Casuïstische mededelingen
Hereditair hyperferritinemie-cataractsyndroom j.m.van der klooster De bekendste oorzaak van hyperferritinemie is hemochromatose(HFE)-gengerelateerde primaire hemochromatose, een autosomaal recessieve aandoening waarbij excessieve duodenale ijzerabsorptie uit de voeding leidt tot ijzerstapeling in weefsels en organen, vooral in lever, hart, alvleesklier, huid, gewrichten, gonaden en hypofyse.1 Daarnaast bestaan nog secundaire vormen van hemochromatose (bij hemolyse, ineffectieve hematopoëse en bloedtransfusies) en diverse andere, niet-HFE-gerelateerde vormen van primaire hemochromatose, waarbij type 4 autosomaal dominant overerft en een relatief normale ijzerverzadigingsfractie kent.1-3 Andere oorzaken van hyperferritinemie zijn ontstekingen, infecties, maligniteiten en levercelverval, zoals bij virale of alcoholische hepatitis.2 4 Ook het veelvoorkomende polymetabole syndroom – dat wordt gekenmerkt door hyperlipidemie, insulineresistentie, overgewicht, hypertensie en niet-alcoholische steatohepatitis – is een belangrijke oorzaak van hyperferritinemie.5 6 Het hereditair hyperferritinemie-cataractsyndroom (HHCS; Mendelian Inheritance in Man, nr. 600886; www.ncbi.nlm.nih.gov/omim) is een autosomaal dominante aandoening die voor het eerst werd beschreven in 1995.7 HHCS wordt veroorzaakt door verschillende mutaties in het L-ferritinegen op chromosoom 19, waardoor de L-ferritineproductie niet langer wordt gereguleerd door de cellulaire beschikbaarheid van ijzer.8 HHCS leidt tot visusstoornissen en cataract op (zeer) jonge leeftijd door L-ferritineneerslagen in de lens, maar gaat niet gepaard met ijzerstapeling. In dit artikel worden 2 Nederlandse patiënten beschreven bij wie de diagnose ‘HHCS’ werd gesteld. Er wordt nader ingegaan op de bevindingen, differentiaaldiagnose, pathofysiologie, DNA-diagnostiek en behandeling van deze aandoening. ziektegeschiedenissen Patiënt A, een 67-jarige Nederlandse vrouw, werd verwezen naar de polikliniek Interne Geneeskunde in verband met een bij toeval gevonden aanzienlijk verhoogde ferritineconcentratie van 1690 µg/l (referentiewaarden bij postmenopauzale vrouwen: 12-160). De huisarts had wegens vermoeidheidsklachten en gewrichtsklachten oriënterend bloedonderzoek verricht, waarbij verder geen afwijkingen werden gevonden. Met name de bezinkingssnelheid van de erytrocyten (BSE) en waarden van C-reactief proteïne (CRP), bilirubine en leverenzymen waren niet verhoogd. De medische voorgeschiedenis van patiënte vermeldde een rugoperatie, een maagoperatie wegens ulcuslijden, een operatie aan de benen wegens varices, Ikazia Ziekenhuis, afd. Intensive Care, Montessoriweg 1, 3083 AN Rotterdam. J.M.van der Klooster, internist-intensivist (
[email protected]).
samenvatting Een 67-jarige vrouw en een 22-jarige man – oudtante en achterneef – werden nader onderzocht wegens hyperferritinemie; zij waren beiden op de adolescentenleeftijd geopereerd wegens bilateraal cataract. De klinische diagnose ‘hereditair hyperferritinemie-cataractsyndroom’ (HHCS) werd bevestigd na DNA-analyse, waarbij een puntmutatie werd vastgesteld in het L-ferritinegen op chromosoom 19 (32GA, de eerder beschreven Pavia-1-mutatie). De verdere begeleiding van de patiënten bestond uit geruststelling, het geven van uitleg over de achtergronden van HHCS en de verschillen met HFE-gengerelateerde hemochromatose en het inlichten van de andere familieleden. Beide patiënten werden terugverwezen naar het spreekuur van de huisarts. HHCS is een autosomaal dominante aandoening die wordt gekenmerkt door hyperferritinemie zonder ijzerstapeling. De disregulatie van de ferritineproductie wordt veroorzaakt door verschillende mutaties in het ijzerafhankelijke element van het L-ferritinegen op chromosoom 19, waardoor de binding van ijzerregulerende eiwitten wordt verminderd. Dit leidt tot een toegenomen translatie van L-ferritine-mRNA, die normaliter strikt wordt gecontroleerd door de intracellulaire ijzerbeschikbaarheid. Behalve bilateraal cataract op jonge leeftijd ten gevolge van L-ferritineneerslagen in het stroma van de lens veroorzaakt het syndroom geen andere symptomen. Internisten en hematologen dienen dit syndroom te onderscheiden van hemochromatose, om invasieve diagnostiek en foutieve behandeling te voorkomen. Oogartsen dienen dit syndroom bij congenitaal of juveniel cataract te overwegen.
