METAANALISIS
EFEK HEPATOPROTEKTIF SECARA IN VITRO TERHADAP TANAMAN OBAT (STUDI TERHADAP SKRIPSI MAHASISWA FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS MULAWARMAN ANGKATAN 20012009) Desy Merindasari1, Swandari Paramita2, Sjarif Ismail3 1 2 3
Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman (FK UNMUL), Samarinda, Indonesia Laboratorium Ilmu Kesehatan Masyarakat FK UNMUL, Samarinda, Indonesia Laboratorium Farmakologi FK UNMUL, Samarinda, Indonesia
Email:
[email protected]
ABSTRAK Hepatitis merupakan salah satu masalah kesehatan utama di Indonesia dan kebanyakan terjadi pada tahap akut. Tatalaksana utama pada tahap ini ialah pemberian bahan-bahan yang berkhasiat hepatoprotektif yang banyak terkandung dalam tanaman obat. Penelitian ini mengumpulkan sembilan tanaman obat yang telah diuji efek hepatoprotektif secara in vitro dengan induksi CCl 4 oleh mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman angkatan 2001-2009, kemudian dilakukan penelitian meta-analisis untuk mengetahui tanaman obat yang memiliki efek hepatoprotektif terbaik. Hasil penelitian efek hepatoprotektif tanaman obat diatas dihitung nilai konsentrasi efektif 50% (EC50) dengan regresi linier dan heterogenitas diuji dengan One Way Anova, selanjutnya diaplikasikan dalam meta-analisis. Hasil penelitian meta-analisis pada nilai EC50 Mallotus paniculatus, Koordersiodendron pinnatum, Elaeocarpus stipalaris, Piper crocatum, Omalanthus populneus, Spatolobus ferrugineus, Aristolochia papilifolia dan Coccinia grandis didapatkan nilai p<0.001 terhadap Dracontomelon dao. Hasil meta-analisis disimpulkan Dracontomelon dao memperlihatkan efek hepatoprotektif yang paling efektif. Kata kunci: Meta-analisis, Tanaman Obat, Hepatoprotektif, Hepatitis. ABSTRACT Hepatitis is one of the major health problems in Indonesia and mostly occurs in the acute phase . The main management of this phase is with giving of nutritious ingredients with hepatoprotective effect that are contained in medicinal plants . This study collected nine medicinal plants that have been tested their in vitro hepatoprotective effect with induction CCl4 by the students of the Faculty of Medicine, University Mulawarman forces 2001-2009 , then performed a meta - analysis to determine the medicinal plants that have the best hepatoprotective effect . The results of the study of hepatoprotective effects medicinal plants above was calculated its effective concentration 50 % ( EC50 ) with linear regression and heterogeneity was tested with One Way Anova , then applied in a meta – analysis . The results of this meta- analysis at the value of EC50 show that Mallotus paniculatus , Koordersiodendron pinnatum , Elaeocarpus stipalaris , Piper crocatum , Omalanthus populneus , Spatolobus ferrugineus , Aristolochia papilifolia and Coccinia grandis has p value < 0.001 to Dracontomelon dao . The results of the meta - analysis concluded Dracontomelon dao shows the most effective hepatoprotective effects . Keywords : Meta-analysis, Medicinal plants, Hepatoprotective, Hepatitis.
JIMKI Volume 2 No.2 | Januari- Mei 2014
6
1. PENDAHULUAN Hepar merupakan organ vital yang
dimaksimalkan
dengan
menjalankan fungsi metabolisme, sekresi, dan
hepatoprotektif
tanaman
menguji
efek
tersebut
dalam
6
penyimpanan dalam tubuh manusia. Gangguan
penelitian eksperimental. Uji ini telah dilakukan
fungsi hepar dapat diakibatkan oleh berbagai
di Indonesia khususnya Provinsi Kalimantan
penyebab, salah satunya adalah jejas pada sel
Timur oleh mahasiswa angkatan 2001-2009 di
1
hepar. Jejas sel hepar dapat diakibatkan oleh
Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman
proses infeksi maupun non infeksi, kedua hal ini
(diadaptasi dari data primer Bagian Akademik
mengakibatkan terjadinya stres oksidatif hingga
Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman).
peradangan
sel
hepar
atau
hepatitis.
