Richtlijn Prostaatcarcinoom 2013
Datum: 15 oktober 2013 Verantwoording: Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) Versie: Concept 2.0 Evidence based/Consensus based Type: Landelijke richtlijn
1
INHOUDSOPGAVE
1 2
H1 ALGEMEEN .................................................................................................................... 4
3 4
H2 SCREENING EN VROEG-DETECTIE ............................................................................. 8
5 6 7 8
H3 DIAGNOSTIEK ...............................................................................................................15
9 10 11 12 13 14 15 16
H4 PATHOLOGIE ................................................................................................................44
17 18 19 20 21 22 23 24 25
H5 BEHANDELING T1-2 Nx-0 Mx-0....................................................................................60
26 27 28 29 30 31 32 33 34
H6 BEHANDELING T3-4 Nx-1 M0 .......................................................................................86
35 36 37
H7 BEHANDELING M1a-c ................................................................................................104
38 39 40 41 42 43
H8 BEHANDELING CASTRATIE-RESISTENT PROSTAATCARCINOOM (CRPC) .........112
44 45 46 47
H9 FOLLOW-UP ................................................................................................................130
1.1 Epidemiologie .................................................................................................................................... 7 2.1 Screening .......................................................................................................................................... 8 3.1 Anamnese en lichamelijk onderzoek ............................................................................................... 15 3.2 Laboratoriumonderzoek................................................................................................................... 17 3.3 Beeldvormend onderzoek ............................................................................................................... 19 4.1 Prostaatbiopten ............................................................................................................................... 45 4.2 Prostaat Intra-epitheliale Neoplasie (PIN) ....................................................................................... 46 4.3 Diagnose verdacht voor maligniteit ................................................................................................. 46 4.4 Pathologische prognostische factoren ............................................................................................ 47 4.5 Pathologische aspecten bij prostaat biopten, TransUrethrale Resectie Prostaat (TURP) en radicale prostatectomie .................................................................................................................... 49 4.6 Pathologie lymfeklieren ................................................................................................................... 55 5.1 Inleiding ........................................................................................................................................... 60 5.2 Te verwachten uitkomsten bij actief volgen..................................................................................... 60 5.3 Te verwachten uitkomsten bij radicale prostatectomie ................................................................... 64 5.4 Te verwachten uitkomsten bij uitwendige radiotherapie ................................................................. 68 5.5 Te verwachten uitkomsten bij inwendige radiotherapie (brachytherapie) ....................................... 74 5.6 Te verwachten uitkomsten bij (neo)adjuvante hormonale therapie ................................................ 75 5.7 Beste behandeling T1-T2Nx-0 Mx-0 prostaatcarcinoom................................................................. 76 e 5.8 1 jaar na behandeling ..................................................................................................................... 80 6.1 Inleiding ........................................................................................................................................... 86 6.2 Wanneer bestaat er een indicatie voor lymfeklierdissectie? ........................................................... 86 6.3 Radicale prostatectomie .................................................................................................................. 87 6.3.1 pT3 en/of positieve snijranden na radicale prostatectomie: uitwendige radiotherapie ............................... 87 6.3.2 Radicale prostatectomie ............................................................................................................................ 93
6.4 Uitwendige radiotherapie ................................................................................................................. 93 6.5 De rol van radiotherapie bij pN+M0 prostaatcarcinoom .................................................................. 98 6.6 Hormonale therapie ....................................................................................................................... 101 7.1 Inleiding ......................................................................................................................................... 104 7.2 Hormonale behandeling ................................................................................................................ 104 8.1 Inleiding ......................................................................................................................................... 112 8.2 Klassieke hormonale therapie bij CRPC ....................................................................................... 114 8.3 Chemotherapie en nieuwe hormonale therapieën ........................................................................ 115 8.4 Palliatieve therapeutische opties: op bot gerichte therapie, pijnlijke botmetastasen. ................... 118 8.5 Bisfosfonaten en Rank-ligand remmer .......................................................................................... 120 9.1 Inleiding ......................................................................................................................................... 130 9.2 Frequentie en duur ........................................................................................................................ 130 9.3 Welke onderzoeken? ..................................................................................................................... 132 2
48 49 50 51
H10 LOKAAL RECIDIEF DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING .........................................135
52 53 54 55 56 57 58 59
H11 INFORMATIE EN NAZORG .......................................................................................141
60
TNM CLASSIFICATIE 2009 (ICD-O C61) ..........................................................................149
61
SAMENVATTING...............................................................................................................150
62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86
BIJLAGEN .........................................................................................................................151
10.1 Inleiding ....................................................................................................................................... 135 10.2 Na radicale prostatectomie .......................................................................................................... 135 10.3 Na uitwendige radiotherapie en brachytherapie .......................................................................... 135 11.1 Informatie en voorlichting ............................................................................................................ 141 11.2 Organisatie van zorg vóór de behandeling ................................................................................. 143 11.3 Behandeling en nazorg bij gelokaliseerd prostaatcarcinoom ...................................................... 143 11.4 Zorg en nazorg bij hormonale therapie ....................................................................................... 145 11.5 Zorg en nazorg bij castratie-resistent prostaatcarcinoom ........................................................... 146 11.6 Zorg en nazorg in de palliatieve fase .......................................................................................... 146 11.7 Psychosociale begeleiding .......................................................................................................... 147
Bijlage 1 Samenstelling werkgroep ..................................................................................................... 151 Bijlage 2 Leden werkgroep richtlijn 2013 ............................................................................................. 151 Bijlage 3 Onafhankelijkheid werkgroepleden ...................................................................................... 152 Bijlage 4 Betrokken en autoriserende verenigingen ............................................................................ 152 Bijlage 5 Wetenschappelijke onderbouwing ........................................................................................ 154 Bijlage 6 Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht.......................................... 155 Bijlage 7 Format ‘Overwegingen’ en ‘Formuleren van aanbevelingen’ ............................................... 157 Bijlage 8 Uitgangsvragen evidence based gedeelte revisie ................................................................ 164 Bijlage 9 Literatuur searches ............................................................................................................... 165 Bijlage 10 Evidence tabellen ............................................................................................................... 203 Bijlage 11 Actualisatie ......................................................................................................................... 264 Bijlage 12 Houderschap richtlijn .......................................................................................................... 264 Bijlage 13 Juridische betekenis van richtlijnen .................................................................................... 264 Bijlage 14 Verantwoording................................................................................................................... 264 Bijlage 15 Implementatie en evaluatie ................................................................................................. 265 Bijlage 16 Referenties ......................................................................................................................... 266 Bijlage 17 Lokalisatie van prostaatbiopten .......................................................................................... 290 Bijlage 18 Pathologie rapportage prostaatnaaldbiopten ..................................................................... 290 Bijlage 19 Pathologie rapportage radicale prostatectomie .................................................................. 291 Bijlage 20 Pathologie pelviene lymfeklierdissectie .............................................................................. 291 Bijlage 21 Overige overwegingen mp-MRI .......................................................................................... 293 Bijlage 22 Tabellen hoofdstuk diagnostiek .......................................................................................... 296 Bijlage 23 Kennislacunes (gaps in knowledge) ................................................................................... 303 Bijlage 24 Afkortingenlijst .................................................................................................................... 304
87
3
88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120
H1 ALGEMEEN
121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139
Van deze evidence based uitgewerkte onderdelen is de paragraaf over bisfosfonaten (hoofdstuk 8) uitgewerkt op basis van GRADE, de overige onderdelen op basis van de EBRO systematiek.
Aanleiding In juli 2007 verscheen de eerste landelijke, evidence based richtlijn voor de diagnostiek en behandeling van prostaatcarcinoom. Gelet op de ontwikkelingen sindsdien, diende de Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) in 2011 bij de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) een verzoek in tot financiering van een revisie van deze richtlijn. Na goedkeuring van het verzoek ging de multidisciplinaire werkgroep hiermee in januari 2012 mee van start. Het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) zorgde voor methodologische begeleiding en secretariële ondersteuning van het proces. Werkwijze werkgroep 2013 Gebaseerd op de uitkomsten van een knelpunteninventarisatie in het veld, formuleerde de werkgroep een aantal uitgangsvragen (zie bijlage 8) voor evidence based revisie. Voor de desbetreffende onderdelen zorgde een externe methodoloog/onderzoeker (in overleg met een aantal direct betrokken werkgroepleden) voor de systematische literatuursearch, selectie, beoordeling en beschrijving van relevante literatuur en de daaruit voortvloeiende conclusies. De werkgroep formuleerde vervolgens de bijbehorende overige overwegingen en aanbevelingen. De op bovenstaande wijze evidence based uitgewerkte onderdelen van deze richtlijn zijn:
In hoofdstuk 3 (Diagnostiek), paragraaf 3.3 (Beeldvormend onderzoek), de onderdelen PETCT (met name plaats PET-CT bij het bepalen van de initiële pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom) en MRI. De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012. e In hoofdstuk 5 (Behandeling T1-2 Nx0 M0), paragraaf 5.8 (1 jaar na behandeling). De literatuursearch is uitgevoerd in september 2012. In hoofdstuk 6 (Behandeling T3-4 Nx1 M0), paragrafen 6.3.2 (Radicale prostatectomie) en 6.5 (De rol van radiotherapie bij pN+M0 prostaatcarcinoom). De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012. In hoofdstuk 8 (Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom), paragraaf 8.5 (Bisfosfonaten). De literatuursearches zijn uitgevoerd in mei 2012. In hoofdstuk 11 (Nazorg en nacontrole), paragraaf 11.4 (Verpleegkundige zorg en nazorg bij hormonale therapie). De literatuursearch is uitgevoerd in september 2012.
Voor de overige (niet evidence based uitgewerkte) onderdelen vond een “consensus-based” revisie plaats, waarbij werkgroepleden zelf de literatuursearch uitvoerden, zorgden voor selectie, beoordeling en beschrijving van literatuur. Voor bepaalde onderdelen, bijvoorbeeld het nieuwe hoofdstuk ‘Screening en vroeg-detectie’, werd daarbij een beroep gedaan op specifieke expertise van nietwerkgroepleden (zie bijlage 2). Eind mei 2013 nodigde de werkgroep diverse betrokkenen uit het veld uit om vóór medio augustus commentaar te geven op de concept versie van de richtlijn. Circa veertig respondenten (zowel individuen als groepen) maakten van deze mogelijkheid gebruik. Patiëntenperspectief Twee vertegenwoordigers van de ProstaatKankerStichting maakten deel uit van de richtlijnwerkgroep en leverden een actieve bijdrage aan met name de inventarisatie van knelpunten (beginfase) en het becommentariëren van concept teksten (eindfase). Een van beide vertegenwoordigers was actief betrokken bij het schrijven van concept teksten voor het hoofdstuk informatie en nazorg.
4
140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 175 176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192
Onderzoekers van het Athena Instituut (Vrije Universiteit Amsterdam) bezochten de vergaderingen van de richtlijnwerkgroep in het kader van een project gericht op het optimaliseren van patiëntenparticipatie in richtlijnwerkgroepen. Doelstelling Deze richtlijn bevat aanbevelingen gericht op het verbeteren van de kwaliteit van zorg en kwaliteit van leven voor mannen met (verdenking op) prostaatcarcinoom. Ongeveer 1 op de 9 mannen in Nederland krijgt ooit in zijn leven de diagnose prostaatcarcinoom. Dit zijn meer dan 10.000 patiënten per jaar en dit aantal neemt naar verwachting toe tot meer dan 17.000 patiënten in 2020. Bijna de helft (48%) van alle patiënten is 70 jaar of ouder. De aanbevelingen betreffen zowel diagnostiek (inclusief lokaal recidief), behandeling als begeleiding. Het onderwerp behandeling is opgesplitst in hoofdstukken met betrekking tot de stadia T1-2 Nx-0 Mx0 (hoofdstuk 5), T3-4 Nx-1 M0 (hoofdstuk 6), M1a-c (hoofdstuk 7), castratie-resistent prostaatcarcinoom (CRPC, hoofdstuk 8), lokaal recidief (hoofdstuk 10). Doelgroep Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en begeleiding van mannen met (verdenking op) prostaatcarcinoom, zoals urologen, radiologen, nucleair geneeskundigen, pathologen, radiotherapeuten, internist-oncologen, oncologieverpleegkundigen, verpleegkundig specialisten, huisartsen, maatschappelijk werkers en psychologen. Deze richtlijn is primair geschreven voor bovenstaande (groepen) professionals en daardoor mogelijk minder makkelijk leesbaar voor patiënten. Zoals eerder onder het kopje ‘Patiëntenperspectief’ al beschreven is het patiëntenperspectief uiteraard wel meegenomen bij de revisie van deze richtlijn. KWF Kankerbestrijding geeft makkelijker leesbare patiëntenbrochures uit, die gebaseerd zijn op door IKNL gepubliceerde richtlijnen. Naar aanleiding van het verschijnen van een geheel of gedeeltelijk gereviseerde richtlijn bepaalt KWF of de bestaande patiëntenbrochure herzien wordt. Tenslotte De ontwikkelingen op het gebied diagnostiek, behandeling en begeleiding van (mannen met) prostaatcarcinoom volgen elkaar in steeds sneller tempo op. Het schrijven van een (concept) richtlijn is nog niet klaar, of er verschijnen alweer nieuwe mogelijk relevante artikelen. Een deel van de tijdens de consultatiefase ontvangen commentaren op de concept richtlijn bevestigen dit beeld opnieuw. Het slechts eenmaal per vier of vijf jaar (volledig) reviseren van een richtlijn past hier niet meer bij. Snellere tussentijdse ‘modulaire’ reviseries van specifieke onderdelen van een richtlijn hebben de toekomst. De kerngroep richtlijn prostaatcarcinoom (bestaande uit aantal leden van de richtlijnwerkgroep en de procesbegeleider van IKNL) wil daarom ook na autorisatie van de richtlijn intact blijven. Deze kerngroep vergadert tenminste eenmaal per jaar (zo nodig vaker) om op basis van eigen inzichten en/of signalen uit het veld te beoordelen of hernieuwde aanvulling en/of revisie van (onderdelen van) de richtlijn gewenst is. Als dat aan de orde is, zal de kerngroep de meest bij het desbetreffende onderwerp betrokken vereniging(en) verzoeken de revisie te financieren, bijvoorbeeld door middel van een hierop gericht beroep op SKMS gelden. Meer informatie over Samenstelling werkgroep (zie bijlage 1) Leden werkgroep richtlijn 2013 (zie bijlage 2) Onafhankelijkheid werkgroepleden (zie bijlage 3) Betrokken en autoriserende verenigingen (zie bijlage 4) Wetenschappelijke onderbouwing (zie bijlage 5) 5
193 194 195 196 197 198 199 200 201 202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213
Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht (zie bijlage 6) Format ‘Overwegingen’ en ‘Formuleren van aanbevelingen’ (zie bijlage 7) Uitgangsvragen (zie bijlage 8) Literatuursearches (zie bijlage 9) Evidencetabellen (zie bijlage 10) Actualisatie (zie bijlage 11) Houderschap richtlijn (zie bijlage 12) Juridische betekenis van richtlijnen (zie bijlage 13) Verantwoording (zie bijlage 14) Implementatie en evaluatie (zie bijlage 15) Referenties (zie bijlage 16] Lokalisatie prostaatbiopten (zie bijlage 17) Pathologie rapportage prostaatnaaldbiopten (zie bijlage 18) Pathologie rapportage radicale prostatectomie (zie bijlage 19) Pathologie pelviene lymfeklierdissectie (zie bijlage 20) Overige overwegingen mp-MRI (zie bijlage 21) Tabellen hoofdstuk diagnostiek (paragraaf beeldvorming) (zie bijlage 22) Kennislacunes (gaps in knowledge) (zie bijlage 23
Afkortingenlijst (zie bijlage 24)
6
214 215 216 217 218 219 220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234 235 236 237 238 239 240 241 242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257
1.1 Epidemiologie Literatuurbespreking Prostaatcarcinoom is de meest voorkomende kanker onder Nederlandse mannen. Het aantal diagnoses steeg van ongeveer 9800 in 2007 tot ongeveer 11500 mannen in 2011 en vormt daarmee bijna 22% van alle nieuwvormingen bij Nederlandse mannen. Bijna de helft (48%) van alle patiënten is 70 jaar of ouder. Het prostaatcarcinoom heeft in Nederland een (ruw geschatte) incidentie van ongeveer 138 op de 100.000 mannen per jaar (Nederlandse Kankerregistratie 2011: www.cijfersoverkanker.nl). Dit betekent dat in Nederland jaarlijks meer dan 10.000 nieuwe patiënten met prostaatcarcinoom worden e gediagnosticeerd. Het risico voor een man om vóór zijn 80 levensjaar met prostaatcarcinoom gediagnosticeerd te worden is 10%. Opvallend is de enorme toename van het incidentiecijfer van prostaatcarcinoom eind jaren tachtig tot medio jaren negentig. Er was sprake van bijna een verdubbeling van de leeftijdsgecorrigeerde incidentie. Die toename zat hem voornamelijk in de T1c tumoren. Daarvoor verantwoordelijk zijn waarschijnlijk een toegenomen ‘awareness’ voor prostaatcarcinoom en het gebruik van echo als beeldvormende diagnostiek. Na 1994 volgde een stabilisatie van het incidentiecijfer op een hoog niveau, tot de incidentie opnieuw sterk steeg vanaf 2002. Ditmaal was de stijging voornamelijk het gevolg van de introductie van de PSA test. (Cremers 2010). De sterfte aan prostaatcarcinoom in Nederland vertoont een ander patroon. Sinds begin jaren negentig verandert de sterfte in absolute cijfers (ongeveer 2500 mannen per jaar, bijna 6% van alle sterfgevallen als gevolg van kanker) nauwelijks. Het (ruwe) sterftecijfer per 100.000 mannen per jaar bedroeg 32 per 100.000 in 1996 en 30 per 100.000 in 2011 (www.cijfersoverkanker.nl). Vanaf het vijftigste levensjaar neemt de incidentie per leeftijdscategorie geleidelijk toe. Op hoge leeftijd komt het prostaatcarcinoom frequent voor. Als gevolg van vergrijzing en groei van de bevolking is de verwachting dat het aantal mannen bij wie prostaatcarcinoom wordt geconstateerd in de periode 2010-2020 sterk zal toenemen. Verwacht wordt dat tot 2020 het aantal nieuwe patiënten zal toenemen tot 17.000 per jaar (Kanker in Nederland tot 2020. Trends en prognoses. KWF-SCK, 2011). In combinatie met de ontwikkeling qua sterfte betekent de hogere incidentie dat de prevalentie van mannen met prostaatcarcinoom veel hoger zal worden. De 10-jaars prevalentie (het aantal mannen dat maximaal 10 jaar voor een meetpunt is gediagnosticeerd) zal toenemen van ongeveer 60.000 in 2010 tot zo’n 106.000 in 2020. Dit zal een grote belasting geven voor de urologische praktijk. Leeftijd is met afstand de grootste risicofactor voor het ontstaan van prostaatcarcinoom. Naast toenemende leeftijd is alleen familiegeschiedenis een risicofactor. Daarvoor zijn twee belangrijke verklaringen. Enerzijds is dat een hogere awareness voor (en detectie van) prostaatcarcinoom onder familieleden van patiënten [Kiemeney 2008]. Anderzijds zijn er steeds meer erfelijke DNA varianten bekend die het risico op prostaatcarcinoom verhogen. In de toekomst wordt het wellicht mogelijk om op basis van die erfelijke varianten hoog-risico groepen voor prostaatcarcinoom te identificeren.
7
258 259 260 261 262 263 264 265
H2 SCREENING EN VROEG-DETECTIE Het betreft hier een consensus based nieuw hoofdstuk. 2.1 Screening Aanbevelingen Op dit moment zijn er geen argumenten om (het starten van) een bevolkingsonderzoek naar prostaatcarcinoom te adviseren.
266 267 268 269 270 271 272 273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284
Literatuurbespreking De waarde van een bevolkingsonderzoek prostaatcarcinoom is nog onduidelijk. Uit de Europese gerandomiseerde studie (ERSPC) is gebleken dat, indien screening met behulp van de serum PSA test en prostaatbiopten wordt uitgevoerd volgens een strikt protocol, de ziekte-specifieke sterfte kan dalen. Deze daling in sterfte gaat echter vooralsnog gepaard met een onacceptabel hoog aantal onnodige testen (zowel van PSA als prostaatbiopten) en diagnoses van prostaatcarcinoom die zonder screening nooit tot klachten, laat staan de dood, zou hebben geleid (overdiagnose). De behandeling van dergelijke carcinomen is dus bij voorbaat overbodig en alle gerelateerde bijwerkingen daarom ongewenst en schadelijk. Met de huidige kennis over de waarde van screening naar prostaatcarcinoom op basis van de PSA test is een bevolkingsonderzoek dus niet ethisch en zal screening naar prostaatcarcinoom vooralsnog plaatsvinden op verzoek en op individueel niveau (vroeg opsporing). 2.2 Vroeg-detectie Aanbevelingen Het gebruik van de PSA test moet niet worden aangemoedigd bij asymptomatische mannen. Echter een goed geïnformeerde man, geschikt voor vroegopsporing naar prostaatcarcinoom moet, op verzoek, toegang hebben tot een PSA test en eventuele aanvullende diagnostiek. Voor mannen (vanaf 50 jaar) met een PSA waarde beneden de 3.0 ng/mL is, afhankelijk van andere risicofactoren een prostaatbiopsie niet geïndiceerd. Bij mannen (vanaf 50 jaar) met een PSA waarde tussen de 2.0-2.9 ng/mL is een herhaling van de PSA test binnen 1-2 jaar aan te bevelen. Hertesten bij mannen met een PSA <2.0 ng/mL kan, afhankelijk van andere risicofactoren, 4 tot 8 jaar uitgesteld worden. Bij iedere patiënt dient de familie anamnese te worden afgenomen. Als er op basis van de familie anamnese aanwijzingen zijn voor erfelijk prostaatcarcinoom dan wordt periodiek onderzoek verricht volgens de adviezen van de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren.
285 286 287 288 289 290
Moet vroeg-opsporing op basis van de PSA test worden aanbevolen aan asymptomatische mannen? Zoals boven beschreven is grootschalig aanbieden van de serum PSA test niet geïndiceerd. Op dit moment (2013) zijn de resultaten van 6 gerandomiseerde studies naar de effecten van screening op de ziekte-specifieke sterfte gepubliceerd [Andriole 2009; Andriole 2012; Schroder 2009; 8
291 292 293 294 295 296 297 298 299 300 301 302 303 304 305 306 307 308 309 310 311 312 313 314 315 316 317 318 319 320 321 322 323 324 325 326 327 328 329 330 331 332 333 334 335 336 337 338 339 340 341 342
Schroder 2012; Hugosson 2010; Labrie 2004; Kjellmann 2009; Sandblom 2011]. Drie van deze trials waren specifiek ontworpen om een antwoord te kunnen geven of PSA screening de ziekte-specifieke sterfte zou kunnen verminderen. Meta-analyses van deze trials komen tot de conclusie dat PSA screening de ziekte-specifieke sterfte niet vermindert [Djulbegovic 2010; Ilic 2006; Ilic 2011]. Metaanalyses gebaseerd op studies die niet ontworpen zijn om bovengenoemde vraag te beantwoorden of gebruik maken van premature gegevens kunnen niet als niveau 1 bewijs worden geïnterpreteerd. De Europese en Zweedse screening studies [Schröder, 2012; Hugosson, 2010] tonen aan dat er een reductie in de ziekte-specifieke sterfte mogelijk is, die afhankelijk van de beschikbare follow-up tijd varieert van 20-44%. Deze studies tonen ook aan dat het percentage onnodige testen en overdiagnostiek te hoog is en niet opweegt tegen de behaalde sterftereductie. Het voordeel van op PSA gebaseerde screening wordt verminderd door een afname in de ‘quality-adjusted life-years’ veroorzaakt door de negatieve effecten van de behandeling [Heijnsdijk 2012]. Berekeningen van kosteneffectiviteit ontbreken tot op heden. Uit alle gegevens is duidelijk dat de PSA test niet moet worden aanbevolen bij mannen met een levensverwachting van minder dan 10 jaar. Europese richtlijnen over screening [Gomella, 2011] richten zich op het individu en stellen dat een schriftelijke dan wel mondelinge communicatie betreffende de voor- en nadelen van de PSA test basis van het besluit moet zijn. Het besluit moet worden genomen op basis van “shared decision making” [Moyer 2012; Brawley 2010; Greene 2009; Abrahamsson 2009]. Informatie betreffende de PSA test: http://preventie.kwfkankerbestrijding.nl/vroege-ontdekking-van-kanker/Pages/medische-zelftesteninformatie-voor-mannen-die-een-psa-test-willen-doen.aspx http://www.kiesbeter.nl/medischeinformatie/keuzehulpen/testenopprostaatkanker/ http://www.prostaatwijzer.nl/psa-test http://www.siu-urology.org/ Wat is de waarde van de PSA test in besluitvorming prostaatbiopsie en vervolg traject? Afgezien van de aanwezigheid van gemetastaseerd prostaatcarcinoom zijn prostaatbiopten de enige manier om de diagnose te stellen. Het nemen van prostaatbiopten is geen ongevaarlijke ingreep [Loeb 2012] en leidt tot angst en spanning [Carlsson 2007]. De beslissing tot het verrichten van prostaatbiopten gebeurt in de meeste gevallen (voornamelijk) op basis van het PSA gehalte in het bloed. Uit eerder onderzoek is gebleken dat er geen PSA waarde bestaat waarbij de kans op het hebben van een door biopten detecteerbaar prostaatcarcinoom respectievelijk 0% of 100% is. Dit betekent dat met het toepassen van een PSA afkapwaarde er zowel carcinomen worden gemist als onnodig wordt gebiopteerd [Thompson 2004]. De kans dat prostaatcarcinoom wordt aangetoond bij mannen tussen de 62 en 91 jaar is 6.6% bij een PSA <0.5 ng/mL en 26.9% bij hen met een PSA van 3.1 tot 4.0 ng/mL. De kans op een hooggradig (Gleason score 7 of hoger) prostaatcarcinoom is lager: bij PSA waarden (ng/mL) <0.5, 0.6-1.0, 1.1-2.0, 2.1-3.0 en 3.1-4.0, respectievelijk 0.8%, 1.0%, 2.0%, 4.6% en 6.7%. De resultaten van deze studie tonen ook aan dat bij een PSA afkapwaarde van 3.0 ng/mL ongeveer 25% van alle potentieel agressieve prostaatcarcinomen niet wordt gedetecteerd. De keuze tussen niet biopteren, later biopteren of direct biopteren is niet alleen afhankelijk van de kans op het vinden van prostaatcarcinoom maar ook van de kans op het vinden van een prostaatcarcinoom op het moment dat curatieve behandeling nodig en nog mogelijk is [Draisma 2003; Etzioni 2002]. Bij PSA waarden <3.0 ng/mL is 75% van de carcinomen potentieel indolent en kan detectie uitgesteld cq. voorkomen worden. Dit wordt bevestigd door gegevens van het Nederlandse deel van de ERSPC studie waarbij mannen met een PSA <3.0 ng/mL ten tijde van de diagnose de uitkomst van de radicale prostatectomie aantoonde dat 67% van de carcinomen konden worden geclassificeerd als “minimaal” [Postma 2006].
9
343 344 345 346 347 348 349 350 351 352 353 354 355 356 357 358 359 360 361 362 363 364 365 366 367 368 369 370 371 372 373 374 375 376 377 378 379 380 381 382 383 384 385 386 387 388 389 390 391 392 393 394
Bij alle overwegingen betreffende een afkapwaarde van het PSA is het belangrijk te realiseren dat deze waarden worden beïnvloed door technische en biologische processen [Botchorishvili, 2009]. Indien wordt besloten dat een biopsie niet geïndiceerd is op basis van de PSA, moet worden besloten of (en wanneer) opnieuw meten van de PSA waarde nodig c.q. nuttig is. Longitudinale data hebben aangetoond dat mannen met lage PSA waarden een zeer kleine kans hebben op het ontwikkelen van een klinisch relevant prostaatcarcinoom. Een meer agressief biopsiebeleid zou leiden tot hogere aantallen onnodige testen en biopten terwijl er nauwelijks effect zal zijn op de ziekte-specifieke sterfte. Om 1 prostaatcarcinoom dode te voorkomen moeten 24.642 mannen met een PSA <2.0 ng/mL worden gescreend en worden er 724 extra prostaatcarcinomen gedetecteerd en behandeld [van Leeuwen 2010]. De “Malmö Preventive Project” studie toonde aan dat de kans dat mannen met een PSA-waarde <1 ng/mL ooit een klinisch relevant prostaatcarcinoom ontwikkelen klein was: tot op 85-jarige leeftijd bleek slechts 0.5% metastasen te hebben en slechts 0.2% aan prostaatcarcinoom te zijn overleden [Vickers 2010]. Gegevens uit Nederland toonden een vergelijkbaar resultaat; bij mannen (leeftijd 55-65 jaar) met een PSA waarde ≤1.0 ng/mL (40%) kon herhaling van de PSA test uitgesteld worden tot 8 jaar na de initiële PSA test [Roobol 2005]. Deze resultaten werden bevestigd met 14 jaar follow-up en toonden tevens aan dat bij mannen met een initieel PSA tussen de 2.0 en 2.9 ng/mL een nauwkeuriger risico stratificatie en eerder hertesten aan te bevelen is [Bul 2011]. Welke factoren, naast de PSA waarde, spelen een rol in de besluitvorming tot het nemen van prostaatbiopten? Leeftijd Leeftijd is de primaire risicofactor voor het ontstaan van prostaatcarcinoom. Echter, met toenemende leeftijd speelt comorbiditeit een steeds grotere rol en wordt het mogelijke effect van vroege opsporing en behandeling van prostaatcarcinoom beïnvloed. Over het algemeen wordt de PSA test voor vroegopsporing boven de leeftijd van 75 jaar afgeraden. Uit Amerikaans onderzoek is gebleken dat mannen van 80 jaar of ouder, gediagnosticeerd met een hooggradig prostaatcarcinoom en in verder goede gezondheid, nog steeds een risico van 25% hebben om binnen 10 jaar te overlijden aan deze ziekte [Lu-Yao 2009]. Familiair voorkomen Eén meta-analyse includeerde 28 onderzoeken (5 prospectief, 20 retrospectief en 3 ‘registry linkage studies’) met 200.000 deelnemers en rapporteerde een verhoogd risico op prostaatcarcinoom bij een positieve familie anamnese (vooral wanneer het een eerstegraads familielid betreft) bij een op jonge leeftijd gestelde diagnose in de familie en een relatief groot aantal aangedane familieleden [Zeegers 2003]. Het risico op prostaatcarcinoom is tweemaal zo groot voor zonen (RR 2.17, 95%BI: 1.90-2.49) en er is een driemaal zo groot risico voor broers (RR 3.37, 95%BI: 2.97-3.83) van prostaatcarcinoom patiënten. Het risico is groter wanneer een prostaatcarcinoom bij jonge familieleden (<65 jaar) wordt gediagnosticeerd (RR 3.34, 95%BI: 2.64-4.23) in vergelijking met diagnose bij familieleden ouder dan 65 jaar (RR 2.35, 95%BI: 2.05-2.70). Het risico neemt toe met het aantal familieleden met prostaatcarcinoom; bij 2 of meer eerstegraads familieleden is het risico vijfmaal verhoogd (RR 5.08, 95%BI: 3.31-7.79). Andere meta-analyses geven vergelijkbare resultaten, met een 3.5 maal verhoogd risico bij 2 aangedane eerstegraads familieleden (RR 3.5, 95%BI: 2.6-4.8) en een groter risico voor broers dan voor zonen van prostaatcarcinoom patiënten [Johns 2003; Bruner 2003]. Voor het familiaire prostaatcarcinoom gelden momenteel in Nederland geen adviezen. Erfelijk prostaatcarcinoom
10
395 396 397 398 399 400 401 402 403 404 405 406 407 408 409 410 411 412 413 414 415 416 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426 427 428 429 430 431 432 433 434 435 436 437 438 439 440 441 442 443 444 445 446
Van een erfelijk prostaatcarcinoom is sprake als voldaan wordt aan één van de volgende voorwaarden: • prostaatcarcinoom vastgesteld bij drie (of meer) eerstegraads familieleden; • prostaatcarcinoom vastgesteld bij twee (of meer) eerste- of tweedegraads familieleden, met een diagnoseleeftijd ≤ 55 jaar. Naar schatting betreft 5-10% van alle gevallen van prostaatcarcinoom een erfelijk prostaatcarcinoom. In Nederland zijn ongeveer 200 families met erfelijk prostaatcarcinoom bekend. Erfelijk prostaatcarcinoom is genetisch heterogeen: autosomaal dominant (penetrantie circa 90%), mogelijk ook autosomaal recessief of X-chromosomaal gebonden. Waarschijnlijk is bij een aantal families het clusteren van prostaatcarcinoom toe te schrijven aan een multifactoriële herkomst. Die clustering kan puur toevallig zijn of het resultaat van overdiagnostiek. DNA-diagnostiek naar erfelijk prostaatcarcinoom is nog niet mogelijk. Bij patiënten met erfelijk prostaatcarcinoom wordt de diagnose prostaatcarcinoom gemiddeld enkele jaren eerder gesteld dan bij patiënten met een niet-erfelijke vorm van prostaatcarcinoom. Ook bij patiënten met erfelijk prostaatcarcinoom is het PSA-gehalte bruikbaar bij vroeg detectie en follow-up. Erfelijk prostaatcarcinoom geeft geen verhoogd risico op andere maligniteiten dan het prostaatcarcinoom. In Nederland stelt de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren (StOET] zich ten doel het periodieke onderzoek van familieleden die een verhoogd risico op kanker hebben door een erfelijke belasting landelijk te bevorderen en te coördineren. Families waarin een erfelijk tumorsyndroom, zoals erfelijk prostaatcarcinoom, wordt vermoed dienen door de huisarts [of specialist] verwezen te worden naar een Polikliniek Erfelijke Tumoren. Na bevestiging van de diagnose worden de families door de klinisch geneticus voor registratie aangeboden bij de StOET. De StOET adviseert bij erfelijk prostaatcarcinoom periodiek onderzoek bij eerstegraads verwanten van patiënten vanaf 50-jarige leeftijd, of vanaf vijf jaar voor de diagnoseleeftijd van de jongste patiënt (indien <50 jaar) in de familie, tot 75-jarige leeftijd. Dit onderzoek bestaat uit een PSA-bepaling eenmaal per twee jaar door de huisarts. Bij een PSA >3.0 ng/mL of stijgend PSA is verwijzing naar een uroloog geïndiceerd. Er is in de literatuur geen bewijs om de screening van deze groep mannen met een verhoogd risico te onderbouwen. Gronberg et al. vonden geen verschil in totale- en ziektespecifieke overleving tussen familiaire-, erfelijke- en spontane casus in een cohortstudie van 600 mannen. Ook Kiemeney et al concludeerden dat in Nederlandse families met erfelijk prostaatcarcinoom een strengere screening niet gerechtvaardigd is [Kiemeney 2008]. Het is aan te bevelen om een familie met erfelijk prostaatcarcinoom eerst te beoordelen op de wijze waarop de patiënten in de familie zijn gediagnosticeerd. Wanneer er sprake is van een clustering van patiënten met relatief goedaardige tumoren (lage Gleason score; gelokaliseerd stadium, lage PSA waarde), gediagnosticeerd op basis van PSA-testen zonder directe aanleiding, dan wordt ter voorkoming van overdiagnostiek een terughoudend beleid aanbevolen. Het rectaal toucher Het rectaal toucher is vooral van belang bij mannen met een PSA waarde beneden de afkapwaarde voor prostaatbiopsie. Het includeren van de uitkomst van het rectaal toucher bij mannen met een laag PSA leidt tot een stijging van de specificiteit van de prostaatbiopsie [Gosselaar 2009]. Veel potentieel levensbedreigende tumoren zijn echter niet palpabel [Hugosson 2004; Gosselaar 2008]. Bij mannen met een afwijkend rectaal toucher wordt vaker een hooggradig carcinoom gevonden [Borden 2007; Ghavamian 1999]. De positief voorspellende waarde van een afwijkend rectaal toucher bij mannen >50 jaar en een PSA waarde <4.0 ng/mL is 10% [Catalona 1994]. Mictieklachten, BPH, het prostaatvolume Mictieklachten bij mannen met een licht verhoogde PSA waarde (3.0-10.0 ng/mL) worden meestal veroorzaakt door benigne prostaat hyperplasie (BPH).
