Masterthese. Neurofysiologische afwijkingen bij mensen met een ultra hoog risico op het ontwikkelen van een psychose

Masterthese

Neurofysiologische afwijkingen bij mensen met een ultra hoog risico op het ontwikkelen van een psychose

Hannah de Boer 0300608 Begeleiding AMC: Drs. M.J. van Tricht Begeleiding UvA: Dr. W.F. Hofman Maart 2010

Abstract Achtergrond. Neurofysiologische afwijkingen, gemeten met Event Related Potentials (ERP) P50 en P300, duiden op veranderingen in informatieverwerking. De P50 reflecteert de pre-attentieve informatieselectie, de P300 amplitude het bijwerken van het geheugen. Dit longitudinale onderzoek kijkt zowel bij baseline als follow up of afwijkingen in de P50 en P300 ook aanwezig zijn bij mensen met een Ultra Hoog Risico (UHR) op het ontwikkelen van een psychose. Tevens werd de voorspellende waarde en het verloop van afwijkingen in de P50 en P300 en de relatie met psychiatrische symptomen bestudeerd. Methode. Bij 61 UHR deelnemers, van wie er 18 (30 %) een transitie naar psychose doormaakten binnen een follow up periode van drie jaar (UHR+T) en 43 niet (UHRnT), en 28 gezonde controles, werd het P50 dual click paradigma (twee opvolgende klikjes S1 en S2) en het P300 oddball paradigma (lage afgewisseld met hoge tonen) afgenomen en geanalyseerd op de middenlijnelektrodes (Fz, Cz, Pz). Aanvullend werden de Structured Interview for Prodromal Syndromes (SIPS), Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) and the Premorbid Assessment Scale (PAS) afgenomen. Resultaten. UHR+T patiënten hadden geen grotere P50 ratio (S2/S1) - en kleinere verschilscore (S1-S2) dan UHRnT deelnemers en controles bij baseline op Cz, maar wel een grotere P50 ratio bij de tweede meting. Bovendien bleek dat UHR+T patiënten bij de tweede meting een significant grotere P50 ratioscore hadden dan bij de eerste meting. De P300 amplitude was bij UHR+T patiënten bij baseline kleiner vergeleken met UHRnT deelnemers en gezonde controles op Pz en bij de tweede meting bleef dit stabiel. Een kleinere P300 amplitude op Pz bleek de beste voorspeller van een psychose. Er was geen significante correlatie tussen de psychiatrische vragenlijsten en de P50 en P300. Conclusie. Alleen ná het doormaken van een psychose zijn P50 afwijkingen zichtbaar. De P300 amplitude week bij patiënten die later een psychose doormaakten bij baseline al af en dit bleef stabiel bij follow up. Deze gereduceerde P300 amplitude bleek een mogelijke voorspeller te zijn van een psychose. Vroege herkenning van een psychotische ontwikkeling is belangrijk voor mogelijk uitstellen dan wel minder heftig laten verlopen van een psychose.

1

Inhoud 4

1. Inleiding 1.1. Schizofrenie en psychose

4

1.2. Ultra High Risk

5

1.3. Predictie

7

1.4. Relatie met psychiatrische symptomen

10

1.5. Doel van deze studie

10

13

2. Methode 2.1. Proefpersonen

13

2.1.1. Ultra hoog risico groep

13

2.1.2. Controlegroep

14

2.2. Metingen

15

2.2.1. ERP-opname

15

2.2.2.Opnamemethode P50

15

2.2.3. Piekdetectie P50

16

2.2.4. Opnamemethode P300

17

2.2.5. Piekdetectie P300

17

2.3. Psychiatrische vragenlijsten

18

2.4. Procedure

18

2.5. Statistische analyse

19

22

3. Resultaten 3.1. Demografische en klinische gegevens

22

3.2. Baselineverschillen P50 en P300

24

3.2.1. P50 bij baseline

24

3.2.2. P300 bij baseline

24

3.3. Predictie P50 en P300

25

3.4. Progressie P50 en P300

26

3.4.1. Progressie P50

26

3.4.2. Progressie P300

27

2

3.5. Relatie P50 en P300 met

27

psychiatrische symptomen

4. Discussie

29

4.1. Samenvatting

29

4.2. Baseline

29

4.3. Follow up

31

4.4. Beperkingen en vervolgonderzoek

33

4.5. Conclusie

36

Literatuurlijst

37

3

1. Inleiding (…) hij kon zijn methode niet met anderen delen. Hij had het gevoel dat deze haar kracht verloor zodra hij anderen erover vertelde. Hij had een verborgen patroon in de werkelijkheid ontdekt en de kennis en het inzicht die hij inmiddels in de cijfers twee en acht had verworven moest hij geheim houden (…). (Het recht op terugkeer, Leon de Winter, 2008)

Dit is de wereld waarin de hoofdpersoon in het boek van Leon de Winter zich korte tijd heeft bevonden, een psychose. Een onnavolgbare gedachtegang die zijn realiteit, maar niet de gangbare werkelijkheid is. Bij deze hoofdpersoon is het bij een eenmalige psychose gebleven. Een psychose kan het gevolg zijn van veel verschillende hersenziekten, maar is meestal een component van schizofrenie (Hung Choy Wong & van Tol, 2003). Hoewel het in dit onderzoek gaat om psychosen op zichzelf, wordt eerst het ziektebeeld schizofrenie uitgelegd. Op deze manier kan een beeld worden gegeven wat psychotische symptomen zijn.

1.1. Schizofrenie en psychosen Het ziektebeeld schizofrenie kan het best omschreven worden als een desintegratie van psychische functies, waarbij de symptomen tijdens een psychose het meest uitgesproken zijn (Deelman, de Haan, Eling & van Zomeren, 2006). Schizofrenie kenmerkt zich door symptomen die geclusterd kunnen worden in positieve en negatieve symptomen, en cognitieve achteruitgang, waarbij de patiënt niet per definitie last hoeft te hebben van alle drie. (Hung Choy Wong & van Tol, 2003). Een psychotische stoornis kent dezelfde symptomen. Positieve symptomen zijn pathologische excessen in iemands gedrag, waaronder wanen en hallucinaties vallen. Een waan wordt beschreven als een ongewone inhoud van het denken, waaronder wantrouwen, achterdocht en grootheidsideeën vallen. Hallucinaties zijn abnormale waarnemingen, vaak in visuele of auditieve vorm, maar het kunnen ook reuk-, smaak- of tactiele vervormingen zijn. Negatieve symptomen zijn aspecten in de sociale interactie die bij een psychotisch persoon verminderd of afwezig zijn. Hieronder vallen vervlakking van het affect,

4

gedachten- of spraakarmoede of apathie. Cognitieve achteruitgang tijdens een psychose kenmerkt zich in achteruitgang in executief functioneren, aandacht, geheugen en algemeen intellectueel functioneren (Hung Choy Wong & van Tol, 2003; Deelman et al., 2004). De diagnose schizofrenie kan worden gesteld op basis van de DSM-IV waarbij twee (of meer) van de volgende symptomen, elk gedurende één maand een belangrijk deel van de tijd aanwezig moeten zijn: wanen, hallucinaties, onsamenhangende spraak, ernstig gedesorganiseerd of katatoon gedrag (psychomotorische stoornissen) en negatieve symptomen. Dit is de zogenaamde actieve fase. Deze symptomen beperken de patiënt zodanig in het sociaal en beroepsmatig functioneren dat dit onder het niveau van het premorbide functioneren ligt. De symptomen zijn gedurende ten minste zes maanden ononderbroken aanwezig waarbij in deze periode minstens één maand symptomen moeten zijn die voldoen aan symptomen in de actieve fase. (American Psychiatric Association, 2001). Een eerste psychose kan het begin zijn van schizofrenie maar kan ook een kortdurende psychotische stoornis zijn of een gevolg zijn van een andere psychiatrische aandoening zoals een schizoaffectieve stoornis, een schizofreniforme stoornis of een stemmingsstoornis.

1.2. Ultra High Risk Een psychotische stoornis kan zeer invaliderend zijn; het leven van een patiënt en zijn naasten kan ingrijpend veranderen en er is altijd een risico op terugkeer of verdere ontwikkeling van een psychiatrische ziekte, bijvoorbeeld schizofrenie. Vroege herkenning is dan ook van groot belang omdat het wellicht kan leiden tot het uistellen of minder heftig laten verlopen van een eerste psychose (Nieman et al, 2002). Schizofrenie en andere psychotische stoornissen ontstaan doorgaans niet abrupt. Er gaat een fase aan vooraf waarin minimale voortekenen zijn die op de ontwikkeling van een psychose kunnen wijzen. Deze zogenaamde prodromale fase kan tussen de één en vijf jaar duren waarbij een verandering optreedt in het premorbide functioneren (Yung et al., 2003; Nieman et al., 2002). Prodromale symptomen worden ingedeeld in drie soorten categorieën. Ten eerste zijn er de basis symptomen, oftewel subjectieve verstoringen in aandacht, denken, perceptie, spraak en motoriek. Ten tweede rapporteren mensen die mogelijk in een prodromale fase zitten non-specifieke symptomen als een depressieve 5

stemming en angst. Ten derde kunnen zij milde psychotische symptomen ervaren (Yung et al., 2003). Er zijn al veel pogingen gedaan om factoren te identificeren die in deze prodromale fase transitie naar een psychose kunnen voorspellen. Het concept prodromale fase is echter een retrospectief begrip dat men alleen kan gebruiken als een persoon daadwerkelijk een psychose heeft doorgemaakt (Klaassen, Nieman Becker & Linszen, 2006). In prospectief onderzoek gebruikt men de term Ultra High Risk (UHR). De term UHR is gebaseerd op klinische kenmerken van patiënten en wijst op een syndroom dat een risicofactor kan zijn om in het komende jaar een psychose te ontwikkelen. Transitie naar een psychose is echter niet noodzakelijk (Yung et al, 2003). Om onderzoek te doen naar de deze UHR jongeren zijn er criteria ontwikkeld door de psychiaters Yung en McGorry op hun onderzoeksafdeling PACE (Personal Asessment and Crisis Evaluation) dat onder de Early Prevention of Psychosis Clinic (EPPIC) in Melbourne valt. Op basis van onderstaande criteria kunnen UHR jongeren onderscheiden worden: Groep 1: ‘geringe positieve symptomen’ (attenuated positive symptoms). Dit is een groep met jongeren die milde psychotische symptomen hebben. Het verschil met ‘gewone’ psychotische symptomen is de verminderde intensiteit en frequentie waarmee ze voorkomen. Hieronder vallen: ongewone gedachte-inhoud, lichte achterdocht, grootheidsideeën, perceptuele veranderingen en gedesorganiseerde spraak. Groep 2: ‘kortdurende en beperkte tussentijds optredende psychotische symptomen’ (BLIPS, brief limited intermittend psychotic symptoms). Dit zijn psychotische symptomen die minder dan zeven dagen duren en spontaan herstellen, of symptomen met een psychotische intensiteit die heel weinig frequent voorkomen. Groep 3: ‘familiale belasting’ (trait and state risk factors). In deze groep vallen de jongeren met een eerstegraads familielid met een psychotische stoornis of jongeren met een schizotypische persoonlijkheidsstoornis en een achteruitgang in functioneren. Bij deze jongeren moeten de symptomen ten minstens een maand duren in combinatie met een daling van de score op de Global Assessment of Functioning (GAF) met 30% (Yung et al., 2003; Klaassen et al., 2006). In Nederland wordt in het Academisch Medisch Centrum onderzoek gedaan naar de prodromale fase van een psychose binnen het VORS-project (Vroegtijdige Onderkenning Riskante Symptomen). Dit is onderdeel van het EPOS-project, wat 6

staat voor European Prediction of Psychosis Study. Het doel van dit onderzoek is het voorspellen van een eerste psychose, waarbij er systematisch, op meerdere niveaus, wordt gekeken naar indicatoren voor het risico op psychose. Ook wordt de predictieve validiteit van deze variabelen geëvalueerd, worden de afwijkingen in de prodromale fase onderzocht en worden therapeutische en preventieve interventies ontwikkeld. De studie is opgezet als een longitudinale veldstudie met herhaalde metingen om de risicopersonen te volgen (EPOS-protocol, 2002).

