Oligometastasen: Echt of wishfull thinking? Dirk De Ruysscher, MD, PhD Radiation Oncologist University Hospitals Leuven/ KU Leuven Leuven, Belgium
Casus • • • •
• • • •
65-jaar oude blanke vrouw 20 pak jaren Gestopt met roken 20 jaar geleden Laatste 2-3 maanden niet-productieve hoest, nu graad 1 Geen andere klachten Geen gewichtsverlies WHO performance status 0 Medische voorgeschiedenis: hypertensie, hypercholesterolemie
• • • •
Lengte: 165 cm gewicht: 60 kg Klinisch onderzoek: normaal Medicatie: – Codeine 2-3 x 10 mg/dag – Chlortalidon 12.5 mg/ dag – Simvastatine 20 mg/dag
• Long functie: – FeV1: 85 % – DLCO: 91 %
• Orgaan functie (lever, renaal, hematologisch): normaal
lesie 48mm LLL
Unieke hersenmetastase
stations 11L, 7
Unieke botmetastase
Pathologie • Primaire tumor: adenocarcinoma, EGFR and kRAS wild type, ROS1 and ALK: wt • Station 7 (EBUS): adenocarcinoma • Botmetastase (punctie): adenocarcinoma
Vraag • Is dit oligometastatische ziekte? – Ja – Neen
Vraag • Kan deze patiënt met curatieve intentie behandeld worden? – Ja – Neen
Terminologie en definitie. Editorial 1995 : voorstel van een nieuw klinisch concept :
“Oligometastases” Spectrum model for oligometastases :
lung cancer stem cell
M+ lung Ca stem cell
oligometastases
polymetastases
Terminologie en definitie. Editorial 1995 : voorstel van een nieuw klinisch concept :
“Oligometastases” Klinische evidentie suggereert bestaan van oligometastasen
- : 1 metastatic organ site - : 2 metastatic organs sites - : 3 metastatic organ sites
Oh et al. Cancer 2009;115:2930.
Incidentie van oligometastasen. • Stage I-III NSCLC : RCT of PET-CT vs CT 4-11% of stage I-III is stage IV detected by PET-CT of whom 63% is single organ oligometastatic Fischer et al. NEJM 2009;361:32-9. Maziak et al. Ann Int Med 2009;151:221-228. Ung et al. J Clin Oncol 2009;27:15s(a7548).
•
12-16% van alle NSCLC = Stage IV NSCLC : databases single organ oligometastatic disease 6-7% of stage IV = ‘solitary site’ oligometastates Albain et al. J Clin Oncol 1991;9:1618-26.
23% of stage IV = ‘single organ’ oligometastases Oh et al. Cancer 2009;115:2930.
Distinct cohorts of oligometastatic disease. • ‘oligometastases’ = diagnosed with oligometastatic disease • ‘oligorecurrence’ = relapsed oligometastatic disease • ‘oligoprogressive’ = status after cytoreductive therapy Schema of oligo-progressive
therapy x
These cohorts have probably different prognoses
NSCLC: Meta-analysis based on retrospective data
Ashworth et al. Clin Lung Cancer 2014
NSCLC: Meta-analysis based on retrospective data
Ashworth et al. Clin Lung Cancer 2014
Prognostisch of predictief? Een prognostisch factor is een variabele die geëvalueerd wordt voor de start van enige behandeling; gebaseerd op de waarde van deze factor, kan de clinicus verwachten dat een patiënt een betere of slechtere klinische outcome (zoals survival of respons) zal hebben, onafhankelijk van de behandeling die de patiënt krijgt.
Simms et al. J Thor Oncol 2013
Prognostisch of predictief? Overleving na pulmonaire metastatectomie 1. Voor patiënten with multipele long metastasen vergeleken met een solitaire metastase: HR of 2.04. Aanwezigheid van meer dan een solitaire metastase verdubbelt de kans op overlijden binnen de 5 jaar. 2. Verhoogde prethoracotomie CEA spiegel verdubbelt de kans op overlijden binnen de 5 jaar. (HR 1.91) 3. Een ‘ziektevrij’ interval van minder dan 2–3 jaar tussen de primaire operatie en de long metastasectomie verhoogt met ongeveer 60% de kans op overlijden binnen de 5 jaar. (HR 1.59). 4. Positieve hilaire en/or mediastinale lymfeklieren verhoogt ook de kans op overlijden binnen de 5 jaar met ongeveer 60% (HR 1.65)
Alle factoren zijn prognostisch, niet predictief! Fiorentino et al. J R Soc Med 2010
Immortal time bias
Levesque et al. Br Med J 2010
Metachrone metastasen detectie in colorectal kanker: nuttig?
Primrose et al. JAMA 2014
Metachrone metastasen detectie in colorectal kanker: nuttig?
