Lyme-borreliose: soms ongrijpbaar, vaak behandelbaar. Intelligente medische apparatuur: mag dat?

Lyme-borreliose: soms ongrijpbaar, vaak behandelbaar Intelligente medische apparatuur: mag dat? De farmacokinetiek van midazolam bij gereanimeerde patiënten die gekoeld worden

jaargang 36 nummer 2 2007

Inhoudsopgave

jaargang 36 - nummer 2 - 2007

Editorial Kwartaaluitgave van de medische staf Máxima Medisch Centrum

58

Niet met geweld, maar door steeds weer te vallen M.J.K. de Kleine

Column 59

Zembla..…Zwartboek? S.G. Oei

Overzichtsartikelen hoofdredacteur

dr. M.J.K. de Kleine, kinderarts-neonatoloog

60

Lyme-borreliose: soms ongrijpbaar, vaak behandelbaar B.H. Postma, H.T. Tjhie en C.M. Verduin

eindredacteur

Observaties

dr. P.H.M. Kuijper, klinisch chemicus

65

Intelligente medische apparatuur: mag dat? J.W.A. Gutteling

68

Een zwemmer met het Wolff-Parkinson-White Syndroom. M.E.C. van Wijk en J. Hoogsteen

73

Extreme epididymo-testiculaire non-junction bij cryptorchisme M.L.J.E. Paffen, P.F.C.M. Braam, E. Nanlohy-Manuhutu en W. Zwiers†

75

Syndroom van Lemierre: vroege herkenning is cruciaal A.J.H.M. Fleskens, M.R.M Scheltinga, P.V. van Eerten, L.H.M. Verhoef, H.L.M. Pasmans en G. Vreugdenhil

redactievoorzitter

dr. R.J.A.M. Verbunt, cardioloog redactie

mw. dr. S. Houterman, epidemioloog dr. E.J.A. Kroot, reumatoloog dr. M.R. Nijziel, internist prof.dr. S.G. Oei, gynaecoloog dr. O.J. Repelaer van Driel, chirurg dr. R.M.H. Roumen, chirurg dr. A.W.L. van den Wall Bake, internist organisatie

mw. H.H.J.M. de Beer, coördinator

Beeldspraak 81

redactiebureau

mw. H.H.J.M. de Beer secretariaat medische staf Máxima Medisch Centrum postbus 7777, 5500 MB Veldhoven telefoon 040 888 95 26 fax 040 888 95 29 e-mail: [email protected]

Alle rechten voorbehouden. Niets uit deze uitgave mag worden overgenomen zonder schriftelijke toestemming van de uitgever.

Een jonge vrouw met een ‘bolgevoel’ in de buik S.A.F. Streukens, R.M.H. Roumen en P.M.A.J. Geomini

Onderzoeken 83

De farmacokinetiek van midazolam bij gereanimeerde patiënten die gekoeld worden D.E.T. Bastiaans, E.L. Swart, J.P. van Akkeren, C.H.M. Meerts, V.J. Brenninkmeijer en L.J.J. Derijks

87

De tijd in utero als voorspeller van het vasculaire fenotype op latere leeftijd J. Langenveld, M. Longo en G. Saade

91

‘One-Stop-Shoppen’ voor spataderpatiënten in Máxima Medisch Centrum M.J.W. Aldenzee, S. Houterman en M.R.M Scheltinga

Proefschriften oplage 1725 exemplaren

95

Door glucocorticoïden-geïnduceerde osteoporose bij reumatische aandoeningen R.N.J.T.L. de Nijs

Publicaties druk

Verhagen Grafische Media bv Veldhoven

99

Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

Máxima Medisch Centrum onderzoek in andere tijdschriften

57

Editorial

Niet met geweld, maar door steeds weer te vallen

Het latijn kent vele spreuken die opvallen door hun beknoptheid, kracht en ritme. ‘Gutta lapidem cavat, non vi sed saepe cadendo’, ‘de druppel holt de steen uit, niet met geweld, maar door steeds weer te vallen’ is een voorbeeld van zo’n spreuk, waarbij inhoud, ritme en vorm één geheel vormen. ‘Non vi sed saepe cadendo’ paste goed bij de op 2 juni 2007 overleden Hans de Rooij die van 1971 tot eind 1997 hoofdredacteur was van Medisch Journaal. Hans polijstte zijn editorials totdat ze precies zeiden wat hij wilde. Titels als ‘Omgaan met de waarheid’, ‘Het heet consensus’ en ‘De aaibaarheidsfactor in de regionale medisch-wetenschappelijke literatuur’ maakten meteen duidelijk waarover het ging en hoe hij erover dacht. ‘De kleuren van de kreeft’ (over kankeronderzoek) en ‘Een ei van glas’ (over perinatale geneeskunde) waren wat meer enigmatisch. Zelfspot ontbrak ook niet. Zijn editorial ‘Fiets’ van 1993 begint als volgt: ‘Mijn persoonlijke bemoeienissen met het wielrennen hebben zich tot dusver beperkt tot het hanteren van de stopwatch aan de finish van een lange tijdrit bergop’. Door anderen ingestuurde artikelen werden onder zijn zorgvuldige handen gepolijste teksten, zonder dat het materiaal zelf geweld werd aangedaan. Hans vond het ook prima dat ‘non vi sed saepe cadendo’ de lading van Medisch Journaal dekte. De artikelen hoefden niet wereldschokkend te zijn, niet ‘breaking news’. Hij benadrukte steeds maar weer dat het eigen werk van artsen uit destijds het Sint Joseph Ziekenhuis, nu Máxima Medisch Centrum (MMC), goed genoeg was om te publiceren. Hij stimuleerde zijn collega’s om te schrijven en stelde hierdoor in de loop van jaren de positie van Medisch Journaal veilig en bevorderde het zelfbewustzijn van auteurs en lezers. Lyme-borreliose is een ziekte die wel regelmatig ‘breaking news’ is. Daarom is het goed dat Postma, Tjhie en Verduin u in hun overzichtsartikel op de hoogte brengen van de ins en outs. Ingenieurs die schrijven over ethische vragen over apparatuur komt u niet zo vaak tegen. Gutteling is een uitzondering en dat leidt meteen tot een verrassende tekst. Van Wijk en Hoogsteen schrijven over de risico’s van ‘een zwemmer met het Wolff-Parkinson-White Syndroom’ en de urologen Paffen, Braam, Nanlohy-Manuhutu en Zwiers† over ‘extreme epididymo-testiculaire non-junction bij cryptorchisme’. De meesten van ons kennen niet het Syndroom van Lemierre; toch laten Fleskens, Scheltinga, Van Eerten, Verhoef, Pasmans en Vreugdenhil weten dat vroege herkenning cruciaal is; snel lezen dus. Zoals altijd spreekt de beeldspraak ‘over een jonge vrouw met een ‘bolgevoel’ in de buik’ van Streukens, Roumen en Geomini voor zich. Het artikel over ‘de farmacokinetiek van midazolam bij gereanimeerde patiënten die gekoeld worden’ van Bastiaans, Swart, Van Akkeren, Meerts, Brenninkmeijer en Derijks gaat over een wetenschappelijk onderzoek dat door onze apothekers is verricht op de IC. Het onderzoek is groot opgezet, groots uitgevoerd en heeft directe conse quenties voor de dagelijkse behandeling. Patiëntenzorg blijkt vaak toch nog weer beter te kunnen dan gedacht. Het project ‘One-Stop-Shoppen’ voor spatader patiënten in Máxima Medisch Centrum’ van Aldenzee, Houterman en Scheltinga toont dat een combinatie van vernieuwend denken en organiseren de poorten van MMC wijd open zet en nog snellere patiëntenzorg mogelijk maakt. Het artikel van Van Langenveld, Longo en Saade ‘De tijd in utero als voorspeller van het vasculaire fenotype op latere leeftijd’ grijpt terug op de zogenaamde Barker hypothese. Een ei van glas of een glazen bol, zou Hans de Rooij het hebben genoemd. De Nijs promoveerde op ‘Door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose bij reumatische aandoeningen’. De essentie van zijn proefschrift leest u in een door hem gemaakte samenvatting. Tenslotte kunt u nog kort nalezen wat auteurs uit MMC in de tweede helft van 2006 publiceerden in andere tijdschriften. In een tijd dat niet het glasheldere, bezonken oordeel van de tijd, maar de supersnelle glasvezel van het internet de standaard is, lijkt een wetenschappelijk journaal, nota bene in het Nederlands, een anachronisme. Medisch Journaal is binnenkort ook na te lezen op internet; maar wij zijn van plan de papieren editie nog lang vol te houden. Deze redactie houdt het gedachtegoed van Hans de Rooij in ere: ‘Niet met geweld, maar door steeds weer te vallen polijst het water zelfs de hardste steen’. Martin de Kleine, hoofdredacteur. 58


Column

Zembla..…Zwartboek?

De jonge net afgestudeerde basisarts meldt zich voor zijn eerste baan op de afdeling personeelszaken van het streekziekenhuis. Vol verwachting stuift hij het kantoor binnen. De personeelsfunctionaris, een vriendelijke grijze man, steekt zijn routine verhaal af over arbeidsvoorwaarden en ziekteverzuim. Daarbij kijkt hij de jonge arts onderzoekend aan. Terwijl het gesprek voortgaat, lijkt de personeelsfunctionaris ietwat gespannen te worden. Tenslotte komt het hoge woord eruit. Het arbeidscontract kan nog niet ingaan. De arts moet eerst nog langs de directeur van het ziekenhuis waar hij een apart contract moet ondertekenen. Het zou slechts een formaliteit betreffen, maar de personeelsfunctionaris zit er duidelijk mee in zijn maag. Hij zegt dat de reden is dat de vorige afdelingsarts een probleempje had veroorzaakt en dat men dat voortaan wil voorkomen. De jonge arts moet beloven dat hij geen assistentenvereniging op zal richten en dat hij geen advocaat in de arm zal nemen tegen het ziekenhuis. De arts die trappelt van ongeduld om te mogen beginnen ziet daar geen kwaad in. Hij tekent het formulier, schudt de directeur de hand en begint enthousiast aan zijn eerste baan. Twee weken later leest hij tot zijn schrik in de Volkskrant een artikel met als kop “zwartboek van een arts-assistent”. Het blijkt dat zijn voorgangster een boekje open heeft gedaan over haar leven als arts-assistent. En dat het geen positief verhaal was laat zich raden. Toch laat de jonge arts zich niet uit het veld slaan. Natuurlijk zijn werkweken van gemiddeld 96 uur met uitschieters naar 120 uur veel te lang. En eigenlijk zijn de weekenddiensten van vrijdagochtend tot maandagavond waarin hij moet rennen tussen eerste hulp, intensive care en verloskamer onverantwoord zwaar. Maar hij leert zoveel en zijn collega’s werken ook zo hard. Daarbij heeft hij het geluk dat zijn bazen altijd laagdrempelig bereikbaar zijn. Nooit wordt er gemopperd aan de andere kant van de lijn. En de achterwachten komen tijdens diensten gemakkelijk naar het ziekenhuis. Misschien dat het daarom goed te verdragen is. Steun en veiligheid zijn zo belangrijk. Bovenstaand verhaal speelde zich 20 jaar geleden af in een klein streekziekenhuis ergens in Nederland. Hoewel de absolute arbeidstijden gelukkig drastisch zijn afgenomen, is de essentie niet veranderd. In de televisie uitzending van Zembla van 22 april jongstleden werden niet de lange werktijd en het harde werken van de arts-assistent ter discussie gesteld, maar het feit dat in sommige gevallen ondersteuning door de achterwacht zou ontbreken1. De artsassistent mist dan de noodzakelijke veiligheid die de baas hem moet bieden. Supervisie mag nooit een probleem zijn. Veiligheid en vertrouwen zijn de basisbegrippen voor een goede samenwerking tussen arts-assistent en specialist en noodzakelijk voor een verantwoorde patiëntenzorg. prof. dr. S.G. Oei, decaan MMC Academie (na 20 jaar misschien niet meer zo jong maar nog wel enthousiast)

1. Zembla. Oefenen op de patiënt. Televisie uitzending. http://player.omroep.nl/?aflID=4441983.


59

Overzichtsartikel

Lyme-borreliose: soms ongrijpbaar, vaak behandelbaar Auteurs B.H. Postma, dr. H.T. Tjhie en dr. C.M. Verduin, artsen-microbioloog* Samenvatting Lyme-borreliose is een door teken van het geslacht Ixodes overgebrachte multisysteemziekte die wordt veroorzaakt door Borrelia burgdorferi, een complex van verwante spiraalvormige bacteriën met als dierlijk reservoir vooral kleine knaagdieren en herten. Lyme-borreliose is klinisch niet altijd even gemakkelijk vast te stellen en ook de laboratoriumdiagnostiek geeft niet in alle gevallen uitsluitsel. In dit artikel wordt onder meer ingegaan op de verwekker, de uiteenlopende klinische manifestaties in de verschillende stadia, de mogelijkheden en beperkingen van de laboratoriumdiagnostiek en de behandeling in de verschillende fasen. Trefwoorden Lyme-borreliose, tekenbeet, laboratoriumdiagnostiek

Inleiding Lyme-borreliose is in Europa en Noord-Amerika de meest voorkomende door teken overgebrachte ziekte. Sommige manifestaties ervan waren in Europa al tientallen jaren bekend en ook het verband met tekenbeten was al opgemerkt voordat duidelijk werd dat het hier uitingen betrof van één infectieziekte met vele verschijningsvormen. Tabel 1 geeft een overzicht van deze manifestaties. In 1975 kreeg de ziekte de naam ‘Lyme disease’, naar de plaats Lyme in de Amerikaanse staat Connecticut, waar twee moeders melding maakten van een ongewoon ziektebeeld, mogelijk een infectieziekte, bij een groep kinderen. De verwekker werd in 1982 door Burgdorf en Babour gevonden. Sindsdien is veel onderzoek verricht naar de oorzakelijke organismen, de percentages geïnfecteerden in tekenpopulaties in verschillende gebieden, de pathogenese en de optimale behandeling in de verschillende stadia van de ziekte. Ook de laboratoriumdiagnostiek is in beweging: er zijn specifieke IgG en IgM immunoblots ontwikkeld en veel wordt verwacht van moleculaire diagnostiek. Organisme Lyme-borreliose wordt veroorzaakt door Borrelia burgdorferi, een spiraalvormige bacterie, in 1982 door Burgdorfer en Babour geïsoleerd uit teken van het geslacht Ixodes1. Wat aanvankelijk Borrelia burgdorferi werd genoemd, bleek bij nader onderzoek niet één enkel organisme te zijn, maar een complex van nauw aan elkaar gerelateerde spirocheten, waarvan sommige leden vaker bij bepaalde manifestaties van de ziekte werden gevonden dan andere. Ook bleek dat Lyme-borreliose in Europa door andere organismen werd veroorzaakt dan in de Verenigde Staten en door weer andere in Oost-Azie2. Die laatste blijven in dit artikel buiten beschouwing. In de Verenigde Staten is * Laboratorium voor Medische Microbiologie Stichting PAMM, Veldhoven.

60

het vooral B. burgdorferi sensu stricto (in strikte zin); in Europa B. burgdorferi sensu lato (in brede zin), waaronder behalve B. burgdorferi sensu stricto ook B. afzelii en B. garinii worden gerekend. De twee laatstgenoemde soorten zijn in Europa de belangrijkste verwekkers van Lyme-borreliose3. Tabel 2 geeft een overzicht van de verschillende soorten in de V.S. en Europa en de met hun geassocieerde ziektebeelden. Borrelia burgdorferi sensu stricto stam B31 was de eerste spirocheet waarvan de complete basenvolgorde van het genoom werd bepaald4. Dit genoom bevat 1,521,419 basenparen, waarvan 910,725 in een lineair chromosoom en 610,694 verdeeld over 21 plasmiden. Uit een analyse van het genoom van B. garinii bleek bij vergelijking met de B31-stam een identiteit van 92,7% tussen deze soorten wat betreft DNA en aminozuren. Het lineaire chromosoom en twee plasmiden (lp54 en cp26) behoren tot de genetische basisuitrusting van de Lyme-Borrelia soort5. Tabel 1. ‘Pre-Lyme’ manifestaties van Lyme-borreliose

Jaar

Manifestatie

1883

Acrodermatitis Chronica Atrophicans (ACA)

1898

Erythema (Chronicum) Migrans (EM)

1922

Syndroom van Banwarth (‘tick borne meningopolyneuritis’)

Tabel 2. Borreliasoorten en kliniek

Borreliasoort

Kliniek

B. burgdorferi sensu stricto

Gewrichtsontstekingen

B. afzelii2

Huidafwijkingen

B. garinii2

Neurologische afwijkingen

1

1. In de Verenigde Staten meest voorkomende soort. 2. Deze soorten vormen samen met B. burgdorferi sensu stricto (in engere zin) het complex B. burgdorferi sensu lato (in brede zin)


Postma et al.

Overdracht en pathogenese Ixodes ricinus (figuur 1), de harde schapenteek, is in Europa de vector van Lyme-borreliose. Gedurende zijn leven neemt de teek drie keer een bloedmaaltijd, telkens gedurende de actieve periode die loopt van maart tot november. Tijdens een dergelijke maaltijd kan Borrelia burgdorferi uit het reservoir (voornamelijk kleine knaagdieren, maar bij volwassen teken ook schapen, runderen en herten) worden opgenomen, waarna de organismen zich in de middendarm van de vector vermeerderen. Bij de eerstvolgende bloedmaaltijd worden de organismen op een ander dier of op de mens overgedragen. De bloedmaaltijd duurt 4 tot 7 dagen, afhankelijk van het ontwikkelingsstadium van de teek. Gedurende de eerste 24 uur vindt nog (vrijwel) geen overdracht van organismen plaats6. Omdat de beet meestal pijnloos is, kan het enige tijd duren voordat de teek wordt opgemerkt, àls dat al gebeurt. De bacteriën verspreiden zich via bloed- en lymfevaten in de huid. Borrelia burgdorferi ontsnapt in eerste instantie aan de humorale afweer, waarschijnlijk door modulatie van een oppervlakteantigeen, waarna verspreiding door het gehele lichaam volgt. Het organisme kan daarna in huid, gewrichten en centraal zenuwstelsel jaren overleven. De klinische verschijnselen in de verschillende stadia worden waarschijnlijk veroorzaakt door een combinatie van een locale ontstekingsreactie en de immuunrespons. Overdracht van mens op mens komt niet voor. In endemische gebieden zijn zeldzame gevallen van congenitale Lyme-borreliose beschreven, maar het verband tussen de incidenteel beschreven aangeboren afwijkingen en een in de zwangerschap doorgemaakte Lyme-borreliose is vaak niet duidelijk. Kliniek De navolgende beschrijving is grotendeels gebaseerd op die in de publicatie ‘Lyme-borreliose’, uitgegeven door de afdeling Infectieziektebestrijding van het Rijks Instituut voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) te Bilthoven7. Een infectie met Borrelia burgdorferi kan een veelheid aan verschijnselen geven, die niet allemaal karakteristiek zijn. Lyme-borreliose in al zijn verschijningsvormen heeft dan ook een uitgebreide differentiaaldiagnose. Drie stadia worden onderscheiden: 1. Vroeg gelokaliseerde Lyme-borreliose, met als belangrijkste uiting erythema migrans (EM); 2. Vroeg gedissemineerde Lyme-borreliose, die meestal enkele weken tot een jaar na het moment van infectie manifest wordt; 3. Chronische Lyme-borreliose. Een overgang van de vroege gedissemineerde vorm naar dit stadium is meestal niet duidelijk aanwijsbaar. Vroeg gelokaliseerde Lyme-borreliose Kenmerkend hiervoor is het erythema migrans (EM), een rode, zich centrifugaal uitbreidende wegdrukbare verkleuring van de huid, die ter plaatse van de beet verschijnt en een diameter heeft van 5 tot 60 centimeter. Het EM verbleekt geleidelijk vanuit het centrum, om na enkele weken tot een jaar te verdwijnen. Voorkeurslokalisaties bij volwassenen zijn benen, lieMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

zen en romp, bij kinderen hoofd en hals. In een vroeg stadium van Lyme-borreliose kan zich een griepachtig syndroom met algemene malaise, koorts, lymfklierzwelling en verspringende gewrichtspijnen voordoen, met of zonder EM. Wellicht is dit een uiting van dissemineren van de infectie. Vroeg gedissemineerde Lyme-borreliose De meest voorkomende uitingen in deze fase zijn neuroborreliose en Lyme-artritis. In slechts ongeveer de helft van de gevallen gaat hieraan een EM vooraf. Neuroborreliose wordt gekenmerkt door een meningoradiculitis, die meestal enkele dagen tot drie maanden na het EM ontstaat. Karakteristiek is een chronische lymfocytaire meningitis met radiculitis met in de helft van de gevallen een neuritis cranialis. Bij volwassenen verloopt de meningitis doorgaans zeer licht, zonder duidelijke meningeale prikkelingsverschijnselen. Wel is er vaak een zeer heftige radiculaire pijn in een lede maat of over de romp. Van de hersenzenuwen zijn vooral III, VI en VII aangedaan en een dubbelzijdige facialisparese is zeer verdacht voor neuroborreliose. Enkele klachten kunnen ook na adequate behandeling aanhouden. Bij kinderen staan de verschijnselen van meningitis vaak voorop. Lyme-arthritis ontstaat gemiddeld drie maanden na de tekenbeet, met een uitloop tot achttien maanden. Kenmerkend zijn recidiverende, kortdurende (uren tot enkele dagen), meestal niet erg pijnlijke aanvallen van objectieve zwellingen, vooral in de knieën, zelden in heup of pols. De klachten kunnen jarenlang aanwezig blijven en ook na adequate behandeling nog maanden aanhouden. Andere, minder vaak voorkomende uitingen van gedissemineerde Lyme-borreliose zijn het Borrelia-lymfocytoom, (myo/pan)carditis met geleidingsstoornissen en ontstekingen aan of in het oog.

Figuur 1. Ixodes ricinus

61

Late of chronische Lyme-borreliose De meest voorkomende uiting hiervan is in Europa waarschijnlijk acrodermatitis chronica atrophicans (ACA), veroorzaakt door B. afzelii8. Deze begint als een rode of blauwrode verkleuring van de huid, gevolgd door progressieve atrofie van de epidermis, vooral gelokaliseerd op de strekzijde van de ledematen. Daar zijn de omstandigheden door de iets lagere temperatuur gunstiger voor de groei van Borrelia, welk organisme een optimum van 34°C. heeft. De huidaandoening is chronisch progressief met componenten van ontsteking en atrofie en gaat vaak samen met neuropathie in de aangedane extremiteit. Soms gaat ACA samen met artritis, maar voor zover bekend niet met meningitis. ACA kan de eerste uiting van Lyme-borreliose zijn na een latentie van soms tientallen jaren. Behalve als ACA kan een late of chronische Lyme-borreliose zich ook uiten als een chronische Lyme-artritis, meestal in de vorm van een recidiverende artritis van de knie. Andere, zeldzame tot zeer zeldzame manifestaties zijn Lyme-myocarditis (vaak asymptomatisch, doorgaans met spontaan herstel na enkele weken), Lyme-encefalopathie en congenitale Lyme-borreliose. Lyme-borreliose laat geen immuniteit na. Microbiologische diagnostiek Kweek van B. burgdorferi is te bewerkelijk, te kostbaar en te tijdrovend om een rol te kunnen spelen in de laboratoriumdiagnostiek. Bij een recent ontstaan en onbehandeld EM kan kweek weliswaar in 88% van de gevallen positief zijn9, en ook bij een onbehandelde ACA scoort kweek goed, maar bij extracutane manifestaties van Lyme-borreliose is kweek veel te ongevoelig. Helaas is dat nu juist de groep patiënten bij wie de diagnose de meeste moeilijkheden oplevert. Serologie, hier op te vatten als het aantonen van specifieke antistoffen in de IgG- en IgM-klasse, is de diagnostische methode van eerste keuze. IgM-antistoffen bereiken hun hoogste titer tussen drie en zes weken na presentatie van vroege verschijnselen; IgG is aantoonbaar vanaf vier tot zes weken. IgM-antistoffen verdwijnen na enkele maanden maar kunnen tot meer dan 1 jaar aantoonbaar blijven; IgG-antistoffen blijven jaren aantoonbaar. Vroege behandeling onderbreekt de antistofrespons, waarbij deze niet dan wel onvoldoende tot ontwikkeling komt en ook weer verdwijnt. Behandeling gestart nadat de antistofrespons volledig tot ontwikkeling is gekomen, heeft geen invloed meer op de respons. Vervolgen van de serologie na behandeling heeft dan ook geen zin. Gezien de hoge prevalentie van asymptomatische seropositiviteit, heeft serologisch onderzoek na een tekenbeet zonder klinische verschijnselen evenmin zin10. Bij een typische EM is serologie niet zinvol omdat de diag nose op basis van het klinisch beeld al voldoende is. In het begin van de infectie zijn de antistoftiters bovendien laag, hetzij door individuele variatie, hetzij door een traag op gang komen van de afweerreactie. Bij een atypisch huidbeeld dan wel bij symptomen van gedissemineerde infectie kan serologie de diagnose echter wel ondersteunen. Hierbij moet wel rekening worden 62

gehouden met de traag op gang komende serologische respons. Herhaling van serologie is vaak zinvol indien de klachten minder dan 8 weken bestaan. Bij verdenking op neuroborreliose is het van belang om gelijktijdig met liquor ook serum in te sturen, zodat eventuele intrathecale antistofproductie kan worden aangetoond. De meest gebruikte testconfiguratie voor het aantonen van antistoffen tegen Borrelia burgdorferi sensu lato is de ELISA. De testantigenen kunnen daarbij worden verkregen door sonicatie van intacte micro-organismen of via recombinant DNA-methoden. Een nadeel van het gebruik van sonicaten als bron voor de test antigenen is het gebrek aan standaardisering, niet alleen tussen testen van verschillende fabrikanten maar ook binnen één test tussen verschillende lotnummers. De belangrijkste oorzaak van gebrekkige specificiteit is de aanwezigheid van kruisreagerende antigenen in het sonicaat. Daaronder vallen gemeenschappelijke bacteriële antigenen zoals heat shock eiwitten en flagellaire antigenen. Gebruik van recombinantantigenen kan de specificiteit verbeteren. Patiënten met een acute EBV, CMV en lues blijven echter problemen geven met kruisreacties met deze testen. ELISA heeft als grote voordelen het gebruiksgemak, de objectieve, semi-kwantitatieve vastlegging van de testresultaten, en de automatiseerbaarheid. Door de vrij lage specificiteit is een eenmalig uitgevoerde ELISA echter niet bewijzend voor de aanwezigheid van antistoffen tegen Borrelia burgdorferi sensu lato. De hoogste diagnostische specificiteit wordt dan ook verkregen door het aantonen van een seroconversie, dat wil zeggen converteren van negatief naar positief van IgG- en/of IgM-antistoffen tussen twee bloedafnames, een bij het eerste consult en een drie tot zes weken later. Indien er antistoffen met de ELISA techniek zijn aangetoond moet door middel van een IgGof IgM-immunoblot de specificiteit van de gevonden antistoffen worden bevestigd (figuur 2). Het blijft echter van belang zich te realiseren dat een positieve serologie op zich onvoldoende is om te spreken van een borreliose. Er moet daarnaast op zijn minst verdenking bestaan op Lyme-borreliose. Vandaar dat verslagen van een eerste positief serologisch onderzoek bij ontbreken van gegevens die zo’n verdenking aannemelijk maken, voorzien worden van een toevoeging waarin wordt gevraagd relevante gegevens te vermelden en deze terug te faxen. De meeste aanvragen betreffen vooral patiënten met beelden die lijken op erythema migrans en op de tweede plaats aspecifieke klachten zoals algemene malaise en moeheid. Dit laatste is onvoldoende aanleiding voor serologisch onderzoek, maar blijkt op uitdrukkelijk verzoek van de patiënt vaak toch te gebeuren. Polymerase kettingreactie De polymerase kettingreactie (PCR) waarmee Borrelia burgdorferi DNA in patiëntenmateriaal kan worden aangetoond, kan de bestaande laboratoriumdiagnostiek wellicht aanvullen. Door verschillende Nederlandse laboratoria wordt momenteel samengewerkt om PCR voor diagnostiek van Lyme-borreliose beschikbaar te Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

Postma et al.

maken. Van PCR kunnen echter geen wonderen worden verwacht en een negatief resultaat sluit Lyme-borreliose niet uit. Een moeilijkheid bij PCR is dat het aantal micro-organismen in een laesie meestal erg laag is. Dit stelt hoge eisen aan de manier waarop het patiëntenmateriaal wordt verkregen, bewaard, getransporteerd en verwerkt. Patiëntenmateriaal voor DNAextractie dient ofwel direct te worden verwerkt ofwel tot aan verwerking ingevroren te worden bewaard. Uit onderzoek bleek dat PCR op DNA uit direct ingevroren dierlijk weefsel een grotere opbrengst gaf dan DNA uit materiaal dat was gefixeerd in formaline en ingesloten in paraffine11. Een andere moeilijkheid is interferentie door gastheer-DNA en de aanwezigheid van remmers in klinisch materiaal. Ook de keuze van het te amplificeren fragment en de bijbehorende primers is van belang voor de efficiëntie van de PCR. PCR op materiaal uit een EM-laesie kan in veel gevallen positief zijn (36-88%), en hetzelfde geldt voor materiaal uit ACA-laesies (50-100% positief). Helaas zijn EM en ACA-patiënten doorgaans niet degenen die d iagnostische moeilijkheden opleveren. B. burgdor-

Afleeskaart

Erythema migranans IgM IgG

feri kon door PCR worden aangetoond in bloed van patiënten met EM en vroeg gedissemineerde Lymeborreliose, zich uitend als neuroborreliose of carditis, maar over het algemeen komt de gevoeligheid van PCR voor Borrelia burgdorferi DNA in bloed, plasma of serum bij patiënten met Lyme-borreliose niet hoger dan 5% en in een groep van 78 patiënten met ‘post-Lyme syndroom’, zich uitend in gewrichts- en spierpijn, neurocognitieve afwijkingen, vermoeidheid, slaapstoornissen, malaise of hoofdpijn was bij geen van hen de PCR op Borrelia burgdorferi positief, ondanks een positieve IgG-immunoblot. De waarde van PCR bij de laboratoriumdiagnostiek van neuroborreliose is bij ontbreken van een gouden standaard vooralsnog onbepaald. De gevoeligheid van PCR op liquor bij neuroborreliose kan afhangen van het leukocytenaantal in de liquor, de ziekteduur en antibioticagebruik. In een studie bij 68 patiënten in de V.S liep de gevoeligheid van PCR op liquor uiteen van 38% bij vroege tot 25% bij late neuroborreliose12. Er werd een omgekeerde relatie gevonden tussen PCR-positiviteit en duur van de antibiotische behandeling. In een Zweeds onderzoek

Acrodermatitis stroficans IgM IgG

Borrelia contact in verleden IgM IgG

Figuur 2. Voorbeelden immunoblots. Aan elk zichtbaar bandje wordt een score toegekend. Het totaal van de score bepaalt of een blot

als positief of negatief wordt afgegeven. Erythema migrans: man 67 jaar met een tekenbeet 1 week geleden en met een atypisch beeld van erytheem van 13 cm. Screeningstest Igtotaal en IgM positief. Immunoblot IgM positief en IgG negatief. Acrodermatitis atroficans: vrouw 50 jaar met klinisch beeld van acrodermatitis. Screeningstest Igtotaal positief en IgM negatief. Blot IgM niet uitgevoerd en IgG positief. Borrelia contact verleden: 69 jarige man met vage klachten, geen typische klachten passend bij Borreliose in verleden. Screeningstest Igtotaal en IgM positief. Blot IgM negatief en IgG positief. Aangezien de kliniek er niet bij past is dan de conclusie Borrelia contact in het verleden geen relatie met huidige klachten.