1.3. Predictie Het onderzoek naar indicatoren voor het risico op een psychose wordt zowel in de gedragsmatige als in de neurofysiologische hoek gedaan om er achter te komen welke factoren een voorspellende waarde kunnen hebben. Uit onderzoek van Yung et al. (2003) kwamen verscheidene gedragsmatige dan wel pathologische voorspellers naar voren. Een lange duur van prodromale symptomen voordat de patiënt professionele hulp gaat zoeken bleek een voorspeller voor het ontwikkelen van een psychose binnen een jaar te zijn. Ook toenemende sociale anhedonie, terugtrekking en laag sociaal functioneren ten tijde van de intake zijn mogelijke voorspellers van een transitie (Velthorst et al., 2009; Yung et al., 2003). Potentiële neurofysiologische voorspellers voor een psychose zijn Event Related Potentials (ERP’s) en Evoked Potentials (EP’s) (Hua Hall et al.,2006; Nieman & van Tricht, in press). Event Related Potentials en Evoked Potentials zijn de elektrofysiologische reacties van de hersenen op gebeurtenissen (’events’) in de omgeving die gemeten worden met een elektro-encefalogram (EEG). Deze gebeurtenissen kunnen eenvoudige zintuiglijke prikkels zijn, zoals tonen, lichtflitsen of elektrische stimulatie van de huid. Als het EEG geregistreerd wordt terwijl een stimulus wordt aangeboden, ontstaat er een identificeerbaar patroon van een aantal positieve en negatieve pieken in het EEG en deze pieken in het signaal zijn de ERP’s of EP’s. Het verschil tussen EP’s en ERP’s ligt in het onderscheid tussen vroege, tussenliggende en late componenten (Nieman & van Tricht, in press). EP’s zijn preattentieve vroege componenten en treden op binnen 50 msec na de stimulus. Een voorbeeld hiervan is de P50. Late componenten, zoals de P300, vinden plaats 200 msec na de stimulus en worden ERP’s genoemd. Meestal worden EP’s en ERP’s onder dezelfde noemer geschaard en ook in deze studie worden zowel de P50 als de P300 als ERP’s aangeduid. 7

Het menselijk brein krijgt constant sensorische prikkels binnen en heeft als functie overbodige en niet gewilde stimuli te negeren en sensorische informatie die verder verwerkt moet worden, te selecteren. Dit filteren van overbodige stimuli werkt bij mensen met schizofrenie of verwante psychotische stoornissen niet optimaal waardoor zij een te veel aan informatie binnen krijgen (Hua Hall et al., 2006). Deze stimulus selectie gebeurt onder andere tijdens pre-attentieve stadia van informatieverwerking en kan bestudeerd worden met behulp van de P50 (Louchart - de la Chapelle et al., 2003; Brockhaus-Dumke et al., 2008). Om het P50-signaal op te wekken krijgt de proefpersoon 2 klikjes te horen met een tussenpose van 50 milliseconden. Het uiteindelijke P50-signaal is het resultaat van een middeling over een flink aantal ‘trials’ van het EEG waarbij de proefpersoon telkens weer dezelfde stimulus krijgt aangeboden. De respons van de proefpersoon, de ‘gating response’, is gerelateerd aan het vermogen van een patiënt om herhaaldelijke stimuli uit te filteren om een te veel aan informatie te minimaliseren. Het vermogen tot gating wordt vaak geschat met behulp van de P50 ratio, oftewel de P50-amplitude na klik 2 (S2) gedeeld door de p50-amplitude na klik 1 (S1). Een andere manier om de gating response te berekenen is S2 af te trekken van S1 om zo een verschilscore te verkrijgen. Bij schizofreniepatiënten is de P50 ratioscore groter en de verschilscore kleiner dan bij gezonde controles, wat wil zeggen dat zij meer moeite hebben met het filteren van herhaaldelijk aangeboden stimuli dan gezonde controles (Bramon, Rabe-Hesketh, Sham, Murray & Frangou, 2004). De P50 is dus een zogenaamde vroege potentiaal die binnen 50 milliseconde optreedt en waarvan wordt aangenomen dat het een weerspiegeling is van een pre-attentief mechanisme is. Hierbij is geen bewuste respons nodig, het reflecteert alleen sensorische informatieverwerking. De P300 reflecteert de hogere cognitieve verwerking, zoals aandacht en geheugen (Nieman et al., 2002). Het is een positieve elektrische golf in het EEG die ongeveer 300 ms na de stimulus optreedt. Een veel gebruikte methode om de P300 op te wekken is het random aanbieden van een hoge toon die af en toe voorkomt tussen lage tonen, waarbij gevraagd wordt de aandacht te richten op de hoge tonen, bijvoorbeeld door deze te tellen, en de lage tonen te negeren (Bramon et al., 2008). Ook bij de P300 is het uiteindelijke signaal het resultaat van een middeling over een flink aantal ‘EEG-trials’ met telkens dezelfde stimulus. Van de P300 latentietijd wordt gedacht dat deze overeen komt met de tijd die besteed wordt aan het evalueren van de binnenkomende afwijkende stimulus; de snelheid van informatieverwerking (Hua 8

Hall et al. 2006). De P300 amplitude, voornamelijk de amplitude gemeten op de centrale pariëtale elektroden (Pz), weerspiegelt het vermogen om het werkgeheugen bij te werken (Nieman et al., 2002). Bij gezonde mensen is de P300 maximaal op Pz, terwijl schizofreniepatiënten juist een kleinere P300 amplitude op deze positie hebben (Nieman & van Tricht, in press; Jeon & Polich, 2003). Een gereduceerde P300 amplitude wordt niet alleen gevonden bij schizofreniepatiënten, maar vaak ook bij hun niet-zieke familieleden (Bramon et al., 2008). Bovendien bleek dat deze reductie op de centrale middenlijn elektrodes al zichtbaar is bij UHR patiënten (Frommann et al., 2008). Over beide neurofysiologische maten wordt in studies de vraag gesteld of het zogenaamde ‘trait’ of ‘state markers’ zijn. Met andere woorden, vormen deze ERP’s een trek die bij schizofreniepatiënten onafhankelijk van welke fase (prodromaal, begin of chronisch) stabiel is over tijd en onafhankelijk is van de fluctuatie van psychische symptomen. Of horen deze ERP’s bij een toestand die afhangt van fase waarin de schizofrene persoon zit en fluctueert deze met de psychische symptomen die op dat moment aanwezig zijn. De vraag of de P50 en P300 nu trait of state markers zijn, is niet eenduidig te beantwoorden, omdat onderzoeksresultaten niet in de dezelfde richting wijzen. Louchart - de la Chapelle et al. (2003) stellen dat de P50 een trait marker is van een onderliggend genetisch defect bij schizofrenie en uit genonderzoek blijken er onderliggende genetische afwijkingen te zijn (Freedman et al, 1997; Raux et al., 2002), maar er is ook informatie die wijst in de richting van de P50 als een state marker. Brockhaus-Dumke et al (2008) concluderen uit hun onderzoek dat de P50 beïnvloed wordt door toestandafhankelijke (state) factoren, omdat er geen baselineverschillen zijn in P50 ratio tussen de risico-, prodromale, en eerste episode schizofreniepatiënten. Ook bij de P300 worden tegenstrijdige bevingen gedaan. Enerzijds worden P300 afwijkingen ook gevonden bij niet zieke familieleden van schizofreniepatiënten (Bramon et al., 2008) en zijn deze afwijkingen al te zien voor de openbaring een psychose, iets wat pleit voor de P300 als trait marker. Anderzijds komt uit onderzoek naar voren dat de verschillen in P300 amplitude geassocieerd zijn met psychiatrische symptomen (Mathalon et al., 2000; Higashima et al., 2007). Bovendien komt uit het onderzoek van Mathalon et al. (2000) naar voren dat de P300 amplitude, samen met de psychiatrische symptomen, niet stabiel is op de lange termijn. 9

1.4. Relatie met psychiatrische symptomen Al eerder is de relatie van ERP’s met psychiatrische symptomen genoemd. In een recent review artikel werd geconcludeerd dat de P50 zijn nauwelijks tot geen correlaties vertoond met positieve of negatieve symptomen van schizofrenie (Potter, Summerfelt, Gold & Buchanan, 2006). Er zijn juist wel aanwijzingen dat er een relatie is tussen de P300 en het verloop van psychiatrische symptomen. In het onderzoek van Mathalon et al.(2000) werd onderscheid gemaakt tussen de twee componenten van de P300, waarbij de P300b visueel werd afgenomen en correleerde met negatieve symptomen en waarbij de P300a auditief werd afgenomen en correleerde met de depressie en angst symptomen. Wanneer de negatieve symptomen verbeterden, nam ook de P300b amplitude toe in grootte. Higashima et al. (2002) vonden alleen een relatie tussen de P300 en positieve symptomen, inclusief wanen en conceptuele desorganisatie. Er is een vermoeden dat positieve symptomen veroorzaakt worden door pathologie in de linker hemisfeer. De linker hersenkwab representeert onder andere verbale cognitieve processen en mogelijk is disfunctie in dit hersengebied een oorzaak van denkstoornissen en auditieve hallucinaties aangezien deze stoornissen van verbale aard zijn. (Higashima et al., 2002). Hoewel dit nu nog vermoedens zijn, vormen ze wel een ingang voor verder onderzoek naar de relatie tussen ERP’s en psychiatrische symptomen bij patiënten met een ultra hoog risico op een psychose.

1.5. Doel van deze studie Uit neurofysiologisch onderzoek naar de P50 en de P300 weten we dat schizofreniepatiënten minder goed zijn in respectievelijk het selecteren van informatie en meer moeite hebben met het bijwerken van het werkgeheugen waarbij ze ook langer de tijd nodig hebben om informatie te verwerken dan gezonde controles (Bramon et al., 2004). Deze neurofysiologische afwijkingen bij schizofreniepatiënten heeft men ook in verband gebracht met de bijbehorende psychiatrische symptomen (Potter et al, 2006; Higashima et al., 2002) en de fase van de ziekte waarin de patiënt verkeert (Brockhaus-Dumke et al., 2008; Mathalon et al., 2000). Naar patiënten die een ultra hoog risico lopen op het ontwikkelen van een psychose is minder neurofysiologisch en psychiatrisch onderzoek gedaan. Een psychotische stoornis valt echter onder hetzelfde cluster als schizofrenie en daarom worden de onderstaande vraagstellingen en hypothesen gesteld op basis van wat we van schizofreniepatiënten 10

weten. Net als bij schizofrenie is het bij een psychose van groot belang om vroeg te herkennen of iemand risico loopt op het ontwikkelen hiervan. Op basis van de criteria van Yung et al. (2003) kan de transitie naar psychose voorspeld worden met een betrouwbaarheid van 10-40% (Klaassen et al., 2006). Het is van belang dit percentage te verhogen zodat in de toekomst mogelijk gerichter een interventie kan worden aangeboden met als doel een eerste psychose uit te stellen of te voorkomen. Daarom wordt in dit onderzoek een groep die ultra hoog risico loopt op een psychose onderzocht. Er zal worden gekeken naar afwijkingen in de P50 en P300 bij mensen met een ultra hoog risico op het ontwikkelen van een psychose. Daarnaast wordt de relatie met deze neurofysiologische maten en het psychiatrisch functioneren in kaart gebracht. Alle proefpersonen worden gedurende drie jaar gevolgd om te onderzoeken of er veranderingen plaats vinden. In UHR groep zullen ten tijde van de tweede meting twee groepen ontstaan: een groep die wel (UHR+T) en een groep die geen transitie (UHRnT) naar psychose heeft doorgemaakt. In dit kader zijn de volgende onderzoeksvragen opgesteld: zijn er baseline verschillen in de P50 en de P300 tussen de patiënten die uiteindelijk wel een psychose hebben doorgemaakt, patiënten die geen transitie hebben doorgemaakt en gezonde controles? Hebben de P50 en P300 een voorspellende waarde voor de ontwikkeling van een psychose? Is er progressie van neurofysiologische stoornissen na openbaring van een psychose? En is er een relatie tussen de P50 en P300 en psychiatrisch functioneren? Hoewel nog relatief weinig ERP onderzoek is gedaan bij ultra hoog risico patiënten zijn in dit kader de volgende hypothesen opgesteld: 1.

a. Bij baseline verloopt de informatieselectie (grotere P50 ratio, kleinere verschilscore) bij de UHR+T groep minder goed dan bij de UHRnT groep en de gezonde controles. b. Bij baseline zullen UHR+T patiënten meer moeite hebben met het bijwerken van het werkgeheugen (kleinere P300 amplitude) en een langzamere informatieverwerking hebben (langere P300 latentietijd) dan de UHRnT groep en controles.

