PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY
LÉČBA BOLESTI U PACIENTŮ S ONKOLOGICKÝM ONEMOCNĚNÍM A ZKUŠENOSTI S PODÁNÍM TTS FENTANYLU V ČESKÉ REPUBLICE MUDr. Petr Beneš, prof. MUDr. Jindřich Macháček, CSc., MUDr. Karel Cwiertka Onkologická klinika, FN Olomouc Léčba bolesti je jeden z hlavních úkolů ve všech oborech medicíny, zejména pak v onkologii. U pacientů v naší každodenní praxi se setkáváme s různým stupněm bolesti a přes množství preparátů působících na bolest je mnohdy tato neadekvátně léčena. TTS fentanyl je jedna z cest, která má zvýšit kvalitu analgetické léčby a zlepšit kvalitu života onkologicky nemocných. Klíčová slova: onkologická bolest, TTS fentanyl, účinnost, bezpečnost. TREATMENT OF PAIN IN PATIENTS WITH MALIGNANT DISEASES AND EXPERIENCE WITH TTS-FENTANYL ADMINISTRATION IN CZECH REPUBLIC Treatment of pain is one of the biggest challenges in all fields of medical care, especially in oncology. We can see patients with different intensity of pain in our daily clinical practice. Pain control is very often inadequate despite broad range of analgesic drugs. TTS-fentanyl offers one way, which can increase quality of the analgesic treatment and improve quality of life of the cancer patients. Key words: cancer pain, TTS-fentanyl, analgesic activity, safety. Úvod Obecně můžeme definovat bolest jako nepříjemný až nesnesitelný pocit vyvolaný drážděním volných nervových zakončení, která jsou speciálními receptory pro buňky. Vnímání bolesti je víceznakovou a vysoce pohyblivou soustavou příznaků, projevující se objektivně (ztížením či překročením pravidelného plnění životních funkcí) i subjektivně (omezením či popřením pocitu slasti). Bolest je vždy subjektivní pocit s odezvou v oblasti motorické, vegetativní a psychické. Jeho variabilita vyplývá nejen z individuálních rozdílů v procesu vnímání, nýbrž také z kvalitativně i kvantitativně odlišných stimulů od krátkodobé iritace až po protrahovanou stimulaci vlivem chronických patologických změn. Bolest je nejčastějším příznakem provázejícím onkologická onemocnění. Dle WHO se uvádí, že v časném stadiu trpí bolestí 37 % nemocných, v pokročilém stadiu 70 % nemocných a v terminálním stadiu 73 % nemocných.
neopioidní analgetika nejsou schopna bolest odstranit. Při léčbě chronické bolesti bychom se měli řídit následujícím schématem: Tabulka 1. Incidence bolestí v závislosti na typu a lokalizaci nádoru (v %) lokalizace
85–100
pankreas
70–100
ovaria a cervix uteri
40–100
kolon a rektum
50–95
plíce
45–85
dutina ústní
60–80
žaludek
60–75
prostata
40–75
mamma
35–65
lymfomy
15–20
Tabulka 2. Příčiny nedostatečné analgetické léčby u nádorových onemocnění (převzato z: DeVita VT a spol. Cancer Principles and Practice. Lipincot 1993: 2418.)
Faktory ovlivňující vnímání bolesti je možné rozdělit na: Biologické: poškození tkáně, senzitizace receptoru, toxicita léčby. Psychologické: deprese, úzkost, léková závislost, manipulace okolím, hostilita, frustrace atd. Sociální: opuštěnost, společenské znevýhodnění (izolace).
