Het aanleren van een verslaving Een verslaving is irrationeel gedrag: het is het dwangmatig blijven gebruiken van drugs of alcohol ondanks de vele negatieve conse quenties van dit gebruik en vaak ondanks de wens om ermee te stoppen. Veel verslavings onderzoekers zijn het er over eens dat dit gedrag is aangeleerd. Het wordt geleerd door ervaring met drugs of alcohol. Waar men het echter niet over eens is, is wat er nu precies wordt geleerd. Leert men een onbeheersbare drang die de verslaving in stand houdt, of is verslaving een aangeleerde automatische gewoonte?
wetenschap
Slechte gewoonte of onbeheersbare drang?
Remco C. Havermans, Roy Thewissen, Reinout W. Wiers en Anita Jansen
334
De Psycholoog
en die de omzetting naar azijnzuur vertragen, vormen een beschermende factor. Personen met een dergelijke genetische opmaak kunnen minder goed alcohol verdragen; zij krijgen sneller last van hoofdpijn, misselijkheid en braken (Luczak, Glatt & Wall, 2006). Omgekeerd vormt het ‘goed tegen alcohol kunnen’ een kwetsbaarheidfactor die ook erfelijk is. Deze zogeheten low-level-of-response-to-alcoholpersonen zouden eerder geneigd zijn veel te drinken en om te gaan met personen die even goed tegen drank kunnen. Behept zijn met een dergelijke genetische opmaak betekent echter geenszins dat men daadwerkelijk verslaafd zal worden (of eigenlijk al is) en evenmin sluit het ontbreken van dit genotype de ontwikkeling van een verslaving uit (Schuckit, 2002). Een noodzakelijke voorwaarde voor het ontwikkelen van een verslaving is herhaalde ervaring met drank of drugs. Genen oefenen aldus invloed uit op dit initiële drank- of drugsmisbruik, maar omgevingsfactoren beïnvloeden evenzeer de waarschijnlijkheid van dit misbruik (zie McGue, 1999). Kortom, verslavingsgedrag is niet aangeboren. Het is dan ook niet zo vreemd dat veel psychologen veronderstellen dat basale leerprocessen een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling en instandhouding van een verslaving (Jansen, 1997). Een interessante vraag is hoe en wat er precies wordt geleerd bij de totstandkoming van een verslaving. Een specifieke vorm van het leren van gedrag door ervaring is instrumenteel (of operant) conditioneren. Instrumenteel conditioneren verwijst naar het leren van een associatie tussen een bepaalde gedraging en het gevolg van deze gewetenschap
Verslaving wordt gekenmerkt door tolerantie, onthoudingsverschijnselen en het dwangmatig gebruiken van drugs of alcohol ondanks de vele negatieve consequenties van dit gedrag. Aanhoudend buitensporig drugsgebruik kan tot ernstige sociale, psychische en lichamelijke problemen leiden (Jansen, 1997). Dat verslaving een probleem is, is een tamelijk holle opmerking. Veel relevanter is de kwestie hoe men verslaafd raakt. Een hieraan gerelateerde vraag is waarom sommige mensen makkelijker verslaafd raken aan drank of drugs dan anderen. Sommige mensen kunnen jarenlang roken om vervolgens in een vloek en een zucht hier weer mee te stoppen, terwijl anderen het roken ondanks meerdere stoppogingen maar niet kunnen laten. Gezien deze individuele verschillen in de gevoeligheid voor de ontwikkeling van een verslaving lijkt het voor de hand te liggen dat genen een rol spelen bij de ontwikkeling van een verslaving. Dergelijke genen zijn inderdaad gevonden. Alcoholisme wordt bijvoorbeeld voor ruwweg 50% door genetische factoren bepaald. Wanneer één van uw ouders (of beide ouders) aan alcohol verslaafd is, loopt u een extra risico om eveneens alcoholist te worden (Schuckit, 2002). Ofschoon genen een rol spelen bij verslaving, gaat het te ver om te zeggen dat men verslaafd wordt geboren. In het geval van alcoholisme lijkt de genetische invloed vooral te zijn gelegen in de metabolisering van alcohol in het lichaam. Alcohol wordt na inname eerst omgezet in het giftige acetaldehyde waarna het weer wordt afgebroken tot azijnzuur (Enoch & Goldman, 2002). Genenvarianten die ertoe bijdragen dat er meer acetaldehyde wordt gevormd
Wetenschap juni 2007
draging. Wanneer het gevolg bevredigend en dus positief is, zal het voorafgaande gedrag in sterkte en frequentie toenemen. Positieve gevolgen bekrachtigen (of versterken) zodoende het voorafgaande gedrag. Wanneer het gevolg aversief is, zal de voorafgaande handeling minder vaak worden vertoond (zie Bolles, 1967). Instrumenteel conditioneren biedt een eenvoudige verklaring voor de ontwikkeling van een verslaving. Wat alle drugs (alcohol incluis) gemeen hebben is dat ze de dopaminetransmissie in bepaalde hersendelen bevorderen, wat als sterk belonend kan worden ervaren. Kortom, drugsgebruik loont. Met het leren van een associatie tussen dit gebruik en de beloning die het oplevert, zal drugsgebruik dan ook in sterkte en frequentie moeten toenemen. Drugsgebruik wordt in deze zin positief bekrachtigd. Een drugseffect heft ook mogelijk ervaren onthoudingsverschijnselen op, zoals een negatieve stemming (Di Chiara, 2002). Ook dit is bekrachtigend en wordt ook wel negatieve bekrachtiging genoemd. Het is duidelijk dat zowel positieve als negatieve bekrachtiging een rol speelt bij de ontwikkeling van een verslaving. Bij herhaaldelijk drugsgebruik zal men een associatie leren tussen dit gedrag en het zowel positief als negatief bekrachtigende gevolg van dit gebruik, waardoor het drugsgebruik zal toenemen (zie ook Heather & Robertson, 1997). Hoewel instrumenteel conditioneren een goede verklaring biedt voor hoe leren een rol speelt bij de initiële