11
447 448 449 450 451 452 453 454 455 456 457 458 459 460 461 462 463 464 465 466 467 468 469 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480 481 482 483 484 485 486 487 488 489 490 491 492 493 494 495 496
Een Nederlandse studie bij 1688 mannen rapporteerde dat prevalentie van prostaatcarcinoom in mannen met en zonder mictieklachten identiek is [Blanker 2003]. Ook het prospectieve ProtecT (Prostate testing for cancer and Treatment) onderzoek, uitgevoerd in het Verenigd Koninkrijk, laat zien dat mannen met mictieklachten geen groter risico op prostaatcarcinoom hebben. Bij mannen met een PSA-waarde ≥3 ng/mL was het risico op de diagnose prostaatcarcinoom juist kleiner als er mictieklachten waren dan wanneer deze klachten er niet waren [Collin 2008]. BPH is echter de meest voorkomende oorzaak van een verhoogde PSA waarde en maakt het dus een zeer belangrijke risicofactor indien de PSA test als indicator voor de aanwezigheid van een prostaatcarcinoom wordt gebruikt [Roobol 2012]. Zouden risicowijzers / nomogrammen moeten worden gebruikt in besluitvorming tot het nemen van prostaatbiopten? De PSA test is niet specifiek voor de aanwezigheid van een prostaatcarcinoom. Als basis in de besluitvorming voor het nemen van prostaatbiopten moeten meerdere soms subjectieve corrigerende factoren, op de juiste wijze in de besluitvorming moeten worden meegenomen. Dit maakt een dergelijk besluit complex en gevoelig voor systematische fouten. Om de clinicus te ondersteunen bij dit proces zijn er statistische modellen ontwikkeld die op basis van meerdere factoren, gemeten bij duizenden mannen, een individuele kans berekenen op het hebben van een door biopsie detecteerbaar prostaatcarcinoom [Thompson 2006; Roobol 2010; Schröder 2008]. Het grote voordeel van het gebruik van een dergelijk hulpmiddel is dat het is gebaseerd op duizenden scenario’s en deze allemaal gebruikt worden in de besluitvorming zonder subjectieve invloeden zoals “wishful thinking and last case syndrome”. Het nadeel van deze modellen is dat de uitkomst, een kansberekening, sterk gerelateerd is aan de karakteristieken van de populatie waarbinnen het instrument is ontwikkeld. Voordat de uitkomsten van risicowijzers en nomogrammen kunnen worden meegenomen in de besluitvorming tot het nemen van prostaatbiopten, is het belangrijk te weten of het instrument met acceptabel resultaat gevalideerd is in een andere omgeving dan die waarin het is ontwikkeld. Onafhankelijk van deze validatie is het duidelijk dat een dergelijk multivariaat model de uitkomst van een prostaatbiopsie altijd nauwkeuriger voorspelt dan een enkele PSA waarde [Schröder 2008]. Binnen Nederland is de ‘prostaatwijzer’ beschikbaar, gebaseerd op de resultaten van de prostaatbiopten bij ruim 3500 mannen in de leeftijd van 55-75 jaar. Dit instrument is met goed resultaat gevalideerd in andere situaties en is vrij toegankelijk (www.prostaatwijzer.nl) [Roobol 2012; van Vugt 2012; van Vugt 2012]. Het belangrijkste kenmerk van de prostaatwijzer is dat deze corrigeert voor BPH als mogelijke oorzaak voor de stijging van de PSA waarde [Roobol 2012]. Het berekent de kans op het hebben van een prostaatcarcinoom en tegelijkertijd de kans op het hebben van een lokaal uitgebreid en/of hooggradig prostaatcarcinoom. Tevens bestaat er een variant van deze prostaatwijzer waarbij de noodzaak van een transrectale echo vervalt [Roobol 2012]. Met retrospectief onderzoek is gekeken wat de winst zou zijn met betrekking tot het voorkomen van onnodige prostaatbiopten en de selectieve diagnose van hooggradig prostaatcarcinoom [Roobol, 2010]. Hieruit bleek dat bij het toepassen van een risico afkapwaarde op het hebben van een biopsie detecteerbaar prostaatcarcinoom van ≥12.5% naast de PSA afkapwaarde van 3.0 ng/mL of hoger, één derde van de prostaatbiopten had kunnen worden voorkomen terwijl 14% van alle detecteerbare prostaatcarcinomen niet zou worden gevonden. Van deze gemiste carcinomen had 70% potentieel indolente karakteristieken. Prospectief onderzoek, na actieve implementatie van de prostaatwijzer in 5 Nederlandse klinieken toonde een vergelijkbaar resultaat: de positief voorspellende waarde van de prostaatbiopsie steeg met 50% en het percentage hooggradig carcinoom van alle carcinomen die werden ontdekt was verdubbeld [Vugt 2012]
12
497 498
Op basis van deze gegevens wordt het volgende schema voorgesteld voor mannen vanaf 50 jaar. PSA waarde* < 2.0 ng/mL 2.0-2.9 ng/mL
499 500 501 502 503
Actie Geen biopsie, herhaling afhankelijk van leeftijd/comorbiditeit, maar minimaal interval tussen de 4-8 jaar. Geen biopsie, herhaling binnen 1-2 jaar, afhankelijk van leeftijd/comorbiditeit. Toepassing risicowijzer volgens schema 1 Prostaatbiopsie
3.0-10.0 ng/mL >10.0 ng/mL *Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op mannen vanaf 50 jaar en ouder en gebaseerd op PSA waarden zoals gemeten met de Beckman Hybritech standard. ( WHO omrekening factor: PSA(who)= 0.747(PSAhyb) + 0.049)
Schema 1: Afkapwaarde prostaatwijzer: Kans op positieve biopsie Actie <12.5% Geen biopten 12.5-20.0% Overweeg biopten, afhankelijk van comorbiditeit en indien verhoogd risico op agressief prostaatcarcinoom (>4%] ≥20.0% Prostaatbiopten
504 505 506
Conclusies Niveau 1
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 2
Niveau 2
Het is aangetoond dat een positieve familieanamnese een risicofactor is voor het krijgen van prostaatcarcinoom. A1 Johns 2003 Er zijn geen aanwijzingen voor het nut van vroegdiagnostiek bij mannen met erfelijk prostaatcarcinoom. C Kiemeney 2008, Richtlijn HPC 2010 Er zijn aanwijzingen dat leeftijd de belangrijkste risicofactor is voor prostaatcarcinoom. Bij de overweging om te testen bij mannen boven de 7075 jaar speelt comorbiditeit een belangrijke rol. C Lu-Yao 2009 Er zijn aanwijzingen dat het achterwege laten van het rectaal toucher bij mannen met een lage PSA waarde en daardoor een biopsie bij lage PSA waarde uitsluiten, kan leiden tot het missen van hooggradige tumoren. C Borden 2007 Het is aannemelijk dat het rectaal toucher een weinig sensitief en matig reproduceerbaar onderzoek is, dat op zich zelf staand, zeker bij kleine tumoren, een lage voorspellende waarde heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom. B Schröder 1998, Ritchie 1993 Het is aannemelijk dat klinische factoren zoals leeftijd (comorbiditeit), het rectaal toucher en in het bijzonder de aanwezigheid van BPH moeten worden meegenomen in de beslissing over het nemen van prostaatbiopten bij mannen met een PSA ≥3.0 ng/mL. B Collin 2008, Roobol 2012 13
Niveau 2
Niveau 2
Het is aannemelijk dat prostaatcarcinoom bij mannen met plasklachten niet vaker voorkomt dan bij mannen zonder plasklachten. B Hamilton 2004, Schenk, Blanker 2003, Collin 2008 Het is aannemelijk dat risicowijzers en nomogrammen de efficiëntie van de besluitvorming tot het nemen van prostaatbiopten op basis van de PSA test verbeteren. Een voorwaarde is dat het model informatie bevat over het prostaatvolume en het model met acceptabel resultaat is gevalideerd. B Roobol 2012, van Vugt 2012
507 508 509 510 511 512 513 514 515 516 517 518 519 520 521 522 523 524 525 526 527
Overwegingen Op dit moment is er (nog) geen plaats voor een bevolkingsonderzoek naar prostaatcarcinoom. De resultaten van de gerandomiseerde screeningsstudies hebben aangetoond dat mannen die gescreend werden een overlevingsvoordeel hebben, maar dit resulteerde in een aanzienlijke overbehandeling. Prostaatcarcinoom is het meest gediagnosticeerde carcinoom bij mannen in Nederland en is een belangrijke doodsoorzaak. In de komende jaren zal bij steeds meer mannen prostaatcarcinoom gediagnosticeerd worden. De uitdaging is om die mannen te identificeren die behandeld moeten gaan worden en overbehandeling te voorkomen. De gegevens van de screeningsstudies kunnen niet direct vertaald worden naar de dagelijkse praktijk, omdat dit een andere patiëntenpopulatie is. Het is daarom noodzakelijk dat, vóór een man een PSA test ondergaat, goede informatie gegeven wordt over de consequenties van het verrichten van een PSA test (bijvoorbeeld onzekerheden, risico’s van verdere diagnostiek en overbehandeling). Er zijn verschillende risicowijzers beschikbaar die behulpzaam kunnen zijn bij het adviseren om een PSA test te ondergaan. Deze zijn alle gebaseerd op de screeningspopulatie en zijn nog niet gevalideerd. Deze testen moeten in de context van andere factoren (bijv. comorbiditeit) worden gebruikt. In de screeningspopulatie werd alleen de PSA test gebruikt. Bij een verzoek om nader onderzoek naar prostaatcarcinoom zal naast een goede (familie) anamnese, waarbij ook naar het voorkomen van andere typen kanker (o.a. borstkanker) wordt gevraagd, ook een rectaal toucher verricht moeten worden.
14
528 529 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540 541
542 543
544 545 546 547 548 549 550 551 552 553 554 555 556 557 558 559 560 561 562 563 564 565 566 567 568 569 570
H3 DIAGNOSTIEK Het betreft hier een deels consensus based, deels evidence based revisie van een aantal paragrafen (Anamnese en lichamelijk onderzoek, Laboratoriumonderzoek en Beeldvormend onderzoek) uit het hoofdstuk Diagnostiek uit versie 1.0 (2007) van de richtlijn. Dit hoofdstuk is onderverdeeld in subhoofdstukken en/of paragrafen. Om de inhoud te kunnen bekijken kliktu in de linkerkolom op de subhoofdstuk- en/of paragraaftitel. 3.1 Anamnese en lichamelijk onderzoek Aanbevelingen Relevante elementen voor diagnose prostaatcarcinoom Bij iedere patiënt dient de familie anamnese te worden afgenomen. Als er op basis van de familie anamnese aanwijzingen zijn voor erfelijk prostaatcarcinoom dan wordt periodiek onderzoek verricht volgens de adviezen van de Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren. Relevant lichamelijk onderzoek voor diagnostiek en stagering Bij mannen met verdenking op prostaatcarcinoom wordt een rectaal toucher verricht als onderdeel van een oriënterend lichamelijk onderzoek. Hierbij wordt rekening gehouden met de lage sensitiviteit en beperkte voorspellende waarde van het rectaal toucher bij de detectie van prostaatcarcinoom, vooral in een niet geselecteerde populatie. Literatuurbespreking In dit hoofdstuk wordt de primaire diagnostiek en stagering van patiënten met prostaatcarcinoom besproken. Relevante elementen voor diagnose prostaatcarcinoom Prostaatcarcinoom is in een vroeg stadium vrijwel altijd asymptomatisch daar het merendeel van de carcinomen in de perifere zone is gelegen. Een klein gedeelte van de patiënten heeft symptomen van de lage urinewegen gerelateerd aan obstructie (LUTS). Hematurie of hematospermie zijn zelden symptomen van prostaatcarcinoom. Bij de meeste mannen wordt de diagnose prostaatcarcinoom vermoed op basis van een verhoogd PSA en/of een afwijkend rectaal toucher. Bij relatief steeds minder patiënten zijn de eerste symptomen gerelateerd aan metastasen, zoals botpijn, gewichtsverlies, anemie, lymfoedeem of neurologische symptomen. In een review van de literatuur worden twee studies gevonden. In de eerstelijns praktijk blijkt LUTS niet vaker voor te komen bij patiënten met prostaatcarcinoom dan bij controle patiënten [Hamilton 2004]. Gegevens uit screening en de tweedelijns praktijk laten zien dat een vroeg stadium van prostaatcarcinoom symptoomloos is. Er worden niet significant meer prostaatcarcinomen gevonden bij patiënten die langere tijd behandeld worden voor benigne prostaathyperplasie (BPH), dan bij mannen zonder BPH [Chokkalingam 2003]. Schenk et al. vonden net als Chokkalingam et al. niet significant meer prostaatcarcinomen bij patiënten die langere tijd behandeld worden voor benigne prostaathyperplasie (BPH), dan bij mannen zonder BPH gevonden in de PCPT studie [Schenk 2011]. Relevant lichamelijk onderzoek voor diagnostiek en stagering
15
571 572 573 574 575 576 577 578 579 580 581 582 583 584 585 586 587 588 589 590 591 592 593 594 595 596 597 598 599 600 601
In het algemeen wordt na de anamnese bij een verdenking op prostaatcarcinoom een oriënterend algemeen en een specifiek urologisch lichamelijk onderzoek uitgevoerd. Het rectaal toucher (RT) wordt hier besproken in relatie tot de bovenstaande vraag. De positief voorspellende waarde (PPV) van het RT voor de detectie van prostaatcarcinoom is afhankelijk van leeftijd, ras en hoogte van het serum PSA. In een screeningspopulatie is de PPV 4-11% bij mannen met een serum PSA tussen 0 en 2.9 ng/mL en 33-83% bij mannen met een serum PSA ≥3 ng/mL [Schröder 1998, Ritchie 1993]. Op basis van het RT alleen wordt 23-45% van de tumoren gemist bij patiënten waarbij prostaatcarcinoom wordt vastgesteld in prostaatbiopten naar aanleiding van een verhoogd serum PSA of een afwijkende transrectale echografie van de prostaat. Van de tumoren die wel met een RT worden ontdekt zijn 50% lokaal gevorderde tumoren. De reproduceerbaarheid en de interobserver overeenstemming van het RT zijn beperkt [Phillips 1991]. Freedland et al. 2004 rapporteerden in hun studie dat 22% van de doorverwezen patiënten met een afwijkend RT bij tweede beoordeling een normaal RT had. Gosselaar et al lieten zien dat het RT de kans op het vinden van prostaatcarcinoom met 2.5 keer verhoogde, onafhankelijk van de biopsie indicatie. Deze kans is niet onderzoeker afhankelijk. Wat betreft stagering is het RT niet goed reproduceerbaar, omdat kans op overstagering en onderstagering erg hoog is en het RT heeft een beperkte betrouwbaarheid in het vaststellen van lokale uitbreiding van de tumor [Huland 1994]. Obek et al. vonden voornamelijk onderstagering bij 60% van de patiënten. Wanneer het RT wordt vergeleken met het pathologische T-stadium na radicale prostatectomie dan wordt een sensitiviteit van 52% en een specificiteit van 81% gevonden voor het aantonen van een beperkt prostaatcarcinoom. De betrouwbaarheid voor het vaststellen van extracapsulaire uitbreiding neemt toe bij een PSA >15 ng/mL [Ravery 1997]. Er zijn in de literatuur geen relevante studies voorhanden naar de waarde van het lichamelijk onderzoek bij de diagnostiek van lymfeklier- en/of skeletmetastasen. Conclusies Relevante elementen voor diagnose prostaatcarcinoom Niveau 3 Het is aannemelijk dat prostaatcarcinoom bij mannen met plasklachten niet vaker voorkomt dan bij mannen zonder plasklachten.
Niveau 3
B Hamilton 2004, Schenk 2011 Het is aannemelijk dat de aard en de frequentie van klachten van de lage urinewegen of enige andere klacht nauwelijks bijdragen aan de diagnose prostaatcarcinoom. B Hamilton 2004 Schenk 2011
602 603
Relevant lichamelijk onderzoek voor diagnostiek en stagering Niveau 2 Het is aannemelijk dat het rectaal toucher een weinig sensitief en matig reproduceerbaar onderzoek is dat op zichzelf staand, zeker bij kleine tumoren, een lage voorspellende waarde heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom.
Niveau 2
Niveau 4
B Schröder 1998, Ritchie 1993 Het is aannemelijk dat het rectaal toucher voor de bepaling van het T-stadium een beperkte voorspellende waarde heeft. B Huland 1994, Obek 1999, C Ravery 1997 De werkgroep is van mening dat bij een afwijkend rectaal toucher vaak sprake 16
Niveau 4
604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614 615 616 617 618 619 620 621 622 623 624 625
is van een gevorderd tumorstadium. De werkgroep is van mening dat lichamelijk onderzoek geen waarde heeft voor de diagnostiek van lymfeklier- of skeletmetastasen.
Overwegingen Relevante elementen voor de diagnose prostaatcarcinoom De introductie van PSA-bepaling heeft er toe geleid dat er in toenemende mate asymptomatische patiënten worden gezien waarbij de diagnose prostaatcarcinoom in een vroeg stadium wordt gesteld. De bruikbaarheid van oude literatuur aangaande presenterende symptomatologie is hierdoor beperkt. Relevant lichamelijk onderzoek voor diagnostiek en stagering Veel oudere mannen worden naar de uroloog verwezen met plasklachten, een verhoogd PSA of afwijkend rectaal toucher. Ondanks de lage specificiteit van het RT zal iedere uroloog geïnformeerd willen zijn over de grootte, consistentie en palpabele afwijkingen van de prostaat. In een geselecteerde patiëntengroep zullen de sensitiviteit en vooral de specificiteit van het onderzoek beter zijn dan in screeningsstudies. Een rectaal onderzoek wordt in de regel als niet erg belastend of tijdrovend beschouwd en daarom moet dit bij iedere patiënt uitgevoerd worden in het kader van het initiële onderzoek naar prostaatcarcinoom. 3.2 Laboratoriumonderzoek Aanbevelingen Aangezien het effect van het rectaal toucher op het serum totaal PSA gering is, kan het rectaal toucher voorafgaand aan de bloedafname worden uitgevoerd. Aangezien PCA3 de uitkomst van het herhalingsbiopt verbetert, kan overwogen worden om na het eerste of tweede negatieve biopt een PCA3 test te verrichten.
626 627 628 629 630 631 632 633 634 635 636 637 638 639 640 641 642 643 644 645 646 647
Literatuurbespreking Na het lichamelijk onderzoek wordt de patiënt met een verdenking op prostaatcarcinoom meestal doorgestuurd naar het laboratorium voor een PSA-bepaling. Eventueel worden andere onderzoeken gedaan zoals uroflowmetrie en residumeting. De vraag luidt of het RT de PSA-bepaling verstoort en welke andere laboratoriumonderzoeken zinvol zijn. Kan het rectaal toucher voorafgaand aan de PSA-bepaling worden uitgevoerd? Het RT verhoogt het serum totaal PSA significant, de absolute mediane stijging van 0.4 ng/mL is klinisch niet relevant [Chybowski 1992]. De toename van het PSA wordt vooral gevormd door het serum vrije PSA [Lechevallier 1999]. Deze toename is afhankelijk van de initiële hoogte. In een poging om de sensitiviteit en specificiteit van het serum totaal PSA bij de diagnostiek van prostaatcarcinoom te verbeteren zijn leeftijdsafhankelijke drempelwaardes beschreven (bv 40-49 jaar: 2.5 ng/mL; 50-59 jaar: 3.5 ng/mL; 60-69 jaar: 4.5 ng/mL en 70-79 jaar: 6.5 ng/mL) [Oesterling 1993]. Validatie van deze drempels ontbreekt echter zodat het gebruik van deze leeftijdsafhankelijke waardes als standaard niet wordt toegepast. Leeftijdsafhankelijke drempelwaardes kunnen gebruikt worden bij individuele adviezen . Verhoogde waardes van PSA kunnen gevonden worden indien er sprake is van een urineweginfectie en dit moet dan ook uitgesloten zijn voor een PSA-bepaling wordt aangevraagd. 17
648 649 650 651 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661 662 663 664 665 666 667 668 669 670 671 672 673 674 675 676 677 678 679 680 681 682 683 684 685 686 687 688 689 690
Andere factoren die een verhoging van het PSA kunnen geven zijn recente ejaculatie, urineretentie, aanwezigheid van een transurethrale katheter en een duidelijke prostaathyperplasie. Deze laatste factor heeft er toe geleid dat de waarde van de PSA bepaald werd in relatie tot het prostaatvolume (= PSA densiteit). Voor de algemene praktijk heeft dit veelal geen waarde, aangezien dan eerst een prostaatecho moet worden verricht. Overig laboratoriumonderzoek Naast het totale serum PSA, kunnen ook het vrije PSA of complex PSA worden bepaald. De rol bij de primaire diagnostiek is echter niet duidelijk en in Nederland worden deze bepalingen zelden aangevraagd. Serumgebonden (complex) PSA is minder gevoelig voor het RT. De prostaat health index ((p2PSA/fPSA) x√PSA) werd eveneens ingevoerd om een betere diagnostiek van prostaatcarcinoom te krijgen en de meer agressieve vormen te vinden. [Catalona 2011] In Nederland wordt de test niet routinematig gebruikt. Drukverhoging op de prostaat (o.a. fietsen) leidt niet tot noemenswaardige verhoging van het PSAgehalte bij gezonde mannen [Lubolt 2003]. Wordt er onder hormonale therapie (chemische of chirurgische castratie) geen goede PSA-respons gezien, dan is er een indicatie om het testosteron te bepalen ter evaluatie van het verkregen castratieniveau. Bij verdenking op botmetastasen is er een indicatie om ook het alkalische fosfatase te bepalen. Deze bepaling is echter noch specifiek noch sensitief, maar kan indien verhoogd, gebruikt worden om de effectiviteit van de behandeling te beoordelen. Indien de patiënt een castratie-resistent prostaatcarcinoom heeft, dan dient ook de beenmergreserve te worden bepaald middels trombocyten, leukocyten en hemoglobine. Ook zal dan vaak het serum calcium worden bepaald. De PCA3 urine test verbetert de uitkomst van het initiële biopt, waarbij een hogere PCA3 score correspondeert met een toegenomen kans op een positief eerste biopt [de la Taille 2011]. Ook voor e e het 1 en 2 herhalingsbiopt geeft een hogere PCA3 score een toegenomen kans op een positief biopt [Haese 2008]. Een relatie tussen de PCA3 score en de agressiviteit van prostaatcarcinoom is niet aangetoond [Augustin 2012]. De PCA3 test is geregistreerd na een eerste negatief prostaatbiopt om hiermee de indicatie voor herbiopten te bepalen. Naast de PCA3 test kan men ook het % vrije PSA bepalen om de indicatie voor herbiopten vast te stellen. In het onderzoek van de la Taille [de la Taille et al 2011] bleek echter de AUC voor PCA3 significant hoger te zijn dan het % vrije PSA. De instabiliteit van het vrije PSA kan hierbij een rol gespeeld hebben [Börgermann et al 2009]. Conclusies Niveau 2
Niveau 2
Het is aannemelijk dat er een verwaarloosbaar effect op het serum totaal PSA is van het rectaal toucher en andere drukverhogende momenten op de prostaat. B Chybowski 199217, Lubolt 200319 Het is aannemelijk dat een hogere PCA3 score positief correleert met de kans op een positief (herhalings)biopt. B de la Taille 2011, Haese 2008
691 18
692 693 694 695 696 697 698 699 700 701 702 703 704 705 706 707 708 709 710 711 712 713
Overwegingen PSA is geen optimale "marker" voor de diagnostiek van het prostaatcarcinoom. Er wordt onderzoek gedaan naar meer specifieke markers en met name naar markers die kunnen aantonen of het prostaatcarcinoom agressief is. Dit is belangrijk, aangezien er tegenwoordig meer prostaatcarcinomen worden gedetecteerd met een klein volume die daardoor mogelijk niet behandeld hoeven te worden. Voor de initiële bepaling voor nader onderzoek naar de aanwezigheid van prostaatcarcinoom dient nog steeds te worden uitgegaan van de totale PSA-fractie; bij een negatieve uitkomst kan overwogen worden om naast het totale PSA ook het vrije PSA te laten bepalen of de PCA3 urinetest. Er dient dan wel rekening gehouden te worden met de instabiliteit van het vrije PSA. De bepaling van PSAdensiteit en PSA transition zone densiteit zijn niet geschikt als indicatie voor initiële of herhalingsbiopten. Indien er sprake is van een PSA stijging onder LHRH therapie wordt aanbevolen om het testosteron te bepalen om aan te tonen of het castratie niveau (testosteron <50 ng/dL of <1.7 nmol/L) bereikt werd. Bij patiënten met een castratie-resistent prostaatcarcinoom zal op indicatie uitgebreider laboratoriumonderzoek verricht worden, afhankelijk van de toegepaste therapie in dat stadium. 3.3 Beeldvormend onderzoek Aanbevelingen Echografie Bij de geleiding van prostaatbiopten moet transrectale grijswaarde echografie worden toegepast. Contrastversterkte echografie met gerichte biopten uit gebieden van hypervasculariteit kan nog niet algemeen worden aanbevolen voor de diagnostiek en stagering van het prostaatcarcinoom. De werkgroep is van mening dat histoscanning en elastografie niet aangeraden kunnen worden voor de diagnostiek en stagering van prostaatcarcinoom.
714 715
Computertomografie Het gebruik van een CT-scan wordt niet aanbevolen voor de diagnostiek en lokale- en lymfeklierstagering van het prostaatcarcinoom. Een CT-scan kan van waarde zijn bij de geleiding van punctie van voor metastase verdachte lymfeklieren.
716 717
PET/CT en (mp)MRI Het routinematig verrichten van Choline PET/CT wordt bij de primaire stagering van prostaatcarcinoom ontraden. Choline PET/CT kan wel worden toegepast als alternatief voor skeletscintigrafie (zie aanbeveling skeletscintigrafie), en kan bij matig- tot hoogrisico prostaatcarcinoom van waarde zijn om voor lastig interpreteerbare lesies die zijn gevonden op CT of MRI het bestaan van metastasen meer of minder aannemelijk te maken. Een choline PET/CT kan bij biochemisch recidief prostaatcarcinoom worden toegepast om patiënten te her-stageren en te selecteren voor lokale salvage therapie, mits de kans op een positieve uitslag en impact op het beleid groot genoeg zijn, aangegeven door een PSA >5 ng/mL, of een PSA >1 ng/mL met daarbij een PSAdt <3 maanden of Gleason score ≥8. 19
Bij biochemisch recidief prostaatcarcinom kunnen voor her-stagering diverse diagnostische strategieën gevolgd worden. Daarbij kan als eerstelijns onderzoek zowel (mp)MRI als Choline PET/CT overwogen worden, afhankelijk van lokale beschikbaarheid en ervaring.
718 719 720 721
Magnetisch resonantie beeldvorming Plaats van (mp)MRI bij diagnostiek prostaatcarcinoom Bij patiënten met blijvende of sterke klinische verdenking op prostaatcarcinoom wordt aanbevolen, indien beschikbaar, een multi-parametrische MRI uit te voeren, met inachtneming van de ESUR consensus based richtlijnen voor techniek en beoordeling (2012). Bij patiënten met een negatieve echogeleide biopt sessie en blijvende klinische verdenking op prostaatcarcinoom dient men bij voorkeur een multi-parametrisch MRI onderzoek toe te passen, met inachtneming van de richtlijnen voor techniek en beoordeling die daartoe door Europese prostaat MRI-experts zijn opgesteld (ESUR consensus based richtlijnen 2012).
722 723
724 725
726 727 728 729
Plaats MRI-geleide biopsie bij primaire diagnostiek prostaatcarcinoom Er wordt geadviseerd MRI geleide biopt techniek, indien aanwezig, toe te passen indien er op MRI een laesie te zien is en bij patiënten met negatieve TRUS-geleide biopten en een blijvende klinische verdenking op prostaatcarcinoom. Plaats (mp)MRI bij lokale stagering bewezen prostaatcarcinoom Er wordt geadviseerd om voorafgaand aan chirurgische en radiotherapeutische behandeling als dit klinische consequenties heeft, een stagerings MRI uit te voeren, met inachtneming van de ESUR consensus based richtlijnen voor techniek en beoordeling (2012). Plaats (mp)MRI bij bepaling initiële pelviene lymfeklierstatus bewezen prostaatcarcinoom Voor de lymfeklier stagering is de conventionele MRI onvoldoende specifiek en sensitief. Skeletscan Routinematige skeletscintigrafie bij de primaire diagnostiek van het prostaatcarcinoom wordt ontraden. Alleen bij patiënten met een PSA ≥20 ng/mL, een lokaal gevorderde tumor (cT3), Gleason score ≥8 of botpijnklachten, wordt een skeletscintigrafie aanbevolen voor onderzoek naar botmetastasen. Op basis van lokale beschikbaarheid kan bij deze indicatie ook gekozen worden voor Fluoride PET/CT of Choline PET/CT.
730 731 732 733 734 735 736 737 738 739 740
Literatuurbespreking Echografie Bij welke patiënten is het zinvol om transrectale grijswaarde echografie te verrichten voor het stellen van de diagnose prostaatcarcinoom en voor het stageren van de aandoening? Het aspect van prostaatcarcinoom op het grijswaardebeeld van de transrectale echografie is sterk wisselend. Sinds de invoering van PSA meting en systematische biopten is het aantal carcinomen dat in een hypo-echogeen gebied alleen wordt aangetoond, afgenomen. Onur et al. [2004] beschreven in een prospectieve studie ruim 3900 patiënten. Ondanks de hogere prevalentie van prostaatcarcinoom 20
741 742 743 744 745 746 747 748 749 750 751 752 753 754 755 756 757 758 759 760 761 762 763 764 765 766 767 768 769 770 771 772 773 774 775 776 777 778 779 780 781 782 783 784 785 786 787 788 789 790 791 792 793
in prostaten waarin een hypo-echogeen gebied werd gezien, bleek dit gebied niet frequenter maligne en werd per biopt een vergelijkbaar percentage tumoren aangetoond in hypo- en iso-echogene gebieden (respectievelijk 9.3% en 10.4%). Heijmink et al. [2006] vonden in een systematische review met een gemiddelde prostaatcarcinoom prevalentie van 25-33% waarbij hypo-echogene foci werden gebiopteerd, een positief voorspellende waarde van 18-53%. Wat is de aanvullende diagnostische waarde van ‘colour Doppler’, ‘power Doppler’, contrastversterkte transrectale ultrasonografie (TRUS) en nieuwe echo ondersteunde technieken voor het stellen van de diagnose prostaatcarcinoom en voor het stageren van de aandoening? Doppler beeldvorming, met of zonder contrastversterkende middelen, kan mogelijk helpen prostaatcarcinoom foci te identificeren, aangezien Doppler de doorbloeding van het weefsel zichtbaar maakt. Prostaatcarcinoom kenmerkt zich door een toegenomen aantal nieuwe bloedvaten of een toegenomen capaciteit van reeds bestaande bloedvaten [Wilson 2004]. ‘Colour Doppler' geeft informatie over zowel de richting als de snelheid van de doorbloeding. ‘Power Doppler' registreert alleen de sterkte van het signaal dat wordt afgegeven door de perfusie, waardoor deze modus kleinere bloedvaten kan weergeven. Cornud et al. [2000] vonden met colour Doppler beeldvorming een grote overlap tussen hypoechogeniciteit en Doppler aankleuring. Kravchick et al. [2003] stelden dat hoog-sensitiviteit instellingen een beter resultaat halen dan hoog-specifieke Doppler instellingen en dat Doppler een aanvulling kan zijn op de sextantbiopten. Kravchick et al. [2004] onderzochten vervolgens 120 opeenvolgende patiënten met ‘colour Doppler’ gericht biopt en vergeleken dit met sextantbiopten. Alle focale laesies op grijswaarde beeldvorming en alle gebieden met verhoogd colour Doppler signaal werden gebiopteerd. Bij 71 patiënten werd een hypervasculaire focus gevonden en bij 43 patiënten werd prostaatcarcinoom gediagnosticeerd. Sextantbiopten detecteerden kanker bij 23 patiënten, colour Doppler bij 30 patiënten. Van de 37 hypo-echogene laesies in 32 patiënten waren 14 biopten positief. Met ‘colour Doppler’ werden 13 patiënten meer gedetecteerd dan met sextantbiopten. Er werd geen kanker gedetecteerd in hypo-echogene laesies die geen abnormale flow bij colour Doppler hadden. Remzi et al. [2004] verrichtten power Doppler-geleide biopten bij 101 patiënten tijdens de eerste ronde biopten en bij 35 patiënten tijdens een herhalingsbiopt indien eerdere biopten negatief waren. De auteurs concludeerden dat ‘power Doppler’ weinig additionele waarde had vergeleken met systematische biopten. Een relatief nieuwe ontwikkeling is het gebruik van echo contrastmiddel om voornamelijk kleinere tumorvaten beter zichtbaar te maken. De contrastmiddelen welke hierbij gebruikt worden zijn microbubbels, kleiner dan rode bloedlichaampjes, welke omgeven zijn door een lipidenlaag [Burns 2006]. De oplossing wordt intraveneus ingespoten en het gehele lichaam wordt geperfundeerd, zo ook de microvasculatuur van de prostaat en met verschillende echografische technieken kan de microvascularisatie worden afgebeeld (ook dynamisch0. Sedelaar et al. [2001] concludeerden dat transrectale 3D ‘power Doppler’ contrast-versterkte echo, gebieden met een verhoogde densiteit van kleine bloedvaten goed kon aantonen [Sedelaar 2001]. Mittelberger et altoonden aan dat contrastversterkte echografie de detectie van tumoren verbeterde in vergelijking met grijswaarde echografie. [Mitterberger 2007]. Frauscher et al. [2002] vonden in een studie bij 230 patiënten, bij wie het detectiepercentage van maximaal 5 contrast-echogeleide TRUS-biopten in aankleurende gebieden werd vergeleken met 10 systematische biopten, een significant hoger percentage biopten dat prostaatcarcinoom bevatte in de contrastgeleide biopten dan in de systematische biopten (10.4% respectievelijk 5.3%). Pelzer et al. [2005] vergeleken 10 systematische biopten met een contrastversterkt ‘colour Doppler’ geleid biopt van maximaal twee biopten per aankleurende laesie bij 380 patiënten met een PSA >4.0 ng/mL. Hoewel het aantal patiënten gedetecteerd met prostaatcarcinoom gelijk was, was het percentage per naaldbiopt voor contrastgeleide biopten significant hoger. Minder agressieve tumoren (Gleason score ≤6) werden niet gedetecteerd door contrastgeleide biopten. Halpern et al. [2005] 21
794 795 796 797 798 799 800 801 802 803 804 805 806 807 808 809 810 811 812 813 814 815 816 817 818 819 820 821 822 823 824 825 826 827 828 829 830 831 832 833 834 835 836 837 838 839 840 841 842 843 844 845 846
vergeleken diverse typen contrastversterkte geleide TRUS-biopten met seriebiopten bij 301 mannen met een PSA >4 ng/mL of een verdacht rectaal toucher. Het aantal positieve biopten was significant hoger bij gebruik van contrastversterkte echografie dan bij serie biopten: respectievelijk15.5% en 10.4%. Op patiëntniveau was er echter geen significant verschil. Vooral in de apex werden met contrastversterkte biopten veel tumoren gemist. Prostaatcarcinoom kon tot 78% pre-operatief worden geïdentificeerd, maar de data zijn nog niet zodanig dat deze techniek al geïntroduceerd kan worden in de algemene praktijk. Tevens zullen bij de evaluatie de kosten van de microbubbels meegenomen moeten worden en de expertise die nodig is om deze techniek te beheersen. Voor lokale stagering met behulp van ‘colour Doppler’ beeldvorming en contrastversterkte beeldvorming zijn nog geen studies gepubliceerd. ‘Power Doppler’ beeldvorming kan mogelijk hulp bieden bij het bepalen van het lokale ëum door de bloedvaten die door het kapsel naar de tumoren lopen zichtbaar te maken [Sauvain 2003]. Een andere beeldvormende techniek is de elastografie. Deze techniek is gebaseerd op het gegeven dat normaal en maligne weefsel een verschillende elasticiteit hebben [Hoyt 2008]. Bij dit onderzoek wordt manueel druk uitgeoefend op de prostaat met de echo transducer en het verschil in elasticiteit kan afgebeeld worden in verschillende kleuren omdat er een veranderde reflectie is van de geluidsgolven. Een nieuwe techniek is de zogenaamde ‘shear wave imaging’, waarbij de invloed van de onderzoeker wordt teruggebracht bij het aanbrengen van druk op de prostaat [Barr 2012]. Er zijn slechts kleine studies verricht met deze methode en deze rapporteerden een sensitiviteit voor de detectie van prostaatcarcinoom van 74–90% [Konig 2005, Pallwein 2007, Sumura 2007]. Histoscanning, een op echo gebaseerde techniek die gebruik maakt van computer ondersteuning om de mate van weefselveranderingen in de prostaat te meten ten gevolge van kwaadaardige veranderingen, werd onderzocht in kleine patiëntengroepen [Braeckman 2008]. De eerste resultaten waren veelbelovend, maar deze techniek moet in diverse situaties van diagnostiek en stagering in grotere groepen patiënten verder onderzocht worden. Computer tomografie (CT) Bij welke patiënten dient een CT-scan te worden gemaakt voor het stellen van de diagnose prostaatcarcinoom en voor de stagering van de aandoening? Diagnose Prando en Wallace [2000] toonden bij 25 patiënten met prostaatcarcinoom aan dat van alle met TRUS-geleide biopten bevestigde foci van prostaatcarcinoom, contrastmiddel-versterkte CT slechts 58% van de tumoren in de perifere zone aantoonde. Prostaatcarcinoomfoci in de transitie zone konden niet van benigne prostaathyperplasie onderscheiden worden. Tarcan et al. voerden een pre-operatieve CT-scan zonder contrastmiddel uit bij 30 patiënten, die middels TRUS-geleide biopten gediagnosticeerd werden met een prostaatcarcinoom. Eén radioloog beoordeelde alle CT-scans. De sensitiviteit voor detectie van lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom was laag (29%). Het grootste probleem van CT bij lokale stagering in deze studie was de onderstagering: 50% van de patiënten werd ondergestageerd. Lymfeklierstagering Tiguert et al. [1999] beschreven in een retrospectieve studie dat bij prostaatcarcinoom de grootte van een lymfeklier niet correleerde met de aanwezigheid van een metastase. . Een recentere metaanalyse van Hovels et al (2008) liet zien, dat zowel CT als conventionele T1- en T2-gewogen MRI beide onvoldoende betrouwbaar zijn bij de detectie van lymfklier metastasen. Voor CT, was de gepoolde sensitiviteit 0.42 en de gepoolde specificiteit 0.82. Voor MRI, was dit respectievelijk 0.39 en 0.82. Vanwege de lage posttest probability van een positieve test (0.32 voor CT en 0.47 voor MRI) word aanvullende diagnostiek d.m.v. biopsie bij een positieve testuitomst aanbevolen.