63

werd alleen een positieve PCR op Borrelia burgdorferi sensu lato gevonden bij neuroborreliose-patiënten met een verhoogd celaantal in de liquor13. PCR op B. burgdorferi sensu lato in gewrichtsvocht is duidelijk gevoeliger dan kweek bij patiënten met Lyme-artritis, maar ook hier neemt de gevoeligheid af met de duur van antimicrobiële therapie. PCR op urine bij Lymeborreliose heeft tot dusverre zo veel tegenstrijdige bevindingen opgeleverd dat deze methode voorlopig als niet bruikbaar wordt beschouwd. Behandeling Doel van de behandeling is het bestrijden van symptomen van vroege Lyme-borreliose en het voorkomen van late complicaties daarvan. De CBO-consensus daarover (2004) is weergegeven in tabel 3. Bij persisterende klachten na een behandelde Lyme-borreliose dient zonder onderbouwing door microbiologische diagnostiek geen antibiotische therapie te worden gegeven. Tenslotte Ondanks de toegenomen kennis over B. burgdorferi en het beschikbaar komen van steeds gevoeliger en specifieker methoden van laboratoriumdiagnostiek blijft Lyme-borreliose iets ongrijpbaars houden. Sommige uitingen van deze multisysteemziekte zijn zo karakteristiek dat ook zonder bevestiging door laboratoriumonderzoek twijfel aan de diagnose nauwelijks mogelijk is. Van de andere kant kan een Lyme-borreliose, opgelopen door een niet-opgemerkte tekenbeet, nog vele jaren na besmetting tot allerlei klachten aanleiding geven, die wel bij een borreliose kunnen passen, maar even goed een reeks van andere oorzaken Tabel 3. Behandeling van Lyme-borreliose (Bron: LCI-consensus)

Klinisch beeld

Wie behandelen Antibioticum1

Erythema migrans of Borrelia-lymfoom

Volwassenen

Kinderen < 9 jaar Amoxicilline Azitromycine

Vroege neuroborreliose

Volwassenen

Kinderen < 9 jaar Ceftriaxon Penicilline

Lyme-carditis

Volwassenen

Ceftriaxon

Lyme-artritis

Volwassenen

Ceftriaxon

Kinderen

Ceftriaxon

Lyme-artritis en tevens Neuroborreliose

Volwassenen Kinderen

Ceftriaxon Ceftriaxon

Acrodermatitis chronica atrophicans

Volwassenen

Doxycycline

Chronische neuroborreliose Volwassenen

Doxycycline

Chronische neuroborreliose Volwassenen met pleiocytose liquor cerebrospinalis

Ceftriaxon

Doxycycline Amoxicilline Azitromycine

Ceftriaxon Penicilline G Doxycycline

1. Volgorde geeft respectievelijk eerste, tweede of derde keus aan.

64

kunnen hebben. Wanneer laboratoriumonderzoek dan geen duidelijke conclusie toelaat of niet verder komt dan ‘aanwijzingen voor een infectie met B. burgdorferi in het verleden’ zitten arts en patiënt in een situatie die niet eenvoudig is op te helderen door herhaling van onderzoek of een ‘behandeling’ om er maar van ‘het probleem’ af te zijn. Dit zal onder druk van de patiënt wel eens voorkomen, maar het blijft een schijnoplossing voor een probleem waarvan de oorzaak elders ligt. De patiënt van nu krijgt via de media vrijwel dagelijks medische verrichtingen voorgeschoteld die voor een leek aan wonderen grenzen en juist daardoor zo mediageniek zijn. Dat de dagelijkse praktijk onvermijdelijk anders is komt niet ter sprake. Geconfronteerd met langdurige, hinderlijke, maar niet direct bedreigende symptomen waarvoor tot dusverre geen voor hem of haar aanvaardbare verklaring is gevonden, zal menig patiënt steeds minder bereid zich daarbij neer te leggen. Hij of zij zal zelf op zoek gaan naar een ‘verklaring’. Lyme-borreliose of een andere moeilijk in harde kaders te vangen aandoening kan daarbij goed van pas komen. Wanneer de arts dan op goede gronden niet bereid is daarin mee te gaan en de eis van de patiënt tot a-priori zinloos onderzoek en ongefundeerde behandeling niet honoreert, zal die wellicht zijn heil elders zoeken. Of hij het daar zal vinden is zeer de vraag. Lang niet iedereen komt even gemakkelijk tot het inzicht dat ‘je er mee moet leren leven’ en sommigen bereiken dit inzicht nooit. Toch is het jammer genoeg vaak de enige reële optie. Literatuur 1. Burgdorfer W, Babour SG, Hayes SF, Benach JL, Grunwaldt E, Davis JPLyme disease-a tick-borne spirochetosis? Science 1982; 216: 1317-1319. 2. Wang G, van Dam AP, Schwartz I, Dankert J. Molecular typing of Borrelia burgdorferi sensu lato: taxonomic, epidemiological and clinical implications. Clin Microbiol Rev 1999; 12: 633-653. 3. Lyme-borreliose. RIVM Afd. Infectieziektebestrijding z.j. 4. Fraser CM, Casjens S, Huang WM et al. Genomic sequence of a Lyme disease spirochaete, Borrelia burgdorferi. Nature 1997; 390; 580-586. 5. Glockner G, Lehmann R, Romualdi A et al. Comparative analysis of of the Borrelia garinii genome. Nucleic Acids Res 2004; 32: 6038-6046. 6. Lyme-borreliose. RIVM Afd. Infectieziektebestrijding z.j. 7. Lyme-borreliose. RIVM Afd. Infectieziektebestrijding z.j. 8. Steere AC. Lyme disease. N. Eng J Med 2001; 345: 115-125. 9. Van Dam AP, Kuiper H, Vos K et al. Different genospecies of Borrelia burgdorferi are associated with distinct clinical manifestations of Lyme borreliosis. Clin Infect Dis 1993; 17: 708-717. 10. Lyme-borreliose. RIVM Afd. Infectieziektebestrijding z.j. 11. Lebech AM, Clemmensen O, Hansen K. Comparison of in vitro culture, immunohistochemical staining, and PCR for detection of Borrelia burgdorferi in tissue from experimentally infected animals. J Clin Microbiol 1995; 33: 2328-2333. 12. Nocton JJ, Bloom BJ, Rutledge BJ et al. Detection of Borrelia burgdorferi DNA by polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid in Lyme neuroborreliosis. J Infect Dis 1996; 174: 623-627. 13. Ornstein K, Berglund J, Bergstrom S. et al. Three major Lyme borrelia genospecies (Borrelia burgdorferi sensu stricto, B. afzelii and B. garinii) identified by PCR in cerebrospinal fluid from patients with neuroborreliosis in Sweden. Scand. J Infect Dis 2002; 34: 341-346.


Observaties

Intelligente medische apparatuur: mag dat? Auteur ir. J.W.A. Gutteling, klinisch fysicus i.o. Samenvatting Ooit geweten hoe technologie uw leven verandert? Medische technologie speelt een steeds belangrijkere rol in Máxima Medisch Centrum, waarbij de apparatuur ook nog eens complexer wordt. In dit artikel zal door middel van ethische afwegingen duidelijk worden gemaakt hoe de beschikbare technologie het handelen van gebruikers beïnvloedt. Dit wordt daarna geïllustreerd aan de hand van een aantal voor Máxima Medisch Centrum geldende voorbeelden, waarbij de rol van de apparatuur kritisch wordt bekeken. Trefwoorden ethiek, medische apparatuur, medische toepassingen

Inleiding In de moderne medische wereld is technologie niet meer weg te denken. Van uitgebreide computernet werken tot geavanceerde beeldvormende apparatuur, de laatste jaren zijn er grote stappen voorwaarts gemaakt om de modernste snufjes in ziekenhuizen te introduceren. Máxima Medisch Centrum (MMC) heeft al langer de beschikking over (beeldvormende) apparaten als röntgeninstallaties en echografietoestellen, maar in het huidige digitale tijdperk is het voor het eerst wenselijk dat gegevensuitwisseling tussen apparaten kan plaatsvinden. Naast functionele en esthetische wijzigingen, is de achterliggende hardware enorm complex geworden. Een modern echotoestel bijvoorbeeld, heeft een complete ingebouwde computer, waarop diagnostische beelden kunnen worden bewerkt, opgeslagen en verstuurd naar het PACS (Picture Archiving and Communication System). Het kan van laboranten en verpleegkundigen niet wor den verwacht dat zij in detail weten wat er ‘onder de motorkap’ van een medisch apparaat gebeurt. Het is net zoals bij veel automobilisten die niet weten wat er zich onder de motorkap van de eigen auto precies afspeelt; het gaat erom dat het werkt zoals wordt verwacht. En dat is precies waar moderne medische apparatuur van af kan wijken. Er vinden zoveel automatische bewerkingen plaats ín het apparaat, dat de resulterende output hierdoor sterk beïnvloed kan worden. Ook de veiligheid van de patiënt kan in gevaar komen, zoals we later zullen zien. Een groot gedeelte van deze bewerkingen zal een positief effect hebben op de diagnostische waarde, want dat is meestal de reden dat ze aan de programmatuur zijn toegevoegd. Hoewel negatieve effecten vaak zijn te overzien, kunnen onbewuste en onbedoelde bewerkingen leiden tot diagnostische onjuistheden. Dit artikel schetst een afweging van de wenselijkheid van deze automatische functionaliteiten. De moraliteit van apparatuur Om deze afweging te kunnen maken, moeten we eerst Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

de rollen van mensen en technologie binnen dit vraagstuk analyseren. Filosoof Verbeek argumenteert1 dat ethiek niet alleen een zaak van mensen is, maar ook van (technologische) objecten. Hij benadrukt dat leven loze objecten het handelen van mensen kunnen beïnvloeden. In navolging van andere techniekfilosofen als Latour2 wordt dit vermogen een ‘script’ genoemd: technologie kan impliciete voorschriften bevatten voor het handelen van gebruikers. In de optiek van Latour ondergaan menselijke handelingen aanpassingen door het script van een object met de handelingen te combineren. Als voorbeeld gebruikt Latour aspecten in het verkeer: een verkeersdrempel zorgt door zijn script dat een automobilist langzamer gaat rijden (beïnvloeden van handeling) en delegeert tegelijkertijd de taak van snelheidscontrole van een politieagent naar de verkeersdrempel. Een belangrijk aspect van technologische objecten is dat ze altijd fungeren binnen een specifieke context, vaak zijn ze met de gedachte ontworpen iets binnen die context te kunnen betekenen. Dit impliceert dat technologieën geen essentie hebben zonder context: ze worden pas wat ze zijn bij gebruik. Zo kan het dus gebeuren dat een technologie ontworpen wordt met een bepaald doel, maar dat tijdens het gebruik andere handelingen worden gedaan dan vooraf bedoeld. Mobiele telefonie is zo’n technologie; ontworpen om communicatie zonder draad mogelijk te maken – die opzet is ruim geslaagd – maar daarnaast met grote invloed op de wijze waarop mensen met elkaar communiceren en hoe bereikbaar ze zijn. Het effect is niet alleen dat mensen niet meer bellen zoals vroeger; ze kunnen overal en altijd bellen en gebeld worden. Deze cultuuromslag kunnen de bedenkers nooit voorzien hebben. Hier ligt de voornaamste kritiek op het idee van Verbeek. Het object zelf heeft immers geen intentie; ze kunnen geen beslissing nemen over hun invloed op het handelen van mensen3. Daarom kan het object niet in morele zin verantwoordelijk worden gehou65

den voor zijn ‘handelen’. Echter, kijkend naar twee vooraanstaande stromingen binnen de ethiek, handelingsethiek en deugdethiek, kunnen objecten wel degelijk een ethische rol spelen. De vraag in de handelingsethiek ‘hoe te handelen?’ kan ook door een object worden beantwoord. ‘Hoe te leven?’, volgens Socrates de centrale vraag in de deugdethiek, kan mede worden beantwoord4 door te kijken naar de technologie die tot onze beschikking staat en hoe deze wordt gebruikt in de samenleving. Dit betekent volgens Verbeek dat ook objecten een morele rol hebben, al kunnen ze nooit moreel aansprakelijk worden gesteld. Er is een tweede reden om technologie een volwaardige plaats in de ethiek te geven. Blijkens de mogelijkheid van technologie om vorm te geven aan de waarneming van mensen, speelt ze een rol in de wijze waarop mensen de werkelijkheid interpreteren. Dit gegeven is van groot belang voor ethische afwegingen bij het gebruik van medische technologie, aangezien veel waarnemingen worden gedaan die zonder die technologie überhaupt niet mogelijk zouden zijn geweest. MRI technologie bijvoorbeeld, beeldt voor het menselijk oog onzichtbare effecten af en geeft zo een nieuwe interpretatie van de werkelijkheid; in dit geval door non-invasief dwars door iemand heen te kunnen kijken. Filosoof Hans Achterhuis5 pleit ervoor de gedachte, dat technologie een morele lading kan hebben, mee te nemen bij het ontwerpen van die technologie. Voor medische apparatuur betekent dit dat de ontwerpers een morele plicht hebben te bedenken waar hun apparaat voor gebruikt gaat worden, maar ook waar het voor gebruikt kán gaan worden. Bij beeldvormende apparatuur bijvoorbeeld, moet de ontwerper van image processing algoritmes zich bewust zijn van de invloed die zijn algoritmes kunnen hebben op wat de opgenomen beelden laten zien – of juist niet laten zien. Voorbeelden in Máxima Medisch Centrum Bij een nieuwe generatie echotoestellen van een grote firma wordt de mogelijkheid gegeven om met één druk op een knop het contrast automatisch aan te passen. Het apparaat bepaalt, op basis van het huidige beeld, welke contrastverbetering de gebruiker wilde bereiken, zodat de beeldkwaliteit verbetert. Het is van groot belang dat de gebruiker zich bewust is van de mogelijkheid dat er informatie verloren gaat. Verder is de functionaliteit van deze knop zó, dat de aangepaste contrastniveaus actief blijven totdat er nogmaals op de knop wordt gedrukt (dan worden de instellingen opnieuw berekend). Dit betekent dat in de tussentijd gebieden kunnen zijn bekeken met ‘verkeerde’, of tenminste suboptimale, contrastinstellingen. Nadelig is dat een knop indrukken een dermate eenvoudige handeling betreft, dat snel vergeten kan worden het te doen of te laten. Anderzijds mag van een professional worden verwacht dat hij het apparaat waarmee hij moet werken, bijvoorbeeld het nieuwe echotoestel in kwestie, weet te bedienen, en de functionaliteit ook op (morele) waarde kan schatten. Verbeek beschrijft dit als ascetisme6. Het gaat erom bewust vorm te geven aan het gebruik van 66

technologie, door het ontwikkelen van het besef dat de moraliteit van de technologie de werkzaamheden beïnvloedt. Zodra echter bepaalde bewerkingen die invloed hebben op de diagnostische kwaliteit onzichtbaar zijn voor de gebruiker (dus impliciet worden uitgevoerd door de programmatuur), is het de morele plicht van de ontwerper of de fabrikant om de gebruiker hier op te wijzen via de handleiding, of bijvoorbeeld een popup scherm in de software. De onderliggende morele problematiek is hier de vraag of geautomatiseerde software, hoe verfijnd ook, de menselijke analyse geheel of gedeeltelijk zou kunnen vervangen. Bij bepaalde problemen, bijvoorbeeld het regelen van verkeer op een kruispunt, zullen weinigen nog claimen dat een verkeersagent een betere oplossing is dan een stoplicht. Het moeilijke van medische situaties is, dat er zoveel factoren een rol spelen. Geen patiënt is hetzelfde, geen enkel deel van het menselijk lichaam is precies rond of vierkant, en er zijn tientallen soorten weefsel die op de meeste beeldvormende systemen hooguit gedeeltelijk te onderscheiden zijn. Het is daarom belangrijk dat er programma’s bestaan die kunnen helpen bij het analyseren van klinische plaatjes, maar voorzichtigheid is geboden bij het automatiseren van deze processen gezien de complexiteit van de afgebeelde structuren. Elektrochirurgie Er zijn ook situaties te bedenken waarbij het meer wenselijk is dat de apparatuur zelf ‘meedenkt.’ Tijdens operaties wordt ook in het MMC veelvuldig gebruik gemaakt van elektrochirurgie. Dit is een methode gebaseerd op het feit dat warmte ervoor zorgt dat bloedingen stoppen, waarbij de warmte bij deze methode wordt opgewekt door elektriciteit. Om te snijden wordt een klein diathermiemes gebruikt als elektrisch geleider die een hoge stroomdichtheid geeft aan het contactoppervlak tussen metaal en weefsel, waarbij veel warmte vrijkomt die de aangrenzende cellen stuk brandt en zo door het weefsel snijdt (figuur 1a en b). Er is een tweede functie, namelijk het coaguleren (stelpen) van bloedingen door het langzaam verhitten van cellen. In deze stand zoekt de elektrische lading uit het diathermiemes letterlijk de weg van de minste weerstand; dit zijn altijd de bloedvaten. Nu is het probleem dat een te hoog vermogen kan resulteren in brandwonden en onnodig beschadigd weefsel. Het apparaat dat de chirurg gebruikt heeft een knop waarmee dit vermogen is te regelen en ook de stand, dus snijden of coaguleren. In de praktijk wordt alleen de snij-stand gebruikt, die dan tegelijk dient om weefsel te coaguleren, waarbij verbranding kan optreden. Het zou goed zijn wanneer het elektrochirurgieapparaat (op basis van de weerstand van het weefsel) het vermogen automatisch zou bijstellen, hierbij ook de ondergrens van dit vermogen kiezend. Op deze manier kan het apparaat de chirurg assisteren een moreel juiste beslissing te nemen, namelijk een vermogen dat hoog genoeg is om te functioneren, maar niet zo hoog dat brandwonden veroorzaakt worden. Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

Gutteling a

b

Figuur 1. (a) Diathermietoestel zoals in Máxima Medisch Centrum wordt gebruikt. Het is speciaal ontwikkeld door de afd. medische

technologie van Máxima Medisch Centrum en de firma Erbe. (b) Het diathermietoestel in actie.

Misschien lijkt dit de omgekeerde wereld, want was het niet juist wenselijk dat bewerkingen van apparatuur zichtbaar zijn voor de gebruiker? Maar ook voor dit voorbeeld geldt dat een chirurg een professional is, van wie mag worden verwacht dat hij zijn technologische hulpmiddelen weet te gebruiken op een verantwoorde manier. En bij elektrochirurgie blijkt het subtiele verschil tussen de twee standen vaak niet duidelijk genoeg; er verandert ogenschijnlijk ook niets aan het diathermiemes. Daarnaast kan de werking van het diathermiemes alleen echt begrepen worden vanuit natuurkundige principes en het is voorstelbaar dat de chirurg hierin minder is geïnteresseerd. De onwenselijkheid van deze kenniskloof is echter een heel andere discussie. Feit blijft dat een lager vermogen veiliger is voor de patiënt. Beademingsapparatuur Een laatste voorbeeld illustreert nogmaals dat het belangrijk is te beseffen op welke aannames de werking van een apparaat is gebaseerd. Er zijn tegenwoordig geavanceerde apparaten om patiënten, die zelfstandig onvoldoende zuurstof binnenkrijgen, kunstmatig te beademen. De eerste generaties apparatuur gebruikten echter zoveel parameters (in de vorm van knoppen op het apparaat), dat het ondoenlijk was optimale patiëntspecifieke instellingen te maken. Nieuwe beademingsapparatuur heeft de mogelijkheid om parameters te combineren op basis van een set wiskundige vergelijkingen, die bij geslacht en ideaal gewicht eenzelfde beademingsvolume opleveren. Hoewel het een vooruitgang is in gebruiksvriendelijkheid van het apparaat, is het in moreel opzicht twijfelachtig of een groep patiënten (bijvoorbeeld mannen van 75 kg) allemaal een gelijk beademingsvolume zouden moeten krijgen; die beademing is namelijk niet per definitie afgesteld op hun lichamelijke conditie en ziektebeeld, maar op een correlatie die bestaat tussen een aantal parameters. Bij beademingsapparatuur is het dus essentieel dat de gebruiker zich realiseert dat de werking van het apparaat is gebaseerd op een gemiddelde patiënt, niet


zozeer op de huidige patiënt. Het moet mogelijk zijn aanpassingen te doen aan de automatische instellingen, waardoor de gebruiker alsnog kennis moet hebben van de onderlinge samenhang van de parameters. Het script van het beademingsapparaat zou de gebruiker dan ook aan moeten zetten tot heroverwegen van de vooraf ingestelde waarde. Tot slot De opmars van technologie in de ziekenhuiswereld is niet te stoppen. Ook medische systemen worden steeds geavanceerder, waarbij het moeilijk is aan te geven tot hoever automatiseren van medische handelingen mag gaan. Dit is grotendeels afhankelijk van de toepassing en de consequenties die een fout kunnen hebben. Eerder in dit artikel zijn voorbeelden gegeven, waarbij minder of juist meer moraliteit in de apparatuur gestopt zou moeten worden. Van groot belang is het besef van ontwerpers en gebruikers dat technologie hun handelen beïnvloedt. Met dit besef kunnen vervolgens op een verantwoorde manier geavanceerdere apparaten worden ingezet om de gezondheidszorg nog beter te maken. Literatuur 1. Verbeek PP. De moraliteit van de dingen. In: Devisch I, Verschraegen G (eds). De verleiding van de ethiek - Over de plaats van ethische argumenten in de huidige cultuur. Amsterdam: Boom, 2003. 2. Latour B. Veiligheidsgordel – de verloren massa van de moraliteit. In: Schwartz M, Jansma R (eds). De technologische cultuur. Amsterdam: de Balie, 1988. 3. Swierstra T. Moeten artefacten gerehabiliteerd? K&M tijdschrift voor empirische filosofie 1999; 4: 317-326. 4. Vries, G de. Zeppelins – over filosofie, technologie en cultuur. Amsterdam: Van Gennip, 1999. 5. Achterhuis H. De moralisering van de apparaten. Socialisme en Democratie 1995; 52: 3-12. 6. Verbeek PP. Ethiek en technologie: moreel actorschap en subjectiviteit in een technologische cultuur. Ethische Perspectieven 2006; 16: 267-289. 7. Hoeven, S van der. Diathermische rook. In: Operationeel 2002.

67

Observaties

Een zwemmer met het Wolff-Parkinson-White Syndroom Auteur M.E.C. van Wijk, aios sportgeneeskunde, dr. J. Hoogsteen, cardioloog Samenvatting Het Wolff-Parkinson-White (WPW) syndroom kan de carrière van een atleet in de weg staan als gevolg van ritmestoornissen tijdens inspanning, welke soms levensbedreigend kunnen zijn. Er wordt onderscheid gemaakt tussen patiënten met het WPW-syndroom, welke per definitie symptomatisch zijn, en patiënten met een WPW-patroon op het ECG, welke asymptomatisch zijn. Het te volgen beleid bij symptomatische atleten (en andere patiënten) met WPW is duidelijk, namelijk elektrofysiologisch onderzoek naar de eigenschappen van de accessoire bundel en ablatie van deze bundel. Er bestaat echter nog discussie over het te volgen beleid bij asymptomatische atleten en patiënten met WPW. Sommigen achten uitgebreide invasieve diagnostiek en behandeling niet noodzakelijk gezien de kleine kans op fatale ritmestoornissen, anderen vinden dit echter bij atleten wel geïndiceerd, gezien de extreme condities waaraan zij kunnen worden blootgesteld en de daarmee gepaard gaande hogere kans op plotse dood. Bovendien is medicamenteuze behandeling ten gevolge van dopingwetgeving voor de meeste atleten geen optie. Mede hierdoor is katheterablatie bij symptomatische atleten met WPW en asymptomatische atleten met WPW met een korte anterograde refractaire periode van de accessoire bundel de behandeling van eerste keus. Trefwoorden Hartritmestoornissen, sporter, hartdood

Inleiding Hartritmestoornissen zijn voor sporters een veel voorkomende reden om een arts te consulteren. Een significant deel van plotse hartdood bij jongeren vindt plaats ten gevolge van hartritmestoornissen gerelateerd aan inspanning1. Ten gevolge van hun extreme belasting wat betreft duur en volume en de daarmee gepaard gaande sterke sympathicus tonus, zouden atleten vatbaarder kunnen zijn voor bepaalde aritmieën zoals bradycardieën en atriumfibrilleren2,3. Het is de taak van de arts de aard en de ernst van een ritmestoornis vast te stellen en de geschiktheid van een atleet voor een bepaalde sport te bepalen. Geleiding van een elektrische prikkel van de atria naar de ventrikels loopt normaliter via het systeem van AV-knoop, bundel van His, bundeltakken en Purkinje-vezels. Patiënten met een WPW-patroon op het ECG hebben een accessoire bundel die atria en ventrikels direct met elkaar verbindt (figuur 1). Een elektrische prikkel kan via dit accessoire pad soms sneller naar de ventrikels worden voortgeleid dan via de normale weg (pre-exitatie). De vervroegde depolarisatie van (een deel van) de ventrikels die hierdoor wordt veroorzaakt, leidt tot specifieke ECG veranderingen. Bij WPW wordt de accessoire bundel gevormd door connecties tussen spiervezels buiten het normale geleidingsweefsel. Dit zijn de zogenaamde bundels van Kent. Door de ongeremde voortgeleiding van snel opeenvolgende atriale prikkels, zoals bijvoorbeeld bij atriumfibrilleren, via de accessoire bundel naar de ventrikels kunnen belangrijke ventriculaire ritmestoornissen en daarmee plotse dood 68

optreden. Deze kans is vooral groot indien de accessoire bundel een korte refractaire periode (periode waarin geen elektrische prikkels kunnen worden voortgeleid) heeft. Van het WPW-syndroom is sprake als een WPWpatroon op het ECG gepaard gaat met symptomen, meestal ten gevolge van een tachyaritmie. Ook asymptomatische patiënten kunnen een WPW-patroon op het

Figuur 1. Doorsnede van het hart met een accessoire bundel in de linker vrije wand.