toename in drugsgebruik, biedt het geen afdoende verklaring voor de instandhouding van gebruik. Bij langdurig en frequent drugsgebruik neemt het effect van drugs namelijk af door tolerantie en nemen de negatieve gevolgen van drugsgebruik in aantal en ernst toe. Bij elkaar opgeteld is het gevolg van drugsgebruik uiteindelijk negatief. Volgens dit leertheoretische principe zou na verloop van tijd excessief drugsgebruik dus weer vanzelf moeten afnemen. Een verslaving zou dan ook volgens een instrumentele-conditioneringsuitleg niet bestaan (Heyman, 1996). Helaas bestaat zij wel. Verslaving wordt nu juist gekenmerkt door het irrationele karakter, het blijven gebruiken ondanks het toenemende aantal negatieve gevolgen van dit gebruik en vaak ondanks de stellige wens te stoppen met het gebruik van drugs of alcohol. Maar sluit dit dan uit dat leerprocessen een rol spelen bij de instandhouding van een verslaving? Pavloviaans geconditioneerde drang Een belangrijk kenmerk van verslaving is dat het irrationeel gedrag is: men blijft drugs gebruiken ondanks de vele negatieve gevolgen van dit gebruik. Hoe kan dit nu worden verklaard? Een veel geopperde verklaring voor de instandhouding van verslaving is drang. Wanneer men verslaafd is aan drugs of alcohol, ervaart men drang, een hevig verlangen om drugs of alcohol te gebruiken. Het is deze onweerstaanbare drang die drugsgebruik motiveert, zelfs wanneer men eigenlijk liever niet meer gebruikt. De mate van ervaren drang blijkt inderdaad een goede voorspeller
Wetenschap juni 2007
van drugsgebruik te zijn. Zo toonden Shiffman en collega’s (2002) bij rokers aan dat het opsteken van een sigaret vrijwel altijd vooraf wordt gegaan door een toename in ervaren drang. Stemming (positief of negatief) bleek totaal niet geassocieerd te zijn met roken. Hoewel drang dus een belangrijke rol speelt bij een verslaving, lopen verslaafden niet voortdurend rond met een vrijwel onweerstaanbare drang om te gebruiken. Drang neemt af tijdens en vlak na drugsgebruik. Wellicht belangrijker is de observatie dat drang vooral toeneemt in de aanwezigheid van stimuli die gerelateerd zijn aan drugsgebruik. Een roker zou dan ook een toename in drang om te roken moeten ervaren wanneer hij een pakje sigaretten van zijn favoriete merk ziet, maar niet wanneer hij bijvoorbeeld wordt geconfronteerd met een stukje zeep. Dit is precies wat wij onlangs deden bij een groep rokers in het kader van een behandelstudie. Een totaal van 42 rokers werd blootgesteld aan zowel een zeepje als aan zogeheten rook-cues: een pakje sigaretten van het favoriete merk, een asbak en een aansteker. De mate van ervaren drang – gescoord op een 100 mm schaal met als uitersten 0 (geen drang om te roken) en 100 (een onweerstaanbare drang om te roken) – was veel groter bij blootstelling aan de sigaretten [t(41) = 5,58; p < .001]. Dat drang vooral optreedt tijdens blootstelling aan stimuli die gerelateerd zijn aan het gebruik, is zeker geen nieuwe bevinding, maar het toont aan dat deze toename in ervaren drang onder de controle staat van stimuli die bij een niet-gebruiker geen enkele drang zou ontlokken. Zou u trek krijgen in heroïne bij het zien van een bolletje straatheroïne? Wanneer u nog nooit heroïne hebt gebruikt, is dit zeer onwaarschijnlijk. Dit leidde verschillende psychologen ertoe te suggereren dat de drang om drugs te gebruiken wellicht een Pavloviaans geconditioneerde respons is (zie bijvoorbeeld Wikler, 1948). Pavloviaans conditioneren (of klassiek conditioneren) is het leren van een associatie tussen een neutrale, geconditioneerde stimulus en een biologisch relevante, ongeconditioneerde stimulus. Pavlov (1927) toonde deze vorm van conditioneren aan bij honden. Pavlov was een fysioloog en in die hoedanigheid zeer geïnteresseerd in het spijsverteringsstelsel. Hij was vooral geïnteresseerd in de speekselreflex: een onvoorwaardelijke toename in speekselproductie tijdens het eten. Pavlov merkte bij een van zijn honden op dat deze al een speekselreflex vertoonde bij alleen het zien en ruiken van het voedsel. Kennelijk had deze hond een associatie weten te leggen tussen het voedsel en de daaropvolgende voedselinname. Om deze vooronderstelling te testen, besloot Pavlov een serie experimenten uit te voeren. In deze experimenten koppelde hij een neutrale stimulus, zoals het tikkende geluid van een metronoom, aan de toediening van voedsel, een ongeconditioneerde stimulus. De hond vertoonde daarbij in eerste instantie pas een speekselreflex bij voedselinname, maar na een tijdje vertoonde hij dezelfde reflex al bij het horen van de metronoom. De hond had dus een associatie geleerd tussen de metronoom
De Psycholoog
335
en het voedsel. Anders gezegd, het beestje had geleerd dat de metronoom de presentatie van voedsel aankondigde, ofwel dat de metronoom voedsel voorspelt. Het geluid van de metronoom noemde Pavlov een geconditioneerde stimulus en de speekselreflex die deze stimulus ontlokte noemde hij een geconditioneerde reflex.
Figuur 1. Volgens het Pavloviaanse conditioneringsmodel van drang, zou bij drugsgebruik een respons worden ontlokt in het centrale zenuwstelsel ter compensering van de verstorende effecten van drugs. Bij herhaaldelijk drugsgebruik, worden drugsstimuli geassocieerd met dit drugseffect. Zodoende weten deze drugsstimuli uiteindelijk een respons te ontlokken die tegengesteld is aan het drugseffect. Deze respons is aversief en wordt geïnterpreteerd als drang.