22
847 848 849 850 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860 861 862 863 864 865 866 867 868 869 870 871 872 873 874 875 876 877 878 879 880 881 882 883 884 885 886 887 888 889 890 891 892 893 894 895 896 897 898 899
PET/CT Positron emissie tomografie (PET) kan worden uitgevoerd met verschillende scantechnieken. In het algemeen wordt de beoordeling van functioneel beeldvormend onderzoek beter door correlatie met anatomisch beeldvormend onderzoek zoals CT of MRI, dit wordt in alle gevallen aanbevolen. Ten tijde van het uitbrengen van deze richtlijn wordt in Nederland vrijwel alleen nog maar gebruik gemaakt van gecombineerde PET/CT scanners. Literatuur wordt daarom zoveel mogelijk gebaseerd op studies die zijn uitgevoerd met PET/CT, en waar nodig aangevuld met resultaten van stand-alone PET. Choline PET kan worden uitgevoerd met de radioactief gelabelde tracers 11C-choline of 18F-methylcholine. De techniek is oorspronkelijk opgezet met 11C-choline, maar dit vereist een cyclotron en is daardoor beperkt beschikbaar. Inmiddels is 18F-choline landelijk beschikbaar. De twee tracers zijn chemisch en biologisch niet helemaal gelijk, er zijn bijvoorbeeld verschillen in renale klaring. Echter de opname in tumoren is in het algemeen wel vergelijkbaar [Hara 2003]. Als bij het scannen en beoordelen rekening wordt gehouden met fysiologische uitscheiding in de urinewegen, zal de diagnostische waarde van 11C-choline of 18F-methyl-choline elkaar benaderen. In deze richtlijn worden deze technieken als diagnostisch gelijkwaardig beschouwd, en wordt literatuur waar mogelijk als geheel beschouwd. Detectie van een primaire tumor De waarde van Choline PET/CT voor het detecteren en lokaliseren van een primair carcinoom binnen de nog onbehandelde prostaat is uitvoerig onderzocht, maar is consequent zeer beperkt. Dit wordt mede veroorzaakt door onvoorspelbare opname van choline in omliggend normaal prostaatweefsel, bijvoorbeeld op basis van hyperplasie of prostatitis. Een recente studie waarin Choline PET werd vergeleken met histopathologie van prostatectomie preparaten toonde dat choline uptake in minder dan 50% van de gevallen gecorreleerd is met een tumorgebied [Wendl 2013]. Hierbij speelt het formaat en de configuratie van de tumor een rol, maar de diagnostische waarde blijft in alle gevallen slecht [Souvatzoglou 2011]. Daarom wordt Choline PET niet aangeraden voor screening, detectie of stagering van een primaire prostaattumor binnen een nog onbehandelde prostaat [Schwarzenböck 2012]. Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Is PET/CT geïndiceerd bij het bepalen van de initiële pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom? Vier prospectieve studies evalueerden de diagnostische accuratesse van PET [de Jong 2003] of PET/CT [Behesti 2010, Poulsen 2012, Schiavina 2008] voor het bepalen van de pelviene lymfeklierstatus in een populatie van meer dan 50 patiënten met bewezen prostaatcarcinoom. Al deze studies includeerden patiënten met een matig- tot hoog-risico prostaatcacinoom. 18
Twee studies evalueerden F-fluorocholine (FCH) als tracer. Poulsen et al. includeerden 210 opeenvolgende patiënten met prostaatcarcinoom zonder botmetastasen en een geplande curatieve behandeling (radicale prostatectomie of uitwendige radiotherapie) [Poulsen 2012]. Open retroperitoneale bilaterale pelviene lymfeklierdissectie werd als referentiestandaard gebruikt bij alle patiënten. Zowel de beoordeling van de PET/CT als van de pathologie gebeurde blind. De sensitiviteit en specificiteit bedroegen 73% en 88%, respectievelijk. De positief voorspellende waarde was slechts 59%. Behesti et al. includeerden 130 opeenvolgende patiënten met bewezen prostaatcarcinoom en een geplande radicale prostatectomie [Behesti 2010]. Patiënten zonder lymfeklier- of botmetastasen op FCH PET/CT ondergingen radicale prostatectomie en een uitgebreide pelviene lymfeklierdissectie. De overige patiënten ondergingen geen chirurgie, en kregen een follow-up FCH PET/CT na 6 maanden. De sensitiviteit en specificiteit bedroegen 45% en 96%, respectievelijk. Voor lymfeklieren van minstens 5 mm diameter steeg de sensitiviteit naar 67%. De positief voorspellende waarde bedroeg telkens 23
900 901 902 903 904 905 906 907 908 909 910 911 912 913 914 915 916 917 918 919 920 921 922 923 924 925 926 927 928 929 930 931 932 933 934 935 936 937 938 939 940 941 942 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952
82%. Op basis van de FCH PET/CT resultaten wijzigde het therapieplan van 19 patiënten (15%). Deze studie heeft belangrijke methodologische beperkingen. Twee verschillende referentiestandaarden werden gebruikt met betrekking tot het FCH PET/CT resultaat, en bovendien werd bij de patiënten met een positieve FCH PET/CT de indextest als referentiestandaard gebruikt. De evaluatie van de index- en referentietest gebeurde ook niet blind. 11
Twee andere studies gebruikten C-choline als tracer. De Jong et al. includeerden 67 opeenvolgende patiënten met bewezen prostaatcarcinoom (
953 954 955 956 957 958 959 960 961 962 963 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973 974 975 976 977 978 979 980 981 982 983 984 985 986 987 988 989 990 991 992 993 994 995 996 997 998 999 1000 1001 1002 1003 1004 1005
hormoontherapie onveranderd worden uitgevoerd. Een positieve uitslag kan wel grote impact hebben op het beleid. Een voorbeeld is het afzien van lokale salvage behandeling na het aantonen van metastasen, of het uitstellen van palliatieve hormoontherapie met behulp van lokale stereotactische bestraling na het aantonen van oligometastasering [de Meerleer, 2013]. Voor een goede kans op een positieve uitslag bij Choline PET bestaan verschillende voorspellers, waaronder de PSA spiegel, PSA verdubbelingstijd en Gleason score. Op basis van de beschikbare data is door de Nederlandse vereniging van Nucleaire geneeskunde een aanbeveling Choline PET opgesteld, waarin als selectiecriteria een PSA >5 ng/mL, of een PSA >1 ng/mL met daarbij PSAdt <3 maanden of Gleason score ≥8 worden aangehouden. Een systematische meta-analyse van 19 publicaties met in totaal 1555 patiënten waarbij over het algemeen vergelijkbare selectiecriteria werden toegepast toonde voor lokaal recidief, klieren en afstandsmetastasen een gepoolde sensitiviteit van 86% en specificiteit van 90%, met een kans op een positieve uitslag van 62% [Zattoni, 2013]. Een studie met 70 patiënten in Groningen liet bij 81% een positieve uitslag zien, met binnen deze groep een klinisch relevant onderscheid tussen 60% lokaal recidief en 23% gemetastaseerde ziekte [Breeuwsma 2010]. MRI Voor de vraagstellingen: - Plaats (mp)MRI bij diagnostiek (detectie) van het prostaatcarcinoom - Plaats MRI-geleide biopten bij de diagnostiek (detectie) van het prostaatcarcinoom - Plaats van (mp)MRI bij de lokale stagering van bewezen prostaatcarcinoom - Plaats van MRI bij het bepalen van de pelvine lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom is gebuik gemaakt van de PICO (Patiënten populatie, Interventie, Controle/Comparison, en Outcome measurement) methodologie. Hierbij wordt een onafhankelijk extern verrichte literatuurstudie verricht, die geleid heeft tot het niveau van bewijskracht. Op basis van dit niveau zijn aanbevelingen gedaan, die zijn aangescherpt of afgezwakt aan de hand van de “overige overwegingen”. Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Plaats (mp)MRI bij diagnostiek prostaatcarcinoom Hierbij is gekeken naar de de waarde van mp-MRI zowel bij patiënten met een klinische verdenking op prostaatcarcinoom zonder voorafgaande biopsie (dus als primaire diagnostiek), als bij patiënten met een negatieve echogeleide bioptsessie en een blijvende klinische verdenking op prostaatcarcinoom T2-gewogen MRI Twaalf primaire studies met minstens 50 patiënten beoordeelden de diagnostische accuratesse van T2-gewogen MRI voor de diagnostiek bij patiënten met een klinisch vermoeden op prostaatcarcinoom (zie tabel 1, bijlage 22 ). De studie van Franiel et al. werd uitgesloten bij gebrek aan een reproduceerbare methode van beeldbeoordeling [Franiel 2011]. Park et al. randomiseerden 85 patiënten met een abnormaal rectaal toucher of hoge PSA-waarde (zonder definitie hiervan) naar mpMRI met een veldsterkte van 3 tesla gevolgd door TRUS-geleide biopten (N=44) of TRUS-geleide biopten zonder voorafgaande MRI (N=41) [Park 2011]. In de MRIgroep werd significant meer prostaatcarcinoom gedetecteerd (29.5% vs. 9.8%; OR 3.9, 95%BI: 1.113.1). De sensitiviteit en specificiteit van T2-gewogen MRI bedroegen respectievelijk 92% en 65%, respectievelijk. Deze studie had belangrijke methodologische tekortkomingen. Zo werd de randomisatie procedure onvoldoende besproken, was er geen intention-to-treat analyse en was er geen informatie over blindering. De tien cohortstudies includeerden patiënten met een klinisch vermoeden op de aanwezigheid van prostaatcarcinoom. De prevalentie van prostaatcarcinoom varieerde in deze studies sterk (27-70%). Vier studies waren prospectief [Cirillo 2008, Kubota 2008, Portalez 2010, Tanimoto 2007], 4 25
1006 1007 1008 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016 1017 1018 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028 1029 1030 1031 1032 1033 1034 1035 1036 1037 1038 1039 1040 1041 1042 1043 1044 1045 1046 1047 1048 1049 1050 1051 1052 1053 1054 1055 1056 1057
retrospectief [Casciani 2004, Casciani 2007, Kitajima 2010, Tamada 2011] en van 2 studies was de opzet niet duidelijk [Comet-Battle 2003, Testa 2010]. De meeste studies hadden een hoog [Casciani 2004, Casciani 2007, Comet-Battle 2003] of matig risico op bias [Cirillo 2008, Kitajima 2010, Portalez 2010, Tamada 2011, Testa 2010, Tanimoto 2007] door de aanwezigheid van selectiebias, differentiële verificatie en/of de afwezigheid van blindering. Al deze studies gebruikten een veldsterkte van 1.5 tesla, en vaak ook een endorectale en/of pelviene spoel. Meestal werd MRI vergeleken met TRUSgeleide biopten, maar in verschillende studies werd MRI gebruikt om gerichte biopten te nemen naast de systematische biopten. De sensitiviteit varieerde tussen 60% en 100% in de studies die rapporteerden op patiëntenniveau. De specificiteit was in de meeste van deze studies lager dan 80% (range 33-87%). Jeong et al. includeerden 88 patiënten met unilateraal prostaatcarcinoom op basis van biopten in een retrospectieve studie [Jeong 2010]. De sensitiviteit en specificiteit van T2-gewogen MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale spoel voor de diagnose van prostaatcarcinoom in de andere kwab bedroegen respectievelijk 62% en 36%. Het is echter onduidelijk of de referentiestandaard (radicale prostatectomie) blind werd beoordeeld. Diffusie gewogen MRI Tien primaire studies met minstens 50 patiënten beoordeelden de diagnostische accuratesse van diffusie gewogen (DWI) MRI (al dan niet als toevoeging bij T2-gewogen beelden) voor de diagnose bij patiënten met een klinisch vermoeden op prostaatcarcinoom (tabel 2, bijlage 22). In de gerandomiseerde studie van Park et al. (zie eerder) bedroegen de sensitiviteit en specificiteit van DWI-MRI respectievelijk 85% en 81% [Park 2011]. Acht cohortstudies includeerden patiënten met een klinisch vermoeden op de aanwezigheid van prostaatcarcinoom. De prevalentie van prostaatcarcinoom varieerde sterk (30-90%). Drie studies waren prospectief [Portalez 2010, Ibrahiem 2012, Tanimoto 2007], 4 retrospectief [Iwazawa 2011, Tamada 2011, Kitajima 2010, Vilanova 2011] en van 1 studie was de opzet onduidelijk [Choi 2011]. Al deze studies hadden een hoog [Iwazawa 2011, Choi 2011, Ibrahiem 2012] of matig risico op bias [Portalez 2010, Tamada 2011, Kitajima 2010, Tanimoto 2007, Vilanova 2011] door de aanwezigheid van selectiebias, differentiële verificatie en/of de afwezigheid van blindering. Choi et al. [Choi 2011] en Kitajima et al. [Kitajima 2010] gebruikten een veldsterkte van 3 tesla, de overige 7 studies gebruikten een veldsterkte van 1.5 tesla. Meestal werd MRI vergeleken met TRUS-geleide biopten, maar in verschillende studies werd MRI gebruikt om gerichte biopten te nemen naast de systematische biopten. Vilanova et al. vergeleken in een deel van de patiënten MRI met radicale prostatectomie [Vilanova 2011]. De meeste studies die rapporteerden op patiëntenniveau vonden een matige tot goede sensitiviteit van 85% of meer (69-92%) (tabel 2, bijlage 22). De specificiteit varieerde echter sterk [30-87%], en was meestal laag tot matig. In de studie van Jeong et al. (zie eerder) bedroegen de sensitiviteit en specificiteit van T2- en DWIMRI respectievelijk 87% en 72%, voor de diagnose van prostaatcarcinoom in de andere kwab van patiënten met unilaterale prostaatcarcinoom op basis van biopten [Jeong 2010]. Dynamisch contrastversterkte MRI Negen primaire studies met minstens 50 patiënten beoordeelden de diagnostische accuratesse van dynamisch contrastversterkte (DCE) MRI (al dan niet als toevoeging bij T2-gewogen beelden) voor de diagnose van prostaatcarcinoom bij patiënten met een klinisch vermoeden op de aanwezigheid van prostaatcarcinoom (tabel 3, bijlage 22).
26
1058 1059 1060 1061 1062 1063 1064 1065 1066 1067 1068 1069 1070 1071 1072 1073 1074 1075 1076 1077 1078 1079 1080 1081 1082 1083 1084 1085 1086 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095 1096 1097 1098 1099 1100 1101 1102 1103 1104 1105 1106 1107 1108 1109 1110
Twee gerandomiseerde trials evalueerden het nut van een MRI voorafgaand aan TRUS-geleide biopten ten opzichte van TRUS-biopten zonder voorafgaande biopsie. In de eerder vermelde studie van Park et al. bedroegen de sensitiviteit en specificiteit van DCE-MRI respectievelijk 77% en 84% [Park 2011]. Sciarra et al. randomiseerden 180 patiënten met negatieve random TRUS-geleide biopten, een PSA van 4-10 ng/mL en een negatief rectaal toucher naar MRI (T2-gewogen, DCE) met een veldsterkte van 1.5 tesla gecombineerd met MR spectroscopie gevolgd door TRUS-geleide biopten (N=90) of TRUS-geleide biopten zonder voorafgaande MRI (N=90) [Sciarra 2010]. In de MRIgroep werden significant meer prostaatcarcinomen gedetecteerd met de tweede biopsie serie (48.8% vs. 24.4%, p=0.01). De sensitiviteit en specificiteit van DCE-MRI bedroegen respectievelijk 85% en 82%. De oppervlakte onder de ROC-curve bedroeg 0.78. In de biopsie-groep ondergingen 50 patiënten met tweede negatieve biopten eveneens een MRI gecombineerd met een MR spectroscopie. In deze patiëntengroep bedroegen de sensitiviteit en specificiteit van DCE-MRI 85% en 92%, respectievelijk. Net als de trial van Park et al. heeft de studie van Sciarra et al. enkele belangrijke methodologische beperkingen. Zo werd de randomisatie procedure onvoldoende beschreven en was er geen informatie over blindering van de radiologen. Panebianco et al. rapporteerden de resultaten van 150 patiënten. Een deel van de patiënten waren ook geïncludeerd in de trial van Sciarra et al [Panebianco 2010]. De sensitiviteit en specificiteit van DCE-MRI bedroegen respectievelijk 77% en 90%. Zes cohortstudies evalueerden eveneens de diagnostische accuratesse van DCE-MRI voor de diagnose van prostaatcarcinoom bij patiënten met een klinisch vermoeden op de aanwezigheid van prostaatcarcinoom (tabel 3, bijlage 22). De prevalentie van prostaatcarcinoom varieerde opnieuw sterk (39-70%). Eén studie was prospectief [Portalez 2010], 4 studies retrospectief [Tamada 2011, Iwazawa 2011, Kitajima 2010, Puech 2009] en van 1 studie was de opzet onduidelijk [Haffner 2011]. Al deze studies hadden een hoog [Iwazawa 2011, Puech 2009] of matig risico op bias [Portalez 2010, Tamada 2011, Haffner 2011, Kitajima 2010] door de aanwezigheid van selectiebias, differentiële verificatie en/of de afwezigheid van blindering. Alle studies gebruikten een veldsterkte van 1.5 tesla, al dan niet gecombineerd met endorectale en/of pelviene spoel. Meestal werd MRI vergeleken met TRUS-geleide biopten, maar in verschillende studies werd MRI gebruikt om gerichte biopten te nemen naast de systematische biopten. In de studies die rapporteerden op patiëntenniveau was de sensitiviteit matig tot goed en varieerde tussen 74% en 100%.De specificiteit liep sterk uiteen (range 43-90%). MR spectroscopie Eén systematische review evalueerde de diagnostische accuratesse van de combinatie van T2 gewogen MRI met MR spectroscopie (MRS) [Umbehr 2009]. De auteurs doorzochten de literatuur tot augustus 2008, en includeerden 7 studies met patiënten met een vermoeden op prostaatcarcinoom (N=284) in een meta-analyse. De gepoolde sensitiviteit bedroeg 82% [95%BI: 59-94%], de gepoolde specificiteit 88% (95%BI: 80-95%). De positieve en negatieve waarschijnlijkheids ratio bedroegen respectievelijk 6.8 en 0.15. Wang et al. includeerden 7 studies in een meta-analyse die 2 afkapwaarden van de voxel ratio ([choline + creatine]/ citraat) vergeleek voor de diagnose van prostaatcarcinoom met MRS [Wang 2008]. De gepoolde sensitiviteit (82% vs. 64%, p<0.0001) en specificiteit (68% vs. 86%, p<0.0001) verschilden significant tussen de afkapwaarden van 0.75 en 0.86, respectievelijk. De oppervlakten onder de ROC-curve verschilden niet significant (0.834 vs. 0.827). Vijf primaire studies met minstens 50 patiënten beoordeelden de diagnostische accuratesse van MRS (al dan niet in combinatie met T2 gewogen MRI) voor de diagnose van prostaatcarcinoom bij patiënten met een klinisch vermoeden op de aanwezigheid van prostaatcarcinoom (Tabel 4). In alle studies hadden de patiënten minstens 1 voorafgaande negatieve biopsie sessie. In de gerandomiseerde studie van Sciarra et al. (zie eerder) bedroegen de sensitiviteit en specificiteit op patiëntenniveau respectievelijk 92% en 88% [Sciarra 2010]. In de studie van Panebianco et al., die zoals eerder 27
1111 1112 1113 1114 1115 1116 1117 1118 1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126 1127 1128 1129 1130 1131 1132 1133 1134 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143 1144 1145 1146 1147 1148 1149 1150 1151 1152 1153 1154 1155 1156 1157 1158 1159 1160 1161 1162 1163
beschreven een belangrijke overlap vertoont met de trial van Sciarra et al., bedroegen de sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 83% en 92% [Panebianco 2010]. Van de 3 overige studies waren er twee prospectief [Cirillo 2008, Portalez 2010] en 1 had een onduidelijke opzet [Testa 2010]. Alle hadden ze een matig risico op bias door de aanwezigheid van selectiebias, differentiële verificatie en/of de afwezigheid van blindering. MRS werd telkens vergeleken met TRUS-geleide biopten (systematische en gerichte biopten). De sensitiviteit was matig tot goed in de studies die rapporteerden op patiëntenniveau (73-92%). De specificiteit was zeer heterogeen (4492%). Multiparametrische MRI Bij een multiparametrische MRI (mpMRI) wordt gebruik gemaakt van T2-gewogen MRI, gecombineerd met tenminste twee aanvullende functionele technieken: DWI-MRI, DCE-MRI of MRS. Elf primaire studies met minstens 50 patiënten beoordeelden de diagnostische accuratesse van mpMRI voor de diagnose van prostaatcarcinoom bij patiënten met een klinisch vermoeden op de aanwezigheid van prostaatcarcinoom (tabel 5, bijlage 22). Drie gerandomiseerde studies beoordeelden de waarde van mpMRI. In de gerandomiseerde studie van Park et al. (zie eerder) bedroegen de sensitiviteit en specificiteit van mpMRI (T2W+DWI +DCE) respectievelijk 69% en 94% [Park 2011]. In de eerder beschreven gerandomiseerde studie van Sciarra et al. bedroegen de sensitiviteit en specificiteit van mpMRI (T2W+DCE+MRS) 93% en 89%, respectievelijk [Sciarra 2010]. In de studie van Panebianco et al., die zoals eerder beschreven een belangrijke overlap vertoont met de trial van Sciarra et al., bedroegen de sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 94% en 91% [Panebianco 2010]. Acht cohortstudies evalueerden eveneens de diagnostische accuratesse van mpMRI voor de diagnose van prostaatcarcinoom bij patiënten met een klinisch vermoeden op prostaatcarcinoom (tabel 5, bijlage 22). De prevalentie van prostaatcarcinoom varieerde opnieuw zeer sterk (22-70%). Drie studies waren prospectief [Labanaris 2010, Rouse 2011, Tanimoto 2007], 4 studies retrospectief [Iwazawa 2011, Kitajima 2010, Tamada 2011, Vilanova 2011], van 1 studie was de opzet onduidelijk [Arsov 2012]. Al deze studies hadden een hoog [Arsov 2012, Iwazawa 2011] of matig risico op bias [Tamada 2011, Kitajima 2010, Labanaris 2010, Rouse 2011, Tanimoto 2007, Vilanova 2011] door de aanwezigheid van selectiebias, differentiële verificatie en/of de afwezigheid van blindering. In de studie van Arsov et al. ondergingen bovendien niet alle patiënten verificatie met de referentiestandaard, en werden de patiënten met een negatieve MRI opgevolgd met PSA [Arsov 2012]. In deze studie werd een veldsterkte van 3 tesla gebruikt, in de studie van Labanaris et al. een veldsterkte van 1 tesla [Labanaris 2010], en in de overige 7 studies een veldsterkte van 1.5 tesla. De sensitiviteit was matig tot goed en varieerde tussen 74% en 100% in de studies die rapporteerden op patiëntenniveau. De specificiteit liep sterk uiteen (range 52-94%), maar was bij de meeste studies hoger dan 80%. Zowel in de studie van Kitajima et al. [Kitajima 2010] als van Tamada et al. [Tamada 2011] presteerde mpMRI significant beter dan T2-gewogen MRI. In de studie van Iwazawa et al. had mpMRI een significant betere sensitiviteit en oppervlakte onder de ROC-curve dan DCE-MRI [Iwazawa 2011]. Ook Tanimoto et al. vonden een significant betere sensitiviteit en oppervlakte onder de ROC-curve ten opzichte van T2-gewogen MRI [Tanimoto 2007]. Patiënten met voorafgaande negatieve TRUS-biopten Tabel 6 (bijlage 22) geeft een overzicht van de diagnostische accuratesse van MRI in de studies die enkel patiënten includeerden met minstens 1 voorafgaande negatieve TRUS-biopsie sessie. De sensitiviteit van T2-gewogen MRI en mpMRI lijkt in deze subgroep wat hoger te liggen, een metaanalyse kan hier meer duidelijkheid in geven.
28
1164 1165 1166 1167 1168 1169 1170 1171 1172 1173 1174 1175 1176 1177 1178 1179 1180 1181 1182 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201 1202 1203 1204 1205 1206 1207 1208 1209 1210 1211 1212 1213 1214 1215 1216
Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Plaats MRI-geleide biopten bij primaire diagnostiek prostaatcarcinoom Zijn MRI-geleide biopten geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom? Er zijn twee cohort studies geïncludeerd [Engehausen 2012, Hoek 2012].Cohort studies zonder referentiestandaard (na negatieve biopten) zijn geëxcludeerd, aangezien hierbij informatie ontbreekt over het aantal fout negatieve MRI-geleide biopten. Er waren geen RCT’s die de diagnostische accuratesse van MRI-geleide biopten beoordeelden. In de prospectieve studie van Engehausen werden 96 mannen geïncludeerd die reeds TRUS-geleide biopten hadden ondergaan met een negatief resultaat en een blijvende klinische verdenking op prostaatcarcinoom [Engehausen 2012]. Deze patiënten kregen een diagnostische MRI gebruik makend van een endorectale spoel gevolgd door endorectale MRI-geleide biopten in een gesloten MRI met een veldsterkte van 1.0 of 1.5 tesla. Bij 39 van de 96 patiënten was prostaatcarcinoom histologisch bevestigd door biopten. 31 van deze 39 patiënten ondergingen een radicale prostatectomie. De 57 patiënten met een tumor-negatief biopt ondergingen een niet nader beschreven follow-up schema. Bij 10 van de 57 patiënten werd binnen 3 jaar na de MRI geleide biopten alsnog prostaatcarcinoom gedetecteerd. Bij twee patiënten door middel van TRUS-geleide saturatiebiopten, bij 8 patiënten door middel van transurethrale resectie van de prostaat naar aanleiding van een blaasuitgang obstructie. Voor de MRI geleide biopten bedroeg de sensitiviteit 80% en de specificiteit 100% (positief voorspellende waarde 100%; negatief voorspellende waarde 82%). De studie heeft een hoog risico op bias door de aanwezigheid van differentiële verificatie, onduidelijke blindering en mogelijke selectiebias. In de retrospectieve studie van Hoeks et al. werden 265 patiënten geïncludeerd die na negatieve TRUS-geleide biopten en blijvende klinische verdenking op prostaatcarcinoom MRI geleide biopten hadden ondergaan [Hoeks 2012]. Deze patiënten ondergingen een diagnostische MRI met T2 gewogen beelden in combinatie met DWI- en DCE-MRI. Transrectale MRI geleide biopten werden verricht in een aparte sessie met een 3.0 Tesla MRI, gebruikmakend van een multi phased-array spoel. Bij 108 van de 264 patiënten werd prostaatcarcinoom histologisch bevestigd door biopten. 28 van de 108 patiënten ondergingen een radicale prostatectomie. Bij 51 van de 156 patiënten die een tumor-negatief biopt hadden was een follow-up beschikbaar van gemiddeld 5 maanden (partiële verificatie). Bij 9 van deze 51 patiënten werd prostaatcarcinoom vastgesteld, bij 1 patiënt d.m.v. TRUS-geleide biopten en bij 8 patiënten d.m.v. herhaalde MRI-geleide biopten. Voor de MRI geleide biopten bedroeg de sensitiviteit 92% en de specificiteit 100% (positief voorspellende waarde 100%; negatief voorspellende waarde 94%). De studie heeft een hoog risico op bias, vooral door de partiële verificatie. Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Plaats [mp]MRI bij lokale stagering bewezen prostaatcarcinoom Is [mp]MRI geïndiceerd bij de lokale stagering van bewezen prostaatcarcinoom? Extraprostatische extensie (pT2 versus pT3a) T2-gewogen MRI 29
1217 1218 1219 1220 1221 1222 1223 1224 1225 1226 1227 1228 1229 1230 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239 1240 1241 1242 1243 1244 1245 1246 1247 1248 1249 1250 1251 1252 1253 1254 1255 1256 1257 1258 1259 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269
Een meta-analyse includeerde 87 studies gepubliceerd vóór mei 2000 die rapporteerden op patiënten niveau [Engelbrecht 2002]. ROC-analyse toonde voor de diagnose van kapseldoorbraak een sensitiviteit aan van 64% bij een specificiteit van 80%. Bij een specificiteit van 95% daalde de sensitiviteit naar 23%. Elf primaire studies gepubliceerd sinds 2002 en met minstens 50 patiënten met bewezen prostaatcarcinoom evalueerden de diagnostische accuratesse van T2-gewogen MRI voor de diagnose van kapseldoorbraak (Tabel 7). Drie studies waren prospectief [Fütterer 2005, Fütterer 2007 Colleselli 2011], 6 studies retrospectief [Nepple 2011, Park 2007, Roethke 2012, Wang 2007, Wang 2010, Graser 2007] en van 2 studies was de opzet onduidelijk [Allen 2004, Kim 2012]. Alle studies hadden een matig risico op bias door de aanwezigheid van selectiebias en/of de afwezigheid van blindering. In alle studies werd radicale prostatectomie als referentiestandaard gebruikt, maar niet altijd was duidelijk of deze wel compleet was onderzocht [Nepple]. Globaal gezien was de sensitiviteit van T2gewogen MRI laag (range 14-81%) en de specificiteit matig tot hoog (range 64-98%). De heterogeniteit was echter belangrijk, vermoedelijk deels door de verschillen in gehanteerde definities van kapseldoorbraak en de verschillende MRI-technieken. Fütterer et al. vergeleken MRI met een pelviene spoel versus MRI met een geïntegreerde endorectale-pelviene spoel bij een veldsterkte van 1.5 tesla [Fütterer 2007]. Hoewel de inclusie prospectief was, werden patiënten met een positieve lymfeklierdissectie uitgesloten. De sensitiviteit verschilde niet significant [ervaren radioloog: 50% met pelviene spoel versus 57%met endorectalepelviene spoel). De specificiteit was significant hoger met de geïntegreerde endorectale-pelviene spoel (ervaren radioloog: 72% met pelviene spoel versus 96% met endorectale-pelviene spoel, p=0.009). Ook de oppervlakte onder de ROC-curve was significant hoger met de geïntegreerde endorectale-pelviene spoel (ervaren radioloog: 0.57 met pelviene spoel versus 0.74, met endorectalepelviene spoel p=0.031). Geen significante verschillen werden gevonden tussen de ervaren radioloog en 2 groepen van 2 minder ervaren radiologen. Deze resultaten bevestigden een eerdere studie van Fütterer et al., waarbij een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 59% en 96% gerapporteerd werden voor MRI met een geïntegreerde endorectale-pelviene spoel bij een veldsterkte van 1.5 tesla [Fütterer 2005]. Ook in deze studie werden geen significante verschillen gevonden tussen een ervaren radioloog en 2 minder ervaren radiologen. Nepple et al. evalueerden de diagnostische accuratesse van MRI met een endorectale spoel bij een veldsterkte van 1.5 tesla, en vergeleken het gebruik van een strikte en minder strikte definitie van kapseldoorbraak [Nepple 2011]. Bij een strikt gedefinieerde kapseldoorbraak bedroegen de sensitiviteit en specificiteit respectievelijk 14% en 88%. Indien de minder strikte definitie gehanteerd werd, steeg de sensitiviteit naar 55% ten koste van een daling van de specificiteit naar 64%. Ook Park et al. evalueerden de diagnostische accuretesse van MRI met een endorectale spoel bij een veldsterkte van 1.5 tesla en vonden een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 71% en 73% [Park 2007]. In dezelfde studie van Park et al., maar met een andere populatie, werden een sensitiviteit en specificiteit gerapporteerd van respectievelijk 81% en 67%, voor MRI met een veldsterkte van 3 tesla [Park 2007]. Ook Kim et al. evalueerden de diagnostische accuratesse van MRI met een veldsterkte van 3 tesla, in 1 subpopulatie met een endorectale spoel en in een andere subpopulatie met een pelviene spoel [Kim 2012]. De sensitiviteit bedroeg respectievelijk 33% en 31%, de specificiteit respectievelijk 97% en 98%. In een prospectieve studie includeerden Colleselli et al. 69 patiënten met prostaatcarcinoom die een radicale prostatectomie ondergingen [Colleselli 2011]. De sensitiviteit van MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale spoel voor de diagnose van pT3a prostaatcarcinoom bedroeg 20%. De specificiteit bedroeg 88%. DWI-MRI 30
1270 1271 1272 1273 1274 1275 1276 1277 1278 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 1287 1288 1289 1290 1291 1292 1293 1294 1295 1296 1297 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307 1308 1309 1310 1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318 1319 1320 1321 1322
Eén cohortstudie evalueerde de diagnostische accuratesse van T2- en DWI-MRI met een veldsterkte van 3 tesla en een pelviene spoel bij 121 patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom (T1cT3c) [Hwii Ko 2011]. De prevalentie van kapseldoorbraak was 22%. Laparoscopische prostatectomie met operatierobot werd als referentiestandaard gebruikt. De index- en referentietest werden blind beoordeeld. Het was echter niet duidelijk of het RP specimen compleet werd onderzocht. De sensitiviteit en specificiteit voor de diagnose van kapseldoorbraak bedroegen respectievelijk 30% en 81%. DCE-MRI Vier primaire studies met minstens 50 patiënten met bewezen prostaatcarcinoom evalueerden de diagnostische accuratesse van DCE-MRI voor de diagnose van kapseldoorbraak (Tabel 8). Twee studies waren prospectief [Fütterer 2005, Renard-Penna 2011], 1 studie retrospectief [Park 2010] en van 1 studie was de opzet onduidelijk [Nakashima 2004]. Al deze studies hadden een matig risico op bias door de aanwezigheid van selectiebias en/of de afwezigheid van blindering. In alle studies werd een veldsterkte van 1.5 tesla gebruikt, en een endorectale en/of pelviene spoel. Telkens werd radicale prostatectomie als referentiestandaard gebruikt, maar het was niet altijd duidelijk of deze compleet werd onderzocht [Park]. De sensitiviteit was globaal laag en varieerde tussen 50% en 81%. De specificiteit daarentegen was matig tot hoog (range 82-95%). In de studie van Renard-Penna et al. was er verschil in sensitiviteit tussen de ervaren radioloog [81%] en de minder ervaren radioloog (44%) [Renard-Penna 2011]. De kappa was 0.56. In de studie van Fütterer et al. daarentegen werden geen significante verschillen gevonden tussen een ervaren radioloog en 2 minder ervaren radiologen [Fütterer 2005]. Multiparametrische MRI In een prospectieve studie evalueerden Cornud et al. de diagnostische accuratesse van mp-MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale en pelviene spoel bij 178 patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom (
1323 1324 1325 1326 1327 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335 1336 1337 1338 1339 1340 1341 1342 1343 1344 1345 1346 1347 1348 1349 1350 1351 1352 1353 1354 1355 1356 1357 1358 1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366 1367 1368 1369 1370 1371 1372 1373 1374
[Jung 2008, Nepple 2011, Park 2007, Ren 2009, Wang 2007], en van 1 studie was de opzet onduidelijk [Kim 2012]. Al deze studies hadden een matig risico op bias door de aanwezigheid van selectie bias en/of de afwezigheid van blindering. In alle studies werd radicale prostatectomie als referentiestandaard gebruikt (met onduidelijkheid over complete insluiting bij Nepple et al., behalve in de studie van Fütterer et al., waarin 5 patiënten een positieve echo-geleide biopsie van de zaadblaasjes hadden en hierdoor geen prostatectomie ondergingen (Fütterer 2007)). Globaal was de sensitiviteit laag (range 20-90%) en de specificiteit hoog (range 74-100%). In de meest recente studie van Fütterer et al. (zie eerder) verschilde de sensitiviteit niet significant tussen MRI met een pelviene spoel [50%] en MRI met een geïntegreerde endorectale-pelviene spoel (90%) bij een veldsterkte van 1.5 tesla [Fütterer 2007]. De specificiteit daarentegen verschilde wel significant [ervaren radioloog: 80% met pelviene spoel versus 99% met een geïntegreerde endorectale-pelviene spoel, p<0.001]. Deze hoge specificiteit van 99% werd ook gerapporteerd in de eerdere studie van Fütterer et al [Fütterer 2005]. Vier studies evalueerden de diagnostische accuretesse van MRI met een endorectale spoel bij een veldsterkte van 1.5 tesla (Tabel 9). Jung et al. en Park et al. vonden een vergelijkbare sensitiviteit respectievelijk (71% en 75%) en specificiteit (respectievelijk 97% en 92%) [Jung 2008, Park 2007]. Colleselli et al. en Nepple et al. vonden een lagere sensitiviteit (20% en 38%, respectievelijk), maar een vergelijkbaar hoge specificiteit (respectievelijk 97% en 99%) [Colleselli 2011, Nepple 2011]. Drie studies evalueerden de diagnostische accuratesse van MRI met een veldsterkte van 3 tesla (Tabel 9). Kim et al. vonden een gelijkwaardige sensitiviteit en specificiteit voor MRI met endorectale spoel (respectievelijk 46% en 92%) en MRI met pelviene spoel (respectievelijk 43% en 93%) [Kim 2012]. Park et al. vonden een lagere sensitiviteit voor MRI met een veldsterkte van 3 tesla dan voor MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale spoel (50% versus 75%, geen p-waarde), maar een hogere specificiteit (100% versus 92%, geen p-waarde) [Park 2007]. Ren et al. vonden een lage sensitiviteit [69%] en specificiteit [74%] voor MRI met een veldsterkte van 3 tesla en een pelviene spoel [Ren 2009]. DWI-MRI Twee studies evalueerden de diagnostische accuratesse van DWI-MRI (al dan niet in combinatie met T2-gewogen beelden) met een veldsterkte van 3 tesla voor de diagnose van zaadblaasjes invasie (Tabel 10). In de eerder beschreven studie van Hwii Ko et al. werden een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 17% en 92% gerapporteerd voor MRI met pelviene spoel [Hwii Ko 2011]. Ren et al. rapporteerden een sensitiviteit en specificiteit voor DWI-MRI met pelviene spoel van respectievelijk 62% en 76%, en voor T2-DWI-MRI met pelviene spoel respectievelijk 74% en 89%. De oppervlakte onder de ROC-curve was significant groter voor T2-DWI-MRI (0.897 versus 0.757 voor DWI-MRI) [Ren 2009]. DCE-MRI Drie eerder beschreven primaire studies met minstens 50 patiënten met bewezen prostaatcarcinoom evalueerden de diagnostische accuratesse van DCE-MRI voor de diagnose van zaadblaasjes invasie (Tabel 11). Park et al. en Nakashima et al. evalueerden MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale spoel, en vonden een lage sensitiviteit (respectievelijk 33% en 75%) en een hoge specificiteit (respectievelijk 99% en 92%) [Park 2010, Nakashima 2004]. Fütterer et al. vonden een lage sensitiviteit (71%) en een hoge specificiteit (100%) voor MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale en pelviene spoel [Fütterer 2005]. Mp-MRI
32
1375 1376 1377 1378 1379 1380 1381 1382 1383 1384 1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403 1404 1405 1406 1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414 1415 1416 1417 1418 1419 1420 1421 1422 1423 1424 1425 1426 1427