2.

Wanneer de neurofysiologische maten van de UHR+T groep bij baseline al verschillen van de andere groepen, wordt verwacht dat deze een voorspellende waarde hebben voor het doormaken van een transitie in de toekomst. 11

3.

Net als schizofrenie wordt een psychotische stoornis als een progressieve aandoening gezien (Frommann et al, 2008., Higashima et al., 2002). Daarom wordt verwacht dat de P50 ratio groter en de verschilscore kleiner is geworden en dat de P300 amplitude kleiner en de P300 latentietijd langer is bij de follow up.

12

2. Methode

2.1. Proefpersonen 2.1.1. Ultra hoog risico groep. Er werden 61 participanten, waarvan 19 vrouwen in de ultra hoog risico (UHR) groep voor het ontwikkelen van een psychose geïncludeerd. Deze UHR deelnemers zijn doorverwezen naar het Academisch Medisch Centrum (AMC), Amsterdam, door psychiaters en psychologen voor een second opinion met de vraag of er een psychotische ontwikkeling plaats vindt. De participanten werden onderzocht binnen de ‘Dutch Prediction of Psychosis Study’ (DUPS) in de Adolescentenkliniek van het AMC. Inclusiecriteria voor de UHR groep waren: leeftijd tussen de 15 en 35 jaar en behorend tot één van de vier groepen (Yung et al., 2003; McGorry, Yung & Philips, 2003). Groep 1: ‘geringe positieve symptomen’ (attenuated positive symptoms). Dit is een groep met jongeren die milde psychotische symptomen hebben. Het verschil met ‘gewone’ psychotische symptomen is de verminderde intensiteit en frequentie waarmee ze voorkomen. Hieronder vallen: ongewone gedachte-inhoud, lichte achterdocht, grootheidsideeën, perceptuele veranderingen en gedesorganiseerde spraak. Groep 2: ‘kortdurende en beperkte tussentijds optredende psychotische symptomen’ (BLIPS, brief limited intermittend psychotic symptoms). Dit zijn psychotische symptomen die minder dan zeven dagen duren en spontaan herstellen, of symptomen met een psychotische intensiteit die heel weinig frequent voorkomen. Groep 3: ‘familiale belasting’ (trait and state risk Factors). In deze groep vallen de jongeren met een eerstegraads familielid met een psychotische stoornis of jongeren met een schizotypische persoonlijkheidsstoornis en een achteruitgang in functioneren. Bij deze jongeren moeten de symptomen ten minstens een maand duren in combinatie met een daling van de score op de Global Assessment of Functioning (GAF) met 30% (Yung et al, 2003.; Klaassen, Nieman, Becker & Linszen, 2006; American Psychiatric Association, 2001). Groep 4 (extra criterium voor dit onderzoek): ‘basissymptomen’: aanwezigheid van tenminste twee van de volgende negen zelfgerapporteerde verstoorde cognitieve en perceptuele basissymptomen die tenminste een gemiddelde

13

ernst hebben gedurende de laatste 3 maanden: onvermogen de aandacht te verdelen, gedachteninterferentie, -druk en -blokkade, verstoring van receptieve en expressieve spraak, stoornissen in het abstract denken, vluchtige betrekkingsideeën, vasthouden van de aandacht door details in het gezichtsveld. De exclusiecriteria waren: een eerder doorgemaakte psychotische episode langer dan week zoals vastgesteld wordt middels de Structural Clinical Interview for Diagnosis (SCID) sectie B en C (Spitzer, Williams, Gibber & First, 1992), symptomen veroorzaakt door middelenmisbruik, zoals wordt vastgesteld middels de SCID sectie J en L, een IQ beneden de 85 gemeten met de Nederlandse Leestest voor Volwassenen (Schmand, Bakker, Saan & Louman, 1991), stoornissen in de visus, endocriene aandoeningen en neuropsychologische stoornissen (bijvoorbeeld gesloten hoofdletsel). De UHR deelnemers vertoonden tijdens de eerste VORS-intake genoeg symptomen om te kunnen spreken van een verhoogd risico op een psychose. Dit werd bepaald aan de hand van de score op de SIPS-SOPS (Structured Interview for Prodromal Symptoms en de Scale of Positive Symptoms). De SIPS is een uitgebreid diagnostisch interview speciaal geconstrueerd om het hele spectrum van prodromale signalen en symptomen uit te vragen. Wanneer er een score tussen de 3 en 5 op positieve symptomen werd gehaald, viel de proefpersoon in de UHR groep. Een transitie naar psychose werd vastgesteld wanneer de UHR deelnemer een score boven de 4 had op de PANSS-items ‘hallucinaties’, ‘wanen’ of ‘formele denkstoornissen, langer dan een week. Om een officiële DSM-IV diagnose te stellen werd bij alle patiënten na transitie de SCID afgenomen. Na transitie werden deze patiënten als volgt gediagnosticeerd: schizofrenie (n=12), schizofreniforme stoornis (n=3), schizoaffectieve stoornis (n=2) en kortdurende psychotische stoornis (n=1). Allen gaven schriftelijke toestemming. Ten tijde van het onderzoek slikten 28 UHR deelnemers medicatie. Dit waren atypische antipsychotica zoals risperidon, olanzapine, seroquel (n=11), het typische antipsychoticum haloperidol (n=4), antidepressiva (n=8) en anxiolytica (n=3).

2.1.2. Controlegroep. Er zijn 28 controle proefpersonen (15 vrouwen) geïncludeerd die gematched werden op leeftijd en premorbide intelligentie van de UHR groep. De controlegroep bestond veelal uit scholieren en studenten. Exclusiecriteria waren visuele stoornissen, endocriene ziekten, psychiatrische ziekte in het heden of verleden, 14

familiegeschiedenis van psychiatrische ziekten (bij eerste en tweedegraads familieleden), neuropsychologische stoornissen (bijvoorbeeld gesloten hoofdletsel) en een IQ lager dan 85. Bij de controle proefpersonen werden de SIPS en de BSAPS afgenomen om te screenen op ultra hoog risico symptomen. Indien zij een score hoger dan 3, wat een risico op een psychose indiceert, hadden werden zij geëxcludeerd. Nadat het doel van studie aan de proefpersonen was uitgelegd werd een informed consent verkregen. Voor deelname aan de metingen kregen de proefpersonen 40 euro vergoeding.

2.2. Metingen 2.2.1. ERP-opname. De proefpersonen lagen op een ziekenhuisbed in de EEG-kamer op de afdeling klinische neurofysiologie in een lichtgedimde, stille kamer. Voordat er werd begonnen met het meten van de P50 en de P300 werd er eerst vijf minuten artefactvrij geregistreerd met de ogen open en daarna met de ogen dicht. Eenentwintig elektroden werden volgens het internationale 10-20 systeem geplaatst, met een referentie-elektrode op het mastoid (bot bij het oor) waarbij de oren zijn doorverbonden en een grondelektrode op het voorhoofd. Aanvullend werden er vier elektroden aan de zijkanten van beide ogen aangebracht en boven en beneden het linker oog voor de registratie van oogknippers en oogbewegingen. De elektrodeweerstand werd beneden de 5Ω gehouden op alle elektroden. Het EEG werd opgenomen met een band-pass filter van 0.04-300 Hz met een sampling rate van 1000 Hz. Hoewel er overal op het hoofd elektroden werden geplaatst, werd er in de analyses alleen gekeken naar de middelste elektrodeposities; frontaal (Fz), pariëtaal (Pz) en centraal (Cz). In de literatuur wordt namelijk meestal alleen gekeken naar deze middenlijnelektrodes (Bramon et al., 2004; Bramon et al., 2008). De P300 golf is bij gezonde mensen maximaal pariëtaal (Hayashida et al., 1993). De P50 wordt meestal alleen op Cz geanalyseerd, en dit onderzoek ook op Fz en/of Pz. De EEG-data van elke proefpersoon werden opgeslagen in een database voor off-line vervolganalyse met Brain Vision Analyzer (Brainproducts: http://www.brainproducts.com).

2.2.2. Opname methode P50. Voor het meten van de P50 werd de patiënt verteld dat hij door een koptelefoon twee klikjes (dual click paradigma) achter elkaar te horen 15

krijgt waar hij niets mee hoeft te doen en niet op hoeft te reageren. Vooraf werd gekeken wat de gehoordrempel van de proefpersoon was door de audiostimulator langzaam omlaag te draaien (beginnend vanaf ± 30 dB). Bij deze gehoordrempel werd 50 dB opgeteld, dit is het geluidsniveau waarmee de klikjes worden aangeboden. Na het vaststellen van de gehoordrempel, kreeg de proefpersoon eerst drie oefenstimuli te horen om te wennen aan test. Daarna werd de werkelijke test gestart. Er werd gebruik gemaakt van een computerprogramma om te klikjes te weeg te brengen, waarbij er in totaal 72 klikjes werden aangeboden met een random tijdsinterval van acht of negen seconden. De test nam 10 minuten in beslag. De signalen werden digitaal gefilterd met een low-pass filter van 50 Hz en een high-pass filter van 10 Hz (24 dB/oct) en werden weergegeven tussen 50 ms vóór de stimulus en 450 ms na de stimulus. Het uiteindelijke signaal is het resultaat van een middeling over een flink aantal trials van het EEG waarbij de proefpersoon telkens weer dezelfde stimulus krijgt aangeboden. Afnamen zonder duidelijke positieve golf in het 100 ms poststimulus interval en afnamen met elektro-oculogram activiteit (oogknippers), myogene artefacten groter dan 40 µV, of een alpha activiteit tijdens de opnameperiode, werden niet meegenomen in de analyse.

2.2.3. Piekdetectie P50. Om uit de EEG-golven de P50 te identificeren en te kwantificeren werd er gebruikt gemaakt van een algoritme. De geconditioneerde P50 (S1) werd opgespoord middels een automatische piekdetectie (Brainproducts: http://www.brainproducts.com) en geselecteerd als hoogste piek wanneer deze binnen de 40 en 80 ms seconden poststimulus viel. In dit onderzoek diende voor de P50 tussen de 20 en 60 ms een negatieve golf, de N40, te zijn opgetreden. De test P50 piek (S2) werd vervolgens geselecteerd als de meest positieve golf in de latentietijd gelijk aan de latentie geconditioneerde response ± 10 ms. Ook voor de test P50 piek gold dat deze de meest positieve piek moest zijn en binnen de 40 en 80 ms moest vallen. In dit onderzoek was het optreden van de N40 een voorwaarde voor het optreden van de P50, vandaar dat er een correctie op de uiteindelijke amplitudewaardes is toegepast. De uiteindelijke amplitude werd berekend door het verschil te nemen tussen de positieve piek (P50) en de voorafgaande negatieve piek (N40) voor zowel de geconditioneerde als de test P50 golf op Fz, Cz en Pz (P50 N40). Er is echter discussie gaande over wat de beste manier is om de P50 te analyseren. Niet alle onderzoeken stellen dat het optreden van de N40 een voorwaarde 16

moet zijn voor het optreden van een P50; zij corrigeren dus niet voor de N40 en gebruiken de ongecorrigeerde P50-waarde. Om de P50 gating te berekenen werd er gebruik gemaakt van twee methoden. De ratioscore werd berekend door de amplitude van de test stimulus te delen door de amplitude van de geconditioneerde stimulus (amplitude P50 S2 / amplitude P50 S1). De verschilscore werd berekend door de amplitude op S2 af te trekken van de amplitude op S1 (amplitude P50 S1 – amplitude P50 S2). Er is nog geen consensus bereikt over wat de beste methode is om de gating respons te benaderen, vandaar dat in dit onderzoek beide methoden worden toegepast.