Hoe leidt Pavloviaans conditioneren nu tot drang? Dit kan worden uitgelegd aan de hand van het model beschreven in Figuur 1. Het effect van drugs zou men een ongeconditioneerde stimulus (ucs) kunnen noemen. Drugsinname verstoort de homeostase van het lichaam en het centrale zenuwstelsel zal hierop reageren door deze verstoringen te compenseren (een ongeconditioneerde respons of ucr). Zo leidt bijvoorbeeld nicotine tot bloedvatvernauwing en een hartslagversnelling waarop het centrale zenuwstelsel zal proberen zo snel mogelijk deze effecten weer teniet te doen. Een nicotine-effect komt natuurlijk niet zomaar uit de lucht vallen. Roken gaat altijd gepaard met specifieke stimuli, zoals een sigaret en een aansteker. Deze stimuli fungeren als geconditioneerde stimuli (cs) die goede voorspellers worden van nicotine. Hierdoor zullen deze stimuli uiteindelijk een geconditioneerde respons (cr) weten te ontlokken. Deze respons zal gelijk zijn aan de onvoorwaardelijke compensatoire respons van het centrale zenuwstelsel. Met andere woorden, de geconditioneerde drugrespons zal tegengesteld zijn aan de eigenlijke effecten van de drug. In het hierboven geschetste voorbeeld zal de roker bij blootstelling aan sigaretten dus onder andere een bloedvatverwijding en hartslagvertraging bemerken. Aangezien deze geconditioneerde lichamelijke reacties tegengesteld zijn aan de effecten van nicotine zal deze geconditioneerde respons sterk op onthoudingsverschijnselen lijken. Dit wordt
336
De Psycholoog
subjectief ervaren als een sterke drang en zodoende kan men stellen dat drang een Pavloviaans geconditioneerde reactie is (Siegel & Ramos, 2002). Volgens het hierboven beschreven model zullen stimuli gerelateerd aan drugsgebruik dus geconditioneerde lichamelijke reacties ontlokken. Deze worden ervaren als drang, wat drugsgebruik motiveert. Drugsgebruik leidt vervolgens weer tot een drugseffect, wat de voorspellende waarde van de drugstimuli bevestigt. Ondanks deze overtuigende verklaring is de empirische steun gering. Ten eerste blijken de geconditioneerde lichamelijke reacties niet of nauwelijks samen te hangen met subjectief ervaren drang. Heel wat verslaafden ervaren wel drang, maar geen lichamelijke reactiviteit en omgekeerd zijn er een boel verslaafden die bij blootstelling aan drugstimuli wel lichamelijke reactiviteit vertonen, maar geen drang ervaren (zie Havermans, Mulkens, Nederkoorn & Jansen, 2007; Carter & Tiffany, 1999). Ten tweede bleek uit verscheidene studies dat drugsgebruik wel vaak, maar zeker niet per definitie wordt voorafgegaan door een toename in drang (zie Havermans, 2002). Inmiddels zijn er twee rivaliserende leermodellen van verslaving ontwikkeld die de instandhouding van verslaving verklaren en er rekening mee houden dat een bewust ervaren toename in drang geen noodzakelijke voorwaarde voor drugsgebruik is. Deze modellen zijn het sensitisatiemodel van Robinson en Berridge (1993; 2000; 2003) en het automatische-gewoontemodel van Everitt, Dickinson en Robbins (2001). Het eerstgenoemde model veronderstelt dat drang een directe geconditioneerde respons is in plaats van de indirecte beleving van lichamelijke reactiviteit. Bovendien hoeft volgens dit model drang niet bewust te worden ervaren. Everitt en collega’s gaan nog een stap verder. Zij stellen dat verslaving gewoontegedrag is dat niet afhankelijk is van enige vorm van motivatie. Hiermee wordt drang dus gedegradeerd tot niet meer dan een bijverschijnsel. Een belangwekkende vraag die hier rijst, is welk model het meeste hout snijdt, ofwel: wordt er nu een onbeheersbare drang, of een slechte gewoonte geleerd? Instrumenteel geconditioneerde automatische gewoontes Drugsgebruik is bij de geoefende gebruiker vaak een vast ritueel dat weinig bewuste, cognitieve processen vereist. Stereotiep gedrag dat veelvuldig wordt uitgevoerd, zal steeds meer een automatisme worden en dat lijkt dus ook op te gaan voor drugsgebruik. Everitt en collega’s (2001) veronderstellen dat verslaving instrumenteel geconditioneerd gedrag is dat steeds meer een automatische gewoonte wordt en daardoor uiteindelijk niet meer onder de controle valt van de gevolgen van dit gedrag. In plaats daarvan wordt het gedrag automatisch ontlokt door de situationele stimuli die altijd gepaard gaan met drugsgebruik. In Figuur 2 wordt de methode beschreven die Adams en Dickinson (1981) ontwierpen om te testen of instrumenteel gedrag een gewoonte is. Zij leerden ratten eerst in een zogeheten Skinnerbox op een pedaaltje te drukken. Het
Wetenschap juni 2007
FASE 1: Instrumentele conditionering
FASE 2: Devaluatie
Skinnerbox [R drukken op een Gevolg voer] pedaaltje
Voer
Zoals weergegeven in Figuur 3 is volgens het automatische-gewoontemodel drugsgebruik in eerste instantie instrumenteel geconditioneerd gedrag. In termen van dit model zal een beginnende roker omwille van het nicotineeffect roken, maar zal de meer ervaren roker zijn sigaretten
S (context waarin
lithium-chloride
drugs wordt gebruikt)
Gevolg (drugseffect)
R (drugsgebruik)
FASE 3: Test
Herhaald drugsgebruik
Drukt de rat nu nog op het pedaaltje?
S (context waarin
drugs wordt
R (drugsgebruik)
gebruikt)
Figuur 2. Om te bepalen of een instrumentele respons een automati-
Figuur 3. Volgens het automatische-gewoontemodel leert men eerst
sche gewoonte is, wordt de rat eerst een dergelijke respons aangeleerd,
instrumenteel drugsgebruik. Dat wil zeggen, de respons (R) drugsge-
bijvoorbeeld het drukken op een pedaaltje voor voer (fase 1). Vervolgens
bruik wordt geassocieerd met het gevolg van dit gebruik. Bij herhaald
wordt het voer gedevalueerd door het te koppelen aan het ziek worden
drugsgebruik, zal de consequentie van drugsgebruik steeds minder van
van een lithium-chloride-injectie (fase 2). Tot slot wordt getest (fase 3)
belang worden. Drugsgebruik wordt dan een automatisme dat wordt
of de rat nog wel de instrumentele respons vertoont: zo ja, dan is deze
ontlokt door contextuele stimuli die normaliter gepaard gaan met drugs-
respons een gewoonte.
gebruik.
drukken op dit pedaaltje leverde voer op en werd zodoende positief bekrachtigd. Na deze eerste leerfase werden de ratten uit de Skinnerbox gehaald en weer teruggeplaatst in hun eigen verblijf. Daar kregen ze hetzelfde voer te eten, maar dit werd nu gepaard met een injectie van lithiumchloride. Lithium-chloride is een giftige stof die de ratten doodziek maakt. Dit heeft als gevolg dat de ratten de smaak van het eerder gegeten voer nu associëren met ziek zijn en een duidelijke afkeer voor dit voer gaan vertonen. De bekrachtigende, belonende waarde van het voer wordt gedevalueerd. Na deze devaluatieprocedure werden de ratten weer teruggeplaatst in de Skinnerbox voor de derde en laatste testfase. Als het instrumenteel geconditioneerde gedrag onder de controle staat van zijn gevolgen, dan zouden de ratten nu minder vaak op het pedaaltje moeten drukken en dat is precies wat zij deden. Wanneer de ratten echter veel langer worden getraind om te drukken op het pedaaltje voor voer, heeft de daaropvolgende devaluatie van het voer geen enkel effect meer op de instrumentele respons. De Skinnerbox ontlokt in dit geval automatisch het drukken op het pedaaltje, ongeacht de consequenties van dit gedrag (zie Adams, 1982). Het drukken op het pedaaltje is in dit laatste geval een zogeheten automatische stimulus-responsgewoonte. Verslavingsgedrag is dus volgens Everitt en collega’s (2001) ook een automatische stimulus-responsgewoonte.