hernia diaphragmatica met gastro-oesofageale reflux en behandelde arteriële hypertensie. Voorts was zij op 16-jarige leeftijd geopereerd aan bilateraal cataract. Op latere leeftijd was zij nog enkele malen aan de ogen geopereerd. Zij was thans niet meer onder controle bij een oogarts. Haar medicatie bestond uit omeprazol (zo nodig 20 mg) en hydrochloorthiazide (12,5 mg 1 dd). Bij lichamelijk onderzoek zag ik een vrouw van middelbare leeftijd met een normale huidskleur en een lichaamsgewicht van 65 kg bij een lengte van 157 cm. De bloeddruk bedroeg 160/85 mmHg met een regulaire pols van 70 slagen per min. In beide ogen waren kunstlenzen waarneembaar. Het overige onderzoek was niet afwijkend. Laboratoriumonderzoek toonde behalve hyperferritinemie geen andere bijzonderheden, met name niet in de ijzerhuishouding (tabel). DNA-onderzoek toonde geen Cys282Tyr- of His63Asp-mutatie in het HFE-gen. De vraag of prematuur cataract en hyperferritinemie in de familie voorkwamen, werd met instemming beantwoord. Vele familieleden waren op jonge leeftijd aan staar geopereerd en dit was tot 5 generaties te herleiden (figuur 1). Verder was een achterneef van patiënte (patiënt B, zie figuur 1) elders onder behandeling wegens ‘ijzerstapeling’. Ook hij was op jonge leeftijd geopereerd wegens bilateraal cataract. Nadat de waarschijnlijkheidsdiagnose ‘HHCS’ was gesteld werd patiënte verwezen voor DNA-analyse. Er werd geen ander onderzoek verNed Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
1923
Laboratoriumuitslagen van bloedonderzoek bij de patiënten A en B (tussen haakjes staan de referentiewaarden) BSE (in mm/1e h) hemoglobine (in mmol/l) MCV (in fl) ferritine (in µg/l) ijzer (in µmol/l) transferrine* totale ijzerbindingscapaciteit (in µmol/l)
patiënt A 5 8,2 (7,5-10,0) 90 (80-100) 1690 (12-160) 16 (10-30) 70 (50-90) –
patiënt B 3 10,1 (8,5-11,0) 86 (80-100) 1654 (25-270) 11 (14-28) 2,7 (1,9-3,2) 68 (50-80)
MCV = ‘mean corpuscular volume’. *Patiënt A: in µmol/l; patiënt B: in g/l.
richt en zij werd gerustgesteld. De verschillen tussen de ziektebeelden HHCS en HFE-gengerelateerde hemochromatose werden uitgelegd en patiënte werd terugverwezen naar het spreekuur van de huisarts. Patiënt B, een 22-jarige man, was verwezen naar de polikliniek Hematologie van een ander regionaal ziekenhuis wegens vermoeidheid en hyperferritinemie (maximaal 1654 µg/l; referentiewaarden bij mannen: 25-270). Hij was op 18-jarige leeftijd geopereerd wegens bilateraal cataract. Lichamelijk onderzoek toonde een (zon)gebruinde jongeman met een lichaamsgewicht van 67 kg bij een lengte van 176 cm. Wegens het vermoeden van hereditaire hemochromatose werden verschillende onderzoeken verricht, waaronder een botboring met beenmergaspiratie, een leverbiopsie, een huidbiopsie en uitgebreid
bloedonderzoek. Hieruit werd geconcludeerd dat er geen ijzerstapeling bestond (zie de tabel). Desondanks onderging hij 3 aderlatingen. Dit leidde tot meer vermoeidheid en tot collapsneiging en anemie. Voorts kreeg hij een scala aan klachten, zoals duizeligheid, impotentie, palpitaties en angst voor ernstige ziekten. Hiervoor bezocht hij een klinisch psycholoog. Deze concludeerde dat ‘de lichamelijke gewaarwordingen door patiënt als echt werden ervaren en dat hij, tegen de achtergrond van de verhoogde ijzerconcentratie, de klachten als zeer onheilspellend heeft ervaren’. Overigens varieerde de ferritineconcentratie tijdens deze periode van 1490 tot 696 µg/l. Vervolgens werd 4 jaar later alsnog DNA-diagnostiek verricht en werd een Cys282Tyr-mutatie uitgesloten. Naar aanleiding van de anamnese en bevindingen bij zijn oudtante (patiënt A) werd patiënt B, toen hij 28 jaar was, door mij benaderd voor verdere DNA-diagnostiek. Hij was de enige binnen de familie die bekend was wegens hyperferritinemie. Op basis van de bevindingen bij beide patiënten en de familieanamnese werd op klinische gronden de diagnose ‘HHCS’ gesteld, welke inmiddels door DNA-analyse kon worden bevestigd. Er bleek een puntmutatie te zijn in het L-ferritinegen op chromosoom 19, waarbij de mononucleotidebase guanine op plaats 32 vervangen was door adenine (32GA).
