Methylfenidaat en het Risico Later een. Verslaving te Ontwikkelen

Methylfenidaat en het Risico Later een Verslaving te Ontwikkelen Angelique Boering Universiteit van Amsterdam

Bachelorthese 10074562 Tess den Uyl Aantal woorden abstract: 112 Aantal woorden: 5638

1

Inhoudsopgave Abstract

3

ADHD, Methylfenidaat en het Risico op Latere Verslaving

4

Methylfenidaat en het Risico op een Verslaving bij ADHD patiënten

7

Methylfenidaat en het Risico op een Verslaving in een Dieren Model van ADHD

12

Conclusies en Discussie

20

Literatuurlijst

25

2

Abstract In dit literatuuroverzicht wordt er gekeken of methylfenidaat (Ritalin), de meest gebruikte medicatie bij ADHD, een risicofactor is voor latere verslaving. Allereerst zal er gekeken worden naar studies gedaan bij patiënten met ADHD. Vervolgens zullen studies gedaan bij ratten met het ADHD fenotype besproken worden. Concluderend over de twee verschillende gebieden kan gesteld worden dat vroege blootstelling aan methylfenidaat niet zorgt voor een toename in het risico een verslaving te ontwikkelen tijdens de adolescentie of volwassenheid. Een late blootstelling daarentegen zou mogelijk zorgen voor een verhoogd risico op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid. De bevindingen suggereren dat er voorzichtigheid geboden moet worden wanneer methylfenidaat voor het eerst voorgeschreven wordt.

3

ADHD, Methylfenidaat en het Risico op Latere Verslaving Aandachtstekort-Hyperactiviteitsstoornis (ADHD) is de meest bekende en meest voorkomende gedragsstoornis onder kinderen en jongeren (Stichting Farmaceutische Kerngetallen, 2011), en komt wereldwijd ongeveer 5% voor (Polanczyk, De Lima, Horta, Biederman, & Rohde, 2007). In de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed., text rev.; American Psychiatric Association, 2000) wordt ADHD gekarakteriseerd door een gedragspatroon van inattentie en/of hyperactiviteit die het dagelijks functioneren of de ontwikkeling belemmert Daarnaast hebben kinderen met ADHD een verhoogd risico op een reeks psychiatrische stoornissen als antisociale gedrags-, stemmings-, angst- of verslavingsstoornissen (Biederman et al., 2006). Zo zou een diagnose ADHD in de kindertijd een risicofactor zijn voor een latere verslavingsstoornis en/of een rookverslaving (Groenman et al., 2013) en zou dit risico zelfs twee keer zo groot zijn dan bij mensen zonder ADHD (Biederman et al., 2006). Deze risico’s benadrukken het belang van vroege behandeling om negatieve lange termijn uitkomsten te voorkomen. Medicatie is de meest voorkomende behandeling bij kinderen en jongeren met ADHD. Methylfenidaat (Ritalin) is de meest gebruikte medicatie (Stichting Farmaceutische Kerngetallen, 2012) en wordt de laatste jaren in toenemende mate voorgeschreven (Stichting Farmaceutische Kerngetallen, 2011). Uit een meta-analytische studie blijkt dat medicatie op korte termijn zeer effectief is voor het verminderen van de ADHD kernsymptomen (Van der Oord, Prins, Oosterlaan & Emmelkamp, 2008). Niet alleen medicatie maar ook psychosociale behandelingen zouden effectief zijn, echter een psychosociale behandeling laten een kleiner effect zien dan een behandeling met medicatie of een gecombineerde behandeling. Daarbij zou een gecombineerde behandeling hetzelfde effect hebben als een behandeling met alleen medicatie. Dit suggereert dat er geen additief effect is van een psychosociale behandeling bovenop een behandeling met medicatie. Verder stelt dit dat het effect van medicatie zo groot

4

is op het verminderen van de ADHD kernsymptomen dat het hoogstwaarschijnlijk geen ruimte laat voor extra verbetering met een psychosociale behandeling (Van der Oord et al., 2008). Dat het effect van medicatie zo groot is op het verminderen van de ADHD kernsymptomen verklaart de enorme toename van het gebruik van medicatie de laatste jaren. Er is echter weinig bekend over het mechanisme dat ten grondslag ligt aan de therapeutische werking van methylfenidaat (Yang, Swan & Dafny, 2003). Methylfenidaat is een psychostimulantia en valt onder de Opiumwet (Wetten: Opiumwet, z.j.). Methylfenidaat blokkeert, net als cocaïne en amfetamine, de heropname van dopamine (DA) en norepinephrine (NA) en zorgt voor een toename in synaptische DA niveaus (Calipari, Ferris, Salahpour, Caron, & Jones, 2013). De toename van DA niveaus vindt plaats in het Nucleus Accumbens circuit (NAc) (Robinson & Berridge, 2003). Dit circuit is essentieel voor natuurlijke beloning. Verslavende drugs gebruiken dit circuit om hun belonende en bekrachtende effecten te uiten en doen dit vaak op een krachtigere manier dan natuurlijke beloningen en zouden zelfs veranderingen brengen aan het NAc (Robinson & Berridge, 2003). De sensitiviteit hypothese stelt dat herhaalde blootstelling aan deze psychostimulantia veranderingen aanbrengt in het NAc die zorgen voor een toename in de sensitiviteit tot de belonende effecten van het middel (Robinson & Berridge, 2003; Manuzza et al., 2008). De toename in sensitiviteit tot een bepaalde drug kan leiden tot een verhoogde sensitiviteit tot een andere drug, dit fenomeen heet ook wel kruissensitisatie (Aizenstein et al., 1990, aangehaald in Valvassori et al., 2007). Herhaalde blootstelling aan psychostimulantia als methylfenidaat zou kunnen leiden tot een grotere sensitiviteit voor een andere drug en zou mogelijk leiden tot een grotere kwetsbaarheid voor het ontwikkelen van een verslaving (Yang et al., 2003; Schenk & Izenwasser, 2002). Het feit dat psychostimulantia de potentie hebben

