19 • 5• 2009
Pemetrexed MUDr. Leona Koubková Pneumologická klinika UK 2. LF a FN Motol, Praha
Souhrn Pemetrexed je antifolátové cytostatikum, které prokázalo účinnost v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC). V současné době se v klinické praxi používá ve čtyřech indikacích, tj. v první linii léčby maligního mezoteliomu pleury a v první linii, v udržovací terapii a ve druhé linii léčby nemalobuněčného karcinomu plic. Pemetrexed prokazuje stabilně vyšší účinnost u neskvamózních typů tumoru. Poslední výsledky v indikaci udržovací terapie přinesly nový náhled na standardní léčebné režimy NSCLC.
Lékové profily
Koubková L. Pemetrexed. Remedia 2009; 19: 331–335.
Klíčová slova: pemetrexed – nemalobuněčný karcinom plic – neskvamózní histologie – maligní mezoteliom pleury.
Summary Koubkova L. Pemetrexed. Remedia 2009; 19: 331–335. Pemetrexed is an antifolate chemotherapy agent that proved effective in the treatment of non-small cell lung cancer (NSCLC). It is currently used in the clinical practice for the following four indications: first-line treatment of malignant pleural mesothelioma and first-line treatment, maintenance treatment and second-line treatment of NSCLC. Pemetrexed is consistently more effective in non-squamous cancers. The most recent results of pemetrexed as the maintenance therapy brought new insight into the standard NSCLC treatment regimens. Key words: pemetrexed – non-small cell lung cancer – non-squamous histology – malignant pleural mesothelioma.
Úvod Karcinom plic je jedním z nejãastûj‰ích zhoubn˘ch nádorÛ, jeho celosvûtová incidence ãiní více neÏ 1,3 milionu pfiípadÛ roãnû [1]. V roce 2006 byla v Evropû podle v˘sledkÛ studií odhadována incidence karcinomu plic na 12,1 % (386 300 pfiípadÛ). Karcinom plic zaujímá tfietí místo v incidenci karcinomÛ a je nejãastûj‰í pfiíãinou úmrtí (334 800, tj. 19,7 %) [2]. Ve Spojen˘ch státech bylo diagnostikováno v roce 2007 pfiibliÏnû 213 380 nov˘ch pfiípadÛ karcinomu plic, coÏ pfiedstavovalo asi 15 % v‰ech diagnostikovan˘ch karcinomÛ a 29 % úmrtí na karcinom [3]. Nemalobunûãn˘ karcinom plic (NSCLC, non-small cell lung cancer) pfiedstavuje pfiibliÏnû 80–87 % pfiípadÛ karcinomu plic ve Spojen˘ch státech [3], pfiiãemÏ 65–75 % tûchto pfiípadÛ je diagnostikováno v lokálnû pokroãilém stavu (stadium III) nebo ve stadiu metastatického onemocnûní (stadium IV) [4–6], takÏe ãasto jedinou léãebnou moÏnost pfiedstavuje paliativní terapie. Souãasné trendy léãby prolomily tzv. plató úãinnosti (8–10 mûsícÛ) celkového pfieÏití díky individualizaci terapie [5]. Je proto kladen stále vût‰í dÛraz na pfiesnûj‰í diagnostiku (histologie) a hledání prediktivních faktorÛ nemoci.
lo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-ethyl]-benzoyl]-L-glutamová kyselina (obr. 1).Vyskytuje se jako disodná sÛl, heptahydrát. Sumární vzorec: C20H19N5O6Na2 . 7H2O Molekulová hmotnost: 597,49
Mechanismus úãinku, farmakodynamika Pemetrexed pfiedstavuje antifolátové cytostatikum pÛsobící na fiadu enzymatick˘ch systémÛ. Rozhodující pro jeho úãinek je naru‰ení metabolického procesu folátÛ, které jsou potfiebné pro replikaci bunûk. Studie in vitro prokázaly, Ïe pemetrexed inhibuje tymidylátsyntázu (TS), dihydrofolátreduktázu (DHFR) a glycinamid ribonukleotid formyltransferázu (GARFT), tedy klíãové enzymy pfii procesu biosyntézy thymidinu a purinov˘ch nukleotidÛ de novo, viz obr. 2. Pemetrexed se pfiená‰í do bunûk dvûma zpÛsoby – usnadnûnou difuzí pomocí redukovaného folátového nosiãe a selektivní endocytózou s vazbou na α-receptor.