příčina
Musíme mít na mysli, že lékem první volby u chronické bolesti by měly být látky neopioidního charakteru (dle intenzity bolesti). Použití opioidů je indikováno tam, kde
Interní medicína pro praxi 2003 / 3
%
skelet
podíl v %
nedostatečné stanovení míry bolesti a jejího zmírnění
76
pacient váhá nebo nechce o bolesti hovořit
48
pacient má obavu z užívání opioidů
48
lékaři váhají nebo nechtějí předepisovat opioidy
46
sestry váhají nebo nechtějí aplikovat opioidy
28
stát nadměrně reguluje preskripci opioidů
12
nedostatek nebo chybění psychologické podpory
8
chybění dostupných neurodestruktivních postupů
4
nedostatečný přístup k široké paletě analgetik
2
omezená dostupnost speciálních metod analgetické léčby
2
www.solen.cz
109
PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY
1. neopioidní analgetika např. kyselina acetylsalicylová, paracetamol… 2. slabá opioidní analgetika např. kodein, tramadol, dihydrokodein… 3. silná opioidní analgetika např. morfin, fentanyl, oxykodon…
• • • •
Nesmíme zapomínat na doplňující medikaci při nádorových bolestech. Mezi tuto medikaci patří především antidepresiva, antiepileptika, neuroleptika, také spasmolytika, benzodiazepiny, glukokortikoidy a regulátory metabolizmu kalcia.
V průběhu roku 2000–2001 probíhalo na 56 vybraných pracovištích v České republice klinické sledování, jehož cílem bylo zhodnotit účinnost, bezpečnost a výskyt zácpy při podávání TTS fentanylu v léčbě chronické onkologické bolesti. K danému sledování vedla skutečnost, že chronická bolest je závažný problém, který způsobuje nemocným v pokročilém stadiu onemocnění velké fyzické utrpení. Strach z bolesti a utrpení při umírání je větší než strach z nemoci jako takové. Farmakologická léčba je hlavní metodou zvládání bolesti u převážné většiny nemocných s pokročilým nádorovým onemocněním. Zásady farmakologické léčby podle WHO vycházejí z třístupňového schématu, jehož nedílnou součástí je léčba silnými opioidními analgetiky.
Transdermální fentanyl – nová léková forma podávání opioidů V první polovině roku 1998 byl uveden na farmaceutický trh v České republice transdermální fentanyl (Durogesic). Je k dispozici ve čtyřech velikostech náplastí umožňujících uvolňování 25, 50, 75 nebo 100 µg účinné látky fentanylu za hodinu. Fentanyl je prototypem derivátů 4-anilinopiperidinu. Při intravenózním podání má fentanyl poměrně krátkou dobu účinku, proto není tato forma podání vhodná pro dlouhodobou léčbu bolesti. Nízká molekulová hmotnost, vysoká účinnost a rozpustnost v tucích jsou vlastnosti vhodné pro transdermální aplikaci. Z těchto důvodů byl fentanyl inkorporován do transdermálního terapeutického systému (TTS) pro řízené kontinuální uvolňování účinné látky po dobu 72 hodin. Na rozdíl od perorálně podávaných léčiv není absorpce kůží ovlivněna změnami doby pasáže gastrointestinálním traktem, nedochází k prvotnímu průchodu játry a tím k first-pass efektu. Fentanyl je čistý agonista s vysokou selektivitou k mí-opioidním receptorům. Současně má velmi vysokou afinitu k opioidním receptorům, a proto dosahuje srovnatelné účinnosti jako morfin v mnohonásobně (přibližně 100násobně) nižších dávkách. Z nežádoucích účinků je výskyt bradypnoe popisován u 1–2 % pacientů, při vyšších plazmatických hladinách fentanylu se prohlubují účinky na CNS, především somnolence, případně zmatenost, halucinace, euforie, nauzea a zvracení. Fentanyl může vyvolat zácpu, ale méně často a v menší intenzitě než morfin. Za normálních fyziologických podmínek nemá tělesná teplota a periferní tok krve významný vliv na rychlost absorpce fentanylu z náplasti. Zvýšení těsné teploty na 40 °C však může zrychlit absorpci o jednu třetinu. Relativně konstantních hladin dosáhne v krvi nejdříve v průběhu 36 hodin po nalepení první náplasti. Fentanyl je biotransformován převážně v játrech, méně v ledvinách. Je jen nevýznamně biotransformován při průchodu kůží. Přibližně 75 % fentanylu je vylučováno močí, především ve formě inaktivních metabolitů, méně než 10 % představuje nezměněnou látku. Stolicí se vylučuje asi 9 % dávky, převážně ve formě metabolitů. Mezi nejvýznamnější výhody TTS fentanylu patří: • úplná účinnost bez nežádoucích účinků spojených s perorálním podáním
110
www.solen.cz
absence potřeby častého podávání zvýšení compliance pacienta neinvazivní podání neporušenou pokožkou oproti jiným opioidům má lepší poměr mezi analgetickou účinností a četností nežádoucích účinků • zlepšení kvality života.