In de eerder beschreven prospectieve studie van Cornud et al. bedroegen de sensitiviteit en specificiteit 83% en 99%, respectievelijk, voor de diagnose van zaadblaasjes invasie [Cornud 2012]. pT2 versus pT3a en T3b (bepaling van extraprostatische uitbreiding) T2-gewogen MRI Vier primaire studies met minstens 50 patiënten met bewezen prostaatcarcinoom evalueerden de diagnostische accuratesse van T2-gewogen MRI voor de diagnose van pT3 prostaatcarcinoom (Tabel 12). Twee studies waren prospectief [Fütterer 2007, Fütterer 2005], 2 studies retrospectief [Brown 2009, Park 2007]. Al deze studies hadden een matig risico op bias door de aanwezigheid van selectiebias en/of de afwezigheid van blindering. In alle studies werd radicale prostatectomie als referentiestandaard gebruikt, behalve in de studie van Fütterer et al., waarin 5 patiënten een positieve echo-geleide biopsie van de zaadblaasjes hadden en hierdoor geen prostatectomie ondergingen [Fütterer 2007]. Globaal was de sensitiviteit laag (range 38-81%), de specificiteit was enkel matig tot hoog voor MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale en pelviene spoel (globale range 62-98%). In een retrospectieve studie includeerden Brown et al. 62 patiënten die een MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla met endorectale en pelviene spoel ondergingen vóór radicale prostatectomie [Brown 2009]. De sensitiviteit en specificiteit voor pT3 bedroegen respectievelijk 38% en 83%. In de meest recente studie van Fütterer et al. (zie eerder) verschilde de sensitiviteit voor het aantonen van een pT3 niet significant tussen MRI met een pelviene spoel (56%) en MRI met een geïntegreerde endorectale-pelviene spoel (64%) bij een veldsterkte van 1.5 tesla [Fütterer 2007]. De specificiteit verschilde wel significant (ervaren radioloog: 62% met een pelviene spoel versus 98% met een geïntegreerde endorectale-pelviene spoel, p=0.0002). Deze lage sensitiviteit en hoge specificiteit werd ook gerapporteerd in de studie van Fütterer uit 2005. [Fütterer 2005]. Park et al. vonden een vergelijkbare sensitiviteit voor MRI met een veldsterkte van 3 tesla en voor MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale spoel (respectievelijk 81% en 75%), en eveneens een vergelijkbare specificiteit (respectievelijk 67% en 68%) [Park 2007]. DCE-MRI Twee eerder beschreven primaire studies met ten minste 50 patiënten met bewezen prostaatcarcinoom evalueerden de diagnostische accuratesse van DCE-MRI voor de diagnose van pT3 prostaatcarcinoom (zie tabel 13). Fütterer et al. rapporteerden een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 69% en 97%, voor MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale en pelviene spoel [Fütterer 2005]. Nakashima et al. rapporteerden eveneens een lage sensitiviteit (62%), maar een matige specificiteit (83%) voor MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale spoel [Nakashima 2004]. Mp-MRI met MRS In een prospectieve studie evalueerden McClure et al. de diagnostische accuratesse van mp-MRI gecombineerd met MRS bij 104 patiënten met prostaatcarcinoom die een laparoscopische prostatectomie met operatierobot ondergingen voor het aantonen van een pT3 [McClure 2012]. De index- en referentietest werden blind beoordeeld. Uitgangspunt van de analyses waren de prostaathelften en niet de totale prostaat, wat een onderschatting van de sensitiviteit en een overschatting van de specificiteit veroorzaakt. McClure et al. rapporteerden een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 50% en 97% [McClure 2012]. Lokalisatie
33
1428 1429 1430 1431 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441 1442 1443 1444 1445 1446 1447 1448 1449 1450 1451 1452 1453 1454 1455 1456 1457 1458 1459 1460 1461 1462 1463 1464 1465 1466 1467 1468 1469 1470 1471 1472 1473 1474 1475 1476 1477 1478 1479 1480
Vijf studies geven informatie over de diagnostische accuratesse van MRI voor de lokalisatie van prostaatcarcinoom in de perifere en/of transitie zone. In een kleine retrospectieve studie van 52 patiënten vonden Giusti et al. voor de perifere zone een sensitiviteit en specificiteit voor T2-gewogen MRI van respectievelijk 84% en 89%, voor MRS van respectievelijk 84% en 78%, en voor de combinatie van T2-gewogen MRI en MRS respectievelijk 91% en 78% [Giusti 2010]. In een tweede kleine studie vonden Kim et al. voor de perifere zone een sensitiviteit en specificiteit voor T2-gewogen MRI van respectievelijk 75% en 53% [Kim 2005]. Voor T2W-DWI-MRI rapporteerden Kim et al. een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 96% en 97%. Katahira et al. rapporteerden voor de perifere zone een sensitiviteit en specificiteit voor T2-gewogen MRI van respectievelijk 57% en 75%, en voor T2W-DWI-MRI respectievelijk 73% en 91% [Katahira 2011]. Delongchamps et al. rapporteerden een significant betere sensitiviteit met T2W-DWI-MRI (81%), T2W-DCE-MRI (79%) en mp-MRI (80%) ten opzichte van T2-gewogen MRI (63%). De specificiteit was hoog voor alle MRItechnieken en verschilde niet significant [Delongchamps 2011]. Voor de transitie zone rapporteerden Kim et al. een sensitiviteit en specificiteit voor T2-gewogen MRI van respectievelijk 45% en 73%, en voor T2W-DWI-MRI respectievelijk 96% en 51% [Kim 2005]. Katahira et al. rapporteerden voor de transitie zone een sensitiviteit en specificiteit voor T2-gewogen MRI van respectievelijk 47% en 86%, en voor T2W-DWI-MRI respectievelijk 74% en 89% [Katahira 2011]. Delongchamps et al. rapporteerden een significant lagere sensitiviteit en specificiteit met T2WDCE-MRI (respectievelijk 48% en 77%) en mp-MRI (respectievelijk 52% en 83%) ten opzichte van T2gewogen MRI (respectievelijk 72% en 98%) [Delongchamps 2011]. Li et al. vergeleken 3 criteria voor de lokalisatie van prostaatcarcinoom in de transitie zone: uniforme lage intensiteit op T2-gewogen beelden, homogene gadolinium-verdeling en onregelmatig randen [Li 2006]. De beste accuratesse werd verkregen met een combinatie van 2 van de 3 criteria (sensitiviteit 68%, specificiteit 82%). Drie studies geven meer gedetailleerde informatie over de diagnostische accuratesse van MRI voor de lokalisatie van prostaatcarcinoom, zij het telkens met een iets andere indeling. In de studie van Colleselli et al. (zie eerder) nam de sensitiviteit van T2-gewogen MRI af van basodorsaal naar apicoventraal (basodorsaal rechts 73% en links 79%, apicoventraal rechts 33% en links 52%) [Colleselli 2010]. De specificiteit steeg daarentegen van basodorsaal naar apicoventraal (basodorsaal rechts 88% en links 69%, apicoventraal rechts 100% en links 100%). In de retrospectieve studie van Goris Gbenou et al. bedroeg de sensitiviteit van T2W-DCE-MRI met MRS 48% in de apex en 46% in de basis [Goris Gbenou 2012]. In een kleine prospectieve studie van 54 patiënten vonden Morgan et al. geen verschil tussen T2-gewogen MRI en T2W-DWI-MRI, en ook geen verschil tussen verschillende sectoren [Morgan 2007]. Al deze analyses hadden het letsel en niet de patiënt als uitgangspunt. Vier studies geven een algemene inschatting van de diagnostische accuratesse van MRI voor de lokalisatie van prostaatcarcinoom. Voor de combinatie van T2W-DCE-MRI en MRS rapporteerden Goris Gbenou et al. een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 47% en 74% [Goris Gbenou 2012]. Graser et al. rapporteerden een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 82% en 70% voor T2-gewogen MRI [Graser 2007]. Kim et al. rapporteerden een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 65% en 60% voor T2-gewogen MRI en respectievelijk 96% en 82% voor T2W-DCEMRI [Kim 2005]. Lim et al. rapporteerden een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 74% en 79% voor T2-gewogen MRI, 75% en 89% voor DWI-MRI en 88% en 88% voor T2W-DWI-MRI [Lin 2009]. Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Plaats [mp]MRI bij bepaling initiële pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom Is [mp]MRI geïndiceerd bij het bepalen van de pelviene lymfekierstatus van bewezen prostaatcarcinoom? 34
1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489 1490 1491 1492 1493 1494 1495 1496 1497 1498 1499 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 1511 1512 1513 1514 1515 1516 1517 1518 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527 1528 1529 1530 1531 1532 1533
Literatuurbespreking Eén systematische review evalueerde de diagnostische accuratesse van MRI voor het bepalen van de pelviene lymfeklierstatus bij patiënten met een bewezen prostaatcarcinoom [Hovels 2008]. In totaal werden 10 studies geïncludeerd (628 patiënten, range 10-185), waarvan er 9 prospectief waren. Slechts in 1 studie werden de index- en referentietest blind beoordeeld. Uit het review is niet op te maken hoeveel studies gebruik maakten van een contrastmiddel; Harisinghani et al. gebruikten ferumoxtran-10 als contrastmiddel [Harisinghani 2003]. In de analyses wordt geen onderscheid gemaakt tussen studies die wel of geen contrast gebruikten. De gepoolde sensitiviteit bedroeg 39% (95%BI:19-56%), de gepoolde specificiteit 82% (95%BI: 7983%). De positieve en negatieve waarschijnlijkheids ratio bedroegen respectievelijk 2.16 (95%BI: 0.89-3.29] en 0.74 (95%BI: 0.53-1.02). Aanvullend werden nog 3 diagnostische studies gevonden, gepubliceerd sinds 2002 en niet opgenomen in het review van Hovels et al. Harisinghani et al. includeerden 50 patiënten met een bewezen prostaatcarcinoom en een geplande radicale prostatectomie [Harisinghani 2002]. MRI met ferumoxtran-10 bij een veldsterkte van 1.5 tesla werd vergeleken met histologisch onderzoek. Analyse per letsel gaf een sensitiviteit van 92% en een specificiteit van 93%. Deze studie, die mogelijk overlapt met de eerder gepubliceerde studie van Harisinghani et al. uit 2003 heeft verschillende methodologische tekortkomingen [Harisinghani 2003]. Het is niet duidelijk of de patiënten op uniforme wijze geïncludeerd werden en of de referentietest blind beoordeeld werd. Daarnaast werd de referentietest onvoldoende toegelicht. In een Nederlandse studie evalueerden Heesakkers et al. de diagnostische accuratesse van MRI met ferumoxtran-10 bij een veldsterkte van 1.5 tesla bij 375 opeenvolgende patiënten met prostaatcarcinoom en een matig- of hoog-risico (risico van >5% op het hebben van lymfekliermetastasen) [Heesakkers 2008]. Als referentie standaard werd histologisch onderzoek gebruikt. Van de 375 patiënten ondergingen 140 patiënten een open pelviene lymfeklierdissectie (PLND), 221 een laparoscopische PLND, en in 14 patiënten werd alleen een biopsie uitgevoerd. Tijdens open PLND werden 30% meer klieren verwijderd dan tijdens laparoscopische PLND. De referentietest werd niet blind beoordeeld. De sensitiviteit en specificiteit bedroegen respectievelijk 82% en 93%. Drie van de tien betrokken ziekenhuizen includeerden 79% van de patiënten. De sensitiviteit in deze 3 meer ervaren ziekenhuizen was significant hoger dan in de andere 7 ziekenhuizen (90% versus 40%, p<0.05). De specificiteit was vergelijkbaar (94% versus 89%). Wang et al. evalueerden de diagnostische accuratesse van conventionele MRI met endorectale en pelviene spoel bij een veldsterkte van 1.5 tesla bij 411 opeenvolgende patiënten met prostaatcarcinoom (
1534 1535 1536 1537 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544
diagnose prostaatcarcinoom. In totaal betreft dit een populatie van 8644 patiënten waarvan bij 1453 patiënten botmetastasen werden aangetoond. Verdeeld naar PSA, <10, 10.1-19.9 en 20-49.9 ng/mL, werden bij respectievelijk 2.3%, 5.3% en 16.2% botmetastasen aangetoond. Verdeeld naar klinisch tumorstadium werden bij 6.4% van de mannen met gelokaliseerd prostaatcarcinoom en bij 49.5% met lokaal gevorderd prostaatcarcinoom botmetastasen aangetoond. Bij Gleason scores ≤7 en 8-10 werden bij respectievelijk 5.6% en 29.9% botmetastasen aangetoond. Conclusies Echografie Niveau 1
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 3
Niveau 2
Niveau 4
Niveau 4
1545 1546
Het is aangetoond dat prostaatcarcinoom geen typische kenmerken heeft bij grijswaarde echografie. A2 Onur 2004; Heijmink 2006 Het is aangetoond dat de positief voorspellende waarde van biopten uit hypoechogene laesies laag is. Het biopteren uit hypo-echogene gebieden geeft geen grotere kans om prostaatcarcinoom te ontdekken. A2 Onur 2004; Heijmink 2006 Het is aangetoond dat grijswaarde echografie geen toegevoegde waarde heeft voor het detecteren van niet-palpabele tumoren. A2 Onur 2004; Heijmink 2006 Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van niet-contrastversterkte Doppler beeldvorming slechts een geringe verbetering geeft van de detectie en het positief bioptpercentage. A2 Kravchick 2003; C : Remzi 2004 Het is aannemelijk dat het gebruik van contrastversterkte echografie leidt tot een significant hoger percentage positieve biopten vergeleken met systematische biopten en detecteert relatief meer agressieve prostaatcarcinoom foci. A2 Frauscher 2002, Halpern 2005, Pelzer 2005 De werkgroep is van mening dat er onvoldoende onderzoek is gedaan naar de toegevoegde waarde van Doppler en contrastversterkte echografie bij de lokale stagering van prostaatcarcinoom om hieruit conclusies te trekken. De werkgroep is van mening dat de waarde van elastografie en histoscanning bij de diagnostiek en lokale stagering van prostaatcarcinoom nog niet goed is onderzocht.
Computertomografie Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat het weke delen contrast bij een CT-scan, zelfs met gebruik van contrastmiddel, te laag is voor goede differentiatie tussen carcinoom en normaal weefsel in de prostaat.
Niveau 3
C Prando 2000 Er zijn aanwijzingen dat voor lokale stagering van prostaatcarcinoom de sensitiviteit (29-50%) en de negatief voorspellende waarde (35-77%) van een CT-scan te laag zijn voor standaard klinisch gebruik.
36
Niveau 3
C Tarcan 1996 Er zijn aanwijzingen dat een CT-scan onvoldoende diagnostische waarde heeft voor detectie van lymfekliermetastasen. C Tiguert 1999
1547 1548
PET/CT Niveau 2
18
11
Het is aannemelijk dat, ongeacht de gebruikte tracer [ F-fluorocholine of Ccholine], PET/CT een lage sensitiviteit, maar een hoge specificiteit heeft voor de detectie van pelviene lymfekliermetastasen. De positief voorspellende 11 waarde lijkt hoger te zijn met C-choline. A2 Poulsen 2012, Behesti 2010, de Jong 2003, Schiavina 2008
1549 1550 1551 1552 1553
Magnetische resonantie beeldvorming Plaats [mp]MRI bij diagnostiek prostaatcarcinoom Niveau 2 Het is aannemelijk dat het gebruik van een multiparametrische MRI voorafgaand aan TRUS-geleide biopten leidt tot een betere detectie van prostaatcarcinoom.
Niveau 2
Niveau 2
B Park 2011, Sciarra 2010 Het is aannemelijk dat T2-gewogen MRI zonder verdere multiparametrische MRI technieken een matige sensitiviteit en een lage specificiteit heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom. A2 Kubota 2008; B Casciani 2004, Casciani 2007, Cirillo 2008, Comet-Battle 2003, Park 2011, Tamada 2011, Testa 2010, Tanimoto 2007 Het is aannemelijk dat DWI-MRI, al dan niet in combinatie met T2-gewogen MRI, een matige tot goede sensitiviteit heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom. Wat betreft de specificiteit zijn de resultaten zeer heterogeen.
Niveau 2
B Choi 2011, Ibrahiem 2012, Park 2011, Tamada 2011, Tanimoto 2007, Vilanova 2011 Het is aannemelijk dat T2-gewogen MRI met DCE-MRI een matige sensitiviteit heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom. Wat betreft de specificiteit zijn de resultaten zeer heterogeen.
Niveau 2
B Haffner 2011, Panebianco 2010, Park 2011, Puech 2009, Sciarra 2010, Tamada 2011 Het is aannemelijk dat MRS, al dan niet in combinatie met T2-gewogen MRI, een goede sensitiviteit heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom. Wat betreft de specificiteit zijn de resultaten matig tot goed.
Niveau 2
B Cirillo 2008, Panebianco 2010, Sciarra 2010, Testa 2010, Vilanova 2011 Het is aannemelijk dat multiparametrische MRI een matige tot goede sensitiviteit heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom, en dat deze beter is dan T2-gewogen MRI of een functionele techniek alleen. De specificiteit van mpMRI is matig tot goed.
37
Niveau 2
B Arsov 2012, Iwazawa 2011, Park 2011, Vilanova 2011, Rouse 2011, Tamada 2011, Kitajima 2010, Labanaris 2010, Panebianco 2010, Sciarra 2010, Tanimoto 2007 Het is aannemelijk dat mp-MRI bij patiënten met voorafgaande negatieve TRUS-biopten een goede sensitivteit en een matig tot goede specificiteit heeft. B Arsov 2012, Labanaris 2010, Panebianco 2010, Sciarra 2010
1554 1555
Plaats MRI-geleide biopsie bij primaire diagnostiek prostaatcarcinoom Niveau 2 Het is aannemelijk dat MRI-geleide biopsie een matig tot hoge sensitiviteit en een hoge specificiteit heeft voor de detectie van prostaatcarcinoom bij patiënten die na negatieve TRUS-geleide biopten een blijvende klinische verdenking hebben op prostaatcarcinoom. B Engehausen 2012, Hoeks 2012
1556 1557
Plaats [mp]MRI bij lokale stagering bewezen prostaatcarcinoom Niveau 2 Het is aannemelijk dat T2-gewogen MRI een lage sensitiviteit (14-81%) en een matige tot hoge specificiteit (64-98%) heeft voor de diagnose van kapseldoorbraak. De heterogeniteit is echter uitgesproken.
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 3
Niveau 2
B Allen 2004, Fütterer 2007, Fütterer 2005, Kim 2012, Nepple 2011, Park 2007, Roethke 2012, Wang 2007, Wang 2010 Het is aannemelijk dat T2-gewogen MRI een lage sensitiviteit (23-90%) en een hoge specificiteit (74-100%) heeft voor de diagnose van zaadblaasjesinvasie. B Fütterer 2007, Fütterer 2005, Jung 2008, Kim 2012, Nepple 2011, Park 2007, Ren 2009, Wang 2007 Het is aannemelijk dat T2-gewogen MRI een lage sensitiviteit (38-81%) heeft voor de diagnose van pT3 prostaatcarcinoom. De specificiteit is alleen matig tot hoog (83-98%) voor MRI met een veldsterkte van 1.5 tesla en een endorectale en pelviene spoel. B Allen 2004, Fütterer 2007, Fütterer 2005, Kim 2012, Nepple 2011, Park 2007 Er zijn aanwijzingen dat DWI-MRI een lage sensitiviteit (30%) en een matige specificiteit (80%) heeft voor de diagnose van kapseldoorbraak. B Hwii Ko 2011 Het is aannemelijk dat DWI-MRI een lage sensitiviteit [17-74%] en een matige tot hoge specificiteit (76-92%) heeft voor de diagnose van zaadblaasjes invasie.
Niveau 2
B Hwii Ko 2011, Ren 2009 Het is aannemelijk dat DCE-MRI een lage sensitiviteit [50-81%] en een matige tot hoge specificiteit (82-95%) heeft voor de diagnose van kapseldoorbraak.
Niveau 2
B Fütterer 2005, Nakashima 2004, Park 2010, Renard-Penna 2011] Het is aannemelijk dat DCE-MRI een lage sensitiviteit (33-75%) en een hoge specificiteit (92-100%) heeft voor de diagnose van zaadblaasjes invasie. 38
Niveau 2
B Fütterer 2005, Nakashima 2004, Park 2010 Het is aannemelijk dat DCE-MRI een lage sensitiviteit (62-69%) en een matige tot hoge specificiteit (83-97%) heeft voor de diagnose van pT3 prostaatcarcinoom.
Niveau 3
B Fütterer 2005, Nakashima 2004 Er zijn aanwijzingen dat mp-MRI een lage sensitiviteit [55%] en een hoge specificiteit (96%) heeft voor de diagnose van kapseldoorbraak.
Niveau 3
A2 Cornud 2012 Er zijn aanwijzingen dat mp-MRI een matige sensitiviteit [83%] en een hoge specificiteit (99%) heeft voor de diagnose van zaadblaasjes invasie.
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 2
A2 Cornud 2012 Er zijn aanwijzingen dat mp-MRI gecombineerd met MRS een lage sensitiviteit (50%) en een hoge specificiteit (97%) heeft voor de diagnose van pT3 prostaatcarcinoom. B McClure 2012 Er zijn aanwijzingen dat klassieke MRI gecombineerd met MRS een lage sensitiviteit (42%) en een hoge specificiteit (95%) heeft voor de diagnose van kapseldoorbraak. B Wang 2004 Voor de lokalisatie van prostaatcarcinoom is de diagnostische accuratesse van MRI hooguit matig. B Giusti 2010, Kim 2005, Katahira 2011, Colleselli 2010, Goris Gbenou 2012, Graser 2007, Li 2006, Morgan 2007, Delongchamps 2011
1558 1559
Plaats [mp]MRI bij bepaling initiële pelviene lymfeklierstatus bewezen prostaatcarcinoom Niveau 2 Het is aannemelijk dat conventionele MRI een lage sensitiviteit en een matige tot hoge specificiteit heeft voor de detectie van lymfekliermetastasen.
Niveau 2
B Hovels 2008, Wang 2006 Het is aannemelijk dat MRI met het lymfeklierspecifieke contrastmiddel ferumoxtran-10 een matige tot hoge sensitiviteit en een hoge specificiteit heeft voor de detectie van lymfekliermetastasen. B Harisinghani 2003, Heesakkers 2008
1560 1561
Skeletscan Niveau 2
Patiënten met een initieel PSA van 20 ng/mL of hoger, lokaal gevorderde tumoren of Gleason score ≥8 hebben een verhoogde kans op botmetastasen. A2 Abuzallouf 2004
1562 1563 1564 1565 1566 1567
Overwegingen 39
1568 1569 1570 1571 1572 1573 1574 1575 1576 1577 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585 1586 1587 1588 1589 1590 1591 1592 1593 1594 1595 1596 1597 1598 1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606 1607 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 1615 1616 1617 1618 1619 1620
Echografie Aangezien de meeste patiënten zich tegenwoordig presenteren zonder afwijkingen bij het rectaal toucher, zullen de biopten transrectaal, echogeleid dienen te worden genomen, aangezien op deze wijze de diverse zones in de prostaat het best kunnen worden geïdentificeerd. Echografie dient in iedere urologische praktijk aanwezig te zijn en er is dan ook geen reden om geen echogeleide biopten te nemen. Voor het nemen van biopten dienen antibiotica gegeven te worden, die een goede weefselpenetratie hebben in de prostaat. De patiënt dient geïnformeerd te worden over de mogelijke complicaties van het nemen van prostaatbiopten, zoals bloeding via de anus, hematurie, hemospermie en koorts. Doppler en contrastversterkte echografie zijn niet algemeen beschikbaar in Nederland en op basis van de literatuur is er op dit moment ook geen reden om dit nu al in te voeren voor de diagnostiek van prostaatcarcinoom. Computertomografie Een beperking van de toepassing van CT-scan is de inherente stralingsbelasting voor de patiënt door het gebruik van ioniserende straling. Voor lokale stagering van prostaatcarcinoom zijn TRUS en MRI beschikbaar die geen gebruik maken van ioniserende straling. Voor lymfeklierstagering geldt dat MRI met of zonder specifiek lymfekliercontrastmiddel een alternatief is en ook sensitiever dan CT-scan. Derhalve gaat de voorkeur uit naar deze modaliteit. De CT-scan kan wel worden gebruikt voor het biopteren van een voor metastase verdachte lymfeklier. Lymfeklieren tot een diameter van 5 mm kunnen in handen van een ervaren radioloog worden gebiopteerd. (mp)MRI De PICO’s die bij de huidige uitgangsvraag zijn geformuleerd geven een literatuuroverzicht van de diagnostische nauwkeurigheid van (mp)MRI bij de diagnostiek van prostaatcarcinoom. Hieronder worden kort de overwegingen belicht, die mede door het limiet aan het aantal te formuleren uitgangsvragen en de specifieke vraagstelling van de geformuleerde PICO, nog niet aan de orde zijn gekomen. Bovendien wordt aangegeven, hoe deze overige overwegingen de aanbevelingen hebben beïnvloed. Voor een uitvoerige beschrijving hiervan wordt verwezen naar de bijlage “overige overwegingen mp-MRI”. Plaats van (mp)MRI bij patiënten met een klinische verdenking op prostaatcarcinoom zonder voorafgaande biopsie (dus als primaire diagnostiek) Samenvatting PICO: Het is aannemelijk dat het gebruik van een mp-MRI voorafgaand aan een TRUS-geleide biopsie leidt tot een betere detectie van prostaatcarcinoom. Niveau 2: B [Park 2011, Sciarra 2010] Het is aannemelijk dat mp-MRI een matige tot goede sensitiviteit heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom, en dat deze beter is dan T2-gewogen MRI of een functionele techniek alleen. De specificiteit van mp-MRI is matig tot goed. Niveau 2: B [Arsov 2012, Iwazawa 2011, Park 2011, Vilanova, 2011,Rouse 2011, Tamada 2011, Kitajima 2010, Labanaris 2010, Panebianco 2010, Sciarra 2010, Tanimoto 2007] Voor deze groep mannen geldt dus dat de specificiteit en sensitiviteit van mp-MRI matig tot goed is. Bovendien is het aannemelijk dat het gebruik van een mp-MRI voorafgaand aan TRUS-geleide biopsie leidt tot een betere detectie van prostaatcarcinoom (beide bewijsniveau 2) Algemene overwegingen die bij de aanbeveling voor deze groep van belang zijn: - Detectie significante/insignificante tumoren: met systematische 10-12 core TRUS geleide biopten worden klinisch relevante tumoren gemist en klinisch irrelevante tumoren onnodig opgespoord [Taira 2012, Moore 2013]. 40
1621 1622 1623 1624 1625 1626 1627 1628 1629 1630 1631 1632 1633 1634 1635 1636 1637 1638 1639 1640 1641 1642 1643 1644 1645 1646 1647 1648 1649 1650 1651 1652 1653 1654 1655 1656 1657 1658 1659 1660 1661 1662 1663 1664 1665 1666 1667 1668 1669 1670 1671 1672
-
-
De inschatting van de Gleason score met behulp van TRUS geleide biopten laat in meerdere studies zien dat er een matige overeenkomst is met de uiteindelijke score vastgesteld na prostatectomie. De overeenkomst is niet juist in 44-47% van de gevallen [Kvale 2009, Divrik 2007]. Deze inschatting lijkt met MR gerichte biopten significant te verbeteren, tot 88% overeenkomst [Hambrock 2012]. Specifiek voor mannen met klinische verdenking op prostaatcarcinoom voorafgaand aan een (TRUS-geleide) bioptsessie: in verschillende studies is de waarde van MRI aangetoond voor het uitsluiten van hooggradige tumoren [Villeirs 2011, Yerram 2012]. Er wordt een hoge negatief voorspellende waarde gevonden van 88-98%.
Op grond van bovenstaande overwegingen zou de aanbeveling moeten worden aangescherpt. Echter tot op dit moment is de beschikbaarheid van (mp)MRI onvoldoende om aan deze vraag te voldoen. Om deze op hoogstaand niveau te kunnen implementeren en het volume als primair diagnostische techniek aan te kunnen bieden, zal algemene standaardisatie van de techniek, van de beoordeling en de verslaglegging noodzakelijk zijn. Hiertoe zijn er richtlijnen van de Europeese prostaat MRI experts (ESUR: European Society of Urogenital Radiology) opgesteld en gepubliceerd (Barentsz 2012). Omdat het volume van de patiënten in deze groep dusdanig groot is, wordt de formulering van de aanbeveling niet aangescherpt en komt uit op “er wordt geadviseerd”. Tevens wordt de patiëntengroep bij wie dit wordt geadviseerd beperkt tot “blijvende en sterke verdenking”. Als de capaciteit van (mp)MRI in Nederland voldoende groot is, zal de aanbeveling echter aangescherpt kunnen worden voor alle patiënten met klinische verdenking op prostaatcarcinoom. Plaats van (mp)MRI bij patiënten met een eerder negatieve TRUS geleide bioptsessie Samenvatting PICO Het is aannemelijk dat (mp)MRI een matige tot goede sensitiviteit heeft voor de diagnose van prostaatcarcinoom, en dat deze beter is dan T2-gewogen MRI of een functionele techniek alleen. De specificiteit van (mp)MRI is matig tot goed. Niveau 2: B [Arsov 2012, Iwazawa 2011, Park 2011, Vilanova, 2011,Rouse 2011, Tamada 2011, Kitajima 2010, Labanaris 2010, Panebianco 2010, Sciarra 2010, Tanimoto 2007] Het is aannemelijk dat (mp)MRI bij patiënten met voorafgaande negatieve TRUS-biopten een goede sensitiviteit en een matig tot goede specificiteit heeft. Niveau 2: B [Arsov 2012, Labanaris 2010, Panebianco 2010, Sciarra 2010] Hieruit volgt dat (mp)MRI voor mannen met een voorafgaand negatief TRUS-geleide bioptsessie een goede sensitiviteit en een matig tot goede specificiteit heeft. (bewijsniveau 2). In het algemeen geldt dat (mp)MRI beter is dan T2-gewogen MRI of een functionele techniek alleen. (bewijs niveau 2) Algemene overwegingen die specifiek voor deze van belang zijn: - Met behulp van MRI gerichte biopten werd in verschillende studies de detectie rate bepaald na negatief standaard systematische TRUS-geleide biopten in de voorgeschiedenis met detectie rates van 39-59%, met in 80-93% van de gevallen een significant prostaatcarcinoom. Deze overwegingen versterken de aanbeveling. Bovendien is de capaciteit in Nederland voor deze groep wel voldoende. Derhalve is de formulering van de aanbeveling “men dient bij voorkeur”. Plaats van MRI-geleide biopsie bij de diagnostiek (detectie) van prostaatcarcinoom Samenvatting PICO:
41
1673 1674 1675 1676 1677 1678 1679 1680 1681 1682 1683 1684 1685 1686 1687 1688 1689 1690 1691 1692 1693 1694 1695 1696 1697 1698 1699 1700 1701 1702 1703 1704 1705 1706 1707 1708 1709 1710 1711 1712 1713 1714 1715 1716 1717 1718 1719 1720 1721 1722 1723 1724 1725
Het is aannemelijk dat MRI geleide biopsie een matig tot hoge sensitiviteit en een hoge specificiteit heeft voor de detectie van prostaatcarcinoom bij patiënten die na negatieve TRUS-geleide biopten een blijvende klinische verdenking hebben op prostaatcarcinoom. Niveau 2: B (Engehausen 2012; Hoeks 2012) Het gebruik van MRI geleide biopsie heeft een matig tot hoge sensitiviteit en een hoge specificiteit voor de detectie van prostaatcarcinoom bij patiënten na een negatieve TRUS geleide bioptsessie met blijvende klinische verdenking (niveau 2). Algemene overwegingen: -
-
Met behulp van MRI gerichte biopten werd in verschillende studies de detectie rate bepaald na negatief standaard systematische TRUS-geleide biopten in de voorgeschiedenis met detectie rates van 39-59%, met in 80-93% van de gevallen een significant prostaatcarcinoom. Moore et al [Moore 2013] bepaalden in een systematische review de waarde van MRI gerichte TRUS biopten en laten zien dat met MRI gerichte TRUS technieken evenveel significante tumoren worden gevonden, met minder naalden (3.8 vs 10-12) en met minder onnodige bioptsessies. Bovendien worden er met de MRI gerichte TRUS technieken minder klinisch irrelevante tumoren gevonden dan met de standaard TRUS-techniek (niveau A2)
Deze overwegingen versterken de aanbeveling en zouden dus leiden tot “er dient”. Echter tot op dit moment is de toepassing van deze MRI geleide biopttechnieken voorbehouden tot enkele gespecialiseerde centra in Nederland. Om deze op hoogstaand niveau te kunnen implementeren zal standaardisatie van techniek en scholing van personeel noodzakelijk zijn. Daarom wordt de aanbeveling afgezwakt tot “er wordt geadviseerd”. Plaats van mp(MRI) bij de lokale stagering van bewezen prostaatcarcinoom Samenvatting PICO: Er zijn aanwijzingen dat (mp)MRI een lage sensitiviteit (55%) en een hoge specificiteit (96%) heeft voor de diagnose van kapseldoorbraak. Niveau 3: A2 [Cornud 2012] Er zijn aanwijzingen dat (mp)MRI een matige sensitiviteit (83%) en een hoge specificiteit (99%) heeft voor de diagnose van zaadblaasjesinvasie. Niveau 3: A2 [Cornud 2012] Er zijn aanwijzingen dat (mp)MRI gecombineerd met MRS een lage sensitiviteit (50%) en een hoge specificiteit (97%) heeft voor de diagnose van pT3 prostaatcarcinoom. Niveau 3: B [McClure 2012] Hieruit volgt dat (mp)MRI bij mannen met bewezen prostaatcarcinoom een lage sensitiviteit en een hoge specificiteit heeft voor lokale stagering (bewijsniveau 3) Overige overwegingen: De overwegingen die bij deze uitgangsvraag van belang zijn, worden ook in de richtlijn in 2007 genoemd en de studies die na die tijd zijn verschenen veranderen niet veel aan de conclusies in de huidige richtlijn. -
Endorectale spoel: Heijmink et al vergeleken de stagering met en zonder endorectale spoel bij een veldsterkte van 3 tesla en concludeerden dat alleen met endorectale spoel kan worden gestageerd [Heijmink 2007]. Staat in richtlijn 2007. 42
1726 1727 1728 1729 1730 1731 1732 1733 1734 1735 1736 1737 1738 1739 1740 1741 1742 1743 1744 1745 1746 1747 1748 1749 1750 1751 1752 1753
-
Veldsterkte: door het gebruik van een 3 tesla in plaats van een 1.5 tesla wordt de sensitiviteit van endorectale MRI hoger bij een gelijkblijvende sensitiviteit (richtlijn 2007: Heijmink 2007). Kosten-effectiviteit: vanaf een a-priori kans op lokale doorgroei van 39% is stagering met behulp van MRI bij een veldsterkte van 1.5 tesla kosten-effectief (richtlijn 2007: Jager 2000). Chirurgische planning: Verschillende studies tonen het voordeel aan van een pre-operatieve MRI voor het chirurgisch beleid. Margolis et al. [2012] toonden aan dat in 27% van de patiënten gepland voor RALP o.b.v. pre-operatieve MRI de beslissing wel/niet zenuwsparend te opereren veranderde. Hricak et al [2004] beschreven bij het gebruik van pre-operatieve MRI met speciale aandacht voor de neurovasculaire bundel bij 37% van de patiënten de chirurgische planning veranderde (106 van de 270 gevallen). De oppervlakte onder de ROC curve voor chirurgische planning steeg significant van 0.74 zonder MRI naar 0.83 met MRI-uitkomsten.
Derhalve komt de formulering uit op “er wordt geadviseerd indien klinisch relevant”. Plaats van mp(MRI) bij het bepalen van de pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom Samenvatting PICO: Het is aannemelijk dat MRI met het lymfeklierspecifieke contrastmiddel ferumoxtran-10 een matige tot hoge sensitiviteit en een hoge specificiteit heeft voor de detectie van lymfekliermetastasen. Niveau 2: B [Harisinghani 2003, Heesakkers 2008] De sensitiviteit en specificiteit van ferumoxtran-10 zijn dusdanig hoog dat het gebruikt dient te worden e geadviseerd als middel van 1 keuze bij de bepaling van de lymfeklierstatus. Dit is tot op heden echter niet mogelijk, omdat het middel niet beschikbaar is.
43
1754 1755 1756 1757 1758 1759 1760
H4 PATHOLOGIE Het betreft hier een consensus based revisie van de paragraaf Pathologisch onderzoek uit het hoofdstuk Diagnostiek uit versie 1.0 (2007) van de richtlijn. Aanbevelingen Op welke manier moet een prostaatbiopt worden verricht en bewerkt voor de diagnostiek en gradering van prostaatcarcinoom?. Sextant biopten bij de primaire diagnostiek zijn obsoleet. Uitbreiding van de sextantbiopten met beiderzijds een extra biopt, bij voorkeur uit de anterolaterale perifere zone, wordt aanbevolen. Het aangeven van de locatie van de biopten links – rechts is noodzakelijk, zo nodig wordt ook segment (apex, midden, basis) aangegeven, als dit behandelconsequenties heeft. In welke situatie is er een indicatie voor herbiopteren? Bij klinische verdenking op maligniteit wordt tenminste één keer de serie biopten herhaald, bij voorkeur na (mp)MRI. In prostaatnaaldbiopten zonder prostaatcarcinoom wordt het vermelden van de aanwezigheid van multifocaal (≥ 2 foci) hooggradig PIN aanbevolen. Herbiopteren na een diagnose van multifocaal HGPIN wordt aanbevolen. Bij de PA diagnose ‘verdacht maligne' wordt een serie biopten herhaald met extra biopten uit het verdachte gebied. De Gleason score De 2005 ISUP gemodificeerde Gleason score (inclusief de samenstellende componenten) wordt gebruikt bij de gradering van het prostaatcarcinoom. Overige histo-pathologische prognostische factoren In het pathologieverslag wordt tenminste het aantal biopten met tumor en bij voorkeur de hoeveelheid tumor (uitgedrukt in mm lengte of volume percentage) tenminste per zijdigheid (links en rechts) aangegeven. Bewerking en beoordeling biopten, TURP materiaal en prostatectomie preparaat Aansnijding van de prostaatnaaldbiopten dient te geschieden op tenminste drie niveaus. Van elk niveau moeten blanco lintjes en/of coupes voor immuunhistochemie worden bewaard. TURP materiaal moet in eerste instantie worden ingesloten in 8 cassettes. Het wordt aanbevolen om resterend weefsel in te sluiten bij diagnose pT1a, maar dit is niet zinvol bij diagnose pT1b. Bij een radicale prostatectomie wordt, als het praktisch mogelijk is, de prostaat in zijn geheel histologisch onderzocht. Partiële insluiting is acceptabel volgens een in deze richtlijn aangegeven protocol (dorsaal complete en ventraal partiële insluiting), mits dit wordt vermeld in het pathologieverslag. In het radicale prostatectomie preparaat wordt aanbevolen om conform de 2005 ISUP gemodificeerd Gleason score, de Gleason score per individuele tumor af te geven. De aanwezigheid van een hogere graad (4 of 5) als tertiaire component dient apart te 44
worden vermeld. Berekening c.q. inschatting van het tumorvolume heeft geen onafhankelijke prognostische waarde. Om een indicatie van het tumorvolume te krijgen kan ook worden volstaan met vermelding van de maximale afmeting(en) van de tumor(en) in het pathologieverslag. Daarnaast wordt aanbevolen om de mate van uitbreiding buiten de prostaat te vermelden: beperkt tot of meer dan 1 HPF (high power field) / 0.6 mm. radiaire extensie. Bij de radicale prostatectomie worden aanwezigheid, lokalisatie en uitgebreidheid (bij voorkeur in millimeter cumulatieve lengte) van positieve resectieranden vermeld. Een positieve resectierand (R1) waar extraprostatisch weefsel ontbreekt wordt niet als pT3a maar als pT2+ gestageerd, wat betekent dat er geen zekerheid bestaat over uitbreiding buiten de prostaat.