2
Tanaman
yang
telah
melalui
uji
Berdasarkan data World Health Organization
hepatoprotektif
(WHO) tahun 2012, hepatitis mengakibatkan
Kedokteran Universitas Mulawarman dengan
kematian pada 1 juta penduduk dunia tiap tahun
menggunakan
dan sekitar 500 juta penduduk dunia mengalami
kerusakan
hepatitis kronik bisa menjadi sirosis hepar dan
Dracontomelon dao, Piper crocatum, Coccinia
kanker hepar.
3
grandis,
di
Laboratorium
CCl4 hepar
sebagai tikus
Aristolochia
Fakultas
penginduksi wistar
papilifolia,
ialah
Spatolobus
Angka kejadian hepatitis di Indonesia
ferrugineus, Mallotus paniculatus, Omalanthus
yang tinggi terjadi khususnya pada hepatitis
populneus, Koordersiodendron pinnatum, dan
tahap akut. Penatalaksanaan utama hepatitis
Elaeocarpus stipalaris. (diadaptasi dari data
akut
World
primer Bagian Akademik Fakultas Kedokteran
Gastroenterology Organisation (WGO) adalah
Universitas Mulawarman). Beberapa penelitian
terapi suportif. Tujuan terapi suportif untuk
mahasiswa Fakultas Kedokteran Universitas
meningkatkan kekebalan sel hepar terhadap
Mulawarman terkait uji efek hepatoprotektif
bahan-bahan yang dapat menginduksi hepatitis.
terhadap
Salah satu terapi suportif hepatitis adalah
menggunakan
pemberian
bersifat
kerusakan hepar tersebut memiliki variasi dosis
yang khususnya terkandung
ektrak tanaman antar penelitian. Penelitian-
berdasarkan
Guideline
bahan-bahan
hepatoprotektif
yang
dalam tanaman obat.4
tanaman
obat
CCl4
khususnya
sebagai
yang
penginduksi
penelitian tersebut akan digabungkan hasilnya
Indonesia memiliki potensi yang sangat besar dalam penyediaan bahan baku tanaman
dengan menggunakan teknik statisik metaanalisis.
7,8
Melalui
obat. Bahan baku tersebut tersimpan di dalam
meta-analisis
ini
penulis
hutan dan kekayaan tanaman obat Indonesia
berharap dapat memberi petunjuk mengenai
terdiri atas 30.000 jenis tanaman dari total
satu
40.000 jenis tanaman di dunia, dimana 940 jenis
hepatoprotektif secara in vitro. Meta-analisis ini
diantaranya merupakan tanaman obat, jumlah
diharap memberi petunjuk penelitian lebih lanjut
ini merupakan 90% dari jumlah tanaman obat di
terkait
kawasan Asia.