Van Wijk et al.

ECG vertonen. Er is een verschil in het te volgen beleid tussen deze beide groepen. In dit artikel wordt aan de hand van een casus het WolffParkinson-White syndroom bij atleten besproken. Casus Op het spreekuur zagen wij een 16 jaar oude wedstrijdzwemmer in verband met hartkloppingen tijdens inspanning. De voorgeschiedenis vermeldde een neusseptumcorrectie en recidiverende sinusitiden. Hij gebruikte geen medicatie. Patiënt trainde op dat moment vijf uur per week in het zwembad en fietste daarnaast een aantal uren per week. Sinds drie jaar had hij last van hartkloppingen welke acuut ontstonden en na enkele seconden spontaan verdwenen. Deze aanvallen kwamen alleen voor tijdens het zwemmen, met name bij de sprinttraining. De laatste keer duurden de klachten ongeveer anderhalve minuut. Er was sprake van zeer snelle, regelmatige hartkloppingen. Toen hij uit het zwembad wilde komen werd hij duizelig en zag hij zwart voor de ogen, maar collabeerde niet. De hartkloppingen gingen niet gepaard met pijn op de borst of dyspnoe. Familieanamnese was negatief voor ritmestoornissen en plotse dood. Bij lichamelijk onderzoek werd een jongeman met atletisch uiterlijk gezien. Zijn lengte was 200 cm, zijn gewicht bedroeg 79 kg. De bloeddruk was 120/75 mmHg met een regulaire pols van 48 slagen per minuut. Over het hart waren normale cor-tonen te horen

zonder souffles. Het ademgeruis was vesiculair, zonder bijgeluiden. Het abdomen was soepel, er waren geen palpabele weerstanden en lever en milt waren niet palpabel. De perifere pulsaties waren intact en er waren geen oedemen. Het elektrocardiogram toonde een sinusbradycardie van 48 slagen per minuut. PQ-tijd bedroeg 102 ms (normaal 120-200 ms). Elektrische hartas was intermediair. Het QRS-complex was verbreed en de duur bedroeg 124 ms (normaal 80-100 ms), dit ten gevolge van een deltagolf welke positief was in afleidingen II, III en aVF en negatief in afleiding aVR. Bovendien was er een hoge R-top in afleiding V1. Repolarisatie was vervroegd (figuur 2). Echocardiografie toonde een rechteratrium dat groter was dan het linkeratrium. Ventriculaire dimensies waren normaal. Er was een goede functie van beide ventrikels, met normale contracties van alle segmenten. De ejectiefractie werd geschat op 50%, de linkerventrikelmassa op 214 gram. Aan de hartkleppen werden geen bijzonderheden gezien. Fietsergometrie liet geen aanwijzingen zien voor coronairlijden of aritmieën, er was een dubieuze afname van de deltagolf. Aanvullende diagnostiek werd verricht met behulp van een event recorder, welke periodes van breed complextachycardieën van onbekende origine liet zien, die spontaan converteerden naar sinusritme (figuur 3). Intraveneus toegediend procaïnamide gaf geen veranderingen op het ECG, met name traden

Figuur 2. Afbeelding van het ECG van onze patiënt.


69

geen veranderingen op aan de deltagolf en de duur van het QRS-complex. Geconcludeerd werd dat er sprake was van een WolffParkinson-White syndroom met, gezien de uitslag van de procaïnamidetest en fietsergometrie, een korte refractaire periode van de accessoire bundel. Patiënt werd verwezen naar het UMC St Radboud te Nijmegen voor elektrofysiologisch onderzoek en ablatie van de accessoire bundel. Na ablatie was patiënt volledig klachtenvrij. Zes weken na de ingreep kon hij de training weer hervatten. Epidemiologie De prevalentie van het WPW-patroon ligt rond de 1,5 - 3 promille in de algehele bevolking. Deze wordt echter mogelijk onderschat aangezien een intermitterend WPW-patroon regelmatig voorkomt6,7,9. Accessoire bundels zijn het meest frequent gelokaliseerd in de vrije wand van de linkerventrikel en daarna res pectievelijk posteroseptaal, in de vrije wand van de rechterventrikel en anteroseptaal. Tien tot vijftien procent van de patiënten heeft meerdere accessoire bundels4. Bij 25% van de patiënten met een WPW-patroon is er geen retrograde geleiding over de accessoire bundel en dus geen orthodrome cirkeltachycardie mogelijk9. WPW komt voor in alle leeftijdscategorieën. De prevalentie is hoger bij mannen en neemt af met de leeftijd. De frequentie van paroxysmale tachycardieën neemt echter toe met de leeftijd6.

ECG herkenning van WPW Er zijn drie belangrijke ECG-kenmerken die ontstaan ten gevolge van prikkelgeleiding via de bundels van Kent4,5: 1. Een verkort PQ-interval van minder dan 120 ms. Dit ontstaat door snelle atrio-ventriculaire geleiding via de accessoire bundel. 2. QRS-duur van meer dan 120 ms. Door trage vezelop-vezel geleiding in het ventriculaire myocard vanuit de insertieplaats van de accessoire bundel, is het begin van het QRS-complex breed en hobbelig, de deltagolf. Het terminale deel van het QRS-complex wordt gevormd door ventriculaire depolarisatie via de normale, snelle route en is normaal van vorm. De mate van fusie van het QRScomplex is afhankelijk van de elektrofysiologische eigenschappen van de accessoire bundel en wordt beïnvloed door de sympathicus tonus. Wisselende mate van fusie kan er toe leiden dat er periodieke verschillen zijn in PQ-tijd en QRS-duur. Dit wordt het ‘concertina-effect’ genoemd. 3. Secundaire repolarisatiestoornissen, die tegengesteld zijn aan de deltagolf en QRS-vectoren. De locatie van de accessoire bundel kan worden bepaald met behulp van het ECG aan de hand van de richting van de deltagolven. Met behulp van elektrofysiologisch onderzoek kan de exacte locatie van de accessoire bundel worden bepaald.

Figuur 3. Afbeelding van een deel van de registratie van de event recorder van onze patiënt, waarop een breedcomplex tachycardie is

te zien.

70


Van Wijk et al.

Ritmestoornissen bij WPW Indien WPW gepaard gaat met een tachycardie betreft dit bij 80% van de patiënten een cirkeltachycardie, bij 30% atriumfibrilleren en bij 5% atriumflutter. De meest voorkomende cirkeltachycardie bij WPW is de orthodrome cirkeltachycardie, met atrio-ventriculaire geleiding via het normale geleidingssysteem en ventriculo-atriale geleiding via de accessoire bundel. Ventriculaire tachycardieën zijn zeldzaam, maar potentieel dodelijk4. De meeste gevallen van plotse dood vinden plaats tijdens inspanning. De incidentie van plotse dood bij asymptomatische en symptomatische patiënten met WPW is echter laag: 0 - 0,6% per jaar6,7,8. Bij hoge frequenties kan de refractaire periode van de accessoire bundel significant korter worden. In geval van ritmestoornissen als atriumfibrilleren of -flutter kunnen dan, ten gevolge van snelle prikkelgeleiding over de accessoire bundel, gevaarlijk hoge ventriculaire frequenties ontstaan, die over kunnen gaan in ventrikelfibrilleren. Het risico op het ontstaan van ventrikelfibrilleren en plotse dood is vooral hoog bij patiënten met WPW die bij atriumfibrilleren een RR interval van minder dan 240 ms hebben9. De prognose is uitstekend bij asymptomatische patiënten zonder bijkomende cardiale aandoeningen. De meeste patiënten met een cirkeltachycardie hebben een goede prognose, maar plotse dood is niet uitgesloten. Bij sommige patiënten verdwijnen de tachycardieën binnen enkele jaren, waarschijnlijk ten gevolge van fibrotische veranderingen in de accessoire bundel. Ook tachycardieën bij jonge kinderen kunnen nog verdwijnen, maar recidiveren vaak. Als na het vijfde levensjaar nog tachycardieën bestaan, persisteren ze in 75% van de gevallen4. Inspanning leidt tot een snellere prikkelgeleiding in de AV-knoop. Intraveneus toegediende procaïnamide zorgt voor een vertraging van de prikkelgeleiding over de accessoire bundel. Indien in deze situaties de delta golf op het ECG verdwijnt, gaat de prikkelgeleiding via het normale systeem dus sneller dan via de accessoire bundel. Dit suggereert dat men te maken heeft met een accessoire bundel met een lange refractaire periode. Dit is ook het geval indien tijdens sinusritme de deltagolf intermitterend aanwezig is. Bij een lange refractaire periode is het risico op een snel ventriculair ritme in geval van atriumfibrilleren of -flutter klein4,7. Diagnostiek en therapie Bij iedereen met een WPW patroon op het ECG dient non-invasief aanvullend onderzoek verricht te worden naar onderliggende cardiovasculaire aandoeningen door middel van rust-ECG, echocardiogram, ergometrie, procaïnamidetest en 24-uurs Holterregistratie8. Bij atleten moet het Holteronderzoek bij voorkeur tijdens de sportspecifieke belasting plaatsvinden. Het optimale beleid voor asymptomatische patiënten met WPW blijft een punt van discussie. Volgens sommigen is het niet nodig bij asymptomatische patiënten zonder onderliggende cardiale afwijkingen elektrofysiologisch onderzoek te verrichten, gezien de zeer kleine kans op fatale ritmestoornissen4,8,10. Dit zou ook Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

gelden voor atleten. Anderen vinden echter de hoge cardiovasculaire belasting die sport met zich mee kan brengen en de daarmee gepaard gaande verhoogde kans op plotse dood, wel voldoende reden om uitgebreidere diagnostiek te verrichten3,8,9. Plotse dood bij atleten met WPW is zeldzaam, maar komt met name voor bij accessoire bundels met een korte anterograde refractaire periode7. Daarom is elektrofysiologisch onderzoek wel geïndiceerd bij asymptomatische atleten die bij een procaïnamidetest of ergometrie aanwijzingen tonen voor een korte anterograde refractaire periode8,9. Symptomatische patiënten met WPW dienen uitgebreid elektrofysiologisch onderzoek naar de karakteristieken van de accessoire bundel en ablatie van de bundel te ondergaan. Met behulp van endocardiaal elektrofysiologisch onderzoek kan een compleet beeld worden gevormd van de locatie, het aantal en de geleidingskarakteristieken van de accessoire bundels. Een belangrijke risico-indicator is het eerder genoemde RR-interval van minder dan 240 ms tijdens atriumfibrilleren9. Medicatie kan zorgen voor geleidingsvertraging en/of verlenging van de refractaire periode in de AV-knoop (klasse II en IV anti-arritmica, adenosine), de accessoire bundel (klasse IA anti-arritmica) of beide (klasse IC en III anti-arritmica). Voor atleten is het echter een probleem dat de meeste anti-aritmica op de dopinglijst staan en voor hen dus een slechte behandeloptie zijn. Bovendien heeft katheterablatie een succesratio van >95%. Dit en het feit dat symptomatische patiënten met WPW een verhoogd risico op plotse dood hebben maakt dat katheterablatie voor atleten de behandeling van eerste keus is3,11. Na succesvolle katheterablatie kan de sport binnen twee tot vier weken weer worden hervat8. Adviezen voor atleten met WPW8 1. Atleten met WPW zonder structurele cardiale aandoeningen, zonder palpitaties en zonder tachycardieën kunnen aan alle competitieve sporten deelnemen. Dit geldt in ieder geval voor atleten van 20 jaar en ouder. Voor jongere patiënten valt te overwegen verder onderzoek, inclusief elektrofysiologisch onderzoek, te verrichten alvorens hen deel te laten nemen aan gemiddeld- tot hoogintensiteitssporten. 2. Atleten met WPW met periodes van cirkeltachycardieën dienen hiervoor behandeld te worden. Men moet erop bedacht zijn dat deze patiënten atriumfibrilleren met snelle ventrikel respons kunnen ontwikkelen. Dit is de reden dat bij deze groep patiënten verder onderzoek naar de eigenschappen van de accessoire bundel en eventuele ablatie nodig is. 3. Atleten met WPW met periodes van atriumfibrilleren/-flutter en (near-) syncope en met een maximale ventriculaire frequentie (zonder therapie) > 240 per minuut dienen ablatie te ondergaan voordat sport hervat wordt. Indien bij isoproterenol toediening (wat inspanning simuleert) de ventriculaire frequentie < 240 per minuut blijft en (near-) syncope niet voorkomt, is het risico op plotse hartdood laag. 71

4. Atleten met WPW zonder structurele cardiale aandoeningen, die succesvolle ablatie van de acces soire bundel hebben ondergaan, die asymptomatisch zijn, normale AV-geleiding hebben en bij wie bij elektrofysiologisch onderzoek geen aritmieën te induceren zijn, kunnen binnen enkele dagen weer aan alle sporten deelnemen. Voor atleten die na de ablatie geen elektrofysiologische controle hebben ondergaan geldt hetzelfde indien er gedurende twee weken na de ablatie geen recidief tachycardieën plaatsvinden. Literatuur 1. Furlanello F, Bertoldi A, Bettini R. et al.. Life-threatening tachyarrhythmias in athletes. Pacing Clin Electrophysiol 1992; 15:1403-1411. 2. Furlanello F, Bertoldi A, Dallago M. et al.. Atrial fibrillation in elite athletes. J Cardiovasc Electrophysiol 1998; 9: S63-68. 3. Link MS, Homoud MK, Wang PJ, Estes NA 3rd. Cardiac arrhythmias in the athlete. Cardiol Rev 2001; 9: 21-30. 4. Braunwald. Heart Disease: A textbook of cardiovascular medicine. 4th edition 1992: 693-701.

72

5. Arnsdorf MF, Podrid PJ, Burke MC. Electrocardiographic features of the Wolff-Parkinson-White pattern. UpToDate review; sept 2003. 6. Munger TM, Packer DL, Hammill SC, et al.. A population study of the natural history of Wolff-Parkinson-White syndrome in Olmsted County, Minnesota, 1953-1989. Circulation 1993; 87: 866-873. 7. Wellens HJ, Rodriguez LM, Timmermans C, Smeets JL. The asymptomatic patient with the Wolff-Parkinson-White electrocardiogram. Pacing Clin Electrophysiol 1997; 20: 2082-2086. 8. Zipes DP, Ackerman MJ, Estes NA 3rd. et al.. Task Force 7: Arrhythmias. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1354-1363. 9. Sarubbi B. The Wolff-Parkinson-White electrocardiogram pattern in athletes: How and when to evaluate the risk for dangerous arrhythmias. The opinion of the pediatric cardiologist. J Cardiovasc Med (Hagerstown) 2006; 7: 271-278. 10. Klein GJ, Prystowsky EN, Yee R, Sharma AD, Laupacis A. Asymptomatic Wolff-Parkinson-White. Should we intervene? Circulation1989; 80: 1902-1905. 11. Furlanello F, Bertoldi A, Inama G, Fernando F. Catheter ablation in competitive athletes: Indication. J Cardiovasc Electrophysiol 1995; 6: 837-840.


Observaties

Extreme epididymo-testiculaire non-junction bij cryptorchisme Auteur M.L.J.E. Paffen, anios urologie, P.F.C.M. Braam, E. Nanlohy-Manuhutu, mr. W. Zwiers†, urologen Trefwoorden cryptorchisme, epididymo-testiculaire non-junctie

Inleiding Normaliter zullen de testes rond de geboorte indalen in het scrotum. De incidentie van niet-ingedaalde testes bij voldragen jongens bedraagt 3% na de geboorte. Dit percentage daalt tot 0,8 na één jaar1. Er is sprake van cryptorchisme wanneer één of beide testes intra-abdominaal gelegen zijn en derhalve niet gepalpeerd kunnen worden bij lichamelijk onderzoek. Orchidopexie is dan aangewezen. Tijdens de operatie worden er dan frequent afwijkingen aan epididymis en vas deferens gezien. Casus Wij zagen een 11-jarige jongen op de polikliniek urologie in verband met een wisselend aanwezige zwelling in de linkerlies, die soms gevoelig was. De zwelling was echter steeds goed reponibel. Beide testes zouden bij de geboorte ingedaald zijn. Bij lichamelijk onderzoek werd een niet-zieke jonge man zonder pijnklachten gezien. Rechts scrotaal werd een testis gepalpeerd, die conform de leeftijd was. Links werd mogelijk een zeer atrofe testis gepalpeerd. Een echo van het scrotum en de lies lieten een fraaie rechtertestis zien. Links hemiscotaal werd echter geen testis waargenomen. Deze bevond zich ook niet in de lies, maar net intraperitoneaal bij de overgang naar het lieskanaal. Er bestond geen verdenking op een liesbreuk. De jongen werd gepland voor een linkszijdige orchi dopexie. Tijdens de inguinale exploratie links werd het vas deferens geïsoleerd, dat samen met de epididymis scrotaal eindigde in afwezigheid van een testis (figuur 1). De testis werd later samen met een vaatsteel intraperitoneaal teruggevonden, na het openen van anulus inguinalis externus. Wegens extreme non-junction werden het vas deferens en de epididymis geëxcideerd. Vervolgens werd de linkertestis in het scrotum gefixeerd, deels in de hoop de mannelijke hormoonproductie op gang te houden, maar ook om cosmetische redenen. Bespreking Orchidopexie is één van de meest uitgevoerde electieve operatieve ingrepen bij jongetjes op jonge leeftijd. Er wordt naar gestreefd vóór de leeftijd van anderhalf jaar te opereren, aangezien er onomkeerbare veranderingen plaatsvinden in de retente testikel na deze leeftijd, hetgeen nadelige gevolgen kan hebben Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

voor de fertiliteit2. Indien de patiënt ouder is dan negen jaar ten tijde van de operatie, dan is het relatieve risico op het ontwikkelen van een maligniteit van de niet-ingedaalde testis ongeveer vijf keer verhoogd. Er wordt primair geen orchidectomie uitgevoerd, omdat de incidentie van het testiscarcinoom (4-6 per 100.000 mannen per jaar) laag is. Het risico op maligne degeneratie wordt in overleg met de ouders en patiënt meestal geaccepteerd, mede omdat de testes goed toegankelijk zijn voor zelfonderzoek. Patiënten krijgen dan ook uitleg ten aanzien van zelfonderzoek en het advies dat maandelijks uit te voeren. Het risico op het ontwikkelen van een testiscarcinoom is niet verhoogd indien orchidopexie voor het negende levensjaar plaatsvindt1. De embryogenese van de testis, het vas deferens en de andere structuren die voor het transport zorgen van het semen tussen de tubuli seminiferi en urethra zijn complex en daarom is het niet verrassend dat afwijkingen frequent voorkomen3. De incidentie van afwijkingen aan ductus en epididymis bij een niet-ingedaalde testis varieert van 36% 4 tot 60% 5. Het gaat hierbij met name om een kwetsbare verbinding of volledige scheiding tussen de epididymis en testikel, een verlenging van de epididymis en atresie van de epididymis of het vas deferens. Het fenomeen dat er geen verbinding heeft plaatsgevonden tussen epididymis en testis, een zogenaamde epididymo-testiculaire non-junctie, komt voor bij 1-2% van de patiënten met cryptorchisme. In de literatuur

a b

d

c Figuur 1. Linkertestis op de buik van patiënt (a). Aan de linkerzijde de blind eindigende epididymis (b) en vas deferens (c). Artefact van opgerold weefsel (d).

73

worden van 1851 tot en met 1981 slechts 36 gevallen beschreven. In 1987 beschrijven Romero et al. 23 cases uit een serie van 1000 patiënten met cryptorchisme6. Vaak is deze non-junctie alleen waar te nemen onder de microscoop of met een loupbril. Een extreme non-junction zoals beschreven in onze casus is nog zeldzamer. In principe is het voor de prognose van de fertiliteit dus niet alleen van belang dat een orchidopexie plaatsvindt op jonge leeftijd, maar ook dat er een inschatting gemaakt wordt van de epididymale afwijkingen die peroperatief gezien worden, aangezien het transportmechanisme van de toekomstige spermacellen gecompromitteerd kan zijn. In onze kliniek werd een epididymo-testiculaire nonjunctie niet eerder op deze wijze waargenomen. Zes maanden postoperatief zullen we ons patiëntje nogmaals retour zien zodat vastgesteld kan worden of er

74

sprake is groei van de linker testikel. We gaven het advies om regelmatig zelfonderzoek te verrichten in verband met de verhoogde kans op maligne degeneratie van de testis. Literatuur 1. Thomas DFM, Rickwood AMK, Duffy PG. Essentials of Pediatric urology. Martin Dunitz Ltd. 2002: 189-201. 2. Oosterlinck W et al. European Association of Urology Guidelines. 2006 edition, section Paediatric Urology 8-10. 3. Lattimer JK Scrotal pouch technique for orchiopexy. J Urol 1957; 78: 628-632. 4. Marshall FF, Shermeta DW. Epididymal abnormalities associated with undescended testis. J Urol 1979; 121: 341-343. 5. Mininberg DT, Schlossberg S. The role of the epididymis in testicular descent. J Urol 1983; 129: 1207-1208. 6. Gracia Romero J, Elias Pollina J, Solsona-Narbon B, Esteban Ibarz JA, Alba Losada J. Epididymo-testicular disjunction. Presentation of 23 cases and review of the literature An Esp Pediatr 1987; 26: 205-208.


Observaties

Syndroom van Lemierre: vroege herkenning is cruciaal Auteur A.J.H.M. Fleskens, co-assistent heelkunde, dr. M.R.M Scheltinga en P.V. van Eerten, chirurgen, L.H.M. Verhoef, arts-microbioloog*, H.L.M. Pasmans, radioloog en dr. G. Vreugdenhil, internist Samenvatting Antibiotische behandeling is volgens de huidige inzichten zelden geïndiceerd bij patiënten met keelpijn en malaiseklachten. Drie patiënten worden beschreven die na een onschuldig lijkende keelpijn en onwelbevinden een levensbedreigend ziektebeeld ontwikkelen. Het blijkt te gaan om het syndroom van Lemierre, afgelopen jaren in de literatuur omschreven als de ‘forgotten disease’. De ziektegeschiedenis van twee patiënten was ongecompliceerd na snelle behandeling met adequate antibiotica. Het ziektebeeld van de derde patiënt werd onvoldoende herkend en eindigde in fulminant orgaanfalen met fatale gevolgen. Het klassieke syndroom van Lemierre wordt gekarakteriseerd door keelpijn met bacteriële versleping vanuit een opgestolde halsader, mogelijk met sepsis en orgaanfalen. Het primaire pathogeen is meestal een Fusobacterium necrophorum. Bekendheid bij de clinicus is essentieel, omdat vroege herkenning en behandeling cruciaal zijn. Eenieder met pharyngitis en een pijnlijke gezwollen hals, al dan niet in combinatie met pulmonale symptomen, heeft dit syndroom totdat het tegendeel bewezen is. Behandeling met intraveneuze antibiotica is effectief. Trefwoorden Syndroom van Lemierre, fusobacteriën

Inleiding Volgens de huidige inzichten bestaat er bij patiënten met keelpijn en malaiseklachten weinig indicatie voor antibiotische behandeling. Echter, deze benadering kan ook een keerzijde hebben. Drie patiënten ontwikkelden na een onschuldige keelpijn en onwelbevinden een potentieel levensbedreigend ziektebeeld. Het bleek te gaan om het syndroom van Lemierre, de afgelopen jaren in de literatuur omschreven als de ‘forgotten disease’1-3. Casus Patiënt A is een 23-jarige man die vanuit een zieken huis elders op de intensivecare-unit (ICU) van Máxima Medisch Centrum (MMC) locatie Eindhoven wordt opgenomen in verband met sinds een week bestaande koorts en algemene malaise, buikpijn, vomitus en diarree. Patiënt heeft ook sinds enige dagen pijn in de linkerheup. Onder de diagnose ‘septische shock e.c.i.’ was elders reeds gestart met amoxicilline, flagyl en tobramycine. Bij onderzoek wordt een zieke, beademde, negroïde jongeman gezien. De bloeddruk is 85/50 mmHg, de hartfrequentie is 130/min en de lichaamstemperatuur is 36,2°C. Inspectie van de monden keelholte laat forse tonsillen zien zonder pharyngitis. Het abdomen vertoont spaarzame peristaltiek met diffuse drukpijn zonder evidente loslaatpijn. Bewegingen in de linker heup zijn pijnlijk, deze regio voelt warm aan. Laboratoriumonderzoek laat een infectieus beeld zien met een leukocytengetal van 31,9 x 109/l (normaal: 4-10) met 96% neutrofielen. De bezinking is 47 mm/uur (ref: 1-7), terwijl ook ureum (16,1 mmol/l, ref: 3-7), * Laboratorium voor medische microbiologie, Stichting PAMM


creatinine (381 µmol/l, ref: 65-110 µmol/l), bilirubine (43 µmol/l, ref: 3-19), alkalisch fosfatase (269 U/l, ref: 30-100), γ-GT (138 U/l, ref: 0-50), en AST (294 U/l, ref: 5-40) verhoogd blijken. Serumelektrolyten en ‑amylase zijn normaal. De werkdiagnose ‘septische arthritis van de linker heup’ wordt middels CT-scan bevestigd. Er vindt nettoyage van het heupgewricht plaats en weefselkweken worden ter plaatse afgenomen. Vanwege nierfunctiestoornissen wordt antibiotisch overgeschakeld op meropenem. Ondanks deze maatregelen verbetert het klinische beeld onvoldoende en na een nieuwe CTscan wordt nog dezelfde dag een tweede chirurgische inspectie uitgevoerd. Uit de heupgewrichtskom wordt necrotisch spongieus bot verwijderd. Patiënt ontwikkelt het beeld van Multipel Orgaan Falen (MOF) en wordt wegens dialysebehoefte overgeplaatst naar de ICU van MMC locatie Veldhoven. Alhier wordt een ernstig zieke patiënt met een gespannen pijnlijk abdomen gezien. Omdat revisie van de CT-scan mogelijk ‘vrij lucht’ laat zien, wordt onder verdenking ‘perforatie van een hol buikorgaan’ een exploratieve laparotomie verricht. Behoudens een liter gelig vocht worden bij orgaaninspectie geen afwijkingen vastgesteld. Ondanks intensieve ondersteunende therapie met cardiotonica en (buik)beademing ontstaat een irreversibel MOF-beeld en overlijdt patiënt enige uren later. Microbiologisch onderzoek van het necrotische heupmateriaal laat groei van Fusobacterium necrophorum zien. Bij microscopie en kweek ontbreken specifieke morfologie en geur. Tijdens obductie worden tekenen van een pharyngitis en MOF gezien. De vena jugularis interna is niet getromboseerd. Post mortem wordt hetero-anamnestisch keelpijn gerapporteerd. 75

Patiënt B is een 19-jarige man die zich meldt op de SEH met algehele malaise, slijmerige diarree en sinds vier dagen koorts tot 40°C. Hij rapporteert keelpijn en geeft geel sputum op. Hij heeft tevens zwelling van de linker hals bemerkt. Enige dagen eerder ontving patiënt amoxicilline-clavulaanzuur volgens de brief van de huisarts wegens de ‘aanhoudende infectieuze toestand’. Bij lichamelijk onderzoek zien we een zieke, blanke jongeman met een bloeddruk van 122/56 mmHg, zijn lichaamstemperatuur is 38,6°C. Inspectie van monden keelholte laat toegenomen roodheid van de pharynx zien, zonder evident vergrote tonsillen. Bij auscultatie blijkt verminderd ademgeruis van de rechter longtop. Onderzoek van hart en abdomen toont geen bijzonderheden. Bij biochemisch onderzoek blijkt het CRP verhoogd tot 291 mg/l (ref: <8) en het leukocytengetal 17,2 x 109/l met 85% neutrofielen (ref: 40-75), 10% lymfocyten (ref: 20-45), 4% monocyten (ref: 2-10) en 1% eosinofielen (ref: 1-5). Het natrium was 129 mmol/l (ref: 135-145). De rest van het laboratoriumonderzoek blijkt normaal. Serologische screening op virus (Epstein-Barr, Cytomegalie) is negatief evenals een Mantouxtest. Onder de diagnose ‘keelpijn en algemeen ziekzijn’ wordt patiënt ter observatie op de afdeling Interne Geneeskunde opgenomen. Een X-thorax laat een toppneumothorax rechts zien, alsmede verdichtingen over linker bovenveld en rechter middenveld (figuur 1). De KNO-arts constateert geen afwijkingen. Echografie van de halsverdikking laat een abcederende lymfoommassa zien met trombosering van de aangrenzende vena jugularis interna links. Een CT-scan bevestigt abcedering en trombosering in de hals (figuur 2) en toont tevens meerdere kleine perifere longabcesjes (figuur 3). De combinatie keelpijn, septische afwijking en trombose vena jugu-

Figuur 1. De thoraxfoto van patiënt B toont een toppneumothorax/partiële pneumothorax rechts en meerdere aspecifieke verdichtingen verspreid over de beide longvelden.

laris interna suggereert het ‘syndroom van Lemierre’. De microbiologe adviseert penicilline 20 miljoen E./24 uur en viermaal daags 500 mg metronidazol. Patiënt wordt wegens veneuze trombose gehepariniseerd. Een echogeleide punctie van de halszwelling laat necrotisch weefsel zien zonder pusbijmenging. Later worden hieruit een Fusobacterium nucleatum en een Streptococcus sanguis geïsoleerd. Het klinische beeld klaart spoedig op en patiënt kan na veertien dagen worden ontslagen. Hij krijgt nog drie weken drie maal daags 750 mg amoxicilline en 500 mg metronidazol, alsmede een kwartaal lang acenocoumarol voorgeschreven. Bij recente telefonische controle bleek patiënt restloos genezen. Patiënt C is een 21-jarige man met in zijn voorgeschiedenis een appendectomie en een aan schizofrenie gerelateerde cognitieve informatieverwerkingsstoornis. Als medicatie gebruikt hij zopiclon en diazepam. Zijn ziektegeschiedenis begint met algehele malaise en keelpijn, waarvoor hij zich tot zijn huisarts wendt. Deze stelt de diagnose tonsillitis en schrijft ascal en een kuur roxitromycine voor. Wegens aanhoudende klachten volgt drie dagen later wederom een consult.