V buÀce je pemetrexed rychle a efektivnû pfiemûnûn na polyglutamátové formy enzymem folylpolyglutamátsyntetázou. Tyto formy zpÛsobují protrahovanou, asi 100krát del‰í retenci v buÀce, ãímÏ je umoÏnûna lep‰í inhibice TS a GARFT [7–10]. Z bunûk je pemetrexed eliminován pomocí MRP (multidrug-resistance protein).
Farmakokinetické vlastnosti Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu po podání v monoterapii byly hodnoceny u 426 pacientÛ s rÛzn˘mi maligními tumory solidní formy, kter˘m byla léãivá látka podávána v dávkách od 0,2 mg/m2 do 838 mg/m2 infuzí po dobu 10 minut. Distribuãní objem (Vdss) pemetrexedu v ustáleném stavu ãinil 9 l/m2. Studie in vitro ukazují, Ïe pemetrexed se pfiibliÏnû z 81 % váÏe na plazmatické proteiny. RÛzn˘ stupeÀ postiÏení ledvin nevede k v˘znamnému ovlivnûní této vazby. Pemetrexed je v omezené mífie metabolizován v játrech [11].
Farmakologická skupina Pemetrexed je cytostatikum, analog kyseliny listové. ATC kód: L01BA04
Chemické a fyzikální vlastnosti Chemick˘ vzorec pemetrexedu je N-[4-[2-(2-amino-3,4-dihydro-4-oxo-7H-pyro-
C20H19N5O6Na2 . 7H2O
m. h. 597,49
Obr. 1 Chemický strukturní vzorec pemetrexedu.
Pemetrexed
331
19 • 5• 2009
Lékové profily
Tab. 1 ZÁKLADNÍ FARMAKOKINETICKÉ PARAMETRY PEMETREXEDU absorpce
i.v. podání
biologická dostupnost F (%)
100
maximální plazmatická koncentrace cmax po jednorázové dávce 500 mg/m2 (µg/ml)
116 pfii kombinaci s karboplatinou a 72,2 pfii kombinaci s cisplatinou
ãas dosaÏení maximální plazmatické koncentrace tmax (h)
0,15–0,33 h (medián 0,18 h) pfii podání v kombinaci s karboplatinou
vazba na plazmatické proteiny
81 %
metabolismus
v omezené mífie v játrech
indukce hepatálních enzymÛ
ne
eliminaãní poloãas t1/2 (h) v monoterapii
3,5
Pemetrexed se primárnû vyluãuje moãí, pfiiãemÏ 70–90 % podané dávky se eliminuje moãí v nezmûnûné formû bûhem prvních 24 hodin po jeho podání. Celková systémová clearance (Cl) pemetrexedu je 91,8 ml/min a eliminaãní poloãas plazmy (t1/2) je 3,5 hodiny u pacientÛ s normální funkcí ledvin (clearance kreatininu ClR = 90 ml/min). Variabilita clearance mezi pacienty je stfiední, a to 19,3 %. Celková systémová expozice pemetrexedu (AUC) a maximální plazmatická koncentrace rostou proporcionálnû s dávkou [11]. Farmakokinetika pemetrexedu zÛstává shodná i pfii pouÏití více léãebn˘ch cyklÛ. Farmakokinetické vlastnosti pemetrexedu nejsou ovlivnûny soubûÏnû podanou cisplatinou. Suplementace kyselinou listovou perorálnû a vitaminem B12 intramuskulárnû neovlivÀuje farmakokinetiku peme-
trexedu [11]. Farmakokinetické vlastnosti shrnuje tab. 1.