1761 1762 1763 1764 1765 1766 1767 1768 1769 1770 1771 1772 1773 1774 1775 1776 1777 1778 1779 1780 1781 1782 1783 1784 1785 1786 1787 1788 1789 1790 1791 1792 1793 1794 1795 1796 1797
In deze paragraaf worden de pathologie aspecten van prostaatcarcinoom besproken en zal achtereenvolgens ingegaan worden op het verrichten van prostaatbiopten, inclusief herbiopteren, prostaat intra-epitheliale neoplasie (PIN), beoordeling van de biopten, pathologische prognostische factoren, pathologische aspecten bij transurethrale prostaatresectie (TURP) en radicale prostatectomie. Literatuurbespreking 4.1 Prostaatbiopten Op welke manier moet een prostaatbiopt worden verricht en bewerkt voor de diagnostiek en de gradering van prostaatcarcinoom? ‘Sampling error' is inherent aan het nemen van prostaatnaaldbiopten. Aangezien de meeste prostaatcarcinomen met agressief karakter zich in de perifere zone bevinden, dienen in elk geval 6 biopten (3 beiderzijds) uit de perifere zone genomen te worden [Ruijter 1998]. Bij het nemen van alleen sextant biopten uit de perifere zone is echter gebleken, dat in 20-35% van de gevallen een aanwezig prostaatcarcinoom wordt gemist [Presti 2000]. De trefkans wordt verhoogd door het nemen van lateraal gerichte biopten [Chang 1998]. Miyaka [2004] vond, dat bij herbiopteren na aanvankelijk negatieve sextant biopten, 50% van het in tweede instantie gediagnosticeerde prostaatcarcinoom zich in de beiderzijds extra afgenomen biopten uit de anterolaterale perifere zone bevond. Abdel-Khalek [2004] vond in de tweede serie biopten, uitgebreid naar 11, dat 50% van het alsnog gediagnosticeerde prostaatcarcinoom zich bevond in de sextant biopten, 38% in de anterolaterale perifere zone biopten, 7.5% in de transitie zone biopten en 5% in de midline perifere zone biopten. Ickowski [2002] toonde aan dat de lengte van de biopten correleerde met het prostaatcarcinoom detectie percentage. Dit geeft aan dat de biopttechniek van de uroloog van grote invloed is op de prostaatcarcinoom detectie. In een recente systematische review [Scattoni 2007] werd een verbetering van het detectie percentage van 25% vastgesteld bij het nemen van 12 in plaats van 6 biopten, met name bij prostaten >40cc. Er werd geen voordeel gevonden voor saturatie biopten als initiële biopten serie. Verschillende recente internationale richtlijnen (inclusief de EAU richtlijn) adviseren derhalve 10 tot 12 naaldbiopten (sextant + additionele biopten beiderzijds anterolateraal en verdachte gebieden bij RT en TRUS) [Ukimura 2012]. In welke situatie is er een indicatie voor herbiopteren? Indien de eerste serie biopten geen afwijkingen toont, wordt bij verdenking op maligniteit in een tweede serie biopten in 20-35% van de gevallen alsnog prostaatcarcinoom gediagnosticeerd [Djavan 45
1798 1799 1800 1801 1802 1803 1804 1805 1806 1807 1808 1809 1810 1811 1812 1813 1814 1815 1816 1817 1818 1819 1820 1821 1822 1823 1824 1825 1826 1827 1828 1829 1830 1831 1832 1833 1834 1835 1836 1837 1838 1839 1840 1841 1842 1843 1844 1845 1846 1847 1848 1849 1850
2000, Ukimura 1997, Fleshner 1997]. De detectiefrequentie is afhankelijk van PSA, verdacht rectaal toucher, echografie, prostaatvolume en verdenking op maligniteit in de eerste serie biopten. Stewart et al. [2001] vonden in 86% een klinisch significant prostaatcarcinoom bij deze in tweede instantie ontdekte tumoren. Djavan et al. 2001 vonden in een prospectieve studie van 1051 patiënten met een PSA 4-10 ng/mL en voorafgaande negatieve biopten, dat bij het nemen van een extra serie sextant biopten plus 2 transitie-zone biopten, alsnog carcinoom werd gediagnosticeerd bij 22% na de eerste serie herhaalbiopten, 10% na de tweede serie die 6 weken later plaatsvond, 5% na de derde serie na 8 weken en 4% na de vierde serie nog eens 8 weken later. Een pT2-stadium werd gevonden in respectievelijk 58%, 61%, 86% en 100%. Bij de eerste twee series herhaalbiopten werden geen verschillen in pT-stadium en Gleason score gevonden, maar bij de derde en vierde serie waren pTstadium en Gleason score significant lager (p=0.001). Daarom werden bij een PSA tussen 4-10 ng/mL geen verdere vervolgbiopten aangeraden, indien bij de tweede serie vervolgbiopten geen tumor wordt gedetecteerd, tenzij er andere redenen zijn voor verhoogde suspectie (bijvoorbeeld stijgend PSA). Indien klinische verdenking op prostaatcarcinoom blijft bestaan ondanks 1 of 2 series negatieve biopten, kunnen PCA3 test, MRI onderzoek, FT ratio of prostaatwijzer overwogen worden, gevolgd door MRI of TRUS geleide biopten van het verdachte gebied (Zie 3.3). Het is moeilijk om de diagnostische accuraatheid van verschillende prostaatbiopt technieken te vergelijken, omdat bij een negatief biopt nooit een radicale prostatectomie volgt, wat kan leiden tot een verificatie bias. De enige manier om te vergelijken is door middel van de detectiepercentages in verschillende studies. In een recente systematische review [Moore 2013] werden, na eerste negatieve biopten, bij 69% van de patiënten (gepooled 328 uit 479) afwijkingen gezien op de MRI met in 70% van deze patiënten een positief biopt (MRI afwijking gericht, niet geleid). Indien saturatie biopten (>20) worden genomen dan is de detectiekans tussen de 30 en 43%, dit is echter afhankelijk van hoeveel biopten in eerdere instantie werden genomen. Na saturatie biopten is er een hogere kans op urine retentie [Walz 2006, Moran 2006]. 4.2 Prostaat Intra-epitheliale Neoplasie (PIN) Hooggradig PIN (HGPIN) wordt algemeen beschouwd als het voorstadium van prostaatcarcinoom. De gemiddelde incidentie van HGPIN in prostaatnaaldbiopten is 7.7% [Epstein 2006]. Het gemiddelde risico op prostaatcarcinoom in vervolgbiopten na een initiële diagnose HGPIN is in de loop der jaren afgenomen van 50% (jaren ’90) naar 31.5% en wanneer alleen de grotere studies (meer dan 50 patiënten) worden meegenomen daalt het gemiddelde verder naar 25.3%. Slechts 2 van de 9 studies waarin als controle een herhaalde set prostaatbiopten werd genomen na een benigne diagnose, vonden een significant verhoogd risico op prostaatcarcinoom na een diagnose HGPIN in de initiële biopten in vergelijking met een herhaalbiopt na een benigne diagnose. Een deel van deze daling is toe te schrijven aan het groter aantal biopten (>6), dat wordt afgenomen [Epstein 2006]. Indien de eerste set (sextant) biopten uitsluitend HGPIN bevat, wordt in 80-90% van de gevallen het carcinoom gedetecteerd in de eerste serie herhaalbiopten [Bishara 2004, Kronz 2001]. Een aantal studies toont aan dat multifocaal HGPIN (gedefinieerd als ≥ 2 biopten met HGPIN) wel een onafhankelijk verhoogde kans op prostaatcarcinoom in herhaalbiopten gaf, maar unifocaal niet [Kronz 2001, Roscigno 2004, Bishara 2004, Abdel-Khalek 2004]. In een retrospectieve studie (N=120) van extended prostaatnaaldbiopten (tenminste 10 biopten) werd een significant verhoogde kans op de detectie van prostaatcarcinoom in de herhaalbiopten gevonden bij multifocaal HGPIN (29.9%) en niet bij unifocaal HGPIN (9.4% versus 14.1% in controle groep van herhaalbiopten na diagnose benigne) [Merrimen 2010]. In een retrospectieve studie naar geïsoleerd HGPIN in extended bioptenseries (n=67) werd bij de herhaalde serie biopten in 32% een carcinoom gevonden, waarbij de detectiekans werd beïnvloed door leeftijd en serum PSA [Singh 2009]. De EAU guidelines 2012 geven ook aan dat geïsoleerd HGPIN niet langer meer wordt beschouwd als een indicatie voor herbiopteren, maar dat andere klinische factoren (rectaal toucher, PSA) hierbij leidend moeten zijn. 4.3 Diagnose verdacht voor maligniteit 46
1851 1852 1853 1854 1855 1856 1857 1858 1859 1860 1861 1862 1863 1864 1865 1866 1867 1868 1869 1870 1871 1872 1873 1874 1875 1876 1877 1878 1879 1880 1881 1882 1883 1884 1885 1886 1887 1888 1889 1890 1891 1892 1893 1894 1895 1896 1897 1898 1899 1900 1901 1902 1903
Atypische foci verdacht voor maligniteit worden in 3-5% van de prostaatnaaldbiopten aangetroffen [Cheville 1997]. Indien in de eerste serie biopten een diagnose verdacht voor maligniteit wordt gesteld [ook wel, minder specifiek en derhalve onwenselijk, ‘atypical small acinar proliferation’ genoemd], is de kans op carcinoom in de herhaalbiopten 40-50% [Epstein 2006, Vis 2001, Cheville 1997]. Herbiopteren binnen 3-6 maanden wordt aanbevolen. De grootste kans om prostaatcarcinoom in de herhaalbiopten te vinden, is in het segment van eerdere verdenking, gevolgd door aangrenzende segmenten [Allen 1998]. Omdat ook in de niet verdachte gebieden bij de tweede serie biopten carcinoom werd gevonden, moeten routine biopten van de overige gebieden ook worden afgenomen ten tijde van de herhaalbiopten. 4.4 Pathologische prognostische factoren Wat zijn de pathologische prognostische factoren bij prostaatcarcinoom? In 1999 werd een categorale rangschikking van prognostische factoren voor het prostaatcarcinoom vastgesteld [Bostwick 2000], gebaseerd op de mate van gepubliceerd bewijs. Voldoende evidence is er voor Gleason score, TNM stadium en status van de resectieranden. De Gleason score Het Gleason graderingsysteem is gebaseerd op histologische architecturele patronen, zoals mate van tubulaire differentiatie en patroon van stroma invasie [Gleason 1990]. Er worden vijf groeipatronen onderscheiden (genummerd 1-5). De “ISUP 2005 modified Gleason score” is nu de standaard classificatie voor Gleason gradering [Epstein 2005]. Oorspronkelijk werd, en bij het radicale prostatectomie preparaat wordt nog steeds, de Gleason score gedefinieerd als de som van de 2 dominante groeipatronen (2-10), waarbij het meest dominante patroon eerst wordt vermeld. Indien slechts één dominant groeipatroon aanwezig is (secundaire component <5%), bedraagt de score 2x dit patroon. De Gleason score moet vermeld worden met de twee Gleason groeipatronen of graden, bv. Gleason score 3+4=7 of Gleason score 7 (3+4). Bij het prostaatnaaldbiopt wordt de Gleason score anders gedefinieerd (zie aldaar). Bij aspiratie cytologie is het niet mogelijk om een Gleason score te bepalen. Dit onderzoek heeft dan ook geen plaats meer in de primaire diagnostiek van het prostaatcarcinoom, maar kan nog wel gebruikt worden bij het aantonen van metastasen. Reproduceerbaarheid van de Gleason score Onderzoeken naar inter-observer en intra-observer variabiliteit tonen een matige inter-observer overeenkomst, die onder invloed van training en ervaring toeneemt tot goed [Allsbrook 2001]. Gleason gradering in biopten Gleason gradering wordt toegepast bij prostaatnaaldbiopten, zelfs bij minimale hoeveelheid carcinoom. Volgens de 2005 “ISUP Modified Gleason Grading System” wordt bij drie (of meer) patronen van prostaatcarcinoom in het biopt de Gleason score bepaald door het meest dominante patroon en het patroon met het hoogste Gleason groeipatroon, omdat werd aangetoond dat tumoren met een tertiair Gleason groeipatroon 4 of 5 zich klinisch meer gedroegen als Gleason score 3+4 of 3+5 dan de som van de twee meest dominante patronen [Gleason 1990, Srigley 2000, Epstein 2005, Mosse 2004, Billis 2008]. Terughoudendheid wordt geadviseerd bij het afgeven in prostaatnaaldbiopten van Gleason groeipatronen 1 en 2, omdat deze Gleason groeipatronen meestal ventraal in de prostaat in de transitie zone voorkomen, terwijl de biopten grotendeels uit de dorsale perifere zone afkomstig zijn, waar Gleason groeipatronen van 3 of hoger overwegend aanwezig zijn [Humphrey 2004]. Gleason groeipatroon 1 kan bovendien alleen maar gediagnosticeerd worden in een grote hoeveelheid prostaatweefsel (TURP of radicale prostatectomie preparaat), omdat alleen hierin de voor de definitie belangrijke afgrenzing bepaald kan worden. Een Gleason groeipatroon 1 kan dus niet gesteld worden op een biopt. Het onderscheid tussen Gleason groeipatroon 2 en 3 is niet goed mogelijk, indien er alleen sprake is van infiltratieve groei tussen pre-existente buizen. Voor de vaststelling van Gleason 47
1904 1905 1906 1907 1908 1909 1910 1911 1912 1913 1914 1915 1916 1917 1918 1919 1920 1921 1922 1923 1924 1925 1926 1927 1928 1929 1930 1931 1932 1933 1934 1935 1936 1937 1938 1939 1940 1941 1942 1943 1944 1945 1946 1947 1948 1949 1950 1951 1952 1953 1954 1955
groeipatroon 2 moet een solide veld van dicht opeen gelegen klierbuizen aanwezig zijn in het biopt en dit is een relatieve zeldzaamheid [Epstein 2000]. Gerichte biopten uit de transitie zone geven wel een hogere kans op Gleason groeipatroon 2 in biopten. Voorspellende waarde van de Gleason score in het biopt in vergelijking met de score in het radicale prostatectomie preparaat Vergelijkingen tussen de Gleason score van het biopt en de Gleason score van het radicale prostatectomie preparaat geven een exacte correlatie in ongeveer 43% en minder dan één score punt verschil in 77% van de gevallen [Humphrey 2003, Djavan 1998]. Onderschatting van de Gleason score in het radicale prostatectomie preparaat vindt plaats in 42% en overschatting in 15% van de gevallen. De voorspellende waarde van de Gleason score in het biopt voor de Gleason score in het radicale prostatectomie preparaat is direct gerelateerd aan: 1) de hoogte van de Gleason score in de biopten (77% onderschatting voor Gleason score ≤4 versus 11% onderschatting voor Gleason score 8), 2) het aantal afgenomen biopten en 3] de hoeveelheid tumor in de biopten (volume <25% geeft 75% onderschatting en volume tumor >25% geeft 11% onderschatting) [Ruijter 1996]. In een recente studie van 7643 radicale prostatectomieën en corresponderende naaldbiopten vonden Epstein et al. ] bij een Gleason score ≤6 in de biopten 36.6% ondergradering ten opzichte van de Gleason score in het radicale prostatectomie preparaat, waarbij 11.2% een Gleason score 6 + tertiaire graad in het radicale prostatectomie preparaat betrof. Een hogere leeftijd, serum PSA en volume percentage tumor in de biopten en een lager prostaatgewicht waren onafhankelijke voorspellende factoren voor het risico op ondergradering van de Gleason score in de biopten. In deze studie werd wel een opvallend hoog percentage overgradering in de biopten gevonden van 12.0% voor Gleason score 7; 51.3% voor Gleason score 8 en 31.1% voor Gleason score 9-10. Dit veel hogere percentage overgradering kan mogelijk deels toegewezen worden aan het gebruik van de gemodificeerde ISUP Gleason score voor de biopten, waarbij een klein volumepercentage van een hoger Gleason groeipatroon al mee wordt genomen in de score, die relatief gemakkelijk kan worden gemist in het radicale prostatectomie preparaat. Prognostische waarde van de Gleason score De Gleason score is een sterke prognostische factor die correleert met tal van pathologische en klinische variabelen, zoals tumorvolume en uitgebreidheid van het prostaatcarcinoom in het chirurgische preparaat, extracapsulaire extensie (EPE), ingroei vesicula seminalis, positieve resectievlakken, kans op lymfekliermetastasen en biochemisch (PSA) recidief na behandeling [Grober 2004, Horiguchi 2003,Kattan 2003]. De belangrijkste prognostische grenswaarde is een Gleason score 7. Een Gleason score ≥7 is de belangrijkste voorspeller voor uitbreiding buiten de prostaat (3040% kans) [Horiguchi 2003]. De Gleason score van het biopt beïnvloedt derhalve de keuze van de therapie en kan samen met andere pathologische en klinische parameters (hoeveelheid tumor in het biopt, totaal of percentage vrij serum PSA, cT-stadium) worden gebruikt in nomogrammen die de kans voorspellen op uitbreiding van het prostaatcarcinoom buiten de prostaat, de berekening van het pathologisch stadium, en de kans op 5-jaars progressie-vrije overleving na radicale prostatectomie of radiotherapie [Kattan 2003, Partin 1997]. Daarnaast wordt de Gleason score standaard gebruikt in klinische studies. Overige histo-pathologische prognostische factoren Meerdere onderzoeken hebben bevestigd dat de hoeveelheid tumor in de biopten gerelateerd is aan pathologisch stadium, tumorvolume in het chirurgische preparaat, uitbreiding buiten de prostaat, kans op positieve resectieranden en progressie-vrije overleving. [Connolly 2004, Poulos 2004, Winkler 2004]. De hoeveelheid tumor kan op verschillende manieren worden uitgedrukt: percentage volume van de biopten ingenomen door carcinoom, lengte in mm van het carcinoom, of aantal biopten met
48
1956 1957 1958 1959 1960 1961 1962 1963 1964 1965 1966 1967 1968 1969 1970 1971 1972 1973 1974 1975 1976 1977 1978 1979 1980 1981 1982 1983 1984 1985 1986 1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008
carcinoom. De beste voorspellende waarden worden gevonden bij lengte of volumepercentage tumor [Freedland 2003, Grossklaus 2001]. Ook het bilateraal voorkomen van carcinoom in de biopten is gerelateerd aan tumorvolume in het radicale prostatectomie preparaat, extracapsulaire groei en pT-stadium [Grossklaus 2002, Freedland 2003, Poulos 2004]. Een vermelding van volume percentage links of rechts kan dus van invloed zijn op het chirurgisch handelen (wel of niet zenuwsparend). Overigens vonden Conolly et al [2004] bij 85% van de patiënten met eenzijdig positieve biopten toch dubbelzijdig carcinoom in het chirurgische preparaat, waarbij in 25% een voorspellende waarde van 83.3% op prostaatcarcinoom in de corresponderende helft van het radicale prostatectomie preparaat en een negatief voorspellende waarde van 36.4%. Belangrijke grenswaarde ligt bij 1 mm lengte. Bij carcinoom lokalisatie die kleiner of gelijk is aan 1 mm prostaatcarcinoom in slechts één biopt zonder Gleason groeipatroon 4 of 5 component en een serum PSA <10 ng/mL is de kans groot op klinisch insignificante tumor in het chirurgische preparaat (volume <0.5 cc, Gleason groeipatroon <4, stadium pT2) [Noguchi 2001, Kattan 2003]. Voor actief volgen gelden momenteel de volgende criteria: 1) PSA <10 ng/mL; 2) niet meer dan 2 biopten positief, en van deze positieve biopten mag per biopt niet meer dan 50% ingenomen worden door prostaatcarcinoom; 3) Gleason groeipatroon 4 of 5 mag niet aanwezig zijn. Uiteraard dient uitbreiding in vetweefsel en in vesicula seminalis apart vermeld te worden gezien de gevolgen voor de stadiumbepaling. Over de prognostische betekenis van perineurale invasie [PNI] worden tegenstrijdige resultaten gevonden. De la Taille et al [1999] vonden in 319 patiënten een voorspellende waarde van PNI voor pT3 tumor. Freedland et al [2002] konden geen onafhankelijke voorspellende waarde van PNI aantonen voor het optreden van biochemisch recidief bij 190 patiënten en Egan et al [1997] vonden bij 349 patiënten geen onafhankelijke relatie met uitbreiding van het prostaatcarcinoom buiten de prostaat. Derhalve heeft perineurale groei vooral een diagnostische en geen prognostische waarde, en hoeft niet vermeld te worden in de conclusie van het pathologieverslag. 4.5 Pathologische aspecten bij prostaat biopten, TransUrethrale Resectie Prostaat (TURP) en radicale prostatectomie Bewerking en beoordeling prostaat naaldbiopten Onderzoeken hebben aangetoond dat er meerdere aansnijdingsniveaus (tenminste twee, indien strak plat ingebed bij voorkeur drie) noodzakelijk zijn om geen kleine foci van prostaatcarcinoom te missen [Reyes 1998, Lane 1998]. Biopten moeten goed plat en parallel ingebed worden, eventueel met gebruik van een stempel of stamper [Van der Kwast 2003, 2013]. Van elk gesneden niveau moeten voldoende blanco lintjes of coupes worden bewaard om bij twijfel over maligniteit aanvullende immuunhistochemie te kunnen verrichten. Deze werkwijze reduceert het aantal twijfelgevallen [Novis 1999, Green 1999, Hameed 2009]. Indien verdachte atypische acini in het laatste niveau worden aangetroffen kan dieper snijden en immuunhistochemie nog meer diagnostische zekerheid geven in 21.9% van de gevallen [Strand 2010]. De bewerking en beoordeling van prostaatnaaldbiopten is door deze ontwikkelingen - toename in aantal biopten en toename aantal bepalingen per biopt - een relatief kostbare en tijdrovende aangelegenheid geworden. Laboratorium technisch kan een (beperkte) kosten-effectieve methode zijn om maximaal drie biopten tegelijk in te bedden (vers, bij afname geinkt naar locatie indien gewenst) in één cassette. Representatieve prostaat naaldbiopten zijn tenminste 10 mm lang. Een prostaatbiopt dat geen prostaatklierweefsel bevat moet over het algemeen als niet representatief worden beschouwd en als zodanig gerapporteerd worden, tenzij het om stageringsbiopten gaat. Bewerking en beoordeling TURP materiaal Een negatieve pathologie uitslag van TURP materiaal sluit maligniteit niet uit, omdat de meeste carcinomen in de perifere zone dorsolateraal in de prostaat voorkomen. Indien er geen klinische 49
2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 2024 2025 2026 2027 2028 2029 2030 2031 2032 2033 2034 2035 2036 2037 2038 2039 2040 2041 2042 2043 2044 2045 2046 2047 2048 2049 2050 2051 2052 2053 2054 2055 2056 2057 2058 2059 2060 2061
verdenking op prostaatcarcinoom bestaat, wordt in 10-14% van het TURP materiaal toch een adenocarcinoom gevonden [Epstein 2004, Rohr 1987]. Van het resectiemateriaal dient een zodanige hoeveelheid te worden ingesloten, dat een schatting kan worden gemaakt omtrent het percentage carcinoom in de verwijderde chips. De grens voor de keuze van behandeling ligt bij 5% carcinoom in de verwijderde chips. pT1a is gedefinieerd als incidentele tumor <5 volume% van het gereseceerde weefsel, terwijl pT1b incidentele tumoren betreffen van ≥5 volume% van het TURP materiaal. In de praktijk komt het insluiten van 8 cassettes overeen met detectie van 90% pT1a en vrijwel alle pT1b tumoren [Murphy1986, Rohr 1987, McDowell 1994]. Bij een pT1b is er geen reden om het resterende materiaal alsnog in te sluiten, omdat dit niet blijkt te leiden tot een verandering van het stadium in pT1a. Bij een pT1a bleek verder insluiten van het resterende materiaal niet tot een hoger stadium gebaseerd op het percentage tumor te leiden, maar incidenteel (3%) leidt dit wel tot een hogere Gleason score [McDowell 1994]. Bewerking en beoordeling van het radicale prostatectomie (RP) preparaat Er is een algemene aanbeveling door uropathologen om de gehele prostaat in te bedden. In Europa wordt dit gedaan door 70% van de uropathologen [Egevad 2009]. . Als reden hiervoor wordt aangevoerd, dat macroscopische beoordeling onvoldoende betrouwbaar is voor de beoordeling van lokalisatie en omvang van het prostaatcarcinoom. Bovendien is er, omdat prostaatcarcinoom in een vroeg stadium door middel van serum PSA bepaling kan worden opgespoord, een sterke stijging van het aantal prostatectomieën verricht voor PSA-gedecteerde (T1c) tumoren. Multifocaliteit van prostaatcarcinoom komt in 70-80% voor [Ruijter 1996]. In ongeveer 15-25% van de klinisch niet palpabele tumoren bevindt de dominante tumor zich in de anterieure transitie zone [Smith Sedhev 2001]. Desai et al [2002] toonden aan, dat in vergelijking met gedeeltelijke sampling, totaal insluiten leidt tot een verhoogde detectie van uitbreiding buiten de prostaat. Smith Sehdev et al [2001] onderzochten 10 verschillende sampling methoden bij 78 T1c tumoren en vonden de meest acceptabele partiële sampling methode het insluiten van de gehele dorsale zijde van de prostaat plus één midanterieure sectie van rechts en links. Als één van deze anterieure secties tumor toonde, dan werden alle ipsilaterale anterieure zijden ook onderzocht. In vergelijking met een totale insluiting van de prostaat detecteerde deze partiële sampling methode 98% van de tumoren met Gleason score ≥7, 100% van de positieve resectieranden en 96% van de uitbreiding buiten de prostaat. In 32% van de gevallen was additionele insluiting noodzakelijk. Iremashvili et al. (2013 a en b) kwam tot vergelijkbare conclusies in een studie van 617 casus, waarbij de complete dorsale insluiting en partiële ventrale insluiting de beste partiële insluitingsmethode was, maar waarbij toch nog 5% positieve resectieranden en 7% EPE werden gemist. Bij een partiële sampling methode volgens alternerende lamellen werden 13% van de positieve resectieranden en 27% van extraprostatische extensie gemist. Uiteraard dient men bij het niet terug kunnen vinden van het prostaatcarcinoom alsnog de gehele prostaat in te sluiten. Vanuit tijd- en kostenbesparende overwegingen kan partiële insluiting dus wel acceptabel zijn, vooral voor grote prostaten (>60 g), mits bovengenoemd protocol (dorsaal complete en ventraal partiële insluiting) wordt gebruikt en dit ook wordt vastgelegd in het pathologierapport. Dit is één van de aanbevelingen van de 2009 “ISUP Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens” (Samaratunga 2011). Andere aanbevelingen die hieruit volgden zijn: volledig inkten van het preparaat voor beoordeling resectieranden, lamelleren (op 3-4 mm) loodrecht op postero-rectale oppervlak en parasagittaal lamelleren van apex en basis lamel. Microscopische rapportage Meer dan 95% van de prostaatcarcinomen zijn acinaire adenocarcinomen. Aangezien het biologische gedrag van de zeldzamere subtypes anders kan zijn dan dat van de typische acinaire carcinomen, wordt aanbevolen om aparte subtypes of mengvormen te rapporteren. Gleason score Talrijke multivariate studies hebben aangetoond dat de differentiatiegraad volgens Gleason een sterke voorspellende waarde heeft voor het klinische beloop, inclusief respons op verschillende therapieën. De Gleason score kan worden gebruikt in nomogrammen om het risico op recidief te voorspellen na 50
2062 2063 2064 2065 2066 2067 2068 2069 2070 2071 2072 2073 2074 2075 2076 2077 2078 2079 2080 2081 2082 2083 2084 2085 2086 2087 2088 2089 2090 2091 2092 2093 2094 2095 2096 2097 2098 2099 2100 2101 2102 2103 2104 2105 2106 2107 2108 2109 2110 2111 2112 2113
radicale prostatectomie (RP) [Partin 2001, Stamey 1999, Kattan 1999]. In RP preparaten worden vaak meerdere tumoren aangetroffen (die op tenminste 4 mm onderlinge afstand van elkaar zijn gelegen). Bij voorkeur wordt van elke individuele tumor de Gleason score aangegeven, en niet de middeling van de Gleason groeipatronen van alle tumoren. Een dominante of index tumor is niet altijd de prognostisch bepalende tumor, soms kan dat een kleine perifeer gelegen tumor met hogere Gleason score zijn [Ruijter 1996]. In het RP preparaat wordt de Gleason score gerapporteerd als dominante + secundaire graad. Een hogere tertiaire graad (4 of 5), vooral indien >5% van het tumor volume is prognostisch ongunstig en wordt ook vermeld [Harnden 2007]. Wanneer de patiënt voorafgaand aan de radicale prostatectomie hormonale therapie heeft gehad, wordt afgeraden om een Gleason score te geven, maar in plaats daarvan de mate van regressie [Montironi 1996]. Tumorvolume Tumorvolume is geen onafhankelijke prognostische factor en heeft dus geen additionele waarde boven Gleason score, pT-stadium en status resectieranden [Epstein 2004, Stamey 1999, van Oort 2008a]. Er kan daarom ook worden volstaan met het vermelden van de afmetingen van de tumor. In verschillende studies werd aangetoond dat de maximale tumordiameter correleerde met tumorvolume, Gleason score, percentage positieve resectieranden, stadium en biochemisch recidief [Renshaw 1998, Eichelberger 2005], maar niet in alle studies was dit een onafhankelijke prognostische factor [Van Oort 2008a]. Stagering Stagering is van bewezen prognostisch belang. Stagering dient uiteraard plaats te vinden volgens het meest recente TNM protocol (2009 of latere versies). In tegenstelling tot de klinische T2 substagering heeft de pathologische T2 substagering: 1) geen prognostische waarde, 2) toont slechte correlatie met de klinische T2 substagering, 3) heeft geen rationele onderliggende criteria [Freedland 2004, Hong 2008, Van Oort 2008b] en is derhalve optioneel. pT3a betekent uitbreiding buiten de prostaat (‘extraprostatic extension’ (EPE). Dit wordt gedefinieerd als uitbreiding in vetweefsel of uitbreiding buiten de contouren van de prostaat. In de apex, waar de prostaat grenst aan de bekkenbodemspieren, houdt tumoringroei tussen dwarsgestreepte spiervezels niet automatisch EPE in. De mate van EPE is van prognostische waarde [Van Veggel 2011, Mazzucchelli 2002]. De beoordeling van EPE is lastig omdat er geen prostaatkapsel is. Van der Kwast et al [2006] toonden aan dat er een matige inter-observer overeenkomst was tussen lokale pathologen en centrale review patholoog met betrekking tot de beoordeling van zowel resectieranden als EPE, met negatieve gevolgen voor de significantie van deze parameters voor de prognose bij beoordeling door lokale pathologen. Er werd op de 2009 ISUP conferentie geen internationale consensus bereikt over de definitie van substratificatie van EPE. Consensus bestond er wel voor het meten van de diepte of radiaire uitbreiding (loodrecht op het prostaatoppervlak) en het vermelden van de lokatie van EPE [Magi-Galluzzi 2011]. Uitgebreide en focale EPE worden op verschillende manieren gedefinieerd (meer of minder dan een paar tumorbuizen, meer of minder dan 1 ‘high power field’, meer of minder dan 0.6 mm radiaire uitbreiding buiten de prostaat) maar met, zoals uit een recente studie bleek, vergelijkbare uitkomsten [Van Veggel 2011]. Om praktische redenen kan EPE waarschijnlijk het best worden gedefinieerd als focaal of minimaal, als de radiaire uitbreiding niet meer is dan de diameter van 1 ‘high-power microscopic field’ (HPF; 40x; diameter 0.6 mm) en uitgebreid als deze meer bedraagt dan 1 HPF. Alleen microscopische invasie van de m. detrusor wordt gestageerd als pT3a [Magi-Galluzzi 2011, Srigley 2000]. Macroscopische ingroei in de blaashals, zoals vastgesteld door de uroloog, wordt gestageerd als pT4. Positieve resectieranden (R+) Patiënten met positieve resectieranden hebben een significant en onafhankelijk verhoogd risico op biochemische progressie [Sakr 1996, Connelly 2004].
51
2114 2115 2116 2117 2118 2119 2120 2121 2122 2123 2124 2125 2126 2127 2128 2129 2130 2131 2132 2133 2134 2135 2136 2137 2138 2139 2140 2141 2142 2143 2144 2145 2146 2147 2148 2149
Om te bepalen of de resectievlakken van het prostatectomie preparaat vrij zijn, dient het gehele preparaat geïnkt te zijn voordat het wordt gesneden. Een positief resectievlak wordt gedefinieerd als lokalisatie van de tumor in het geïnkte resectievlak (inkt op de tumorcellen). Ambigue termen als "krap vrij" zijn niet wenselijk. Tumorcellen nabij maar niet in de geïnkte resectierand betekent een negatief resectievlak. Een positief resectievlak is onafhankelijk van het stadium en is geen bewijs voor extraprostatische extensie. Er moet onderscheid gemaakt worden tussen R1 zonder aanwezigheid van extraprostatisch weefsel op die plaats (of ‘extraprostatic extension' (EPE) elders), ten gevolge van incisie in de prostaat door de uroloog, en R1 waarbij tumoruitbreiding buiten de prostaat (EPE) tot in het snijvlak reikt. R1 zonder aantoonbare EPE moet worden gestageerd als pT2+, omdat er geen uitspraak kan worden gedaan over eventuele EPE aan de kant van het positieve resectievlak [Montironi 2003]. Er zijn aanwijzingen dat de uitgebreidheid van het positieve chirurgische resectievlak een onafhankelijke prognostische factor is [Van Oort 2010, Ochiai 2008, Chuang 2007], maar er is geen bewijs dat de plaats van het positieve resectievlak een onafhankelijke prognostische factor is. Op de 2009 “ISUP Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy specimens” was er consensus over het vermelden van zowel de plaats als de uitgebreidheid van de positieve resectieranden in mm cumulatieve lineaire lengte [Tan 2011], als feedback naar uroloog en voor eventuele aanvullende radiotherapie. Vermelden van het Gleason groeipatroon in het positieve resectievlak is optioneel, aangezien er nog onvoldoende consistent bewijs is dat dit een onafhankelijke prognostische factor is [Van Oort 2010, Brimo 2010]. Positieve resectievlakken worden bij de stagering vermeld als R1 bij microscopische resttumor, en R2 als macroscopische resttumor. Het kan wenselijk zijn dat de patholoog aangeeft of de prostatectomie compleet is geweest of dat resectievlakken door benigne prostaatweefsel heen lopen en er dus prostaatweefsel is achtergebleven, omdat dit kan leiden tot onvoldoende daling van het serum PSA na de radicale prostatectomie, hierover was geen consensus. Lokalisatie van prostaat naaldbiopten (zie bijlage 17) Pathologie rapportage prostaat naaldbiopen (zie bijlage 18) Pathologie rapportage radicale prostatectomie (zie bijlage 19) Pathologie pelviene lymfeklieren (zie bijlage 20) Conclusies Op welke manier moet een prostaatbiopt worden verricht en bewerkt worden voor de diagnostiek en de gradering van prostaatcarcinoom? Niveau 2 Het is aannemelijk dat bij sextant biopten uit de perifere zone in 20-35% van de gevallen een prostaatcarcinoom gemist wordt bij PSA 4-10 ng/mL. Er moeten minimaal 8 biopten worden genomen, bij een prostaatvolume >40 mL minimaal 10 biopten. Meer dan 12 biopten is niet zinvol. A2 Chang 1998, Presti 2000, Abdel-Khalek 2004, Miyaka 2004, Scattoni 2007
2150 2151
In welke situatie is er een indicatie voor herbiopteren? Niveau 2 Het is aannemelijk dat bij klinische verdenking op maligniteit en een eerste negatieve set biopten, in 20-35% van de vervolgbiopten alsnog prostaatcarcinoom gedetecteerd wordt bij PSA 4-10 ng/mL.
Niveau 2
A2 Djavan 2000, Ukimura 1997, Fleshner1997, Miyaka 2004 Het is aannemelijk dat de kans op detectie van prostaatcarcinoom 52
in herhaalbiopten na de diagnose hooggradig PIN [HGPIN] in een eerste negatieve biopsiereeks minder verhoogd is dan aanvankelijk werd gerapporteerd. Er zijn aanwijzingen dat multifocaal HGPIN wel een onafhankelijk verhoogde kans op prostaatcarcinoom in herhaalbiopten geeft.
Niveau 2
A2 Kronz 2001, B: Rosigno 2004 Het is aannemelijk dat bij ‘verdacht maligne' afwijkingen 40-50% kans bestaat dat in de herhaalbiopten alsnog prostaatcarcinoom wordt gevonden binnen 3 tot 6 maanden. A2 Cheville1997; Vis 2001; Epstein 2006
2152 2153
De Gleason score Niveau 1 Het is aangetoond dat de Gleason score van de biopten een belangrijke onafhankelijke voorspellende waarde heeft voor het pathologische stadium en de progressie-vrije overleving. A2 Partin 1997; Kattan 2003
2154 2155
Overige histo-pathologische prognostische factoren Niveau 1 Het is aangetoond dat de uitgebreidheid van het prostaatcarcinoom in de naaldbiopten een belangrijke voorspellende waarde heeft voor het pathologische stadium en de progressie-vrije overleving.
Niveau 4
2156 2157
A2 Freedland 2002; Kattan 2003 De werkgroep is van mening dat de (onafhankelijk) voorspellende waarde van perineurale invasie van prostaatcarcinoom in naaldbiopten voor pT-stadium en recidief niet bewezen is.
Bewerking en beoordeling biopten, TURP materiaal en prostatectomie preparaat Niveau 2 Het is aannemelijk dat aansnijding van biopten op tenminste drie niveaus de kans verkleint om kleine foci van adenocarcinoom te missen.
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 1
A2 Reyes 1998 Het is aangetoond dat het bewaren van blanco coupes van prostaatbiopten voor aanvullende immuunhistochemie het aantal twijfelgevallen reduceert. A2 Novis 1999; Green 1999; Strand 2010, Hameed 2009 Het is aangetoond dat initieel insluiten van het TURP materiaal in 8 cassettes leidt tot detectie van 90% van de pT1a tumoren en vrijwel 100% van de pT1b tumoren. Secundair insluiten van het resterende materiaal bij pT1a tumoren kan resulteren in een hogere Gleason score. A2 Murphy 1986, Rohr 1987, McDowell 1994 Het is aangetoond dat het totaal inbedden en onderzoeken van het radicale prostatectomie preparaat superieur is voor de bepaling van het pathologische stadium van het 53
prostaatcarcinoom en de status van de resectieranden. Sommige partiële sampling technieken leiden ook tot een hoge detectiegraad [>90%].