Figuur 2. CT-scan van de hals na intraveneus toegediend contrast bij patiënt B toont een geabcedeerd lymfoom met een mediaal gele-

gen getromboseerde vena jugularis naast een open arteria carotis.

76


Fleskens et al.

Figuur 3. CT-scan van de longen (patiënt B) laat, diffuus verspreid, meerdere kleine longabcessen zien.

Een bovenste luchtweginfectie wordt vermoed en claritromycine wordt voorgeschreven. De keelpijn wordt hierna minder, maar patiënt ontwikkelt vervolgens hevige spierpijn in armen, schouders en borst met koorts tot 39,5ºC en progressieve moeheid. Elf dagen na begin van de klachten meldt hij zich op de SEH. Inmiddels heeft hij zijn kuur claritromycine afgemaakt. Bij lichamelijk onderzoek zien we een zieke, blanke jongeman met een bloeddruk van 135/63 mmHg, de hartfrequentie is 116/min. en de lichaamstemperatuur is 37,8ºC. Inspectie van de monden keelholte laat rode farynxbogen zien, de rechter tonsil is vergroot zonder beslag of exsudaat. In de halsregio zijn geen lymfeklieren palpabel. Bij auscultatie wordt beiderzijds vesiculair ademgeruis gehoord zonder bijgeluiden. Onderzoek van hart en abdomen toont geen bijzonderheden. Patiënt kan wegens pijn zijn armen niet heffen. Bij hematologisch onderzoek blijkt het CRP verhoogt tot 249 mg/l (ref: <6) en het leukocytengetal 22 x 109/l (ref: 4-10) met 91% neutrofielen, 6% lymfocyten, 4% monocyten, 0% eosinofielen en 0% basofielen. Het hemoglobine is verlaagd tot 8,0 mmol/l (ref: 8,5-11,0) en de hematocriet 0,37 (ref: 0,4-05). Chemisch onderzoek toont een LD van 807 U/l, haptoglobine 2,29 g/l (ref: 0,27-2,21). Het natrium was 131 mmol/l (ref: 135-145), albumine 31 g/l (ref: 35-50) en gecorrigeerd calcium 2,18 mmol/l (ref: 2,20-2,65).

Figuur 4. T1 gewogen MRI-opname van de linker schouder met vetsuppressie en na toediening gadolinium. Er is een felle wandaankleuring van de bursa subacromialis, suspect voor een actieve bursitis.


De rest van het laboratoriumonderzoek blijkt normaal. Serologische screening op Epstein-Barr virus is negatief evenals een urinekweek. Onder de diagnose ‘ernstige pharyngitis’ wordt patiënt opgenomen op de afdeling Interne Geneeskunde en wordt direct met penicilline 6 dd x 106 E. i.v. gestart. Een X-Thorax laat mogelijk een infiltraat in de linker onderkwab zien hetgeen op een CT-scan wordt bevestigd. Ook wordt op de scan een trombose van de linker vena jugularis interna gezien. Op basis van deze gegevens wordt de diagnose syndroom van Lemierre gesteld. Uit de bloedkweek groeit twee dagen later een Fusobacterium necrophorum. De microbioloog adviseert 6 dd 3 miljoen E. penicilline i.v. alsmede viermaal daags 500 mg metronidazol gedurende twee weken. Verder wordt gestart met antistolling. In verband met persisterende schouderpijn wordt een MRI-scan vervaardigd die beiderzijds een ernstige bursitis subdeltoidea laat zien. Figuur 4 laat de afwijkingen aan de rechter schouder zien. De schouderpijn verdwijnt volledig in de loop van de opname door conservatieve behandeling en patiënt kan in goede conditie het ziekenhuis na veertien dagen verlaten. Hij krijgt nog drie weken amoxicilline-clavulaanzuur en metronidazol voorgeschreven, alsmede zes maanden lang acenocoumarol. Historie De eerste humane casus van sepsis veroorzaakt door Fusobacterium necrophorum (‘necrobacillose’) wordt in 1900 beschreven bij een patiënt die na een tonsillitis gevolgd door een op pest gelijkend beeld uiteindelijk overlijdt. Bloedkweek laat groei van een obligaat anaërobe bacil zien4,5. Necrobacillose wordt in de jaren hierna ‘anaerobic postanginal septicaemia’ genoemd6,7. In 1936 beschrijft Lemierre 20 gevallen waarvan 18 sterven. Zij presenteerden zich met pharyngotonsillitis, gevolgd door zwelling langs de musculus sternocleidomastoideus en een septische thrombophlebitis van de ipsilaterale vena jugularis interna. Binnen een week ontwikkelden zij hoge koorts, gevolgd door metastatische embolische abcessen, vaak naar longen en botten. Lemierre claimt dat het syndroom zo karakteristiek is dat de diagnose kan worden gesteld voordat bacteriologisch onderzoek het definitieve bewijs levert8. Na introductie van antibiotica voor de behandeling van keelinfecties wordt een afname in incidentie gerapporteerd, tussen 1974 en 1989 77

werden slechts 36 casus beschreven9-11. Echter, de laatste jaren wordt weer een toename gezien, waarschijnlijk als gevolg van verminderd antibioticagebruik bij keelontstekingen: ‘The forgotten disease’. Mogelijk spelen aanpassingen in antibiotische protocollen eveneens een rol, waardoor Fusobacterium minder tot het werkingsspectrum behoort6,7,12. Een andere hypothese veronderstelt verandering in meer virulente serotypes van Fusobacterium13. Definitie Er bestaat overeenstemming over de diagnose ‘syndroom van Lemierre’ indien het een ‘klassiek’ geval betreft, namelijk de combinatie van postanginale sepsis met trombose van de vena jugularis interna en isolatie van Fusobacterium necrophorum. Trombose van de vena jugularis interna wordt niet altijd voor de diagnose vereist. Bepaalde auteurs hebben zelfs de isolatie van Fusobacterium necrophorum niet als obligaat gesteld7,14. Kortom, er bestaat onduidelijkheid over diagnosestelling. In de literatuur worden de termen ‘humane necrobacillose’ en ‘syndroom van Lemierre’ vaak, mogelijk ten onrechte, als synoniem gebruikt. Epidemiologie Het voorkomen van Lemierre wordt op 0,8-1,5 per miljoen personen per jaar geschat7. De ware incidentie is, mede gezien de onbekendheid bij de medische stand, waarschijnlijk hoger6. Humane necrobacillose kan twee patiëntengroepen treffen6,15. De eerste bestaat uit gezonde personen zonder onderliggende ziekten met een duidelijke leeftijdsvoorkeur: kinderen na doorgemaakte otitis media, jongvolwassenen na tonsillitis en volwassenen na dentinogene infecties. Een mastoïditis of sinusitis kan overigens op alle leeftijden leiden tot het syndroom van Lemierre. De tweede groep betreft oudere volwassenen met een onderliggend lijden, zoals gemetastaseerde ziekte of immunodeficiënties6. Microbiologie Fusobacteriën (F. necrophorum en F. nucleatum) maken normaal deel uit van de flora van mondholte, vrouwelijke genitale stelsel en tractus digestivus. Fuso bacterium necrophorum, de meest virulente, is een anaerobe, niet-spoorvormende, Gram-negatieve staaf met karakteristieke geur en morfologie6,10. In een review van 109 gevallen van Lemierre werd in 82% een Fusobacterium necrophorum gevonden, slechts zelden (10%) gecombineerd met andere micro-organismen. In 5% werden primair andere bacteriën geïsoleerd en in de resterende 13% bleek de kweek negatief16. Een verschil tussen Fusobacterium necrophorum en veel andere anaërobe bacteriën is dat eerstgenoemde primair kan invaderen in voorafgaand gezonde personen met intacte anatomische barrières10,16-18. Deze eigenschap wordt toegeschreven aan verschillende toxinen die uitsluitend de Fusobacterium necrophorum produceert10,18. Het is onbekend waarom Fusobacterium necrophorum zich invasief gaat gedragen en dan penetreert in de mucosa6,10. 78

Pathogenese en klinische symptomen Bij de primaire infectie zijn keelamandelen en het peritonsillaire weefsel in 87% van de gevallen de primaire bron16. Minder voorkomend (13%) zijn mastoïditis, otitis media, sinusitis, odontogene infecties en primaire infecties van de huid van hoofd en hals10,16,19. Klinische symptomen zijn afhankelijk van de lokalisatie, maar zijn vaak geassocieerd met koorts, abdominale pijn, nausea en vomitus. Het is onbekend hoe vaak een pharyngitis op basis van Fusobacterium necrophorum, danwel een ander micro-organisme, overgaat in een tweede stadium16. Het tijdsinterval is gewoonlijk een week of minder11,16. Volgens de meest recente hypothese bereikt de ziekte het tweede stadium door bacteriële verspreiding van het peritonsillaire weefsel naar de laterale pharyngeale ruimte, voornamelijk via lymfogene vaten16,20. De infectie van dit laatste compartiment kan, door vorming van septische trombi in de pharyngeale veneuze plexus en de peritonsillaire venen (welke zich per continuitatem of hematogeen uitbreiden), leiden tot een thrombophlebitis van de vena jugularis interna16,19. Het meest voorkomende klinische symptoom is een pijnlijk gezwollen hals10. Bij lichamelijk onderzoek is een getromboseerde vena jugularis interna zelden palpabel. Het afwezig zijn van lichamelijke afwijkingen is in deze fase niet uitzonderlijk10,16. Het derde stadium breekt aan wanneer een geïnfecteerde trombus losschiet, leidend tot hematogene verspreiding. De longen zijn het meest aangedaan (95%, patiënt B). Andere voorkeursplaatsen zijn heup- (patiënt A), schouder- (patiënt C) en kniegewrichten. Zeldzaam is metastasering naar lever, milt, nieren, peritoneum, meninges, hersenen, hart, bot, huid en thyroïd6,16,21-24. Koorts kan een teken zijn van metastasering16. Hepato- en splenomegalie kunnen eveneens aanwezig zijn, al dan niet met abcesvorming16,25. Diagnosestelling Het syndroom van Lemierre wordt op basis van anamnese en lichamelijk onderzoek gesteld. Iedereen met een pharyngitis en een pijnlijke gezwollen hals, al dan niet in combinatie met pulmonale symptomen na een acute pharyngotonsillaire infectie, heeft dit syndroom totdat het tegendeel bewezen is6,16. Een neutrofiele leukocytose met een verhoogd CRP, hyperbilirubinemie en trombocytopenie ondersteunen het beeld. Hypoxemie en hematurie kunnen uitingen zijn van orgaanfalen6,14,16. De gouden standaard is het aantonen van het micro-organisme in bloed, pus en ander necrotisch weefsel16. Het duurt vaak tenminste 48 uur voordat Fusobacterium necrophorum daadwerkelijk groeit in bloedkweken. Essentieel is dat alle Gram-negatieve staven worden geïdentificeerd tot ten minste genus niveau en Fusobacteriën tot specieniveau om verwarring met o.a. Bacteroides te voorkomen14. Sinds kort kan de diagnose worden bevestigd door toepassing van snelle diagnostische, moleculaire technieken, een potentieel waardevolle aanvulling op de beschikbare diagnostiek26,27. Zowel echografie als CT-scan zijn geschikt voor Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

Fleskens et al.

het aantonen van halsabcessen en een vena jugularis interna trombose. Een CT-scan van de thorax kan daarnaast ook pulmonale septische embolieën in beeld brengen1,10,14,16. MRI wordt aanbevolen bij verdenking op complicerende infecties van het mastoïd, of wanneer veneuze sinustrombose uitgesloten moet worden. Behandeling In het preantibiotische tijdperk was excisie van de vena jugularis interna de enige behandelingsoptie. In 90% bleek de ziekte desondanks toch fataal. Door anti biotica zijn morbiditeit en mortaliteit dramatisch gereduceerd8,21,25,28. In een recent cohort van 109 gevallen stierven 7 patiënten16. De therapie bestaat uit intraveneuze antibiotica werkzaam tegen anaëroben, danwel de geïsoleerde bacterie. Het optimale antibiotische regime is vanwege het zeldzame voorkomen onbekend. Fusobacterium necrophorum is meestal gevoelig voor penicillines, cefalosporines, metronidazol, clindamycine, tetracycline en chlooramfenicol6,10,28. Erytromycine en ciprofloxacine zijn insufficiënt6. Penicilline is de eerste keus, hoewel er incidenteel (2%) penicilline resistente β-lactamase producerende varianten zijn beschreven10,28-30. Derhalve worden β-lactamase resistente antibiotica met anaërobe activiteit eveneens aangeraden10,28. De meeste auteurs adviseren een combinatie van penicilline en metronidazol, of monotherapie met clindamycine6. Over therapieduur bestaat geen consensus, deze varieert van twee tot twaalf weken10,21,28. Behandeling van een bewezen thrombophlebitis vereist langdurende antibiotische therapie, omdat fibrine stolsels de Fusobacterium necrophorum beschermen en penetratie bemoeilijken31. De tweede pijler van behandeling is abcesdrainage14,28,32,33. Chirurgische excisie van de vena jugularis interna wordt gereserveerd voor oncontroleerbare sepsis met aanhoudend bewijs van septische embolisatie ondanks adequate antibiotica. Deze vorm van chirurgie wordt tegenwoordig aanmerkelijk minder toegepast in vergelijking met het preantibiotische tijdperk16,18. Anti- coagulantiagebruik is controversieel vanwege het potentiële risico op verspreiden van geïnfecteerde trombi, maar is geïndiceerd bij retrograde uitbreiding naar de sinus cavernosus6,16,18. Bespreking De ziektegeschiedenis van patiënt B is een redelijk klassiek geval van het syndroom van Lemierre. Er wordt geen Fusobacterium necrophorum geïsoleerd, maar een mengflora van Fusobacterium nucleatum en Streptococcus sanguis. Deze kweek is echter afgenomen onder antibiotische therapie. Als de verwekker een Fusobacterium necrophorum was geweest, was het klinische vervolg mogelijk fulminanter geweest10. In hoeverre anticoagulantia hebben bijgedragen aan het voorspoedige beloop is onduidelijk. Patiënt C is een klassiek geval met keelpijn, trombose van de vene, metastatische abcessen in de gewrichten, en een bloedkweek met Fusobacterium necrophorum. Het beeld werd door recente ervaringen zeer snel herkend met een prompt herstel tot gevolg. Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

Het fulminante ziektebeloop van patiënt A is indrukwekkend. De meeste gegevens pleiten voor de diagnose Lemierre. Keelpijn (post mortem hetero-anamnestisch gerapporteerd), malaise en een metastatisch heupabces worden gevolgd door een oncontroleerbaar MOF-beeld. Een Fusobacterium necrophorum wordt later geïsoleerd uit bloed en necrotisch heupmateriaal. Tegen pleit het ontbreken van trombose van de vena jugularis interna, hoewel dit in 30% zo kan zijn16. Achteraf is onterecht besloten tot een exploratie van het abdomen. Conclusie Het syndroom van Lemierre is een zeldzaam ziektebeeld, dat gepaard kan gaan met ernstige ziekteverschijnselen en bij inadequate behandeling overlijden van de patiënt tot gevolg kan hebben. Bekendheid van het ziektebeeld bij de clinicus is essentieel omdat vroege herkenning cruciaal is en leidt tot minder morbiditeit en mortaliteit. Iedereen met een pharyngitis en een pijnlijk gezwollen hals, al dan niet in combinatie met pulmonale symptomen na een acute pharyngotonsillaire infectie, heeft dit syndroom totdat het tegendeel bewezen is. Behandeling met intraveneuze antibiotica is effectief. Bronvermelding Het oorspronkelijke artikel is gepubliceerd in Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 2461-2466. Literatuur 1. Screaton NJ, Ravenel JG, Lehner PJ, Heitzman ER, Flower CD. Lemierre syndrome: forgotten but not extinct – report of four cases. Radiology 1999; 213: 369-374. 2. Ritter M, Tebbe J, Battmann A, Gorg C. Lemierre’s syndrome: the forgotten disease. An unusual presentation of sepsis. Ultraschall Med 2004; 25: 70-73. 3. Carlson ER, Bergamo DF, Coccia CT. Lemierre’s syndrome: two cases of a forgotten disease. J Oral Maxillofac Surg 1994;52: 74-78. 4. Alston JM. Necrobacillosis in Great Britain. Br Med J 1955; 2: 1524-1528. 5. Courmont P, Cade A. Sur une septico-pyohémie de l’homme simulant la peste et causée par un strepto-bacile anaérobie. Archives de Médecine Expérimentale et d’Anatomie Pathologique 1900; 12: 393-418. 6. Hagelskjaer Kristensen L, Prag J. Human necrobacilloses, with emphasis on Lemierre’s syndrome. Clin Infect Dis 2000; 31: 524-532. 7. Hagelskjaer LH, Prag J, Malczynski J, Kristensen JH. Incidence and clinical epidemiology of necrobacillosis, including Lemierre’s syndrome, in Denmark 1990-1995. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1998; 17: 561-565. 8. Lemierre A. On certain septicaemias due to anaerobic organisms. Lancet 1936; 1: 701-703. 9. Burden P. Fusobacterium necrophorum and Lemierre’s syndrome [editorial]. J Infect 1991; 23: 227-231. 10. Golpe R, Marín B, Alonso M. Lemierre’s syndrome (necrobacillosis). Postgrad Med J 1999; 75: 141-144. 11. Sinave CP, Hardy GJ, Fardy PW. The Lemierre syndrome: suppurative thrombophlebitis of the internal jugular vein secondary to oropharyngeal infection. Medicine-(Baltimore) 1989; 68: 85-94. 12. Ramirez S, Hild TG, Rudolph CN, Sty JR, Kehl SC, Havens P, et al. Increased diagnosis of Lemierre syndrome and other Fusobacterium necrophorum infections at a Children’s Hospital. Pediatrics 2003; 112: e380-385.

79

13. Duong M, Wenger J. Lemierre syndrome. Pediatr Emerg Care 2005; 21: 589-593. 14. Riordan T, Wilson M. Lemierre’s syndrome : more than a historical curiosa. Postgrad Med J 2004; 80: 328-334. 15. Ieven M, Vael K, DeMayer M, DeSchepper A, Pattyn S. Three cases of Fusobacterium necrophorum septicemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1993; 12: 705-706. 16. Chirinos JA, Lichtstein DM, Garcia J, Tamariz LJ. The evolution of Lemierre syndrome: report of 2 cases and review of the literature. Medicine- (Baltimore) 2002; 81: 458-465. 17. Leugers CM, Clover R. Lemierre’s syndrome : Postanginal sepsis. J Am Board Fam Pract 1995; 8: 384-391. 18. Lustig LR, Cusick BC, Cheung SW, Lee KC. Lemierre’s syndrome: two cases of postanginal sepsis. Otolaryngol Head Neck Surg 1995; 112: 767-772. 19. Stokroos RJ, Manni JJ, de Kruijk JR, Soudijn ER. Lemierre syndrome and acute mastoiditis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1999; 125: 589-591. 20. Falkler WA Jr, Enwonwu CO, Idigbe EO. Microbiological understandings and mysteries of noma (cancrum oris). Oral Dis 1999; 5: 150-155. 21. De Vos AI, van Rossem RN, van Elzakker EP, NijhuisHeddes JM, Maartense E. Lemierre’s syndrome. Sepsis complicating an anaerobic oropharyngeal infection. Neth J Med 2001; 59: 181-183. 22. Thatcher P. Hepatic abscesses caused by fusobacterium necrophorum as part of the Lemierre syndrome. J Clin Gastroenterol 2003; 37: 196-197. 23. Shibasaki-Warabi Y, Yoshikawa H, Idezuka J, Yamazaki M, Onishi Y. Cerebral infarctions and brain abscess due to Lemierre syndrome. Intern Med 2005; 44: 653-656.

80

24. Stuart G, Wren C. Endocarditis with acute mitral regugitation caused by Fusobacterium necrophorum. Pediatr Cardiol 1992; 13: 230-232. 25. Koay CB, Heyworth T, Burden P. Lemierre syndrome – a forgotten complication of acute tonsillitis. J Laryngol Otol 1995; 109: 6576-61. 26. Aliyu SH, Yong PFK, Newport MJ, Zhang H, Marriott RK, Curran MD, et al. Molecular diagnosis of Fusobacterium necrophorum infection (Lemierre’s syndrome). Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2005; 24: 226-229. 27. van Haelst PL, Koornstra JJ, van der Werf TS. Diagnose in beeld (111). Een kortademige man met koorts en keelpijn. Ned Tijdschr Geneeskd 2002; 146: 2027. 28. Nadkarni MD, Verchick J, O’Neill JC. Lemierre syndrome. J Emerg Med 2005; 28: 297-299. 29. MacDonald AA, Harar RP, Prior AJ. Necrobacillosis: are we missing the early stages of this life-threatening infection? Lancet 1995; 346: 1705. 30. Brazier JS, Hall V, Yusuf E, Duerden BI. Fusobacterium necrophorum infections in England and Wales 1990-2000. J Med Microbiol 2002; 51: 269-272. 31. Bergeron MG, Robert J, Beauchamp D. Pharmacodynamics of antibiotics in fibrin clots. J Antimicrob Chemother 1993; 31: 113-36. 32. Karkos PD, Karkanevatos A, Panagea S, Dingle A, Davies JE. Lemierre’s syndrome: how a sore throat can end in disaster. Eur J Emerg Med 2004; 11: 228-230. 33. Gormus N, Durgut K, Ozergin U, Odev K, Solak H. Lemierre’s syndrome associated with septic pulmonary embolism: a case report. Ann Vasc Surg 2004; 18: 243-245.


Beeldspraak

Een jonge vrouw met een ‘bolgevoel’ in de buik Auteurs S.A.F. Streukens, co-assistent chirurgie, dr. R.M.H. Roumen, chirurg en P.M.A.J. Geomini, gynaecoloog Trefwoorden Buikpijn, ovariumfibroom, ovariumtumor

Op de polikliniek chirurgie zagen wij, op verzoek van de gynaecoloog, een 25-jarige vrouw met sinds enkele weken toenemend last van pijn in de onderbuik, nauwelijks reagerend op naproxen. Tevens had zij het gevoel alsof er iets in de buik zat. Ze had twee tot driemaal daags diarree. Zij gebruikte een oraal anticonceptivum en er was eenmalig tussentijds vaginaal bloedverlies geweest. Verder waren er géén fluorklachten. De huisarts had reeds urineonderzoek verricht. Het sediment liet geen urineweginfectie zien en de zwangerschapstest was negatief. Er waren geen algemene ziekteverschijnselen. Bij lichamelijk onderzoek werd een ruimte-innemend proces in de onderbuik gevoeld, dat ook al door de gynaecoloog was gevoeld en door middel van transvaginale echo was bevestigd. Bij echografisch onderzoek werden een kleine uterus in anteversieflexie gezien en beiderzijds normale ovaria. Rechts boven de uterus bevond zich een echodens proces met een doorsnede van 14 bij 8 cm. Verder was er sprake van een ruime hoeveelheid vrij vocht. Een aanvullende CT-scan toonde een solide, glad wandig proces, ventraal gelegen van het rechter adnex (figuur 1). Laboratoriumdiagnostiek inclusief tumormarkers toonde alleen een verhoogd serum CA125 (150 kU/L, normaalwaarde <24 kU/L). Er werd een

Figuur 2. Ovariumfibroom tijdens operatie: op de steeldepper

liggen de fimbriae.


Figuur 1. Grote solide tumor met licht inhomogeen gebied berustend op hematoom. Zichtbaar op doorsnede in figuur 3.

transvaginale ascitespunctie verricht; cytologisch onderzoek liet géén maligne cellen zien. In onderling overleg werd besloten tot een exploratieve laparotomie, waarbij een 13 cm grote paraovariële tumor (figuur 2) werd gevonden, vastzittend aan, maar niet ingegroeid in de dunne darm. Het ovarium had verder een normaal aspect. Er vond een radicale resectie van de tumor plaats met behoud van het rechter ovarium. De uterus en het linker ovarium waren normaal. Pathologisch onderzoek toonde een radicaal

Figuur 3. Doorsnede door het fibroom waarbij een bloedingsrest in het mesenchymale weefsel te zien is.

81

verwijderd ovariumfibroom met centrale bloeding (figuur 3), zonder mitosen of andere maligniteitskenmerken. Ovariumtumoren zijn meestal cysteus van aard, maar solide tumoren komen eveneens voor. Van alle solide ovariumtumoren is het ovariumfibroom de meest voorkomende vorm. Meestal gaat het om een unilaterale afwijking, waarbij rechts vaker blijkt aangedaan dan links. Ten tijde van de diagnose heeft het ovariumfibroom meestal een aanzienlijke grootte. De leeftijd waarop het ovariumfibroom wordt gediagnosticeerd varieert sterk. Het betreft meestal postmenopauzale vrouwen, doch het kan ook premenopauzaal en in zeldzame gevallen zelfs premenarchaal voorkomen. Mogelijke symptomen zijn onder andere abdominale distensie, abdominale pijn en menorragie. Een asymptomatisch beloop komt eveneens met enige regelmaat voor. Er zijn géén specifieke klinische bevindingen en

82

er is een breed spectrum aan echografische kenmerken mogelijk. Door de afwezigheid van specifieke kenmerken is een correcte preoperatieve diagnose vaak onmogelijk. Soms wordt, zoals in deze casus, een verhoogd CA125 gevonden. Histologisch wordt het ovariumfibroom gekenmerkt door spoelvormige cellen welke verstrengeld zijn met collageenvezels. Behandeling betreft meestal unilaterale salpingo-oöforectomie, echter chirurgische resectie met behoud van het adnex is eveneens mogelijk. Ten slotte kan het ovariumfibroom geassocieerd zijn met een tweetal syndromen, namelijk het syndroom van Meigs (met tevens ascites, hydrothorax) en het syndroom van Gorlin (naevoïde basale cel carcinoom syndroom). Diagnose Fibroom van het rechter ovarium.


