Karakterisering van families met hereditair prostaatcarcinoom in Nederland

Oorspronkelijke stukken

Karakterisering van families met hereditair prostaatcarcinoom in Nederland h.j.meulenbeld, b.a.j.verhage, p.j.m.kil, l.a.l.m.kiemeney en h.f.a.vasen* Prostaatkanker is, na longkanker, de meest voorkomende vorm van kanker bij Nederlandse mannen.1 Ongeveer 2400 mannen sterven jaarlijks aan deze ziekte.1 Een Nederlandse man heeft een kans van 6,7% dat bij hem vóór het 75e levensjaar prostaatkanker gediagnosticeerd wordt.2 De drie bekende risicofactoren voor prostaatkanker zijn gevorderde leeftijd, behoren tot het zwarte ras, en een positieve familieanamnese. Uit verschillende studies blijkt dat personen met een eerstegraadsverwant met prostaatkanker een tweemaal zo hoog risico hebben op het krijgen van dezelfde tumor.2 De clustering van patiënten met prostaatkanker in families, zo blijkt uit overervingsanalysen, kan het best worden verklaard door X-gebonden of codominant autosomale overerving van enkele genen.3-6 Deze genen spelen een doorslaggevende rol bij het ontstaan van bijna 10% van alle gevallen van prostaatkanker in de bevolking. Op basis van de overervingsanalysen is de volgende klinische definitie van hereditair prostaatcarcinoom (HPC) voorgesteld:3 (a) 3 of meer eerstegraadsfamilieleden met prostaatkanker, of (b) prostaatkanker in elk van 3 generaties van de paternale of maternale lijn, of (c) 2 of meer eerste- of tweedegraadsfamilieleden met prostaatkanker die 55 jaar of jonger waren toen de diagnose werd gesteld. Verschillende studies geven aan dat het risico op kanker in HPC-families zich voornamelijk lijkt te beperken tot prostaatkanker.7 8 Identificatie van de genen die betrokken zijn bij de ontwikkeling van prostaatkanker in families met HPC kan nuttige informatie verschaffen over de ontstaanswijze van de ziekte en kan behulpzaam zijn bij de opsporing van personen met een verhoogd risico. Tot nu toe zijn door koppelingsanalysen in HPC-families 6 mogelijke lokalisaties gevonden van HPC-genen,2 maar dit aantal breidt zich nog steeds uit. Het doel van dit artikel is de karakteristieken van Nederlandse families met HPC te beschrijven en de *Namens de Landelijke Werkgroep Erfelijke Urologische Tumoren, waarvan de leden aan het eind van dit artikel worden genoemd. Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, Poortgebouw Zuid, Rijnsburgerweg 10, 2333 AA Leiden. Mw.H.J.Meulenbeld, co-assistent; dr.H.F.A.Vasen, internist (tevens: Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Medische Oncologie, Leiden). Universitair Medisch Centrum St Radboud, afd. Epidemiologie en Biostatistiek, Nijmegen. Drs.B.A.J.Verhage, gezondheidswetenschapper; dr.L.A.L.M.Kiemeney, epidemioloog (tevens: afd. Urologie). Sint Elisabeth Ziekenhuis, afd. Urologie, Tilburg. Dr.P.J.M.Kil, uroloog. Correspondentieadres: dr.H.F.A.Vasen ([email protected]).

1938

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 12 oktober;146(41)