uit puur automatisme roken. Roken is dan een gewoonte die wordt ontlokt door stimuli die geassocieerd zijn met dit gedrag, zoals de sociale omgeving van de roker (rokende partner, vrienden of collega’s). Waarom nu instrumenteel gedrag een gewoonte wordt, is nog altijd onduidelijk. Wat wel duidelijk is, is dat vooral drugsgebruik erg snel een gewoonte wordt. Zo leerden Dickinson, Wood en Smith (2002) ratten om te drukken op twee verschillende pedaaltjes. Het ene pedaaltje leverde alcohol op en het andere pedaaltje voer. Hierna werden zowel het voer als de alcohol gedevalueerd door ze te koppelen aan de toediening van lithium-chloride. Bij terugplaatsing van de ratten in de Skinnerbox, bleken de ratten minder vaak te drukken op het voerpedaaltje, maar dit effect trad niet op voor het drukken op het alcoholpedaaltje. ‘Werken’ voor alcohol wordt dus gemakkelijker een automatische gewoonte dan ‘werken’ voor eten. Vanderschuren en Everitt (2004) vonden vergelijkbare resultaten voor ratten die hadden geleerd op een pedaal te drukken voor toediening van cocaïne. Verslaving vereist dus helemaal geen specifieke motivatie, wat verklaart dat drugsgebruik niet noodzakelijkerwijze wordt voorafgegaan door een toename in drang. Daarnaast suggereren Vanderschuren en Everitt dat het uit automatisme werken voor drugs bij ratten kan worden gelijkgesteld aan het typische dwangmatige karakter van verslavingsgedrag.
Wetenschap juni 2007
De Psycholoog
337
Onlangs bekritiseerden Robinson en Berridge (2003) deze visie. Volgens Robinson en Berridge zijn er twee belangrijke problemen met dit model. Ten eerste, hoewel drugsgebruik zelf een zeer sterke automatische gedraging is, zijn veel gedragsmatige aspecten van een verslaving helemaal niet automatisch te noemen. Verslaafden zijn bijzonder vindingrijk in het verkrijgen van drugs of alcohol. Sommige verslaafden gaan zover dat ze bedelen, stelen of geld lenen om maar aan drugs te kunnen komen. Dat is bewust en doelgericht gedrag wat evenzeer het dwangmatige karakter van een verslaving kenschetst. En dit is dan ook meteen het tweede probleem dat Robinson en Berridge hebben met het automatische-gewoontemodel. Volgens dit model is het dwangmatige karakter van verslaving gelijk aan gewoontegedrag. Dit is eigenlijk wat vreemd, want mensen hebben vaak een boel gewoontegedragingen die geen enkel probleem vormen. Robinson en Berridge geven zelf het voorbeeld van het strikken van schoenveters: een zeer sterke automatische gewoonte die net als drugsgebruik bij de verslaafde weinig cognitieve processen vereist. In termen van Everitt en collega’s: de veters vormen een stimulus die automatisch de strikrespons ontlokt. Toch is er geen mens verslaafd aan het strikken van veters. Nu kan men opperen dat dit een flauw voorbeeld is. De fysiologische, belonende effecten die volgen op het gebruiken van drugs, zijn immers veel sterker dan de voldoening die men ervaart wanneer men met succes veters heeft gestrikt. Toch is dit voorbeeld illustratief, want Everitt en collega’s (2001) beweren nu juist dat verslavingsgedrag volstrekt onafhankelijk is van de effecten van dit gedrag. Maar als verslaving, en dan voornamelijk het dwangmatige karakter van een verslaving, niet voldoende kan worden verklaard in termen van het automatische-gewoontemodel, hoe dan wel?
Deze neurale sensitisatie kan worden vastgesteld door middel van gedragsobservatie. Een belangrijk effect van vrijwel alle drugs (inclusief alcohol en nicotine) is dat ze leiden tot psychomotore activatie: een toename in gedragsmatige activiteit. Dit effect wordt gereguleerd door hersendelen die in belangrijke mate overlappen met die hersenstructuren die sensitiseren ten gevolge van drugsgebruik. Wanneer drugsgebruik tot sensitisatie leidt, zou het effect van drugs op psychomotore activatie dus steeds sterker moeten worden. Dat is inderdaad precies wat er gebeurt. Bij met tussenpozen toegediende hoge doses drugs worden ratten steeds actiever, wat zich uiteindelijk uit in snel repeterende stereotiepe bewegingen. Ook bij mensen is dergelijke psychomotore sensitisatie aangetoond. Mensen blijken bijvoorbeeld meer te gaan knipperen met de ogen bij toediening van amfetamine. Dit effect is heel klein, maar neemt zeer snel en zeer sterk toe bij herhaalde toediening van amfetaminen (Strakowski & Sax, 1998). Neurale sensitisatie blijkt nagenoeg permanent te zijn; zelfs na lange periodes van abstinentie zal drugsgebruik tot psychomotore activatie leiden. Belangwekkender is echter de bevinding dat deze uiting van neurale sensitisatie sterk wordt gecontroleerd door stimuli die drugsinname voorspellen: proefdieren vertonen alleen gesensitiseerde psychomotore activatie in die omgeving waar de drugs herhaald werden toegediend. Kennelijk wordt er tijdens drugsgebruik een sterke Pavloviaanse associatie tussen de context en het drugseffect geleerd. Deze associatie is dermate
Regelmatig drugsgebruik
Neurale sensitisatie...