5
Potensi
tanaman
uji
terbaik
hepatoprotektif
dengan
sehingga
efek
akan
menghasilkan penelitian yang lebih baik di masa tanaman-tanaman
obat
di
Indonesia sebagai bahan hepatoprotektif dapat JIMKI Volume 2 No.2 | Januari- Mei 2014
mendatang khususnya di Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman. 7
2. METODOLOGI Rancangan penelitian ini menggunakan
Alur penelitian meta-analisis ini dimulai
metode observasional retrospektif dengan teknik
dari mengumpulkan data skripsi angkatan 2001-
statistik meta-analisis untuk membandingkan
2009 tentang efek hepatoprotektif secara in vitro
hasil penelitian efek hepatoprotektif secara in
terhadap tanaman obat, lalu menguji data
vitro antara tanaman obat Dracontomelon dao,
persentase peroksidasi lipid rata-rata
tiap
Piper crocatum, Coccinia grandis, Aristolochia
tanaman
dan
papilifolia,
menghitung nilai effective concentration 50 dari
Spatolobus
Koordersiodendron paniculatus,
ferrugineus,
pinnatum,
Omalanthus
Mallotus
populneus,
dan
obat
persamaan peneliti
dengan
yang
melakukan
regresi
didapatkan. uji
linier,
Selanjutnya
heterogenitas untuk
Elaeocarpus stipalaris. Variabel yang digunakan
mengetahui efek gabungan penelitian mana
dalam penelitian ini adalah kadar Effective
yang akan digunakan dan melakukan uji meta-
Concentration 50 (EC50) dari masing-masing
analisis untuk mengetahui efek hepatoprotektif
tanaman obat. EC50 merupakan konsentrasi
tanaman obat yang terbaik.
ekstrak tanaman obat yang dapat menginduksi
Data yang terkumpul disusun, lalu
setengah efek setelah waktu paparan tertentu.
diolah dan disajikan dengan perangkat lunak
Populasi dan sampel penelitian sesuai kriteria
komputer. Hasil analisis berbeda bermakna
inklusi dan eksklusi ditunjukkan oleh Gambar 1.
jika p<0,05.
Gambar 1. Populasi dan Sampel Meta Analisis sesuai Kriteria Inklusi dan Eksklusi Sumber: diadaptasi dari data Akademik Fakultas Kedokteran UNMUL tahun 2013 penelitian tersebut menggunakan persentase 3. HASIL PENELITIAN
peredaman lipid peroksidase sebagai indikator
Meta-analisis pada 9 penelitian aktivitas hepatoprotektif melalui
pada
beberapa
efek
hepatoprotektif.
peroksidase
persentase
tanaman
diidentifikasi
peredaman
langkah.
Kesembilan
konsentrasi ekstrak tanaman obat melalui uji
JIMKI Volume 2 No.2 | Januari- Mei 2014
lipid
Analisis
terhadap
8
regresi
linier
selanjutnya
persamaan
yang
didapat digunakan untuk mendapatkan nilai Tabel 1 menunjukkan nilai EC50 atau kemampuan
ekstrak
tanaman
dalam
Effective
Concentration
50%
(EC50)
yang
tertera pada Tabel 1. penelitian Rahman (2008) yang menggunakan Dracontomelon
dao
menunjukkan
nilai
konsentrasi tertentu yang dapat menginduksi
konsentrasi yang paling efektif dibandingkan
setengah efek hepatoprotektif secara in vitro.
penelitian lainnya karena dengan dosis yang
Konsentrasi
paling kecil mampu menginduksi setengah
terkecil
EC50
dimiliki
oleh
Dracontomelon dao dan nilai terbesar dimiliki oleh
Coccinia
grandis.
Nilai
EC50
efek dari hepatoprotektif secara in vitro.
dari
Tabel 1. Hasil Perhitungan EC50 melalui Uji Regresi Mean EC50 (µg/mL) ± Standar Deviasi
Penelitian
Tanaman
Rahman, A. (2008)
Dracontomelon dao
Sari , D.T. (2010)
Mallotus paniculatus
Puspasari, F. (2011)
Koordersiodendron pinnatum
Helyani, R. (2011)
Elaeocarpus stipalaris
Eldatarina, H. (2012)
Piper crocatum
Purwanto,H. (2012)
Omalanthus populneus
Rhomadani, L.W. (2012)
Spatolobus ferrugineus
Ridwan,N.Y. (2012)
Aristolochia papillifolia
Ratri, S.R.(2012)
Coccinia grandis .