2.2.4. Opname methode P300. Voor het meten van de P300 werden middels een computerprogramma de target stimuli (hoge tonen) met een frequentie van 2000 Hz gepresenteerd en de niet-target-stimuli (lage tonen) met een frequentie van 1000 Hz (oddball paradigma). De verdeling van de tonen was 80% non-target en 20% target met een duur van 100 ms in een random volgorde. De proefpersonen kregen de instructie de targets te tellen en op deze reageren middels het indrukken van een knop. Het aantal getelde tonen werd gevraagd aan het eind van de sessie. Om proefpersonen te laten wennen aan de taak kregen ze eerst drie oefenpogingen waarbij de target en niet-target stimuli werden gepresenteerd. De stimuli werden gegenereerd met een inter-stimulus interval van 1480 milliseconde, dat wil zeggen een stimulatiefrequentie van 0.67 Hz. Net als bij de P50 werden signalen digitaal gefilterd met een low-pass filter van 50 Hz en een high-pass filter van 10 Hz (24 dB/oct) en werden ze weergegeven tussen 50 ms vóór de stimulus en 450 ms na de stimulus. Het uiteindelijke signaal is wederom het resultaat van een middeling over een flink aantal EEG-trials met telkens dezelfde stimulus. Het maximale toegestane absolute verschil tussen twee waarden in een segment was 200 µV en de maximale toegestane spanningssprong was 50 µV. Segmenten waarin deze waarden werden overschreden werden verwijderd. Tijdsperioden werden gescheiden gemiddeld voor de targettonen. Als het aantal van artefactvrije trials beneden de 26 lag, werd de desbetreffende opname geëxcludeerd van verdere analyse (van Tricht et al., in press).

2.2.5 Piekdetectie P300. De P300 werd gedefinieerd als een positieve golf gegenereerd door target tonen en piekt tussen 250 en 450 ms poststimulus. Zowel de 17

piekamplitude als de pieklatentie op Pz en Cz werden berekend met een computeralgoritme. Target toon reactietijd en het aantal correcte hits werden voor alle groepen berekend. Indien de knop niet werd ingedrukt werd dat segment waarin niet gereageerd werd, geëxcludeerd.

2.3. Psychiatrische vragenlijsten. Naast neurofysiologisch onderzoek werden er tevens een aantal psychiatrische vragenlijsten afgenomen welke hieronder vermeld staan: Structured Interview for Prodromal Symptoms. Middels de SIPS werd uitgebreid gevraagd naar het hele spectrum van prodromale signalen en symptomen. De schaal bestaat uit 19 items (5 positieve, 6 negatieve, 4 desorganisatie en 4 algemene symptomen), waarop elk een score aan gegeven kan worden lopend van nul tot zes (Miller et al., 2003). Een score tussen de drie en de vijf op de positieve symptomen indiceert een risico op een psychose en een score van zes indiceert een psychose of een BLIPS. Global Assessment of Functioning (GAF; onderdeel van de SIPS). Zowel bij de UHR-groep als bij de controlegroep is ten tijde van de eerste meting het algemeen functioneren in kaart gebracht middels de GAF-score. Dit is een schaal van 0 tot 100, waarbij 0 ‘zeer slecht functioneren’ en 100 ‘zeer goed functioneren’ representeert. (American Psychiatric Association, 2001). Positive and Negative Syndrome Scale (PANNS). De PANNS bestaat uit 30 items waaraan elk een score van één tot zeven gegeven kan worden. Hieruit kunnen subscores voor de schalen positieve, negatieve en desorganisatie symptomen berekend worden (Kay, Fiszbein & Opler, 1987). Scale for the Assessment of Basic Symptoms - Prediction List (BSAPS-P. De BSABS-P bekijkt 17 geselecteerde zelf ervaren verstoringen in de cognitie en perceptie die als voorspellend worden gezien voor een transitie naar psychose op de lange termijn. Elk basis symptoom krijgt een score van nul tot zes naar mate van voorkomen (Klosterkötter et al, 1996).

2.4. Procedure Nadat ze zijn doorverwezen naar het DUPS-project werden alle UHR proefpersonen uitgenodigd voor een intake met een psychiater en een psycholoog. Tijdens deze intake kwamen onderwerpen als hun klachtengeschiedenis, familiegeschiedenis van 18

psychiatrische stoornissen en drugs- en/of medicijn gebruik aan bod. Vervolgens werden de SIPS, PANSS en de BSABS-P afgenomen in een gestandaardiseerde volgorde. De ouders of voogden werden gevraagd over de ontwikkeling van hun kind in een aparte intake. Elke deelnemer werd tijdens een stafvergadering besproken. Wanneer een deelnemer als ultra hoog risico werd bevonden, werd deze deelnemer gevraagd een schriftelijk informed consent te tekenen voordat hij deel zou nemen in het DUPS-project. In deze longitudinale studie werden de proefpersonen drie jaar lang gevolgd. Zij werden bovendien weer terugverwezen naar hun verwijzende geestelijke gezondheidszorg instituut. Sommigen kregen behandelingen, anderen werden alleen gevolgd. De patiënten, hun ouders of voogden en de verwijzende instanties werden gevraagd contact op te nemen met het DUPS-project in het geval dat de symptomen zouden toenemen. Aanvullend werden zij gezien voor een SIPS-interview na 9, 18 en 24 maanden en telefonisch geïnterviewd na 36 maanden. In dit onderzoek wordt gebruik gemaakt van de gegevens tijdens de intake en de meting na 24 maanden. Alle proefpersonen werden bij aankomst op de afdeling psychiatrie in het AMC door één van de proefleiders ontvangen en naar een rustige testruimte gebracht. Daar vulden ze eerst een formulier in met persoonlijke gegevens. Het afnemen van de psychiatrische vragenlijsten nam bij de controleproefpersonen ongeveer een half uur in beslag, bij de UHR proefpersonen een uur. Vervolgens werd de deelnemer naar de afdeling klinische neurofysiologie gebracht waar het neurofysiologisch onderzoek plaatsvond. Het neurofysiologisch onderzoek nam twee en een half uur in beslag. Alle deelnemers waren gevraagd niet te roken, drugs te gebruiken of koffie of andere cafeïnehoudende dranken te nuttigen de dag van het onderzoek. Bij de tweede meting verliep de procedure van afnemen van het onderzoek hetzelfde.

2.4. Statistische analyse Om te bepalen of de data normaal verdeeld was, werd de one-sample KolmogorovSmirnov test gebruikt. De P50 parameters bleken niet normaal verdeeld te zijn (P<.05), waardoor voor verdere analyses van de P50 non-parametrische testen werden toegepast. Verschillen tussen de groepen in hoogst genoten opleiding en geslacht werden geanalyseerd met een Chi-kwadraat-test.

19

De P300 amplitude- en latentiegemiddelden van de UHRnT, UHR+T en controle groep op baseline (t0) en follow up (t2) werden vergeleken middels een two-tailed ttest na gescheiden multivariate variantieanalyse (ANOVA’s) voor de P300 amplitude en latentie. De P50 gemiddelden van de ratio- en verschilscores van de drie groepen op t0 en t2 werden middels de non-parametrische Mann-Whitney test voor onafhankelijke variabelen vergeleken na een gescheiden non-parametrische KruskalWallis test. Met de Cox Regression Survival Analysis werd gekeken of de afwijkingen op de P50 en P300 op de baseline een voorspeller kunnen zijn voor een transitie. Hiermee werd de zogenaamde overlevingscurve berekend waarbij de hazard-ratio in feite het relatieve risico is dat iemand een transitie gaat doormaken. ‘Transitie naar psychose’ werd als statusvariabele gebruikt en ‘tijd in studie’ als tijdvariabele. De covariaten waren de ERP parameters waarvan gedacht word dat deze een voorspeller konden zijn. De progressie van afwijkingen in de P50 en P300 werd geanalyseerd met een Linear Mixed Models voor herhaalde metingen. Het verloop van variabelen over tijd kan zowel met een Repeated Measures ANOVA als met een Linear Mixed Models onderzocht worden. De reden dat hier gekozen is voor Linear Mixed Models is dat deze analyse beter kan omgaan met missende data en het feit dat er twee meettijdstippen zijn. Voor het uitvoeren van een Linear Mixed Model dient voorafgaand aan de analyse het bestand geherstructureerd te worden. Dit houdt in dat de ERP parameters per tijdstip niet meer verticaal naast elkaar staan, maar dat tijdstip één en twee horizontaal onder elkaar per proefpersoon staan met verticaal de ERPvariabelen. In onderstaand figuur is een versimpelde weergave van deze herstructurering weergegeven.

Figuur 1. Dataherstructurering.

20

In deze Linear Mixed Model werden de variabelen ‘tijd’ en ‘onderzoeksgroep’ ingevoerd als fixed effects, waarmee gekeken werd of er een hoofdeffect voor één van beiden optrad of een interactie-effect tussen beiden. De ERP parameters (alle P300 amplitudes en latentietijden en de ratio-en verschilscores van de P50) worden ingevoerd als afhankelijke variabele. Het ging hierbij om de interactie tussen tijd en groep. Wanneer deze interactie significant was werd deze post hoc onderzocht met een Wilcoxon matched pairs signed-ranks test. Aanvullend werd de relatie tussen de P50 en P300 (op Fz, Cz en Pz) en de uitkomsten van de psychiatrische vragenlijsten onderzocht. Correlaties tussen P50 en P300 parameters en de psychiatrische symptomen werden onderzocht met de nonparametrische correlatie test (Spearman’s Rho). (SPSS, versie 17).

21

3. Resultaten 3.1. Demografische en klinische gegevens. Bij baseline hebben 89 proefpersonen meegedaan aan dit onderzoek, waarvan 61 UHR proefpersonen en 28 gezonde controles. Bij follow up waren er 3 UHR+T en 19 UHRnT patiënten die niet terug kwamen. Deze drop-outs verschilden niet van de deelnemers die wel voor een tweede meting terugkwamen in leeftijd, sekse en hoogst genoten opleiding. Bij de tweede meting waren er 39 UHR participanten en 15 controlepersonen. In tabel 1 is de verdeling hiervan weergegeven.

Tabel 1. Verdeling proefpersonen. Baseline (T0)

Follow up (T2)

61

39

UHRnT1

43

24

19

UHR+T 2

18

15

3

28

15

13

UHR patiënten

Controles

Drop out

1

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake géén transitie naar een psychose door hebben gemaakt

2

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake wel een transitie naar een psychose door hebben gemaakt

Gemiddeld zat er tussen de eerste meting en de tweede meting 27 maanden (spreiding= 9-66 maanden, SD = 11.0). Het aantal maanden dat tussen de eerste en de tweede meting lag, was voor de controles significant hoger (M=36.3, SD=14.4) dan voor de UHR participanten (M=22.7, SD=5.0) (t(55)=-5.3, p=0.001). Van de 61 UHR deelnemers hebben er 18 een transitie naar een psychose doorgemaakt (30%). De gemiddelde periode tussen inclusie en transitie was 9,4 maanden (interval=2-25 maanden, SD=7.2). Tussen transitie en follow up zat gemiddeld 11.3 maanden (interval 2-20 maanden, SD = 6.1). Bij de follow up zijn er twee UHR+T patiënten waar de P50 niet gemeten is door technische problemen met de apparatuur op het moment van meten. Tabel 2 geeft de sociodemografische gegevens van alle proefpersonen weer. Zowel bij baseline als bij follow up waren er geen significante verschillen in leeftijd, sekse en hoogst genoten opleiding tussen de drie groepen.