beschouwing Ferritine is een eiwit met een molecuulgewicht van 450 kDa, bestaande uit apoferritine en ijzer in de vorm van ferrioxyhydroxydifosfaat. Het apoferritinemolecuul is opgebouwd uit 24 eiwitmoleculen van twee subtypen in
?
?
A
B
figuur 1. Familiestamboom met daarin aangegeven wie wegens cataract werden geopereerd. Bij de patiënten A en B werd tevens hyperferritinemie gediagnosticeerd. 1924
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
verschillende mengverhoudingen: H met een molecuulgewicht van 21 kDa en L met een molecuulgewicht van 19 kDa. In de lever en de milt overweegt de L-vorm; in bloedcellen, hart, nieren en kankerweefsel de H-vorm. Een ferritinemolecuul in bloed herbergt 1000 ijzeratomen binnen zijn eiwitomhulsel, in weefsel zo’n 2500. Per molecuul ferritine zijn maximaal 4500 ijzeratomen op te nemen.9 De genen voor de H- en L-subunits zijn gelegen op respectievelijk chromosoom 11 en 19.10 11 HHCS werd voor het eerst beschreven in 1995 bij 2 Italiaanse families. Kenmerkend zijn normale serumijzerconcentraties en tranferrinesaturaties, afwezigheid van ijzerstapeling in weefsels, en aanwezigheid van hyperferritinemie en congenitaal bilateraal cataract met een autosomaal dominant overervingpatroon.7 Zoals ook bij patiënt B het geval was, trad bij de beschreven patiënten in korte tijd ijzergebreksanemie op na aderlaten wegens het vermoeden van primaire hemochromatose. De daling van de serumferritineconcentratie door flebotomie bij patiënt B berust waarschijnlijk op toeval of op normale variatie, aangezien de serumferritineconcentratie bij HHCS normaliter niet daalt door flebotomie.7 8 Tot dusverre zijn aan dit zeldzame syndroom ruim 40 artikelen gewijd (dit op basis van PubMed met de zoektermen: ‘hyperferritinemia or hyperferritinaemia’, ‘cataract’ en ‘syndrome’), de meeste in de hematologische en oogheelkundige vakliteratuur. Eerst werd HHCS alleen beschreven bij families uit mediterrane landen, zoals Italië, Frankrijk en Spanje.7 12 13 Later werd HHCS ook gevonden bij families in Australië, Canada, Duitsland, Noorwegen, Baskenland en de Verenigde Staten, soms via Italiaanse voorouders.14-20 Voorzover was na te gaan stamt de in dit artikel beschreven familie niet af van Italiaanse, Franse of Spaanse voorouders. HFE-gerelateerde primaire hemochromatose is een autosomaal recessieve ziekte waarbij een te grote ijzeropname uit de darm leidt tot ijzerstapeling in verschillende weefsels en organen. De diagnose kan bij patiënten met symptomen alleen gesteld worden bij een verhoging van zowel de serumferritineconcentratie als de serumijzerverzadigingsfractie, in aanwezigheid van homozygotie voor de Cys282Tyr-mutatie. Het is van belang om een recent ontdekte autosomaal dominante vorm van niet-HFE-gerelateerde hemochromatose (hemochromatose type 4) te onderscheiden van HHCS. Beide ziektebeelden worden namelijk gekenmerkt door een relatief lage serumijzerverzadigingsfractie in combinatie met een verhoogde serumferritineconcentratie.1 2 Hemochromatose type 4 wordt veroorzaakt door een mutatie in het ferroportine-1-gen, dat ook van belang is voor de intestinale ijzeropname.3 Visusklachten en cataract behoren echter niet tot de klassieke symptomen van de verschillende vormen van primaire hemochromatose. HHCS wordt gekenmerkt door ernstige hyperferritinemie zonder ijzerstapeling. Normaliter wordt de synthese van L-ferritine op posttranscriptioneel niveau gereguleerd door de beschikbaarheid van ijzer, via interacties tussen ijzerregulerende eiwitten in het cytoplasma en het zogenaamde ijzerafhankelijke element in het messenger-RNA (mRNA) van de L-ferritinesubunit.