53 ± 18,87 164 ± 7,53* 172 ± 28,75* 213 ± 1,79* 334 ± 5,99* 359 ± 27,39* 369 ± 0,93* 550 ± 20,86* 609 ± 21,09* Keterangan: Persamaan regresi linier dan nilai EC50 didapat dari rata-rata 3 kali pengulangan, *memiliki perbedaan bermakna dibandingkan dengan EC50 Dracontomelon dao Sumber: diadaptasi dari data akademik Fakultas Kedokteran Universitas Mulawarman tahun 2013.
Langkah awal sebelum memulai meta-
Ukuran statistik yang digunakan dalam
analisis adalah dengan menguji heterogenitas
meta-analisis ini adalah beda rerata antar nilai
dari data EC50 semua tanaman obat dengan
EC50 tanaman obat.
Uji Multi Comparison
menggunakan uji Homogeneity and Variances
Tukey
nilai
test dan One Way Anova. Hasil analisa
paniculatus,
menunjukkan data antar penelitian memiliki
Elaeocarpus
perbedaan bermakna dengan nilai p<0,001
Omalanthus
dan variasi dengan nilai p=0.019 (p<0.05).
ferrugineus,
Model efek gabungan yang digunakan pada
Coccinia
penelitian meta-analisis ini adalah random
terhadap Dracontomelon dao. Hasil meta-
effect model karena data bersifat heterogen.
analisis
menunjukkan
EC50
Koordersiodendron stipalaris, Aristolochia
grandis pada
ini
pinnatum,
Piper
populneus, memiliki
Mallotus crocatum,
Spatolobus papilifolia nilai
menunjukkan
dan
p<0,001 bahwa
perbedaan bermakna yang terjadi mengarah
JIMKI Volume 2 No.2 | Januari- Mei 2014
9
pada efek hepatoprotektif Dracontomelon dao
kepercayaan tidak melewati angka 0. Dengan
yang paling efektif.
demikian diketahui bahwa Hipotesa Null yang
Gambar
2
menunjukkan
efek
menyatakan bahwa tidak ada perbedaan yang
gabungan penelitian memiliki perbedaan yang
signifikan antara sampel meta-analisis ditolak
bermakna secara statistik dengan nilai efek
dan
gabungan p=0.000 (p<0.05) dan
Hipotesa
alternatif
diterima.
interval
Gambar 2. Forest Plot Hasil Meta-Analisis Keterangan: DD (Dracontomelon dao), MP (Mallotus paniculatus), KP (Koordersiodendron pinnatum), ES (Elaeocarpus stipalaris)., PC (Piper crocatum), OP (Omalanthus populneus),SF (Spatolobus ferrugineus )., AP (Aristolochia papilifolia) dan CG (Coccinia grandis)
4. DISKUSI Hasil
penelitian
mengenai
efek
hepatoprotektif tanaman obat yang menjadi
dengan konsentrasi kecil mampu menghasilkan 50% efek maksimum.9 Salah satu cara untuk mendapatkan
sampel meta-analisis ini awalnya menggunakan peroksidase
nilai EC50 dari tiap sampel dengan melakukan
sebagai ukuran efek hepatoprotektif tanaman
uji regresi linier konsentrasi tanaman obat yang
obat dengan variasi konsentrasi tanaman obat
diuji terhadap persentase lipid peroksidase
yang besar. Satu cara terbaik untuk mengetahui
dihasilkan. Hubungan antara konsentrasi dan
potensi efek obat adalah dengan mengetahui
efek
50% efek maksimum yang mampu ditimbulkan
diumpamakan seperti garis lurus yang berati
oleh suatu obat, atau biasa disebut dengan
tingkat perubahan persentase peredaman lipid
EC50. Tanaman obat yang memiliki nilai EC50
peroksidase akan sama di setiap tingkatan
lebih kecil akan dianggap lebih kuat karena
dosis.10
persentase
peredaman
lipid
JIMKI Volume 2 No.2 | Januari- Mei 2014
peredaman
lipid
peroksidase
Garis lurus hasil uji regresi linier
10
memiliki persamaan yang dalam hal ini y
populasi, waktu, tempat, dan kondisi yang
sebagai
berbeda.
persentase
peredaman
lipid
7
peroksidase dan x sebagai dosis tanaman obat.