Niveau 1
Niveau 2
Niveau 4
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 1
A2 Desai 2002; Smith Sehdev 2001, Iremashvili 2013 Het is aangetoond dat bij een radicale prostatectomie de Gleason score een belangrijke prognostische factor is. Een tertiair Gleason groeipatroon 4 of 5 is prognostisch ongunstig. A2 Harnden 2007, Stamey 1999; Kattan 1999 Het is aannemelijk dat het vermelden van de Gleason score per individuele tumor in een prostaat een betere prognostisch voorspellende waarde geeft dan een middeling van alle tumoren per prostaat. A2 Ruijter 1996 De werkgroep is van mening dat er onvoldoende bewijs is voor een additionele prognostische waarde van het tumorvolume boven de Gleason score, pT-stadium en status van resectieranden. Het is aannemelijk dat de maximale tumordiameter geen consequente onafhankelijke significante correlatie toont met biochemisch recidief. A2 Renshaw 1998, Eichelberger 2005, Van Oort 2008a Het is aannemelijk dat bij de TNM stagering van het prostaatcarcinoom de mate van uitbreiding buiten de prostaat van prognostisch belang is. A2 Mazzucchelli 2002, Van Veggel 2010 Het is aangetoond dat patiënten met positieve resectieranden na radicale prostatectomie een significant verhoogd risico op biochemische recidief hebben. A2 Sakr 1996; Connelly 2004, Van Oort 2010
2158 2159 2160 2161 2162 2163 2164 2165 2166 2167 2168 2169 2170 2171 2172 2173 2174 2175
Overwegingen Op welke wijze moeten prostaatbiopten worden verricht? De verwachte lokalisatie van tumor in de prostaat kan van invloed zijn op het handelen van de uroloog (al dan niet zenuwsparende of blaashalssparende chirurgie, of vriescoupe-onderzoek van (apicaal) resectievlak). De biopten moeten dus altijd minstens in twee aparte containers worden aangeleverd (links en rechts). Mocht de exacte lokalisatie van de positieve biopten van betekenis zijn voor de verdere behandeling van patiënt dan is het opsturen van alle biopten in separate containers geïndiceerd. Aanwezigheid van uni- of bilateraal carcinoom is uiteraard een stageringscriterium (zie addendum Stagering). Lokalisatie van de prostaat naaldbiopten moet dus worden gewaarborgd (zie addendum lokalisatie van prostaat naaldbiopten). In welke situatie is er een indicatie voor herbiopteren? Gericht herbiopteren kan plaatsvinden bij verdenking op maligniteit in één of meerdere biopten van de eerste serie. Daarnaast is de aanwezigheid van multifocaal hooggradig PIN ook een reden voor herbiopteren. Het beste tijdsinterval tussen eerste en herhaalbiopten is niet bekend, maar er wordt geadviseerd om minimaal 6 weken te wachten, aangezien de bijwerkingen dan mogelijk minder zijn. 54
2176 2177 2178 2179 2180 2181 2182 2183 2184 2185 2186 2187 2188 2189 2190 2191 2192 2193 2194 2195 2196 2197 2198 2199 2200 2201 2202 2203 2204 2205 2206 2207 2208 2209 2210 2211 2212 2213 2214 2215 2216 2217 2218 2219 2220 2221 2222 2223 2224 2225 2226 2227
Bewerking radicale prostatectomie preparaat Voor grote prostaten is een partiële sampling techniek zeker aan te bevelen, maar bij gemiddeld grote of kleine prostaten kan men zich afvragen of het de moeite loont om gedeeltelijk te sampelen met in ongeveer eenderde van de gevallen het risico alsnog de prostaat geheel te moeten insluiten.
4.6 Pathologie lymfeklieren Bewerking Pelviene Lymfeklierdissectie Aanbevelingen Er is geen indicatie voor routinematig verrichten van vriescoupe onderzoek bij [extended] pelviene lymfeklierdissectie. Een macroscopisch verdachte lymfeklier kan aanleiding zijn voor vriescoupe onderzoek, maar dit lijkt met name zinvol bij een blijvende verdenking op metastasen na aansnijden en macroscopische inspectie door de patholoog. Vriescoupe onderzoek [VC] Een PubMed literatuursearch (met als zoektermen *prostate cancer *node *frozen section *met en zonder sensitivity *specificity) vanaf 1996 geeft 93 hits waarvan zeven studies over de waarde van intra-operatief VC onderzoek gaan, waarbij de uitkomst van VC werd vergeleken met een [extended] pelviene lymfeklierdissectie [[e]PLND]. Nomogrammen op PSA, cT en biopsie Gleason score geven een risico stratificatie op het voorkomen van lymfekliermetastasen (N+) in laag-risico groep [cT1-T2a en PSA <10 ng/mL en GS <7] met een kans van <1-4% op N+, matig-risico groep [≤ cT2b, PSA 10-20 ng/mL, GS = 7] met een kans van <18% op N+ en hoog-risicio groep [≥cT2b en/of PSA >20 ng/mL en/of GS >7] met een kans van >18% op N+. [Partin 2001, Makarov 2007, Eifler 2012] gebaseerd. De meeste van deze nomogrammen zijn gebaseerd op PLND en niet op ePLND. In laag-risico patiënten stijgt het percentage N+ bij ePLND naar 3-7.4% [Burkhard 2006, Heidenreich 2007, Weckermann 2006]. Vriescoupe onderzoek tijdens de operatie is slechts kosteneffectief gebleken bij hoog-risico patiënten [Garrett 2003, Beissner 2002, Young 1999], omdat metastasen weinig voorkomen bij lagere risicogroepen, en ook kunnen voorkomen in macroscopisch onverdachte lymfeklieren, met als gevolg een hoog fout-negatief percentage (33-70%) bij vriescoupe onderzoek van de lymfeklieren. Garrett [2003] vond in een retrospectieve studie van 95 patiënten (2.4% pN1) een sensitiviteit voor VC van 100%. Beissner [2002] vond in een retrospectieve studie van 530 patiënten die een RP en PLND ondergingen, een sensitiviteit voor VC van 30.3% en fout-negatieven van 69.7% voor alle risicogroepen, respectievelijke sensitiviteit en fout-negatieven voor laag-risico groep 50% en 50% (1% N+), voor matig-risico groep 28.6% en 72% (4% N+) en voor hoog-risico groep 33.3% en 67% (N+ 27%). Risico stratificatie op basis van een nomogram gaf een sensitiviteit van 67% en deed het dus beter dan VC onderzoek. Young [1999] vond in een prospectieve studie van 84 patiënten (12% N+) waarin altijd een VC werd verricht volgens standaard PA protocol en 3-6 VC / patiënt werden genomen (indicatie patholoog), een sensitiviteit en fout-negatieven van respectievelijk 60% en 40%. Sensitiviteit van VC voor macroscopisch niet-zichtbare metastasen varieert van 10%-50% [Kakehi 2000, Song 2010, Ponholzer 2012]. Kakehi [200] vond in een retrospectieve studie van 88 patiënten die standaard een VC ondergingen een sensitiviteit voor VC van 70%, waarvan 100% voor macroscopisch zichtbare metastasen [indicatie patholoog] en 50% voor microscopische metastasen. Song [2010] vond in een retrospectieve studie van 394 patiënten met een RP en PLND waarbij VC werd verricht op elke verdachte lymfeklier en tenminste 1 of 2 representatieve lymfeklieren per patiënt bij 8% N+, met voor VC een sensitiviteit van 39%, en 60.7% fout-positieven, alle <5mm (sensitiviteit voor micrometastasen 10%). Ponholzer [2012] vond prospectief in een kleine patiëntengroep [N=54] van matig- en hoog-risico groep waarin sentinel node en VC werd gevolgd door ePLND een sensitiviteit voor de VC van 50% en voor de sentinel node procedure van 96%. 55
2228 2229 2230 2231 2232 2233 2234 2235 2236 2237 2238 2239 2240 2241 2242 2243 2244
De enige grote prospectieve studie dateert uit 1996 [Naraghi 1996], waarin 241 PLND werden uitgevoerd bij PSA <20 ng/mL, cT2 en negatieve pre-operatieve N en M screening, met VC indien er palpatoir [indicatie uroloog] verdachte lymfeklieren waren (n=43; 18%). De opbrengst van VC was 0%, percentage pN1 was 4.1%, waarvan de helft bij GS >7. Mogelijk hadden 5 N+ in palpatoir normale lymfeklieren gedetecteerd kunnen worden indien deze vers waren aangesneden (hetgeen de sensitiviteit van VC op indicatie van de patholoog dan nog beperkt tot 50%). Omdat een radicale prostatectomie (RP) in principe alleen verricht wordt bij gelokaliseerde ziekte, met een laag risico op metastasen, is ook het aantal positieve lymfeklieren dat gevonden wordt bij een pelviene lymfeklierdissectie meestal laag, niet meer dan één of twee positieve klieren [Tokuda 2010]. Door het gebruik van risicotabellen (nomogrammen) is de noodzaak voor vriescoupe onderzoek van lymfeklieren afgenomen, evenals de noodzaak om bij iedere RP een lymfeklierdissectie te doen. Dit is mogelijk discutabel, omdat er vanuit enkele retrospectieve studies aanwijzingen zijn dat een ePLND een betere overleving geeft, maar dit moet nog bevestigd worden door prospectieve studies (zie verder). Conclusies Niveau 2
Het is aannemelijk dat de sensitiviteit van vriescoupe onderzoek op lymfekliermetastasen varieert tussen de 30-70%, met een fout-negatief percentage van gemiddeld 40-70%.
Niveau 2
Young 1999, Beissner 2002, Song 2010 Het is aannemelijk dat de sensitiviteit voor kleine metastasen (<5mm) varieert tussen 10-50%.
Niveau 3
Kakehi 2000, Song 2010, Ponholzer 2012 Er zijn aanwijzingen dat de sensitiviteit van vriescoupe onderzoek hoger is indien de indicatie bepaald wordt door de patholoog, in plaats van de uroloog.
Niveau 2
Niveau 3
Naraghi 1996 Het is aannemelijk dat vriescoupe onderzoek tijdens de operatie slechts kosteneffectief is bij hoog-risico patiënten [≥cT2b en/of Gleason score >7 en/of PSA >20 ng/mL]. Garrett 2003, Beissner 2002, Young 1999 Er zijn aanwijzingen dat de sensitiviteit van nomogrammen hoger is dan die van vriescoupe onderzoek: 67% versus 30%. Beissner 2002
2245 2246 2247 2248 2249 2250 2251 2252 2253 2254 2255 2256 2257
Overwegingen De uitvoering van vriescoupe onderzoek op vervette lymfeklieren is moeizaam en beperkt betrouwbaar, omdat er een verschil is tussen optimale temperatuur voor de snijdbaarheid van vetweefsel en lymfeklierweefsel. Is het vetweefsel goed snijdbaar, dan versplintert het lymfeklierweefsel. Is het lymfeklierweefsel optimaal snijdbaar, dan zorgt het niet goed snijdbare vetweefsel voor artefacten, zoals plooien, wegvallen van weefsel etc. Een macroscopisch verdachte lymfeklier op basis van grootte en vorm wordt in 1.8% veroorzaakt door incidentele pathologie [Winstanley 2002]. Extended pelviene lymfeklierdissectie (ePLND)
56
2258 2259 2260 2261 2262 2263 2264 2265 2266 2267 2268 2269 2270 2271 2272 2273 2274 2275 2276 2277 2278 2279 2280 2281 2282 2283 2284 2285 2286 2287 2288 2289 2290 2291 2292 2293 2294 2295 2296 2297 2298 2299 2300 2301 2302 2303 2304 2305 2306 2307 2308 2309
Aanbevelingen De conclusie van het pathologie verslag dient minimaal de volgende items te vermelden: totaal aantal uitgenomen lymfeklieren; aantal lymfeklieren met metastasen; diameter van de grootste metastase . Er is geen norm voor het minimaal aantal lymfeklieren dat moet worden gevonden. Wel kan overwogen worden om bij minder dan 10 lymfeklieren ook het vetweefsel totaal in te sluiten. Het wordt aanbevolen om bij het tellen van het aantal lymfeklieren macroscopische dissectie en microscopische beoordeling te integreren, en een lymfeklier pas als zodanig te benoemen als er tenminste een kapsel en/of sinus aanwezig is.
Aantal gevonden lymfeklieren De extended pelviene lymfeklierdissectie (ePLND) is de beste stageringsmethode. Het aantal lymfeklieren dat gevonden wordt varieert sterk tussen verschillende centra als gevolg van verschillen in klinische praktijk tussen zowel urologen onderling als pathologen en PA-laboratoria [Masterson 2006, Parkash 2010, Meijer 2012]. De verklaring voor deze verschillen vanuit de urologische praktijk, kunnen liggen in de techniek en de uitgebreidheid van de lymfeklierdissectie en de wijze van aanleveren – per zijde en bloc in één container of in meerdere containers per regio verdeeld, hetgeen een hogere opbrengst geeft [Masterson 2006, Stein 2007]. Extended PLND levert een groter aantal lymfeklieren op met twee of drie keer zoveel kans op detectie van lymfekliermetastasen [Briganti 2009b, Masterson 2006, Heidenreich 2002, Allaf 2004; Touijer 2007]. Briganti et al [2007] vond in een studie van 858 patiënten waarbij ePLND was gedaan dat de kans op detectie van lymfekliermetastasen toenam met het aantal uitgenomen lymfeklieren [mediaan van 14 lymfeklieren bij N0 en 18 lymfeklieren bij N1 (p<0.001). Masterson et al [2006] vonden in een studie van 5038 patiënten, 175 patiënten met lymfekliermetastasen (3.8%), ook een significante relatie tussen het aantal verwijderde lymfeklieren en het aantal positieve lymfeklieren (p<0.0005; mediaan van 9 lymfeklieren). Er bestaat geen officiële norm voor het aantal lymfeklieren dat gevonden moet worden, maar sommige studies leveren een gemiddelde van 20 (SD 6.6) lymfeklieren per patiënt [Weingärtner 1996]. In een onderzoek van de International Society of Urological Pathologists (ISUP) onder pathologen, bleek dat het aantal in de praktijk gevonden lymfeklieren grote verschillen toonde: 46% vond <5 lymfeklieren per RP; 40% vond 5-10 lymfeklieren; 8% vond 11-15 lymfeklieren en 3% vond >15 lymfeklieren [Berney 2011]. Verschillen in gevonden aantallen lymfeklieren kunnen ook ontstaan door verschillen in de pathologie praktijk. In dezelfde ISUP survey bleek 27% van de pathologen al het ingezonden materiaal in te sluiten en te onderzoeken, en 60% alleen macroscopisch identificeerbare lymfeklieren, terwijl 8% slechts één coupe uit iedere lymfeklier nam. In de ISUP 2010 consensus bijeenkomst over dit onderwerp werd dit laatste algemeen inadequaat gevonden. Er werd geen consensus bereikt over het al (41% pro) dan niet (59% tegen) geheel onderzoeken van al het ingezonden weefsel (inclusief vet). Bij prostaatcarcinoom worden in ongeveer 6.5% van PLND metastasen gevonden in niet-palpabele lymfeklieren alsook in het vetweefsel [Epstein 1986, Montironi 2003]. Ook de dissectie techniek van de patholoog kan tot verschillen in gevonden aantallen leiden, waarbij de sterke vervetting met slechts een kleine rand van resterend perifeer lymfeklierweefsel, soms ook nog discontinue, en de axiaal afgeplatte en longitudinaal relatief lange vorm van de pelviene lymfeklieren complicerende factoren zijn bij de identificatie en preparatie uit het omliggende vetweefsel en de microscopische reconstructie na lamelleren en inbedden [Wintanley 2002]. Eén lymfeklier kan derhalve gemakkelijk geïnterpreteerd worden als meerdere lymfeklieren. Ook blijkt dat de definitie van een lymfeklier verschillend wordt gehanteerd waarbij voor de ene patholoog een kapsel en sinus een minimale eis is, en voor de ander een lymfocyten aggregaat al voldoende is [Parkash 2010]. Parkash et al [2010] onderzochten de variabiliteit in tellen tussen 10 verschillende 57
2310 2311 2312 2313 2314 2315 2316 2317 2318 2319 2320 2321 2322 2323 2324 2325 2326 2327 2328 2329 2330 2331 2332 2333 2334 2335 2336 2337 2338 2339 2340 2341 2342 2343 2344 2345 2346 2347 2348 2349 2350 2351 2352 2353 2354 2355 2356
pathologen en vond bij een gemiddelde van 5.7 lymfeklieren een standaardvariatie van 1.3 met een 95% betrouwbaarheidsinterval van ± 2.6. Diameter metastase In de ISUP 2010 consensus bijeenkomst werd wel consensus bereikt over het vermelden van het aantal gevonden lymfeklieren (95%) en het vermelden van de maximale diameter van de grootste lymfekliermetastase (81%). Drie studies tonen aan dat de diameter (of volume) van de metastase in multivariaat analyse een onafhankelijke voorspellende waarde heeft voor kanker-specifieke overleving (CSS) en niet extranodale extensie (ENE). Cheng et al includeerde 212 patiënten en rapporteerde een mediaan van 14 lymfeklieren en 57% ENE, Boormans et al. includeerde 142 patiënten en rapporteerde gemiddeld 10 lymfeklieren en 44.4% ENE en Fleischmann et al. includeerde 102 patiënten en rapporteerde een mediaan van 21 lymfeklieren en 70% ENE. Een studie van Griebling et al. uit 1997 includeerde 60 patiënten en rapporteerde 57% ENE en vond wel een onafhankelijke voorspellende waarde voor extranodale extensie en CSS. De cut-off level van de diameter van de metastase varieerde echter per studie van 2 mm [Cheng 2000, Cheng 2012], 3 mm [Boormans 2008] tot 6 mm [Fleischmann 2008]. Aantal positieve lymfeklieren Het aantal positieve lymfeklieren (1, 2 of >2) heeft eveneens een voorspellende waarde [Cheng 2001, Masterson 2006, Briganti 2009a, Von Bodman 2010]. Masterson et al [2006] vonden in een studie met 175 lymfeklier positieve patiënten een significante correlatie tussen het aantal positieve lymfeklieren en aantal biochemische recidieven, met verdubbeling van de HR bij meer dan 1 positieve lymfeklier. In de studie van Briganti et al [532 patiënten] was de 15 jaars kanker-specifieke overleving voor 1 of 2 positieve lymfeklieren 84% versus 62% voor >2 positieve lymfeklieren [p< 0.001]. In de studie van Von Bodman et al [207 patiënten] was de 2-jaars recidief-vrije overleving 65% bij één positieve lymfeklier, 48% bij twee en 10% bij drie positieve lymfeklieren. Er zijn ook indicaties dat lymfeklier dichtheid een grotere voorspellende waarde heeft. Cai et al [2011] vonden bij 124 lymfeklier positieve patiënten [gemiddeld 5.2 lymfeklieren] dat niet het aantal positieve lymfeklieren, maar wel de lymfeklier dichtheid een onafhankelijke voorspellende factor was voor biochemisch recidief. De huidige TNM classificatie geeft op dit moment nog geen substratificatie voor positieve lymfeklieren. De incidentie van lymfeklier metastasen is laag, en de gepubliceerde studies betreffen case series, en geen gerandomiseerde multicenter trials. Gleason score metastase In een studie met 242 geïncludeerde patiënten had 45% in de metastase een hogere Gleason score dan in de primaire tumor [Cheng 1999]. Hoewel in univariate analyse er wel een significant slechtere overleving was (RR 1.8; BI: 0.7-4.7), bleek dit in de multivariaat analyse met correctie voor tumorvolume van de metastase niet meer een onafhankelijke prognostische factor. In een studie met 142 geïncludeerde patiënten werd in multivariaat analyse wel een correlatie gevonden voor zowel Gleason score (≤7 versus >7) als tumorvolume (≤3 mm versus >3 mm) van de metastase respectievelijk HR 1.8, CI: 1.1–3.1, p=0.021en HR 2.2,CI: 1.0–4.7,p=0.046 [Boormans 2008]. In een studie met 201 geïncludeerde patiënten was de Gleason score ook in univariate analyse, maar niet in multivariaat analyse, een predictieve factor [Hofer 2006]. Voor tumor volume en ENE werd geen correlatie gevonden. Conclusies Niveau 1
Niveau 2
Het is aangetoond dat extended PLND een groter aantal lymfeklieren oplevert met twee of drie keer zoveel kans op detectie van lymfekliermetastasen. Masterson 2006, Heidenreich 2002, Allaf 2004; Touijer 2007, Briganti 2007, Briganti 2009 Het is aannemelijk dat het aantal gevonden lymfeklieren sterk varieert tussen 58
verschillende centra als gevolg van verschillen in klinische praktijk tussen zowel urologen onderling als pathologen en PA-laboratoria. Er bestaat geen officiële norm voor het aantal lymfeklieren dat gevonden moet worden.
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 4
2357 2358 2359 2360 2361 2362 2363 2364 2365 2366 2367 2368 2369 2370 2371 2372 2373
Masterson 2006, Stein 2007, Parkash 2010, Meijer 2012 Het is aannemelijk dat de diameter (of volume) van de metastase een onafhankelijke voorspellende waarde heeft voor kanker-specifieke overleving. Extranodale extensie (ENE) heeft dit niet. Cheng 2000, Boormans 2008, Fleischmann 2008 Het is aannemelijk dat het aantal positieve lymfeklieren (1, 2 of >2) een onafhankelijke voorspellende waarde heeft voor kanker-specifieke overleving. Cheng 2001, Masterson 2006, Briganti 2009, Von Bodman 2010 De werkgroep is van mening dat er onvoldoende bewijs is dat de Gleason score van een lymfekliermetastase een onafhankelijke voorspellende waarde heeft voor kanker-specifieke overleving.
Overwegingen Addendum. Pathologie pelviene lymfeklierdissectie Bij macroscopisch onderzoek worden de lymfeklieren door palpatie geïdentificeerd in het vetweefsel, waarbij rekening wordt gehouden met het feit dat pelviene lymfeklieren soms langgerekt en sterk vervet kunnen zijn. Indien identificatie door palpatie niet goed mogelijk is, wordt het weefsel gelamelleerd in 4 mm plakken en alsnog een poging gedaan om lymfeklieren in zijn geheel te reconstrueren. Per cassette wordt aan gegeven hoeveel delen van een lymfeklier worden ingesloten, zodat bij microscopische evaluatie en telling hiermee rekening kan worden gehouden. Alle lymfeklieren worden totaal ingesloten. De afmeting van een metastase wordt gedocumenteerd, macroscopisch (indien zichtbaar) en microscopisch. Indien minder dan 10 lymfeklieren worden gevonden kan overwogen worden om het resterende vetweefsel totaal in te sluiten. In de conclusie van het PA-verslag moeten vermeld worden: het aantal gevonden lymfeklieren, het aantal positieve lymfeklieren en de diameter van de grootste metastase. Het vermelden van extranodale uitbreiding en de Gleason score van de metastase is optioneel.
59
2374 2375 2376 2377 2378 2379 2380 2381 2382 2383 2384 2385 2386 2387 2388 2389 2390 2391 2392 2393 2394 2395 2396 2397 2398 2399 2400 2401 2402 2403 2404 2405 2406 2407 2408 2409 2410 2411 2412 2413 2414 2415 2416 2417 2418 2419 2420 2421 2422 2423 2424
H5 BEHANDELING T1-2 Nx-0 Mx-0 Het betreft hier een deels consensus based, deels evidence based revisie van de paragraaf T1-2 N0 M0 uit het hoofdstuk Behandeling uit versie 1.0 (2007) van de richtlijn. 5.1 Inleiding Literatuurbespreking In dit hoofdstuk wordt met gelokaliseerd prostaatcarcinoom bedoeld: cT1-2 Nx-0 Mx-0 [UICC 2010]. Op grond van verschillende tumorparameters kan het gelokaliseerde prostaatcarcinoom ingedeeld worden in drie risicogroepen, waarbij de werkgroep ervoor heeft gekozen de EAU/ESTRO indeling aan te houden [Ash 2000]: Laag-risico: T1c-T2a, Gleason score <7, iPSA <10 ng/mL Matig-risico: T2b-c, of Gleason score 7, of iPSA 10-20 ng/mL [bij twee ongunstige factoren: hoogrisico] Hoog-risico: T3, of Gleason score >7, of iPSA >20 ng/mL [één of meer factoren].
Bij een pT1a carcinoom [incidenteel carcinoom, gevonden bij TURP in <5% van de chips, wordt geen verdere behandeling geadviseerd in verband met de geringe kans op progressie. Bij een pT1b carcinoom [>5% van de chips] is verdere behandeling afhankelijk van de PSA-waarde, de Gleason score van het verwijderde materiaal en de patiëntkarakteristieken. Voor patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom kan, naast actief volgen en waakzaam afwachten, gekozen worden voor één van de drie behandeling met curatieve intentie: radicale prostatectomie, uitwendige radiotherapie of brachytherapie. Omdat de gemiddelde kans op overleving voor alle opties ongeveer gelijk is, wordt de keuze van behandeling ook beïnvloed door de kans op het ontwikkelen van langdurige bijwerkingen per modaliteit en de wens van de patiënt [Hall 2003]. De voorlichting aan de patiënt en het patiënt perspectief worden verder besproken in het hoofdstuk nazorg en nacontrole. In de Verenigde Staten is het aantal behandelingen met de drie actieve modaliteiten inmiddels vrijwel gelijk. Te verwachten valt dat dit binnen enkele jaren in de meeste Europese landen ook zo zal zijn. Behandelingen, zoals ‘high-dose-rate' [HDR] brachytherapie, cryochirurgie, ‘high intensity focused ultrasound' [HIFU] en focale therapie, waar nog onvoldoende ervaring mee bestaat en onvoldoende gegevens over de effecten op langere termijn bekend zijn, worden hier niet besproken. De werkgroep gaat er vanuit dat deze behandelingen slechts in onderzoeksverband worden uitgevoerd, met bijbehorend - informed consent.
5.2 Te verwachten uitkomsten bij actief volgen Aanbevelingen Bij patiënten met een laag-risico (T1c-2a, Gleason score <7, iPSA <10 ng/mL en slechts 1 of 2 positieve biopten) verdient een beleid van actief volgen de voorkeur. Men dient uit te leggen dat de kans op significant worden van de tumor erg klein is en dat er bij progressie (PSA stijging of meerdere positieve biopten tijdens de follow-up) altijd nog een in opzet genezende behandeling kan worden ingesteld. Actief volgen is dus iets anders dan een afwachtend beleid, waar men gaat behandelen als er symptomen van het prostaatcarcinoom gaan optreden. In de meeste gevallen zal dan een hormonale behandeling worden gestart. Ook bij patiënten met een matig- of hoog-risico wordt actief 60
2425 2426 2427 2428 2429 2430 2431 2432 2433 2434 2435 2436 2437 2438 2439 2440 2441 2442 2443 2444 2445 2446 2447 2448 2449 2450 2451 2452 2453 2454 2455 2456 2457 2458 2459 2460 2461 2462 2463 2464 2465 2466 2467 2468 2469 2470 2471 2472 2473 2474 2475 2476 2477
volgen overwogen indien er naast de leeftijd sprake is van duidelijke comorbiditeit die de levensverwachting negatief beïnvloedt. Literatuurbespreking Uit Scandinavisch onderzoek is gebleken dat actief volgen van patiënten zonder aangetoonde metastasen die een niet curatieve behandeling of geen behandeling kregen een kanker-specifieke mortaliteit van 50% liet zien na 15 jaar. Van de 65 patiënten die meer dan 10 jaar overleefden was de mortaliteit ten gevolge van prostaatcarcinoom 63% [Aus 1995, Hugosson 1997]. In een Deens onderzoek werd gekeken naar het natuurlijk beloop bij 719 patiënten met een prostaatcarcinoom zonder behandeling [Borre 1997]. Van de groep patiënten had 31% een gelokaliseerde tumor. Ziektespecifieke overleving voor de gehele groep patiënten was na 5 jaar 38% en na 10 jaar 17%. Voor de gelokaliseerde tumoren waren deze cijfers respectievelijk 71% en 42%. Van een groep van 223 patiënten zonder behandeling, beschreven door Johansson, ontwikkelde slechts 13% metastasen na een volgtijd van 15 jaar en overleed 11%. Echter na 15 jaar stegen deze getallen duidelijk van 15 tot 44 per 1000 persoonsjaren. De kleine groep patiënten die wel behandeld was door middel van operatie of bestraling had geen betere resultaten wat betreft metastasering of overleving [Johansson 1997, 2004]. Albertsen et al hebben gekeken naar de kans op overlijden aan prostaatcarcinoom in relatie tot tumorkenmerken. Hieruit blijkt dat voor de laag-risico groep de kans te overlijden gelijk is aan die van mannen zonder aangetoond prostaatcarcinoom in dezelfde leeftijdsgroep. In een update van deze studie wordt geen toename van de mortaliteit gezien na een follow-up van meer dan 15 jaar [Albertsen 1998, 2005]. Neulander et al hebben een groep van 54 patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom gevolgd. Hormonale therapie werd gegeven bij duidelijke progressie en was noodzakelijk bij 28 patiënten [52%], waarvan 10 biochemische progressie toonden, 11 lokale progressie, 4 beide en 3 metastasen. De gemiddelde tijd tot progressie was 35 maanden. Statistisch significante voorspellende factoren waren PSA >10 ng/mL en Gleason score >6 [Neulander 2000]. McLaren et al beschreven de rol van de PSA-verdubbelingstijd (PSAdt) en de kans op klinische tumorprogressie [bepaald door middel van rectaal toucher] bij patiënten waar tot actief volgen was besloten. Circa 40% van de patiënten met een T1 en 51% met een cT2 tumor waren klinisch progressief na 2 jaar, oplopend tot 60% na 3 jaar. Ongeveer 50% van de patiënten met een PSAdt van <18 maanden toonden progressie binnen 6 maanden [McLaren 1998]. Klotz vond een mediane PSAdt van 7 jaar; 42% had een PSAdt van meer dan 10 jaar. De auteur adviseert om bij een PSAdt van minder dan 3 jaar te behandelen [Klotz 2005]. Choo et al deden een prospectieve studie naar de resultaten van actief volgen. Na 5 jaar was 70% van de patiënten nog zonder actieve behandeling. Er werd een groot verschil gevonden in PSAdt met een mediaan van ruim 6.5 jaar [Choo 2002]. Bij 88 patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom, beschreven in een artikel van Patel et al ontwikkelden 22 patiënten na mediaan 44 maanden progressie en werden vervolgens alsnog behandeld [17 prostatectomie, 13 radiotherapie en 1 hormonale behandeling]. Slechts bij één patiënt na radiotherapie ontstond vervolgens biochemische progressie [Patel 2004]. Steinberg et al concludeerden na een literatuurstudie dat actief volgen het meest verantwoord is bij patiënten met een goed [misschien ook matig] gedifferentieerd prostaatcarcinoom in een vroeg stadium en een levensverwachting van minder dan 10 jaar. Bij patiënten met een langere levensverwachting en agressieve of uitgebreide vorm van al actief volgen echter leiden tot een groter aantal sterfgevallen ten gevolge van prostaatcarcinoom [Steinberg 1998]. Bill-Axelson et al gaven recent een update van de resultaten van een eerdere gerandomiseerde studie beschreven door Holmberg tussen afwachten en radicale prostatectomie bij een groep van 695 patiënten met klinisch gedetecteerde prostaatcarcinoom. Na een mediane volgtijd van 8.2 jaar was de totale sterfte voor actief volgen en radicale prostatectomie, respectievelijk 106 en 83 patiënten en de sterfte aan prostaatcarcinoom 50 en 30. Ook was de kans op het ontstaan van metastasen lager na operatie [RR: 0.60; 95%BI: 0.42-0.86]. Patiënten met een pT1b, T1c en cT2 tumor werden geïncludeerd in deze studie, waarbij echter 76% 61
2478 2479 2480 2481 2482 2483 2484 2485 2486 2487 2488 2489 2490 2491 2492 2493
een cT2 tumor had [Bill-Axelson 2005, Holmberg 2002]. Wilt et al rapporteerden een gerandomiseerde studie waarbij door screening ontdekte patiënten met prostaatcarcinoom een radicale prostatectomie ondergingen of geobserveerd werden [Wilt, 2012] Radicale prostatectomie verminderde de algehele of prostaatcarcinoom-specifieke mortaliteit niet na 12 jaar follow-up in de laag-risico groep. Tegenwoordig wordt prostaatcarcinoom in circa 75% van de gevallen gevonden op grond van een verhoogd PSA zonder palpabele afwijking en daarmee mogelijk tenminste vijf jaar eerder gediagnosticeerd. In dat verband is een studie van Carter et al van belang, waar 81 mannen werden gevolgd met T1c prostaatcarcinoom door middel van halfjaarlijkse PSA-controle, rectaal toucher en jaarlijkse biopten [follow-up 12-58 maanden]. Bij 25 [31%] vonden zij progressie, waarvan 13 werden geopereerd [Carter 2002]. Van de Bergh et al hebben ook aangetoond dat tot 40% van de mannen met prostaatcarcinoom geen behandeling behoefden in de screeningsstudie van de ESRPC [Bergh, 2009]. Tabel 1: Samenvatting van resultaten van studies naar afwachtend beleid bij patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom Referentie Studie opzet Aantal Resultaten Belangrijkste patiënten factor/predictor Borre 1997
cohort studie
719
Hugosson1997 prospectieve studie McLaren 1998 prospectieve studie
514
Neulander 2000
prospectieve studie
Carter 2002
prospectieve studie retrospectieve studie
Patel 2004
Johansson 2004 cohort studie
2494 2495 2496
113
81 88
223
Bill-Axelson 2005
gerandomiseerde 695 studie
Wilt 2012
Gerandomiseerde 731 studie
42% ziekte-vrije overleving na 10 jaar 50% kanker-specifieke mortaliteit na 15 jaar 68% totale overleving 5 jaar zonder behandeling 52% progressie na gemiddeld 35 maanden 31% progressie bij T1c tumoren 25% progressie na gemiddeld 44 maanden daling cumulatieve progressie-vrije overleving van 45% naar 36% na >15 jaar bij onbehandelde patiënten grotere kans op kankersterfte [30 na operatie tegen 50 zonder behandeling] Geen verschil in algehele of prostaatcarcinoomspecifieke overleving
niet aangegeven
niet aangegeven PSAdt <18 maanden
IPSA >10, Gleason score 6 herhaalde positieve biopten iPSA en positieve herhalingsbiopten langere volgtijd
operatie versus geen behandeling
Uit een Nederlandse studie van Post [2001] bleek dat comorbiditeit de belangrijkste factor voor overleving was bij een cohort van 894 patiënten voor patiënten jonger dan 75 jaar. 62
2497 2498 2499 2500 2501
2502
Wat betreft de verschillende series voor actief volgen is het probleem dat er verschillende inclusiecriteria bestaan en vergelijking daarom moeilijk zal zijn. De eerste resultaten van de gerandomiseerde studies worden verwacht rond 2020. Tabel 2 N
Gemiddelde leeftijd
Criteria
Dall’Era [35]
376
62
Gleason ≤3+3, PSAdt ≤0.15 ng/dL, ≤T2, ≤33% biopten positief, ≤ 50% biopten
Van den Berg [36]
616
66
Gleason ≤3+3, PSA ≤10 ng/mL, PSAdt ≤0,2 ng/dL, ≤T2, ≤2 biopten positief
Van As [37]
326
67
Gleason ≤3+4, PSA ≤15 ng/mL, ≤T2a, ≤50% biopten positief
Soloway [38]
230
64
Gleason ≤6, PSA ≤10 ng/mL, ≤T2, ≤2 biopten positief, ≤ 20% biopten positief
Klotz [34]
453
70
Gleason ≤6, PSA ≤10 ng/mL [tot 1999: Gleason ≤3+4, PSA ≤15 ng/mL], <3 biopten positief, <50% elk biopt
Tosoain [39]
633
66
Gleason ≤3+3, PSAdt ≤0.15 ng/mL, T1, ≤2 biopten positief, ≤50% biopten
Adamy [40]
238
64
Gleason ≤3+3, PSA ≤10 ng/mL, ≤T2a, ≤3 biopten positief, ≤50% lengte
Tabel 3 Progressie Mediane Biopsie follow-up [%]
Overleving [%]
PSA /
Verzoek
PSAdt
patiënt
OS
CSS
PFS
[maanden]
2503 2504 2505 2506 2507
Dall’Era [35]
47
35
5
8
97
100
54
Van den Berg [36]
52
-
13
18
91
100
68
Van As [37]
22
13
18
2
98
100
73
Soloway [38]
32
10
-
-
100
100
73
Klotz [34]
82
9
14
3
68
97
70
Tosoain [39]
32
14
-
9
98
100
54
Adamy [40]
22
13
14
11
-
-
-
PSAdt: PSA verdubbelingstjd; OS: algehele overleving; CSS: kanker-specifieke overleving; PFS: progressie-vrije overleving
Conclusies Niveau 2
Het is aannemelijk dat bij een gelokaliseerd prostaatcarcinoom actief volgen niet tot een hogere sterfte leidt dan operatieve behandeling; wel is de ziekte-specifieke sterfte hoger. A2 Bill-Axelson 2005, B Hugoson 1997, Johansson 1997 63
Niveau 2
Het is aannemelijk dat actief volgen verantwoord is bij mannen met een laag-risico prostaatcarcinoom (Gleason score <7, beperkte tumoromvang en PSA <10 ng/mL). B Wilt 2012, Albertsen 1998, Steinberg 1998
2508 2509 2510 2511 2512 2513 2514 2515 2516 2517 2518 2519 2520 2521 2522 2523 2524 2525 2526 2527 2528 2529 2530 2531 2532 2533 2534 2535 2536 2537 2538 2539 2540 2541 2542 2543 2544 2545 2546 2547 2548 2549 2550 2551 2552 2553 2554 2555
Overwegingen Het is belangrijk een onderscheid te maken tussen actief volgen en waakzaam afwachten. Bij het eerste beleid zal bij progressie altijd nog een behandeling met curatieve intentie plaatsvinden en bij het tweede beleid zal pas behandeld worden als er symptomatische progressie optreedt. Het laatste beleid zal bij dit stadium van prostaatcarcinoom in de meeste gevallen gevolgd worden bij patiënten op oudere leeftijd of indien er sprake is van significante comorbiditeit. Uit de Canadese studie van Klotz et al [2005] en screeningsstudies kan afgeleid worden dat bij patiënten met gunstige prognostische factoren overbehandeling voorkomen moet worden. Als het niet behandelen of afwachten tot optreden van kenmerken van progressie overwogen wordt bij mannen met een laag-risico prostaatcarcinoom en een gevorderde leeftijd, moeten wellicht ook objectievere maatstaven gehanteerd worden dan alleen 'de levensverwachting' op basis van de gegevens van het bureau voor de statistiek. Comorbiditeit scores kunnen daarbij behulpzaam zijn [de Groot et al 2003]. Mannen die worden 'behandeld' volgens het principe van actief volgen lijken meer behoefte te hebben aan psychosociale ondersteuning dan mannen die behandeld worden met chirurgie of radiotherapie [Galbraith et al 2001]. 5.3 Te verwachten uitkomsten bij radicale prostatectomie Aanbevelingen Voor het bepalen van de plaats van radicale prostatectomie als behandeloptie bij patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties besproken, waaronder ook uitwendige radiotherapie en brachytherapie, afgewogen tegenover actief volgen en waakzaam afwachten. Relatie tussen volume en kwaliteit met betrekking tot radicale prostatectomie. Radicale prostatectomie wordt bij voorkeur verricht in instellingen waar deze ingreep regelmatig wordt uitgevoerd. Volgens de huidige kwaliteitsnormen van de NvU moet men minstens 20 procedures per jaar verrichten per locatie om deze ingreep te mogen verrichten. Harde criteria die deze getallen ondersteunen zijn er niet, hoewel in grotere series de morbiditeit kleiner lijkt wanneer er meer ingrepen worden verricht. Om goede resultaten te verkrijgen en te behouden is het zaak dat de procedure regelmatig door een vast team wordt verricht.