Klinické zku‰enosti Maligní mezoteliom pleury Maligní mezoteliom pleury (MPM) je nádor s velmi ‰patnou prognózou. Málokdy lze provést kurativní chirurgick˘ zákrok. Radioterapie má pouze paliativní úãinek s analgetick˘m efektem. Ovlivnûní tohoto onemocnûní pomocí chemoterapie je znaãnû problematické, neboÈ chemosenzitivita je malá. V klinick˘ch studiích i v praxi byla v minulosti zkou‰ena fiada léãiv˘ch látek jak v monoterapii, tak v rÛzn˘ch kombinacích. BohuÏel nebyla prokázána v˘raznûj‰í léãebná odpovûì. V roce 2003 publikovali Vogelzang a kol. rozsáhlou studii fáze III u 456 nemoc-
n˘ch s dfiíve neléãen˘m maligním mezoteliomem pleury [12]. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin; léãebná skupina dostala kombinaci pemetrexed 500 mg/m2 s cisplatinou 75 mg/m2 a kontrolní skupinû byla podána monoterapie cisplatinou 75 mg/m2. Povinná suplementace vitaminem B12 a kyselinou listovou doporuãená SPC byla zafiazena jen u pacientÛ léãen˘ch pemetrexedem. Medián pfieÏívání v rameni cisplatina/pemetrexed byl 12,1 mûsíce vs. 9,3 mûsíce v kontrolním rameni (p = 0,02). Poãet objektivních léãebn˘ch odpovûdí byl také signifikantnû vy‰‰í u nemocn˘ch léãen˘ch pemetrexedem (41,3 % vs. 16,7 %). Tato registraãní studie vedla ke schválení indikace a úhrady v léãbû první linie MPM. V souãasné dobû není tato kombinace pfiekonána Ïádn˘m jin˘m komparátorem, je tudíÏ moÏné povaÏovat kombinaci pemetrexed/cisplatina v této indikaci za standard. Nemalobuněčný karcinom plic Pemetrexed je v âR indikován i k léãbû nemalobunûãného karcinomu plic (NSCLC). K dne‰nímu dni je v této indikaci plnû schválena úhrada jen pro druhou linii léãby. V˘sledky studie JMEI [13] – dvojitû zaslepená studie fáze III u pacientÛ s pokroãil˘m NSCLC – byly publikovány v roce 2004. Randomizováno bylo 571 nemocn˘ch do dvou ramen: pemetrexed 500 mg/m2 vs. docetaxel 75 mg/m2. Ve studii byla prokázána non-inferiorita, neboÈ medián pfieÏívání byl 8,3 vs. 7,9 mûsíce bez sta-
Obr. 2 Mechanismus účinku pemetrexedu; RFC – redukovaný folátový přenašeč; FPGS – folylpolyglutamátsyntetáza; GARFT – glycinamid ribonukleotid formyltransferáza; DHFR – dihydrofolátreduktáza; TS – tymidylátsyntáza; PRPP – fosforibosylpyrofosfát; GLN – glycinamid; IMP – inosin-5-monofostát; AMP – adenosinmonofosfát; GMP – guanosinmonofosfát; FH4 – tetrahydrofolát; FH2 – dihydrofolát; 10-CHO-FH4 – 10-formyltetrahydrofolát; 5,10-CH2-FH4 – methylentetrahydrofolát; dUMP – deoxyuridinmonofosfát; dTMP – deoxythymidinmonofosfát.