Onderzoeken

De farmacokinetiek van midazolam bij gereanimeerde patiënten die gekoeld worden Auteurs D.E.T. Bastiaans, ziekenhuisapotheker i.o., E.L. Swart, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog*, J.P. van Akkeren, internist-intensivist, C.H.M. Meerts, anios intensive care geneeskunde, V.J. Brenninkmeijer, ziekenhuisapotheker en L.J.J. Derijks, ziekenhuisapotheker-klinisch farmacoloog Samenvatting Patiënten die na reanimatie comateus zijn, worden op de intensive care gekoeld gedurende 24 uur. Midazolam wordt als sedativum gebruikt. Er is weinig bekend over de farmacokinetiek van midazolam en de metabolieten 1-OH midazolam en 1-OH midazolamglucuronide bij deze populatie. In dit onderzoek wordt de farmacokinetiek van midazolam onderzocht. De studiepopulatie bestaat uit negen patiënten die na reanimatie zijn gekoeld en acht patiënten in de controlegroep. De controlegroep bestaat uit niet-gereanimeerde patiënten die gedurende 24-120 uur midazolam toegediend kregen op de afdeling intensive care. Op verschillende tijdstippen is de lichaamstemperatuur en de concentratie van midazolam en metabolieten in het bloed bepaald. Data-analyse vond plaats met behulp van Non-Linear Mixed Effect Modelling (NONMEM). De farmacokinetiek van midazolam wordt het best beschreven met een twee compartimenten model. De farmacokinetische parameters van de twee groepen zijn niet significant verschillend. Bij de covariatenanalyse werd de lichaamstemperatuur als mogelijke covariaat onderzocht. Inclusie van de lichaamstemperatuur zorgt niet voor een significante verbetering van het model. Op basis van de resultaten van dit onderzoek wordt geconcludeerd dat er geen dosisaanpassingen nodig zijn bij toedienen van midazolam bij de behandeling van gereanimeerde patiënten die gekoeld worden gedurende 24 uur. Trefwoorden Midazolam, farmacokinetiek, hypothermie

Inleiding In 2002 zijn resultaten van studies gepubliceerd waaruit blijkt dat behandeling met matige hypothermie een gunstig effect heeft op mortaliteit en neurologische uitkomst van patiënten die comateus zijn na reanimatie, volgend op een hartstilstand door ventrikelfibrilleren buiten het ziekenhuis1,2. Sinds die tijd worden op de intensive care van Máxima Medisch Centrum (MMC)patiënten die na reanimatie comateus zijn, gekoeld tot 33oC. Midazolam wordt als sedativum gebruikt en atracurium als spierrelaxans om ongemak te verminderen en te voorkomen dat patiënten gaan rillen. De beoordeling van de diepte van sedatie is lastig bij verslapte patiënten. Midazolam doseren op geleide van effect wordt hierdoor bemoeilijkt door de spierverslapping. Er is weinig bekend over de farmacokinetiek van mi dazolam bij patiënten die op deze manier worden behandeld. Fukuoka et al. beschrijven de kinetiek van midazolam bij patiënten met hersenletsel die werden behandeld met matige hypothermie3. Bij continue toediening van midazolam in een vaste dosering, werd bij deze groep een bifasische verandering van de midazolamconcentratie waargenomen tijdens de opwarmfase die enkele dagen duurde: bij een lichaamstemperatuur *Apotheek, Vrije Universiteit Medisch Centrum, Amsterdam


lager dan 35oC werd geen steady state bereikt, maar steeg de concentratie midazolam in het bloed. Bij het verder stijgen van de lichaamstemperatuur trad juist een daling op van de concentratie midazolam in het bloed. Fukuoka et al. bepaalden geen concentraties van metabolieten van midazolam. Verder werden geen gegevens verzameld na het staken van de midazolam. De behandeling die wij toepassen bestaat uit een kortere koelingperiode en een kortere opwarmfase. Daarnaast is het van belang meer te weten over de concentratie van twee metabolieten (1-OH midazolam en 1-OH midazolam glucuronide) in deze populatie. Bij sommige patiëntgroepen kan door cumulatie van deze metabolieten een verlengd sedatief effect optreden4,5,6. Dit onderzoek heeft als doel de farmacokinetiek van midazolam te beschrijven bij intensive care (IC)patiënten die gereanimeerd zijn en gedurende 24 uur worden gekoeld, en te bekijken of deze verschilt van de farmacokinetiek van midazolam bij IC-patiënten met een normale lichaamstemperatuur. Materiaal en methoden Het onderzoek is goedgekeurd door de medisch ethische toetsingscommissie van Máxima Medisch Centrum. Schriftelijk informed consent werd verkregen van de wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt. Het betrof een prospectief, niet gerandomiseerd, observationeel cohortonderzoek. 83

Inclusie- en exclusiecriteria Patiënten met een leeftijd van 18 tot 85 jaar die volgens het post-reanimatieprotocol werden behandeld werden geïncludeerd. De groep controlepatiënten bestond uit niet-gereanimeerde IC patiënten die niet gekoeld werden en gedurende 24 tot120 uur werden gesedeerd met midazolam. Geëxcludeerd werden patiënten die zwanger waren, patiënten waarvan verwacht werd dat ze zouden overlijden voor het einde van het onderzoek, patiënten met preëxistent leverfalen en nierfalen, patiënten die geneesmiddelen gebruiken waarvan is aangetoond dat deze een klinisch relevante interactie geven met midazolam, patiënten die geen continue toegangsweg tot de bloedbaan hebben voor afname van bloed, neuro trauma en tetanus. Na inclusie werden patiënten alsnog geëxcludeerd wanneer zij langer dan 72 uur een lichaamstemperatuur <36,0°C hadden of een indicatie hadden voor toediening van midazolam als anti-epilepticum langer dan 24 uur na bereiken van een normale lichaamstemperatuur. Behandelprotocol Gereanimeerde patiënten werden volgens protocol gekoeld tot een lichaamstemperatuur van circa 33°C. Bij de start werden een bolusinjectie midazolam en een bolusinjectie atracurium gegeven, beide gevolgd door continue infusie. De dosering midazolam werd aangepast om de gewenste diepte van sedatie te behouden (BIS-score <40; de Bispectrale Index (BIS) is een maat voor de diepte van anesthesie op basis van een EEG registratie.). Vierentwintig uur nadat werd gestart met koelen, werden de patiënten langzaam opgewarmd tot een normale lichaamstemperatuur. Bij een lichaamstemperatuur van 35°C werd de toediening van midazolam en atracurium gestaakt. De patiënten in de controlegroep kregen midazolam toegediend via

continue infusie. De dosering en de duur waren afhankelijk van de ernst van de ziekte en de gewenste diepte van sedatie. Op verschillende, vastgestelde tijdstippen werden bloed monsters afgenomen. Op het moment van bloedafname werd de rectale lichaamstemperatuur gemeten. De concentraties van midazolam en de metabolieten 1-OH midazolam en 1-OH midazolamglucuronide werden be paald met behulp van een gevalideerde HPLC-methode7. Data-analyse Data-analyse vond plaats met behulp van Non-Linear Mixed Effect Modelling (NONMEM). Voor beide groepen werd de ontwikkeling van het farmacokinetisch model als volgt uitgevoerd: 1. Keuze van het farmacokinetisch model zonder covariaten. 2. Covariatenanalyse. Hierbij werd gekeken of bepaalde fysiologische parameters een bijdrage leverden aan het farmacokinetische model. Hierbij werd alleen gekeken naar de invloed van de lichaamstemperatuur als mogelijke covariaat. 3. Testen van het uiteindelijke model met en zonder de lichaamstemperatuur als covariaat. 4. Keuze van het foutenmodel. Voor de beoordeling van een model werd uitgegaan van de, via NONMEM berekende, ‘goodness of fit’. Deze werd als significant (p <0,001) beschouwd als er een afname was van >10,8 punten in de objective function (-2*log likelihood) per geïntroduceerde parameter. Tevens werden de gewogen residuele waarden geëvalueerd. De mediane gewogen residuele waarde (MDWR) is een maat voor de bias van het model, de mediane absolute gewogen residuele waarde (MDAWR) een maat voor de precisie van het model. Tot slot werd de voorspellende waarde van het model getoetst. Vanwege het kleine patiëntenaantal werd gekozen voor cross validation met behulp van de n-1 Jackknife methode.

Tabel 1. Patiëntkarakteristieken (gemiddelde ± SD)

man/vrouw‡ leeftijd (jaar) APACHE II bij opname op de IC‡ APACHE II bij opname op de IC zonder Glasgow coma score Glasgow coma score bij opname op de IC‡ Body mass index Duur midazolam toediening (uur) Toegediende hoeveelheid midazolam (mg) ‡ Lichaamstemperatuur (oC)

MDRD (ml/min) Albumine (g/l) ‡ AF (U/l) Gamma-GT (U/l) ASAT (U/l) ALAT (U/l)

hypotherme groep (n=9)

controlegroep (n=8)

9/0 68,9 (± 7,7)

4/4 73,6 (± 5,5)

25,3 (± 2,9) 14,0 (± 3,0) 4,2 (± 1,3) 25,9 (± 1,9) 36,7 (± 4,1) 306 (± 56,6) 35,4 (range 32,0-38,5) 70 (± 20) 33 (± 6) 100 (± 50) 105 (± 62) 93 (± 94) 73 (± 64)

20,3 (± 6,9) 18,0 (± 8,0) 12,8 (± 2,7) 24,1 (± 4,4) 40,7 (± 19,7) 132 (± 116,2) 37,7 (range 36,1-39,8) 100 (± 48) 25 (± 8) 80 (± 39) 159 (± 153) 123 (± 251) 217 (± 503)

‡ p<0,05 APACHE score = Acute Physiology and Chronic Health Evaluation score, MDRD = Modified Diet in Renal Disease, AF= alkalische fosfatase, Gamma-GT=gamma-glutamyltransferase, ASAT=aspartaat-aminotransferase, ALAT=alanine-aminotransferase

84


Bastiaans et al.

zowel proportioneel als additief kon zijn. Inclusie van de lichaamstemperatuur zorgde in geen van de gevallen voor een significante verbetering van het model. De intra-individuele residuele fout werd het best beschreven door een gecombineerd proportioneel - additief model. De gevonden intra-individuele residuele fout was 18% ± 7 ng/mL. Voor de gevonden waarden van het farmacokinetisch model wordt verwezen naar tabel 2. In de validatie van het model met behulp van de n-1 Jackknife methode, gaf het weglaten van data van afzonderlijke patiënten uit de dataset geen verandering van de farmacokinetische parameters van meer dan 20%.

Figuur 1. Farmacokinetisch model: twee-compartimenten model.

V1 = centraal verdelingsvolume, V2 = perifeer verdelingsvolume, CL = klaring, Q = intercompartimentele klaring.

Resultaten Zestien gereanimeerde patiënten (hypotherme groep) en vijftien niet-gereanimeerde patiënten (controlegroep) werden gescreend voor opname in het onderzoek. Vijf patiënten voldeden niet aan de inclusiecriteria en negen patiënten werden in een later stadium alsnog geëxcludeerd omdat te veel werd afgeweken van het onderzoeksprotocol. Uiteindelijk bestond de studiepopulatie uit negen patiënten in de hypotherme groep en acht patiënten in de controlegroep. Voor de patiëntkarakteristieken wordt verwezen naar tabel 1. De farmacokinetiek van midazolam werd het beste beschreven met een twee-compartimenten model (figuur 1). Bij de covariatenanalyse werd de lichaamstemperatuur als covariaat onderzocht op de klaring (CL) en de intercompartimentele klaring (Q), waarbij de bijdrage

Discussie Het berekende farmacokinetische model voor de hypotherme groep verschilde niet significant van het model van de controlegroep. De patiëntkarakteristieken van de verschillende groepen zijn op een aantal punten niet vergelijkbaar. De hypotherme groep bestond uit alleen mannelijke patiënten. In een vorige studie was het geslacht echter geen significante covariaat voor de farmacokinetische parameters van midazolam5. Daarnaast werd door Chen et al. geen significant verschil in klaring van intraveneus toegediende midazolam gevonden tussen mannen en vrouwen8. Ook de concentratie van albumine, die verschilde tussen de beide groepen, was in het vorige onderzoek geen significante covariaat. We verwachten in onze populatie dan ook geen significante invloed van het geslacht en de albumineconcentratie op de farmacokinetische parameters van midazolam. De Glasgow coma scores en APACHE II scores waren verschillend, wat kan worden verklaard door de comateuze toestand van de gereanimeerde patiënten. De APACHE II scores zijn echter wel vergelijkbaar wanneer hierbij de Glasgow coma score buiten beschouwing wordt gelaten.

Tabel 2. Geschatte farmacokinetische parameters voor midazolam in het twee-compartimenten model

Parameter Geschatte parameters CL (l/uur) V1 (l) V2 (l) Q (l/uur) Proportionele residu fout (%) Residu fout (ng/ml) Voorspellende waarde MDWR (%) MDAWR (%) Objective function (-2*log likelihood)

Model hypotherme groep geschatte waarde

Model controlegroep

CV(%)

geschatte waarde

CV(%)

12,6 19,1 108 18,4

12 92 74 68

14,2 15,7 171 25,6

60 84 36 35

18 7

17 8

-0,29 7,49 -673,6

-0,67 4,76 -704,4

CV = variatiecoëfficiënt; CL = klaring; V1 = centraal verdelingsvolume; V2 = perifeer verdelingsvolume; Q = intercompartimentele klaring; MDWR = mediane gewogen residuele waarde; MDAWR = mediane absolute gewogen residuele waarde.


85

De toegediende hoeveelheid midazolam, om de be oogde diepte van sedatie te bereiken, was in de hypotherme groep groter dan in de controlegroep. Dit was ook de verwachting, omdat bij de hypotherme behandeling een diepere sedatie gewenst is dan bij een ‘normale’ intensive care behandeling. De gemeten concentraties van midazolam bevonden zich echter niet in het gebied waar mogelijk verzadigingskinetiek optreedt9. Vanwege de kans op cumulatie van de metabolieten van midazolam, werden ook de concentraties van 1-OH midazolam en 1-OH midazolamglucuronide gemeten. 1OH midazolam en 1-OH midazolamglucuronide zijn farmacologisch minder actief dan midazolam. De affiniteit van 1-OH midazolam voor de benzodiazepinereceptor is ongeveer de helft van die van midazolam. De affiniteit van 1-OH midazolamglucuronide voor de benzodiazepinereceptor is ongeveer tien procent van die van midazolam4. De ratio’s 1-OH midazolam/midazolam en 1-OH midazolamglucuronide/midazolam en de gemeten concentraties gaven bij geen van de patiënten aanleiding om de bijdrage aan het sedatieve effect als klinisch relevant te beschouwen. Andere onderzoekers vonden verschillen tussen de farmacokinetische parameters van midazolam bij patiënten met hersenletsel die gedurende enkele dagen werden behandeld met hypothermie en patiënten die niet werden behandeld met hypothermie3. Gebaseerd op een beperkt aantal gemeten plasmaconcentraties van midazolam vonden zij dat in de eerste 48 uur van de behandeling met midazolam geen significante verandering optrad in de farmacokinetiek. Data afkomstig uit onze studie ondersteunen deze resultaten. Hiermee wordt bevestigd dat de farmacokinetiek van midazolam niet wordt beïnvloed door de lichaamstemperatuur bij patiënten die korter dan 48 uur (i.c. 24 uur) worden behandeld met matige hypothermie. Een mogelijke verklaring voor de onveranderde farmacokinetiek van midazolam gedurende de eerste 24 uur van hypothermie, zou kunnen zijn dat er in deze periode nog voldoende reservecapaciteit is van de lever. Conclusie In dit onderzoek werd geen relatie gevonden tussen de lichaamstemperatuur en de farmacokinetische parameters van midazolam bij gereanimeerde patiënten

86

die worden behandeld met matige hypothermie. Er kon geen verschil in farmacokinetiek van midazolam worden aangetoond in de eerste 24 uur van een matig hypotherme behandeling van gereanimeerde patiënten vergeleken met patiënten op de IC met een normale lichaamstemperatuur. Op basis van deze resultaten concluderen we dat geen aanpassing van de dosering van midazolam nodig is bij deze patiëntgroep. Dankwoord Voor de uitvoering van dit onderzoek is veel dank verschuldigd aan de verpleegkundigen en artsen van de afdeling intensive care en de analisten van het laboratorium van de apotheek, de patiënten en hun vertegenwoordigers.

Literatuur 1. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K. Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with induced hypothermia. N Engl J Med 2002; 346: 557-563. 2. Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest. N Engl J Med 2002; 346: 549-556. 3. Fukuoka N, Aibiki M, Tsukamoto T, Seki K, Morita S. Biphasic concentration change during continuous midazolam administration in brain-injured patients undergoing therapeutic moderate hypothermia. Resuscitation 2004; 60: 225230. 4. Bauer, TM, Ritz, R, Haberthür, C, Riem Ha H, Hunkeler W, Sleight AJ, Scollo-Lavizzari G, Haefeli W. Prolonged sedation due to accumulation of conjugated metabolites of midazolam. Lancet 1995; 346: 145-147. 5. Swart, EL, Zuideveld KP, de Jongh J, Danhof M, Thijs LG, Strack van Schijndel RM. Comparative population pharmakokinetics of lorazepam and midazolam during long-term continuous infusion in critically ill patients. Br J Clin Pharmacol 2004; 57: 135-145. 6. Rossen R van, Trumpie H. Onverklaarbare midazolamcoma’s mogelijk verklaard. Extract 1996: 9-11. 7. Vletter, AA, Burm AGL, Breimer LTM, Spierdijk J. Highperformance liquid chromotographic assay to determine midazolam and flumazenil simultaneously in human plasma. J Chrom Biomed Appl 1990; 530: 177-185. 8. Chen M, Ma L, Drusano GL, Bertino JS, Nafziger AN. Sex differences in CYP3A activity using intravenous and oral midazolam. Clin Pharmacol Ther 2006; 80: 531-538. 9. Mc Donnell CG, Shorten G, Van Pelt FN. Effect of ator vastatin and fluvastatin on the metabolism of midazolam by cytochrome P450 in vitro. Anaesthesia 2005; 60: 747-753.


Onderzoeken

De tijd in utero als voorspeller van het vasculaire fenotype op latere leeftijd Auteurs J. Langenveld, aios gynaecologie, M. Longo* en G. Saade* Samenvatting Epidemiologische studies hebben aangetoond dat intra-uteriene-groeigeretardeerde foetussen een hogere incidentie hebben van hypertensie en hart- en vaatziekte op latere leeftijd. Met behulp van een nieuw dier model wordt in deze studie de rol van de abnormale uteriene omgeving in relatie tot foetaal programmeren van vasculaire aandoeningen op latere leeftijd getest. Er is gebruik gemaakt van een dierexperiment met Nitric Oxide Synthase (NOS) knock-out muizen. Hierbij werden de contractiele eigenschappen van de arteria carotis van heterozygote NOS3 knock-out muizen met één normaal NOS3-gen van de moeder (NOS3+/-mat) of van de vader (NOS3+/-pat) vergeleken met de contractiele eigenschappen van de wild-type (NOS3+/+WT) en de homozygote knock-out muizen (NOS3-/-KO). In de NOS3+/-mat en de NOS3-/-KO muizen was het vasorelaxerende effect van acetylcholine significant verlaagd en de contractie op fenylefrine en Ca2+ significant verhoogd, ten opzichte van de NOS3+/-pat en NOS3+/+WT muizen. Ondanks één normaal en één gemuteerd gen, in zowel de maternaal afstammende als de paternaal afstammende heterozygote nakomelingen, worden de vasculaire eigenschappen op latere leeftijd bepaald door de uteriene omgeving en/of genetische inprenting. Trefwoorden eNOS, Backer hypothese, genetische inprenting

Inleiding In 1986 kwam Barker met de stelling dat de tijd die de foetus in de baarmoeder doorbrengt (de intra-uteriene omgeving) de foetus tot op latere leeftijd beïnvloedt en dus niet alleen tijdens de ante- en perinatale periode1. Prikkels of insulten tijdens de kritische periode van ontwikkeling van de foetus in utero, zouden leiden tot foetale aanpassingen. Dit aanpassen aan gebeurtenissen in de omgeving noemt men foetale programmering. Deze aanpassingen kunnen leiden tot permanente veranderingen in de anatomie, fysiologie en metabolisme van het organisme. De hypothese van foetale programmering wordt ondersteund door verscheidene epidemiologische onderzoeken1,2,3. Zo werd een samenhang gevonden tussen een laag geboorte gewicht en het vóórkomen van hypertensie, cardiovasculaire aandoeningen en diabetes mellitus, op latere leeftijd. Dit wordt samengevat in de hypothese: ‘Fetal origin of adult disease’. In deze onderzoeken wordt het belang van de ‘in-utero’ omgeving gedemonstreerd. Het is echter ook mogelijk dat genetische factoren een rol spelen. De maternale en paternale genen bepalen collectief het foetale genotype en daarmee ook het foetale fenotype. Bij sommige genen heeft echter de parentale oorsprong van het gen, van moeder of van vader, meer invloed dan alleen de bijdrage op zich. De parentale herkomst van enkele genen bepaalt de expressie van het betreffende * Department of Obstetrics and Gynecology, University of Texas Medical Branch. Galveston Texas USA.


gen in het fenotype. Dit fenomeen noemt men genetische inprenting4,5. Enkele observationele onderzoeken suggereren dat zowel de uteriene omgeving als genetische inprenting een causale rol spelen in verscheidene ziekteprocessen5,6. Direct bewijs hiervoor is echter niet voorhanden. Stikstofmonoxide (NO) is een sterke relaxans van de gladde spieren en een van de belangrijkste modulatoren van de tonus van de vaten7. De vaattonus is belangrijk voor het behoud van een adequate uteroplacentaire perfusie. Defecten in het NO-pathway worden dan ook geassocieerd met enkele vasculaire aandoeningen zoals atherosclerose, hypertensie en intra-uteriene groeiretardatie8,9. NO in de vaten wordt voornamelijk geproduceerd door endothelial Nitric Oxide Synthase (eNOS), ook wel NOS3 genoemd. Om de rol van de uteriene omgeving en genetische inprenting in ‘the fetal origin of adult disease’ te testen, is gebruik gemaakt van transgene muizen waarbij het eNOS gen is uitgeschakeld (‘knock-out’ voor het eNOS gen). Materiaal en methoden Voor dit onderzoek werden vrouwelijke en mannelijke muizen gebruikt die homozygoot knock-out waren voor het eNOS gen (NOS3‑/-KO: NOS3‑/-Knockout, strain: C57BL/6J-NOS3-/-) en leeftijd gematchte wildtype controles (NOS3+/+WT) (Jackson Laboratory, Barharbour, Maine, VS). De vrouwelijke en mannelijke NOS3-/-KO muizen en de NOS3+/+WT controles werden met elkaar gekruist om op die manier heterozygote 87

nakomelingen te verkrijgen. Op deze wijze werden maternaal afstammende heterozygote nakomelingen (NOS3+/-mat) verkregen, met een homozygote knockout moeder en paternaal afstammende heterozygote nakomelingen (NOS3+/-pat), met een homozygote knock-out vader. Alle heterozygote nakomelingen waren genetisch identiek en hadden 1 functioneel en 1 defect NOS3 allel. De maternale omgeving (de baarmoeder) was echter verschillend tussen de twee groepen heterozygote nakomelingen. Bij de heterozygote maternale NOS3+/-mat nakomelingen, was de moeder NOS3‑/-KO. Deze pups werden dus blootgesteld aan een omgeving die volledig deficiënt was aan de contributie van NOS3-gen. Echter bij de NOS3+/-pat nakomelingen was de vader de knock-out muis. Deze nakomelingen werden blootgesteld aan een maternale omgeving met een normaal werkend NOS3-gen. In aanvulling op deze twee groepen werden vrouwelijke en mannelijke NOS3-/-KO muizen en NOS3+/+WT controles gebroed, om op deze manier homozygote NOS3-/-KO en NOS3+/+WT nakomelingen te verkrijgen. Volwassen mannelijke muizen (12-14 weken oud) van elk van de vier groepen van nakomelingen werden gebruikt voor de in-vitro experimenten. Elke groep bestond uit zes muizen, waarbij de arteria carotis via dissectie werd verwijderd. De dierexperimenten waren goedgekeurd door de ‘Animal Care and Use Committee of the University of Texas Medical Branch’. Twee millimeter segmenten van de arteria carotis van de vier groepen nakomelingen werden geplaatst in een zogenaamde ‘draadmyograaf’. Door de myograaf werd de mate van contractie of dilatatie continu geregistreerd via een isometrische krachttransducer. De vasoactieve stoffen die gebruikt zijn in dit experiment waren het endotheel afhankelijke vasorelaxerende acetylcholine (voluit acetylcholine hydrochloride; 10-9-10-5 M) en het vasoconstrictieve fenylefrine (voluit fenylefrine hydrochloride; 10-9-10-5 M) en Calcium (Ca2+; 0,05 mM- 5 mM). Data worden uitgedrukt in gemiddelden ± SEM. ‘N’ is het aantal mannelijke muizen van ieder van de vier groepen nakomelingen. De ‘area under the concentration response curve (AUC)’ en het maximale effect werden berekend (Mx). Voor de statistische analyse werd one-way ANOVA gevolgd door Newman-Keuls multiple comparisons test gebruikt. Een p-waarde van minder dan 0,05 werd beschouwd als statistisch significant. Resultaten De contracties van de arteria carotis op cumulatieve concentraties van calcium waren significant hoger in de NOS3+/-mat en NOS3‑/-KO muizen met betrekking tot het maximale effect (Mx) en de ‘area under the concentration response curve’ (AUC), in vergelijking met de reactie in de NOS3+/-pat and NOS3+/+WT muizen (figuur 1, 2 en tabel I). Het effect van fenylefrine (Mx en AUC) op de preparaten was significant groter in de NOS3+/-mat en NOS3‑/-KO muizen, in vergelijking met de reactie in de NOS3+/-pat and NOS3+/+WT muizen (figuur 3, 4 en tabel 2). 88

Figuur 1. Calcium-dosisrespons in de arteria carotis van de

wild-type (NOS3+/+WT) en de homozygote knockout (NOS3-/-KO) muizen én de paternale heterozygote (NOS3+/-pat) en maternale heterozygote (NOS3+/-mat) afstammelingen.

Figuur 2. De kolommen zijn een grafische weergave van ‘the

area under the concentration respons curve’ uit tabel 1. Oneway ANOVA en Newman-Keuls Multiple Comparisons Test werden gebruikt, n = 6.

Tabel 1. Respons op calcium van de arteria carotis van de homozygote knock-out (NOS3-/-KO), heterozygote maternale (NOS3+/-mat), heterozygote paternale (NOS3+/-pat) en wildtype (NOS3+/+WT) afstammelingen.

AUC

Mx

NOS3+/+WT

2,72 ± 0,45

1,14 ± 0,02

NOS3+/-pat

2,99 ± 0,18

0,82 ± 0,05

+/-mat

NOS3

3,91 ± 0,32*

1,89 ± 0,19*

NOS3-/-KO

4,66 ± 0,39*

1,76 ± 0,12*

Data worden uitgedrukt als ‘area under the concentration response curve’ (AUC) en het maximale effect (Mx). One-way ANOVA gevolgd door Newman-Keuls Multiple Comparisons Test werden gebruikt. * p<0,05


Langenveld et al.

Figuur 3. Fenylefrine-dosisrespons curve in de arteria carotis

van de wild-type (NOS3+/+WT) en de homozygote knock-out (NOS3-/-KO) muizen én de paternale heterozygote (NOS3+/-pat) en maternale heterozygote (NOS3+/-mat) afstammelingen.

Figuur 5. Acetylcholine-dosisrespons curve in de arteria carotis van de wild-type (NOS3+/+WT) en de homozygote knock-out (NOS3-/-KO) muizen én de paternale heterozygote (NOS3+/-pat) en maternale heterozygote (NOS3+/-mat) afstammelingen.





Tabel 2. Respons op fenylefrine van de arteria carotis van de homozygote knock-out (NOS3-/-KO), heterozygote maternale (NOS3+/-mat), heterozygote paternale (NOS3+/-pat) en wildtype (NOS3+/+WT) afstammelingen.

Tabel 3. Respons op acetylcholine van de arteria carotis van de homozygote knock-out (NOS3-/-KO), heterozygote maternale (NOS3+/-mat) en heterozygote paternale (NOS3+/-pat) en wildtype (NOS3+/+WT) afstammelingen.