samenvatting Doel. Het inventariseren van karakteristieken van Nederlandse families met hereditair prostaatcarcinoom (HPC). Opzet. Descriptief. Methode. Uit een landelijke registratie van families die voldeden aan de criteria voor HPC, werden over de periode 1995 tot en met 30 juni 2001 gegevens verzameld van patiënten met HPC en hun eerstegraadsfamilieleden. De leeftijden bij diagnose van de patiënten met HPC werden vergeleken met die van alle patiënten met prostaatkanker in de Nederlandse populatie in de periode 1990-1996. Het cumulatieve risico op prostaatkanker voor HPC-families werd berekend op grond van de leeftijden van de patiënten met prostaatkanker en hun mannelijke eerstegraadsfamilieleden. Resultaten. Er waren 70 families geregistreerd die aan de criteria voldeden. In deze families waren er 273 patiënten met prostaatcarcinoom; bij 208 van hen (76%) was de diagnose bevestigd. In 3 families waren er 2 patiënten met prostaatkanker, in 31 families 3 en in de overige families 4-8. De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose werd gesteld was 65,5 jaar (uitersten: 46-89). Van de 273 patiënten waren 128 (47%) jonger dan 65 jaar ten tijde van de diagnose, terwijl dit bij 16% van alle Nederlandse patiënten met prostaatkanker het geval was. De kans om prostaatkanker te krijgen vóór de leeftijd van 70 jaar was 39% voor leden van HPC-families. De gemiddelde leeftijd van overlijden aan prostaatkanker was 71 jaar (54-84). De gemiddelde waarde van prostaatspecifiek antigeen (PSA), bekend bij 47 (17%) van de HPC-patiënten, was 36,8 ng/ml (2,1280).

waarde van periodiek onderzoek van deze families te bespreken. patiënten en methode Het onderzoek werd uitgevoerd door de Landelijke Werkgroep Erfelijke Urologische Tumoren, die in 1995 door de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (STOET) werd opgericht. Deze werkgroep stelt zich ten doel (a) tot een inventarisatie van Nederlandse families met een hereditaire vorm van prostaatkanker te komen, (b) de vroege detectie van personen met een hoog risico op prostaatkanker in deze families te faciliteren, (c) de resultaten van periodiek onderzoek te evalueren en (d) het (inter)nationaal wetenschappelijk onderzoek naar de pathogenese van HPC te faciliteren en daarin te participeren.9 Door middel van een eerdere publicatie in dit tijdschrift werd in Nederland bekendheid gegeven aan het bestaan van de werkgroep en de mogelijkheid van familieonderzoek door de STOET.9 Sindsdien is een groot aantal families waarbij HPC werd vermoed door urologen uit alle delen van het land bij de STOET aangemeld voor familieonderzoek en registratie.

1. Aantallen families met hereditair prostaatcarcinoom (HPC)* en HPC-patiënten zoals geregistreerd door de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren, 1995-30 juni 2001

TABEL

HPC-families 70  3 eerstegraadsfamilieleden met prostaatkanker 66  2 eerste- of tweedegraadsfamilieleden met prostaatkanker en een leeftijd van 55 jaar of jonger bij diagnosestelling 4 HPC-patiënten 273 met nog een andere maligne tumor 27 eerstegraadsfamilieleden van HPC-patiënten 1 292 met minstens 1 maligne tumor 100 * 3 eerstegraadsfamilieleden met prostaatkanker, of prostaatkanker in elk van 3 generaties van de paternale of maternale lijn, of  2 eerste- of tweedegraadsfamilieleden met prostaatkanker die 55 jaar of jonger waren toen de diagnose werd gesteld.3

Indien er een indicatie is voor nader familieonderzoek, bezoekt een genetisch veldwerker de contactpersoon van de familie en stelt een stamboom op. Tijdens dit bezoek verschaft de veldwerker nadere informatie over het onderzoek en over HPC in het algemeen. De stambomen worden zo uitgebreid mogelijk getraceerd. De meeste stambomen bevatten informatie van 3 generaties. Met schriftelijke toestemming van de betrokkenen wordt de relevante medische informatie opgevraagd. Na verificatie van de familieanamnese bij de behandelend artsen van patiënten wordt vastgesteld of een familie inderdaad voldoet aan een van de genoemde criteria voor HPC.2 De informatie die voor de registratie wordt verzameld, bevat zowel persoonsgegevens (geboortedatum, geslacht) als medische gegevens van elk familielid (type carcinoom, leeftijd waarop de diagnose werd gesteld, pathologie-uitslagen, behandeling, verloop en comorbiditeit). Deze gegevens worden in een wetenschappelijke database (‘Access’) ingevoerd. De leeftijden van de HPC-patiënten op het moment dat de diagnose werd gesteld, werden vergeleken met de leeftijden waarop de diagnosestelling plaatsvond bij alle patiënten met prostaatkanker in de Nederlandse populatie in de periode 1990-1996.10 De families die voldeden aan de criteria voor HPC