Als gevolg van mutaties in het ijzerafhankelijke element, een domein met een ‘stam en lus’-vormige configuratie (figuur 2)21 aan de 5-zijde van het L-ferritinemRNA, waar geen translatie plaatsvindt, kunnen ijzerregulerende eiwitten niet goed binden aan het ijzerafhankelijke element, wat leidt tot het wegvallen van inhibitie – ofwel stimulatie van mRNA-translatie – en derhalve productie van L-ferritine. Met andere woorden, door configuratieveranderingen van het ijzerafhankelijke element verandert de binding ervan aan ijzerregulerende eiwitten en remmen deze laatste de translatie van L-ferritine-mRNA niet langer (figuur 3).7 8 22 L-ferritine wordt dan onafhankelijk van de intracellulaire ijzerbeschikbaarheid geproduceerd.23 Inmiddels zijn er al meer dan 10 verschillende puntmutaties en deleties beschreven, waarvan de meeste zijn vernoemd naar de plaats waar ze ontdekt zijn (bijvoorbeeld Verona, Pavia, Milaan, Madrid, Parijs, Montpellier en Londen; figuur 4).24 In een studie onder 62 patiënten uit 14 niet-verwante families met 9 verschillende DNA-mutaties werden het DNA en de lens van HHCS-patiënten onderzocht op symptomen en op biochemische en moleculaire afwijkingen.25 Behoudens visusstoornissen door cataract op jonge leeftijd gaat het syndroom niet gepaard met andere symptomen of afwijkingen, met name niet met ijzerstapeling. De door de patiënten A en B gepresenteerde klachten waren van voorbijgaande aard en worden niet verklaard door HHCS. Bij HHCS blijkt een grote variatie te bestaan in de serumferritineconcentraties, ook bij personen met dezelfde DNA-mutatie. Voorts bestaat er aanzienlijke fenotypische variabiliteit wat betreft de leeftijd waarop het cataract wordt gediagnosticeerd en de ernst van de visusstoornissen, ook binnen dezelfde familie.25 Naast het genotype van het ijzerafhankelijke element spelen ook andere genetische of omgevingsfactoG
U
C
U
A
G G-U
A-U A-U C-G
A
G
C
U
U-G
A-U
U-A
A-U
C G
C-G
C
U-G
C
G
U-A
U U-G
C
C-G
G-C
U-A
U-G
U-A
C-G
5' 3'
5' G-C 3'
a
b
figuur 2. Schematische weergave van het ijzerafhankelijke element van L-ferritine-mRNA met de cruciale ‘stam en lus’vormige configuratie en de laterale uitbochting (a); driedimensionale weergave van het ijzerafhankelijke element (b).21 Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
1925
IRP
5'
a
L-ferritine-mRNA IRE
3'
IRP Fe
5'
b
L-ferritine-mRNA IRE
3'
IRP
5'
L-ferritine-mRNA IRE
3'
de lens, echter in minder hoge concentraties (147 µg/g droog gewicht in HHCS-lenzen versus 16 µg/g in controlecataractlenzen).29 De puntmutatie die werd vastgesteld bij de in dit artikel beschreven familie betreft de Pavia-1-mutatie; deze werd eerder ontdekt bij 2 Italiaanse families in 1997 en 1998.22 30 Bij deze mutatie is op plaats 32, ter plaatse van de laterale uitbochting van de stam, de mononucleotidebase guanine vervangen door adenine (zie figuur 4). Bij de 2 families werden serumferritineconcentraties gemeten variërend van 950 tot 1890 µg/l.22 Het door de mutatie 32GA veroorzaakte cataract wordt beschreven als ernstig. Het leidt meestal tot visusklachten op de kinderleeftijd en lensvervanging op een leeftijd tussen de 10 en 20 jaar. Ook de mutatie 32GC, waarbij guanine op plaats 32 is vervangen door cytosine, leidt tot cataract op zeer jonge leeftijd.26 conclusie In het geval van (familiair voorkomende) hyperferritinemie dient men naast de diverse vormen van primaire