22

Tabel 2. Sociodemografische variabelen bij baseline en follow up. UHRnT1 T0

Gemiddelde leeftijd

UHR+T2 T2

T0

Controles T2

T0

T2

(n=43)

(n=24)

(n=18)

(n=15)

(n=28)

(n=15)

19.3 (3.8)

21.5 (4)

20.6 (4)

22.3 (4.3)

20 (3.3)

23.1 (4)

Geslacht (man/vrouw)

29 /14

17/7

13/5

11/4

13/15

9/6

Hoogst

1

6

2

0

0

2

0

genoten

2

13

6

6

1

2

1

3

11

7

7

2

7

1

4

12

7

5

6

14

13

opleiding

3

onbekend

1

2

0

6

3

0

101.4 (9.5)

--

104.4 (8.4)

--

106.9 (10.4)

--

20

5

7

6

1

1

Cannabisgebruik (n)

9

6

4

2

2

0

Alcoholgebruik (n)

19

1

6

0

1

1

IQ (NLV-score) Medicatie (n)

Waarden zijn gemiddelden (SD) 1

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake géén transitie naar een psychose door hebben gemaakt

2

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake wel een transitie naar een psychose door hebben gemaakt

3

Hoogst genoten opleiding op een schaal van 1 tot 4: 1. lager onderwijs/voorbereidend

beroepsonderwijs, 2. middelbaar algemeen voortgezet onderwijs/middelbaar beroepsonderwijs, 3. hoger algemeen voortgezet onderwijs/hoger beroeps onderwijs, 4.voorbereidend wetenschappelijk onderwijs/wetenschappelijk onderwijs

Tabel 3. P50 ratioscore (S2/S1) en verschilscore (S1-S2) bij baseline en follow-up. UHRnT1

Ratioscore

UHR+T2

Controles

T0

T2

T0

T2

T0

T2

(n=43)

(n=24)

(n=18)

(n=13)

(n=28)

(n=15)

Fz

0.7(0.8)

1(1.4)

0.6(0.4)

1.3(1.6)

0.6(0.3)

0.7(0.8)

Cz

0.7(0.7)

0.6(0.4)

0.6(0.3)

1.2(0.8)*

0.6(0.5)

0.5(0.5)

Pz

1.2(1.5)

1.6(2.2)

1.2(1.1)

2.3(2.9)

1(0.9)

1.7(2.5)

Verschilscore Fz

1.1(1.1)

0.8(1.3)

1.6(1.5)

0.9(1.9)

1.1(0.9)

1.3(1)

Cz

1.2(1.5)

1(1.1)

1.3(1.4)

0.2(1.7)

1.2(1.3)

1.5(1.2)

Pz

0.5(1.1)

0.1(1.4)

0.6(0.9)

-0.2(1.3)

0.7(1.1)

0.1(1.3)

Waarden zijn gemiddelden (SD) * p ≤ 0.05 ** p ≤ 0.01 1

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake géén transitie naar een psychose door hebben gemaakt.

2

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake wel een transitie naar een psychose door hebben gemaakt

23

3.2. Baselineverschillen P50 en P300. 3.2.1. P50 bij baseline. In tabel 3 staan de ratio- en verschilscores. De drie groepen verschilden niet in ratio- of verschilscore op de P50 bij de eerste meting.

3.2.2. P300 bij baseline. Tabel 4 geeft de amplitudes en latentietijden van de P300 weer op de centrale (Cz) en pariëtale (Pz) elektrodeposities bij de drie onderzoeksgroepen.

Tabel 4. P300 bij baseline en follow-up. UHRnT1

UHR+T2

T0

T2

T0

Controles T2

T0

T2

(n=43)

(n=24)

(n=18)

(n=15)

(n=28)

(n=15)

Latentie

Cz

294.9(30.5)

295.2 (28.8)

299.6 (31.9)

305.4 (25.2)

296 (29.4)

310.9 (36.7)

Pz

307.7 (31)

305.6 (24.4)

306.3 (31.1)

315.8 (26.1)

308.8 (31.4)

318.7 (31.3)

Amplitude

Cz

14.5 (7)**

14.5 (7.3)

12.2 (3.7)**

10.8(4.1)**

19.6 (7.7)

17.4 (8.9)

Pz

16.5 (6)**

16.4 (6.3)

10.9 (2.3)**

10.8 (3.7)**

22.9 (7.6)

20.9 (8.5)

Hit rate % Reactietijd (sec.)

99.8 .41 (.1)

99.6 .41 (.1)

99.5

99.6

99.2

99.7

.47 (.1)

.48 (.1)

.40 (.1)

.45 (.1)

Waarden zijn gemiddelden (SD) * p ≤ 0.05 ** p ≤ 0.01 1

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake géén transitie naar een psychose door hebben gemaakt

2

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake wel een transitie naar een psychose door hebben gemaakt

Uit de baseline analyse bleek dat er conform verwachting significante verschillen in amplitudes waren tussen de groepen op zowel de centrale elektrodes (F=7.8, p=.001) als op de pariëtale elektrodes (F=22.2, p<.001). Er was geen baselineverschil in latentietijd tussen de groepen. Uit opvolgende t-tests voor onafhankelijke groepen blijkt dat de P300 amplitude van de UHRnT patiënten zowel op Cz (t=2.88, p=.005) als Pz (t=3.95, p<.001) kleiner is dan die van de controles. Het P300 baselineverschil tussen de UHR+T en controlegroep was nog sterker (Cz: t=4.33, p=.001; Pz: t=7.77, p<.001). De twee UHR groepen verschilden dus beiden van de controlegroep, waarbij de patiënten die een transitie door hebben gemaakt sterker verschilden van de controles dan de patiënten die geen transitie doormaakten. Bovendien gold voor de amplitude op Pz dat deze in de UHR+T groep significant kleiner was dan in de UHRnT groep (Pz: t=5.27, p<.001). Dit wil zeggen dat UHR patiënten die een transitie doormaken een kleinere 24

amplitude bij baseline hebben dan de UHR patiënten die geen psychose kregen. Figuur 2 geeft de amplitudes gemiddeld per onderzoeksgroep op Pz en Cz weer. Er waren geen significante verschillen in reactietijd en aantal hits tussen de drie groepen.

Figuur 2. Amplitudes gemiddeld per onderzoeksgroep op Pz en Cz.

3.3. Predictie P50 en P300. Met de Cox Regression Survival Analysis werd onderzocht of een van de parameters van de P300 of de P50 als voorspeller voor het krijgen van een psychose aangeduid kon worden. Transitie naar psychose werd als statusvariabele gebruikt en tijd in studie als tijdvariabele. De covariaten waren de ERP parameters waarvan gedacht werd dat deze een voorspeller konden zijn. Daarom werden de P300 amplitude op Cz en Pz en de P50 ratioscore op Cz als covariaat in het model gebruikt. De P50 parameters hadden geen voorspellende waarde voor het ontwikkelen van een psychose. De P300 amplitude bleek wel een voorspeller voor het ontwikkelen van een psychose te zijn (B=-.34, Wald=16.78, p<.001, HR=1.39, 95% betrouwbaarheidsinterval voor HR: 0.62-0.84). Dit betekent dat het relatieve risico op het ontwikkelen van een psychose met 39% toeneemt wanneer de amplitude op Pz afneemt met één µV. In onderstaand figuur zijn de overlevingscurven van de groepen met een grote (boven UHR gemiddelde) en kleine (beneden UHR gemiddelde) amplitude weergegeven. Deze overlevingscurve laat zien dat UHR deelnemers met een amplitude kleiner dan 14.7 minder overleven. Overleving wil in dit geval zeggen dat de proefpersoon het ‘event’, dus de psychose, niet krijgt. Het verloop van de curve 25

verschilde significant tussen de groepen met een gemiddelde grote en kleine amplitude (Log Rank (Mantel Cox) = 10.48, p=.001).

Figuur 3. Overlevingscurve

3.4.Progressie P50 en P300. 3.4.1. Progressie P50. De follow up meting van de p50 staan net als de baselinemeting in tabel 4 weergegeven. In tegenstelling tot de baseline is er bij de follow up wel een significant verschil tussen de groepen. De ratioscore op Cz verschilde significant tussen de groepen (χ²=7.4, df=2, p=.025). Na een opvolgende Mann-Whitney test bleek dat de UHR+T groep een hogere ratioscore dan zowel de controlegroep had (U=75, N=21, N2=13, p=.029) als de UHRnT groep (U=36, N=13, N2=13, p=.012). In de P50 verschilscores werden ook ten tijde van de follow up geen verschillen gevonden. Om te onderzoeken of er een progressie in toename van de P50 ratioscore plaatsvond tussen de twee metingen werd een Linear Mixed Models met herhaalde metingen analyse toegepast. De variabelen ‘tijd’ en ‘onderzoeksgroep’ ingevoerd als fixed effects en de ERP parameters als afhankelijke variabele. Er werd een interactie effect gevonden tussen tijd en groep voor de ratioscore op elektrodepositie Cz 26

(F=4.80, p=.01). Dit betekent dat de groepen van elkaar verschillen over tijd. Er kwam naar voren dat de transitiegroep significant verschilde ten opzichte van de controles over tijd. Met een Wilcoxon matched-pairs signed-ranks test is deze verandering nader onderzocht en bleek dat zoals verwacht in de transitiegroep de ratioscore op de tweede meting significant hoger is dan bij baseline (z=2.34, N– Ties=13, p=0.019).

3.4.2. Progressie P300. In tabel 3 staan tevens de onderzoeksresultaten voor de tweede meting van de P300 weergegeven. Het bleek dat ook bij follow-up significante verschillen in amplitudes waren tussen de groepen op zowel de centrale elektrodes (F=3.43, p=.04) als op de pariëtale elektrodes (F=9.62, p<.001). De latentietijd verschilde niet tussen de groepen bij de follow-up. Uit opvolgende t-tests is gebleken dat de P300 amplitude van de UHR+T patiënten significant kleiner is dan die van de controles op zowel Cz (t(30)==-2.77, p=.01) en Pz (t(30)=4.46, p<.001. Bovendien gold nu niet alleen voor Pz maar ook voor Cz dat UHR+T een significant kleinere P300 amplitude hebben dan UHRnT patiënten (Cz: t(36)=2.01, p=.05; Pz: t(36)=3.11, p<.004). Patiënten die een transitie hebben doorgemaakt hebben bij de tweede meting dus een kleinere P300 amplitude op Pz en Cz dan patiënten die geen transitie hebben doorgemaakt. In tegenstelling tot de baselinebevindingen zijn er bij follow up hebben UHRnT geen significant kleinere amplitude meer dan controlepersonen Ook voor de P300 amplitudes op Pz en Cz is een Linear Mixed Models uitgevoerd. Hieruit bleek dat er noch een hoofdeffect voor tijd noch een interactieeffect van tijd*groep was voor de amplitudes van de p300. De P300 amplitudes op Cz en Pz worden na verloop van tijd dus niet kleiner, zelfs niet na het doormaken van een psychose. Er was echter wel een hoofdeffect voor groepen op zowel Cz (F=10.07, p<.001) als Pz (F=29.69, p=0.009) wat valt te rijmen met het feit dat er op zowel baseline als follow-up meting ook verschillen zijn tussen de groepen in amplitude.