AUC

Mx

AUC

Mx

NOS3+/+WT

188 ± 26,4

102 ± 7,2

NOS3+/+WT

330 ± 15,8

-91,2 ± 4,6

NOS3+/-pat

238 ± 22,6

116 ± 6,5

NOS3+/-pat

335 ± 48,8

-92,0 ± 2,0

+/-mat

NOS3

350 ± 45,2*

179 ± 5,4*

+/-mat

NOS3

263 ± 22,8*

-77,9 ± 6,3*

NOS3-/-KO

302 ± 33,6*

202 ± 31,3*

NOS3-/-KO

166 ± 14,1*

-43,7 ± 12,8*




89

Acetylcholine veroorzaakte een significante relaxa tie van de arteria carotis in de NOS3+/+WT en de NOS3+/-pat muizen. In tegenstelling tot de reactie op acetylcholine in de NOS3+/-mat en NOS3‑/-KO muizen. Bij deze twee groepen zien we een gestoorde endotheel-afhankelijke relaxatie (figuur 5, 6 en tabel 3). Beschouwing Het doel van dit onderzoek was het bepalen van de invloed van de genetische contributie en de uteriene omgeving op de vasculaire eigenschappen op latere leeftijd. Hiervoor is gebruik gemaakt van een dier experiment waarbij de contractiele eigenschappen van de arteria carotis van muizen met één normaal NOS3allel van de moeder of van de vader, vergeleken werd met de contractiele eigenschappen van wild-type en homozygote knock-out NOS3‑/-KO muizen. De heterozygote maternale NOS3+/-mat afstammelingen toonden vasculaire eigenschappen die vergelijkbaar waren met de homozygote NOS3-/-KO nakomelingen. De vasculaire karakteristieken van de heterozygote paternale afstammelingen NOS3+/-pat kwamen overeen met die van de wild-type NOS3+/+WT muizen. Toegenomen contractiele eigenschappen in reactie op oplopende Ca+2-concentraties laten zien dat de bloedvaten van NOS3-/-KO and NOS3+/-mat muizen, een grotere potentie hebben om te contraheren, dan de NOS3+/+WT en de NOS3+/-pat muizen. Mogelijk komt dit door toegenomen proliferatie van de gladde spiercellen in afwezigheid van NO10,11. De contracties van de vaatwand in reactie op de α-adrenerge agonist fenylefrine, waren bij NOS3-/-KO en NOS3+/-mat muizen ten opzichte van de NOS3+/+WT en de NOS3+/-pat muizen ook sterker. Het meest waarschijnlijk is dit het gevolg van afgenomen NO-productie. NOS3 is de belangrijkste producent van NO, die zorgt voor het tot stand komen van de endotheel-afhankelijke relaxatie van de vaatwand. De gestoorde endotheelafhankelijke vasorelaxatie op acetylcholine in de arteria carotis van de NOS3-/-KO muizen en de NOS3+/-mat muizen past hierbij. De reactie op acetylcholine was voor de NOS3+/-pat muizen normaal en gelijk aan de reactie van de NOS3+/+WT muizen. Concluderend kunnen we zeggen dat, ondanks dat de heterozygote muizen genetisch identiek zijn aan elkaar, hun vasculaire eigenschappen afhankelijk zijn

90

van de parentale herkomst van het gemuteerde allel. De heterozygote NOS3+/-mat nakomelingen vertoonden een abnormale vasculaire reactiviteit, die gelijk was aan die van de NOS3-/-KO nakomelingen. De heterozygote NOS3+/-pat nakomelingen vertoonden een normale vasculaire reactie die vergelijkbaar was met die van de NOS3+/+WT nakomelingen. Op basis van de bovenstaande resultaten durven wij te stellen dat de vasculaire reactiviteit op volwassen leeftijd beïnvloed wordt door de contributie van de maternale genen tijdens de ontwikkeling in utero. Deze specifieke maternale contributie is ofwel toe te wijzen aan een verschil in maternale en uteriene omgeving, zoals Barker dit voorstelde, dan wel aan een verschil in parentale genenpool analoog aan genetische inprenting. Literatuur 1. Barker DJ, Osmond C. Infant mortality, childhood nutrition and ischaemic, and ischaemic heart disease in England and Wales. Lancet 1986; 10: 1077-1081. 2. Barker DJ. Maternal nutrition, fetal nutrition, and disease in later life. Nutrition 1997; 13: 807-813. 3. Barker DJ. Fetal origins of coronary heart disease. BMJ 1995; 15: 171-174. 4. Tycko B, Morison IM. Physiological functions of imprinting genes. J Cell Physiol 2002; 192: 245-258. 5. Hurst LD. Is multiple paternity necessary for the evolution of genomic imprinting? Genetics 1999; 153: 509-512. 6. Huxley R, Neil A, and Collins R. Unravelling the fetal origins hypothesis: is there really an inverse association between birth weight and subsequent blood pressure? Lancet 2002; 360: 659-665. 7. Furchgott RF, Zawadzki JV. The obligatory role of endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Nature 1980; 288: 373-376. 8. Rubanyi GM. The role of endothelium in cardiovascular homeostasis and diseases. J Cardiovasc Pharmacol 1993; 22: S1-S14. 9. Khalil RA, Granger JP. Vascular mechanisms of increased arterial pressure in preeclampsia: lessons from animal models. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2002; 283: R29-R45. 10. Garg UC, Hassid A. Nitric oxide-generating vasodilators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. J Clin Invest 1989; 83: 1774-1777. 11. Rudic RD, Shesely EG, Maeda N, Smithies O, Segal SS, Sessa WC. Direct evidence for the importance of endo thelium-derived nitric oxide in vascular remodelling. J Clin Invest 1998; 101: 731-736.


Onderzoeken

‘One-Stop-Shoppen’ voor spataderpatiënten in Máxima Medisch Centrum Auteurs M.J.W. Aldenzee, MPA vaatchirurgie, dr. S. Houterman, epidemioloog en dr. M.R.M Scheltinga, chirurg Samenvatting Begin 2006 is er in Máxima Medisch Centrum, locatie Veldhoven, gestart met een zogenaamde spataderpoli. Dankzij intensieve samenwerking met het vaatlaboratorium krijgen spataderpatiënten binnen één chirurgisch polikliniekbezoek een diagnose en een behandelingsvoorstel (‘one-stop-shopping’). In deze studie is onderzocht of het aantal preoperatieve polikliniekbezoeken door deze aanpassing daadwerkelijk is gereduceerd. In een retrospectief cohortonderzoek is het aantal diagnostische polikliniekbezoeken van de spataderpatiënten in de maand september van 2005 vergeleken met patiënten gediagnosticeerd in dezelfde maand in 2006. Patiënten bleken in 2006 significant (p<0,02) minder bezoeken aan het ziekenhuis te hebben vergeleken met patiënten voor invoering van het one-stop-shop-systeem. Uit deze studie blijkt dat het ‘one-stop-shop’-principe gericht op het beperken van het aantal polikliniekbezoeken voor spataderpatiënten in MMC met simpele logistieke aanpassingen succesvol kan worden toegepast. Trefwoorden One-stop-shopping, spataderpatiënten, spataderpoli

Inleiding Het is een trend binnen onze gezondheidszorg om patiënten met een duidelijk omschreven ziektebeeld een versneld diagnostisch traject aan te bieden. Deze geoptimaliseerde diagnosticering kan op meerdere manieren plaatsvinden. Op de eerste plaats kan dit via een effectieve manier van verwijzen door de huisarts naar het ziekenhuis, bijvoorbeeld via ‘ZorgDomein’. ZorgDomein ondersteunt het verwijsproces tussen de 1e- en 2e-lijns zorg met een internetgebaseerde verwijsapplicatie. Doel is om een beter geïnformeerde patiënt sneller op het juiste spreekuur te laten komen. Werken met ZorgDomein lijkt het aantal herhaalbezoeken en -consulten te kunnen reduceren. Echter, de effecten zijn, mogelijk door het korte bestaan van ZorgDomein, nog niet in getal en maat uit te drukken. Ook in het ziekenhuis worden aanpassingen gemaakt om het proces van diagnosestelling te bespoedigen. Voor patiënten met de verdenking op een bepaald ziektebeeld worden speciale spreekuren gestart met als doel de diagnose tijdens één polikliniekbezoek vast te stellen, het zogenaamde ‘one-stop-shopping’1. Voorbeelden van deze ontwikkelingen zijn geïntegreerde diabeteszorg, de mammapoli2 en zelfstandige behandelcentra. Een groot aantal personen in Nederland blijkt spat aderen te hebben. Uit een online onderzoek uitgevoerd door het onderzoekbureau TNS NIPO3 bij 601 spataderpatiënten blijkt dat zij zich minder aantrekkelijk voelen doordat, in hun beleving, spataderen ‘de benen ontsieren’. Los van de subjectieve beleving geven patiënten met spataderen veelal met name moeheidklachten aan. De meeste individuen kunnen veelal op een simpele (chirurgische) manier effectief worden geholpen4,5. Echter, het blijkt dat de diagnostische weg Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

tot een effectieve behandeling ook bij spataderen onnodig lang is. Patiënten met spataderen hebben in veel gevallen meerdere poliklinische bezoeken afgelegd alvorens er tot een sluitend behandelplan wordt gekomen. Het loont bij deze grote groep patiënten, met een prevalentie van 10% in het twintigste levensjaar tot 70% in het tachtigste levensjaar6, om deze zorg met het ‘one-stop-shop’-principe te gaan organiseren. Daarnaast is een belangrijke reden om optimalisatie van diagnostiek na te streven, dat deze patiëntenpopulatie ongeveer 15% van het chirurgische bedrijf binnen Maxima Medisch Centrum (MMC) inneemt. Patiënten met spataderen vormen daardoor in potentie een grote patiëntengroep. Het lijkt de moeite waard, mede ondersteund door samenwerking met andere disciplines en afdelingen, te onderzoeken of het mogelijk is door enkele simpele aanpassingen deze laagcomplexe, goedorganiseerbare zorg verder te optimaliseren. Minder diagnostische bezoeken aan het ziekenhuis heeft zowel voor de patiënt als voor de behandelaar voordelen. Een versneld traject is klantvriendelijk, tijdbesparend voor de patiënt en ‘tijdopleverend’ voor de behandelaar, met als gevolg snellere doorstroom van patiënten, verkorten van de wachtlijsten en mogelijk bevordering van inkomsten. Door de spataderzorg te vervolmaken, bestaat ook de mogelijkheid dat patiënten van buiten de regio onze kliniek zullen benaderen voor evaluatie en behandeling, mogelijk na wachtlijstbemiddeling via de zorgverzekeraars. Op basis van bovenstaande overwegingen ontstond enige tijd geleden het idee om een zogenaamde ‘spataderstraat’ te realiseren binnen MMC. Begin 2006 is er een begin gemaakt om spatader patiënten in één polikliniekbezoek te diagnosticeren 91

en een behandelplan op te stellen. Patiënten komen op het spreekuur, gaan aansluitend naar het vaatlaboratorium voor veneus duplexonderzoek en komen vervolgens met de uitslag weer bij de behandelaar. Dit kan de chirurg (in opleiding) of de physician assistant (PA) vaatchirurgie zijn. Deze vorm van diagnostiek binnen één ziekenhuisbezoek neemt gemiddeld anderhalf uur in beslag. Tot op heden zijn er meerdere wegen waarlangs een spataderpatiënt naar een chirurgische polikliniek wordt verwezen. Ten eerste via de huisarts, al dan niet via ZorgDomein, ten tweede via de dermatoloog of op een andere manier, bijvoorbeeld na verwijzing via een ander specialisme. Wanneer een varicespatiënt bijvoorbeeld door de dermatoloog wordt doorverwezen onder de verdenking ‘chirurgisch te behandelen spataderen’, is door hen aanvullend (duplex)onderzoek in de meeste gevallen al verricht voordat de patiënt de eerste keer de chirurgische polikliniek bezoekt. In deze situatie lijkt het ‘one-stop-shop’ principe niet van toepassing. In de huidige studie wordt met het retrospectief cohortonderzoek onderzocht of het aantal polikliniekbezoeken voor de spataderpatiënten in MMC daadwerkelijk is gereduceerd na invoering van het ‘one-stop-shop’ principe op een zogenaamde vaatpolikliniek (‘spataderpoli’). Methoden Alle patiënten die in de maanden september 2005 en september 2006 onder de diagnosecode 423 (spat aderen; varices onderste extremiteiten) in EZIS (ElekTabel 1. Karakteristieken en klachten van spataderpatiënten ge-

diagnosticeerd in 2005 en 2006. Uitgedrukt in aantal patiënten, met tussen haakjes het percentage van het totaal (uitgezonderd ‘leeftijd’). 2005 (n=46)

2006 (n=29)

p-waarde

46 (9)

0,17

Geslacht man vrouw

42 (11) 8 (17) 38 (83)

5 (17) 24 (83)

Varices links rechts beiderzijds

18 (40) 6 (13) 21 (47)

9 (31) 4 (14) 16 (55)

Primaire varicosis Secundaire varicosis

29 (64) 16 (36)

16 (55) 13 (45)

Klachten moeheid krampen jeuk pijn overig

16 (44) 3 ( 8) 1 ( 3) 7 (19) 9 (25)

14 (48) 4 (14) 0 4 (14) 7 (24)

Behandelingsvoorste expectatief conservatief operatief anders

9 (20) 1 ( 2) 30 (65) 6 (13)

5 (17) 2 ( 7) 16 (55) 6 (21)

leeftijd (gemiddeld (sd))

92

0,99

0,72

0,43 0,81

0,58

tronisch Ziekenhuis Informatie Systeem) werden vastgelegd, zijn in het onderzoek betrokken. Aan de hand van deze informatie konden de desbetreffende chirurgische statussen worden verzameld. De kalendermaand september werd gekozen omdat er na de zomerperiode meer patiënten hun arts contacteren met klachten van spataderen vergeleken met de rest van het jaar, waardoor de patiëntengroepen maximaal groot werden. Recidief varicosis of cosmetisch bezwarende varices waren geen reden voor uitsluiting aangezien de diagnosestelling op dezelfde manier verloopt als bij patiënten met klachtgevende varicosis. Personen ouder dan 60 jaar werden geëxcludeerd vanwege de leeftijd en hiermee gepaard gaand hoger risico op co-morbiditeit. In de praktijk zullen deze patiënten overigens vaak ‘conservatief’ worden behandeld met elastische kousen. Mocht de behandelaar samen met de patiënt besluiten om toch een operatieve behandeling in te zetten, dan is uitgebreidere preoperatieve screening in vele gevallen geïndiceerd. Via de chirurgische status werden per patiënt (indien werd voldaan aan de inclusiecriteria) gegevens verzameld zoals geboortedatum, leeftijd, geslacht, datum polikliniekbezoeken, datum duplexonderzoek, verwijzer (huisarts, dermatoloog of anders), comorbiditeit, locatie van de varices, etiologie, klachten, risicofactoren (doorgemaakte diepveneuze trombose, tromboflebitis en/of ulcus cruris), beroep (staand of niet staand) en de ingezette behandeling (expectatief, elastische kous, operatie, anders). Risicofactoren zoals een doorgemaakt diepveneuze trombose, tromboflebitis, ulcus cruris, staand of niet staand beroep en comorbiditeit konden uiteindelijk niet worden geanalyseerd, omdat deze gegevens in de meeste gevallen niet in de status waren opgenomen. In deze studie toetsten wij met een T-test het verschil in gemiddelde leeftijd van spataderpatiënten behandeld in 2005 en die behandeld in 2006. Om de categorische variabelen (geslacht, locatie varices, etiologie, klachten, behandelingsvoorstel) evenals het aantal bezoeken voor en na invoering van de spataderpoli tussen de twee patiëntengroepen te vergelijken werd gebruik gemaakt van een chi-kwadraat toets. Significantie werd verkregen bij een p-waarde <0,05. Resultaten In september 2005 werden op de polikliniek van de afdeling algemene chirurgie MMC locatie Veldhoven 50 patiënten gediagnosticeerd met spataderen. Hiervan waren er 4 op dat moment ouder dan 60 jaar en zij werden geëxcludeerd van het onderzoek. In de patiëntenpopulatie van 2005 waren dus 46 patiënten aanwezig. In september 2006 werden 35 patiënten gezien waarvan er 6 ouder waren dan 60 jaar; 29 patiënten werden derhalve geïncludeerd. In tabel 1 staan de karakteristieken van de onderzochte patiëntengroepen. In de 2005-groep liepen de leeftijden uiteen van 16 jaar tot en met 60 jaar met een gemiddelde leeftijd van 42 jaar. In de 2006 groep van 18 tot en met 59 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 46 jaar (p=0,17). Beide groepen Medisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

Aldenzee et al.

lieten meer deelnemende vrouwen (83%) dan mannen (17%) zien (p<0,05). De 2005- en 2006-groep zijn niet verschillend wat betreft lokalisatie van de varices, klachtenpatroon, etiologie, of behandeling (alle p>0,05). Opvallend is dat klachten van moeheid in de benen in beide groepen bij bijna de helft van de patiënten voorkomt (2005: 44% vs 2006: 48%, ns). Pijnbeleving door spataderen komt relatief minder voor (2005: 19% vs 2006: 14%, ns). Vermeld moet worden dat van 10 patiënten in de 2005groep de klachten niet in de status waren beschreven door de behandelaar en daardoor niet in de tabel opgenomen zijn. Bij patiënten die in 2006 op de spataderpoli gediagnosticeerd waren, werd in de meeste gevallen door de PA onder protocollaire voorwaarden een uitgebreide anamnese afgenomen. Tabel 2 toont een significante vermindering van het aantal polikliniekbezoeken in de 2006-groep ten opzichte van de 2005-groep (p=0,02). In de 2005-groep werd 26% van de patiënten tijdens het eerste polikliniek bezoek volledig gediagnosticeerd; 74% van de patiënten kwam minimaal een keer extra terug naar het ziekenhuis voor aanvullend onderzoek en het bespreken van de uitslag met de behandelaar. De 2006-groep bleek in 65% van de gevallen in één bezoek volledig gediagnosticeerd te worden voor behandeling; slechts 35% van deze patiëntengroep had minstens twee polikliniekbezoeken nodig om een diagnose en behandelplan te krijgen. Van de spataderpatiënten gediagnosticeerd in 2005 blijken 12 patiënten tweemaal de polikliniek te bezoeken en 22 patiënten komen zelfs drie keer terug voordat ze een sluitende diagnose hadden. Van de 10 patiënten die in 2006 meer dan één diagnostisch bezoek nodig hadden kwamen er 6 patiënten twee keer naar het ziekenhuis en 4 patiënten bezochten drie keer onze kliniek. Na optellen van het aantal bezoeken gedeeld door het aantal patiënten in elke groep neemt het gemiddelde aantal preoperatieve ziekenhuisbezoeken per patiënt af van 2,2 (102/46) in 2005 tot 1,5 (43/29) in 2006. Tabel 2. Relatie tussen aantal polikliniekbezoeken en definitief

behandelingsplan

2005 (n=46)

2006 (n=29)

max. 1 polibezoek (%) 2 of meer bezoeken (%)

12 (26) 34 (74)

19 (65) 10 (35)

p-waarde 0,02

Tabel 3. Relatie tussen aantal polikliniekbezoeken en definitief

behandelingsplan bij exclusie van ‘dermatologisch-verwezen’ patiënten

2005 (n=37)

2006 (n=26)

max. 1 polibezoek (%) 2 of meer bezoeken (%)

12 (32) 25 (68)

19 (73) 7 (27)

p-waarde


0,03

Mogelijk speelt het verwijzingspatroon ook een rol in de resultaten. Patiënten verwezen door de dermatoloog hebben mogelijk tot een vertroebeling van de onderzoeksresultaten geleid. Deze patiëntengroep heeft bij het eerste chirurgische polikliniekbezoek veelal drie eerdere contacten (twee bezoeken aan de dermatoloog, en één aan het vaatlaboratorium) gehad. Echter, na deze bezoekenreeks is de chirurgische behandelaar meestal wel direct in staat om een behandelingsvoorstel te doen aan de patiënt. Tabel 3 toont de uitkomsten van het onderzoek na exclusie van de patiënten verwezen door de dermatoloog. Ook na exclusie van dermatologisch verwezen patiënten werd er een significant verschil aangetoond (p-waarde = 0,03) in het aantal diagnostische poliklinische bezoeken van de spataderpatiënt na invoering van de spataderpoli ten opzichte van het aantal diagnostische bezoeken voor invoering. Het percentage patiënten dat in één poliklinisch bezoek gediagnosticeerd werd stijgt zelfs van 65% naar 73%. Discussie De literatuur ondersteunt het belang van reorganisatie van patiëntenpoliklinieken via het ‘one-stop-shop’ principe, echter er zijn maar een tweetal onderzoeken naar gedaan. In 1999 onderzocht Tagge et al.7 in South Carolina (USA) door met een pilotstudie (n=61) de patiënttevredenheid van kinderen die in één bezoek aan het ziekenhuis werden gediagnosticeerd en geopereerd aan een phimosis, hernia umbilicalis, hernia inguinalis of een porth-a-cath. Verreweg het grootste deel (51) van de 61 kinderen werd daadwerkelijk tijdens dat ene bezoek geholpen. De auteurs concludeerden dat het ‘one-stop-shop’ principe prima kan worden toegepast voor laagcomplexe zorg en daarmee een hoge patiënttevredenheid kan worden gerealiseerd. Een prospectieve longitudinale studie (n=188) door Cerdan Carbonero et al.8 liet een wachttijdreductie van 60% zien bij patiënten die met het ‘one-stop-shop’ principe direct geholpen werden aan buikwandproblematiek, sinus pilonidales, een weke delen tumor of proctologische klachten. De resultaten van deze studie gaven aan dat het aantal preoperatieve afspraken werd verlaagd met 67% door een ‘one-stop-shop’ service. MMC locatie Veldhoven heeft momenteel al enige naam op het gebied van kwalitatief hoogstaande spataderzorg. In een recent onderzoek uitgevoerd door de Consumentenbond, bleek ons ziekenhuis in de rangorde van 84 ziekenhuisinstellingen of zelfstandige behandelcentra (ZBC) qua organisatie en kwaliteit op de tweede plaats te staan9. Achttien van deze 84 behandelcentra in Nederland hanteren reeds het ‘onestop-shop’ principe waardoor patiënten snel, soepel en efficiënt van de ene naar de andere afspraak kunnen worden geleid. De belangrijkste bevinding uit de huidige studie is dat in een willekeurig gekozen periode in 2006 ongeveer 2,5 keer méér patiënten (66%) slechts één polikliniekbezoek nodig hadden om tot een afgerond behandelplan te komen in vergelijking met een groep tijdens dezelfde periode in 2005 (26%) en daardoor 93

een significante daling is aangetoond. Het is onduidelijk waarom de 2005 groep (n=46) groter was dan de 2006 groep (n=29). Een warme zomer in 2005 speelde mogelijk een rol, waardoor spataderen meer klachten gaven en patiënten sneller hun arts contacteerden. Waarschijnlijk is ook de spreiding van spataderpatiënten over de twaalf maanden in 2005 anders dan over de twaalf maanden in 2006. Op jaarbasis werden namelijk in 2005 op locatie Veldhoven 457 patiënten geëvalueerd voor spataderen. In 2006 waren dit 491 patiënten. Mogelijk toch een stijging van 7,4% door invoering van de spataderpoli? Ons inziens berust het vermeende verschil in aantal patiënten tussen 2005 en 2006 in de maanden september op puur toeval. Een reden waarom geen 100% score wordt gehaald op het gebied van één diagnostisch bezoek in de 2006groep is dat niet alle patiënten werden gezien op de spataderpoli, maar een deel van de patiënten ook door andere behandelaars op andere spreekuren (waar het ‘one-stop-shop’ principe nog niet is geïntroduceerd) werden gediagnosticeerd. Als er in de nabije toekomst nauwkeuriger gepland wordt en de spataderpatiënt alleen maar op de ‘spataderpoli’ beoordeeld gaat worden, zullen mogelijk (nog) betere resultaten behaald worden. Door het positieve resultaat van het huidige onderzoek hopen wij andere disciplines (die nog geen ‘onestop-shop’ poli’s verzorgen) te overtuigen om laagcomplexe, goed planbare zorg te concentreren binnen één spreekuurbezoek. Realisatie van deze spreekuren

94

vergt relatief weinig aanpassingen maar kan -met e nthousiaste ondersteuning van verschillende schakels in het diagnostische traject- eenvoudig gerealiseerd worden om klantvriendelijkheid, snellere doorstroom van patiënten, verkorten van de wachtlijsten en mogelijk bevordering van inkomsten te bewerkstelligen. Om de patiënttevredenheid te onderzoeken willen we in de toekomst een tevredenheidsonderzoek uitvoeren bij de patiënten die behandeld zijn op de spataderpoli.

Literatuur 1. Wildt JE, Janssen R. Voor een prikje: de strijd om het aanbod aan eerstelijnsdiagnostiek. Medisch Contact 2006 2. Chan SY, Berry MG, Engledow AH, Perry NM, Wells CA, Carpenter R. Audit of a one-stop breast clinic-revisited. Breast Cancer 2000;7:191-194. 3. http://www.perssupport.anp.nl/Home/Persberichten/Actueel 4. www.vascularprocedures.com 5. Scheltinga M. Spataderen: slikken, sokken, spuiten of strippen?! Medisch Journaal 2002;2: 52-55 6. CBO. Conceptrichtlijn diagnostiek en behandeling van varices. Utrecht: CBO Kwaliteitsinstituut voor de gezondheidszorg, 2006. 7. Tagge EP, Hebra A, Overdyk F, Burt N, Egbert M, Wilder A, et al. One-stop surgery: evolving approach to pediatric outpatient surgery. J Pediatr Surg 1999; 34:129-132. 8. Cerdan Carbonero MT, Sanz Lopez R, Martinez Ramos C. Improving communication between levels of health care: direct referral of patients to a one-stop service for major outpatient surgery. Aten Primaria 2005; 15: 288-289. 9. Anonymus. Aan spataderen is veel te doen. Consumentengids 2006 (sept): 68-71.