5

verslavend te zijn vraagt men zich af wat de effecten van methylfenidaat op het ontwikkelen van een verslavingsstoornis bij patiënten met ADHD zijn (Groenman et al., 2013). Methylfenidaat zou het verhoogde risico van patiënten met ADHD een verslaving te ontwikkelen mogelijk doen vergroten (Wilens et al., 2008). Een alternatieve hypothese stelt daarentegen dat methylfenidaat het verhoogde risico van kinderen met ADHD een verslaving te ontwikkelen niet zou vergroten maar zou doen verminderen. Methylfenidaat zou een beschermende werking hebben voor kinderen met ADHD om een verslaving te ontwikkelen (Katusic et al., 2005; Groenman et al., 2013). Er wordt gespeculeerd dat het verminderen van het risico zou kunnen komen doordat de korte termijn effecten van medicatie zo effectief zijn in het verminderen van de ADHD kernsymptomen en geassocieerde problemen die leiden tot verslaving (Katusic et al., 2005). Als er een verband is tussen het gebruik van methylfenidaat en het risico op een verslavingsstoornis dan kan dit grote implicaties hebben voor het wel of niet voorschrijven van medicatie aan kinderen met ADHD. Daarbij wordt de medicatie in toenemende mate voorgeschreven, dus lijkt het van groot maatschappelijk belang te weten wat de lange termijn effecten van methylfenidaat zijn met betrekking tot verslaving bij patiënten met ADHD. In dit literatuuroverzicht wordt er gekeken of methylfenidaat een risicofactor is voor het ontwikkelen van een verslavingsstoornis. Zowel bij mensen als bij ratten is er onderzoek verricht naar dit onderwerp en dit zal besproken worden in dit literatuuroverzicht om zo een zo volledig mogelijk beeld te krijgen van een methylfenidaat en het risico later een verslaving te ontwikkelen. Populatie gebaseerde studies zijn belangrijk om meer te weten te komen over ADHD en de lange termijn uitkomsten zoals verslaving en de associatie tussen een behandeling met medicatie en het risico een verslaving te ontwikkelen (Katusic et al., 2005). Studies bij ratten zijn relevant aangezien er moeilijkheden zijn wat betreft het doen van gecontroleerde studies in mensen met ADHD. Het voordeel van rattenstudies is de

6

mogelijkheid om onafhankelijke variabelen goed te observeren en andere mogelijke beïnvloedende factoren te vermijden die het interpreteren van resultaten bemoeilijkt (Brandon, Marinelli, Baker, & White, 2001). In de eerste deelparagraaf zal gekeken worden of een methylfenidaat behandeling bij ADHD patiënten zorgt voor een toename in het risico later een verslavingsstoornis te ontwikkelen. Vervolgens zal er in de tweede deelparagraaf gekeken worden of ratten met het ADHD fenotype sensitiever zijn voor het ontwikkelen van een verslavingsstoornis nadat zij zijn blootgesteld aan methylfenidaat.

Methylfenidaat en het Risico op een Verslaving bij ADHD patiënten Kinderen met ADHD hebben een verhoogd risico voor het ontwikkelen van een verslavingsstoornis (Biederman et al., 2006). Een ADHD diagnose in de kindertijd zou een risicofactor zijn voor een latere verslavingsstoornis en/of een rookverslaving (Groenman et al., 2013). Daarbij zou er sprake zijn van kruissensitisatie waarbij het gebruik van methylfenidaat zou zorgen voor een toegenomen sensitiviteit voor andere drugs zoals cocaïne en amfetamine (Aizenstein et al., 1990, aangehaald in Valvassori et al., 2007). Het risico van patiënten met ADHD een verslaving te ontwikkelen en de mogelijke potentie tot verslaving van methylfenidaat zorgen voor een debat over of een behandeling met methylfenidaat verband heeft met dit risico en dit risico mogelijk vergroot (Wilens et al., 2008). In deze deelparagraaf zal er gekeken worden of een methylfenidaat behandeling bij ADHD patiënten zorgt voor een toename in het risico later een verslavingsstoornis te ontwikkelen. Alle besproken studies zijn longitudinaal waarbij er elke keer vergelijkingen gemaakt worden tussen ADHD patiënten die wel of niet behandeld zijn met medicatie en het effect hiervan op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de adolescentie of volwassenheid. Allereerst zal er gekeken worden naar studies die het effect van medicatie op het ontwikkelen

7

van een verslaving tijdens de adolescentie onderzoeken. Vervolgens zal er gekeken wat het effect van het gebruik van medicatie is op het ontwikkelen van een verslaving tijdens volwassenheid. In één longitudinale studie werden jongens en meisjes met ADHD gevolgd tot in de adolescentie (gemiddelde leeftijd: 18.3 jaar). Uit de studie blijkt dat een behandelding met medicatie tijdens de kindertijd niet geassocieerd is met een toename in het risico een verslaving te ontwikkelen tijdens de adolescentie (Katusic et al., 2005). Er zou zelfs sprake zijn van een protectief effect zoals gesteld wordt in de alternatieve hypothese. Het protectieve effect hangt af van de sekse en werd enkel aangetoond bij jongens. De kans dat behandelde jongens (21.8%) een verslaving rapporteerden was kleiner dan de kans dat niet behandelde jongens (36.4%) een verslaving rapporteerde. Meisjes rapporteerden dit protectieve effect niet. Dit zou mogelijk kunnen komen door de relatief kleine steekproef meisjes (25.1%) in vergelijking met jongens (74.1%). Dit limiteerde mogelijk de power om zo betekenisvolle verschillen te vinden. In een andere studie werd dit protectieve effect wel aangetoond bij meisjes (Wilens et al., 2008). In deze longitudinale studie werden enkel meisjes gevolgd tot in de adolescentie (gemiddelde leeftijd: 16.2 jaar). Er werd aangetoond dat een vroege blootstelling aan medicatie geassocieerd was met een afname in het risico voor zowel een rookverslaving als een verslavingsstoornis. Adolescenten met ADHD behandeld met medicatie tijdens de kindertijd, zouden zelfs 73% minder kans hebben om een verslavingsstoornis te ontwikkelen dan adolescenten met ADHD niet behandeld met medicatie. Beide bovenstaande studies zijn in lijn met de alternatieve hypothese die stelt dat blootstelling aan medicatie een protectief effect zou hebben op het ontwikkelen van een verslaving. Vroege blootstelling aan medicatie zorgt volgens beide studies voor een afname in het risico een verslaving te ontwikkelen tijdens de adolescentie (Katusic et al., 2005; Wilens et al., 2008).