Soubor pacientů a metodika Do sledování byli zařazeni pacienti s chronickou onkologickou bolestí, kteří splňovali indikační kritéria pro zahájení terapie TTS fentanylem (dle Souhrnu údajů o přípravku). Léčbu jsme sledovali po dobu 12 týdnů. Hodnocení sledovaných parametrů bylo prováděno při zahájení sledování a dále při kontrolních vyšetřeních po prvním, druhém a třetím měsíci léčby, eventuálně při předčasném ukončení léčby. Hodnocení prováděl lékař a pacient (ve formě dotazníku). Sledované příznaky: fyzikální vyšetření, diagnóza chronické bolesti, druh bolesti, intenzita bolesti, hodnocení dosavadní terapie a terapie přípravkem Durogesic, charakter stolice, záznam všech nežádoucích účinků v průběhu léčby a záznam jiné medikace. Vzhledem k množství získaných dat jsou v následujícím textu hodnoceny pouze vybrané parametry. Soubor všech sledovaných údajů je k dispozici u koordinátorů sledování (8). Do sledování bylo zařazeno 103 pacientů, 70 z nich sledování dokončilo (tabulka 3). Průměrný věk zařazených pacientů byl 59 let. Tabulka 4 udává rozdělení souboru podle pohlaví. Tabulka 3. Počet pacientů zařazených do sledování absolvovali
ukončili
vstup do programu
103
-
1. návštěva
97
6
2. návštěva
76
21
3. návštěva
70
6
Tabulka 4. Pohlaví pohlaví
vstup
ukončili
muži
59
57 %
44
ženy
44
43 %
26
63 % 37 %
celkem
103
100 %
70
100 %
Interní medicína pro praxi 2003 / 3
PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY
Tabulka 5. Diagnózy počet pac. MKN
Graf 1. Procentuální zastoupení dosavadní analgetické léčby v % Popis diagnózy
8
C00–14
ZN rtu, dutiny ústní a hltanu
26
C15–26
ZN trávicího ústrojí
19
C30–39
ZN dýchací soustavy a nitrohrudních orgánů
2
C40–41
ZN kosti a kloubní chrupavky
3
C43–44
melanom a jiné ZN kůže
2
C45–49
ZN mezoteliální a měkké tkáně
6
C50
9
C51–58
ZN ženských pohlavních orgánů
11
C60–63
ZN mužských pohlavních orgánů
7
C64–68
ZN močového ústrojí
1
C73–75
ZN štítné žlázy a jiných žláz s vnitřní sekrecí
3
C76–80
ZN nepřesně určených, sekundárních a neurčených lokalizací
3
C81–96
ZN mízní, krvetvorné a příbuzné tkáně
3
neopioidní slabé opioidy silné opioidy
ZN prsu
jiné, neuvedeno
Šedesát pacientů (58 %) z celého souboru absolvovalo během sledování radioterapii, především z paliativních důvodů (53 %). Výsledky a diskuze Mezi nejčastěji zastoupené diagnózy ve sledovaném souboru patřily zhoubné novotvary (ZN) trávicí-
Interní medicína pro praxi 2003 / 3
ho ústrojí (ve 26 %), ZN dýchací soustavy a nitrohrudních orgánů (19 %), skoro stejně ZN mužských pohlavních orgánů a ZN ženských pohlavních orgánů (11 : 9 %) (tabulka 5). Průměrná délka bolesti při zahájení terapie byla 21,8 týdnů, s minimem 2 týdny a maximem 150 týdnů, což je již alarmující údaj (tabulka 6). Pro předchozí analgetickou terapii byly nejčastěji voleny silné opioidy (Morfin, MST continuus, Vendal… ) a slabé opioidy (kodein, DHC conttinuus, Tramal…) (graf 1).
www.solen.cz
111
PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY
Tabulka 6. Délka bolesti (v týdnech)
Graf 2. Hodnocení bolesti při zahájení sledování a v průběhu léčby
Délka bolesti
Vstup 21,8
�
minimum
2
maximum
150
�
rozpětí
148
�
medián
16
�
průměr
Pocit Návštěva Pocit
��������� ���������� �������
�
Tabulka 7. Návštěva
������
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
�
3,56
2,98
3,00
2,90
2,62
2,70
2,60
2,64
�
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
3,03
2,87
2,86
2,51
2,49
2,47
2,51
2,34
Stupnice hodnocení: 1 – velmi dobře, 2 – dobře, 3 – průměrně, 4 – špatně, 5 – velmi špatně Tabulka 8. TK syst.