…vergroot…
drang
Pavloviaans geconditioneerde sensitisatie Robinson en Berridge (2003) veronderstellen dat het dwangmatige karakter van verslaving alleen kan worden verklaard door een sterke motivatie. Een dergelijke motivatie is drang. Robinson en Berridge (1993) definiëren drang als de sterke wens drugs of alcohol te gebruiken. Maar waar komt deze drang dan vandaan? Drang is in ieder geval niet de indirecte subjectieve interpretatie van door drugstimuli uitgelokte lichamelijke reacties, zoals honger niet de subjectieve interpretatie is van samentrekkingen van de maag en dorst niet de subjectieve beleving is van een droge mond (Bolles, 1967). Robinson en Berridge (1993) stellen dan ook dat drang net als honger en dorst centraal door de hersenen wordt gereguleerd. Bij herhaald drugsgebruik worden bepaalde hersenstructuren steeds toleranter voor de effecten van drugs. Andere delen van de hersenen zullen echter steeds gevoeliger worden. Dat zijn vooral de structuren die belangrijk zijn voor de ervaring van beloning, zoals de nucleus accumbens. Dit steeds gevoeliger worden voor drugs in deze hersendelen noemen Robinson en Berridge (1993) neurale sensitisatie.
338
De Psycholoog
...belonende waarde drugs
Drugsstimuli
Beloningsgevoelige sensitisatie
Figuur 4. Volgens het sensitisatiemodel, leidt regelmatig drugsgebruik tot (1) neurale sensitisatie en (2) het leren van een associatie tussen drugstimuli en de belonende waarde van drugs. Deze belonende waarde van drugs wordt versterkt door de neurale sensitisatie. Door de geleerde associatie tussen de drugsstimuli en deze belonende waarde worden de drugsstimuli zelf begerenswaardig (= beloningsgevoelige sensitisatie) en zullen ze drang ontlokken.
sterk dat deze contextstimuli volledig de uiting van neurale sensitisatie controleren (Robinson & Berridge, 2000). In Figuur 4 wordt het sensitisatiemodel van verslaving schematisch weergegeven. Robinson en Berridge (2003) veronderstellen dat door neurale sensitisatie men gevoeliger is voor de belonende waarde van drugs en alcohol. Door
Wetenschap juni 2007
Pavloviaanse conditionering worden stimuli die gerelateerd zijn aan drugsgebruik zelf begerenswaardig, omdat ze de gesensitiseerde belonende waarde van drugs voorspellen. Men ontwikkelt hierdoor een sterke aandachtsbias voor deze stimuli. Deze aandachtsbias uit zich als een selectieve aandacht voor druggerelateerde stimuli en grote moeite om de aandacht hier weer van af te wenden (Wiers et al., 2006). De aandachtsbias vergroot de drang en motiveert zodoende drugsgebruik (Franken, 2003). Dit proces noemen Robinson en Berridge beloningsgevoelige sensitisatie: bij herhaaldelijk drugsgebruik wordt men steeds gevoeliger voor stimuli die een beloning voorspellen en men leert deze voorspellers te herkennen door Pavloviaanse conditionering. De drang die deze stimuli ontlokken, uit zich als dwangmatig zoeken naar en het gebruiken van drugs, maar niet noodzakelijkerwijs als een bewust ervaren verlangen om drugs te gebruiken. Dit verklaart waarom een subjectief ervaren toename in drang geen noodzakelijke voorwaarde is voor drugsgebruik. Kan men nu concluderen dat een verslaving het resultaat is van sensitisatie? Het is duidelijk dat drugsgebruik leidt tot neurale sensitisatie en dat de activatie van deze gesensitiseerde hersenstructuren onder de controle komt te staan van Pavloviaanse stimuli. Ook hier geldt echter dat bij langdurig verslavingsgedrag deze Pavloviaanse stimuli in toenemende mate ook voorspellers worden van de negatieve consequenties van drug- of alcoholgebruik. Inderdaad blijken zware drinkers en alcoholisten veeleer negatieve verwachtingen te hebben over alcohol (zie bijvoorbeeld Houben & Wiers, 2006). Toch lijkt dit niet de motivatie om te drinken te ondermijnen. Dus hoewel Pavloviaans geconditioneerde sensitisatie noodzakelijk lijkt te zijn om het dwangmatige karakter van een verslaving te verklaren, schiet het sensitisatiemodel tekort in het verklaren van de instandhouding van een verslaving (zie ook Heyman, 1996). Dit kan nu juist weer beter worden verklaard als men veronderstelt dat drugsgebruik een automatisme is dat in principe geen motivatie behoeft. Kortom, men mag concluderen dat zowel het sensitisatiemodel als het automatische-gewoontemodel een verslaving onvoldoende verklaren. Pavloviaans-instrumentele overdracht Recentelijk stelden Yin en Knowlton (2006) vast dat het sensitisatiemodel en het automatische-gewoontemodel elkaar niet uitsluiten. Sterker nog, zowel Pavloviaans als instrumenteel leren zouden parallel optreden bij de ontwikkeling van een verslaving en de interactie tussen deze twee leermechanismen zou de instandhouding en het dwangmatige karakter van een verslaving goed kunnen verklaren. Hoe deze twee leerprocessen met elkaar interacteren, wordt in Figuur 5 getoond. Ratten krijgen in een eerste leerfase een Pavloviaanse associatie te leren tussen bijvoorbeeld een toon en voer. Hierdoor zal de toon zelf een be-
Wetenschap juni 2007
FASE 1 : Pavloviaanse conditionering Toon
FASE 2 : Instrumentele conditionering
Voer
Skinnerbox [R drukken op een Gevolg voer ] pedaaltje
FASE 3 : Test
Drukt de rat vaker op het pedaaltje wanneer de toon wordt gepresenteerd?
Figuur 5. Om Pavloviaans-instrumentele overdracht te bewerkstelligen, leert het proefdier eerst een Pavloviaanse associatie, bijvoorbeeld tussen een toon en voer (fase 1). Omdat de toon eten voorspelt, ontlokt hij nu een sterke trek om te eten. Vervolgens leert hetzelfde dier een instrumentele respons: het drukken op een pedaaltje voor voer (fase 2). Tot slot wordt getest of het beestje vaker op het pedaaltje drukt wanneer de toon klinkt (fase 3). Wanneer dat inderdaad gebeurt, is er sprake van Pavloviaans-instrumentele overdracht.