8

Groenman et al. (2013) repliceert het protectieve effect van vroege blootstelling aan medicatie en breidt de bovenstaande studie nog verder uit. Deelnemers werden eveneens gevolgd tot in de adolescentie (gemiddelde leeftijd: 16.4 jaar). Behandeling met medicatie was geassocieerd met een afname in het risico een verslaving te ontwikkelen tijdens de adolescentie. Daarbij toonde de studie aan dat kinderen die begonnen met medicatie op jongere leeftijd (< 8.1 jaar) beter beschermd waren tegen het ontwikkelen van een verslaving tijdens de adolescentie dan kinderen die begonnen met medicatie op latere leeftijd (>8,1 jaar). Een andere studie met een klinisch-verwezen steekproef toonde eveneens aan dat hoe later de initiatie van de behandeling, des te groter de kans op het ontwikkelen van een verslaving (Manuzza et al., 2008). De kans op een verslavingsstoornis was significant groter als de medicatie behandeling was begonnen tijdens de late kindertijd/vroege adolescentie (44%; begin leeftijd: 8 - 12 jaar) in vergelijking met vroege kindertijd (27%; begin leeftijd: 6 - 7 jaar) en kinderen zonder ADHD (29%). Er werd geen verschil gevonden tussen kinderen met ADHD die medicatie hadden gebruikt en controle kinderen zonder ADHD. Dit suggereert dat het risico een verslaving te ontwikkelen niet vergroot wordt na het gebruik van medicatie tijdens de vroege kindertijd en zorgt voor normalisering van het risico een verslaving te ontwikkelen bij patiënten met ADHD. In de studie van Manuzza et al. (2008) is er geen sprake van een protectief effect. Blootstelling aan medicatie tijdens de late kindertijd/vroege adolescentie zou een verhoogd risico geven op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid (gemiddelde leeftijd: 25.1 jaar), in vergelijking met blootstelling in de vroege kindertijd. Dit effect werd niet aangetoond bij eerdere studies die zich richten op de ontwikkeling van verslaving tijdens de adolescentie (Katusic et al., 2005; Wilens et al., 2008; Groenman et al., 2013). Een mogelijke verklaring hiervoor zou zijn dat het protectieve effect afneemt met leeftijd (Groenman et al., 2013). Deze verklaring wordt ondersteund door de studie van Biederman et

9

al. (2008) die geen effect vond van blootstelling aan medicatie op het risico een verslaving te ontwikkelen tijdens jong volwassenheid (gemiddelde leeftijd: 22 jaar). In tegenstelling tot de studie van Manuzza et al. (2008) had de leeftijd waarop kinderen begonnen met medicatie (gemiddelde begin leeftijd: 8.8) geen invloed op het ontwikkelen van een verslaving tijdens jong volwassenheid. Er werd bij zowel bij behandelde als niet behandelde ADHD patiënten geen verhoogd risico gevonden op alcoholmisbruik of -verslaving, drugsmisbruik of verslaving en rookverslaving. Barkley, Fischer, Smallish, en Fletcher (2003) toonden daarentegen aan dat blootstelling tijdens de adolescentie/middelbare school periode zorgde voor een verhoogd risico voor het ooit proberen van cocaine tijdens jong volwassenheid (gemiddelde leeftijd: 22 jaar). Er werden verder geen associaties gevonden tussen het gebruiken van medicatie tijdens de adolescentie en het ontwikkelen van een verslaving tijdens jong volwassenheid. Eveneens werd tijdens volwassenheid (gemiddelde leeftijd: 35.1 jaar) geen effect gevonden medicatie op het ontwikkelen van een verslaving (Faraone, Biederman, Wilens, & Adamson, 2007). Ondanks dat er geen significante resultaten werden gevonden was verslaving minder gebruikelijk bij de niet behandelde groep. Alhoewel, deze studie laat wederom geen protectief effect zien van het gebruik van medicatie op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid. Wel kan gesteld worden dat het de verslavingsuitkomsten van volwassen ADHD patiënten niet verslechtert. Geconcludeerd kan worden dat een methylfenidaat behandeling bij ADHD patiënten niet zorgt voor een toename in het risico een verslaving te ontwikkelen tijdens adolescentie. In lijn met de alternatieve hypothese heeft vroege blootstelling aan medicatie een protectief effect op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de adolescentie (Katusic et al., 2005; Wilens et al., 2008; Groenman et al., 2013). Een vroegere initiatie van het gebruik van methylfenidaat zorgt voor een sterker protectief effect en dit protectieve effect lijkt af te

10

nemen met leeftijd (Groenman et al., 2013). Het protectieve effect generaliseert mogelijk hierdoor niet naar de volwassenheid (Manuzza et al., 2008; Biederman et al., 2008; Barkley et al., 2003; Faraone et al., 2007). Enkele studies geven aan dat het gebruik van medicatie geen effect heeft op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid (Biederman et al., 2008; Barkley et al., 2003; Faraone et al., 2007). Een andere studie geeft aan dat hoe later de initiatie van een behandeling hoe groter de kans op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid (Manuzza et al., 2008). Blootstelling aan methylfenidaat tijdens de late kindertijd/vroege adolescentie zou zorgen voor een toename in de kans op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid (Manuzza et al., 2008). Daarnaast stelt een andere studie dat blootstelling tijdens de adolescentie zou zorgen voor een toename in het risico ooit cocaïne te gebruiken (Barkley et al., 2003). Om meer duidelijkheid te krijgen over de verschillende leeftijden van blootstelling en het effect hiervan op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid zal in de volgende deelparagraaf gekeken wordt naar studies bij ratten.

Methylfenidaat en het Risico op een Verslaving in een Dieren Model van ADHD Gezien het feit dat er moeilijkheden zijn wat betreft het doen van gecontroleerde studies bij mensen zal in deze deelparagraaf gekeken worden naar studies waarin er gebruik wordt gemaakt van ratten met het ADHD fenotype, ook wel Spontaneously Hypertensive Rats (SHR). De SHR is het meest gebruikte dieren model van ADHD en is genetisch verwant aan Wistar Kyoto (WKY) ratten (Sagvolden, Russell, Aase, Johansen, & Farshbaf, 2005). De WKY ratten worden daarom gebruikt als controle voor de SHR ratten (Yang et al., 2003). De verschillen in hersenstructuur tussen de SHR en WKY ratten zijn consistent met ADHD gedragsafwijkingen (Sagvolden et al., 2005). De SHR ratten laten de drie kernsymptomen van ADHD zien, namelijk hyperactiviteit, impulsiviteit en een aandacht tekort. Deze ADHD