Proefschriften

Door glucocorticoïden-geïnduceerde osteoporose bij reumatische aandoeningen Auteur dr. R.N.J.T.L. de Nijs, reumatoloog Samenvatting van het proefschrift Glucocorticoid-induced Osteoporosis in Rheumatic Diseases Trefwoorden Reumatische ziektebeelden, glucocorticoïden, osteoporose

Patiënten met reumatoïde artritis (RA) hebben een verhoogde kans op het ontwikkelen van osteoporose. Dit wordt veroorzaakt door zogenaamde ziektespecifieke en niet-ziektespecifieke factoren. Voorbeelden van niet-ziektespecifieke factoren zijn hoge leeftijd, het vrouwelijke geslacht en postmenopauzale status. Ziektespecifieke factoren bij patiënten met RA zijn ziekte-activiteit waarin botresorptiestimulerende cytokinen zoals Tumor Necrosis Factor alfa (TNF-α) en Interleukine-1 een belangrijke rol spelen. Cytokinen veroorzaken naast juxta-articulaire en periarticulaire osteoporose ook gegeneraliseerde osteoporose. Nieuwe inzichten in het farmacologische werkingsmechanisme van glucocorticoïden (GC) hebben er voor gezorgd dat GC vaker worden toegediend bij ziektebeelden zoals RA. GC verminderen ziekte-activiteit doordat ze cytokinen zoals TNF-α en Interleukine-1 remmen. Hierdoor verbetert de fysieke mobiliteit dat weer zal leiden tot een toename van de bot mineraal dichtheid (BMD). De toegenomen mobiliteit zal zorgen voor toename van spiermassa en spierkracht welke kunnen zorgen voor een kleinere kans op vallen met hierdoor een afname van het aantal fracturen. Tevens kan de toegenomen mobiliteit zorgen voor meer blootstelling aan zonlicht met een toename van vitamine D3-omzetting in de huid. Toename van de vitamine D3-concentratie zal leiden tot een toename van de calciumabsorptie in de dunne darm. Dus het gebruik van GC draagt indirect bij tot het voorkomen van botverlies bij patiënten met RA. Echter, GC zijn bekend om hun schadelijke effect op bot. GC veroorzaken remming van de botaanmaak; dit wordt veroorzaakt door het remmen van groei van osteoblasten. Tevens stimuleren GC de geprogrammeerde celdood van osteoblasten. Daarnaast zorgen GC voor remming van calciumabsorptie in de dunne darm en terugresorptie van calcium in de nier; secundair hieraan ontstaat hyperparathyreoïdie. Daarnaast stimuleren GC direct de secretie van het parathyroïd hormoon (PTH). PTH zorgt voor botafbraak en stimulering van PTH zal dus leiden tot verlies van BMD en een verhoogd risico op fracturen. Dus bij patiënten met RA kunnen GC botMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

verlies voorkomen, maar aan de andere kant kunnen ze ook leiden tot botverlies door de bovengenoemde mechanismen. Om deze balans te onderzoeken werd de volgende onderzoeksvraag geformuleerd: Is de prevalentie van wervelinzakkingen bij patiënten met reumatoïde artritis die behandeld worden met glucocorticoïden hoger dan bij reumatoïde artritis patiënten die niet behandeld worden met glucocorticoïden? In een cross-sectioneel onderzoek werden 205 RApatiënten die behandeld werden met GC vergeleken met RA patiënten die niet werden behandeld met GC (controle-groep). Wervelfracturen werden gescoord volgens de semi-kwantitatieve Kleerekoper methode. Wervelfracturen werden vaker in de groep RA-patiënten met GC-therapie gevonden dan in de controlegroep: 52 (25%) versus 26 (13%). Zestien (8%) patiënten in de met GC-behandelde groep ontwikkelden een klinische manifestatie van een wervelfractuur (symptomatische wervelfractuur) tegenover slechts 3 (1,5%) patiënten in de controle-groep. GC gebruik verhoogde het risico op het ontwikkelen van een wervelfractuur (geadjusteerde odds ratio (OR) 1,56 (95% betrouwbaarheids interval (BI) 0,81 tot 2,99) en symptomatische wervelfractuur (geadjusteerde OR 1,42 (95% BI 0,24 tot 8,32). Elke 1-miligram toename in de dagelijks gebruikte GC dosis verhoogde het risico op een wervelfractuur en een symptomatische wervelfractuur met 5% (respectievelijk, geadjusteerde OR 1,05 (95% BI 0,98 tot 1,13) en 1,05 (95% BI 0,89 tot 1,24)). Wij concludeerden dat bij RA patiënten met GC therapie er een verdubbeling was van het aantal wervelfracturen en symptomatische wervelfracturen vergeleken met RA patiënten zonder GC behandeling. Elke stijging van de dagelijkse GC dosis bij RA patiënten doet het risico op wervelfracturen en symptomatische wervelfracturen toenemen1. Lokale en periarticulaire osteoporose komt veelvuldig voor bij patiënten met actieve RA. Ontstekingsmediatoren en cellen zorgen voor lokaal botverlies. Gegeneraliseerd botverlies wordt ook gevonden bij patiënten 95

met RA. De oorzaak van dit type botverlies lijkt te verschillen van die van de periarticulaire vorm. Wij vroegen ons af: Welke factoren beïnvloeden het botmetabolisme bij patiënten met reumatoïde artritis? Hoe kunnen we botmetabolisme bij reumatoïde artritis patiënten het beste meten en/of monitoren? Bij RA patiënten blijkt botafbraak te zijn toegenomen en verloopt de botaanmaak normaal met incidenteel een lichte afname ervan in vergelijking met gezonde controles. Deze ontkoppeling van botafbraak en aanmaak zal leiden tot botverlies. Osteocalcine in serum en het propeptide type 1 carboxyterminaal procollageen (P1CP) in serum zijn markers van botaanmaak. De beste beschikbare markers van botafbraak zijn deoxypyridinoline en pyridinoline, beide te bepalen in urine. Ook het in urine (nuchter) te bepalen N-telopeptide van type-1-collageen (NTX) lijkt veelbelovend als marker van botafbraak2. Geactiveerde vitamine D3 metabolieten zoals alfacalcidol hebben directe en indirecte effecten op het botmetabolisme. Ze stimuleren botaanmaak door osteoblasten te stimuleren (door rekrutering van nieuwe osteoblasten uit mesenchymale voorlopercellen) en remmen botafbraak dat via osteoclasten verloopt. Geactiveerde vitamine D3 metabolieten hebben ook indirect effecten op bot. Ze onderdrukken PTH-gen transcriptie in de bijschildklier, verhogen absorptie van calcium in de darm en terugresorptie ervan in de nier. Geactiveerde vitamine D3 metabolieten hebben ook gunstige effecten op de botsterkte doordat ze de microarchitectuur van het bot verbeteren. Deze eigenschappen kunnen gunstig zijn bij het voorkomen van botverlies bij GC gebruik. De volgende vraag werd geformuleerd: Voorkomen geactiveerde vitamine D3 metabolieten botverlies tijdens glucocorticoïden gebruik? Zo ja, zijn geactiveerde vitamine D3-metabolieten net zo effectief als andere therapieën gebruikt ter preventie van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose? In een meta-analyse werd de rol van geactiveerde vitamine D3-metabolieten bij de preventie van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose (GIOP) beschreven. Indien het effect op de BMD werd beschouwd bleken, geactiveerde vitamine D3-metabolieten effectiever te zijn in het voorkomen van botverlies bij glucocorticoïden gebruik dan geen therapie, placebo, gewoon vitamine D3 en/of calcium. Vergeleken met bisfosfonaten (medicamenten die botafbraak remmen) waren geactiveerde vitamine D3-metabolieten minder effectief. Het betrof hier echter maar een klein aantal studies met een gering aantal patiënten. Bij analyse van het effect op het relatief risico (RR) van wervelfracturen bleken geactiveerde vitamine D3metabolieten effectiever in het verlagen van het RR op wervelfracturen dan geen therapie, placebo, gewoon vitamine D3 en/of calcium. Bisfosfonaten waren echter in deze situatie effectiever dan geactiveerde vitamine D3-metabolieten, doch ook deze studies waren van geringe omvang3. 96

Gebaseerd op de resultaten van bovenstaande metaanalyse werd de volgende onderzoeksvraag geformuleerd: Welke behandeling is het meest effectief ter preventie van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose: alendronaat of alfacalcidol? Bisfosfonaten, zoals alendronaat, zijn krachtige remmers van botafbraak. Het werkingsmechanisme berust vooral op het induceren van apoptosis van osteoclasten. Geactiveerde vitamine D3-metabolieten, zoals alfacalcidol, stimuleren botaanmaak doordat de proliferatie van osteoblasten wordt gestimuleerd. Tevens remmen geactiveerde vitamine D3-metabolieten botafbraak doordat opname van calcium in de darm en terugresorptie van calcium in de nieren wordt gestimuleerd. In een gerandomiseerd, placebo gecontroleerd onderzoek werd alendronaat vergeleken met alfacalcidol bij patiënten met een reumatische ziekte die startten met GC in een dosering van 7,5 milligram of meer. De onderzoeksduur betrof 18 maanden. De primaire uitkomstmaat was verandering van de BMD van de lumbale wervelkolom (LWK), de secundaire uitkomstmaat was verandering van de BMD van de heupen en de incidentie van wervelfracturen. Drieëntwintig ziekenhuizen in Nederland rekruteerden 201 patiënten; 100 patiënten ontvingen alendronaat eenmaal daags 10 milligram, 101 patiënten ontvingen alfacalcidol eenmaal daags 1 microgram. In totaal voltooiden 163 patiënten het onderzoek. Na 18 maanden was de BMD van de LWK in de alendronaat-groep gestegen met 2,1% (95% BI 1,1 tot 3,1). In de alfacalcidol-groep was de BMD van de LWK gedaald met 1,9% (95% BI –3,1 tot –0,7). Het verschil tussen de groepen na 18 maanden was 4,0% (95% BI 2,4 tot 5,5). De BMD van de totale heup in de alendronaat-groep was gestegen met 0,8% (95% BI –0,7 tot 2,2) en gedaald in de alfacalcidol-groep met 2,2% (95% BI –4,0 tot –0,5). Het verschil tussen de groepen na 18 maanden was 3,0% (95% BI 0.8 tot 5,2). Na 18 maanden waren er drie patiënten met een nieuwe wervelfractuur in de alendronaat-groep tegenover acht patiënten in de alfacalcidol-groep (RR 0,4 (95% BI 0,1 tot 1,4). We concludeerden dat alendronaat effectiever is bij preventie van GIOP dan alfacalcidol. In de alendronaat-groep steeg de BMD en waren er minder patiënten met een wervelfractuur. Remming van botafbraak met alendronaat lijkt effectiever te zijn bij preventie van GIOP dan stimulatie van botaanmaak door alfacalcidol4. Inzicht in de kosten gemaakt door medicatiegebruik wordt tegenwoordig steeds belangrijker. Kosteneffectiviteit wordt bepaald door enerzijds het effect van de therapie en anderzijds door de kosten gemaakt door medicatiegebruik. Wat is de kosteneffectiviteit van alendronaat of alfacalcidol bij preventie van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose? De kosten van osteoporose in het algemeen in de Verenigde Staten worden geschat op $US 50-100 miljoen per jaar per een miljoen mensen. In 1993 werden in Nederland de totale kosten van aan osteoporose geMedisch Journaal - jaargang 36 - nummer 2 - 2007

De Nijs

relateerde fracturen (vooral heupfracturen) geschat op € 210 miljoen. Er zijn geen gegevens bekend over de kosten van fracturen veroorzaakt door GIOP. Met behulp van een beslissingsmodel (Markov-model) werden kosten van fracturen veroorzaakt door GIOP onderzocht. In het Markov-model werd alendronaat of alfacalcidol vergeleken met placebo in een Nederlandse populatie met een gemiddelde leeftijd van 60 jaar en ouder waarin werd aangenomen dat deze groep zou starten met GC in een dosering van 7,5 milligram of hoger per dag. De incrementele kosteneffectiviteitsratio (iCER) werd berekend gebruik makend van de uitkomsten van de effecten van alendronaat en alfacalcidol op de BMD van de LWK bij preventie van GIOP. Tevens werd gebruik gemaakt van zogenaamde gepoolde RR’s van wervelfracturen uit de medisch wetenschappelijke literatuur van zowel studies met alendronaat als alfacalcidol om het aantal fracturen in het simulatiemodel te schatten. Een iCER van € 30.000 per gewonnen ‘quality adjusted life-year’ (QALY) werd, in socio-economisch perspectief, als acceptabel geacht. Gebruik makend van de BMD van de LWK voor het schatten van het aantal fracturen in het model, de iCER in de met alendronaat behandelde groep vrouwen was € 94.261 per gewonnen QALY. In de alfacalcidol-groep was de iCER bij vrouwen € 144.000. Gebruik makend van de gepoolde RR data uit de literatuur, de iCER in de met alendronaat behandelde vrouwen was € 58.111 per gewonnen QALY tegenover € 63.115 bij de vrouwen behandeld met alfacalcidol. Bij mannen waren de iCER’s boven de € 150.000 per gewonnen QALY in beide groepen bij gebruik makend van de BMD voor de schatting van fracturen en boven € 75.000 indien de gepoolde RR’s werden gebruikt. Zowel alendronaat als alfacalcidol bleken dus niet kosteneffectief te zijn bij preventie van GIOP in een groep van gemiddeld 60 jaar in de algemene Nederlandse bevolking met een GC start-

dosis van 75 milligram of meer. In subgroep analyse werd duidelijk dat beide behandelingen meer kosteneffectief werden bij het reduceren van de prijs van de medicatie. Ook werden ze meer kosteneffectief bij een hoger basisrisico op fracturen (bijvoorbeeld: hogere leeftijd bij start van GC)5. Voor de klinische praktijk zou het van voordeel kunnen zijn als we in staat zouden zijn, gebaseerd op markers van het botmetabolisme, te voorspellen welke patiënt die start met GC een verhoogd risico heeft op het ontwikkelen van GIOP. De botmarkers die we eerder hebben beschreven hebben we gebruikt voor het beantwoorden van de volgende vraag: Kunnen botmarkers inderdaad worden gebruikt voor het voorspellen van botverlies bij door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose? We beschrijven de relatie tussen veranderingen in botombouw en onder andere verandering in BMD zoals eerder gevonden in ons klinisch onderzoek. Herhaalde metingen in de tijd werden verricht van botmarkers. Onder andere de botaanmaak marker P1CP in serum en botafbraakmarker NTX in de urine werden bepaald. Tevens werden herhaalde metingen verricht van calcium in serum (gecorrigeerd voor albumine) en intact-PTH in serum. De delta van de oppervlakte onder de grafiek (dAUC) gecorrigeerd voor de tijd werd gebruikt als maat voor de gemiddelde verandering in concentratie van de botmarkers vanaf het begin van het onderzoek. In zowel de alendronaat-groep als de alfacalcidol-groep van ons onderzoek zagen we afname van de botafbraak (daling van NTX). De botaanmaak (gemeten met P1CP) was in de alendronaat-groep licht gedaald, later in de tijd niet verder afnemend en in de alfacalcidol werd een evidente stimulatie van de botaanmaak (stijging van P1CP) gevonden. In de alendronaat-groep zagen we een lichte daling van de serumcalcium concentratie in de tijd, in de alfacal-

Figuur 1. Stroomdiagram


97

cidol-groep daarentegen een zeer lichte stijging. Het PTH in de alendronaat-groep steeg; in de alfacalcidolgroep zagen we aanvankelijk een daling van het PTH, met normalisering ervan tegen het einde van het onderzoek. Bij regressie analyse bleek dat veranderingen in botmarkers de verandering in BMD niet konden voorspellen, ook werden geen correlaties gevonden tussen biochemische veranderingen van botmetabolisme en BMD. We concludeerden dat zowel alendronaat als alfacalcidol botafbraak kunnen remmen. Behandeling met alendronaat leidt tot een toename van PTH. Dit suggereert dat bij het voorschrijven van alendronaat adequate hoeveelheden calcium en gewoon vitamine D3 moeten worden voorgeschreven. Verandering van BMD kan bij GIOP niet worden voorspeld door botmarkers. Voor de individuele patiënt die start met GC in de dagelijkse klinische praktijk is de waarde van herhaalde metingen in de tijd van botmarkers laag6. Welke stappen moeten worden genomen ten aanzien van therapeutische en diagnostische beslissingen bij de preventie van door glucocorticoïden geïnduceerde osteoporose? Heden ten dage hebben artsen meer interesse voor preventie en behandeling van GIOP dan tien jaar geleden. Er bestaan meer mogelijkheden voor behandeling en met de BMD zijn we in staat om bij patiënten die starten met GC of bij patiënten die langdurig GC gebruiken, het risico op fracturen in te schatten. We ontwikkelden een stroomdiagram (figuur 1) voor het maken van keuzes bij de preventie van GIOP. Dit stroomdiagram is ontwikkeld door een groep van experts op het gebied van osteoporose van de Neder landse Vereniging voor Reumatologie en zijn deels gebaseerd op gegevens uit de medisch wetenschappelijke literatuur. Factoren die van invloed zijn op het maken van beslissingen ten aanzien van therapie en diagnostiek zijn onder andere startdosering van GC, fracturen in het verleden, leeftijd, geslacht, hormonale status van de vrouw (voor of na de menopauze) en de BMD. Er werden drie groepen patiënten onderscheiden. Een groep patiënten die aanving met een GC dosering van >15 milligram per dag of een fractuur in het verleden had (bij leeftijd ouder dan 50 jaar). Deze groep werd beschouwd als een groep patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van osteoporose en het verkrijgen van fracturen. Een groep patiënten die aanvingen met een GC dosering tussen de 7,5 en 15 milligram per dag en een groep die aanving met een GC dosering <7,5 milligram per dag. Geconcludeerd werd dat patiënten met een hoog risico op het ontwikkelen van GIOP (patiënten met een GC aanvangsdosering van >15 milligram per dag en/of een wervelfractuur in het verleden, vrouwen na de menopauze en mannen ouder dan 70 jaar met een GC dosering tussen de 7,5 en 15 milligram per dag) vrijwel direct bij aanvang van de GC therapie moeten starten met een bisfosfonaat. BMD meting in deze groep is niet noodzakelijk. BMD meting is alleen zinvol bij vrouwen voor de menopauze en mannen jonger dan 70 jaar die starten met GC <15 milligram per dag7. 98

Conclusies uit dit proefschrift De volgende conclusies worden in het proefschrift beschreven: • Bij patiënten met RA die worden behandeld met GC komen tweemaal zoveel wervelfracturen voor dan bij RA patiënten die niet behandeld worden met GC. Elke 1-milligram stijging van de dagelijkse GC dosis doet het risico op wervelfracturen toenemen. • Het botmetabolisme van RA patiënten is veranderd. In vergelijking met gezonde controles blijkt bij RA patiënten de botafbraak te zijn toegenomen en verloopt de botaanmaak vrijwel normaal of wordt deze soms zelfs licht onderdrukt. Deze ontkoppeling van botafbraak en aanmaak kan leiden tot verlies van bot. • Geactiveerde vitamine D3-metabolieten zijn effectief in het voorkomen van GIOP. • Alendronaat is effectiever dan alfacalcidol ter preventie van GIOP. • Alendronaat en alfacalcidol zijn niet kosten-effectief bij preventie van GIOP in een populatie patiënten met een gemiddelde leeftijd van 60 jaar of ouder, die start met GC therapie in een dosering van 7,5 milligram of meer. • Het meten van botmarkers voor het voorspellen van BMD verandering bij patiënten die GC gebruiken is niet zinvol. • Bij patiënten die starten met GC therapie in een dosering van > 15 milligram per dag en/of met een wervelfractuur op de leeftijd ouder dan 50 jaar, vrouwen na de menopauze en mannen ouder dan 70 jaar met een GC aanvangsdosering van tussen de 7,5 en 15 milligram per dag, moeten vrijwel direct na aanvang met de GC therapie starten met een bisfosfonaat ter preventie van GIOP. BMD meting in deze patiënten-groep is niet zinvol. Literatuur 1. de Nijs RN, Jacobs JW, Bijlsma JW et al. Prevalence of vertebral deformities and symptomatic vertebral fractures in corticosteroid treated patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2001; 40: 1375-1383. 2. Jacobs JW, de Nijs RN, Lems WF, Bijlsma JW. Bone metabolism in rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2000; 18: S5-S11. 3. de Nijs RN, Jacobs JW, Algra A, Lems WF, Bijlsma JW. Prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis with active vitamin D(3) analogues: a review with metaanalysis of randomized controlled trials including organ transplantation studies. Osteoporos Int 2004; 15: 589-602. 4. de Nijs RN, Jacobs JW, Lems WF et al. Alendronate or alfacalcidol in glucocorticoid-induced osteoporosis. N Engl J Med 2006; 355: 675-684. 5. de Nijs RN, Buskens E, De Laet C et al. Cost-effectiveness of prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis with alendronate or alfacalcidol. Submitted 2007. 6. Jacobs JW, de Nijs RN, Lems WF et al. Prevention of glucocorticoid-induced osteoporosis with alendronate or alfacalcidol: relations between change in bone mineral density, bone markers and calcium homeostasis. J Rheumatol 2007; 34: 1051-1057. 7. Geusens PP, de Nijs RN, Lems WF et al. Prevention of glucocorticoid osteoporosis: a consensus document of the Dutch Society for Rheumatology. Ann Rheum Dis 2004; 63: 324-325.


Publicaties

Máxima Medisch Centrum onderzoek in andere tijdschriften Samenvatting Deze rubriek is samengesteld uit artikelen die aan de redactie zijn toegezonden door medewerkers van Máxima Medisch Centrum. Deze artikelen verschenen in andere tijdschriften dan Medisch Journaal. De redactie behoudt zich het recht voor om per artikel steeds een kleine samenvatting van de inhoud te vermelden. Onderstaand overzicht betreft artikelen verschenen in de tweede helft van 2006.

Gastro-enteropancreatische neuro-endocriene tumoren (carcinoïde tumoren): definitie, kliniek, diagnostiek en therapie

Bodelier AG, Haak HR Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1868-1872. Carcinoïde tumoren zijn zeldzame neuro-endocriene tumoren. In 2000 is een nieuwe WHO-classificatie ontwikkeld waarmee een betere beschrijving van de tumor en zijn biologisch gedrag mogelijk is. De daarin voorgestelde aanduiding is ‘gastro-entero pancreatische neuro-endocriene tumor’ (GEP-NET). Voor visualisatie van GEP-NET’s heeft somatostatinereceptorscintigrafie de hoogste sensitiviteit. De laatste jaren zijn nieuwe tracers voor positronemissietomografie (PET) ontwikkeld, waardoor PET in de toekomst een belangrijke rol zal kunnen spelen. De primaire behandeling van een patiënt met een GEP-NET blijft chirurgische resectie van de tumor. Bij gemetastaseerde ziekte zijn meerdere palliatieve behandelingen mogelijk. Chemotherapie is weinig effectief, maar slecht gedifferentieerde, agressieve tumoren reageren beter. Met somatostatineanaloga is meestal weinig objectieve tumorrespons waarneembaar, maar met radio actief gelabelde somatostatineanaloga (peptide-receptorradionuclidetherapie) zijn betere resultaten gezien. Zie Medisch Journaal 2007; 36: 23-27. Pyridoxine dependent seizures in Dutch patients: diagnosis by elevated urinary alpha-aminoadipic semialdehyde levels

Bok LA, Struys E, Willemsen MA, Been JV, Jakobs C Arch Dis Childh 2006 Nov 6; [Epub ahead of print] Neonatale en vroeg infantiele convulsies zijn vaak symptomen van een ernstige onderliggende hersenaandoening en vormen een complex probleem met betrekking tot de differentiële diagnostiek en de behandeling. De meest voorkomende oorzaken van persisteren neonatale convulsies zijn perinatale problemen als asfyxie, intracraniële bloeding, meningitis, hypoglykemie en dergelijke. Zelden is een stofwisselingsstoornis de oorzaak van een neonatale convulsie. Behandeling dient direct te beginnen en kan niet wachten tot de resultaten van het diagnostische onderzoek bekend zijn. De behandeling van neonatale convulsies op de neonatale intensive care-units (NICU’s) in Nederland is daarom geprotocolleerd. De eerste farmacotherapeutische stap is fenobarbital eventueel gevolgd door midazolam en lidocaïne. Indien de convulsies, ondanks deze anti-epileptica, persisteren, wordt een trial met pyridoxine (=vitamine B6) geadviseerd. Enkele auteurs pleiten tevens voor een trial met pyridoxaal-fosfaat (PLP = biochemisch actieve vorm van vitamine B6) als ook met folinezuur. Bij pyridoxine afhankelijke epilepsie (‘pyridoxine dependent seizures’; PDS) verdwijnen de convulsie klinisch alsook op het EEG in de regel binnen 5 minuten. Als na verloop van tijd de pyridoxine weer wordt gestopt komen de convulsies weer terug na gemiddeld 5 tot 7 dagen. Levenslange therapie met pyridoxine is dan geïndiceerd.


PDS is zeldzaam, uit een studie die werd verricht vanuit het Maxima Medisch Centrum komt een incidentie naar voren van 1:270.000, dit wil zeggen 2 kinderen per 3 jaar in Nederland. Tot voor kort was de pathofysiologie van PDS onbekend. Wel wisten we al jaren dat het locus voor PDS op chromosoom 5q31 zou moeten liggen. Tevens was enkele jaren bekend dat pipecolinezuur in plasma en liquor werd gevonden bij kinderen met PDS. Recentelijk is ontdekt door een gecombineerde onderzoeksgroep tussen de VU en Groot-Brittannië dat de oorzaak berust op een stoornis van het lysine metabolisme. Door een enzym deficiëntie van α-AASA-dehdrogenase ontstaat een stapeling van de tussen producten pipecolinezuur, P6C en αAASA. Het gestapelde P6C bindt spontaan aan de actieve vorm van vitamine B6 (PLP), met als gevolg een secundaire depletie van vitamine B6, hetgeen tot convulsies lijdt. In het Nederlandse cohort is dit metabole onderzoek tevens verricht en werden de resultaten gepubliceerd. In deze studie bij kinderen met de klinische kenmerken van PDS werd bij 10 van de 12 kinderen een verhoogd α-AASA gevonden in de urine en plasma. Het pipecolinezuur was wel verhoogd in plasma, maar nooit in urine. Deze studie laat zien dat het, niet-belastende, onderzoek van urine op α-AASA een betrouwbare manier is om PDS aan te tonen. Derhalve kan bij deze kinderen de emotioneel belastende en potentieel gevaarlijke ‘trial of withdrawal of pyridoxine’ achterwege gelaten worden. Het DNA-onderzoek in de Nederlandse populatie is recent afgerond en zal tevens worden aangeboden voor publicatie. Vanuit MMC zal het Nederlandse cohort van kinderen met PDS de komende jaren verder worden bestudeerd. Quality of reporting of test accuracy studies in reproductive medicine: impact of the Standards for Reporting of Diagnostic Accuracy (STARD) initiative

Coppus SF, van der Veen F, Bossuyt PM, Mol BW Fert Stert 2006; 86: 1321-1329. Diagnostisch onderzoek is erg vatbaar voor verschillende vormen van systematische vertekening. Dit is echter vaak moeizaam te beoordelen door matige rapportage van het betreffende onderzoek. Methodologische richtlijnen voor het rapporteren van diagnostische studies ontbraken tot 2003, toen het STARD statement, een checklist met 25 te rapporteren items, gepubliceerd werd. In deze studie verrichtten wij een voor- en nameting in in de voortplantingsgeneeskundige literatuur om de impact van STARD op de kwaliteit van rapportage te onderzoeken. Het gemiddelde aantal items dat gerapporteerd werd bedroeg 12,1 in 1999 versus 12,4 in 2004 (p=0,70). Minder dan de helft van de geïncludeerde studies rapporteerde minder dan 50% van de STARD items, hetgeen vergelijkbaar was met andere takken van de geneeskunde. Een duidelijke verbetering van kwaliteit van rapportage na invoering van STARD kon niet aangetoond worden. Op basis van deze data werd dan ook gepleit voor het strikt naleven van de STARD criteria. Zie Medisch Journaal 2006; 35: 17-21.

99

Margin status and the risk of local recurrence after breast-conserving treatment of lobular breast cancer

Broek N van den, Sangen MJC van der, Poll-Franse LV van de, Beek MWPM van, Nieuwenhuijzen GAP, Voogd AC Breast Cancer Res Treat, 2006: Nov 18. Het invasieve lobulaire borstcarcinoom is bekend voor zijn multicentriciteit en de daarmee geassocieerde grotere kans op incomplete resectie na lumpectomie. In deze studie werd de invloed van positieve chirurgische resectievlakken bestudeerd. 416 patiënten werden onderzocht. In 29% was na de eerste lumpectomie het resectievlak niet vrij. Ook na re-operatie bleken in 17% van de patiënten de chirurgische resectievlakken nog steeds niet vrij. Het 5-jaars actuariële risico op lokaal recidief was 3,5% en het 5-jaars risico was 6,4%. Hierbij was er geen invloed van een al of niet positief chirurgisch resectievlak. Patiënten met invasief lobulair carcinoom en positieve resectievlakken hebben desondanks dus nog steeds een laag risico op een locaal recidief. Review article: thiopurines in inflammatory bowel disease

Derijks LJ, Gilissen LP, Hooymans PM, Hommes DW Aliment Pharmacol Ther 2006;24: 715-729. In de laatste decennia is de kennis over de farmacologie en farmacogenetica van thiopurines drastisch toegenomen, hetgeen heeft geleid tot de ontwikkeling van nieuwe strategieën om de effectiviteit van deze geneesmiddelgroep te verbeteren en toxiciteit te verminderen. In dit reviewartikel wordt ‘the state of the art’ besproken met betrekking tot thiopurine effectiviteit, toxiciteit, farmacologie, farmacogenetica en interacties bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD). Hierbij wordt speciaal aandacht besteed aan nieuwe behandelstrategieën. Tot deze strategieën behoren therapeutic drug monitoring (TDM), het genotyperen van twee cruciale enzymen in het thiopurine metabolisme (TPMT, ITPA) en het gebruik van 6-thioguanine (6-TG) als zodanig. Nieuwe strategieën voor het optimaliseren van thiopurine farmacotherapie van IBD zijn veelbelovend. TDM en TPMT genotypering zijn belangrijke instrumenten voor het individualiseren van thiopurine farmacotherapie, waarbij de kans toxiciteit wordt geminimaliseerd en de kans op effectiviteit wordt verbeterd. ITPA genotypering kan worden toegepast bij onverklaarbare myelotoxiciteit. Bij azathioprine- of 6-mercaptopurine intolerantie lijkt 6-TG een veelbelovend alternatief. Er moet echter meer kennis worden verzameld over de potentiële hepatotoxiciteit van 6-TG, voordat dit geneesmiddel op grote schaal kan worden ingezet bij IBD. Keelpijn en een gezwollen hals: syndroom van Lemierre tot het tegendeel bewezen is

Fleskens A, Scheltinga M, Eerten P, Verhoef L, Pasmans H, Vreugdenhil G Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 2461-66. In deze klinische les worden twee patiënten met het syndroom van Lemierre beschreven, een bacterieel ziektebeeld dat wordt gekarakteriseerd door keelpijn, koorts, en opstollen van de halsaders. Een der patiënten overlijdt, een tweede geneest na snelle herkenning restloos. Patiënten kunnen ernstig ziek worden als klompjes stolsel, geladen met bacteriën, vanuit de opgestolde halsader naar andere lichaamsregio’s worden versleept. De verwekker is een Fusobacterium necroferum, een bacterie die goed gevoelig is voor standaard antibiotica. Iedere patiënt met een keelontsteking en een pijnlijk gezwollen hals, al dan niet met pulmonale symptomen, heeft deze ziekte tot het tegendeel bewezen is.