werden geselecteerd voor het onderzoek. Het cumulatieve risico op prostaatkanker werd berekend voor de patiënten met prostaatkanker en hun mannelijke eerstegraadsfamilieleden (zonen, vaders en broers). Hierbij werd gebruikgemaakt van overlevingsanalysemethoden. Als observatietijd werd de tijd genomen vanaf de geboortedatum tot de datum waarop prostaatkanker werd gediagnosticeerd, of tot de datum van overlijden, of tot de datum van het eind van de studie: 30 juni 2001. resultaten In de periode vanaf de oprichting van de Landelijke Werkgroep Erfelijke Urologische Tumoren, in 1995, tot en met 30 juni 2001 waren er 168 families naar deze stichting verwezen wegens vermoeden van HPC. Er voldeden 70 families aan de criteria voor HPC. Van deze families waren er 66 met 3 of meer eerstegraadsfamilieleden met prostaatkanker, en 4 families met 2 eerste- of tweedegraadsfamilieleden met prostaatkanker die 55 jaar of jonger waren toen de diagnose werd gesteld (tabel 1). Binnen deze families waren er 273 patiënten met prostaatkanker; bij 208 van hen (76%) was de ziekte bevestigd in een pathologisch of medisch rapport. In 3 families waren er 2 gevallen van prostaatkanker, in 31 families 3, in 18 families 4, in 9 families 5, in 7 families 6, in 1 familie 7 en in 1 familie 8 (figuur 1). Figuur 2 laat de frequentiedistributie zien van de leeftijd bij de diagnose ‘prostaatkanker’ van de 273 HPC-patiënten in vergelijking met die van alle patiënten met prostaatkanker in de Nederlandse populatie uit de periode 1990-1996. Bij de HPC-patiënten was 47% (n = 128) jonger dan 65 jaar ten tijde van de diagnose, bij de ongeselecteerde patiënten met prostaatkanker was dit 16%. De gemiddelde leeftijd waarop de diagnose werd gesteld bij de HPC-patiënten was 65,5 jaar (uitersten: 4689). Het cumulatieve risico op prostaatkanker op een bepaalde leeftijd voor leden van families met HPC is weergegeven in figuur 3; dit risico is berekend op basis van de gegevens van de 273 patiënten met prostaatkanker en hun 624 mannelijke eerstegraadsfamilieleden. Het risico

I

II pr

III

4

pr 64 bl 69

pr 65

3

2

3

3

5 pr 46 pr 61

pr 57 pr 54 pr 53

1. Stamboom van een familie met 8 patiënten met hereditair prostaatcarcinoom: () = vrouw; () = man; () = patiënt met prostaatcarcinoom; ( ), ( )= overleden persoon; de Romeinse cijfers geven de generaties weer; de cijfers in de symbolen geven het aantal kinderen met een bepaald geslacht weer; de cijfers onder de symbolen geven de leeftijd (in jaren) weer waarop de diagnose werd gesteld; pr = prostaatcarcinoom; bl = blaastumor.

FIGUUR

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 12 oktober;146(41)

1939

25

percentage

20

15

10

5

0 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84  85 leeftijd (in jaren)

< 50

figuur 2. Leeftijden bij de diagnose ‘prostaatcarcinoom’ van 273 patiënten met hereditair prostaatcarcinoom, 1995-30 juni 2001 ( ), en van alle patiënten met (vooral sporadische) prostaatkanker in de Nederlandse populatie in de periode 19901996 ( ).10

om prostaatcarcinoom te krijgen vóór de leeftijd van 70 jaar bedroeg 39%. Van de 273 patiënten met prostaatkanker waren er 125 overleden, met een gemiddelde leeftijd van overlijden van 73,3 jaar (54-93). Van 33 patiënten was bekend dat zij aan prostaatkanker waren overleden, met een gemiddelde leeftijd van 71 jaar (54-84). De concentratie van prostaatspecifiek antigeen (PSA) op het moment dat de diagnose gesteld werd, was bij 47 HPC-patiënten (17%) bekend. De gemiddelde PSAwaarde was 36,8 ng/ml (2,1-280). Tabel 2 geeft een overzicht van het soort en het aantal maligne tumoren bij de patiënten met prostaatkanker en hun eerstegraadsfamilieleden. In totaal waren er 1292 eerstegraadsfamilieleden, van wie 95 één tumor hadden; 5 familieleden hadden 2 tumoren. Bij 27 van de 273 patiënten met prostaatkanker waren ook andere tumoren vastgesteld. 70 60