c figuur 3. IJzerafhankelijke regulatie van de L-ferritinemRNA-translatie (ferritineproductie; a en b) en de invloed van mutaties in het ijzerafhankelijke element (IRE) dat onderdeel is van het mRNA (c). Als er weinig ijzer aanwezig is, binden ijzerregulerende eiwitten (IRP) aan het IRE, waardoor de translatie wordt geremd (a). Als er veel ijzer is, maakt binding van ijzer aan IRP translatie mogelijk (b). Mutaties in het IRE leiden tot configuratieveranderingen ervan, waardoor IRP niet goed kunnen binden aan het IRE; het wegvallen van inhibitie betekent stimulatie van mRNA-translatie en derhalve productie van ferritine, onafhankelijk van de ijzerbeschikbaarheid (c).7 8 22
ren waarschijnlijk een belangrijke rol bij de totstandkoming van het fenotype, met name wat betreft de ernst van het cataract. Er zijn aanwijzingen dat naarmate de mutatie in het RNA dichter bij de lus (de zogenaamde CAGUG-nucleotidelus) dan bij de stam is gesitueerd, de binding van ijzerregulerende eiwitten aan het ijzerafhankelijke element ernstiger verstoord is, met als gevolg een ernstiger vorm van hyperferritinemie met cataract op jonge leeftijd.24 Hoewel het cataract soms al bij zuigelingen wordt gediagnosticeerd, behoeft het cataract niet congenitaal te zijn, dat wil zeggen te ontstaan binnen de eerste 6 levensmaanden. Recentelijk werd bij 2 zuigelingen uit een HHCS-familie cataract vastgesteld op een leeftijd van 18 maanden.26 Oftalmologisch onderzoek van de lens toont nucleaire en vooral corticale neerslagen van kristallen, met axiale uitlopers (figuur 5), die door sommige auteurs zijn beschreven als gelijkend op ‘broodkruimels’ of ‘zonnebloemen’.18 27 28 De neerslag ontstaat op jeugdige leeftijd. Bij volwassenen zijn de neerslagen het prominentst aan de lensequator, met axiale uitbreiding bij toename van de leeftijd. Immunohistochemisch en elektronenmicroscopisch onderzoek tonen aan dat de neerslagen bestaan uit L-ferritinekristallen, waarbij de concentratie in de lens 1500 maal zo hoog is als in controlelenzen.25 28 Ook andere onderzoekers beschreven L-ferritinekristallen in 1926
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
Verona (+41) Paris 1 (+40) London 1 (+39)
C G U
London 2 (+36)
A
Paris 2 (+32)
U
Pavia 1 (+32)
A
GU A G C U A-U A-U C-G U-G U-A C G-C U-G U C-G U-A C U-A G-C U-A C-G U-A G-U G-C G-C C-G G C-G C-G C-G U-A G-C G-U C C G-U G-C C
G Pavia 2 (+18 en +22) U
U U G-U A-U G-C (+1) 5'-G-CAG-3'
4. De belangrijkste en bekendste mutaties in het ijzerafhankelijke element op chromosoom 19. Bij de Pavia-1mutatie is de mononucleotidebase guanine op plaats 32 vervangen door adenine (32GA). De ‘aantallen’ achter de plustekens geven de plaats aan van de mononucleotidebasen in het mRNA; met ‘+1’ wordt het begin van de telling van mononucleotidebasen weergegeven.24
FIGUUR
19, which reduce the binding of iron-regulatory proteins. This results in exaggerated L-ferritin mRNA translation, which is normally tightly controlled by the intracellular iron availability. The only relevant clinical symptom is early-onset, bilateral cataract, which is due to L-ferritin deposits in the stroma of the lens. Internists and haematologists should differentiate this syndrome from haemochromatosis in order to avoid invasive diagnostics and mistreatment. Ophthalmologists should consider this syndrome in patients with congenital or juvenile cataract.