3.5. Relatie P50 en P300 met psychiatrische symptomen. Er zijn geen significante correlaties gevonden tussen de ERP parameters P50 en P300 en de negatieve en positieve subschalen van de psychiatrische vragenlijsten. Er was een trend waar te nemen in de relatie tussen een kleinere P300 amplitude op Pz en de subschaal negatieve symptomen van de PANNS (rho= -.0433, p=.0.073). Gezien het 27

feit dat er toch enige trend in de correlaties is, is voor alle afzonderlijke items van de psychiatrische vragenlijsten een correlatieanalyse uitgevoerd. Uit deze analyse kwam naar voren dat er een trend is in correlatie tussen een hogere score op het negatieve symptoom ‘afgenomen rijkheid aan ideeën, gemeten met de SIPS, en een kleinere P300 amplitude op Cz (rho=-.425, p=.078). Het positieve symptoom ‘opwinding’, gemeten met de PANSS, vertoonde een positieve relatie met de P50 ratioscore op Cz (rho=.559, p=.02). Tabel 5. Psychiatrische kenmerken van UHR patiënten en controles bij baseline en follow-up. UHRnT1

UHR+T2

Controles

T0

T2

T0

T2

T0

T2

(n=43)

(n=24)

(n=18)

(n=15)

(n=28)

(n=15)

51.2 (11.6)

67.8 (9.8)

47.2 (12.9)

54.3 (13.1)

87.6 (6.5)

--

59 (11.2)

68.5 (9.3)

58.3 (14.6)

55.5 (15.2)

69.7 (35.1)

--

GAF3 huidig hoogst afgelopen jaar PANNS4 positieve symptomen

11.9 (2.6)

8.7 (2.3)

12.4 (2.5)

10 (0)

--

--

negatieve symptomen

11.5 (4.8)

8.7 (3.1)

13.5 (4.7)

9.5 (0.7)

--

--

algemene pathologie

24.05 (5.1)

-0.2 (2.6)

25.6 (6.3)

0.5 (0.7)

--

--

positieve symptomen

11.1 (3.6)

3.9 (3)

11.8 (4.1)

12.6 (8.4)

1.2 (1.4)

--

negatieve symptomen

12.4 (6.8)

6.1 (5.8)

17.3 (5.9)

16.4 (9.1)

0.9 (1.1)

--

desorganisatie

4.7 (2.8)

2.1 (1.4)

5.9 (2.7)

5.8 (3.7)

0.7 (0.9)

--

algemene pathologie

8.8 (4.4)

3.4 (3.5)

9.9 (3.5)

7.4 (4.4)

0.6 (1)

--

16.8 (9.5)

6.7 (6.2)

12.2 (7)

10 (4.7)

1.3 (2)

--

perceptuele stoornissen

10 (8.7)

3.9 (5.4)

8.6 (7.5)

3 (1.7)

0.9 (1.8)

--

motorische stoornissen

1.7 (2.8)

0.2 (0.6)

2.3 (2.7)

--

0 (0.2)

--

SIPS5

BSAPS-P

6

denkstoornissen

Waarden zijn gemiddelden (SD). 1

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake géén transitie naar een psychose door hebben gemaakt.

2

Ultra Hoog Risico patiënten die na de intake wel een transitie naar een psychose door hebben gemaakt

3

Global Assessment of Functioning

4

Positive and Negative Syndrome Scale

5

Structured Interview for Prodromal Syndromes

6

Bonn Scale for the Assessment of Basic Symptoms; Prediction List

28

4. Discussie 4.1. Samenvatting In deze studie is gekeken naar baselineverschillen, de voorspellende waarde en het verloop van de neurofysiologische parameters P50 en P300. De P50 gating respons, gemeten met de ratio- en verschilscores, reflecteren de onbewuste pre-attentieve informatieselectie, terwijl de P300 latentietijd de informatieverwerking en de P300 amplitude het bijwerken van het werkgeheugen weerspiegelen (Hua Hall et al. 2006; Brockhaus-Dumke et al., 2008.). Wat betreft de P50 ratio- en verschilscore waren er geen afwijkingen bij baseline. Voor de P300 latentietijd bij baseline zijn evenmin verschillen tussen de groepen gevonden. De P300 amplitude gemeten op de pariëtale elektrode (Pz) was bij baseline in de UHR+T groep kleiner dan bij de UHRnT groep en de gezonde controles. Hieruit kan geconcludeerd worden dat wanneer men een ultra hoog risico loopt op het doormaken van een psychose het bijwerken van het werkgeheugen al minder goed verloopt voordat de daadwerkelijke psychose wordt doorgemaakt. De P50 had geen voorspellende waarde voor het doormaken van een transitie, in tegenstelling tot de P300 amplitude op Pz die in uit dit onderzoek als beste voorspeller naar voren kwam: het relatieve risico op het ontwikkelen van een psychose neemt met 39% toe wanneer de amplitude op Pz met één µV afneemt. Tussen baseline en follow up vond geen progressie van afwijkingen in de P300 amplitude en latentietijden plaats. Progressie was wel te zien in de afwijkingen in de P50 ratioscore op Cz van de transitiegroep; in deze groep was de ratioscore op Cz bij de follow up significant hoger dan bij baseline in vergelijking met de UHRnT groep en de gezonde controles. Het selecteren van relevante informatie lijkt dus na het doormaken van een transitie meer moeite te kosten dan daarvoor. Exploratief onderzochte correlaties van de ERP parameters met positieve en negatieve subschalen van de PANSS, SIPS en BSABS in de UHR+T groep waren niet significant. Er was echter wel een trend te zien in de relatie tussen een kleinere P300 op Pz en de subschaal negatieve symptomen van de PANSS.

4.2. Baseline Op basis van verscheidene studies naar chronische schizofreniepatiënten en UHR patiënten (Bramon et al., 2004, Brockhaus-Dumke, 2008) werd verwacht dat de P50 ratio- en

29

verschilscores bij baseline zouden verschillen tussen UHR+T patiënten en controles. Tegen deze verwachting in was er in dit onderzoek naar UHR patiënten geen verschil in P50 ratio en verschilscore tussen de UHR+T, UHRnT en gezonde controlegroep. Vóór het doormaken van een transitie hebben de patiënten die later psychotisch zijn geworden niet meer moeite met het filteren van niet-relevante stimuli dan gezonde controles. Een verklaring hiervoor kan zijn dat P50 afwijkingen pas zichtbaar worden wanneer de patiënt een transitie heeft doorgemaakt. Een alternatieve verklaring is leeftijd; onze UHR+T patiënten waren vrij jong (gemiddeld 20.6 jaar) en mogelijk worden de P50 afwijkingen zichtbaar wanneer de patiënt ouder is (Bramon, 2004; de Wilde 2007a). Voor controleproefpersonen geldt echter ook dat wanneer de leeftijd van de participant toeneemt, de op prestatie gating taken afneemt, ondanks dat ze geen afwijkende P50 vertonen (Patterson, 2008). Hoe ouder iemand wordt, schizofreen of niet, zijn P50 ratioscore neemt dus enigszins toe. Maar gezien de herhaalde bevinding dat schizofrenie patiënten een grotere ratioscore hebben dan controles suggereert dit dat de bij baseline ontbrekende P50 afwijking meer verklaard kan worden door de openbaring van een psychose dan het vorderen van leeftijd. Wat betreft de P300 amplitude bij baseline blijkt uit eerder onderzoek dat voor Pz, de elektrodepositie waar de meeste studies naar kijken, de meest uitgesproken effectgroottes voor amplitudeverschillen worden gevonden (Jeon & Polich, 2003). Conform deze verwachting hadden UHR+T patiënten een kleinere amplitude op Pz dan de UHRnT en controle groep. Op Cz verschilden patiënten die een transitie hadden doorgemaakt alleen van de controlegroep. Al vóór het doormaken van een psychose zijn er bij patiënten die later een psychose zullen doormaken dus afwijkingen te zien in de P300 amplitude op Pz. Dit is een aanwijzing dat het bijwerken van nieuwe informatie in het werkgeheugen al minder goed verloopt. Deze resultaten zijn consistent met eerdere bevindingen bij UHR patiënten (Frommann et al., 2008; Bramon et al., 2008). Tevens bleek de P300 op Pz de beste voorspeller te zijn in dit onderzoek; het relatieve risico op een psychose neemt toe met 39 % wanneer de amplitude op Pz afneemt met één µV. De P300 is dus mogelijk nuttig in het voorspellen van een eerste psychose, maar de huidige bevindingen kunnen nog niet gegeneraliseerd worden en moeten eerst nog worden gerepliceerd in onderzoek naar zowel schizofrenie als ultra hoog risico patiënten. Verondersteld wordt dus dat de P300 een trait marker zou kunnen zijn, oftewel een eigenschap die bij schizofreniepatiënten onafhankelijk van welke fase (prodromaal, begin of chronisch) stabiel is over tijd en onafhankelijk van de fluctuatie van psychische symptomen. Na veelvuldige replicatie en in combinatie met andere metingen zoals fMRI-studies en 30

genetisch onderzoek (Sanz et al., 2009; Frangou et al., 1997) zou men middels EEGonderzoek aanwijzingen kunnen vinden voor een mogelijk psychotische ontwikkeling. Van de P300 amplitude wordt namelijk gedacht dat deze gegenereerd wordt in temporale regionen (Frodl-Bauch, Gallinat, Meisenzahl, Moller & Hegerl, 1999). De P300 amplitude is gerelateerd aan de structurele veranderingen en afwijkingen in de grijze stof volume in tempopariëtale regionen bij patiënten met schizofrenie (McCarley et al., 1993). Aanvullend laten beeldvormende studies zien dat er veranderingen zijn in de temporale regionen in UHR personen, voordat de psychose zich heeft ontwikkeld (Wood et al., 2003). Deze temporaalkwabafwijkingen zouden wellicht ten grondslag kunnen liggen aan de P300 afwijkingen in de UHR+T groep.

4.3. Follow up Het ontbreken van baselineverschillen bij de P50 in deze studie maakt aannemelijk dat deze eerder geschikt is als state marker dan als trait marker, omdat toestandsafhankelijke factoren van invloed lijken te zijn (de Wilde et al., 2007a; Brockhaus-Dumke, 2008). Met andere woorden, de afwijkingen in de P50 zijn mogelijk afhankelijk van de klinische toestand waarin de persoon verkeert en fluctueert met de psychische symptomen die op dat moment aanwezig zijn. Leeftijd heeft mogelijk ook invloed op de P50 (de Wilde et al., 2007a), maar kan de afwezigheid ervan bij baseline niet verklaren. Uit ons onderzoek blijkt dat UHR+T patiënten bij follow up wel een hogere ratioscore hadden op de Cz dan de UHRnT en de controlegroep. Deze UHR+T patiënten hebben in de periode tussen baseline en follow up een psychose gehad en de afwijkingen in de P50 lijken zich dus pas te gaan uiten wanneer er zich een psychose openbaart. Bovendien bleek er ook sprake te zijn van een daadwerkelijke progressie: de P50 ratioscore is hoger op de tweede meting dan op de eerste meting bij patiënten met een transitie vergeleken met de controlegroep. Het selecteren van nuttige informatie en filteren van ongewilde stimuli verloopt na het doormaken van een psychose moeilijker. Tijdens een psychose zijn de psychiatrische symptomen in wat heet de actieve fase (American Psychiatric Association, 2000). De meeste studies vinden echter geen relatie tussen een afwijkende P50 en de aanwezigheid van positieve en of negatieve symptomen (Potter et al., 2006). Hoewel in deze studie de P50 ratioscore van UHR+T patiënten op Cz niet groter is bij baseline, vertoont deze ratioscore wel al vóór het doormaken van de psychose een relatie met een hogere score op het positieve symptoom ‘opwinding’. Dit vormt een kleine aanwijzing dat de P50 samengaat met de ontwikkeling van psychiatrische symptomen, iets wat voor de P50 als state marker spreekt (Mathalon, Ford & Pfefferbaum, 2000). Er werd 31