Literatuurbespreking Onder radicale prostatectomie wordt verstaan het verwijderen van de gehele prostaat inclusief [een gedeelte van] de zaadblaasjes. De behandeling kan zowel retropubisch als perineaal geschieden. Naast de open chirurgische techniek wordt [robot-geassisteerde] laparoscopische verwijdering van de prostaat in toenemende mate toegepast. Bij de zenuwsparende ingreep worden één of beide vaatzenuwstrengen dorsolateraal van de prostaat gespaard, waardoor de kans op erectiestoornissen afneemt. Dit is alleen mogelijk indien de aantoonbare tumor op ruime afstand van de vaatzenuwstreng gelegen is. Voorafgaand aan de prostatectomie kan een lymfeklierdissectie plaatsvinden. Deze ingreep is geïndiceerd, wanneer de Gleason score >7, de PSA >10 ng/mL en er sprake is van een T3 tumor]. 64
2556 2557 2558 2559 2560 2561 2562 2563 2564 2565 2566 2567 2568 2569 2570 2571 2572 2573 2574 2575 2576 2577 2578 2579 2580 2581 2582 2583 2584 2585 2586 2587 2588 2589 2590 2591
In het algemeen is de opnameduur 2-10 dagen en is er een periode van reconvalescentie. Voor Nederland zijn geen exacte cijfers bekend wat betreft deze twee zaken. Radicale prostatectomie is de therapie waartegen andere behandelingsvormen worden afgezet, met als voordelen de pathologische stagering van het tumorproces achteraf en eenvoudige biochemische controle vanwege de te verwachten niet-detecteerbare PSA waarden na operatie. In 1994 beschreven Zincke et al de 15 jaars resultaten na radicale prostatectomie bij patiënten met een klinisch beperkt carcinoom ≤T2c. De totale overleving na 10 en 15 jaar was respectievelijk 75% en 60% en gelijk aan de te verwachten mortaliteit bij een vergelijkbare leeftijdsgroep mannen zonder prostaatcarcinoom. Totale biochemisch- en klinisch recidief-vrije overleving waren na 10 en 15 jaar respectievelijk 52% en 40% en 72% en 61%. Patiënten met een hogere Gleason score hadden een slechtere overleving [93% voor Gleason score ≤3; 82% voor Gleason score 4-6; 71% voor Gleason score ≥7 na 15 jaar] [Zincke 1994]. De resultaten van Baltimore zijn beschreven door Han et al bij een groep van 2404 patiënten [behandeling in de periode 1982 tot 1999, volgperiode 1-17 jaar]. Bij 17% was sprake van een recidief, bij 9.7% alleen biochemisch, bij 7.5% klinisch. De totale ziekte-vrije overleving na 10 en 15 jaar was respectievelijk 74% en 66%. De auteurs maakten wat betreft post-operatief recidief een onderscheid in drie groepen: -Gleason score 4+3 en Gleason score 8-10; -Gleason score 3+4; en Gleason score <7, waarbij Gleason score 4+3 dezelfde resultaten had als 8 tot 10 en Gleason score 3+4 tussen de vorige groep en de groep Gleason score <7 in lag [Han et al 2001]. Hull analyseerde een groep van 1000 patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom, allen geopereerd in de periode 1983-1998 door één uroloog. De gemiddelde volgperiode was 53.2 maanden, mediaan 46.9 met een spreiding van 1 tot 170 maanden. Bij alle patiënten werd ook een lymfeklierdissectie verricht. Na 10 jaar was 75% ziekte-vrij en 84.2% vrij van metastasen. Actuariële kanker-specifieke overleving na die periode was 97.6%. Significante prognostische factoren waren initiële PSA-waarde, Gleason score en klinisch stadium. Bij 12.8% waren de resectieranden niet vrij [Hull 2002]. Langetermijn resultaten worden beschreven in een artikel van Swanson. De minimale volgtijd was 22.5 jaar. De totale overleving was gelijk bij patiënten na radicale prostatectomie en bij gezonde mannen in dezelfde leeftijdsgroep [65% overleving na 15 jaar en 23% na 25 jaar]. Van de behandelde patiënten kreeg 37% een recidief en overleed 24% aan prostaatcarcinoom. Bij patiënten met een gelokaliseerd carcinoom was de recidiefkans 27% en bij de meer gevorderde carcinomen 83%. De mediane tijd tot recidief was 7 jaar, maar bijna de helft werd pas gevonden na meer dan 10 jaar [Swanson 2002]. Tabel 4 Samenvatting van resultaten van studies naar radicale prostatectomie bij patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom Referentie Aantal Resultaten Belangrijkste patiënten factor/voorspeller Zincke 1994
3170
Han 2001
2404
Hull 2002
1000
Swanson 2002 131
52% recidief-vrije overleving na 10 jaar en 40% na 15 jaar 74% recidief-vrije overleving na 10 jaar en 66% na 15 jaar 75% recidief-vrije overleving na 10 jaar Volgtijd minimaal 22.5 jaar. Gelijke overleving met gezonde mannen van zelfde leeftijd.
Gleason score [<4; 4-6; >6]
Gleason score [4+3 tot 10; 3+4; <7] iPSA; Gleason score en klinisch stadium Meer recidieven bij lokaal gevorderd carcinoom en bij hoger gegradeerde tumoren
2592 65
2593 2594 2595 2596 2597 2598 2599 2600 2601 2602 2603 2604
De resultaten van laparoscopische prostatectomie, al dan niet met de operatierobot, lijken bemoedigend, maar de volgtijd is nog betrekkelijk kort. De opnameduur kan met deze behandeling verminderd worden, evenals de reconvalescentie periode. De uitkomsten lijken gelijk aan die van open chirurgie, hoewel de bijwerkingen bij robot-geassisteerde minder lijken [Guillonneau et al 2003, Ficarra 2009, Tewari 2012, Novarra 2011].
2605 2606 2607 2608 2609 2610 2611 2612 2613 2614 2615 2616 2617
Hu et al berichtten over een serie van 358 laparoscopische procedures [met en zonder robot] en zij concludeerden dat de chirurg een belangrijke rol speelde met betrekking tot het aantal complicaties, maar de morbiditeit verschilde niet veel in vergelijking met de open procedure [Hu 2006]. De postoperatieve mortaliteit is bij de open procedure laag. Meer relevante uitkomstmaten zijn de kans op morbiditeit of complicaties en de kans op adjuvante hormonale therapie.
2618 2619 2620 2621 2622 2623 2624 2625 2626
Relatie tussen volume en kwaliteit met betrekking tot radicale prostatectomie Het effect van volume bij radicale prostatectomie wegens prostaatcarcinoom is in een paar studies onderzocht voor de open procedure. Met betrekking tot de laparoscopische techniek zijn er geen goede studies voorhanden, maar over het algemeen wordt een leercurve van 50 procedures aangehouden en vervolgens dient deze procedure regelmatig uitgevoerd te worden door een vast team [Vasdev 2012].
Volume op het niveau van het ziekenhuis: Uit een aantal studies blijkt een statistisch significant omgekeerde relatie tussen het volume van open radicale prostatectomieën en de mortaliteit, kans op complicaties of adjuvante hormonale therapie. Het effect op de mortaliteit is in absolute zin echter zeer gering. Ook de effecten op de andere uitkomstmaten zijn beperkt. Tabel 5 Overzicht van studies naar prostatectomie op ziekenhuisniveau Referentie Land Aantal Uitkomstmaat Aantal patiënten/ ingrepen ziekenhuizen per jaar Ellison, 2000 VS 66693/1334 OR [95%BI] <25 ziekenhuis 25 - 54 mortaliteit >54 Begg, 2002 VS 11522/403 % 30-dagen 1-33 mortaliteit / % 34-61 post-operatieve 62-107 complicaties 114-252 Hu, 2003 VS 2292/1210 Adjusted odds <60 ratio ziekenhuis >60 complicaties Ellison, 2005 VS 12635/348 % adjuvante 1-33 hormonale 34-61 therapie / 62-107 adjusted Hazard 108-303 Ratio
Resultaten
1.78 [1.2-2.7] 1.71 [1.2-2.6] 1.0 0.5 / 32 0.5 / 31 0.5 / 30 0.5 [NS]/ 27 1.0 0.84 [NS] 34.7 / 1.25 32.8 / 1.11 33.4 / 1.03 36.9 / 1.0
Volume op het niveau van de arts: Twee van de bovengenoemde studies hebben ook expliciet gekeken naar het effect van volume op niveau van de arts/chirurg. In beide studies werd een relatie tussen het volume en het percentage complicaties gevonden.
66
2627
2628 2629 2630
Tabel 6 Overzicht van studies naar prostatectomie op artsniveau Referentie Land Aantal Uitkomstmaat Aantal patiënten/ ingrepen ziekenhuizen per jaar Begg, 2002 VS
11522/999
Hu, 2003
2292/1788
1-10 11-19 20-32 33-121 <60 >60
0.4 / 32 0.5 / 31 0.5 / 30 0.5 / 26 [NS] 1.0 0.53 [0.32-0.89]
Conclusies Niveau 2
Niveau 2
Niveau 4
Niveau 2
Niveau 4
2631 2632 2633 2634 2635 2636 2637 2638 2639 2640
VS
% 30-dagen mortaliteit / % postoperatieve complicaties Adjusted odds ratio [95%BI] ziekenhuis complicaties
Resultaten
Het is aannemelijk dat de 10-jaars (totale) overleving van patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom na radicale prostatectomie ongeveer 75% is en de 15-jaars overleving ongeveer 60% en daarmee gelijk aan de te verwachten overleving bij mannen in dezelfde leeftijdsgroep zonder kanker. De ziektevrije overleving 10 jaar na radicale prostatectomie is ongeveer 75%. B Zincke 1994, Han 2001, Hull 2002, Swanson 2002, Stephenson 2011 Er zijn aanwijzingen dat er na een radicale prostatectomie minder complicaties zijn, wanneer deze operatie uitgevoerd wordt in een hoog-volume ziekenhuis en door een uroloog (team) die de ingreep regelmatig verricht. B Ellison 2000, Hu 2006, Begg 2002 De werkgroep is van mening dat er geen relatie is aangetoond tussen oncologische resultaten en aantal verrichte procedures (open of laparoscopisch). Er zijn geen aanwijzingen voor verschillen in oncologische resultaten na open, laparoscopische of robot-geassisteerde operaties. A2 Ficarra 2009, Tewari 2012 Volgens de NvU kwaliteitsnormen wordt het aanbevolen om tenminste 20 procedures per jaar te verrichten.
Welk type operatie geeft de beste resultaten? Zoals boven beschreven kan een radicale prostatectomie op verschillende manieren uitgevoerd worden: open, laparoscopisch en met behulp van de operatierobot (Robot-geassisteerde laparoscopische prostatectomie-RALP). Verschillende meta-analyses zijn uitgevoerd op de beschikbare data; het aantal gerandomiseerde studies is echter beperkt. In een meta-analyse van Novara et al [2012] blijken de oncologische resultaten, d.w.z. positieve snijvlakken en biochemische recidieven, gelijk bij de verschillende operatietechnieken. In een metaanalyse van Tewari et al [2012] is het aantal positieve snijvlakken significant lager met de RALP t.o.v. laparoscopie en open chirurgie. 67
2641 2642 2643 2644 2645 2646 2647 2648 2649 2650 2651 2652 2653 2654 2655 2656 2657 2658 2659 2660 2661 2662
In een tweede meta-analyse van Novara et al [2012] werd gekeken naar de perioperatieve complicaties. Het bloedverlies en aantal bloedtransfusies is significant lager bij een RALP t.o.v. een open operatie. Het aantal bloedtransfusies is ook significant lager bij een RALP t.o.v. de laparoscopische ingreep. Ficarra et al [2012-2] onderzochten de erectiele functie 12 maanden na een operatie en vonden significant minder erectiele disfunctie na RALP t.o.v. de open operatie. Het verschil tussen RALP en laparoscopie was niet significant verschillend. In een tweede meta-analyse van Ficarra et al [2012-1] werd de urine continentie 12 maanden na de operatie vergeleken. Deze bleek significant beter te zijn na RALP dan na een laparoscopische operatie (OR: 2.39; p = 0.006) of open operatie (OR: 1.53; p = 0.03) te zijn. In een gerandomiseerde studie werd de erectiele functie 12 maanden na operatie vergeleken in 128 mannen geopereerd met de robot (n=64) en de conventionele laparoscopie (n=64) [Asimakopoulos 2011]. De mogelijkheid om tot coïtus te komen was significant beter na RALP (32% vs. 77%, P < 0.0001). Porpiglia et al [2013] vergeleken in een gerandomiseerde studie RALP met laparoscopie. In beide armen werden 60 patiënten geïncludeerd. De continentie was 3 maanden na de operatie 80% in de RALP groep en 61.6% in de laparoscopie groep (p = 0.044) en na 1 jaar was de continentie respectievelijk 95% en 83.3% (p = 0.042). Onder de pre-operatief potente mannen was het herstel van de erectiele functie 80% na RALP en 54.2% (p = 0.020) na conventionele laparoscopie. Conclusies Niveau 2
Niveau 1
Er zijn aanwijzingen dat het aantal positieve snijvlakken lager is na RALP dan na open prostatectomie of conventionele laparoscopie. A Tewari 2012 Het is aangetoond dat de continentie 12 maanden na operatie significant beter is na RALP vergeleken met laparoscopische of open operatie.
Niveau 1
A Ficarra 2012-1, A Ficarra 2012-2, A Asimakopoulos 2011 Het is aangetoond dat het aantal bloedtransfusies na RALP lager is dan na laparoscopische of open operatie.
Niveau 2
A Novara 2012 Het is aannemelijk dat het herstel van erectiele functie sneller is na RALP in vergelijking met laparoscopische operatie. B Porpiglia 2013
2663 2664 2665 2666 2667 2668 2669 2670 2671 2672 2673 2674 2675
Overwegingen Resultaten na radicale prostatectomie zijn afhankelijk van T-stadium, iPSA en Gleason score en van de chirurgische ervaring. Bedacht moet worden dat veel grote series resultaten geven van patiënten die behandeld werden in de tijd dat er nog geen uitgebreide stagering mogelijk was door beperkte beeldvorming, nog niet bekend zijn van PSA-bepalingen en ontbreken van de Gleason indeling. Het is noodzakelijk dat de operaties door een vast team uitgevoerd worden en dat minimaal 20 procedures per jaar verricht worden en dat de gegevens van de operatie ingevoerd worden in de landelijke database. Belangrijk is dat bij de voorlichting aan de patiënt de eigen resultaten van de chirurgische behandeling besproken worden. 5.4 Te verwachten uitkomsten bij uitwendige radiotherapie 68
2676 2677 2678 2679 2680 2681 2682 2683 2684 2685 2686 2687 2688 2689 2690 2691 2692 2693 2694 2695 2696 2697 2698 2699 2700 2701 2702 2703 2704 2705 2706 2707 2708 2709 2710 2711 2712 2713 2714 2715 2716 2717 2718 2719 2720 2721 2722 2723 2724 2725 2726 2727 2728
Aanbevelingen Voor het bepalen van de plaats van uitwendige radiotherapie als behandeloptie bij patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties besproken, waaronder ook radicale prostatectomie en brachytherapie, afgewogen tegenover actief volgen of waakzaam afwachten. Relatie tussen volume en kwaliteit m.b.t. uitwendige radiotherapie. Besloten wordt om de NvU adviezen te gebruiken, dat wil zeggen tenminste 20 behandelingen per centrum per jaar, alhoewel onderbouwing hiervoor ontbreekt. Wel is het aan te bevelen met technieken te behandelen die het volume bestraald gezond weefsel zo laag mogelijk houden, aangezien er een relatie bestaat tussen late toxiciteit en het volume bestraald gezond weefsel. Literatuurbespreking De uitwendige radiotherapie behandeling is voor alle risicogroepen met lokaal prostaatcarcinoom mogelijk. Moderne bestralingstechnieken, zoals Intensity Modulated Radiotherapy [IMRT], Image Guided Radiotherapy [IGRT] en Volumetric Modulated Arc Therapy [VMAT]. Tomotherapie of Rapid Arc, maken het mogelijk het doelgebied zeer nauwkeurig en tot hoge dosis te bestralen met goede sparing van kritieke organen. De totale behandeling neemt 6-8 weken in beslag en wordt poliklinisch uitgevoerd. Een dosis van 78-80 Gy, of biologisch equivalent, is gewenst. Minstens 5 gerandomiseerde gecontroleerde studies hebben aangetoond dat dosisescalatie leidt tot een verbeterde uitkomst voor de verschillende risicogroepen [zie tabel 1] [Dearnaley 2007] [Zietman 2010] [Kuban 2011] [AlMamgani 2011] [Beckendorf 2011]. Vier van deze studies gebruikten in de dosis escalatie arm een dosis tussen 78-80 Gy, alleen de Engelse MRC studie gebruikte een wat lagere dosis [74 Gy]. Een dosis van 78-80 Gy geeft een significant langere ziekte-vrije overleving in vergelijking met een dosis ≤70 Gy bij een acceptabele toename in toxiciteit. Mogelijk dat dosis escalatie boven een dosis van 80 Gy een nog betere uitkomst geeft, er is fase I-II en retrospectief onderzoek dat die kant uit wijst. Er is echter nog geen goed gerandomiseerd fase III onderzoek dat deze vraag op dit moment kan beantwoorden. Vrijwel alle gerapporteerde uitkomsten na uitwendige radiotherapie zijn gebaseerd op fractiegroottes in de range 1.8-2.5 Gy. Er zijn het afgelopen decennium een aantal publicaties verschenen die veronderstelden dat de α/β ratio voor het prostaatcarcinoom laag zou zijn. Dit zou kunnen betekenen dat hypofractionering, hier gedefinieerd als fractiegrootte >2.5 Gy, leidt tot een betere uitkomst [Fowler 2001; Brenner 2002]. Een ander voordeel is dat bij hypofractionering de patiënt minder vaak hoeft te worden bestraald. De vraag of hypofractionering inderdaad veilig en even effectief of effectiever is dan normaal gefractioneerde radiotherapie, moet echter nog worden beantwoord. Er zijn momenteel geen goede gepubliceerde fase III studies voorhanden. De enige gepubliceerde gerandomiseerde fase III studie heeft onvoldoende power om de vragen over effectiviteit en veiligheid van hypofractionering te kunnen beantwoorden. [Arcangeli 2011, Vogelius 2011]. Het is aannemelijk dat er een dosis volume-effect relatie bestaat tussen late toxiciteit en het volume bestraald gezond weefsel bij radiotherapie voor het prostaatcarcinoom. Dit is vooral het geval voor bestraling-geïnduceerde rectumtoxiciteit. In de Nederlandse CKVO 96-10 trial vond men dat rectaal bloedverlies na radiotherapie voor het prostaatcarcinoom gecorreleerd is met het volume van het rectum dat een dosis ontvangt van ≥55–65 Gy [Peeters 2006]. In een uitgebreid review artikel vond men dat het volume van het rectum dat een dosis ontvangt van ≥60 Gy consistent is geassocieerd met het risico op graad ≥2 rectumtoxiciteit of rectaal bloedverlies [Michalski 2010]. Hoewel minder sterk, lijkt er ook een dosis-volume effect relatie te gelden voor de blaastoxiciteit en erectiele disfunctie 69
2729 2730 2731 2732 2733 2734 2735 2736 2737 2738 2739 2740 2741 2742 2743 2744 2745 2746 2747 2748 2749 2750 2751 2752 2753 2754 2755 2756 2757 2758 2759 2760 2761 2762 2763 2764 2765 2766 2767 2768 2769 2770 2771 2772 2773 2774 2775 2776 2777 2778 2779 2780
[MacRoach 2010] [Viswanathan 2010]. Het is dus van belang bij een prostaatbestraling de dosis op de omringende gezonde organen zo laag mogelijk te houden. Met moderne technieken zoals IMRT en IGRT neemt het bestraald volume gezond weefsel bij radiotherapie af t.o.v. de “oude” technieken zoals 3D conformatie radiotherapie [3DCRT]. Een directe vergelijking van IMRT/IGRT met oudere technieken heeft niet plaats gevonden en zal ook niet meer gaan plaatsvinden. Het lijkt onhaalbaar en onethisch een dergelijke studie uit te voeren. Uit diverse retrospectieve of subgroep analyses blijkt dat de toxiciteit met de invoering van IGRT en IMRT significant en substantieel afneemt zonder verlies aan effectiviteit. Al-Mamgani et al vonden in de Nederlandse CKVO 96-10 trial een 20% incidentie van ≥graad 2 rectumtoxiciteit voor IMRT vs. 60% voor 3DCRT [p = 0.001] [Al-Mamgani 2009]. Zelefsky et al vonden na 3 jaar met IMRT vs. 3DCRT een 2% vs. 14% incidentie van late GI ≥graad 2 toxiciteit [p = 0.005] voor 3DCRT tot een zelfde dosis [Zelefsky 2001]. De positie van de prostaat binnen het lichaam varieert aanzienlijk als gevolg van verschillen in blaasen rectum volume. Als men hiervoor niet corrigeert, is een aanzienlijke marge van 1 cm of meer om de prostaat nodig om er zeker van te zijn dat men de prostaat niet mist [Van Herk 2005] [Litzenberg 2006]. Een dergelijke marge is niet aantrekkelijk uit het oogpunt van toxiciteit [zie boven]. Met image guided radiotherapie [IGRT] wordt hier bedoeld dat men corrigeert voor positie veranderingen van de prostaat. IGRT voor prostaatcarcinoom kan op verschillende manieren worden toegepast, off-line, online, met prostaatmarkers of cone beam CT [CBCT]. Er valt geen uitspraak te doen over welke strategie het beste is, alle strategieën leiden tot een substantiële afname van de marge, en dus het bestraald volume gezond weefsel, terwijl het doelgebied een adequate dosis krijgt. [Nijkamp 2007] [van der Heide 2007] [Langenhuijsen 2011] Bovendien zijn er aanwijzingen dat men zonder IGRT tumor mist. Zelefsky et al vonden voor hoog-risico prostaatcarcinoom een significante verbetering in de uitkomst wat betreft biochemische controle voor IGRT vs. bestraling zonder image guidance [Zelefsky 2012]. Heemsbergen et al. en de Crevoisier et al vonden een significante afname in biochemische controle en een toename in klinische recidieven bij patiënten die door een groot rectum volume een groter risico hadden op variatie van de positie van de prostaat [de Crevoisier 2005, Heemsbergen 2007. Relatie tussen volume en kwaliteit met betrekking tot uitwendige radiotherapie. Er zijn geen gegevens beschikbaar over dit onderwerp. Het is wel zo dat de meer recente bestralingstechnieken zoals IMRT en IGRT de voorkeur hebben, omdat zonder deze technieken een duidelijke toename van bijwerkingen en complicaties verwacht moet worden en mogelijk zelfs een verminderde uitkomst bij onvoldoende marges zonder IGRT (zie voorgaande). Zie Hoofdstuk nazorg en nacontrole. De uitkomsten na uitwendige radiotherapie zijn samengevat in tabel 1. De gerapporteerde uitkomsten na uitwendige radiotherapie variëren nogal naar gelang patiënten selectie [laag-, matig-, of hoog-risico prostaatcarcinoom], de gegeven dosis [wel/geen dosis escalatie], wel/geen [neo]adjuvante hormonale therapie en het jaartal van publicatie. Bedacht moet worden dat veel van de resultaten in de gerapporteerde series patiënten betreffen die behandeld werden in de tijd dat er nog geen uitgebreide stagering mogelijk was door beperkte beeldvormende apparatuur en nog geen moderne bestralingstechnieken voor handen waren. Een grote serie uit het MD Anderson Cancer Center van 2675 patiënten, waarbij de patiënten werden onderverdeeld in 3 behandelperiodes: 1987-1993 [n=722], 1994-1999 [n=828], en 2000-2007 [n=1125], liet zien dat de ziekte-vrije overleving na uitwendige radiotherapie de afgelopen 20 jaar voor alle patiëntengroepen significant is verbeterd [Kim 2012]. Een grote serie uit het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center rapporteerde een 7-jaars biochemisch-vrije overleving van 90% voor het laag-risico, 72% voor het matig-risico en 54% voor het hoog-risico prostaatcarcinoom [Zelefsky 2008]. Er zijn nog geen grote series met een lange follow-up [10 jaar] na hoge dosis RT [≥78 Gy] voorhanden. Een kleinere serie uit het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center rapporteerde een 10-jaar biochemisch-vrije overleving van 81% voor het laag-risico,
70
2781 2782 2783 2784 2785
78% voor het matig-risico en 62% voor het hoog-risico prostaatcarcinoom na hoge dosis radiotherapie [Alicikus 2011]. Conclusies Niveau 1
Niveau 2
Niveau 2
Niveau 2
Het is aangetoond dat een dosis van 78-80 Gy, of biologisch equivalent, tot een betere ziekte-vrije overleving leidt dan doses ≤70 Gy bij een acceptabele toename in toxiciteit. A: Dearnaley 2007, Zietman 2010, Kuban 2011, Al-Mamgani 2011, Beckendorf 2011 Het is aannemelijk dat er een dosis-volume effect relatie bestaat voor bestraling-geïnduceerde toxiciteit bij de prostaat: hoe kleiner het volume bestraald gezond weefsel, hoe lager de kans op lange termijns toxiciteit. B: Peeters 2006, Roach 2010, Viswanathan 2010, Michalski 2010. Het is aannemelijk dat door de toepassing van IGRT, waarbij wordt gecorrigeerd voor positie veranderingen van de prostaat, bestraald kan worden met kleinere marges wat leidt tot kleinere volumina bestraald gezond weefsel en een afname in late toxiciteit. B: Zelefsky 2012, Nijkamp 2007, van der Heide 2007, Langenhuijsen 2011, de Crevoisier 2005, Heemsbergen 2007. Het is aannemelijk dat, afhankelijk van de risicogroep, laag-, matig-, of hoog-risico, de gegeven dosis ≤70 Gy vs. 78-80 Gy en wel/geen adjuvante hormonale therapie, de ziekte-vrije overleving van patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom na uitwendige radiotherapie varieert. De 5-jaars ziekte-vrije overleving na 78-80 Gy uitwendige radiotherapie is ongeveer 6490%, de 7-jaars ziekte-vrije overleving 54-90% en de 10-jaars ziekte-vrije overleving 40-80%. B: Dearnaley 2007, Zietman 2010, Kuban 2011, Al-Mamgani 2011, Beckendorf 2011, Zelefsky 2008, Alicikus 2011
2786 2787 2788 2789 2790 2791 2792 2793 2794 2795 2796 2797 2798 2799 2800 2801 2802
Overwegingen Meerdere gerandomiseerde studies hebben laten zien dat een dosisverhoging tot 78-80 Gy een betere lokale controle geven dan lagere doses. Om die reden wordt deze totaaldosis als een minimale eis voor uitwendige radiotherapie beschouwd. Deze is echter in de diverse studies verkregen verdeeld in fracties met een grootte van ongeveer 2 Gy. Er zijn op dit moment meerdere studies gaande die gelijkwaardigheid van hypofractionering proberen aan te tonen. Bij hypofractionering is de biologische effectiviteit per fractie groter en zal de totale dosis in Gy afnemen. Op dit moment zijn er nog te weinig wetenschappelijke resultaten beschikbaar om gelijkwaardigheid met betrekking tot klinische uitkomst en toxiciteit aan te tonen. De hypofractionering in studies gaat zelfs tot maar enkele fracties [bijvoorbeeld 5 fracties], waar op afgelopen ASTRO congres [2012] vele abstracts over zijn beschreven met lange termijn resultaten (3 jaar) en met vele patiënten (>1000). De toegenomen technische mogelijkheden voor hoge precisie bestraling worden over het algemeen geschaard onder de term beeldgestuurde bestraling (Image Guided RadioTherapy, IGRT). Toch zijn er legio alternatieven om veilig een zeer hoge dosis te kunnen geven, zoals bijvoorbeeld met Cyberknife, radio-emitterende markers en HDR. Er is om die reden geen eenduidig advies te geven 71
2803 2804 2805 2806 2807 2808 2809
over technische eisen. De gekozen techniek is te vertalen in getallen rondom precisie, inter- en intrafractie beweging, positieverificatie protocol en gebruikte marges. Daarnaast lijkt het gebruik van MRI, naast de standaard CT, van meerwaarde te kunnen zijn, bijvoorbeeld doordat de positie van de tumor relatief ten opzichte van bestralingsveld zichtbaar is. Hoewel meerwaarde hiervan logisch lijkt, is dit niet wetenschappelijk aangetoond en kan om die reden niet worden geëist in deze richtlijn. In de klinische praktijk blijken op dit moment vrijwel alle Nederlandse radiotherapie afdelingen het gebruik van MRI al als standaard te zien bij de behandeling.