11

kernsymptomen worden verminderd door chronische toediening van methylfenidaat (Sagvolden et al., 2005). Harvey, Sen, Deaciuc, Dwoskin en Kantak (2011) toonde aan dat SHR ratten zonder enige medicatie meer motivatie toonden om zelf cocaïne toe te dienen dan WKY en Wistar (WIS; niet-genetisch verwante ratten) ratten. SHR ratten zouden dus net als patiënten met ADHD een grotere kwetsbaarheid laten zien voor het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid (Harvey et al., 2011). Hier zal dan ook gekeken worden of ratten met het ADHD fenotype sensitiever zijn voor het ontwikkelen van een verslavingsstoornis nadat zij zijn blootgesteld aan methylfenidaat. Uit een studie van Soeters, Howells en Russel (2008) blijkt dat SHR ratten die in een vroeg stadium zijn blootgesteld aan methylfenidaat niet kwetsbaarder zijn voor het ontwikkelen van een alcoholverslaving tijdens volwassenheid dan WKY ratten. Gedurende twee weken (postnatale dag 21 tot postnatale dag 35; P21tot P35) kregen experimentele SHR en WKY ratten twee maal daags oraal 2 mg/kg methylfenidaat in 0.1 ml gecondenseerde melk terwijl controle SHR en WKY ratten enkel pure gecondenseerde melk kregen. Dit kan vergeleken worden met een medicatie behandeling tijdens de prepuberale periode bij patiënten met ADHD (Andersen, 2002a). De ratten kregen bij volwassenheid toegang tot water en een toenemend percentage alcohol (2%, 4% en 6%). Er werd gedurende twaalf dagen gemeten of ratten een voorkeur hadden voor het drinken van alcohol of water. De SHR ratten consumeerden significant minder alcohol dan WKY ratten. Er werd geen sterkere voorkeur gemeten voor alcohol consumptie bij zowel SHR en WKY ratten behandeld met methylfenidaat in vergelijking met controle SHR en WKY ratten. Behandeling met methylfenidaat tijdens een vroege ontwikkeling (P21 tot P35) veranderde niet de alcohol consumptie van volwassen SHR en WKY ratten. Dit suggereert dat er geen verhoogd risico is op het ontwikkelen van een alcohol verslaving bij zowel SHR als WKY ratten.

12

Een andere studie toonde echter aan dat vrouwelijke SHR ratten een verhoogd risico zouden hebben op het ontwikkelen van een alcoholverslaving tijdens volwassenheid (Vendruscolo, Izidio, Takahashi, & Ramos, 2008). Vergelijkbaar met de studie van Soeters et al. (2008) werd voorkeur gemeten aan de hand van de keuze tussen alcohol of water. Vrouwelijke SHR ratten behandeld met methylfenidaat tijdens de late kindertijd tot in de adolescentie lieten een hogere inname en voorkeur zien voor alcohol dan mannelijke SHR ratten. Enkele methodologische verschillen tussen beide studies zouden een bijdrage kunnen leveren aan de deels tegenstrijdige resultaten met de studie van Soeters et al. (2008). Zowel in de studie van Soeters et al. (2008) en Vendruscolo et al. (2008) begon de methylfenidaat blootstelling in de prepuberale periode (P21 en P23, respectievelijk). Echter, de blootstelling in de studie van Vendruscolo et al. (2008) was twee dagen langer en ging de blootstelling aan methylfenidaat door tot in de periode equivalent aan een adolescente periode bij mensen (P38) (Andersen, 2003). Daarnaast kregen ratten in de studie van Soeters et al. (2008) twee maal daags oraal 2 mg/kg methylfenidaat toegediend terwijl ratten in de studie van Vendruscolo et al. (2008) twee maal daags intraperitoneaal (i.p.; binnen het buikvlies) geïnjecteerd werden met 2 mg/kg methylfenidaat. Een intraperitoneale (i.p.) injectie van methylfenidaat zou een snellere opname veroorzaken in het bloed dan een orale manier van toediening en een grotere potentie tot verslaving veroorzaken (Kollins, 2003). Mogelijk zou dit een bijdrage hebben geleverd aan het gevonden resultaat dat alleen vrouwelijke SHR ratten geïnjecteerd met 2 mg/kg methylfenidaat tot in de vroege adolescentie een verhoogd risico zouden hebben op het ontwikkelen van een alcohol verslaving tijdens volwassenheid. Blootstelling aan methylfenidaat zou bij ratten daarentegen geen verhoogd risico laten zien op het ontwikkelen van een cocaïne verslaving tijdens volwassenheid (Augustyniak, Kourrich, Rezazadeh, Stewart, & Arvanitogiannis, 2006). In tegenstelling tot de voorgaande studies van Soeters et al. (2008) en Vendruscolo et al. (2008) werd niet voorkeur voor enkele

13

bepaalde stimuli (alcohol of water) maar voorkeur voor een bepaalde omgeving gemeten. Daarnaast werden ratten later blootgesteld aan methylfenidaat (P35 - P45), namelijk tijdens de periode equivalent aan de adolescente periode bij mensen (Andersen, 2002b). Vergelijkbaar met de studie van Vendruscolo et al. (2008) werden ratten geïnjecteerd met methylfenidaat, maar lag de geïnjecteerde hoeveelheid net wat hoger (2.5 mg/kg in plaats van 2 mg/kg) en werd het slechts één maal per dag toegediend in plaats van twee dagen. Ratten werden aan de hand van plaatsconditionering geleerd een bepaalde omgeving met cocaïne te associëren. Dieren zouden benadering zoeken en in contact blijven met de omgeving waarin zij tijdens de conditionering cocaïne toegediend hadden gekregen. Dit zou suggereren dat ratten een grotere voorkeur hebben voor de cocaïne gerelateerde omgeving en dat zou een index zijn voor de belonende effecten van cocaïne. SHR ratten behandeld met methylfenidaat tijdens de adolescente periode lieten minder voorkeur zien voor de cocaïne geassocieerde omgevingen dan SHR ratten die niet blootgesteld waren aan methylfenidaat. In tegenstrijd met de sensitiviteit hypothese zou methylfenidaat ratten minder sensitief maken voor de belonende effecten van cocaïne. De

resultaten van de drie bovenstaande studies zijn niet geheel in lijn met elkaar en dit

zou mogelijk komen door verschillen in de periode van blootstelling, de manier van toediening en de dosering, zie Tabel 1.

14

Tabel 1 Periode, duur (aantal dagen), manier van toediening en dosering (mg/kg) van methylfenidaat blootstelling gebruikt door de verschillende studies

Soeters et al. (2008)

Periode

Duur

Toediening

Dosering

Prepuberale periode

14

Oraal

2 mg/kg

(P21 – P35) Vendruscolo et al. (2008)

Prepuberale periode tot vroege

2 keer per dag 16

Geïnjecteerd

adolescentie (P23 – P38) Augustiniak et al. (2006)

Adolescentie

2 mg/kg 2 keer per dag

10

Geïnjecteerd

(P35 – P45)

2.5 mg/kg 1 keer per dag

Noot. P = postnatale dag. Duur = in aantal dagen. Zowel Soeters et al. (2008) als Augustiniak et al. (2006) stellen dat blootstelling aan methylfenidaat het risico een verslaving te ontwikkelen niet vergroot. In de studie van Vendruscolo et al. (2008) werd een lichte voorkeur gezien voor ethanol consumptie bij vrouwelijke SHR ratten na blootstelling aan methylfenidaat. Dit zou verklaard kunnen worden door de langere blootstelling aan methylfenidaat, de manier van toediening en de dosering. Zowel Soeters et al. (2008) en Vendruscolo et al. (2008) hebben een dosering van 4 mg/kg methylfenidaat. De manier van toediening, geïnjecteerd in plaats van oraal, zou geleid hebben tot het gevonden verschil (Kollins, 2003). Vendruscolo et al. (2008) en Augustiniak et al. (2006) hebben wel dezelfde manier van toediening echter is de dosering in de studie van Vendruscolo et al. (2008) hoger per dag dan in de studie Augustiniak et al. (2006), respectievelijk 4 mg/kg per dag en 2.5 mg/kg per dag, zie tabel 1. Bovenstaande studies hebben allemaal een methode waarbij ratten een voorkeur voor stimuli of omgeving laten zien. Echter, zou zelf toediening bij ratten de sterkste voorspeller zijn voor het misbruiken van drugs (Carter & Griffiths, 2009). Aan de hand van zelf