percentage

50 40 30 20 10 0

40

45

50

55

60

65

70 75 80 leeftijd (in jaren)

figuur 3. Cumulatief risico op prostaatkanker binnen families met hereditair prostaatcarcinoom, op basis van de frequentieverdeling van de leeftijden waarop prostaatkanker was gediagnosticeerd bij 273 patiënten en de leeftijden van hun 624 mannelijke eerstegraadsfamilieleden. 1940

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 12 oktober;146(41)

beschouwing Van alle patiënten met prostaatkanker heeft 15-20% een positieve familieanamnese voor prostaatkanker.11 12 Uiteraard betekent familiaire clustering niet dat er sprake is van erfelijkheid. Clustering kan ook worden veroorzaakt door familiaire blootstelling aan risicofactoren in de omgeving, door dieetfactoren of door toeval.13 Identificatie van families met erfelijke prostaatkanker kan van groot belang zijn omdat door periodiek onderzoek van HPC-families de tumoren mogelijk in een vroeger stadium worden opgespoord, waardoor de sterfte als gevolg van deze tumoren kan afnemen. Periodiek onderzoek heeft echter ook nadelen, zoals de psychische en fysieke belasting van het onderzoek en het verrichten van onnodig onderzoek bij fout-positieve uitslagen. Voordat periodiek onderzoek op grote schaal aan leden van HPC-families wordt geadviseerd, dient men daarom na te gaan of wordt voldaan aan de criteria die zijn opgesteld door de World Health Organization (WHO). Deze criteria houden het volgende in: (a) de aandoening moet voor de doelgroep een belangrijk gezondheidsprobleem zijn, (b) het natuurlijk beloop van de ziekte moet bekend zijn, (c) er moet een niet te belastende screeningstest voorhanden zijn, met hoge waarden voor sensitiviteit en specificiteit, (d) er moet een algemeen aanvaarde behandeling zijn en (e) er moeten aanwijzingen zijn dat screening leidt tot afname van de sterfte als gevolg van de aandoening.14 Met behulp van de resultaten van het beschreven onderzoek kan worden nagegaan in hoeverre prostaatkanker een belangrijk gezondheidsprobleem vormt in erfelijk belaste families. Wij berekenden een kans van 39% voor de leden van HPC-families om vóór het 70e levensjaar prostaatkanker te krijgen. Een andere studie berekende voor mutatiedragers een kans van 63% op het krijgen van prostaatkanker.4 Een probleem bij deze studies is dat de berekeningen worden uitgevoerd in families die zijn geselecteerd op het veelvuldig vóórkomen van prostaatkanker, hetgeen kunstmatig kan leiden tot het vaststellen van hoge risico’s. De leeftijd waarop de diagnose gesteld werd, was in de groep prostaatkankerpatiënten uit de HPC-families bijna 10 jaar lager dan in de groep van alle Nederlandse mannen bij wie gedurende de jaren 1990-1996 prostaatkanker was vastgesteld (zie figuur 2). Ook in andere studies rapporteerde men als moment waarop de diagnose ‘prostaatkanker’ werd gesteld, een leeftijd van 65-68 jaar in families met HPC.7 12 Het in de huidige studie vastgestelde verschil zal in werkelijkheid nog groter zijn omdat de groep van de patiënten met prostaatkanker in de algemene Nederlandse populatie óók de HPC-patiënten bevat. Bovendien werden bij de studie van de algemene Nederlandse populatie alleen mannen meegeteld bij wie de diagnose was gesteld gedurende de jaren 1990-1996, terwijl in het huidige onderzoek ook patiënten werden meegeteld bij wie de aandoening ver vóór die periode was gediagnosticeerd. Vóór 1990 werd de diagnose vaak pas gesteld indien er klachten waren, dus in een later stadium en op hogere leeftijd dan tegenwoordig het geval is. In de periode 1990-1996 werd vroege diagnostiek al