lonende waarde krijgen, met als gevolg dat het een sterke trek in eten weet te ontlokken. In de hieropvolgende tweede fase leren dezelfde ratten drukken op een pedaaltje voor voer. Tot slot krijgen de ratten weer de gelegenheid om op het pedaaltje te drukken, maar nu wordt af en toe ook de toon uit de eerste leerfase gepresenteerd. Tijdens presentatie van deze toon zullen de ratten veel sneller achter elkaar drukken op het pedaaltje. Het drukken op het pedaaltje wordt dus nog eens extra gemotiveerd door de toon. Deze overdracht van Pavloviaans geconditioneerde appetitieve motivatie op instrumenteel geconditioneerd gedrag wordt Pavloviaans-instrumentele overdracht genoemd (zie Colwill & Rescorla, 1990; Wyvell & Berridge, 2001). Maar wat gebeurt er nu met deze overdracht als de bekrachtigende stimulus voor de testfase wordt gedevalueerd? Welnu, dan zal er geen overdracht plaatsvinden. Dat wil zeggen, de ratten zullen dan niet vaker de instrumentele respons vertonen tijdens de presentatie van de toon (Colwill & Rescorla, 1990). Eigenlijk is dat ook heel logisch, want waarom zou een rat extra gemotiveerd zijn om te werken voor een uitkomst die hij niet wil? Toch zijn er omstandigheden waaronder Pavloviaansinstrumentele overdracht na een devaluatieprocedure nog zal optreden. Dat is wanneer de ratten tijdens de instru-
De Psycholoog
339
mentele conditioneringsfase zoveel leertrials hebben gehad dat de instrumentele respons een automatische gewoonte is geworden. Zoals hierboven eerder werd beschreven zal een devaluatieprocedure geen effect hebben wanneer de instrumentele respons een automatische gewoonte is geworden. Holland (2004) toonde bij ratten aan dat een dergelijke devaluatieprocedure evenmin een effect zal hebben op Pavloviaans-instrumentele overdracht wanneer de instrumentele respons een automatische gewoonte is geworden. De ratten in deze studie vertoonden dus een duidelijke toename van de instrumentele respons tijdens de blootstelling aan de geconditioneerde stimulus, ondanks de eerdere devaluatie van voer. Volgens Yin en Knowlton (2006) is het voorstelbaar dat hetzelfde effect ook optreedt in het geval van verslaving. Door neurale sensitisatie en Pavloviaanse conditionering zullen drugstimuli sterke drang kunnen ontlokken wat instrumenteel drugsgebruik extra motiveert. Zelfs wanneer drugsgebruik is geëscaleerd en de gevolgen van dit gebruik vooral negatief zijn, dan nog zullen drugstimuli drugsgebruik extra kunnen motiveren. Dit gedrag zal dan inmiddels een automatische stimulus-responsgewoonte zijn. Conclusie Een verslaving kun je leren. Wanneer men begint met drugs- of alcoholgebruik zullen de positieve, belonende effecten van de betreffende drug het gebruik bekrachtigen. Instrumentele conditionering leidt er zodoende toe dat men steeds vaker en meer drugs zal gaan gebruiken. Bij aanhoudend drugsgebruik zullen de handelingen die direct te maken hebben met dit gebruik een automatisme worden. Hierdoor valt het gebruiken van drugs niet meer onder de controle van de gevolgen van dit gebruik. Dus zelfs wanneer drugsgebruik geen of zelfs voornamelijk negatieve gevolgen heeft, zal men toch blijven gebruiken. Gelijktijdig zullen door neurale sensitisatie en Pavloviaanse conditionering drugstimuli in staat zijn een sterke wens te ontlokken om te gebruiken. Bij blootstelling aan deze stimuli zal automatisch drugsgebruik door Pavloviaans-instrumentele overdracht geïntensiveerd worden, wat het dwangmatige karakter van een verslaving verklaart. Op dit moment ontbeert het hierboven geschetste plaatje een gedegen empirische basis. Dat wil zeggen, er is ampel bewijs voor sensitisatie ten gevolge van drugsgebruik en het staat buiten kijf dat verslavingsgedrag relatief snel een stimulus-responsgewoonte wordt. Het is echter nog onduidelijk in hoeverre deze twee processen daadwerkelijk interacteren via Pavloviaanse-instrumentele overdracht, zoals hier wordt voorgesteld. Hier is simpelweg nog geen onderzoek naar gedaan. Toch mag men zich afvragen wat het hierboven beschreven leermodel van verslaving nu zou kunnen betekenen voor de behandeling en preventie van verslaving. Dit is een belangrijke vraag, want tot op heden is verslaving een nagenoeg therapieresistente vorm van
340
De Psycholoog
psychopathologie gebleken (McLellan, Lewis, O’Brien & Kleber, 2000). Zoals Everitt en collega’s (2001) en Robinson en Berridge (2003) het oneens zijn over het leermechanisme dat primair bijdraagt aan de instandhouding van een verslaving, zijn zij het evenmin eens over hoe een verslaving het beste zou kunnen worden behandeld. Robbins en Everitt (1999) stellen dat de veranderde dopaminehuishouding ten gevolge van het leren van een verslaving mogelijkheden biedt voor een farmacologische behandeling. Een dergelijke behandeling zou de eerder geleerde automatische gewoonte kunnen wegnemen of op zijn minst inhiberen. Zij verwijzen daarbij naar een experimentele studie bij dieren waarin werd aangetoond dat een middel dat de D3-dopaminereceptoren stimuleert er voor zorgde dat cocaïnestimuli niet langer cocaïnezoekgedrag bij ratten ontlokten. Robinson en Berridge (2000) zijn het ermee eens dat het leren van een verslaving leidt tot aanpassingen in de hersenen en vooral de dopaminehuishouding aantast. Zij zien echter weinig heil in een psychofarmacologische behandeling. Aangezien drugs voornamelijk die hersendelen aangrijpen die tevens meer algemene appetitieve motivaties reguleren, is het zeer waarschijnlijk dat een middel dat in staat is om de motivatie om drugs te gebruiken uit te schakelen, tevens andere appetitieve motivaties (bijvoorbeeld eetlust) sterk zal beïnvloeden. Aangezien leerprocessen een belangrijke rol spelen bij de ontwikkeling van een verslaving zouden volgens Robinson en Berridge dergelijke processen ook kunnen worden gebruikt om een verslaving gedragsmatig te behandelen. Hoe zo’n ultieme gedragstherapie er dan uit zou moeten zien, lichten zij niet toe, maar recentelijk stelden Wiers en collega’s (2006) voor dat de aandachtsbias die verslaafden voor drugstimuli hebben wellicht kan worden afgeleerd. Zonder een dergelijke aandachtsbias heeft men minder oog voor drugstimuli, zal men dus ook minder snel drang ervaren en zou het dus voor de verslaafde patiënt gemakkelijker moeten worden om abstinent te blijven. Het afleren van de aandachtsbias zou kunnen worden bewerkstelligd met behulp van een cognitieve taak, aldus Wiers en collega’s. In deze taak krijgt men herhaaldelijk twee verschillende categorieën stimuli te zien, zoals frisdrank en alcohol. Stimuli uit beide categorieën worden tegelijkertijd kort op een computerscherm aangeboden en vervolgens wordt één van de twee categorieën vervangen door een abstracte stimulus (een zogeheten probe), zoals een kruisje op het scherm. Men dient op deze probe te reageren door te drukken op een knop die correspondeert met de positie van deze stimulus. Alcoholisten vertonen in deze taak een aandachtsbias voor de alcoholstimuli; zij reageren sneller wanneer de probe op de plaats verschijnt waar de alcoholstimuli zojuist werden aangeboden. Wanneer echter de probe altijd de frisdrankstimuli vervangt, zullen deze stimuli steeds meer de aandacht gaan trekken. In een eerste test met deze taak bij sociale drinkers, bleken de proefpersonen inderdaad een aandachtsbias voor de frisdrankstimuli te ontwikkelen.