TK diast.
Tep
Dech
BMI
V0
132,9
78,8
78,3
16,7
24,4
V1
–
–
79,5
16,8
23,5
V2
–
–
79,4
15,8
23,6
V3
130,6
77,9
80,7
16,9
23,2
Tabulka 9. Důvody předčasného ukončení léčby Důvod ukončení léčby
Počet pacientů
%
exitus
18
54,5
nežádoučí účinky
8
24,2
nedostačný efekt
2
6,1
jiné
5
15,2
celkem
33
100,0
Při zahájení sledování a při každém kontrolním vyšetření byla pomocí stupnice 0–10 hodnocena bolest během posledního týdne (0 znamenala stav bez bolesti a 10 nesnesitelnou bolest). Dále byla sledována závislost bolesti na fyzické aktivitě a denní době (graf 2). Při léčbě TTS fentanylem došlo k výraznému poklesu bolesti ve srovnání s předcházející analgetickou léčbou. Maximální pokles bolesti byl pozorován v průběhu šesti týdnů od zařazení do sledování. Dosažené výsledky jsou v souladu s již publikovanými studiemi, které prokázaly srovnatelnou nebo vyšší účinnost TTS fentanylu s perorálně podávaným morfinem v léčbě onkologické bolesti (1, 2, 4, 7).
� �
��
��
��
��
Graf 3. Vizuální analogová škála
�� �� �� �� �� �� �
�
�
�
�
��
��
��
��
�
�
�
��
��
��
��
Graf 4.
��� ��� ��� ��� ��� ��� ��� ���
Úlevu od bolesti hodnotili pacienti sami na vodorovné desetistupňové vizuální analogové škále (VAS) před započetím léčby a v jednotlivých týdnech – viz přehledně graf 3. Dále se hodnotila závislost změn pocitů pro jednotlivé týdny terapie (tabulka 7). U pacientů se nepodařilo prokázat závislost při změně pocitů (graf 4). Hodnotily se změny tlaku krve (TK), tepu, dechové frekvence a BMI v průběhu medikace TTS fentanylem.
112
www.solen.cz
���
�
U BMI se podařilo prokázat závislost mezi návštěvami V2-V0 a V3-V0. Pro návštěvu V2-V0 je prokázán mírný pokles BMI o 0,83354. Pro návštěvu V3-V0 je prokázán mírný pokles BMI o 1,22908. U ostatních sledovaných parametrů (TK, tepu a dechové frekvence) se nepodařilo prokázat žádnou souvislost s medikací TTS fentanylu (neprojevily se jeho možné vedlejší nežádoucí účinky).