332
Pemetrexed
19 • 5• 2009
Tab. 2 NEÎÁDOUCÍ ÚâINKY PEMETREXEDU STUPNù 3–4 VE T¤ECH KLÍâOV¯CH STUDIÍCH toxicita stupnû 3–4
2. linie léãby
1. linie léãby
udrÏovací terapie
pem vs. doc n = 571
pem/cis vs. gem/cis n = 1725
pem vs. placebo n = 663
doc
pem/cis
gem/cis
pem
placebo
febrilní neutropenie
2%
13 %
1,3 %
3,7 %
NR
NR
neutropenie
5%
40 %
15,1 %
26,7 %
3%
1%
anémie
4%
4%
5,6 %
9,9 %
3%
1%
trombocytopenie
2%
1%
12,7 %
4,1 %
NR
NR
alopecie
NR
NR
11,9 %
21,4 %
NR
NR
nauzea
2,6 %
1,8 %
7,2 %
3,9 %
1%
1%
pem – pemetrexed; doc – docetaxel; cis – cisplatina; gem – gemcitabin
Tab. 3 V¯SLEDKY REGISTRAâNÍCH STUDIÍ DLE HISTOLOGICK¯CH TYPÒ NÁDORÒ NSCLC
2. linie léãby
1. linie léãby
udrÏovací terapie
histologické skupiny
pem vs. doc n = 571
pem/cis vs. gem/cis n = 1725
pem vs. placebo n = 663
neskvamózní
pem
doc
pem/cis
gem/cis
pem
placebo
n = 205
n = 194
n = 618
n = 634
n = 325
n = 156
medián OS (mûsíce)
9,3
8,0
11,0
10,1
15,5
10,3
adjustovan˘ HR (95% CI)
0,78 (0,61–1,00)
hodnota p skvamózní
0,84 (0,74–0,96)
0,048
0,70* (0,56–0,88)
0,01
0,02
n = 78
n = 94
n = 244
n = 229
n = 116
n = 66
medián OS (mûsíce)
6,2
7,4
9,4
10,8
9,9
10,8
adjustovan˘ HR (95% CI)
1,56 (1,08–2,26)
1,23 (1,00–1,51)
0,018
0,050
hodnota p
1,07* (0,77–1,50) 0,678
*neadjustovan˘ HR; neskvamózní – obsahuje v‰echny typy, s v˘jimkou typÛ s pfievahou skvamózních bunûk; pem – pemetrexed; doc – docetaxel; cis – cisplatina; gem – gemcitabin
tistické v˘znamnosti. âím se v‰ak v˘sledky li‰ily, byla toxicita. U pacientÛ léãen˘ch pemetrexedem byly zaznamenány lep‰í profily toxicity (stupeÀ 3/4): neutropenie 5,3 % vs. 40,2 % (p < 0,001), febrilní neutropenie 1,9 % vs. 12,7 % (p < 0,001), neutropenie s infekcí 0 % vs. 3,3 % (p = 0,004), hospitalizace pro febrilní neutropenii 1,5 % vs. 13,4 % (p < 0,001) a také se v men‰í mífie podávaly hemopoetické rÛstové faktory G-CSF (2,6 % vs. 19,2 %; p < 0,001), ménû ãastá byla rovnûÏ alopecie, viz tab. 2. V roce 2007 publikovali Peterson a kol. retrospektivní anal˘zu této studie s cílem zamûfiit se na histologické typy NSCLC a na úãinnost pemetrexedu v jednotliv˘ch skupinách [14]. Mediány pfieÏití byly u velkobunûãného karcinomu 12,8 mûsíce, u adenokarcinomu 9 mûsícÛ, u skvamo-
celulárního karcinomu 6,3 mûsíce. V˘sledky ukázaly, Ïe v podskupinû s neskvamocelulárním karcinomem bylo pfieÏití u skupiny s pemetrexedem signifikantnû del‰í neÏ u skupiny léãené docetaxelem (p = 0,048), viz tab. 3. Úãinnost pemetrexedu v první linii léãby NSCLC byla prokázána dvojitû zaslepenou studií (JMDB) Scagliottiho a kol. v roce 2008 [15]. Jedná se o historicky nejrozsáhlej‰í klinickou studii u pokroãilého/ metastatického NSCLC: 1725 chemonaivních pacientÛ bylo randomizováno do dvou ramen. V prvním rameni byli pacienti léãeni kombinací pemetrexed 500 mg/m2 plus cisplatina 75 mg/m2 (PC), ve druhém rameni kombinací gemcitabin 1250 mg/m2 plus cisplatina 75 mg/m2 (GC). Hlavním cílem studie bylo celkové pfieÏívání (OS). V této studii byla pfiedem naplánována
Pemetrexed
Lékové profily
pem