Random effect model yang digunakan
Melalui persamaan ini akan didapatkan nilai
sebagai efek gabungan pada meta-analisis
EC50 dari tanaman obat.
mengasumsikan bahwa efek masing-masing
Nilai tanaman yang diperoleh dari 3
penelitian bervariasi sekitar rerata efek secara 12
percobaan kemudian dijumlahkan dan dicari
keseluruhan.
rata-ratanya. Berdasarkan hasil analisis tersebut
estimasi efek gabungan bukanlah satu nilai,
didapatkan nilai EC50 dari yang paling kecil ke
melainkan rata-rata dari distribusi nilai-nilai,
besar adalah Dracontomelon dao< Mallotus
berbeda dengan fixed effect model yang
paniculatus<
Koordersiodendron
pinnatum<
memiliki satu nilai ukuran statistik yang
Elaeocarpus
stipalaris<
crocatum<
benar.13
Piper
Melalui random effect model
Random effect model
Omalanthus populneus< Spatolobus ferrugineus
digunakan
< Aristolochia papillifolia< Coccinia grandis.
apabila sedang mengumpulkan data dari
Hasil uji regresi menunjukkan nilai EC50 paling
serangkaian studi yang telah dilakukan orang
kecil
oleh
lain, sehingga hampir tidak mungkin semua
Dracontomelon dao, hal ini sesuai dengan
studi memiliki fungsi yang sama. Subyek dan
penelitian
bahwa
intervensi dalam studi ini akan berbeda dan
merupakan salah satu
berdampak pada hasil, oleh karena itu tidak
tanaman obat dengan kemampuan antioksidan
dapat berasumsi pada satu nilai ukuran. Selain
sekaligus paling Ismail
et
Dracontomelon dao
al.
yang kuat.
11
akan
meta-analisis
di
efektif
dimiliki
(2007)
Data rata-rata EC50 kemudian untuk
memperoleh
itu model ini juga dapat digunakan untuk mengeneralisasi ke berbagai populasi.13 Hasil
tanaman mana yang memiliki efek terbaik yang
dari
meta-analisis
dengan
random effect model menunjukkan bahwa
bermakna. Langkah pertama yang dilakukan dalam
perbandingan antara EC50 Dracontomelon Mallotus
paniculatus,
Koordersiodendron
pinnatum,
Elaeocarpus
penelitian yang menjadi sampel meta-analisis ini
stipalaris.,
crocatum,
Omalanthus
berskala numerik, maka yang dapat digunakan
populneus,
sebagai ukuran statistik adalah beda rerata
Aristolochia papilifolia dan Coccinia grandis
meta-analisis
adalah
menentukan
statistik yang akan digunakan.
antar kelompok.
12
ukuran
Hasil dari
7,8
dao
dengan Piper
Spatolobus
ferrugineus,
memiliki perbedaan yang bermakna. Metaselanjutnya
analisis ini menunjukkan bah\wa perbedaan
menentukan efek gabungan yang akan dipilih
yang bermakna mengarah ke nilai EC50
melalui
Dracontomelon dao yang paling efektif.
Langkah uji
meta-analisis heterogenitas.
Hasil
uji
heterogenitas menunjukkan bahwa data antar
Hasil meta-analisis yang dalam forest
penelitian bersifat heterogen sehingga efek
plot seperti pada Gambar 2 menunjukkan
gabungan yang dipilih adalah random effect
visualisasi
model.
12
Heterogenitas
antar
dari
masing-masing
penelitian.
penelitian
Kotak segi empat merupakan ukuran beda
menunjukkan bahwa prosedur yang sama
rerata, dan ukuran segi empat disesuaikan
dapat berbeda hasilnya bila dilakukan pada
dengan bobot masing-masing penelitian. Garis
JIMKI Volume 2 No.2 | Januari- Mei 2014
11
horizontal pada kotak merupakan interval
tradisional yang beredar wajib memenuhi
kepercayaan dimana ujing kiri merupakan nilai
persyaratan
minimal dan ujung kanan merupakan nilai
Pemenuhan syarat keamanan dan khasiat ini
maksimal.