Wetenschap juni 2007
Dit had echter weinig effect op hun drang om alcohol te drinken. Wiers et al. veronderstellen dat het hertrainen van een aandachtsbias waarschijnlijk meerdere sessies vereist om ook een effect te hebben op de motivatie om alcohol of drugs te gebruiken. Of dat ook inderdaad het geval is, vormt een uitdaging voor verder onderzoek. Het is duidelijk dat een verslaving vooralsnog niet eenvoudig zal kunnen worden ‘genezen’. Het voorkomen van een verslaving, of althans het beperken van de kans op het ontwikkelen van een verslaving is echter een ander verhaal. Aangezien verslaving volgens zowel het sensitisatiemodel en het automatische-gewoontemodel het gevolg is van leren door ervaring met drugs, dient men om een verslaving te voorkomen ervaring met drugsgebruik zoveel mogelijk te beperken, danwel te bemoeilijken. Nu gebeurt dit ook al voor harddrugs. Drugs als heroïne, cocaïne en amfetamine zijn illegaal en zijn daardoor relatief duur en lang niet altijd even gemakkelijk verkrijgbaar. Dat geldt echter niet voor drugs zoals alcohol en sigaretten en de omvang van de verslavingsproblematiek is dan ook vele malen groter voor deze middelen dan voor bijvoorbeeld heroïne. Volgens de laatste ramingen van het Trimbos-instituut zijn er in Nederland momenteel ongeveer 32.000 probleemgebruikers van illegale harddrugs (zoals heroïne en cocaïne) tegenover 820.000 probleemdrinkers en bijna vier miljoen rokers.1 Nu gaat het wellicht wat ver om alcohol en sigaretten dan ook maar helemaal te verbieden, maar men zou het beleid zodanig kunnen vormgeven dat de kans op de ontwikkeling van een alcohol- of rookverslaving sterk wordt beperkt. Dit beleid zou moeten bestaan uit maatregelen die de ervaring met drank of roken inperken en zou zich vooral moeten richten op jongeren. Er zijn namelijk sterke aanwijzingen dat drank- en drugsgebruik een veel groter nadelig effect heeft op de bij jongeren nog in ontwikkeling zijnde hersenen (Tapert, Caldwell & Burke, 2005). Een goed voorbeeld van een rookbeperkend beleid is de Finse Tabakswet. Deze wet die in Finland in 1976 werd ingevoerd en waarbij roken in de meeste openbare ruimtes werd verboden en er een minimumleeftijd van 16 jaar werd ingevoerd om tabak te mogen kopen, heeft daar tot een sterke daling in tabaksconsumptie geleid. Inmiddels wordt in Finland vrijwel het minst gerookt van alle Europese landen (Helakorpi, Martelin, Torppa, Vartiainen & Uutela, 2004). Voor wat betreft alcoholgebruik zijn vergelijkbare resultaten bekend. In landen waar de wettelijke minimumleeftijd om alcohol te kopen en te drinken omhoog werd geschroefd, nam alcoholgerelateerde problematiek af (Room, Babor & Brehm, 2005). Gek genoeg was dit beleid tot voor kort weinig populair. In geval van drinken en roken werd er meestal voor gekozen om het publiek te waarschuwen voor de negatieve gevolgen van dit gedrag. Ondanks de populariteit van dit type campagnes onder beleidsmakers, blijkt uit verscheidene studies dat een dergelijke aanpak nauwelijks enig effect sorteert. Zo bleek bijvoorbeeld dat personen die blootgesteld zijn aan een alcoholcampagne meer kennis hebben
Wetenschap juni 2007
van de negatieve consequenties van alcoholgebruik, maar dat dit zich niet vertaalt naar gedragsverandering; het stoppen of in ieder geval minderen van alcoholgebruik (Room et al., 2005). Inmiddels lijkt de populariteit van dergelijke campagnes dan ook tanende. De voormalige minister van volksgezondheid Hoogervorst heeft enige tijd overwogen om de minimumleeftijd voor de aanschaf van alcohol te verhogen naar 18 jaar. Ook voor het mogen kopen van sigaretten dacht deze minister aan het verhogen van de minimumleeftijd. Het is er helaas niet van gekomen, maar wellicht dat zijn opvolger Klink vergelijkbare plannen in beleid weet om te zetten. Hoewel sommigen dit als onnodige betutteling zullen beschouwen, lijkt ons dit vanuit het hierboven geschetste perspectief een meer dan zinvol beleid. Dr. R.C. Havermans, dr. R. Thewissen, prof.dr. R.W. Wiers en mw prof. dr. A. Jansen zijn allen verbonden aan de Capaciteitsgroep Experimentele klinische psychologie Sectie Eetstoornissen en verslaving aan de Faculteit der Psychologie van de Universiteit Maastricht, Postbus 616, 6200 MD Maastricht. E-mail:
.
Noot 1. Zie .