15

toediening bij ratten onderzocht de studie van Harvey et al. (2011) de relatie tussen een methylfenidaat behandeling tijdens de late kindertijd tot en met de adolescentie en risico op het ontwikkelen van een cocaïne verslaving tijdens volwassenheid. Experimentele mannelijke SHR, WKY en WIS ratten vanaf postnatale dag 28 tot postnatale dag 55 van maandag tot vrijdag (20 dagen) oraal 1.5 mg/kg methylfenidaat toegediend krijgen. Tijdens volwassenheid verkregen ratten zelf cocaïne als ze op een gebalanceerde manier links en rechts op een hendel drukken. Verschillende doseringen cocaïne werden beschikbaar gemaakt na het drukken op de hendel. De snelheid waarmee ratten op de hendels drukten meet de motivatie van de ratten om cocaïne te verkrijgen. Cocaïne werd het snelst verkregen door SHR ratten die tijdens de adolescentie behandeld waren met methylfenidaat. Hoe hoger de dosering hoe sneller de SHR ratten gingen drukken op de hendels. Dit profiel suggereert dat SHR ratten behandeld met methylfenidaat gevoelig zijn voor de belonende effecten van cocaïne en zeer gemotiveerd waren om cocaïne zelf toe te dienen. De bovenstaande studie wordt gerepliceerd en verder uitgebreid door Jordan, Harvey, Baskin, Dwoskin en Kantak (2014). Naast zelf toediening van ratten maakt de studie gebruik van nog een kritisch component bij verslaving, namelijk de reactie van ratten op drugsgerelateerde stimuli. Het aanbieden van drugsgerelateerde stimuli zou zorgen voor een verhoogde reactie van verslaafde ratten. Dit fenomeen werd onderzocht aan de hand van mannelijke SHR, WKY en WIS ratten die oraal 1.5 mg/kg methylfenidaat toegediend kregen. Vergelijkbaar met Harvey et al. (2011) begon de methylfenidaat behandeling tijdens de adolescente periode, tussen P28 en P55 (Andersen, 2002b). Daarnaast werd er net als bij de studie van Harvey et al. (2011) cocaïne geleverd als ratten zelf op gebalanceerde manier links of rechts op een hendel drukten. Tijdens de levering van cocaïne werden er bepaalde stimuli aangeboden, zoals het aangaan van het licht tegelijk met een pompend geluid. Ratten leerden tijdens de eerste training de levering van cocaïne associëren met deze stimuli, ook wel

16

drugsgerelateerde stimuli. Vervolgens was er sprake van een extinctie training waarin geen ratten geen cocaïne verkregen na het drukken op de hendels en werden ook de drugsgerelateerde stimuli niet aangeboden, totdat ratten niet meer gemotiveerd waren om op de hendel te drukken. Als laatst was er een herstel training waarin de drugsgerelateerde stimuli opnieuw aangeboden werden echter zonder cocaïne te leveren. Methylfenidaat behandelde SHR ratten lieten hogere niveaus van motivatie zien van het zoeken naar cocaïne (zelf toediening), zowel toen er cocaïne geleverd werd (tijdens eerste training) als toen cocaïne niet geleverd werd (herstel training). Dit suggereert allemaal dat methylfenidaat behandelde SHR ratten gevoeliger zouden zijn voor drugsgerelateerde stimuli in vergelijking met WKY en WIS ratten. Zowel Harvey et al. (2011) en Jordan et al. (2014) laten een toename zien in het risico een cocaïne verslaving te ontwikkelen tijdens volwassenheid, als ratten zijn behandeld met methylfenidaat tijdens de adolescentie. De studie van Yetnikoff en Arvanitogiannis (2013) repliceert het effect van de bovenstaande studies. De periode waarin ratten blootgesteld werden aan een methylfenidaat behandeling was equivalent aan een adolescente periode bij mensen (Andersen, 2002b). Adolescente of jong volwassen SHR ratten werden gedurende tien dagen geïnjecteerd met 2.5 mg/kg methylfenidaat. Tijdens volwassenheid werden SHR ratten blootgesteld aan een cocaïne uitdaging (5 mg/kg). Er werd grotere activiteit gemeten bij SHR ratten behandeld met methylfenidaat dan SHR ratten niet behandeld met methylfenidaat. Dit zou suggereren dat ratten gevoeliger zijn voor de belonende effecten van cocaïne na blootstelling aan methylfenidaat, ook wel kruissensitisatie. Deze studie stelt dat er bij SHR ratten sprake is van kruissensitisatie tussen een behandeling met methylfenidaat tijdens de adolescentie of jong volwassenheid een vergrote sensitiviteit voor het ontwikkelen van een cocaïne verslaving tijdens volwassenheid. Dit is tegenstrijdig met het onderzoek van Augustiniak et al. (2007) die stelt dat er een verminderde sensitiviteit is van methylfenidaat gebruik tijdens de

17

adolescente periode voor het ontwikkelen van een cocaïne verslaving tijdens volwassenheid. Beide studies hebben echter dezelfde dosering, duur en periode van blootstelling aan methylfenidaat. Mogelijk zouden de tegenstrijdige resultaten kunnen komen doordat verschillende meetmethodes gebruikt worden om verslaving te meten. Augustiniak et al. (2007) meet plaats voorkeur en Yetnikoff en Arvangiannitis (2003) meten toegenomen activiteit veroorzaakt door de belonende effecten van drugs. In lijn met de sensitiviteit hypothese kan geconcludeerd worden dat ratten met het ADHD fenotype sensitiever zijn voor het ontwikkelen van een verslavingsstoornis nadat zij langdurig en tijdens de adolescentie zijn blootgesteld aan methylfenidaat. Blootstelling aan methylfenidaat tijdens de preadolescentie bij ratten laat geen toename zien in het risico een alcoholverslaving te ontwikkelen tijdens de volwassenheid (Soeters et al., 2008). Alcohol consumptie bij vrouwelijke SHR nam echter toe na een iets langere blootstelling aan methylfenidaat vanaf de late kindertijd tot in de vroege adolescentie (Vendruscolo et al., 2008). Het toedienen van methylfenidaat vanaf de late kindertijd tot en met de gehele adolescente periode zou bij SHR ratten een verhoogde sensitiviteit op het ontwikkelen van een cocaïne verslaving tijdens volwassenheid (Harvey et al., 2011; Jordan et al., 2014). Een blootstelling alleen tijdens de adolescente periode laat tegenstrijdige resultaten zien. Een studie toont een toename in het risico een cocaïne verslaving te ontwikkelen (Yetnikoff & Arvanitogiannis, 2013) en de ander toont een afname in het risico een cocaïne verslaving te ontwikkelen tijdens de volwassenheid (Augustiniak et al., 2007). Voor een overzicht van alle studies, zie Tabel 2.