100

Influenza A op de kinderleeftijd

Donker AE, Verduin K, Van Gent R Tijdsch Kindergeneesk 2006; 74 (5): 196-199. Influenza A is een gevaar, zowel voor de individuele patiënt als voor de volksgezondheid. Kinderen spelen een belangrijke rol in de transmissie van influenza. Bovendien leidt influenza tot veel ziekenhuisopnames, absentie van school en werk van jonge kinderen en hun ouders. De behandeling van influenza is symptomatisch, aangezien er geen evidence is wat betreft de effectiviteit en veiligheid van antivirale middelen bij kinderen. Of er plaats is voor vaccinatie dient nog goed onderzocht te worden, zowel bij gezonde kinderen als kinderen met een onder liggend lijden. Wij beschrijven vier kinderen die een influenza infectie doormaakten en illustreren dat de presentatie zeer wisselend kan zijn, van onschuldig tot levensbedreigend. Evaluation of adnexal masses with threedimensional ultrasonography

Geomini PM, Kluivers KB, Moret E, Bremer GL, Kruitwagen RF, Mol BW Obstet Gynecol. 2006;108:1167-1175. Het doel van deze studie was om te bepalen of driedimensionale echoscopie een waarde heeft in de risico inschatting op maligniteit in geval van een afwijkend ovarium. Er werden 181 vrouwen met een afwijkend ovarium geïncludeerd in deze prospectieve multicentrum studie (144 patiënten met benigne afwijkingen, 26 patiënten met maligne afwijkingen en 11 patiënten met borderline tumoren). De aanwezigheid van centrale vaten in een afwijkend ovarium, zoals gezien met driedimensionale echoscopie, de mean-gray index (maat voor gemiddelde grijswaarde) en de flow-index (maat voor hoeveelheid flow) zijn mogelijk belangrijke parameters om het maligne ovarium te onderscheiden van het benigne ovarium. Toxicity of 6-thioguanine: no hepatotoxicity in a series of IBD patients treated with long term, low dose 6-thioguanine. Some evidence for dose or metabolite level dependent effects?

Gilissen LP, Derijks LJ, Driessen A, Bos LP, Hooymans PM, Stockbrugger RW, Engels LG Dig Liver Dis 2007 Feb; 39(2): 156-159. [epub 2006 Dec 26]. 6-Thioguanine (6-TG) wordt voor inflammatoir darmlijden (IBD) gebruikt sinds 2001, met veelbelovende korte termijn resultaten. In 2003 werden de eerste aanwijzingen gepubliceerd met betrekking tot 6-TG geïnduceerde nodulaire regeneratieve hyperplasie (NRH) van de lever. Het doel van deze studie was onze IBD-populatie die langdurig met 6-TG behandeld was te controleren op de aanwezigheid van NRH. Hiertoe werden IBD-patiënten die tenminste 24 maanden 6-TG gebruikten gevraagd een leverbiopsie en MRIscan te ondergaan. Dertien van de 14 patiënten die minimaal 24 maanden 6-TG gebruikten werden geïncludeerd na het verkrijgen van schriftelijke informed consent. NRH kon niet worden aangetoond met leverhistologie of MRI. De gemiddelde 6-TG therapieduur was 36 maanden, de gemiddelde 6-TG dagdosering was 18,8 mg (0,28m/kg) en de gemiddelde 6-thioguaninenucleotide (6TGN) spiegel was 705 picomol / 8x108 RBC. In deze studie kon geen NRH van de lever worden aangetoond bij langdurig met 6-TG behandelde IBD-patiënten. De 6-TG dosering en de 6-TGN spiegels waren significant lager dan bij eerder gerapporteerde NRH-cases, hetgeen de suggestie wekt dat er sprake is van een dosis- en/of metabolietspiegelgerelateerd fenomeen. In andere studie wordt NRH ook gerelateerd aan IBD-pathologie zelf en de behandeling daarvan met azathio prine en 6-mercaptopurine. Het gebruik van 6-TG voor IBD is omstreden door de verontrustende publicaties over het optreden van NRH van de lever.


Publicaties In onze IBD-populatie, die langdurig werd behandeld met laag gedoseerd 6-TG resulterend in lage 6-TGN spiegels, kon geen NRH worden aangetoond. Daardoor lijkt 6-TG nog steeds een alternatief bij IBD-patiënten die intolerant zijn voor andere immunosuppressiva, zij het laaggedoseerd en dient de toepassing altijd vergezeld te gaan van frequente metabolietspiegelmetingen en leverfunctietesten. Pancytopenia due to high 6-methylmercaptopurine levels in a 6-mercaptopurine treated patient with Crohn’s disease

Gilissen LP, Derijks LJ, Verhoeven HM, Bierau J, Hooymans PM, Hommes DW, Engels LG Dig Liver Dis 2007; 39:182-186. Dit casereport beschrijft een 23-jarige patiënte met de ziekte van Crohn die behandeld werd met mesalazine en prednisolon waaraan 6-mercaptopurine in een dosering van 100 mg per dag (1,7 mg/kg) werd toegevoegd vanwege aanhoudende ziekteactiviteit. Een maand later had ze koorts en een daverende pancytopenie. De 6-mercaptopurineribonucleotide (6-MMPR) spiegel was extreem hoog, te weten 57000 picomol / 8x108 RBC en 6-thioguaninenucleotide spiegel was subtherapeutisch, namelijk 126 picomol / 8x108 RBC. Genotypering liet wild type thiopurine Smethyltransferase (TPMT) en wild type inosine trifosfaat pyrofosfatase (ITPase) allelen zien. TPMT en ITPase activiteit waren normaal. 6-Mercaptopurine werd gestaakt en de pancytopenie herstelde spontaan binnen enkele weken met het zakken van de 6-MMPR spiegel. Epstein-Barr virus, cytomegalovirus en herpesvirus infecties werden middels serologie geëxcludeerd. Dit is het eerste casereport van een pancytopenie als gevolg van een extreem verhoogde 6-MMPR spiegel. Er werd geen relatie gevonden tussen pancytopenie en TPMT en/of ITPase genotype. Klaarblijkelijk kunnen 6-MMPR metabolieten pancytopenie veroorzaken, zoals reeds bekend was voor de 6-TGN metabolieten. Azathioprine/methylprednisolone versus cyclophosphamide in proliferative lupus nephritis. A randomized controlled trial

Grootscholten C, Ligtenberg G, Hagen EC, van den Wall Bake AWL, de Glas-Vos JW, Bijl M, Assmann KJ, Bruijn JA, Weening JJ, van Houwelingen HC, Derksen RHWM, Berden JHM. Kidney Int 2006; 70: 732-742. Tot heden beschouwde men intraveneuze cyclofosfamide pulsen gecombineerd met orale corticosteroïden als de standaard behandeling voor proliferatieve lupus glomerulonefritis. Van aza thioprine, een minder toxisch alternatief, is nooit aangetoond dat dit minder goede resultaten gaf. In de eerste Nederlandse lupus nefritis studie, waarin wij tussen 1995 en 2001 patiënten includeerden, werden 87 patiënten met proliferatieve lupus nefritis gerandomiseerd voor een behandeling met ofwel cyclofosfamide pulsen (750 mg/m2, 13 pulsen in 2 jaar tijd) gecombineerd met oraal prednison (CY groep), ofwel azathioprine (2 mg/kg/dag gedurende 2 jaar) gecombineerd met intraveneus methylprednisolon (3x3 pulsen van 1000 mg) en oraal prednison (AZA groep). Na een mediane follow-up van 5,7 jaar kwam verdubbeling van het serum creatinine vaker voor in de AZA groep, hoewel dit verschil niet statistisch significant was (relatief risico (RR) 4,1 met 95% betrouwbaarheidsinterval (95% CI) 0,8-20,4). Recidieven van de lupus nefritis kwamen vaker voor in de AZA groep (RR 8,8; 95% CI 1,5-31,8). Serum creatinine en proteïnurie bij de laatste controle verschilden niet tussen de twee groepen. Bovendien was bij 88,4% van de patiënten in de AZA groep nog steeds geen behandeling met cyclofosfamide nodig gebleken. In de eerste 2 jaren was de frequentie van remissies niet verschillend tussen de 2 groepen, maar bleken infecties, vooral met Herpes Zoster virus, meer voor te komen in de AZA groep. Parameters voor de ovariële functie verschilden niet tussen de 2 groepen.


Samenvattend was cyclofosfamide beter dan azathioprine met betrekking tot renale recidieven en Herpes Zoster infecties. Bij de laatste controle waren er echter geen verschillen in serum creatinine of proteïnurie tussen de groepen. Omdat ons onderzoek echter onvoldoende statistische power had, is een langere follow-up nodig om eventuele verschillen duidelijk te maken. Primaire amenorroe: constitutioneel vertraagde puberteit of hormonale stoornis

Van der Heyden JC, Janssens LP, Drop SL Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1433-1438. Uitgebreide differentiaaldiagnose bij jonge vrouwen met primaire amenorroe, achterblijvende secundaire geslachtskenmerken en normale vrouwelijke genitalia externa wordt hier beschreven. Door middel van een gerichte anamnese met daarna een bepaling van de serumwaarden van FSH en LH kan men beter differentiëren tussen constitutioneel vertraagde puberteit, hypogonadotroop hypogonadisme en hypergonadotroop hypogonadisme. Vervolgens dient gestructureerd onderzoek plaats te vinden om de differentiaaldiagnose van deze afzonderlijke categorieën uit te werken en zo tot een diagnose te komen. Steal in hemodialysis patients depends on type of vascular access

Hoek F, Scheltinga M, Kouwenberg I, Moret K, Beerenhout C, Tordoir J Eur J Vasc Endov Surg 2006; 32: 710-717. ‘Steal’ ontstaat indien een hemodialyseshunt bloed onttrekt aan een hand. Doel van deze studie was om incidentie en ernst van steal te onderzoeken in 3 verschillende groepen dialysepatiënten. Een ‘steal-vragenlijst’ werd op basis van de literatuur vervaardigd, en bij patiënten met een hoge steal-score werd een aantal experimentele technieken gebruikt om steal objectief te kunnen vaststellen. De resultaten laten zien dat meer dan 75% van de elleboogsfistels enige vorm van steal vertoont vergeleken met 40% van de polsfistels. Vingerdrukken en kracht bleken veel lager in een steal-arm vergeleken met de gezonde zijde. Concordance between school outcomes and developmental follow-up results of very preterm and/ or low birth weight children at the age of 5 years

Van Kessel-Feddema B, Sondaar M, de Kleine M, Verhaak C, van Baar A Eur J Pediatr 2006, online 17 november. Lange-termijn follow-upstudies van zeer preterm geboren kinderen laten een hoge frequentie van ontwikkelingsstoornissen zien. Deze stoornissen werden vroeger als niet als beperkend beschouwd, maar interfereren wel degelijk met het dagelijks functioneren en met de vorderingen op school. Van Kessel-Feddema et al. onderzochten de ontwikkeling en de schoolresultaten van 355 preterm geboren kinderen op de leeftijd van 5 jaar (gemiddelde zwangerschapsduur 30,2 weken, gemiddeld geboortegewicht 1272 gram). Kinderen met zeer ernstige handicaps werden geëxcludeerd. Zoals verwacht was er een grote overeenkomst (72%) tussen de verstandelijke ontwikkeling en de schoolresultaten, maar 15% van de onderzochte kinderen had slechtere schoolresultaten dan op grond van hun ontwikkeling mocht worden verwacht en 13% betere. In de eerste groep waren jongens en dysmature kinderen met motorische stoornissen of taalproblemen oververtegenwoordigd. De kinderen in de tweede groep waren in de neonatale periode relatief weinig ziek geweest en hadden, ten opzichte van de door de school wel opgemerkte kinderen, een slechts gering verminderde intelligentie. Conclusies: Scholen hebben een goed inzicht in de mogelijkheden van preterm geboren kinderen met een goede of met een slechte verstandelijke ontwikkeling. De beoordeling van de tussenliggende groep zou verbeterd kunnen worden.

101

Is paediatric assessment of motor development of very preterm and low-birthweight children appropriate?

Long-term survival of T1 and T2 lymph nodenegative breast cancer patients according to mitotic activity index: A population-based study

De Kleine MJK, Nijhuis-van der Sanden MWG, den Ouden AL

Louwman WJ, Beek MWPM van, Schapers RFM, Tutein Nolthenius-Puylaert MBCJE, Diest PJ van, Roumen RM, Coebergh JWW

Acta Paediatr 2006; 95:1202-1208. Kinderen die te vroeg of met een zeer laag gewicht worden geboren, lopen kans op motorische stoornissen, ook op latere leeftijd. Uit een studie van De Kleine et al. blijkt echter dat het onderzoek van de motoriek van deze kinderen op 5-jarige leeftijd, zoals dat routinematig wordt uitgevoerd door kinderartsen op de polikliniek, vaak insufficiënt is. Bij 396 5-jarigen die te vroeg of met een laag geboortegewicht ter wereld waren gekomen, vergeleken zij het onderzoek van de motoriek zoals dat werd verricht door kinderartsen (algemene beoordeling van de motorische ontwikkeling, onderzoek volgens de Touwenmethode en de ‘Denver development screening test’) met de goudstandaard (de ‘Movement ABC’-test), die wordt uitgevoerd door kinderfysiotherapeuten. Bij de Movement ABC-test werd de motoriek van 20,5% van de kinderen als abnormaal geclassificeerd; bovendien werd bij 22,5% van de kinderen de motorische ontwikkeling als mogelijk afwijkend beoordeeld. Bij onderzoek door een kinderarts waren deze percentages respectievelijk 4,5 en 4,8. De sensitiviteit van het laatstgenoemde onderzoek was 0,19, met een negatief voorspellende waarde van 0,61. Survival after negative sentinel lymph node biopsy in breast cancer at least equivalent to after negative extensive axillary dissection

Kuijt GP, van de Poll-Franse LV, Voogd AC, Nieuwenhuijzen GA, Roumen RM Eur J Surg Oncol 2006 Dec 28; [Epub ahead of print] Nu de schildwachtklier (SWK) procedure bij borstkanker overal is ingevoerd ontstaat de vraag of de groep patiënten met alleen een negatieve SWK procedure zonder een aanvullende okselklierdissectie (OKD) een even goede overleving heeft als de groep patiënten met een negatieve okselklierdissectie. Patiëntengegevens geregistreerd bij het Integraal Kankercentrum Zuid in de periode 1989-2002 zijn geanalyseerd om de overleving na een negatieve SWK procedure zonder aanvullende OKD te vergelijken met de overleving na een negatieve complexe OKD (gedefinieerd als een procedure waarbij tien of meer negatieve klieren werden gevonden). De resultaten werden vervolgens gecorrigeerd voor leeftijd, tumorgrootte, tumorlokalisatie, tumorhistologie, tumorgraad, mitotische activiteitsindex, hormoon receptor status, lokale en systemische behandeling in uni- en multivariate analyse. Tussen 1989-2002 waren er 7.974 borstkanker patiënten geregistreerd. Hiervan hadden 880 patiënten een negatieve SWK procedure en hadden 1.681 patiënten een negatieve volledige OKD. De overblijvende patiënten bleven buiten beschouwing omdat bij 2.869 patiënten positieve klieren, bij 1.790 patiënten minder dan tien klieren en bij 754 patiënten onbekend was hoeveel klieren waren gevonden. Ruwe vijf-jaars overleving was 85% voor de negatieve OKD groep en 89% voor de negatieve SWK groep (p=0,026). Na correctie voor bovenstaande factoren in multivariate Cox-regressie analyse, was het relatief risico om te overlijden na een negatieve OKD versus een negatieve SWK 1,23 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,93-1,64). De auteurs concluderen dat overleving na een negatieve SWK procedure zonder OKD minstens even goed is als na een degelijke OKD waarbij tien of meer klieren werden gevonden. Het is dus veilig om een OKD achterwege te laten bij borstkankerpatiënten met een negatieve SWK procedure.

102

Int J Cancer 2006; 118: 2310-2314. Lymfkliernegatieve borstkankerpatiënten hebben een relatief goede prognose, doch uiteindelijk zal 1/3 overlijden aan de ziekte. Retrospectief werd onderzocht of de mitotische activiteitsindex risicopatiënten kon selecteren. 468 lymfkliernegatieve patiënten met een tumor < 5 cm en die alleen locoregionale therapie kregen, werden onderzocht. De relatieve overleving verschilde significant volgens de mitotische activiteitsindex (p = 0,05). Dit verschil ontstond al in de eerste 5 jaar na diagnose en bleef daarna constant. De mitotische activiteitsindex voorspelde dus in belangrijke mate de lange termijn overleving van T1/T2 N0 borstkanker. Clinical management of women with metastastic breast cancer: a descriptive study according to a group

Manders K, van de Poll-Franssen LV, Creemers GJ, Vreugdenhil G, van der Sangen MJ, Nieuwenhuijzen GA, Roumen RM, Voogd AC BMC Cancer 2006; 6:179. Het primaire doel van de behandeling van patiënten met gemetastaseerde ziekte is palliatie. Het doel van de huidige studie was het beschrijven en kwan tificeren van de klinische aanpak en palliatieve strategie bij patiënten met gemetastaseerd mammacarcinoom en te kijken of er verschillen bestonden tussen leeftijdsgroepen. Gebruik werd gemaakt van de data van het documentatieproject van het IKZ regio Eindhoven. 116 Patiënten werden onderzocht. Met name de jongere leeftijdsgroep (onder de 50 jaar) ontwikkelde veel vaker metastasen in het centraal zenuwstelsel. Chemotherapie werd vooral toegepast in de jongere leeftijdscategorieën en nam af met het stijgen van de leeftijd. Hormonale therapie werd in alle leeftijdscategorieën evenveel toegepast. Radiotherapie werd bij 68% van de patiënten toegepast en nam ook af met het stijgen van de leeftijd. 77% van de toegepaste radiotherapie sessies leidde tot verlichting of verdwijnen van de klachten. De auteurs concluderen dat patiënten boven de 70 jaar minder vaak met chemotherapie en bestraling worden behandeld, zonder dat uit deze studie duidelijk wordt op grond waarvan dit plaatsvindt. An improved adaptive power line interference canceller for electrocardiography

Martens SM, Mischi M, Oei SG, Bergmans JW IEEE Trans Biomed Eng 2006; 53: 2220-2231. Het elektriciteitsnet kan hinderlijke verstoringen geven bij het vervaardigen van een elektrocardiogram (ECG). Als het de bedoeling is om een foetaal elektrocardiogram te verkrijgen via de buikwand van de moeder zijn deze verstoringen nog hinderlijker. Om die reden is in het samenwerkingsverband tussen MMC en TU/e een nieuwe methode ontwikkeld om de verstoring door het elektriciteitsnet te verwijderen. De nieuwe methode is getest op een ECG signaal dat vervuild is met een kunstmatig elektriciteitsnet signaal. De verbeterde methode heeft een signaal-ruis verhouding (SNR) die 30 dB beter is dan de SNR van de momenteel in gebruik zijnde methodes.


Publicaties Detection of HER2 amplification in breast carcinomas: Comparison of Multiplex Ligationdependent Probe Amplification (MPLA) and Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) combined with automated spot counting

Lymfatic mapping and sentinel node harvesting with recurrent breast cancer

Moerland E, Hezik RL van, Aa TC van der, Beek MWPM van, Brule AJ van den

De schildwachtklierprocedure is inmiddels standaard bij het primaire mammacarcinoom. In deze studie wordt de uitvoerbaarheid van de schildwachtklierprocedure bij een recidief mammacarcinoom onderzocht. Twaalf patiënten met een recidief carcinoom in de mamma ofwel in het amputatielitteken, ondergingen een standaard lymfo scintigrafie en peroperatieve patent blauw injectie om schildwachtklieren, die gevisualiseerd werden, op te sporen. Dit lukte bij 10 patiënten. Indien een eerdere complete okselklierdissectie had plaatsgevonden, werden frequenter aberrante drainagepatronen ontdekt. Driemaal naar de parasternale keten en bij vier patiënten naar de contralaterale oksel. Op basis van deze zogenaamde recidief schildwachtklierprocedure werd bij 7 van de 12 patiënten het behandelingsplan aangepast. De auteurs concluderen dan ook dat het zogenaamde ‘lymfatic mapping’ en het uitvoeren van een recidief schildwachtklierprocedure goed uitvoerbaar is en zeer informatief kan zijn bij patiënten die zich presenteren met een locaal recidief van een mammacarcinoom.

Cell Oncol 2006; 28: 151-159. In deze studie werd Her2/Neu-gen amplificatie onderzocht met de FISH techniek (fluorescentie in situ hybridisatie) en met de multiplex ligation dependent probe amplification techniek (MLPA). De laatste betreft een PCR techniek, waarbij meerdere genen tegelijk op overexpressie onderzocht kunnen worden. Het onderzoek werd verricht op paraffinecoupes van 46 patiënten met behulp van een gedigitaliseerde, geautomatiseerde spot counting. Op een enkele uitzondering na, werden alle FISH positieve gevallen ook bevestigd met de MLPA techniek. De algehele concordantie tussen FISH en MLPA was 98%. MLPA is een betrouwbare techniek en zou als alternatief gebruikt kunnen worden voor bepaling van de Her2/Neu status. From Trousseau to angiogenesis: the link between the haemostatic system and cancer

Nijziel MR, van Oerle R, Hillen HF, Hamulyak K Neth J Med 2006; 64: 403-410. Tumorcellen kunnen op meerdere niveaus het stollingssysteem activeren, zowel in de primaire hemostase met de activatie van trombocyten en de Von Willebrand Factor als in de secundaire hemostase met de expressie van tissue factor leidend tot de vorming van fibrine. Dit fibrine vormt de matrix waarin tumorcellen nieuwe bloedvaatjes maken, de zogenaamde angiogenese. Via deze nieuwe bloedvaatjes verzekert de tumor zich van de aanvoer van zuurstof en voedingsstoffen om te kunnen groeien. Bovendien kunnen de tumorcellen zich verspreiden via de gevormde bloedvaatjes en zo uitzaaien in het lichaam. Verschillende onderdelen van het stollingssysteem spelen een belangrijke rol bij de angiogenese, de groei en de metastasering van tumorcellen. De interactie tussen tumorcellen en het stollingssysteem leidt tot een verhoogde staat van activiteit van het stollingssysteem, hypercoagulabiliteit genoemd. Als afgeleide hiervan zien we in de klinische praktijk een toename van veneuze trombo-embolieën bij kankerpatiënten. De recidiverende tromboflebitis die voorkomt bij kankerpatiënten wordt het syndroom van Trousseau genoemd, naar de eerste beschrijver ervan. Dit review artikel beschrijft alle bekende mechanismen van de activatie van het stollingssysteem door kankercellen, de invloed ervan op de angiogenese, de rol van laag moleculaire heparines en de toekomstige ontwikkelingen. Behavioural and emotional problems in very preterm and very low birthweight infants at age 5 years

Reijneveld SA, de Kleine MJK, van Baar AL, Kollée LAA, Verhaak CM, Verhulst FC, Verloove-Vanhorick SP

Roumen RM, Kuijt GP, Liem IG Eur J Surg Oncol 2006; 32: 1076-1081.

Abdominale intercostale neuralgie: een vergeten oorzaak van buikpijn

Roumen RMH en Scheltinga MRM Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 1909-1915. Vier volwassen patiënten (3 vrouwen van 39, 36 and 58 jaar, en een man van 51 jaar) hadden al geruime tijd buikpijn. De pijn kon door druk op een klein gebiedje worden opgeroepen. Alle individuen vertoonden bij lichamelijk onderzoek een positief teken van Carnett, dwz toegenomen pijn onder de palperende vinger van de onderzoeker, bij gestrekt opheffen van de benen, of bij bewegen van de kin naar de borst. Deze test discrimineert tussen buikwandgerelateerde pijn (parietale) en viscerale pijn. Onder de diagnose ‘entrapment van anterieure cutane takken’ (ACNES, anterior cutaneous nerve entrapment syndrome) van intercostale zenuwen ontvingen allen een locale injectie met lidocaïne. Zij bleken na 10 minuten pijnvrij, bij één patiënt zelfs met blijvend effect. Bij de andere drie werd een chirurgische exploratie uitgevoerd met succesvolle verwijdering van de geïrriteerde zenuwtakken. ACNES is een relatief onbekend pijnsyndroom. Deze diagnose blijkt vaak pas na vele onderzoeken, veelal ook na vruchteloze chirurgische buikingrepen. Er moet bij chronische buikpijn zonder objectiveerbare afwijkingen altijd aan dit syndroom worden gedacht. Zie Medisch Journaal 2006; 35: 173-178. Een man met een pijnlijke, rode, gezwollen vinger

Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2006;91:F423-428.

Van der Steeg HJJ, Roumen RMH

Reijneveld et al. onderzochten 431 kinderen van 5 jaar die te vroeg of met zeer laag gewicht werden geboren, en vonden dat de prevalentie van emotionele of gedragsproblemen bij hen groter was dan bij kinderen van dezelfde leeftijd uit de algemene bevolking (13,2% versus 8,7%; oddsratio: 1,60; 95%-BI: 1,18-2,17).

Ned Tijdschr Geneeskd 2006; 150: 2196.


Een 35-jarige man presenteerde zich met een panaritium tendinosum en lymfangitis van zijn arm, veroorzaakt door een groep A β-hemolytische streptokok infectie na een splinterverwonding. Een panaritium wordt chirurgisch behandeld, de begeleidende lymfangitis met antibiotica (penicilline of cefalosporine).

103

Increased risk of second malignancies after in situ breast carcinoma in a popuplation-based registry

Adequacy of peritoneal dialyses and the importance of preserving residual renal function

Soerjomataram, I, Louwman WJ, van der Sangen MJ. Roumen RM, Coebergh JW

Van den Wall Bake AWL, Kooman JP, Lange JM, Smit W

Br J Cancer 2006; 95: 393-397. Op basis van de IKZ-regio Eindhoven gedocumenteerde gegevens werden 1267 patiënten met een primair mammacarcinoma in situ vervolgd. Elf procent van hen ontwikkelde een secundaire invasieve kanker. Een zogenaamd in situ carcinoom van de mamma betekende een tweevoudig verhoogd risico op een secundaire maligniteit, waarbij het risico het hoogst was voor een tweede invasief mammacarcinoom, gevolgd door huidkanker. Dit verhoogde risico op een secundaire maligniteit was onafhankelijk van de leeftijd bij diagnose, type van de initiële therapie, het histologische type van het in situ carcinoom en de periode van diagnose.

104

Nephrol Dial Transplant 2006; 21:ii34-37. Review. De gezondheidstoestand en de overleving van dialyse patiënten hangt niet alleen af van het verwijderen van afvalstoffen en het teveel aan water en zout, maar tevens van de preventie van cardiovasculaire complicaties door handhaven van normovolemie en een goede regulatie van de bloeddruk, en het voorkomen van ectopische calcificaties. Daarnaast verdient het bewaken van een goede voedingstoestand en een voldoende verwijdering van de zogenaamde ‘middel moleculen’ veel aandacht bij patiënten die langdurig nierfunctievervangende behandeling ondergaan. In dit overzichtsartikel bespreken wij de optimale klaring van kleinmoleculaire stoffen en de KT/V als parameter hiervoor bij peritoneaal dialyse, en de grote rol die de nog aanwezige restnierfunctie hierbij speelt. Ook bespreken wij de factoren die het in stand houden van deze restnierfunctie bepalen.


Lyme-borreliose: soms ongrijpbaar, vaak behandelbaar. Intelligente medische apparatuur: mag dat?

Recommend Documents