echter geen relatie gevonden tussen de P50 en overige vragenlijsten. Een vervolgonderzoeksuggestie is om de samenhang tussen P50 en psychiatrische symptomen bij follow up in kaart te brengen aangezien de afwijkingen in de P50 zich pas lijken voor te doen wanneer de psychose, en dus psychiatrische symptomen, zich openbaart. In aansluiting op eerder onderzoek (Brockhaus-Dumke et al., 2008) geeft ook deze studie nog geen eenduidig antwoord op de vraag of de P50 een trait of state marker is. Deze studie wijst in de richting van de P50 als state marker, omdat de afwijkingen in de P50 zich pas laten zien na het doormaken van een psychose; de toestand van de patiënt heeft invloed op deze neurofysiologische parameter. Echter pas als de samenhang tussen psychiatrische symptomen na het doormaken van een transitie en de afwijkingen op de P50 duidelijk is, kan er met meer zekerheid stelling worden ingenomen. Voor de P300 amplitude is tevens nog niet duidelijk of deze een trait of een state marker is. Indien de P300 amplitude een trait marker is, zou deze ook stabiel over tijd moeten zijn (Mathalon, Ford, Pfefferbaum, 2000). Een onderliggend genetisch defect verandert immers niet. De resultaten uit dit onderzoek voldoen aan die voorwaarde. Ook bij follow up heeft de UHR+T een kleinere amplitude dan de controlegroep op Pz, en bovendien nu ook op Cz. Er heeft geen progressie in de afwijkingen plaatsgevonden; de P300 amplitude blijft stabiel over tijd. De UHRnT groep heeft geen kleinere amplitude meer dan gezonde controles wat erop wijst dat zij erop vooruit zijn gegaan en zij minder kans lopen op een psychose. Eerdere studies wijzen echter uit dat de P300 ook toestandsafhankelijk kan zijn, dus een state marker (Higashima et al., 2002). Kenmerkend voor een state marker is dat de desbetreffende parameter een relatie vertoond met de huidige toestand van de patiënt, gemeten met psychische vragenlijsten (Mathalon, Ford and Pfefferbaum, 2000). Higashima et al. (2002) vonden bijvoorbeeld een relatie tussen de P300 amplitude en de subschaal positieve symptomen van de PANSS. Ook dit onderzoek heeft aanwijzingen gevonden voor de P300 als state marker. Op het eerste gezicht vonden we in deze studie geen samenhang tussen de P300 amplitude en de positieve en negatieve subschalen van de psychiatrische vragenlijsten bij de UHR+T groep, behalve een trend in samenhang tussen de subschaal negatieve symptomen van de PANSS en een kleinere amplitude op Pz. Nader bekeken bleek dat er bovendien een trend is in relatie tussen een hogere score op het item ‘afgenomen rijkheid aan ideeën’ (PANSS) en een kleinere amplitude op Cz. Er is dus mogelijk sprake van enige invloed van psychiatrische symptomen, toestandsfactoren, op de P300 amplitude in de transitiegroep. De bovengenoemde relaties zijn echter erg zwak, maar het wijst een richting op en vormt daarom

32

een ingang voor verder onderzoek naar verbanden tussen neurofysiologische parameters en de uiting daarvan in psychiatrische symptomen Zoals al eerder is vermeld is er nog geen consensus bereikt over de vraag of de P300 amplitude een trait of state marker is. Studies wijzen beiden richtingen op (Mathalon, Ford, Pfefferbaum, 2000), zo ook deze studie. De P300 amplitude verschilt weliswaar bij baseline, blijft stabiel over tijd en heeft een voorspellende waarde, maar vertoont daartegen wel enige samenhang met een aantal psychiatrische symptomen. Gezien de zwakke aard van de samenhang met de klinische toestand patiënt en de sterke bevindingen in baselineverschillen en voorspellende waarde van de P300 amplitude wijst deze studie meer in de richting van de P300 als trait marker.

4.4. Beperkingen en vervolgonderzoek Er is nog weinig onderzoek gedaan naar neurofysiologische afwijkingen bij UHR patiënten en de onderzoeken die er zijn gedaan maken gebruik van verschillende UHR definities. Onze UHR criteria kwamen overeen met de LIPS-groep (Late Initial Prodromal Symptoms) uit het onderzoek van Frommann et al. (2008), beiden gebaseerd op de criteria van Yung et al, (2003). Zij gebruikten echter nog een tweede soort risicogroep, de EIPS (Early Initial Prodromal Symptoms) en weer een ander onderzoek spreekt van ‘at-risk mental state’ (Bramon et al., 2008), gebaseerd op de definitie van prodromale symptomen. Enerzijds is het goed om zoveel mogelijk verschillende fases in hoog risico te onderscheiden (Frommann et al., 2008), anderzijds zorgt het ervoor dat de onderzoeken niet goed te vergelijken te zijn. Daarnaast zorgt de term prodromaal, gebruikt in de definitie van Frommann et al. (2008), voor verwarring omdat er eigenlijk geen prodromale maar UHR symptomen mee worden bedoeld. Ons onderzoek heeft de term ‘prodromaal’ niet gebruikt omdat dit een prospectief onderzoek is en het concept ‘prodromale fase’ is een retrospectief begrip dat men alleen kan gebruiken als een persoon daadwerkelijk een psychose heeft doorgemaakt (Klaassen, Nieman Becker & Linszen, 2006). Een suggestie voor vervolgonderzoek is dan ook om de criteria van Yung et al. (2003), waar in dit onderzoek de UHR groep op gebaseerd is, aan te houden wanneer men onderzoek wil doen naar patiënten die een ultra hoog risico lopen op een psychose. Dit is een van de weinige studies die ook naar follow up metingen kijkt terwijl juist uit herhaalde metingen veel informatie gehaald kan worden over het verloop van de afwijkingen in neurofysiologische en psychiatrische symptomen. Uit follow up metingen kan blijken of de desbetreffende ERP stabiel blijft over tijd ondanks klinische verbetering of achteruitgang of 33

juist fluctueert met het verloop van de klinische toestand van de patiënt. Dat zou de uiteindelijke vraag of de P50 en P300 state dan wel trait markers zouden zijn, kunnen beantwoorden. En op basis daarvan kan verder gezocht worden naar het onderliggende genetisch defect bij de ontwikkeling van een psychose. De bevindingen omtrent baselineverschillen bij de P50 zijn nog niet eenduidig en zullen nog vaker gerepliceerd moeten worden. Brockhaus-Dumke et al. (2008) vonden namelijk een trend in baselineverschil tussen hun prodromale patiëntengroep die een transitie doormaakte en gezonde controles in P50 gating (verschil en ratioscore), terwijl de studie van de Wilde et al. (2007a) en deze studie geen baselineverschillen vonden in respectievelijk eerste episode schizofreniepatiënten en UHR+T patiënten. Ook zijn er te weinig studies gedaan naar de mogelijke relatie tussen de P50 en psychiatrische symptomen, terwijl die correlatie wel te verwachten is aangezien de P50 neigt naar statemaker (Potter et al., 2006). Over het berekenen van de P50 gating respons bestaan verschillende opvattingen (Potter et al., 2006) en er worden verschillende methoden toegepast, zoals ratio en verschilscores. Voor alsnog is echter geen consensus bereikt over welke berekening het beste de maat voor gating respons reflecteert. Naar de P300 moet nog meer onderzoek gedaan worden om te bekijken of deze parameter stabiel is over tijd, zoals in dit onderzoek gevonden is, of dat deze zoals blijkt uit onderzoek van Mathalon et al. (2000) op de lange termijn niet geheel stabiel is, en beïnvloed wordt door de klinische toestand van de patiënt. Ook de samenhang van positieve en negatieve symptomen met de P300 dient nader onderzocht te worden om een eenduidig beeld te krijgen hoe deze relatie zich uit; of ze meer samenhangen met negatieve of juist met positieve symptomen en of dit afhankelijk is van de fase waarin de UHR patiënt zich bevindt. Een beperking van deze studie is dat er slechts twee meetmomenten zijn, waarmee de mogelijkheid om relaties tussen veranderingen in P50 en P300 en de klinische toestand van de patiënt in beeld te brengen, beperkt wordt. Meerdere observaties over de tijd geven een beter beeld van de neurofysiologische en klinische toestand in een patiënt, waarmee duidelijker kan worden wanneer en welk soort interventie nodig is. In deze studie zijn er drie UHR+T patiënten niet terug gekomen voor een follow up meting. Van deze drie personen is bekend in welke periode zij psychotisch zijn geworden. Zij waren op het moment van de follow up meting dan ook niet in staat om mee toen met het onderzoek vanwege hun slechte functioneren. In de UHRnT groep zijn 19 mensen niet teruggekomen voor een tweede meting. Van drie UHRnT personen is geen follow up status bekend waardoor onzeker hoe zij momenteel functioneren. Een transitie naar psychose is 34

echter onwaarschijnlijk aangezien de behandelaren van alle UHR personen contact met het AMC opnamen wanneer zij een psychose verwachtten. Bovendien werden veel UHR patiënten al doorverwezen naar de Adolescenten Kliniek van het AMC indien een psychose verwacht werd. Vandaar dat niet wordt verwacht dat deze drie personen onjuist als UHRnT zijn meegenomen in het onderzoek. Deze drie proefpersonen verschilden bovendien niet van de andere UHR deelnemers op een van de neurofysiologische of klinische metingen bij baseline. Het is daarom zeer onwaarschijnlijk dat deze drop-outs de resultaten heeft beïnvloed. Een andere factor die mogelijk een beperking kan opleveren is geslacht. Ondanks dat er geen significante verschillen in geslacht werden gevonden tussen de drie onderzoeksgroepen, zaten er in de controlegroep relatief meer vrouwen. Van de P50 bij schizofrenie is bekend dat vrouwen een hogere ratioscore hebben dan mannen (Ringel et al. 2004) en een hogere ratioscore betekent een slechtere prestatie op gating taken. Er zat echter geen verschil in P50 ratioscore tussen mannen en vrouwen in de controlegroep dus het is onwaarschijnlijk dat het hogere aantal vrouwen in de controlegroep van invloed is geweest op de P50. Wat betreft de P300 en een mogelijk sekseverschil kan opgemerkt worden dat uit onderzoek van Araki et al. (2006) blijkt dat neurofysiologische afwijkingen, hier gemeten met de P300 latentietijd, bij vrouwen langzamer tot uiting komen dan bij mannen. Sekseverschillen in de P300 amplitude zijn naar ons weten nog niet eerder gerapporteerd. In dit onderzoek hebben we in feite alleen gekeken naar de amplitude en aangezien er in de controle groep geen significante verschillen tussen mannen en vrouwen zijn in P300 amplitude, zal het ongelijke aantal mannen en vrouwen hier niet van invloed zijn geweest. Tot slot is er een minder relevante beperking in deze studie met betrekking tot medicatie. Er was één gezonde controle die een antidepressivum slikte, Efexor (venlafaxine) om precies te zijn. Dit is een selectieve serotonine heropname blokker. Er is weinig onderzoek gedaan naar het effect van dit medicijn op ERP’s dus het effect van het medicijn gebruik van deze controlepersoon op de ERP parameters is niet geheel duidelijk. Uit onderzoek van Semlitsch et al. (1993) blijk dat venlafaxine geen effect heeft op de P300 amplitude op Cz en Pz bij gezonde controles. Het effect van antidepressiva op de P50 is nog onbekend. Deze gezonde controlepersoon week in ERP’s niet af van de andere controleproefpersonen en op moment van meten waren er geen depressieve symptomen aanwezig, dus er mag vanuit gegaan worden dat de medicatie van deze ene proefpersoon geen effect heeft gehad in dit onderzoek.

35

4.5. Conclusie Deze studie bevestigt eerdere bevindingen bij UHR patiënten en heeft ook een aantal nieuwe resultaten toegevoegd. Zo komt uit ons onderzoek naar voren dat informatieselectie en verwerking vóór een eerste psychose niet afwijkt van UHRnT en controle deelnemers. Wanneer de patiënt eenmaal een transitie heeft doorgemaakt, zijn de P50 afwijkingen echter wel waarneembaar. De P300 amplitude op Pz daarentegen is bij baseline al kleiner in de UHR+T dan in de UHRnT en controle groep. Het bijwerken van het werkgeheugen, een stap hoger in het aandachts- en geheugenproces, gaat al voor het doormaken van een transitie moeilijker. De P300 op Pz heeft dan ook een voorspellende waarde voor het doormaken van een psychose. Hiermee wordt ook meteen het nut van het onderzoek naar neurofysiologische parameters van ultra hoog risico patiënten aangestipt: vroege herkenning van een mogelijk psychotische ontwikkeling met behulp van Event Related Potentials, met name de P300, kan in de toekomst wellicht zorgen voor het uitstellen of een minder heftig verloop van een psychose. De relatie tussen ERP’s en het verloop van een psychose is echter nog onbekend en moet nog onderzocht worden. Naar de P300 bij UHR patiënten wordt al steeds meer onderzoek gedaan, maar voor de P50 was is dit onderzoek samen met dat van BrockhausDumke et al. (2008) één van de eerste. Verder UHR onderzoek naar de P50, maar ook naar de P300, zou nog meer kunnen bijdragen aan het tijdig herkennen van riskante symptomen van een psychotische ontwikkeling.