1 2
figuur 5. Oogheelkundig onderzoek bij een adolescent met hereditair hyperferritinemie-cataractsyndroom: cataract in de vorm van centrale neerslag en met radiaire uitlopers in de lens.
3 4
5
hemochromatose de zeldzame aandoening HHCS te overwegen. Kenmerkende bevindingen zijn bilateraal cataract op (zeer) jonge leeftijd en een verhoogde serumferritineconcentratie met een lage serumijzerverzadigingsfractie. De overerving is autosomaal dominant. De diagnose wordt gesteld op basis van de (familie)anamnese en klinisch onderzoek, en kan worden bevestigd door DNA-analyse. Aderlaten is gecontraïndiceerd en leidt doorgaans snel tot ijzergebreksanemie. Voor HHCS bestaat geen behandeling. De verdere begeleiding van de patiënt dient te bestaan uit geruststelling, het geven van uitleg over de achtergronden van HHCS en de verschillen met HFE-gengerelateerde hemochromatose en het inlichten van familieleden zodat invasieve diagnostiek bij hen wordt voorkomen.
6
7
8
9 10
11
De afdeling Klinische Genetica van het Erasmus Medisch Centrum te Rotterdam verrichtte de DNA-diagnostiek bij de beschreven patiënten. Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geen gemeld.
abstract The hereditary hyperferritinaemia-cataract syndrome. – A 67year-old woman and a 22-year-old man, great aunt and great nephew, were examined because of hyperferritinaemia; both had been operated during adolescence for bilateral cataract. The clinical diagnosis ‘hereditary hyperferritinaemia-cataract syndrome’ (HHCS) was confirmed after DNA-analysis, which showed a point mutation in the L-ferritin gene on chromosome 19 (32GA, the previously reported Pavia-1 mutation). The further supervision of the patients consisted of reassurance, providing an explanation about the background of HHCS and how it differs from HFE-gene related haemochromatosis, and informing other family members. Both patients were referred back to their general practitioners. HHCS is an autosomal dominant disorder that is characterised by elevated serum ferritin in the absence of iron overload. The dysregulation of ferritin production is caused by heterogenous mutations in the iron responsive element of the L-ferritin gene on chromosome
12
13
14
15
16
17 18
19
literatuur Swinkels DW, Jacobs EMG. Van gen naar ziekte; HFE-mutaties bij primaire hemochromatose. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:652-6. Jacobs EMG, Vries RA de, Elving LD, Stalenhoef AFH, Swinkels DW. Diagnostiek bij 5 patiënten met mogelijk primaire hemochromatose. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:666-70. Bomford A. Genetics of haemochromatosis. Lancet 2002;360:1673-81. Lee MH, Means jr RT. Extremely elevated serum ferritin levels in a university hospital: associated diseases and clinical significance. Am J Med 1995;98:566-71. Moirand R, Mortaji AM, Loreal O, Paillard F, Brissot P, Deugnier Y. A new syndrome of liver iron overload with normal transferrin saturation. Lancet 1997;349:95-7. Fargion S, Mattioli M, Fracanzani AL, Sampietro M, Tavazzi D, Fociani P, et al. Hyperferritinemia, iron overload, and multiple metabolic alterations identify patients at risk for non-alcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001;96:2448-55. Girelli D, Olivieri O, De Franceschi L, Corrocher R, Bergamaschi G, Cazzola M. A linkage between hereditary hyperferritinaemia not related to iron overload and autosomal dominant congenital cataract. Br J Haematol 1995;90:931-4. Girelli D, Corrocher R, Bisceglia L, Olivieri O, De Franceschi L, Zelante L, et al. Molecular