Interní medicína pro praxi 2003 / 3
PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY
Graf 5. Průměrná dávka TTS fentanylu v průběhu sledování
Tabulka 10. Výskyt nežádoucích účinků v průběhu léčby Nežádoucí účinek
��� �� �� �� �� �
��
��
��
��
Při zahájení léčby byla nejčastěji podávána dávka TTS fentanylu 50 µg/hod. V průběhu léčby byla dávka postupně zvyšována až na 83,9 µg/hod po tříměsíční léčbě (jedná se o průměrnou dávku) (graf 5). Lze předpokládat, že v úvodní fázi léčby byla důvodem postupná titrace dávky, její další postupné zvyšování je možné dát do souvislosti s progresí nemoci. Hlavním důvodem předčasného ukončení léčby bylo úmrtí pacienta (54,5 %), pouze osm pacientů (24,2 %)
Interní medicína pro praxi 2003 / 3
Počet pacientů
%
zácpa
14
13,6
nevolnost
10
9,7
zvracení
7
6,8
únava (ospalost)
2
1,9
nespavost
1
1,0
svědění kůže
1
1,0
jiné (bolest hlavy…)
4
3,9
celkem
39
37,9
přerušilo léčbu pro výskyt nežádoucích účinků (tabulka 8). Celkem se nežádoucí účinky vyskytly u 39 ze 103 pacientů (37,9 %). Mezi nejčastější patřila zácpa (13,6 %) a nevolnost (6,8 %). Pouze u dvou pacientů (1,9 %) z celého souboru byla zaznamenána zvýšená únava. U pacientů zařazených do sledování nebyl v průběhu léčby TTS fentanylem zaznamenán útlum dechové činnosti ani ovlivnění tepové frekvence a krevního tlaku (tabulka 9). Dané sledování prokázalo příznivý bezpečnostní profil TTS fentanylu. Nižší výskyt zácpy, nevolnosti a zvracení při léčbě TTS fentanylem ve srovnání s perorálními morfiny byl potvrzen řadou dalších studií (1, 4, 5). Při zahájení sledování a po třech měsících léčby hodnotil lékař a pacient analgetickou léčbu z hlediska úlevy
www.solen.cz
113
PŘEHLEDNÉ ČLÁNKY
velmi špatné). Ve všech parametrech došlo ke statisticky významnému zlepšení sledovaného parametru (studentův T test), jak při hodnocení lékařem, tak pacientem (graf 5).
Graf 6. Hodnocení analgetické léčby pacientem
�
����������������������� ��������������������������
� � � �
��������� �������
��������� ������
������� �������
�������� �����
od bolesti, výskytu nežádoucích účinků, způsobu užívání a celkového dojmu. K hodnocení byla použita stupnice 1–5 (hodnocení velmi dobré, dobré, střední, špatné,
Závěr Chronická intenzivní bolest pacienta značně vysiluje fyzicky i psychicky. Většina zdrojů uvádí, že až 80 % pacientů s chronickou bolestí není léčeno adekvátně. Je třeba podtrhnout, že analgetická léčba opioidy hraje výraznou roli v terapii chronické onkologické bolesti a není na místě s ní vyčkávat. Klinické sledování léčby TTS fentanylem prokázalo její vysokou účinnost při nízkém výskytu nežádoucích účinků. Léčba byla pacienty hodnocena pozitivně a je ve srovnání s perorální analgetickou léčbou preferována (1, 3, 6). Transdermální léková forma fentanylu se jeví jako velmi účinný a pohodlný prostředek zvyšující kvalitu analgetické léčby a rozšiřuje tak paletu dosud dostupných analgetických možností.
Literatura 1. Ahmedzai S, Brooks D, et al. Transdermal Fentanyl versus Sustained-Release Oral Morphine in Cancer Pain: Preference, Efficasy and Quality of Life, J. of Pain and Symptom management, 1997; 13, 5: 254–261. 2. Ahmedzai S, Allan E, et al. Transdermal Fentanyl in cancer Pain, J. Drug. Dev., 1994; 6 (3): 93–97. 3. Allan L, Hays H, et al. Randomised Crossover Trial of Transdermal Fentanyl and Sustained Release Oral Morphine for Treating Chronic Non-cancer Pain. BMJ, May 2001, 322, 1–7. 4. Donner B, Zenz M, et al. Long-term Treatment of Cancer Pain With Transdermal Fentanyl, J. of Pain and Symptom management, 1998; 15, 3: 168–175.
114
www.solen.cz
5. Donner B, Zenz M, et al. Direct conversion from oral morphine to transdermal fentanyl: a multicenter study in patients with cancer pain, Pain, 1996; 64: 527–534. 6. Milligan K, Lanteri-Minet M, et al. Evaluation of the long-term efficacy and safety of Durogesic (TTS fentanyl) in the treatment of subjects with chronic non-malignant pain: interim analysis, 1998. 7. Sloan PA, Moulin DE, et al. A Clinical Evaluation of Transdermal Therapeutic System – 3, 1998; 16, 2: 102–111. 8. Výsledky postmarketingového sledování zaměřeného na účinnost, bezpečnost a výskyt obstipace při podávání TTS fentanylu (přípravku Durogesic, Janssen – Cilag) v léčbě chronické onkologické bolesti. Dux Consulting, 2001.
Interní medicína pro praxi 2003 / 3