anal˘za dle histologick˘ch typÛ, coÏ se v závûru ukázalo jako klíãové, neboÈ u celkovû testované populace bylo OS v obou ramenech identické, a to 10,3 mûsíce. Nebyl prokázán statisticky v˘znamn˘ rozdíl ani v ãasovém intervalu do poãátku progrese, v pfieÏití jednoho a dvou let a ani v odpovûdi na léãbu. Rozdíly byly opût v toxicitû. Skupina s pemetrexedem prokázala opût niωí profil hematologické i nehematologické toxicity, viz tab. 2. V˘sledky se ale znaãnû li‰ily v jednotliv˘ch histologick˘ch typech. Kombinovaná léãba s pemetrexedem prokázala lep‰í celkové pfieÏití u pacientÛ s adenokarcinomem, kde byl zaznamenán medián pfieÏití 12,6 vs. 10,9 mûsíce (p superiority = 0,033). Je‰tû vût‰í rozdíl byl zji‰tûn u nemocn˘ch s velkobunûãn˘m karcinomem, kde byl medián pfieÏití 10,4 vs. 6,7 mûsíce (p superiority = 0,027) pro pemetrexed. U skvamocelulárního karcinomu se ukázala jako v˘hodnûj‰í léãba GC s v˘sledn˘m mediánem pfieÏití 10,8 vs. 9,4 mûsíce (p superiority = 0,050). Kombinace pemetrexed/cisplatina prokázala statisticky v˘znamné lep‰í celkové pfieÏití u skupiny s histologicky neskvamózním typem nádoru (n = 1000; 11,8 vs. 10,4 mûsíce), viz tab. 3. V˘sledky této studie vedly k tomu, Ïe kombinace pemetrexed/cisplatina se stala standardem pro léãbu první linie pokroãilého NSCLC. Na základû tûchto dat je v âeské republice nyní Ïádáno o plnou úhradu v této indikaci. Novinkou leto‰ního roku jsou velice pfiíznivé v˘sledky ze studie JMEN, která se zab˘vala udrÏovací léãbou pokroãilého NSCLC [16]. Tato studie byla první, která prokázala v˘znamné prodlouÏení jak ãasového úseku do poãátku progrese, tak celkového pfieÏití. Na základû v˘sledkÛ byl pemetrexed jako první schválen v indikaci pokroãilého NSCLC v udrÏovací terapii. Tato studie opût prokázala mimofiádnou úãinnost pemetrexedu oproti komparátorÛm v léãbû pacientÛ s tumory predominantnû jiného typu neÏ s pfievahou z dlaÏdicov˘ch bunûk. Na setkání ASCO 2009 (American Society of Clinical Oncology) pak prezentovali Ciuleanu a kol. v˘sledky fáze III dvojitû zaslepené studie, která byla publikována v záfií 2009 [16]. Do studie bylo zafiazeno 745 pacientÛ s pokroãil˘m NSCLC stadia IIIB/IV. Po absolvování první linie léãby (platinov˘ dublet), nenastala-li progrese, následovala udrÏovací terapie, která byla podávána aÏ do progrese ãi do projevu toxicity. Pacienti (n = 663) byli rozdûleni do dvou vûtví: pemetrexed 500 mg/m2 vs. placebo. Primárním cílem, kter˘ byl splnûn, bylo zhodnotit ãasov˘ úsek do poãátku progrese onemocnûní. Detailní v˘sledky jsou znázornûny v tab. 3 [16].
333
19 • 5• 2009
Tab. 4 ÚâINNOST PEMETREXEDU U HISTOLOGICKY RÒZN¯CH TYPÒ NÁDORÒ 2. linie léãby
1. linie léãby
udrÏovací terapie
pem vs. doc n = 571
pem/cis vs. gem/cis n = 1725
pem vs. placebo n = 663
Lékové profily
neskvamózní skvamózní neskvamózní
OS adjustovan˘ HR (95 % CI) léãba dle histologie HR (95 % CI) hodnota p
skvamózní neskvamózní
skvamózní
n = 399
n = 172
n = 1252
n = 473
n = 481
n = 182
0,78 (0,61–1,00)
1,56 (1,08–2,26)
0,84 (0,74–0,96)
1,23 (1,00–1,51)
0,66 (0,49–0,88)
1,28 (0,85–1,93)
0,48 (0,32–0,74)
0,69 (0,54–0,87)
0,52 (0,31–0,86)
0,001
0,002
0,033
neskvamózní – obsahuje v‰echny typy, s v˘jimkou typÛ s pfievahou skvamózních bunûk; OS – celkové pfieÏívání; pem – pemetrexed; doc – docetaxel; cis – cisplatina; gem – gemcitabin
Tab. 5 INDIKACE PEMETREXEDU
kombinace s cisplatinou
MPM
NSCLC jin˘ typ neÏ predominantnû z dlaÏdicov˘ch bunûk
1. linie léãby
1. linie léãby
monoterapie
udrÏovací terapie (maintenance) 2. linie léãby
MPM – maligní pleurální mezoteliom; NSCLC – nemalobunûãn˘ karcinom plic
Tyto tfii velké registraãní studie také prokázaly vy‰‰í a statisticky v˘znamnou úãinnost pemetrexedu u tumorÛ neskvamózního typu. Histologick˘ typ tumoru se tak stal prediktivním faktorem pro terapii pemetrexedem. MÛÏeme tedy hovofiit o individualizované terapii na základû histologie, viz tab. 4.