36

Literatuurlijst American Psychiatric Association. (2001). Beknopte handleiding bij de diagnostische criteria van de DSM-IV-TR. Amsterdam: Harcourt Assessment BV. Araki, T., Kasai, K., Kirihara, K., Yamasue, H., Kato, N. & Kudo, N. (2006). Auditory P300 latency prolongation with age in schizophrenia: gender and subcomponent effects. Schizophrenia Research, 88, 217-221. Bramon, E., Rabe-Hesketh, S., Sham, P., Murray, R.M.& Frangou, S. (2004). Meta-analysis of the P300 and P50 waveforms in schizophrenia. Schizophrenia Research, 70, 315-329. Bramon, E., Shaikh, M., Broome, M., Lappin, J., Bergé, D. & Day, F. et al. (2008). Abnormal P300 in people with high risk of developing psychosis. NeuroImage, 41, 553-560. Brain Vision Analyser, Brainproducts; www.brainproducts.com Brockhaus-Dumke, A., Schultze-Lutter, F., Mueller, R., Tendolkar, I., Bechdolf, A. & Pukrop, R. et al. (2008). Sensory gating in schizophrenia: P50 and N100 gating in antipsychotic-free subjects at risk, first-episode and chronic patients. Biological Psychiatry, 64, 376-384. McCarley, R.W., Shenton, M.E., O'Donnell, B.F., Faux, S.F., Kikinis, R. & Nestor, P.G. et al. (1993) Auditory P300 abnormalities and left posterior superior temporal gyrus volume reduction in schizophrenia. Archives of General Psychiatry, 50, 190-197. Eling, P.& de Haan, E. (2006). Neuropsychologie in de psychiatrie. In Deelman, B., de Haan, E., Eling, P. & van Zomeren, E. Klinische neuropsychologie (pp. 482-501). Amsterdam: Uitgeverij Boom. EPOS-protocol (2002) Frangou, S., Sharma, T., Alarcon, G., Sigmundson, N., Takei, & Binni, C. et al. (1997). The Maudsley familie studie II: endogenous event-related potentials in familial schizophrenia. Schizophrenia Research, 23, 45-53. Freedman, E., Coon, H., Myles-Worsley, Orr-Urtreger ,A., Olincy, A. & Davis, A. et al., (1997). Linkage of a neurophysiological deficit in schizophrenia to a chromosome 15 locus. Genetics, 94, 587-592. Frodl-Bauch, T., Gallinat, J., Meisenzahl, E.M., Moller, H.J. & Hegerl, U. (1999). P300 subcomponents reflect different aspects of psychopathology in schizophrenia. Biological Psychiatry, 45, 116-126. Frommann, I., Brinkmeyer, J., Ruhrmann, S., Hack, E., Brockhaus-Dumke, A. & Bechdolf, A. et al. (2008). Auditory p300 in individuals clinically at risk for psychosis. International Journal of Psychophysiology, 70, 192-205.

37

Hayashida S, Kameyama T, Niwa S, Itoh, K, Hiramatsu, K. & Fukuda, M, et al. Distributions of the Nd and P300 in a normal sample. (1992). International Journal of Psychophysiology, 13, 233-239. Heaton, R. K., Chelune, G. J., Talley, J. L., Kay, G. G., & Curtis, G. (Eds.). (1993). Wisconsin card sorting test manual: Revised and expanded. Odessa, FL: Psychological Assessment Resources Higashima, M., Nagasawa, T., Kawasaki, Y., Oka, T., Sakai, N. & Tsukada, T. et al. (2002). Auditory p300 amplitude as a state marke for positive symptoms in schizophrenia: crosssectional and retrospective longitudinal studies. Schizophrenia Research, 59, 147-157. Hua Hall, M., Schukze, K., Rijsdijk, F., Picchioni, M., Ettinger, U., Bramon, E. et al. (2006). Heritabilty and reliabilty of p300 en P50 and duration of mismatch negativity. Behavior Genetics, 36, 845-857. Hung Choy Wong, A. & van Tol, H.H.M. (2003). Schizophrenia: from phenomenology to neurobiology. Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 27, 269-306. Jeon, Y-W. & Polich, J. (2003). Meta-analysis of P300 and schizophrenia: patients, paradigms, and practical implications. Psychofysiology, 40, 684-701. Kay, S.R., Fiszbein, A .& Opler, L.A. (1987). The positive and negative symptom scale (PANSS) for schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 13, 261-276. Klaassen, M.C., Nieman, D.H., Becker, H.E. & Linszen, D.H. (2006). Wanneer heeft detectie van hoogrisicofactoren voor een eerste psychose zin? Tijdschrift voor Psychiatrie, 48, 467476. Klosterkötter, J., Ebel, H., Schulze-Lutter, F. & Steinmeyer, E.M. (1996). Diagnostic validity of basic symptoms. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 246, 147154. Lezak, M.D., Howieson, D.B.& Loring, D.W. (2004). Neuropscyhological Assessment. New York: Oxford University Press. Louchart - de la Chapelle, S., Levillain, D., Ménard, J-F., Elst, van der, A., Allio, G., & Haouzir, S. et al. (2003). P50 inhibitory gating deficit is correlated with the negative symptomatology of schizophrenia. Psychiatry Research, 136, 27-34. Mason, O., Startup, M., Halpin, S., Schall, U., Conrad, A. & Carr, V. (2004). Risk factors for transition to first episode psychosis among individuals with ‘at-risk mental states’. Schizophrenia Research, 71, 227-237. Mathalon, D. H., Ford, J.M. & Pfefferbaum, A.P. (2000). Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia: a retrospective longitudinal study. Biological Psychiatry, 47, 434-449. McGorry PD, Yung AR, Phillips LJ. The "close-in" or ultra high-tisk model: a safe and effective strategy for research and clinical intervention in prepsychotic

38

mental disorder. (2003). Schizophrenia Bulletin, 29, 771-790. Miller, T.J., McGlashan, T.H., Rosen, J.L., Cadenhead, K., Cannon, T. & Ventura, J. et al. (2003). Prodromal assessment with the structured interview for prodromal syndromes and the scale of prodromal symptoms: predictive validity, interrater reliability, and training to reliability. Schizophrenia Bulletin, 29, 703-715. Nieman, D.H., Koelman, J.H.T.M., Linszen, D.H., Bour, L.J., Dingemans, B.W., & Ongerboer de Visser, B.W. (2002). Clinical and neuropsychological correlates of the P300 in schizophrenia. Schizophrenia Research, 55, 105-113. Nieman, D.H. & Tricht, M.J. van. Psychofysiologie en elektrofysiologie. In: Handboek schizofrenie (in press). Patterson, J.V., Hetrick, W.P., Boutros, N.N., Jin, Y., Sandman, C. & Stern, H. (2008). P50 sensory gating ratios in schizophrenics and controls: a review and data analysis. Psychiatry Research, 158, 226-247. Potter, D., Summerfelt, A., Gold, J. & Buchanan, R.W. (2006). Review of clinical correlates of P50 sensory gating abnormalities in patients with schizophrenia. Schizophrenia Bulletin, 32, 692-700. Raux,G., Bonnet-Brilhault, F., Louchart, S., Houy, E., Gantier, R. & Levillain, D. et al., (2002). The −2 bp deletion in exon 6 of the ‘alpha 7-like’nicotinic receptor subunit gene is a risk factor for the P50 sensory gating deficit. Molecular Psychiatry, 7, 1006–1011 Renoult, L., Prévost, M., Brodeur, M., Lionnet, C., Joober, R. & Malla, A. et al. (2007). P300 asymmetry and positive symptom severity : a study in the early stage of a frist episode of psychosis. Schizophrenia Research, 93, 366-373. Ringel, T.M., Heidrich, A., Jacob, C.P. & Fallgatter, A.J. (2004). Sensory gating deficit in a subtype of chronic patients. Psychiatry Research, 125, 237-245. Sanz, J.H., Karlsgodt, K.H., Bearden, C.E., van Erp, T.G., Nandy, R.R. & Ventura, J. et al. (2009). Symptomatic and functional correlates of regional brain physiology during working memory processing in patients with recent onset schizophrenia. Psychiatry Research, 173, 177-182. Schmand BA, Bakker D, Saan R & Louman J. (1991). The Dutch Reading Test for Adults: a measure of premorbid intelligence level. Tijdschrift voor Gerontologie en Geriatrie, 22, 1519. Schothorst, P.F., Emck, C. & Engeland, H, van. (2006). Characteristics of early psychosis. Comprehensive Psychiatry, 47, 438-442. Semlitsch, H.V., Anderer, P., Saletu, B., Binder, G.A. & Decker, K.A. (1993) Acute effects of the novel antidepressant venlafaxine on cognitive event-related potentials (P300), eye blink rate and mood in young healthy subjects. International Clinical Psychopharmacology, 8 (3), 155-166.

39

Soriano, M.F., Jiménez, J.F., Román, P. & Teresa Bajo, M. (2009). Inhibitory processes in memory are impaired in schizophrenia: evidence from retrieval induced forgetting. British Journal of Psychology (in press). Spitzer RL, Williams JB, Gibber M & First MB. (1992). The Structured Clinical Interview for DSM-III-R (SCID). I: History, rationale, and description. Archives of General Psychiatry, 49, 624-629. SPSS for Windows, version 17.0 Svirskis, T., Korkeila, J., Heinimaa, M., Huttunen, J., Ilonen, T., Ristkari, T. et al ( 2007). Quality of life and functioning ability in subjects vulnerable to psychosis. Comprehensive Psychiatry, 48, 155-160. van Tricht, M.J., Nieman, D.H., Koelman, J.H.T.M., van der Meer, J.N., Bour, J.L. & de Haan, L. et al. (in press). Reduced parietal P300 amplitude is associated with an increased risk for a first psychotic episode. Velthorst, E., Nieman, D.H., Becker, H.E., van de Fliert, R., Dingemans, P.M. & Klaassen, R. et al. (2009). Baseline differences in clinical symptomatology between ultra high risk subjects with and without transition to psychosis. Schizophrenia Research, 109, 60-65. De Wilde, O.M., Bour, L.J., Dingemans, P.M., Koelman, J.H.T.M. & Linszen, D.H. (2007a). Failure to find P50 suppression deficits in young first episode patients with schizophrenia and clinically unaffected siblings. Schizophrenia Bulletin, 33, 1319-1323. De Wilde, O.M., Bour, L.J., Dingemans, P.M., Koelman, J.H.T.M. & Linszen, D.H. (2007b). A meta-analysis of P50 studies in patients with schizophrenia and relatives: differences inmethodology between research groups. Schizophrenia Research, 97, 137-151. De Winter, L. (2008). Het recht op terugkeer. Amsterdam: De Bezige Bij. Wood, S.J., Berger, G., Velakoulis, D., Phillips, L.J., McGorry, P.D. & Yung, A.R. et al. (2003) Proton magnetic resonance spectroscopy in first episode psychosis and ultra high-risk individuals. Schizophrenia Bulletin, 29, 831-843 Yung, A.R., Philips, L.J., Yuen, H.P., Francey, S.M., McFarlane, C.A., Hallgren, M. et al. (2003). Psychosis prediction: 12-month follow up of a high-risk (“prodromal”) group. Schizophrenia Research, 60, 21-32. Yung, A.R., Barnaby, N., Stanford, C., Simmons, M.B., Cosgrave, E.M., Killackey, E. et al. (2008). Validation of “prodromal” criteria to detect individuals at ultra high risk of psychosis: 2 year follow up. Schizophrenia Research, 105, 10-17. Zitman, F.G. (2008). Endofenotypen in de psychiatrie. Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, 152, 1911-1913.

40