18

Tabel 2 Overzicht van alle studies gedaan bij ratten met het ADHD fenotype met de periode, de duur (aantal dagen), de manier van toediening en dosering (mg/kg) van blootstelling aan methylfenidaat

Soeters et al. (2008)

Periode

Duur

Toediening

Dosering

Prepuberale periode

14

Oraal

2 mg/kg

(P21-P35) Vendruscolo et al. (2008)

2 maal per dag

Prepuberale periode tot vroege 16

Geïnjecteerd 2 mg/kg

adolescentie (P23 - P38) Augustiniak et al. (2006)

Adolescentie

2 maal per dag 10

Geïnjecteerd 2.5 mg/kg

(P35 - P45) Harvey et al. (2011)

Late kindertijd tot en met de

1 maal per dag 20

Oraal

adolescentie

1.5 mg/kg 1 maal per dag

(P28 - P55) Jordan et al. (2014)

Late kindertijd tot en met de

20

adolescentie (P28 - P55) Yetnikoff en

Adolescentie

Arvanitogiannis (2013)

of jong volwassenheid

Oraal

1.5 mg/kg 1 maal per dag

10

Geïnjecteerd 2.5 mg/kg 1 maal per dag

Noot. P = postnatale dag. Duur = in aantal dagen.

19

Conclusies en discussie In dit literatuuroverzicht is er gekeken of methylfenidaat een risicofactor is voor latere verslaving. Dit is gedaan aan de hand van studies binnen twee verschillende gebieden, studies gedaan bij patiënten met ADHD en studies bij ratten met het ADHD fenotype. Ten eerste kan bij studies gedaan bij patiënten met ADHD geconcludeerd worden dat methylfenidaat een protectief effect heeft op het ontwikkelen van verslaving tijdens de adolescentie (Katusic et al., 2005; Wilens et al., 2008; Groenman et al., 2013). Daarbij is des te vroeger de initiatie des te sterker het protectieve effect tijdens de adolescentie (Groenman et al., 2013). Ten tweede geven enkele studies aan dat het gebruik van methylfenidaat geen effect heeft op het ontwikkelen van een verslaving tijdens volwassenheid (Biederman et al., 2008; Barkley et al., 2008; Faraone et al., 2003). Een andere studie geeft aan des te later de blootstelling aan methylfenidaat des te groter het risico op het ontwikkelen van een verslaving tijdens volwassenheid (Manuzza et al., 2008). Blootstelling tijdens de late kindertijd/adolescentie geeft een verhoogd risico op het ontwikkelen van een verslaving (Manuzza et al., 2008) of het ooit gebruiken van cocaïne tijdens volwassenheid (Barkley et al., 2003). In conclusie, de studies gedaan bij patiënten met ADHD laten zien dat een late blootstelling mogelijk een verhoogd risico geeft op het ontwikkelen van verslaving tijdens volwassenheid. De studies gedaan bij ratten met het ADHD fenotype geven een aanvulling op de bovenstaande resultaten gevonden bij patiënten met ADHD. Alle studies gedaan bij ratten gaan over het effect van methylfenidaat op het ontwikkelen van een verslaving tijdens volwassenheid. Ten eerste geeft ook bij ratten een vroege blootstelling geen verhoogd risico op het ontwikkelen van een alcoholverslaving tijdens volwassenheid (Soeters et al., 2008). Ten tweede zou een langere en latere blootstelling tot in de adolescentie zorgen voor een toename in het risico op het ontwikkelen van een alcoholverslaving (Vendruscolo et al.,

20

2008) en op een cocaïne verslaving tijdens volwassenheid (Harvey et al., 2011; Jordan et al., 2014; Yetnikoff & Arvanitogiannis, 2013). Concluderend over de studies gedaan bij patiënten met ADHD en studies gedaan bij ratten met het ADHD fenotype kan gesteld worden dat vroege blootstelling aan methylfenidaat niet zorgt voor een toename in het risico een verslaving te ontwikkelen tijdens de adolescentie, maar ook niet tijdens de volwassenheid. Een late blootstelling daarentegen zou mogelijk zorgen voor een verhoogd risico op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid. Bij het bekijken van de resultaten moet men rekening houden met een aantal kanttekeningen. Één kanttekening is dat er moeilijkheden zijn wat betreft het vergelijken van de twee verschillende gebieden waarin onderzoek gedaan is. Ten eerste wordt de duur van een behandeling bij ratten gekenmerkt door het aantal dagen waarin methylfenidaat wordt toegediend. Het is onduidelijk hoelang dit is in vergelijking met de duur van de behandeling bij patiënten met ADHD. Daarnaast worden er bij studies gedaan bij ratten perioden aangegeven (in postnatale dagen) die ongeveer equivalent zouden staan aan een periode bij patiënten met ADHD, bijvoorbeeld vanaf de late kindertijd tot en met de adolescentie (Harvey et al., 2011; Jordan et al., 2014). De prepuberale periode bij ratten (P20 tot P35) zou ongeveer gelijk staan aan de leeftijd van 4 tot 12 jaar (Andersen et al., 2002a/b). De grens van vroege en lage blootstelling wordt bij de studies van Manuzza et al. (2008) en Groenman et al. (2013) gesteld rond het achtste levensjaar. Het is moeilijk om bij ratten precies een scheiding te maken tussen vroege en late blootstelling. Daarbij zou de blootstelling bij ratten gemiddeld langer zijn dan bij ADHD patiënten behandeld met methylfenidaat en zou dit leiden tot een toename in het risico een verslaving te ontwikkelen. Een rat behandeld tijdens de gehele preadolescentie zou dus vanaf zijn vierde levensjaar tot en met zijn twaalfde