basis for the recently described hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome: a mutation in the iron-responsive element of ferritin L-subunit gene (the ‘Verona mutation’). Blood 1995;86:4050-3. Pekelharing JM, redacteur. Handboek klinisch-chemische tests. Utrecht: Bunge; 1995. Worwood M, Brook JD, Cragg SJ, Hellkuhl B, Jones BM, Perera P, et al. Assignment of human ferritin genes to chromosomes 11 and 19q13.3 19qter. Hum Genet 1985;69:371-4. Gasparini P, Calvano S, Memeo E, Bisceglia L, Zelante L. Assignment of ferritin L gene (FTL) to human chromosome band 19q13.3 by in situ hybridization. Ann Genet 1997;40:227-8. Beaumont C, Leneuve P, Devaux I, Scoazec JY, Berthier M, Loiseau MN, et al. Mutation in the iron responsive element of the L ferritin mRNA in a family with dominant hyperferritinaemia and cataract. Nat Genet 1995;11:444-6. Balas A, Aviles MJ, Garcia-Sanchez F, Vicario JL. Description of a new mutation in the L-ferrin iron-responsive element associated with hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome in a Spanish family. Blood 1999;93:4020-1. McLeod JL, Craig J, Gumley S, Roberts S, Kirkland MA. Mutation spectrum in Australian pedigrees with hereditary hyperferritinaemia-cataract syndrome reveals novel and de novo mutations. Br J Haematol 2002;118:1179-82. Camaschella C, Zecchina G, Lockitch G, Roetto A, Campanella A, Arosio P, et al. A new mutation (G51C) in the iron-responsive element (IRE) of L-ferritin associated with hyperferritinaemia-cataract syndrome decreases the binding affinity of the mutated IRE for iron-regulatory proteins. Br J Haematol 2000;108:480-2. Perez de Nanclares G, Castano L, Martul P, Rica I, Vela A, Sanjurjo P, et al. Molecular analysis of hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome in a large Basque family. J Pediatr Endocrinol Metab 2001;14:295-300. Merkt J. Hereditares Hyperferritinamie-Katarakt-Syndrom. Dtsch Med Wochenschr 1997;122:504-6. Chang-Godinich A, Ades S, Schenkein D, Brooks D, Stambolian D, Raizman MB. Lens changes in hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome. Am J Ophthalmol 2001;132:786-8. Lindberg K, Hellebostad M. Hyperferritinaemia-cataract syndrome. Acta Ophthalmol Scand 1999;77:478-80.
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
1927
20
21
22
23 24
25
Volkmann M, Schiff JH, Hor M, Hentze MW, Fiehn W, Merkt J. Geschwisterpaar italienischer Abstammung mit Hyperferritinamie und Katarakt. Internist (Berl) 2000;41:381-4. Addess KJ, Basilion JP, Klausner RD, Rouault TA, Pardi A. Structure and dynamics of the iron responsive element RNA: implications for binding of the RNA by iron regulatory binding proteins. J Mol Biol 1997;274:72-83. Cazzola M, Bergamaschi G, Tonon L, Arbustini E, Grasso M, Vercesi E, et al. Hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome: relationship between phenotypes and specific mutations in the ironresponsive element of ferritin light-chain mRNA. Blood 1997; 90:814-21. Kato J, Niitsu Y. Recent advance in molecular iron metabolism: translational disorders of ferritin. Int J Hematol 2002;76:208-12. Allerson CR, Cazzola M, Rouault TA. Clinical severity and thermodynamic effects of iron-responsive element mutations in hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome. J Biol Chem 1999;274: 26439-47. Girelli D, Bozzini C, Zecchina G, Tinazzi E, Bosio S, Piperno A, et al. Clinical, biochemical and molecular findings in a series of families with hereditary hyperferritinaemia-cataract syndrome. Br J Haematol 2001;115:334-40.