Literatuur Adams, C.D. & Dickinson, A. (1981). Instrumental responding following reinforcer devaluation. Quarterly Journal of Experimental Psychology, 33B, 77-98. Adams, C.D. (1982). Variations in the sensitivity of instrumental responding to reinforcer devaluation. Quarterly Journal of Experimental Psychology, 33B, 109-122. Bolles, R.C. (1967). Theory of motivation. New York: Harper & Row. Carter, B.L. & Tiffany, S.T. (1999). Meta-analysis of cue reactivity in addiction research. Addiction, 94, 327-340. Colwill, R.M. & Rescorla, R.A. (1990). Effect of reinforcer devaluation on discriminative control of instrumental behavior. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 16, 40-47. Di Chiara, G. (2002). Nucleus accumbens shell and core dopamine: differential role in behavior and addiction. Behavioural Brain Research, 137, 75-114. Dickinson, A., Wood, N., & Smith, J.W. (2002). Alcohol seeking by rats: action or habit? Quarterly Journal of Experimental Behaviour, 55B, 331-348. Enoch, M. & Goldman, D. (2002). Molecular and cellular genetics of alcohol addiction. In K.L. Davis, D. Charney, J.T. Coyle & C. Nemeroff (Eds.), Neuropsychopharmacology. The fifth generation of progress (p. 1414-1425). Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. Everitt, B.J., Dickinson, A. & Robbins, T.W. (2001). The neuropsychological basis of addictive behaviour. Brain Research and Review, 36, 129-138. Franken, I.H.A. (2003). Drug craving and addiction: integrating psychological and neuropsychopharmacological approaches. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 27, 563-579. Havermans, R.C. (2002). Verslaving, drang, reactietijd en rokende proefleiders. De Psycholoog, 37, 3-8. Havermans, R.C., Mulkens, S., Nederkoorn, C. & Jansen, A. (2007). The efficacy of cue exposure with response prevention in extinguishing drug and alcohol cue reactivity. Behavioral Interventions, 22, 121-135. Heather, N. & Robertson, I. (1997). Problem drinking. New York: Oxford University Press. Helakorpi, S., Martelin, T., Torppa, J., Vartiainen, E. & Uutela, A. (2004). Did Finland’s Tobacco Control Act of 1976 have an impact on ever smoking? An examination based on male and female cohort trends. Journal of Epidemiology and Community Health, 58, 649-654. Heyman, G.M. (1996). Resolving the contradictions of addiction. Behavioral and Brain Sciences, 19, 561-610.
De Psycholoog
341
342
De Psycholoog
What is learned during the acquisition of addictive behaviour: a bad habit or an excessive incentive motivation? R.C. Havermans, R. Thewissen, R.W. Wiers, A. Jansen Addiction researchers generally agree that drug dependency is acquired through experience with that particular drug. What they do not agree upon is what is actually learned during the acquisition of addictive behaviour. Addiction is characterized by the irrational use of drugs despite its negative consequences. The maintenance of such irrational behaviour can be explained in two different ways: (i) addictive behaviour is automatic habitual behaviour that is no longer under the control of its consequences, or (ii) addictive behaviour is motivated by excessive cue-elicited wanting of a drug. It is argued that habit learning, conditioned wanting and particularly their interaction are required to fully explain the acquisition and maintenance of an addiction.
Wetenschap juni 2007
summary
Holland, P.C. (2004). Relations between Pavlovian-instrumental transfer and reinforcer devaluation. Journal of Experimental Psychology: Animal Behavior Processes, 30, 104-117. Houben, K. & Wiers, R.W. (2006). A test of the salience asymmetry interpretation of the alcohol-iat. Experimental Psychology, 53, 292-300. Jansen, A. (1997). Stoornissen in en door het gebruik van middelen. In H. van der Molen, S. Perreijn & M. van den Hout (red.), Klinische psychologie: theorieën en psychopathologie (p. 655-696). Groningen: Wolters Noordhoff. Luczak, S.E., Glatt, S.J. & Wall, T.J. (2006). Meta-analyses of aldh2 and adh1b with alcohol dependence in Asians. Psychological Bulletin, 132, 607-621. McGue, M. (1999). The behavioral genetics of alcoholism. Current Directions in Psychological Science, 8, 109-115. McLellan, A.T., Lewis, D.C., O’Brien, C.P. & Kleber, H.D. (2000). Drug dependence, a chro nic medical illness: implications for treatment, insurance, and outcome evaluation. Journal of the American Medical Association, 284, 1689-1695. Pavlov, I.P. (1927). Conditioned reflexes. Oxford: Oxford University Press. Robbins, T.W. & Everitt, B.J. (1999). Drug addiction: bad habits add up. Nature, 398, 567570. Robinson, T.E. & Berridge, K.C. (1993). The neural basis of drug craving: an incentive sensitization theory of addiction. Brain Research and Review, 18, 247-291. Robinson, T.E. & Berridge, K.C. (2000). The psychology and neurobiology of addiction: an incentive sensitization view. Addiction, 95 (Supplement 2), 91-117. Robinson, T.E. & Berridge, K.C. (2003). Addiction. Annual Review of Psychology, 54, 25-53. Room, R., Babor, T. & Rehm, J. (2005). Alcohol and public health. The Lancet, 365, 519530. Schuckit, M.A. (2002). Vulnerability factors for alcoholism. In K.L. Davis, D. Charney, J.T. Coyle & C. Nemeroff (Eds.), Neuropsychopharmacology. The fifth generation of progress (p. 1400-1413). Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins. Shiffman, S., Gwaltney, C.J., Balabanis, M.H., Liu, K.S., Paty, J.A., Kassel, J.D., Hickox, M. & Gnys, M. (2002). Immediate antecedents of cigarette smoking. An analysis from ecological momentary assessment. Journal of Abnormal Psychology, 111, 531-545. Siegel, S. & Ramos, B.M.C. (2002). Applying laboratory research: drug anticipation and the treatment of drug addiction. Experimental and Clinical Psychopharmacology, 10, 162-183. Strakowski, S.M. & Sax, K.J. (1998). Progressive behavioral response to repeated d-amphetamine challenge: further evidence for sensitization in humans. Biological Psychiatry, 44, 1171-1177. Tapert, S.F., Caldwell, L., & Burke, C. (2005). Alcohol and the adolescent brain: human stu dies. Alcohol Research and Health, 28, 205-212. Vanderschuren, L.J. & Everitt, B.J. (2004). Drug seeking becomes compulsive after prolonged cocaine self-administration. Science, 305, 1017-1019. Wiers, R.W., Cox, M., Field, M., Fadardi, J.S., Palfai, T.P., Schoenmakers, T. & Stacy, A.W. (2006). The search for new ways to change implicit alcohol-related cognitions in heavy drinkers. Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 30, 320-331. Wikler, A. (1948). Recent progress in research on the neurophysiologic basis of morphine addiction. American Journal of Psychiatry, 105, 329-338. Wyvell, C.L. & Berridge, K.C. (2001). Incentive sensitization by previous amphetamine exposure: increased cue triggered ‘wanting’ for sucrose reward. Journal of Neuroscience, 21, 7831-7840. Yin, H.H. & Knowlton, B.J. (2006). Addiction and learning in the brain. In R.W. Wiers & A.W. Stacy (Eds.), Handbook of implicit cognition and addiction (p. 167-183). Thousand Oaks: Sage Publications.