TABEL 2. Vóórkomen van maligne tumoren anders dan prostaatkanker bij 273 patiënten met prostaatkanker en hun 1292 eerstegraadsfamilieleden

tumorlokalisatie mamma trachea, bronchus of long tractus digestivus huid leukemie colon hersenen lymfoïd weefsel blaas maag oesofagus ovarium lever keel bot overige totaal

patiënten met eerstegraadsfamilieleden* prostaatkanker

2

13 11 9 8 8 7 6 6 5 5 3 3 3 3 2 13

27

100

1 3 5 5 2 9

*5 familieleden hadden 2 tumoren.

op grote schaal toegepast, onder meer door de ontdekking van de merkstof PSA; daardoor werd prostaatkanker in een vroeger stadium en op jongere leeftijd gediagnosticeerd.15 De gemiddelde leeftijd waarop HPC-patiënten overleden (73,3 jaar voor alle (125/273) HPC-patiënten en 71 jaar voor de 33 patiënten van wie bekend was dat zij aan prostaatkanker waren overleden), was lager dan de gemiddelde leeftijd van overlijden ten gevolge van sporadische prostaatkanker in de algemene populatie (die leeftijd ligt in de meeste landen tussen de 77 en 80 jaar).16 Vele erfelijke aandoeningen worden gekenmerkt door de ontwikkeling van verschillende tumoren. Een Amerikaanse studie toonde aan dat er in HPC-families geen verhoogd risico was op de ontwikkeling van andere tumoren.8 In een Zweedse studie betreffende 62 HPC-families werd een statistisch significant verhoogd risico gevonden op carcinomen van maag, mamma en nieren.7 Deze tumoren traden vooral op in een klein aantal van de HPC-families, terwijl in de meeste families alleen prostaatkanker werd waargenomen. In de huidige studie werd geen oververtegenwoordiging van andere tumoren gevonden. Volgens de Wet op het Bevolkingsonderzoek is het ongevraagd aanbieden van screening op kanker vergunningsplichtig. Begin 2001 heeft de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport aan de STOET en in het bijzonder aan de Landelijke Werkgroep Erfelijke Urologische Tumoren vergunning verleend voor evaluatie van periodiek onderzoek op prostaatkanker bij mannen tussen de 50 en 70 jaar uit families die voldoen aan de definitie van HPC. Het onderzoek zal informatie geven over het natuurlijk beloop van erfelijke prostaatkanker, over de pathologische kenmerken van de opgespoorde tumoren, over de karakteristieken van de screeningstests en over de invloed van het periodieke onderzoek

op de kwaliteit van leven. De commissie van de Gezondheidsraad die de vergunningsaanvraag beoordeelde, adviseerde om bij mannen uit HPC-families vanaf 50-jarige leeftijd tweejaarlijks de PSA-waarde te bepalen, met als afkappunt 3,0 ng/ml.17 In de huidige studie was er bij de 47 HPC-patiënten met een bekende initiële PSA-waarde 1 patiënt met een PSA-concentratie van 2,1 ng/ml, en er waren 2 patiënten met een waarde van 3,0 ng/ml. Met het voorgestelde screeningsprotocol zou dus 1 van de 47 tumoren niet zijn opgespoord door middel van de PSA-bepaling. Omdat bij 1 van de 273 patiënten de diagnose ‘prostaatkanker’ was gesteld vóór de leeftijd van 50 jaar, lijkt het advies om periodiek onderzoek te beginnen vanaf 50-jarige leeftijd opportuun. De Landelijke Werkgroep Erfelijke Urologische Tumoren bestaat, behalve uit de auteurs, uit de volgende personen: dr.J.W.W.Coebergh, sociaal-geneeskundige/epidemioloog; dr. A.J.M.Hendrikx, uroloog; prof.dr.S.Horenblas, uroloog; dr. A.P.M.van der Meyden, uroloog; prof.dr.J.A.Schalken, moleculair-bioloog; dr.J.A.Witjes, uroloog. Financiële ondersteuning: ZorgOnderzoek Nederland.