26
27
28
29
30
Campagnoli MF, Pimazzoni R, Bosio S, Zecchina G, DeGobbi M, Bosso P, et al. Onset of cataract in early infancy associated with a 32G C transition in the iron responsive element of L-ferritin. Eur J Pediatr 2002;161:499-502. Feys J, Nodarian M, Aygalenq P, Cattan D, Bouccara AS, Beaumont C. Syndrome héréditaire d’hyperferritinémie et cataracte. J Fr Ophtalmol 2001;24:847-50. Brooks DG, Manova-Todorova K, Farmer J, Lobmayr L, Wilson RB, Eagle jr RC, et al. Ferritin crystal cataracts in hereditary hyperferritinemia cataract syndrome. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002;43:1121-6. Mumford AD, Cree IA, Arnold JD, Hagan MC, Rixon KC, Harding JJ. The lens in hereditary hyperferritinaemia cataract syndrome contains crystalline deposits of L-ferritin. Br J Ophthalmol 2000;84:697700. Cicilano M, Zecchina G, Roetto A, Bosio S, Infelise V, Stefani S, et al. Recurrent mutations in the iron regulatory element of L-ferritin in hereditary hyperferritinemia-cataract syndrome. Haematologica 1999;84:489-92. Aanvaard op 28 april 2003
Bladvulling Vegetarische topsporters In de Münch. med. Wochenschrift deelen a. albu en w. caspari onderzoekingen mede, verricht op personen, die aan den grootsten wedloop, tot nog toe uitgeschreven, hebben deelgenomen. Hij vond plaats op de Pinksterdagen van 1902 tusschen Dresden en Berlijn, 202 Kilometer van elkaar verwijderd. De twee bij het publiek meest geziene dravers werden vóór het begin van den wedloop aan een onderzoek onderworpen in nuchteren toestand en in volkomen lichaamsrust. De een was vegetariër en geheelonthouder, de ander at vleesch en was aan het gebruik van alcohol gewoon; beiden waren krachtig gespierde jonge mannen. Niettegenstaande hun verschil in leefwijze vertoonden zij geenerlei verschil in stofwisseling, en was het O-verbruik bij beiden even hoog. Bij tamelijk snellen loop in de tred-machine bleek hun krachtsverbruik slechts weinig met een niet-getraineerden looper (Prof. l. zuntz) te verschillen. Aan den wedloop namen 32 personen deel; vóór hun vertrek werden beide eerstgenoemden gewogen, hun voedsel en drank afgemeten, en voor ieder de noodige utensiliën medegegeven tot opvangen van faeces en urine. De vegetarische favoriet kwam na 26 uren het eerst aan; na de eerste 134 Kilometers te hebben afgelegd, had hij een korten rust genomen. Hij was toen opgewonden, doch zag er bleek en licht cyanotisch uit. De andere persoon, die ook vooraf een onderzoek had ondergaan, bleef reeds spoedig achter, en gaf het op. De tweede en derde, die den eindpaal bereikten, waren evenals n°. 1 vegetariërs. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1903;47II:153-4.) Malaria en muskieten Een mooie bijdrage voor de muskietentheorie levert kiewiet de jonge. Hij moest een onderzoek instellen op het eiland Noesa Kembangan, ten zuiden van Tjilatjap, over de mogelijkheid om daar een leprozengesticht op te richten. Dat eiland en die geheele streek behooren tot de meest beruchte malariastreken in Indië. Hij vond daar echter een kampong, Oedjong
1928
Ned Tijdschr Geneeskd 2003 27 september;147(39)
Alang, die te dien opzichte geheel afwijkt van de omgeving. Terwijl op den vasten wal en het eiland bij 32-45.5 pCt. der kinderen malariaparasieten in het bloed werden gevonden, had het onderzoek in dien kampong bij 24 kinderen slechts één positief resultaat. Van de volwassenen hadden op genoemde plaatsen 63.9-67 pCt. miltvergrooting en in den kampong slechts 17.8 pCt. De reden daarvan ligt in de omstandigheid, dat die kampong in de zee op palen is gebouwd, zoover van het land, dat de muskieten er niet heen vliegen. Daar nergens stilstaand zoet water is, behalve in de petroleumblikken en in aarden kruiken, waarin drinkwater bewaard wordt, kunnen enkele toevallig aangebrachte muskieten niet voorttelen. Kiewiet de jonge kon bij onderzoek van vele zulke waterreservoirs maar eenmaal een Culexlarve vinden. De zeldzaam voorkomende gevallen waren het gevolg van bezoeken op het eiland of van het overbrengen eener Anopheles naar den kampong door een prauw. (Wetenschappelijke Mededeelingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1903;47II:1024.) Ooglijders in de 19e eeuw Als een staaltje van het groote aantal ooglijders, dat onbehandeld rondliep, wil ik eenige regels aanhalen uit een rapport, aan Z. M. Koning Willem II aangeboden (in 1843) door Dr. carron du villard, een in het midden der vorige eeuw zeer bekend reizend oogarts en staarsteker. Dr. carron du villard kreeg in de drie maanden, die hij in Luxemburg doorbracht, 1483 ooglijders in behandeling. Daaronder waren 300 scheelzienden, 170 personen met cataract, waarvan 32 met aangeboren cataract, 106 met acute ziekten van het hoornvlies, 300 met etterende ontsteking van de oogleden enz. enz. En al die scheelzienden en al die cataracten werden door hem geopereerd! Het is om van te watertanden. Dr. carron du villard, die anders voor geen kleintje vervaard was, stond er zelf verbaasd over. (Verslagen van Vereenigingen. Ned Tijdschr Geneeskd 1903; 47II:956)