Zafiazení do souãasné palety léãiv Pemetrexed se plnû etabloval ve druhé linii léãby pacientÛ s pokroãil˘m NSCLC a v první linii léãby u nemocn˘ch s MPM. Nyní je v jednání úhrada pfiípravku z vefiejného poji‰tûní pro první linii terapie pokroãilého NSCLC. Ve vût‰inû státÛ Evropy je léãba pemetrexedem standardní terapií jak v první léãebné linii MPM, tak v první i druhé linii léãby NSCLC, ale je jiÏ indikován i v udrÏovací terapii NSCLC u histologicky neskvamózních typÛ tumorÛ, viz tab. 4. Vy‰‰í úãinnost u neskvamózní histologie nádorÛ, a tudíÏ i pfiítomnost tohoto prediktivního faktoru nám umoÏÀuje urãit, jaká je pozice pemetrexedu v terapii, viz tab. 5.
334
Pemetrexed
Nesmíme zapomenout ani na pfiízniv˘ toxikologick˘ profil pemetrexedu, a tudíÏ na moÏnost prodlouÏení Ïivota nemocn˘ch se zachováním jeho kvality.
Kontraindikace Pemetrexed je kontraindikován u pacientÛ s prokázanou hypersenzitivitou na léãivou látku ãi na kteroukoli pomocnou látku obsaÏenou v léãivém pfiípravku. Dále nesmí b˘t pfiípravek podáván pfii kojení a taktéÏ nesmí b˘t podáván souãasnû s vakcínou proti Ïluté zimnici.
NeÏádoucí úãinky Hematologická toxicita: leukopenie, neutropenie, trombocytopenie, anémie. Nehematologická toxicita: mukozitida, nauzea, zvracení, prÛjem, zácpa, alergická reakce, alopecie. Tab. 2 ukazuje v˘skyt neÏádoucích úãinkÛ ve tfiech klíãov˘ch studiích.
Lékové interakce Vzhledem ke zpÛsobu vyluãování ledvinami doporuãuje v˘robce opatrnost pfii souãasném podávání nefrotoxick˘ch lékÛ.
U pacientÛ s renální insuficiencí (clearance kreatininu ≤ 80 ml/min) mÛÏe souãasné podávání protizánûtliv˘ch lékÛ a kyseliny acetylsalicylové zv˘‰it profil neÏádoucích úãinkÛ. Díky omezenému prÛchodu játry nelze pfiedpovûdût klinicky v˘znamnou interakci mezi léãiv˘mi látkami metabolizovan˘mi CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 a CYP1A2. BûÏn˘mi interakcemi v‰ech cytostatik jsou: variabilita koagulaãního stavu pfii souãasném podávání antikoagulaãní léãby, kontraindikace podání vakcíny proti Ïluté zimnici, nedoporuãuje se aplikace atenuovan˘ch oãkovacích vakcín.