21

levensjaar behandeld zijn met methylfenidaat. Het vergelijken van de duur en de perioden bemoeilijken de interpretatie van de resultaten tussen beide gebieden. Ten tweede hebben drie studies niet gebruik gemaakt van een orale manier van toediening maar ratten geïnjecteerd met methylfenidaat (Augustiniak et al., 2006; Yetnikoff et al., 2013; Vendruscolo et al., 2008). Een orale manier van toediening leidt tot veel langzamere opname van methylfenidaat in het bloed in vergelijking met een injecterende manier van toediening (Kollins, 2003). Dit zou mogelijk gezorgd kunnen hebben voor de toegenomen sensitiviteit in twee van deze studies voor het ontwikkelen van een verslaving tijdens volwassenheid (Vendruscolo et al., 2008; Yetnikoff et al., 2013). Als laatste gebruiken de rattenstudies ook allemaal een dosering methylfenidaat, die ongeveer gelijk zou zijn aan een klinisch relevante dosering zoals gebruikt bij patiënten met ADHD. Er zijn echter vele verschillende doseringen tussen de verschillende rattenstudies en alle studies stellen dat het klinisch relevante doseringen zouden zijn. Meer onderzoek moet gedaan worden om één eenduidige dosering te vinden en enkel deze te gebruiken bij de verschillende meetmethoden. Dit zou interpretatie vergemakkelijken tussen de verschillende rattenstudies, maar ook tussen de rattenstudies in vergelijking met de studies gedaan bij patiënten met ADHD. Bij het bekijken van de resultaten moet men eveneens rekening houden met enkele algemene methodologische beperkingen. Ten eerste worden in de studies gedaan bij patiënten met ADHD enkel associaties gevonden tussen het gebruik van methylfenidaat en het ontwikkelen van een latere verslaving. Bij studies met patiënten met ADHD kan men nooit weten of het gebruik van methylfenidaat de oorzaak is voor het wel of niet ontwikkelen van een latere verslaving. Er zijn veel verschillende factoren die invloed kunnen uitoefenen op het ontwikkelen van een verslaving. Deze methodologische zwakte van populatie studies is echter een „ethisch verantwoorde zwakte” (Katusic et al., 2005). Ten tweede moet er ook

22

rekening gehouden worden wat betreft de studies gedaan bij ratten met het ADHD fenotype en de generalisatie naar patiënten met ADHD. Het is belangrijk in gedachten te houden dat SHR geen alomvattend model van ADHD is, maar dat het zeker een goede simulatie van ADHD is in vele aspecten (Sagvolden, 2005). In het licht van het gebruik van methylfenidaat en de lange termijn effecten wat betreft verslaving zijn zowel rattenstudies als studies gedaan bij patiënten met ADHD onmisbaar. De verschillende gebieden vullen elkaar aan en dit geeft zo een volledig mogelijk beeld van het bestudeerde onderwerp. Beide gebieden geven aan dat er mogelijk een verhoogd risico is van late blootstelling aan methylfenidaat hierdoor is het van belang dat er meer onderzoek komt naar de effecten van medicatie gebruik tijdens de late kindertijd/adolescentie op het ontwikkelen van een verslaving tijdens de volwassenheid. Aangezien onderzoekers van studies gedaan bij patiënten met ADHD afhankelijk zijn van de subjectieve data van patiënten met ADHD is het onmogelijk om een periode van blootstelling te bepalen. Op zo een moment geeft een studie gedaan bij ratten een toevoeging aan het bestudeerde onderwerp. Echter, het is van belang dat er meer onderzoek komt in zowel populatie gebaseerde studies als rattenstudies om meer te weten te komen over de relatie tussen de leeftijd van initiatie van een methylfenidaat behandeling en het ontwikkelen van een latere verslaving. Methylfenidaat is de meest gebruikte behandel methode bij patiënten met ADHD (Stichting Farmaceutische Kerngetallen, 2012) en wordt op korte termijn als zeer effectief gezien voor het verminderen van de ADHD kernsymptomen (Van der Oord et al., 2008). De laatste jaren is er dan ook een enorme stijging van het gebruik van de medicatie (Stichting Farmaceutische Kerngetallen, 2012). Echter, worden er veel kanttekeningen geplaatst bij de mogelijkheid dat methylfenidaat verband houdt met het verhoogde risico van kinderen met ADHD op het ontwikkelen van een verslaving (Wilens et al., 2008). Onderzoek laat zien dat er voorzichtigheid geboden moet worden wanneer methylfenidaat voor het eerst

23

voorgeschreven wordt, aangezien een late blootstelling kan leiden tot een toename in het risico een verslaving te ontwikkelen tijdens de volwassenheid.

24

Literatuurlijst American Pyschiatric Association. (2000). Diagnostic and statistical manual of mental disorders (4th ed., text revision). Washington, D.C.: American Psychiatric Association. Andersen, S. L., Arvanitogiannis, A., Pliakas, A. M., LeBlanc, C., & Carlezon, W. A. (2002a). Altered responsiveness to cocaine in rats exposed to methylphenidate during development. Nature Neuroscience, 5, 1, 13-14. Andersen S. L., Thompson, A. P., Krenzel, E., & Teicher, M. H. (2002b). Pubertal changes in gonadal hormones do not underlie adolescent dopamine receptor overproduction. Psychoneuroendocriminology, 27, 683-691. Augustyniak, P. N., Kourrich, S., Rezazadeh, S. M., Stewart, J., & Arvanitogiannis, A. (2006). Differential behavioral and neurochemical effects of cocaine alter early exposure to methylphenidate in an animal model of ADHD. Behavioral Brain Research, 167, 379-382. Barkley, R. A., Fischer, M., Smallish, L., & Fletcher, K. (2003). Does the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder with stimulants contribute to drug use/abuse? A 13-year prospective study. Pediatrics, 111, 1, 97-109. Biederman, J., Monuteaux, M. C., Spencer, M. E., Wilens, T. E., Silva, J. M., Snyder, L. E., et al. (2006). Young adult outcome of attention deficit hyperactivity disorder: A controlled 10-year follow-up study. Psychological Medicine, 36, 2, 167-179. Biederman, J., Monuteaux, M. C., Spencer, T., Wilens, T. E., MacPherson, H. A., & Faraone, S. V. (2008). Stimulant therapy and risk for subsequent substance use disorder in male adults with ADHD: A naturalistic controlled 10-year follow-up study. The American Journal of Psychiatry, 16, 5, 597-603.

