (overly watchful or alert) or has exaggerated startle response 78. Currently is irritable, has anger outbursts, or has difficulty concentrating 79. Currently has an emotional (e.g., nervous, worried, hopeless, tearful) response to stress 80. Currently has a behavioral (e.g., fighting, vandalism, truancy) response to stress

______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______

81. Has difficulty getting started on classroom assignments 82. Has difficulty staying on task for an entire classroom period 83. Has problems in completion of work on classroom assignments 84. Has problems in accuracy or neatness of written work in the classroom 85. Has difficulty attending to a group classroom activity or discussion 86. Has difficulty making transitions to the next topic or classroom period 87. Has problems in interactions with peers in the classroom 88. Has problems in interactions with staff (teacher or aide) 89. Has difficulty remaining quiet according to classroom rules 90. Has difficulty staying seated according to classroom rules

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______ ______

 

IX