abstract Characterisation of families with hereditary prostate cancer in the Netherlands Objective. To inventory the characteristics of Dutch families with hereditary prostate carcinoma (HPC). Design. Descriptive. Method. From a national registry of families that meet the criteria of HPC, information was collected about patients with HPC and their first-degree relatives from 1995 through to 30 June 2001. The ages of the HPC patients at diagnosis were compared with those of all patients with prostate cancer in the Dutch population during the period 1990 to 1996. The cumulative risk of prostate cancer for HPC families was calculated on the basis of the ages of the patients with prostate cancer and their first-degree male relatives. Results. A total of 70 families fulfilled the criteria. The families included 273 patients with prostate cancer. The diagnosis had been confirmed in 208 (76%) of these patients. Two cases of prostate cancer were observed in 3 families, 3 cases were found in 31 families, and in the remaining families 4-8 cases of prostate cancer were observed. The mean age at diagnosis of prostate cancer was 65.5 years (range: 46-89). Of the 273 HPC patients, 128 (47%) were younger than 65 years at the time of diagnosis, whereas in unselected cases of prostate cancer this figure was 16%. The risk of developing prostate cancer before the age of 70 years for members of HPC families was 39%. The mean age of death due to prostate cancer was 71 years (54-84). The mean value of prostate specific antigen (PSA), known for 47 (17%) of the HPC patients, was 36.8 ng/ml (2.1-280).

1

2 3

literatuur Visser O, Coebergh JWW, Schouten LJ, Dijck JAAM van, editors. Incidence of cancer in the Netherlands 1997. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra; 2001. Kiemeney LALM. Hereditair prostaatcarcinoom: de rol van de uroloog. Nederlands Tijdschrift voor Urologie 2001;2:35-41. Carter BS, Beaty TH, Steinberg GD, Childs B, Walsh PC. Mendelian inheritance of familial prostate cancer. Proc Natl Acad Sci USA 1992;89:3367-71.

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 12 oktober;146(41)

1941

4

5

6

7

8

9

10

Grönberg H, Damber L, Damber JE, Iselius L. Segregation analysis of prostate cancer in Sweden: support for dominant inheritance. Am J Epidemiol 1997;146:552-7. Schaid DJ, McDonnell SK, Blute ML, Thibodeau SN. Evidence for autosomal dominant inheritance of prostate cancer. Am J Hum Genet 1998;62:1425-38. Verhage BAJ, Baffoe-Bonnie AB, Baglietto L, Smith DS, BaileyWilson JE, Beaty TH, et al. Autosomal dominant inheritance of prostate cancer: a confirmatory study. Urology 2001;57:97-101. Grönberg H, Bergh A, Damber JE, Emanuelsson M. Cancer risk in families with hereditary prostate carcinoma. A possible link between prostate, breast, and gastric carcinoma. Cancer 2000;89:1315-21. Isaacs SD, Kiemeney LALM, Baffoe-Bonnie A, Beaty TH, Walsh PC. Risk of cancer in relatives of prostate cancer probands. J Natl Cancer Inst 1995;87:991-6. Kiemeney LALM, Witjes JA, Hendrikx AJM, Kil PJM, Vasen HFA. Erfelijk prostaatcarcinoom. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140: 1068-72. Giard RWM, Coebergh JWW, Casparie-van Velsen IJAMG. Sterke stijging van de detectiefrequentie van prostaatkanker in Nederland gedurende de periode 1990-1996. Ned Tijdschr Geneeskd 1998;142: 1958-62.