25

Brandon, C. L., Marinelli, M., Baker, L. K., & White, F. J. (2001). Enhanced reactivity and vulnerability to cocaine following methylphenidate treatment in adolescent rats. Neuropsychopharmacology, 25, 5, 651-661. Calipari, E. S., Ferris, M. J., Salahpour, A., Caron, M. G., & Jones, S. R. (2013). Methylphenidate amplifies the potency and reinforcing effects of amphetamines by increasing dopamine transporter expression. Nature Communications, 4, 1-10. Carlezon, W. A., Mague, S. D., & Andersen, S. L. (2003). Enduring behavioral effects of early exposure to methylphenidate in rats. Biological Psychiatry, 54, 12, 1330-1337. Carter, L. P., & Griffins, R. R. (2009). Principles of laboratory assessment of drug abuse liability and implications for clinical development. Drug and Alcohol Dependence, 105, 1, 14-25. Faraone, S. V., Biederman, J., Wilens, T. E., & Adamson, J. (2007). A naturalistic study of the effects of pharmacotherapy on substance use disorders among ADHD adults. Psychological Medicine, 37, 1743-1752. Groenman, A. P., Oosterlaan, J., Rommelse, N. N. J., Franke, B., Greven, C. U., Hoekstra, P.J., Hartman, C. A., et al. (2013). Stimulant treatment for attention-deficit hyperactivity disorder and risk of developing substance use disorder. The British Journal of Psychiatry, 203, 112-119. Groenman, A. P., Oosterlaan, J., Rommelse, N., Franke, B., Roeyers, H., Oades, R. D., et al. (2013). Substance use disorders in adolescents with attention deficit hyperactivity disorder: a 4-year follow-up study. Addiction, 108, 8, 1503-1511. Harvey, R. C., Sen, S., Deaciuc, A., Dwoskin, L. P., & Kantak, K. M. (2011). Methylphenidate treatment in adolescent rats with an attention deficit/hyperactivity disorder phenotype: Cocaine addiction vulnerability and dopamine transporter function. Neuropsychopharmacology, 36, 837-847.

26

Izenwasser, S., & Schenk, S. (2002). Pretreatment with methylphenidate sensitizes rats to the reinforcing effects of cocaine. Pharmacology Biochemisty and Behavior, 72, 3, 651657. Jordan, C. J., Harvey, R. C., Baskin, B. B., Dwoskin, L. P., & Kantak, K. M. (2014). Cocaine-seeking behavior in a genetic model of attention-deficit/hyperactivity disorder following adolescent methylphenidate or atomoxetine treatments. Drug and Alcohol Dependence, 1-8. Katusic, S. K., Barbaresi, W. J., Colligan, R. C., Weaver, A. L., Leibson, C. L., Jacobsen, S. J. (2005). Psychostimulant treatment and risk for substance abuse among young adults with a history of attention-deficit/hyperactivity disorder: A population-based, birth cohort study. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology, 15, 5, 764-776. Kollins, S. H. (2003). Comparing the abuse potential of methylphenidate versus other stimulants: A review of available evidence and relevance to the ADHD patient. Journal of Clinical Psychiatry, 64, 11, 14-18. Mague, S. D., Andersen, S. L., & Carlezon, W. A. (2005). Early developmental exposure to methylphenidate reduces cocaine-induced potentiation of brain stimulation reward in rats. Biological Psychiatry, 57, 2, 120-125. Manuzza, S., Klein, R. G., Truong, N. L., Moulton, J. L., Roizen, E. R., Howel, K. H., et al. (2008). Age of methylphenidate treatment initiation in children with ADHD and later substance abuse: Prospective follow-up into adulthood. American Journal of Psychiatry, 165, 5, 604-609. Milberger, S., Faraone, S. V., Biederman, J., Chu M. P., & Wilens, T. (1998). Familial risk analysis of the association between attention-deficit/hyperactivity disorder and psychoactive substance abuse disorders. Archive of Pediatric Adolescence Medicine, 152, 10, 945-951.

27

Polanczyk, G., De Lima, M. S., Horta, B. L., Biederman, J., & Rohde, L. A. (2007). The worldwide prevalence of ADHD: A systematic review and meta-regression analysis. American Journal of Psychiatry, 164, 6, 942-948. Robinson, T. E., & Berridge, K. C. (2001). Incentive-sensitization and addiction. Addiction, 96, 1, 103-114. Sagvolden, T., Russell, V. A., Aase, H., Johansen, E. B., & Farshbaf, M. (2005). Rodent models of attention-deficit/hyperactivity disorder. Biological Psychiatry, 57, 11, 1239-1247. Soeters, H. S., Howells, F. M., & Russel, V. A. (2008). Methylphenidate does not increase ethanol consumption in a rat model for attention-deficit hyperactivity disorder—the spontaneously hypertensive rat. Metabolic Brain Disease, 23, 303-314. Stichting Farmaceutische Kerngetallen. (2012). Opgehaald 2 mei 2014, van http://www.sfk.nl/nieuws-publicaties/PW/2012/gebruik-adhd-middelen-niet-in-tetomen Stichting Farmaceutische Kerngetallen. (2011). Opgehaald 2 mei 2014, van http://www.sfk.nl/nieuws-publicaties/PW/2011/meer-dan-1-miljoen-adhdvoorschriften Valvassoria, S. S., Frey, B. N., Martins, M. R., Réus, G. Z., Schimidtz, F., Inácio, C. G., et al. (2007). Sensitization and cross-sensitization after chronic treatment with methylphenidate in adolescent wistar rats. Behavioural Pharmacology, 18, 3, 205212. Van der Oord, S., Prins, P. J. M., Oosterlaan, J., & Emmelkamp, P. M. G. (2008). Efficacy of methylphenidate, psychosocial treatments and their combination in school-aged children with ADHD: A meta-analysis. Clinical Psychology Review, 28, 5, 783-800.

28

Vendruscolo, L.F., Izidio, G. S., Takahashi, R. N., & Ramos, A. (2008). Chronic methylphenidate treatment during adolescence increases anxiety-related behaviors and ethanol drinking in adult spontaneously hypertensive rats. Behavioural Pharmacology, 19, 21, 21-27. Vendruscolo, L.F., Izidio, R. N., & Takahashi, R. N. (2009). Drug reinforcement in a rat model of attention deficit/hyperactivity disorder—The spontaneously hypertensive rat (SHR). Current Drug Abuse Reviews, 2, 177-183. Wilens, T. E., Adamson, J., Monuteaux, M. C., Faraone, S. V., Schillinger, M., Westerberg, D., et al. (2008). Effect of prior stimulant treatment for attention-deficit/hyperactivity disorder on subsequent risk for cigarette smoking and alcohol and drug use disorders in adolescents. Archive of Pediatrics & Adolescent Medicine, 162, 10, 916-921. Wilens, T. E., Biederman, J., Brown, S., Tanguay, S., Monuteaux, M. C., Blake, B. S., & Spencer, T. J. (2002) Psychiatric comorbidity and functioning in clinically referred preschool children and school-age youths with ADHD. Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry, 41, 3, 262-268. Yang, P. B., Swann, A. C., & Dafny, N. (2003). Chronic preatreatment with methylphenidatie induces cross-sensitization with amphetamine. Life sciences, 73, 22, 2899-2911. Yetnikoff, L., & Arvanitogiannis, A. (2013). Differential sensitivity to the acute and sensitizing behavioral effects of methylphenidate as a function of strain in adolescent and young adults rats. Brain and Behavioral Functions, 9, 38.

29