Primrose et al. JAMA 2014
Metachrone metastasen detectie in colorectal kanker: nuttig?
Primrose et al. JAMA 2014
Inclusion criteria used in clinical trials. Prospective published
N
RCT
Inclusion : N of metastases
Endpoint
Salama 2011
62
no
1 in 55% ; 2 in 18% ; ≥3 in 27%
22% PFS at 2 yr
De Ruysscher 2012
39
no
1 in 87% ; 2 in 10% ; 3 in 3%
14% PFS at 3 yr
Cheruvu 2011
38
no
1-8 lesions
14% OS at 5 yr
Milano 2012
17
no
1-2 in 89%, 3-5 in 11% & in ≤2 organs
12% OS at 5 yr
Prospective ongoing
N
RCT
Inclusion : N of metastases
Endpoint
NCT00776100
98
yes
≤3 lesions ; induction chemo R
OS
NCT01185639
45
yes
≤5 / ≤3 lesions ; induction chemo R
PFS
NCT01345539
44
no
≤5 lesions in ≤3 organs
feasibility
NCT01446744
99
yes
≤5 lesions (max 3 per organ)
OS
NCT01725165
94
yes
induction chemo R if ≤3 lesions
PFS
NCT01796288
200
yes
≤5 lesions
PFS
Sluit een thoracaal locaal gevorderd stadium langedurige overleving uit? Neen (n=39)
De Ruysscher et al. J Thor Oncol 2012
Univariate analysis (n=39)
De Ruysscher et al. J Thor Oncol 2012
OS as a function of median volume distant metastasis (9.9 ml) (n=39) Median OS 7.6 vs. 18.0 months
De Ruysscher et al. J Thor Oncol 2012 (not in the manuscript)
Waar recidiveren patiënten met oligometastasen?
De Ruysscher et al. J Thor Oncol 2012
Wat weten we? Een zeldzame subgroep van patiënten - in een goede algemene conditie (WHO performance status 0-1) - Met een beperkt aantal metatasen(0-3) - bij diagnose (synchronous metastases) Heeft een long-term ziektevrije overleving (10-15 %)
- Indien behandeld met radicale locale therapie (heelkunde of hoog-gedoseerde radiotherapie) van alle detecteerbare kanker haarden.
What zijn de overblijvende vragen? • Behalve solitaire hersenmetastasen/ onmiddelijk levensbedreigende metastasen: Alles is gebouwd op dun ijs Prospectieve studies • Prognostic factoren (behalve performance status…) Wat is oligometastatische ziekte? • Predictieve factoren: Welke behandeling is de beste? • Welke systemische behandeling? • Sequentiële of concurrente chemotherapie en radiotherapie? • Targeted agents: Systemisch effect vs. “radiosensitising effect”
Toekomstperspectieven • Prospectieve studies met een lage drempel om aan deel te nemen zijn essentieel! • Ontwikkel een prognostisch model: Welke individuen hebben een kans op langdurige overleving? Voorzichtig met “overtuigingen” in het licht van de beperkte data • Model: Hoge predictieve waarde duidelijke definitie van “oligometastasen” • Klinische en moleculaire parameters (paraffin embedded tumour material) • Protocol is geschreven (Leuven Lung Cancer Group, national/ international?)
En nu? • Onderscheid synchrone en metachrone metastasen • Indien synchroon: – – – –
Goede algemene performance status (WHO 0-1) Goede orgaan functie 1-3 metastasen op afstand (in het ganse lichaam) Behandelbaar met radicale locale therapie (R0 resectie of high-dose radiotherapie, i.e. ten minste 60 Gy equivalent) in dezelfde patiënt kunnen zowel heelkunde en radiotherapie gebruikt worden. – De patiënt is op de hoogte van alle onzekerheden – Bij voorkeur in een prospectief protocol (ESMO Guidelines 2013)
Behandel hersenmetastase eerst (indien aanwezig/ macroscopisch/ symptomatisch): SRS ± WBRT, resection + WBRT
Systemische behandeling: in geval van respons Behandel thoracale ziekte N0/N1: heelkunde, SABR N2/N3: chemo-radiotherapie Radicale locale behandeling van metastasen op afstand Heelkunde/ SABR
lesie 48mm LLL
Unieke hersenmetastase
stations 11L, 7
Unieke botmetastase
Pathologie • Primaire tumor: adenocarcinoma, EGFR and kRAS wild type, ROS1 and ALK: wt • Station 7 (EBUS): adenocarcinoma • Botmetastase (punctie): adenocarcinoma
Vraag • Is dit oligometastatische ziekte? – Ja – Neen
Vraag • Kan deze patiënt met curatieve intentie behandeld worden? – Ja – Neen