12
keamanan
dan
khasiat.
16
dapat terwujud dengan pengembangan uji pra
Bentuk
wajik
pada
Gambar
2
merupakan visualisasi dari efek gabungan penelitian. Titik tengah wajik merupakan nilai
klinis untuk mengetahui batas-batas dosis yang efektif dan aman dan tahap uji klinis.6 Hasil penelitian uji pra klinis secara in
interval
vitro terhadap binatang percobaan merupakan
keperyaan pada ujung kiri dan kanannya. Nilai
salah satu ketetapan yang harus dilakukan
minimum terletak pada ujung kiri dan nilai
sebelum menuju tahapan uji klinis. Keputusan
maksimum pada ujung kanan. Hasil meta-
untuk melanjutkan tahapan penelitian kearah
analisis meenunjukkan bahwa efek gabungan
uji klinis pada manusia memerlukan evidence
penelitian mengarah ke nilai Dracontomelon
based yang kuat bahwa penelitian pada uji pra
dao sebagai tanaman obat dengan efek
klinis pada binatang percobaan memiliki efek
hepatoprotektif terbaik dibandingkan lainnya.
yang bermakna. Pembuktian keilmiahan yang
Interval kepercayaan juga tidak melewati
paling baik untuk dapat menunjukkan efek
angka
EC50
bermakna dari suatu uji pra klinis adalah
Dracontomelon dao dan tanaman obat lain
dengan melakukan meta-analisis terhadap
ukuran
efek
0
gabungan
yang
dengan
berati
memiliki nilai yang berbeda.
bahwa
12
hasil-hasil penelitian terkait.
17
Dracontomelon dao merupakan salah satu tanaman di Kalimantan Timur yang berkhasiat sebagai obat. Penelitian oleh Ismail
5. KESIMPULAN Hasil
meta-analisis
et al. (2007) menunjukkan bahwa tanaman ini
menggunakan
memang memiliki efek antioksidan yang kuat
menunjukkan
melalui
diphenyl-1-picryl-
memiliki efek hepatoprotektif in vitro terbaik
hydrazil), peredaman radikal hidroksil, dan
dilihat dari nilai EC50 yang paling efektif dan
uji
superoksida.
DPPH
(2,2-
14
bahwa
effect
model
Dracontomelon
dao
bermakna.
Dracontomelon kemampuan
random
dengan
dao
toksisitas akut
juga yang
memiliki sangat
6. SARAN
rendah atau lethal concentration 50 lebih dari
Meta-analisis ini dapat menjadi dasar
1.000 µg/mL. Kemampuan toksisitas kroniknya
yang kuat bahwa penelitian Dracontomelon
juga telah diteliti oleh Arsyad et al. (2009) yang
dao pada uji pra klinis secara in vitro pada
menunjukkan konsumsi secara oral selama 12
hepar binatang percobaan memiliki efek yang
minggu bersifat tidak toksik dan tidak merubah
bermakna
profil fungsi hati secara bermakna.
sehingga
diperlukan
tahapan
penelitian selanjutnya agar Dracontomelon
15
Data mengenai EC50 dan toksisitas
dao dapat menjadi berkembang menjadi obat
sangat penting karena berdasarkan Keputusan
herbal terstandar sampai dengan fitofarmaka
Menteri Kesehatan Republik Indonesia Nomor
dalam menangani hepatitis.
381/MENKES/SK/III/2007 tentang kebijakan obat
tradisional
nasional
bahwa
JIMKI Volume 2 No.2 | Januari- Mei 2014
obat
12
DAFTAR PUSTAKA
10. Streffer, C. Low Dose Exposures in The Environment: Dose - Effect Relations and
1. Kumar, et al. Buku Ajar Patologi Edisi 7
Risk Evaluation. Germany: Springer, 2004.