11

12

13 14 15

16 17

Valeri A, Azzouzi R, Drelon E, Delannoy A, Mangin P, Fournier G, et al. Early-onset hereditary prostate cancer is not associated with specific clinical and biological features. Prostate 2000;45:66-71. Paiss T, Bochum S, Herkommer K, Maier C, Roesch K, Taweemonkonsap T, et al. Hereditary prostate cancer in Germany. Eur Urol 2001;39 Suppl 4:12-8. Ekman P. Genetic and environmental factors in prostate cancer genesis: identifying high-risk cohorts. Eur Urol 1999;35:362-9. Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Genève: WHO; 1968. Visser O, Horenblas S. Incidentie en behandeling van prostaatcarcinoom in de regio van het Integraal Kankercentrum Amsterdam, 1989-1994. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:2627-31. Boyle P, Gandini S, Baglietto L, Severi G, Robertson C. Epidemiology of prostate cancer. Eur Urol 2001;39 Suppl 4:2-3. Gezondheidsraad. Commissie WBO. Wet bevolkingsonderzoek: erfelijke prostaatkanker. Publicatienr 2001/01. Den Haag: Gezondheidsraad; 2001.

Aanvaard op 8 mei 2002

Bijwerkingen van geneesmiddelen

Verergering van schizoaffectieve stoornis door interactie tussen haloperidol en carbamazepine d.cohen en w.l.diemont Voor de behandeling van de schizoaffectieve stoornis kan de richtlijn voor bipolaire stoornissen, waarin antipsychotica, antidepressiva, stemmingsstabilisatoren en elektroconvulsietherapie worden genoemd, worden toegepast.1 Het antipsychoticum haloperidol, mits volgens de nieuwe inzichten laag gedoseerd, neemt nog steeds een belangrijke plaats in bij de behandeling. Ter behandeling van de bipolaire stoornis is carbamazepine een goede keus. De combinatietherapie haloperidol-carbamazepine wordt dan ook regelmatig gebruikt bij de behandeling van de schizoaffectieve stoornis. In dit artikel beschijven wij een patiënt bij wie een farmacokinetische interactie tussen carbamazepine en haloperidol een rol speelde en die daardoor een verlaagde haloperidolspiegel kreeg. Naar aanleiding van deze casus gaan wij dieper in op de verschillende gevolgen van deze interactie, en wij besluiten met de aanbeveling om deze interactie op te nemen in de in Nederland gangbare waarschuwingssystemen van de apotheken. ziektegeschiedenis Bij patiënt A, een 40-jarige vrouw, werd de diagnose ‘schizoaffectieve stoornis’ gesteld. Gedurende twee jaar gebruikte zij

Rijngeest Groep, Langevelderweg 27, 2211 AB Noordwijkerhout. D.Cohen, psychiater. Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, ’s-Hertogenbosch. W.L.Diemont, internist. Correspondentieadres: D.Cohen ([email protected]).

1942

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 12 oktober;146(41)

samenvatting Een 40-jarige vrouw met een schizoaffectieve stoornis werd aanvankelijk behandeld met lithium en haloperidol, maar na 3 jaar werd de lithium vervangen door carbamazepine. Hierna trad in de loop der jaren een verdergaande achteruitgang van het klinisch beeld op, ondanks verhoging van de haloperidoldosering. Na staking van het carbamazepinegebruik trad een opmerkelijk herstel in. Dit beeld kan goed worden verklaard door een farmacokinetische interactie tussen carbamazepine en haloperidol, waarbij carbamazepine leidt tot een lagere haloperidolspiegel. Deze klinisch relevante interactie dient te worden opgenomen in bewakingssystemen van geneesmiddelen. haloperidol(decanoaat) als 2-wekelijks depot per intramusculaire injectie en lithiumcarbonaat voor haar schizoaffectieve stoornis. Na een accidentele intoxicatie met lithium, werd de lithium een jaar later vervangen door carbamazepine 600 mg/dag (tabel). Weer een jaar later werd de haloperidol(decanoaat)dosering op geleide van het klinische beeld verdubbeld tot 250 mg/2 weken. Na 3 jaar werd aan de behandeling haloperidol per os toegevoegd in wisselende doseringen tussen 10 en 20 mg/dag, naast de haloperidol(decanoaat) in een dosering van 250 mg/3 weken. Haloperidolserumspiegels uit deze periode waren niet bekend. Drie jaar na de laatste wijzigingen in de behandeling had patiënte een in ernst toenemende dysfore agitatie; daarop volgden diverse aanpassingen van het medicamenteuze regiem. Zij bleef echter onrustig en werd uiteindelijk gesepareerd. Op dat moment gebruikte zij de volgende medicatie: carbamazepine