Dávkování BûÏná dávka pemetrexedu v kombinaci s cisplatinou je 500 mg/m2; podává se formou intravenózní infuze po dobu 10 minut první den kaÏdého 21denního cyklu. Doporuãená dávka cisplatiny je 75 mg/m2 podan˘ch infuzí bûhem dvou hodin pfiibliÏnû 30 minut po ukonãení infuze pemetrexedu v první den kaÏdého 21denního cyklu. Pacienti musí dostávat pfiimûfienou antiemetickou terapii a hydrataci pfied podáním cisplatiny, pfiípadnû i po jejím podání (informace o dávkování cisplatiny – viz rovnûÏ Souhrn údajÛ o pfiípravku pro pfiípravky s obsahem cisplatiny). Pemetrexed v monoterapii: doporuãená dávka pemetrexedu je 500 mg/m2 podávan˘ch ve formû intravenózní infuze po dobu 10 minut první den kaÏdého 21denního cyklu. ReÏim premedikace: ke sníÏení v˘skytu a závaÏnosti koÏních reakcí se podává kortikosteroid den pfied podáním pemetrexedu, v den jeho podání a v den po jeho podání. Kortikoid by mûl b˘t ekvivalentní 4 mg dexamethasonu podávan˘m perorálnû 2krát dennû. Ke sníÏení toxicity musí pacienti léãení pemetrexedem dostávat rovnûÏ vitaminovou suplementaci. Pacienti uÏívají dennû kyselinu listovou perorálnû nebo multivitaminy s obsahem kyseliny listové (350–1000 µg). Bûhem sedmi dnÛ pfied aplikací první dávky pemetrexedu se musí podat nejménû pût dávek kyseliny listové a její podávání musí pokraãovat po cel˘ prÛbûh léãby a po dobu 21 dní po podání poslední dávky pemetrexedu. Pacienti musí rovnûÏ dostat intramuskulární injekci vitaminu B12 (1000 µg) v t˘dnu pfied aplikací první dávky pemetrexedu a jednou kaÏdé tfii cykly poté. Dal‰í injekce vitaminu B12 se mohou podávat ve stejn˘ den jako pemetrexed.
19 • 5• 2009
Literatura [1] Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24: 2137–2150.
[3] American Cancer Society, Cancer facts and figures 2007. Atlanta GA http://www.cancer.org/ downloads/STT/CAF2007PWSecured.pdf; 2007 accessed 31. 1. 2008. [4] Ihde DC. Chemotherapy of lung cancer. N Engl J Med 1992; 327: 1434–1441.
docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol 2004; 22: 1589–1597.
[8] Gibbs D, Jackman A. Pemetrexed disodium. Nat Rev Drug Discov 2005, 5: S16–S17.
[14] Peterson P, Park K, Fossella FV, et al. Is pemetrexed more effective in adenocarcinoma and large cell lung cancer than in squamous cell carcinoma? A retrospective analysis of a phase III trial of pemetrexed vs docetaxel in previously treated patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). Eur J Cancer Suppl 2007; 5: 363–364.
[9] Orbaugh KK. Nursing considerations for administering pemetrexed (Alimta ®) in combination with cisplatin for malignant pleural mesothelioma. Clin J Oncol Nurs 2004; 8: 242–247. [10] Alimta. Souhrn zprávy EPAR urãen˘ pro vefiejnost. http://www.emea.europa.eu/humandocs/ PDFs/ EPAR/alimta/102004cs1.pdf; 23. 10. 2009. [11] Alimta. Souhrn údajÛ o pfiípravku. http://www. emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/alimta/emea-combined-h564cs.pdf; 23. 10. 2009.
[5] Shepherd FA. Induction chemotherapy for locally advanced non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 1993; 55: 1585–1592.
[12] Vogelzang NJ, Rusthoven JJ, Symanowski J, et al. Phase III study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma. J Clin Oncol 2003; 21: 2636–2644.
[6] Walling J. Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer. Respir Med 1994; 88: 649–657.
[13] Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV, et al. Randomized phase III trial of pemetrexed versus
[15] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 3543–3551.
Lékové profily
[2] Ferlay J, Autier P, Boniol M, et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006. Ann Oncol 2007; 18: 581–592.
[7] Longo-Sorbello GS, Chen B, Budak-Alpdogan T, Bertino JR. Role of pemetrexed in non-small cell lung cancer. Cancer Invest 2007; 25: 59–66.
[16] Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C, et al. Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, double-blind, phase 3 study. Lancet 2009; 24: 1432–1440.
Pemetrexed
335