Volume 2. Jakarta: EGC, 2004. 2. Kumar, C.H. “A Review on Hepatoprotective
11. Ismail, S. et al. “Eksplorasi Biotamedika
Activity in Medicinal Plants.” International
Kandungan Kimia, Toksisitas, dan Aktivitas
Journal of Pharmaceutical Sciences and
Antioksidan dan Tumbuhan Asli Kalimantan
Research , 2011 : pp. 501-515.
Timur.” Fakultas Kedokteran Universitas
3. WHO. “Prevention and Control of Viral Hepatitis Infection: Framework for Global
Mulawarman ,2007 : pp. 1-24. 12. Dahlan, M.S. Seri 12 Pengantar Meta-
Action.” World Health Organization , 2012.
Analisis:
4. Rechtman, M.M., et al. “Curcumin Inhibits
dengan 13.
menggunakan
meta-analisis
program
excel.
Borenstein,
M.,
L.
Hedges dan H.
Rothstein. “Introduction to Meta-Analysis:
Elsevier B.V. (2010): pp.2485-2490. 5. APFORGEN. “Tanaman Obat Indonesia.”
Section Fixed Effect vs. Random Effect Models.” , 2007: pp. 85-115.
Asia Pacific Forest Genetic Resources Programme News Letter Edisi 2 , 2010: pp.
14. Ismail,S.,et al. “Laporan Penelitian Hibah Pekerti Tahun II: Eksplorasi Biomedika
1-4. 6.
aplikasi
Jakarta: PT. Epidemiologi Indonesia, 2012.
Hepatitis B Virus via Down Regulation of The Metabolic Coactivator PGC-1 Alpha.”
disertai
Kamaluddin,
M.T.
Munaf.
Kandungan Kimia, Toksisitas, dan Aktivitas
“Penelitian, Pengembangan, dan Penilaian
Antioksidan Tumbuhan Asli Kalimantan
Obat.”
Timur Samarinda.” ,2006.
Sriwijaya,
Departemen
dan
S.
Staf
Pengajar
Farmakologi
Fakultas
15.
Arsyad,
H.
“Laporan
Penelitian:
Uji
Kedokteran Universitas. Kumpulan Kuliah
Toksisitas
Kronik
Farmakologi. Jakarta: EGC, 2008. pp. 66-
Cratoxylum
aumatranum
73.
Bidang Ekonomi dan Pembangunan Badan dan
Ginekologi
8. Siswanto. “Systematic Review sebagai
16.
Kepmenkes Kesehatan
RI.
“Keputusan
Republik
Indonesia
Metode Penelitian untuk Mensintesis Hasil-
381/MENKES/SK/III/2007
Hasil
Kebijakan
Penelitian
Buletin
(Sebuah
Penelitian
Sistem
Pengantar).” Kesehatan
pada
Tikus.”
Kalimantan Timur , 2009.
Fakultas
Kedokteran Universitas Padjajaran, 2005.
Etanol
Penelitian dan Pengembangan Provinsi
7. Anwar, R. Meta Analisis. Bandung: Bagian Obstetri
Ekstrak
Obat
Kementerian
Tradisional Kesehatan
Menteri Nomor tentang
Nasional.” Republik
Indonesia , 2007: pp. 1-27.
Volume 13 No.4 , 2010: pp. 326-333. 9. DiPiro, J.T., W.J. Spruill dan W.E. Wade.
17. du Sert, N.P. “Systematic Review and
“Concepts in Clinical Pharmacokinetics 5th
Meta-Analysis of Pre-Clinical Research:
edition.”
The
American
Society
of
Health
Pharmacist , 2010.
JIMKI Volume 2 No.2 | Januari- Mei 2014
Need
of
Reporting
Guidelines.”
European Heart Journal , 2011: p. 2340.
13