72
2810
Tabel 7 Auteurs, jaartal
Mate Studie type van bewijs A Gerandomiseerd fase III
Populatie [incl. steekproefgrootte] 669
Inclusie criteria
Interventie
Resultaat
T2-T4N0M0
78 vs. 68 Gy
Kuban 2011
A
Gerandomiseerd fase III
301
T1b-T3N0M0
78 vs. 68 Gy
5-jaar biochemisch-vrije overleving: 64% vs 54% 7-jaar biochemisch-vrije overleving: 56% vs. 45% [p = 0.03] 10-jaar biochemisch-vrije overleving PSA ≤10: 76% vs.70% PSA >10: 74% vs 43%
Zietman 2010
A
Gerandomiseerd fase III
390
T1b-T2b en PSA <15
79.2 vs. 70.2 Gy
10-jaar biochemisch-vrije overleving 83.3% vs. 68.7%
Beckendorf A 2011 Dearnaley A 2007
Gerandomiseerd fase III Gerandomiseerd fase III
306
80 vs. 70 Gy
843
T1b-T3aN0M0 PSA <50 T1-T3bN0M0
5-jaar biochemisch-vrije overleving 76.5% vs. 68% 5-jaar biochemisch progressie-vrije overleving 71% vs. 60 %
Zelefsky 2008
C
Retrospectief
2047
T1-T3N0M0
66–86.4 Gy
Alicikus 2011
C
Retrospectief
170
T1-T3N0M0
81 Gy
AlMamgani 2011
74 vs. 64 Gy
Opmerkingen, commentaar
Voor PSA >10 ook de ziekte-specifieke overleving significant beter 96% vs. 84% 50.4 Gy fotonen Surdosage mbv protonen
Alle patiënten kregen 6 maanden [neo]adjuvante hormonale therapie [LHRH]
7-jaar biochemisch-vrije overleving: Laag-risico: 90% Matig-risico: 72% Hoog-risico: 54% 10-jaars biochemisch-vrije overleving: laag-risico: 81% matig-risico: 78% hoog-risico: 62%
73
2811 2812 2813 2814 2815 2816 2817 2818 2819 2820 2821 2822 2823 2824 2825 2826 2827 2828 2829 2830 2831 2832 2833 2834 2835 2836 2837 2838 2839 2840 2841 2842 2843 2844 2845 2846
2847 2848 2849 2850 2851 2852 2853
5.5 Te verwachten uitkomsten bij inwendige radiotherapie (brachytherapie) Aanbevelingen Voor het bepalen van de plaats van brachytherapie als behandeling bij patiënten met gelokaliseerd prostaatcarcinoom worden de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties besproken, waaronder ook radicale prostatectomie en uitwendige radiotherapie, afgewogen tegenover actief volgen en waakzaam afwachten. Relatie tussen volume en kwaliteit met betrekking tot brachytherapie De werkgroep adviseert dat brachytherapie regelmatig wordt verricht om voldoende ervaring te behouden en om te kunnen gaan met eventuele complicaties na de behandeling. Er wordt voor gekozen om de NvU adviezen te volgen die ook gelden voor radicale prostatectomie, namelijk ten minste 20 ingrepen per centrum per jaar, alhoewel onderbouwing hiervoor ontbreekt. Literatuurbespreking Hoewel brachytherapie bij het prostaatcarcinoom al lang wordt toegepast, is pas na 1982 met de invoering van de perineale echogeleide techniek deze behandelingsvorm sterk in de belangstelling gekomen. Met de transrectale echografie kan de prostaat zichtbaar gemaakt worden en kunnen nauwkeurig holle naalden in de prostaat geplaatst worden. Via deze naalden worden dan radioactieve zaadjes(I-125) in de prostaat achtergelaten. De huidige intra-operatieve planningssystemen maken een optimale dosisverdeling binnen de prostaat mogelijk met gedeeltelijke sparing van urethra en rectum [Nag 2001, Zelefsky 2003]. De behandeling geschiedt meestal in dagopname. Contraindicaties voor brachytherapie zijn recente TURP, matig tot ernstige mictiklachten (IPSS >15 International Prostate Symptom Score), slechte uroflowmetrie (Qmax <15 mL/sec), residu >200cc en groot prostaatvolume (>50cc), omdat dan de kans op bijwerkingen aanzienlijk toeneemt of een optimale implantatie niet mogelijk is [Ash 2000]. Op dit moment zijn vele uitgebreide lange-termijn resultaten beschreven van low-dose rate [LDR] brachytherapie [tabel 8]. Er zijn aanwijzingen dat HDR monotherapie dezelfde effectiviteit heeft, maar dit wordt over het algemeen gefractioneerd gegeven. Er zijn vrijwel geen studies verricht naar LDR voor hoog-risico prostaatcarcinoom. Over het algemeen wordt hiervoor uitwendige radiotherapie toegediend in combinatie met eventueel HDR brachytherapie om de dosis op de tumor te verhogen Tabel 8 Biochemische controle na LDR brachytherapie als monotherapie Referentie aantal mediane follow- 10-jaars ziekte-vrije 10 jaar ziekte-vrije patiënten up overleving, overleving, laag- risico matig-risico prostaatcarcinoom prostaatcarcinoom Morris 2012 1006 7.5 jaar 97% 94% Hinnen 2009 921 9 jaar 96% 87% Zelefsky 2007 2693 8 jaar 92% 86% Sylvester 2011 215 15 jaar 15-jaar: 86% 15-jaar: 80% Henry 2010 1298 5 jaar 80% 72% Het gebruik van andere bronnen dan I-125 lijkt weinig verschil te geven met de resultaten van de behandeling met I-125 en deze worden in Europa weinig toegepast [Blasko 2000]. Een prostaatvolume van meer dan 50cc kan gereduceerd worden door een kortdurende hormonale voorbehandeling [3 tot 6 maanden], waardoor het volume met 30-50% kan afnemen en brachytherapie alsnog kan worden uitgevoerd [Kucway 2002]. Wel is er dan meer kans op mictieklachten na behandeling. 74
2854 2855 Niveau 2
Niveau 2
Het is aannemelijk dat de 10 jaars ziekte-vrije overleving bij patiënten met een laag- tot matig-risico gelokaliseerd prostaatcarcinoom na brachytherapie respectievelijk 95% en 90% bedraagt. B: Morris 2012, Hinnen 2009, Zelefsky 2007, Sylvester 2011, Henri 2010 Het is niet aannemelijk dat uitwendige radiotherapie plus brachytherapie bij patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom betere resultaten geeft bij de laag- en matigrisicogroep patiënten, terwijl de morbiditeit wel lijkt toe te nemen. Mogelijk is er een subgroep binnen de matig-risico groep die hier wel voordeel van zou kunnen hebben. B Blasko 2000, Potters 2003, Merrick 2005
2856 2857 2858 2859 2860 2861 2862 2863 2864 2865 2866 2867 2868 2869 2870 2871 2872 2873 2874 2875 2876 2877 2878 2879 2880 2881 2882 2883 2884 2885 2886 2887 2888 2889 2890
Overwegingen Brachytherapie heeft, net als uitwendige radiotherapie, zeer veel technische mogelijkheden die op zich verschillend zijn in uitvoering. Zo zijn er verschillen in bronsoort, bronactiviteit, totale dosis, marges en bijvoorbeeld verschillen in bronposities in de prostaat. Of dit de klinische resultaten zal beïnvloeden zal waarschijnlijk nooit wetenschappelijk kunnen worden aangetoond. Er worden eisen gesteld ten aanzien van de kwaliteit, zoals dosimetrie analyse post-implantatie. Deze eisen staan uitgebreid beschreven in de internationale richtlijnen van ESTRO-EAU, ABS, AAPM en andere. In deze eisen staat het gebruik van MRI om de behandeling te plannen niet beschreven aangezien wetenschappelijke winst hiervan nog niet is aangetoond. Toch lijkt het logisch de getoonde positie van de tumor in relatie tot de prostaat mee te nemen bij het uitvoeren van het een brachytherapie procedure. 5.6 Te verwachten uitkomsten bij (neo)adjuvante hormonale therapie Aanbevelingen [Neo]adjuvante hormonale therapie in combinatie met operatie of bestraling bij patiënten met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom met een laag- of matig-risico wordt niet aanbevolen. Literatuurbespreking Er zijn weinig series waar de rol van [neo]adjuvante hormoontherapie in combinatie met radicale prostatectomie vergeleken werd aan de hand van de risico classificaties. Het lijkt echter wel dat er minder positieve snijvlakken zijn indien neo-adjuvante hormoontherapie gegeven wordt, maar dit vertaalt zich niet in een betere algehele overleving [Kumar, 2006]. De rol van (neo)adjuvante hormonale therapie is bij het gelokaliseerde prostaatcarcinoom, en zeker bij de laag-risico groep, onduidelijk [Roach 2003]. Ciezki et al onderzochten 168 mannen na radicale prostatectomie, uitwendige radiotherapie of brachytherapie op de waarde van hormonale therapie en concludeerden dat bij de laag- en matig-risico groepen geen voordeel gezien wordt van de toevoeging van hormonale behandeling [Ciezki 2004]. Merrick et al toonden aan dat hormonale therapie naast de brachytherapie geen verbetering van de resultaten gaf bij laag- en matig-risico patiënten, maar wel bij hoog-risico patiënten. Uit de EPC (Early Prostate Cancer) 22 studie is gebleken dat adjuvante behandeling met bicalutamide zelfs een negatief effect heeft op de overleving in deze groep [McLeod 75
2891 2892 2893 2894 2895 2896 2897 2898
2006]. Als er een indicatie voor hormonale therapie wordt gesteld, is een kortdurende behandeling met een LHRH agonist van zes maanden voldoende, zeker wanneer een conventionele dosis radiotherapie wordt gegeven en er een Gleason score van 7 is [d’Amico, 2011]. Er bestaan echter aanwijzingen dat een dergelijk beleid het behoud van de erectiele functie benadeelt en bij brachytherapie de curatiekans negatief beïnvloedt [Beyer 2003]. Conclusies Niveau 2
Niveau 4
Niveau 2
Het is niet aannemelijk dat [neo]adjuvante hormonale therapie in combinatie met bestraling bij patiënten met laag- en matig-risico gelokaliseerd prostaatcarcinoom bijdraagt aan de overlevingskans van de patiënt. B Roach 2003, Ciezki 2004, Merrick 2005 De werkgroep is van mening dat, als er een indicatie voor aanvullende hormonale therapie wordt gesteld, een kortdurende behandeling van zes maanden dan voldoende lijkt. [Neo]adjuvante hormoontherapie in combinatie met een radicale prostatectomie wordt niet aanbevolen bij een laag- en matig-risico gelokaliseerd prostaatcarcinoom. Kumar Cochrane review 2006
2899 2900 2901 2902 2903 2904 2905 2906 2907 2908 2909 2910 2911 2912 2913 2914 2915 2916 2917 2918 2919 2920 2921 2922 2923 2924 2925 2926 2927 2928
5.7 Beste behandeling T1-T2Nx-0 Mx-0 prostaatcarcinoom Aanbevelingen Indien er sprake is van een gelokaliseerd prostaatcarcinoom moet met de patiënt besproken worden tot welke risicogroep hij behoort en afhankelijk daarvan moeten de verschillende behandelingen besproken worden. Hierbij dienen naast de oncologische uitkomsten ook de functionele resultaten aan bod te komen. De patiënt zal ook een gesprek aangeboden krijgen bij de radiotherapeut. De eigen resultaten moeten gepresenteerd worden en niet de resultaten uit de literatuur. Er zal ook aandacht geschonken moeten worden aan mogelijke behandeling van korte- en lange-termijn complicaties. Literatuurbespreking Resultaten van diverse behandelingen gerelateerd aan de risicogroep De discussie over de beste behandeling van prostaatcarcinoom centreert zich rond de uitkomst ‘tumorcontrole’ en de beperking van bijwerkingen. De resultaten van verschillende behandelingen laten zien dat deze resultaten vooral afhangen van de risicogroep en niet van de uitgevoerde behandeling. Resultaten na 10 jaar zijn voor alle modaliteiten bekend, waaronder erg goede, bij geselecteerde populaties. Door recente innovaties bij verschillende modaliteiten wordt er, naast afname van de toxiciteit een toename van biochemische controle [BFS] en ziekte-vrije overleving [DFS] gerapporteerd. Er zijn geen gerandomiseerde studies beschreven die de verschillende behandelingsmodaliteiten vergelijken, zodat een objectieve vergelijking van de resultaten niet mogelijk is. Chirurgie. Voor de radicale prostatectomie zijn lange follow-up resultaten voorhanden [Augustin 2003]. Voor chirurgische technieken zoals zenuwsparende en laparoscopische prostatectomie al of niet robot geassisteerd worden ongeveer vergelijkbare resultaten gezien voor tumorcontrole [Ficarra 2009; Tewari 2012, Ploussard 2012]. 76
2929 2930 2931 2932 2933 2934 2935 2936 2937 2938 2939 2940 2941 2942 2943 2944 2945 2946 2947 2948 2949 2950 2951 2952 2953 2954 2955 2956 2957 2958
Uitwendige radiotherapie De standaard dosis bij uitwendige radiotherapie van het prostaatcarcinoom is, in de periode 20082013, met 10% toegenomen, met als gevolg een verbetering van de PSA-vrije overleving, de ziektespecifieke overleving, maar niet van de algehele overleving [Pollack 2002, Zietman 2005, Dearnaley 2007, Peeters 2006, Kuban 2008]. De winst is een afname van de kans op salvage- en hormoon behandeling. Met optimale techniek (IMRT en IGRT) en dosering wordt een 10-jaars PSA-vrije overleving tot 93% gerapporteerd voor de laag-risico groep en tot 70% voor de matig-risico groep [Zietman 1106]. Dankzij genoemde technieken en door de combinatie met brachytherapie is er ruimte voor nog verdere dosisescalatie. De toegevoegde waarde hiervan is aangetoond bij hoog-risico prostaatcarcinoom (3-jaar PSA-vrije overleving van 78% naar 97% na 86.4 Gy) [Zelefski 2012], maar dit dient te worden afgewacht bij laag- en matig–risico karakteristieken. Brachytherapie Bij patiënten met laag- en matig-risico gelokaliseerd prostaatcarcinoom worden resultaten gerapporteerd, vergelijkbaar met die van andere behandelmodaliteiten [Zelefski 2007, Morris 2009, Vargas 2012] met 10-jaars PSA-vrije overleving, ziekte-specifieke overleving en algehele overleving van respectievelijk 88%, 96% en 68% voor laag-risico prostaatcarcinoom en 10-jaars PSA-vrije overleving, ziekte-specifieke overleving en algehele overleving van respectievelijk 61%, 87% en 64% voor het matig-risico prostaatcarcinoom [Hinnen IJROBP 2010]. Voorafgaand aan brachytherapie wordt, om T2 van T3 tumoren te onderscheiden een MRI aanbevolen, in het bijzonder bij matig-risico patiënten. Bij patiënten met hoog-risico prostaatcarcinoom is LDR brachytherapie als monotherapie minder effectief dan gecombineerde behandeling met uitwendige radiotherapie (EBRT) en hormoontherapie [Wattson 2012]. Uit een verzameling van vele retrospectieve studies lijkt er een voordeel voor brachytherapie tegenover uitwendige radiotherapie en prostatectomie met bNED als eindpunt [Grimm, 2012]. Deze verzameling wordt echter niet gebruikt bij de internationale discussies aangezien de eindpunten in de studies en de patiëntengroepen en vele andere parameters niet vergelijkbaar waren. Tabel 9 Samenvatting resultaten verschillende behandeling naar risicogroep modaliteit risicogroep biochemische controle
chirurgie / EBRT / BT chirurgie / EBRT / BT
2959 2960 2961 2962 2963 2964 2965 2966 2967 2968 2969 2970 2971 2972 2973 2974
laag matig
na 5 jaar 80-95% 60-85%
na 10 jaar 75 - 90% 60 - 70%
Klachten door de diverse behandelingen Naast een vergelijking van de tumorcontrole, moet ook een vergelijking gemaakt worden van het risico op toxiciteit en complicaties als gevolg van de behandeling. Na behandeling van prostaatcarcinoom wordt urologische, gastro-intestinale en seksuele toxiciteit beschreven. De meeste studies corrigeren niet voor ‘base-line’ incidentie van de klachten. Klachten zoals vermoeidheid, depressie en angstige gevoelens die vaak door patiënten worden ervaren, zijn beschreven in het hoofdstuk over nazorg en nacontrole (zie Hoofdstuk 11). Klachten als gevolg van operatie Operatie leidt in 5-10% van de gevallen tot blijvende incontinentie voor urine, variërend van volledige incontinentie in een klein percentage [Stanford 2000], tot de noodzaak van het gebruik van 1 tot 3 pads per dag. Stricturen van de urethro-vesicale anastomose worden in 0.5 tot 9% gezien [Campbell 2002]. Radicale prostatectomie vergt een opname van 2-10 dagen en een reconvalescentie van enkele maanden tot een half jaar. Deze cijfers zijn gunstiger na laparoscopisch al of niet robotgeassisteerd, uitgevoerde ingrepen. 77
2975 2976 2977 2978 2979 2980 2981 2982 2983 2984 2985 2986 2987 2988 2989 2990 2991 2992 2993 2994 2995 2996 2997 2998 2999 3000 3001 3002 3003 3004 3005 3006 3007 3008 3009 3010 3011 3012 3013 3014 3015 3016 3017 3018 3019 3020 3021 3022 3023 3024
Klachten als gevolg van uitwendige radiotherapie Uitwendige radiotherapie wordt meestal goed verdragen. Tijdens en in de weken na de bestraling ontstaan er meestal mictieklachten [toename frequentie, dysurie, urge], defaecatieklachten [slijmverlies, diarree, frequente aandrang] en vermoeidheid. Deze klachten zijn grotendeels ‘self limiting’. De late toxiciteit [>90 dagen] is, ondanks een toename in de dosis, van 10% [Lips 2007] tot 20% [Zelefski 2011], wat afgenomen is ten opzichte van de eerste dosis-escalatie studies, dankzij innovaties in de bestralingstechniek [IGRT, IMRT]. Het rectumvolume dat hoge doses krijgt, is hiermee te beperken, waardoor de late GI toxiciteit [CTC 3.0] graad ≥2 is afgenomen tot 0%-15% en late toxiciteit graad ≥3 tot 1% [Michaelski 2008, Lips 2008, Pederson et al. 2012]. De incidentie van late GU toxiciteit [CTC 3.0] graad >2 na IMRT wordt gerapporteerd tot 10% en de late toxiciteit graad >3 tot 1%. Late toxiciteit wordt ook in grote mate door patiënt gerelateerde factoren beïnvloed. Het bestaan van pre-existente mictie- of defaecatieklachten, diabetes en vaatproblematiek kan de kans op toxiciteit met een factor 2.5-4 doen toenemen. Incontinentie treedt zelden op na uitwendige radiotherapie en dan vooral bij patiënten die eerder een TURP ondergingen. De kans op erectiele disfunctie na uitwendige radiotherapie is 30-85%. [Telöken 2001, Incrocci 2002]. Bij een goed gecontroleerde populatie zonder ED voorafgaande aan de bestraling [68-78 Gy] traden klachten op in tot 38% van de bestraalde patiënten [vd Wielen 2007]. Bij jongere patiënten moet de kans op een door straling geïnduceerde tumor genoemd worden. Door Baxter is gemeld dat na uitwendige radiotherapie de kans op een rectumcarcinoom 1.7 maal hoger zou zijn [Baxter, 2005]. In een studie van Pickles en Phillips [2002] werden 9890 patiënten met en 29.371 zonder radiotherapie voor prostaatcarcinoom vergeleken, waarbij er een grotere kans bleek op colorectale maligniteit en sarcoom in de bestraalde groep. Brenner keek in een grote studie naar de kans op een tweede tumor na operatie of uitwendige radiotherapie voor prostaatcarcinoom en vond dat voor beide groepen de kans kleiner was dan verwacht. Er werd ook geen duidelijk verschil gevonden tussen de twee groepen. Wel lijkt de kans op een tweede tumor bij patiënten die meer dan 10 jaar overleven na radiotherapie groter te worden [Brenner 1999]. Uitwendige radiotherapie wordt poliklinisch uitgevoerd en vergt 7-8 weken. Patiënten hebben meestal een reconvalescentie van enkele weken tot 3 maanden. De kans op erectiele disfunctie is bij uitwendige radiotherapie 50-85%. [Telöken 2001, Incrocci 2002]. Klachten als gevolg van brachytherapie De belangrijkste klacht na brachytherapie is een toegenomen mictiefrequentie met urge en dysurie, vooral gedurende het eerste jaar. Het cumulatieve risico op vroege urologische toxiciteit RTOG graad 1, 2 en 3 is 95%, 55% en 3%, respectievelijk [Zelefsky 2000]. De belangrijkste late bijwerkingen ≥graad 3 CTC zijn: urine-incontinentie: 1.5% [0-17%], ‘urinary bother’ 1-3 %, AUR; acute urineretentie: 10% [5-34%].[Anderson 2009, Gore 2009, Bottomley 2007]. Het risico op AUR is afhankelijk van prostaatvolume, pre-existente mictieklachten, neo-adjuvante hormoontherapie en protrusie van de middenkwab in de blaas [Roelofzzen, 2012]. Door hiermee rekening te houden kan het risico op een AUR worden ingeschat. De kans op incontinentie is verhoogd bij een post-implantatie TURP. Eerdere TURP geeft waarschijnlijk minder kans op incontinentie [Merrick 2004]. Aangeraden wordt tenminste 12 maanden te wachten met TURP na brachytherapie [Kollmeijer, 2005] en met brachytherapie na TURP. Darmklachten treden, door gebruik van interactieve dosisplanning tijdens de ingreep zelden op. Biopten uit het rectumslijmvlies zijn na brachytherapie relatief gecontra-indiceerd in verband met de kans op fistelvorming. De kans op erectiele disfunctie wordt sterk wisselend opgegeven, variërend van 10%-71% [Henderson 2004; Jani 2003; Raina 2003; Robinson 2002; Stone 2002; Telöken 2001]. Bij een goed gecontroleerde populatie zonder ED voorafgaande aan brachytherapie [68-78 Gy] traden klachten op in 52% [Bottomley 2007]. In een prospectief geregistreerde populatie van 129 patiënten, had van de 56% met normale erecties voor brachytherapie, na 1 jaar 62% van deze patiënten nog erecties, maar voor meer dan de helft met hulpmiddelen [Whaley 2012].
78
3025 3026 3027 3028 3029 3030 3031
Brachytherapie wordt meestal in dagverpleging uitgevoerd. De meeste patiënten kunnen vrijwel direct hun normale activiteiten hervatten. Na brachytherapie is één casus beschreven van een tweede maligniteit door Yurdakul et al. [2003]. Op grond van de beschreven studies is de kans op bijwerkingen van de verschillende behandelingsmodaliteiten samengevat. Tabel 4 Bijwerkingen van verschillende behandelmodaliteiten voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom modaliteit toxiciteit/complicaties Vroeg Laat [<90 dagen] [>90 dagen] chirurgie incontinentie 5-10% erectiele disfunctie 14-90% blaashalsstenose 0.5-9% erectiele disfunctie 50-60% uitwendige * GU: CTC gr ≥2 28-47% 10-20% bestraling GI: CTC gr ≥2 5-30% 2-17% GU: CTC gr ≥3 0-7% 1-4% GI: CTC gr ≥3 0-1% 0-2% erectiele disfunctie 50-85% brachytherapie GU: CTC gr ≥2 10-55% GU: CTC gr ≥3 [AUR] 10% GI: CTC gr ≥2 5-15% GI: CTC gr ≥3 1% GU RTOG gr ≥2** GU RTOG gr >3** erectiele disfunctie
3032 3033 3034 3035 3036 3037 3038 3039 3040 3041 3042 3043 3044 3045 3046 3047 3048 3049 3050 3051 3052 3053 3054
58% 3% 50%
* [Lips RO, 3:15 2008] ** [Zelefsky IJROBP 2000 pp 1261] De kans op definitieve tumorcontrole van de verschillende behandel modaliteiten bij het gelokaliseerde laag-risico en matig-risico prostaatcarcinoom is ongeveer gelijk. Alleen bij de hoogrisicogroep, met bij name ≥T3 tumoren, heeft brachy-monotherapie niet de voorkeur. Waakzaam afwachten en actief volgen is voor veel laag-risico patiënten een goede optie. De algehele overleving na 12 jaar wordt door lokale behandeling niet tot weinig beïnvloed bij laag-risico prostaatcarcinoom [Wilt et. al NEJM 2012 pp 203-213]. De beschreven gerandomiseerde studie betreft het vergelijken van radicale prostatectomie met observatie bij PSA gedetecteerde tumoren, in de periode van 1994-2002, maar voor de andere modaliteiten is dezelfde conclusie aannemelijk. Er lopen op dit moment meerdere onderzoeken waarbij het concept van actief volgen wordt onderzocht en hieruit komt tot nu toe naar voren dat de kans op het ontwikkelen van metastasen of overlijden ten gevolge van prostaatcarcinoom erg klein is. Bij laag- en matig-risico patiënten zal de keuze afhangen van de voorkeur van de patiënt, de inschatting van de bijwerkingen, de levensverwachting en de comorbiditeit. Er dient op grond van patiëntkarakteristieken en de beschreven uitkomsten een zo volledig mogelijke geïnformeerde keuze gemaakt te worden. Bij deze keuze gelden de volgende overwegingen: 1. Na operatie zijn de belangrijkste klachten incontinentie voor urine en ED. De kans op ED is lager wanneer een zenuwsparende ingreep kan worden uitgevoerd [50-60%]. Bij de inschatting van het operatierisico en functionele bijwerkingen is de leeftijd belangrijk.
79
3055 3056 3057 3058 3059 3060 3061 3062 3063 3064 3065
2. Na uitwendige radiotherapie kunnen er ED en darmklachten [proctitis, rectaal bloedverlies] volgen en is er een geringe kans op persisterende mictieklachten. De kans op late toxiciteit CTC graad 3 na uitwendige radiotherapie is dankzij IMRT en IGRT beperkt. Bij pre-existente mictieklachten dient vanwege de acute toxiciteit van uitwendige radiotherapie voorafgaande aan de bestraling medicatie of een TURP te worden overwogen of de mogelijkheid van een radicale prostatectomie te worden besproken. 3. Na brachytherapie ontstaan er vooral mictieklachten en ED. Pre-existente mictieklachten, een prostaatvolume boven de 50 cc en neo-adjuvante hormoontherapie zijn risicofactoren voor mictieklachten. Na 6-12 maanden is het mictiepatroon meestal gelijk aan dat van voor de behandeling. Er is een kans tot 10% op acute urineretentie. Een TURP na brachytherapie, vooral in het eerste jaar, leidt vaak tot incontinentie. Late proctitis klachten zijn uitzonderlijk.
3066 3067 3068 3069 3070 3071 3072 3073 3074
Brachytherapie is technisch niet mogelijk bij een te groot prostaatvolume, vanwege de ligging van de prostaat ten opzichte van de arcus pubis. In het algemeen wordt een maximum volume van 50 cc aangehouden. Met neo-adjuvante hormoontherapie gedurende 6 maanden kan een volumereductie worden verkregen van ongeveer 30-50% [Kucway 2002]. De kans op bijwerkingen welke gerelateerd zijn aan een groot prostaatvolume neemt hierdoor echter niet af. De rol van adjuvante hormonale therapie is bij het gelokaliseerde laag-risico prostaatcarcinoom onvoldoende om hiertoe te adviseren voor deze patiënten. In het gesprek met de patiënt is het van groot belang om de lokale resultaten te vermelden en niet alleen te refereren naar resultaten uit de literatuur.
3075 3076 3077 3078 3079 3080 3081 3082 3083 3084 3085 3086 3087 3088 3089 3090 3091 3092 3093 3094 3095 3096 3097 3098 3099 3100 3101 3102 3103 3104 3105
5.8 1 jaar na behandeling
e
Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Bij patiënten die behandeld zijn voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom, leidt deze behandeling tot somatische en/of psychische problemen in het 1e jaar na behandeling? 5.8.1 Algemeen Literatuurbespreking 1-3
Drie systematische reviews [Hegarty 2010; Peineman 2011; Budaus 2012] en zeven ‘narrative 4-9 reviews’ [Berryhill 2008] [Burnett 2007] [Chauhan 2010] [Coelho 2010] [Tal 2009] [Wilt 2008] evalueerden somatische problemen na behandeling met radicale prostatectomie, brachytherapie of uitwendige radiotherapie. Deze studies worden hieronder per probleem en per therapie beschreven. Gewoonlijk worden ‘narrative reviews’ niet gebruikt in een evidence-based richtlijn.Vanwege het ontbreken van goede systematische reviews, en omdat de ‘narrative reviews’ wel een beeld geven van de problemen die er bestaan bij het bepalen van de frequentie van uitkomstmaten na behandeling voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom geven we hier een samenvatting van zes ‘narrative reviews’, die systematisch zochten en systematisch de data presenteerden. Géén van deze reviews beoordeelde de kwaliteit van de geïncludeerde studies en vaak werd er alleen in Medline gezocht. Beschrijvingen van de populaties ontbraken meestal; het tijdstip van follow-up was niet altijd duidelijk; en de definities van uitkomstmaten waren soms divers of werden niet gegeven. Aan de data uit de ‘narrative reviews’ werden geen conclusies verbonden. 5.8.2 Erectiele disfunctie na radicale prostatectomie Eén systematische review van gerandomiseerde studies beschreef erectiele disfunctie in het eerste 1 jaar na behandeling [Hegarty 2010] . De review zocht naar studies waarin radicale prostatectomie werd vergeleken met een afwachtend beleid en er werden twee gerandomiseerde studies gevonden waarvan er in één studie - bij een deel van de patiënten (n=326) - somatische problemen na vier jaar follow-up werden geëvalueerd. In de radicale prostatectomie groep werden meer erectiestoornissen gemeten, waarbij er in deze groep door 80% zelden of nooit een erectie, geschikt voor penetratie werd 80
3106 3107 3108 3109 3110 3111 3112 3113 3114 3115 3116 3117 3118
3119 3120 3121
gerapporteerd vs. 45% in de afwachtend beleid groep (HR: 35%; 95%BI: 25%-45%). Ook op de vier andere vragen over erecties en seksuele beleving scoorden de radicale prostatectomie patiënten slechter. Een tweede systematische review zocht naar observationele studies en beschreef somatische problemen na behandeling met een vorm van brachytherapie, radiotherapie of radicale prostatectomie 3 [Budaus 2012] . In deze review werden verschillende observationele studies beschreven. Eén van die observationele studies vond dat 44% van de patiënten na radicale prostatectomie een jaar na behandeling significante problemen in kwaliteit van leven ondervond door een erectiestoornis. Data over erectiele disfunctie na radicale prostatectomie uit zes ‘narrative reviews’ wordt weergegeven in tabel 11. Tabel 11 Erectiele disfunctie na radicale prostatectomie, gegevens uit ‘narrative reviews’ van observationele studies ‘Narrative Tijdstip van Definitie van Uitkomst review’ follow-up erectiele disfunctie Berryhil 2008 12 maanden Divers Open prostatectomie: 22% [n=1] Laparoscopische prostatectomie: 21-46% [n=7] Robot-geassisteerde prostatectomie: 13-78% [n=7] Burnett 2007 Niet Erectie onvoldoende Open prostatectomie: 26-100% gerapporteerd voor penetratie Chauhan 2010 12 maanden Erectie onvoldoende Robot-geassisteerde prostatectomie: 18-60% voor penetratie [n=6] Coelho 2010 12 maanden Niet gerapporteerd Open prostatectomie: 52-85% [n=5] Laparoscopische prostatectomie: 21-47% [n=5] Robot-geassisteerde prostatectomie: 22-38% [n=5] Tal 2009 12 maanden Niet gerapporteerd Open prostatectomie16-58% [n=12] Wilt 2008 Niet Niet gerapporteerd Zenuw sparende prostatectomie: minder dan 5% gerapporteerd tot ongeveer 60% Conclusies Niveau 3
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat er vaker een erectiestoornis optreedt na radicale prostatectomie dan na een afwachtend beleid. B Hegarty 2010 Er zijn aanwijzingen dat 44% van de patiënten 1 jaar na radicale prostatectomie significante problemen ondervindt in de kwaliteit van leven door een erectiestoornis. C Budaus 2012
3122 3123 3124 3125 3126 3127 3128 3129 3130 3131
5.8.3 Urine incontinentie en defaecatie klachten na radicale prostatectomie De eerder beschreven systematische review van gerandomiseerde studies beschreef ook urine 1 incontinentie in het eerste jaar na behandeling [Hegarty 2010] . Meer patiënten na radicale prostatectomie hadden last van urineverlies van tenminste 1 maal per week (49% vs. 21%, HR: 27%, 95%BI: 17%-37%). Ook op drie van de vier overige vragen over plasproblemen scoorden deze patiënten slechter, behalve op problemen met het leegmaken van de blaas waar ze iets beter scoorden (35% vs. 49%, HR: -15%, 95%BI: -26% tot -4%). Er waren geen verschillen tussen behandelgroepen voor wat betreft diarree of obstipatie. Wel hadden de patiënten minder last van het verlies van ontlasting (0.6% vs. 5.7%, HR: -5%, 95%BI: -9% tot -1%). 81
3132 3133 3134 3135 3136 3137 3138 3139
3140 3141 3142
In de systematische review van Budaus et al. was één studie opgenomen, die vond dat 7% van de patiënten 1 jaar na radicale prostatectomie significante problemen ondervonden in hun kwaliteit van 3 leven ten gevolge van plasproblemen [Budaus 2012] . Gegevens over urine incontinentie na radicale prostatectomie uit drie ‘narrative reviews’ worden weergegeven in tabel 12. Tabel 12 Urine incontinentie na radicale prostatectomie, gegevens uit narrative reviews van observationele studies ‘Narrative review’ Tijdstip van Definitie van urine Uitkomst follow-up incontinentie Berryhil 2008 12 maanden Geen of 1 pad nodig Open prostatectomie: 7-39% [n=6] Laparoscopische prostatectomie: 2-40% [n=9] Robot-geassisteerde prostatectomie: 2-5% [n=2] Coelho 2010 12 maanden Geen of 1 pad nodig Radicale prostatectomie: 6-40% [n=10] voor de veiligheid Laparoscopische prostatectomie: 5-52% [n=8] Robot-geassisteerde prostatectomie: 3-18% [n=7] Wilt 2008 Niet Niet gerapporteerd Open prostatectomie: 5-35% gerapporteerd Conclusies Niveau 3
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat er vaker urineverlies optreedt na radicale prostatectomie dan na een afwachtend beleid. B Hegarty 2010 Er zijn aanwijzingen dat 7% van de patiënten 1 jaar na een radicale prostatectomie significante problemen ondervindt in de kwaliteit van leven door plasproblemen C Budaus 2012
3143 3144 3145 3146 3147 3148 3149 3150 3151 3152 3153 3154 3155
5.8.4 Urine incontinentie na radicale prostatectomie vs. brachytherapie In één gevonden systematische review werd gezocht naar gerandomiseerde studies die een lage dosis brachytherapie vergeleken met radicale prostatectomie, uitwendige radiotherapie of geen 2 behandeling [Peineman 2011] . Er werd 1 gerandomiseerde studie gevonden waarbij lage dosis brachytherapie werd vergeleken met radicale prostatectomie (n=200). Zes maanden na de behandeling hadden mannen in de brachytherapie groep minder last van urine incontinentie (0% vs. 18%, p<0.01) maar vaker last van irritatie van de blaas (80% vs. 4.5%, p<0.01). Er werden geen definities van deze uitkomsten gegeven. In beide behandelgroepen kwam even vaak een strictuur van de urethra voor (2.4% vs. 6.7%, p=0.22). Conclusie Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat incontinentie vaker optreedt na radicale prostatectomie dan na een lage dosis brachytherapie, irritatie van de blaas treedt minder vaak op en een strictuur van de urethra treedt even vaak op. B Peineman 2011
2
3156 3157 82
3158 3159 3160 3161 3162 3163 3164 3165 3166 3167 3168
3169 3170 3171
5.8.5 Erectiele disfunctie na brachytherapie De systematische review van Budaus et al. beschreef twee observationele studies die 32%-80% van de mannen als potent beschreven, na een mediane duur van 23-84 maanden na brachytherapie. De 3 definities van potentie verschilden per studie [Budaus 2012] . Een andere observationele studie vond dat 13% van de patiënten één jaar na behandeling significante problemen hadden in kwaliteit van 3 leven door een erectiestoornis [Budaus 2012] . Data over erectiele disfunctie na brachytherapie uit één ‘narrative review’ worden weergegeven in tabel 13. Tabel 13 Erectiele disfunctie na brachytherapie, gegevens uit ‘narrative reviews’ van observationele studies ‘Narrative Tijdstip van Definitie van Uitkomst review’ follow-up erectiele disfunctie Burnett 2007 Niet Erectie onvoldoende 14-61% gerapporteerd voor penetratie Conclusies Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat 13% van de patiënten 1 jaar na brachytherapie door erectiele disfunctie significante problemen ondervinden in de kwaliteit van leven. C Budaus 2012
3172 3173 3174 3175 3176 3177 3178 3179 3180 3181 3182 3183
3184 3185 3186
5.8.6 Urine retentie, dysurie en incontinentie na brachytherapie De systematische review van Budaus et al. vond 1 observationele studie die beschreef dat 18% van de patiënten die brachytherapie ondergingen significante problemen rapporteerde in kwaliteit van 3 leven door plasproblemen na 1 jaar [Budaus 2012] . Daarnaast werden zeven studies beschreven die urineretentie rapporteerden bij 1.1% van de brachytherapie patiënten 1 jaar na implantatie. Het werd niet duidelijk hoe die 1.1% werd bepaald, als bijvoorbeeld een [gewogen] gemiddelde of een mediaan [Budaus 2012] . Eén ‘narrative review’ beschreef urine incontinentie na brachytherapie (zie tabel 14). Tabel 14 Urine incontinentie na brachytherapie, gegevens uit ‘narrative reviews’ van observationele studies ‘Narrative Tijdstip van Definitie van urine Uitkomst review’ follow-up incontinentie Wilt 2008 Niet Niet gerapporteerd 2-32% gerapporteerd Conclusies Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat 18% van de patiënten 1 jaar na brachytherapie door plasproblemen significante problemen ondervindt in de kwaliteit van leven. 3
Niveau 3
C Budaus 2012 Er zijn aanwijzingen dat 1 jaar na brachytherapie 1.1% van de patiënten urineretentie krijgt. C Budaus 2012
3
3187 83
3188 3189 3190 3191 3192 3193 3194 3195 3196 3197
3198 3199 3200
5.8.7 Erectiele disfunctie na uitwendige radiotherapie De systematische review van Budaus et al. vonden één observationele studie die beschreef dat 22% van patiënten die uitwendige radiotherapie ondergingen één jaar na behandeling door een 3 erectiestoornis significante problemen in kwaliteit van leven ondervond [Budaus 2012] . Twee andere observationele studies beschreven dat 2 jaar na 3D conformatie radiotherapie 34%-64% van de mannen potent was [Budaus 2012]. Eén ‘narrative review’ beschreef erectiele disfunctie na radiotherapie (zie tabel 15). Tabel 15 Erectiele disfunctie na uitwendige radiotherapie, gegevens uit ‘narrative reviews’ van observationele studies ‘Narrative Tijdstip van Definitie van Uitkomst review’ follow-up erectiele disfunctie Burnett 2007 Niet Erectie onvoldoende 8-85% gerapporteerd voor penetratie Conclusies Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat 22% van de patiënten die uitwendige radiotherapie ondergingen één jaar na uitwendige radiotherapie significante problemen ondervindt in hun kwaliteit van leven door erectiele disfunctie. C Budaus 2012
3201 3202 3203 3204 3205 3206 3207 3208 3209 3210 3211 3212 3213 3214
3215 3216 3217
3
5.8.8 LUTS na uitwendige radiotherapie De systematische review van Budaus et al. vonden één observationele studie die beschreef dat 11% van de patiënten die uitwendige radiotherapie ondergingen na 1 jaar door plasproblemen significante problemen in kwaliteit van leven rapporteerde [Budaus 2012]. Een andere geïncludeerde observationele studie rapporteerde dat 3 jaar na 3D conformatie radiotherapie, bij respectievelijk 29% (68 Gy) 30% (78 Gy) van de patiënten een >graad 2 toxiciteit optrad van de genitaliën en/of urinewegen. Een toxiciteit >graad 3 trad op bij 5% respectievelijk 7% van de patiënten [Budaus 3 2012] . Eén studie evalueerde IMRT toxiciteit na gemiddeld 7 jaar follow-up, en vond bij 9% een graad >2, en bij 3% een graad >3 toxiciteit van de genitaliën en/of urinewegen [Budaus 2012]. Eén ‘narrative review’ beschreef urine incontinentie na uitwendige radiotherapie (zie tabel 16). Tabel 16 Urine incontinentie na uitwendige radiotherapie, gegevens uit ‘narrative reviews’ van observationele studies ‘Narrative review’ Tijdstip van Definitie van urine Uitkomst follow-up incontinentie Wilt 2008 Niet gerapporteerd Niet gerapporteerd 2-6%
Conclusies Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat 11% van de patiënten 1 jaar na uitwendige radiotherapie door plasproblemen significante problemen ondervindt in hun kwaliteit van leven. C Budaus 2012
3218 3219 3220 84
3221 3222 3223 3224 3225 3226 3227 3228 3229 3230
3231 3232 3233
5.8.9 Diarree en bloed bij de ontlasting na uitwendige radiotherapie De systematische review van Budaus et al. vonden 1 observationele studie die beschreef dat 9% van de patiënten die uitwendige radiotherapie ondergingen na 1 jaar significante problemen in kwaliteit van leven rapporteerde door darmproblemen [Budaus 2012]. Een andere geïncludeerde observationele studie vond bij 9% van de patiënten een gastro-intestinale toxiciteit van graad 2 RTOG of hoger na 4 jaar [Budaus 2012]. Eén ‘narrative review’ beschreef darmproblemen na uitwendige radiotherapie (zie tabel 17). Tabel 17 Darmproblemen na uitwendige radiotherapie, gegevens uit ‘narrative reviews’ van observationele studies ‘Narrative review’ Tijdstip van Definitie van Uitkomst follow-up darmproblemen Wilt 2008 Niet Diarree, incontinentie, 15-30% gerapporteerd bloedverlies [niet nader gedefinieerd] Conclusies Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat 9% van de patiënten 1 jaar na uitwendige radiotherapie door darmproblemen significante problemen ondervindt in hun kwaliteit van leven. C Budaus 2012
3234 3235 3236 3237 3238 3239 3240 3241 3242 3243 3244 3245 3246
Overwegingen De sterk uiteenlopende schattingen van de prevalentie van somatische problemen zorgen er voor dat de gegevens weinig praktisch nut hebben. Toekomstig literatuuronderzoek zou zich moeten richten op (a) een beperkt aantal typen behandelingen, en [b] observationele studies met specifieke methodologische kenmerken (of systematische reviews van dergelijke observationele studies). De typen behandeling die onderzocht moeten worden, zijn van te voren bepaald en kunnen worden beperkt tot de op dat moment gangbare technieken, of de op dat moment ´emerging´ technieken. Als specifieke methodologische kenmerken van het observationele onderzoek zijn een prospectieve en actieve evaluatie van de prevalentie van somatische en/of psychische problemen noodzakelijk, waarbij men gebruik maakt van een standaard definitie en het tijdstip van follow-up wordt gerapporteerd.
85
3247 3248 3249 3250 3251 3252 3253 3254 3255 3256 3257 3258 3259 3260 3261 3262 3263 3264 3265 3266 3267 3268 3269 3270 3271
H6 BEHANDELING T3-4 Nx-1 M0
3272 3273 3274 3275
6.2 Wanneer bestaat er een indicatie voor lymfeklierdissectie?
3276 3277 3278 3279 3280 3281 3282 3283 3284 3285 3286 3287 3288 3289 3290 3291 3292 3293 3294 3295 3296
Een lymfeklierdissectie is geïndiceerd als het resultaat consequenties heeft voor de uiteindelijke behandeling. Een risicoschatting op de aanwezigheid van positieve lymfeklieren wordt gemaakt op basis van nomogrammen. Indien besloten wordt een lymfeklierdissectie te verrichten, wordt aanbevolen een uitgebreide klierdissectie te verrichten.
Het betreft hier een deels consensus based, deels evidence based revisie van de paragraaf T3 lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom uit het hoofdstuk Behandeling uit versie 1.0 (2007) van de richtlijn. 6.1 Inleiding Lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom wordt in deze richtlijn gedefinieerd als een T3 carcinoom, dat wil zeggen tumoruitbreiding buiten het prostaatkapsel (zie hoofdstuk 4.5). Een klinisch T3 (cT3) carcinoom wordt bepaald door rectaal toucher, transrectale ultrasonografie [TRUS] of MRI. Indien bij pathologisch onderzoek na radicale prostatectomie kapseldoorbraak wordt gevonden wordt gesproken van een pathologisch T3 (pT3) carcinoom. De behandelopties bestaan uit radicale prostatectomie of uitwendige radiotherapie, beide met of zonder hormonale therapie of hormonale therapie alleen. In specifieke gevallen kan ook een afwachtend beleid gevolgd worden. De keuze is afhankelijk van het natuurlijk beloop van de ziekte en verder van eventuele comorbiditeit van de patiënt. Het is van belang de verschillende behandelopties en bijwerkingen te bespreken met patiënt. Het natuurlijk beloop van T3 tumoren is niet goed bekend. In een review van studies uitgevoerd tussen 1946 en 1995 varieert de kanker-specifieke overleving van 60%-100% na 5 jaar, 70%-100% na 10 jaar en 78%-100% na 15 jaar [van den Ouden 2000]. Voor de algehele overleving gelden percentages tussen 10%-92% na 5 jaar, 14%-78% na 10 jaar en 0%-78% na 15 jaar [van den Ouden 2000]. Ondanks een toegenomen gebruik van PSA-bepalingen is in Nederland in de periode van 1989-2006 het aantal gevallen van lokaal uitgebreid prostaat vrij stabiel gebleven, tussen de 5%-11% [Cremers 2010].
Aanbevelingen
Literatuurbespreking Een lymfeklierdissectie moet alleen dan uitgevoerd worden indien de uitslag de behandeling zal beïnvloeden. De kans op de aanwezigheid van lymfekliermetastasen kan worden ingeschat met behulp van nomogrammen [Cagiannos 2003, Hansen 2013 of tabellen Eifler 2012]. Indien de kans op lymfekliermetastasen kleiner dan 10% is, zal geen lymfeklierdissectie gedaan worden. Meestal is dit het geval bij patiënten met een T2a tumor of minder, Gleason 6 of minder en een PSA <20 ng/mL. Een lymfeklierdissectie kan verricht worden in combinatie met een radicale prostatectomie of wanneer een bestraling wordt overwogen bij een patiënt met een hoog-risico prostaatcarcinoom. De meeste nomogrammen zijn opgesteld op basis van een beperkte lymfeklierdissectie (fossa obturatoria en externe iliacale vaten), maar er blijken in ongeveer 19-35% van de gevallen lymfekliermetastasen voor te komen buiten dit gebied [interne iliacale vaten]. [Bader 2003, Heidenreich 2002]. Vooral bij een hogere Gleason score en hogere PSA-waarde is de kans op het vinden van positieve klieren in het uitgebreide resectie gebied hoger. Geadviseerd wordt daarom een uitgebreide klierdissectie uit te voeren. De grenzen zijn proximaal de overkruising van de ureter over de arteria iliaca communis, lateraal de nervus genito-femoralis, distaal
86
3297 3298 3299 3300 3301
de vena iliaca circumflexa en de endopelviene fascie, ook de klieren uit de fossa obturatoria worden verwijderd. Conclusies Niveau 2
Het is aannemelijk dat bij uitgebreide lymfeklierdissectie frequent (19-35%) positieve lymfeklieren worden aangetroffen buiten het traditionele resectiegebied. B: Bader 2003 A2: Heidenreich 2002
3302 3303 3304 3305 3306 3307 3308 3309 3310 3311 3312 3313 3314 3315 3316 3317 3318 3319 3320 3321 3322 3323 3324 3325 3326 3327 3328 3329 3330 3331 3332 3333 3334 3335 3336 3337 3338 3339 3340 3341 3342 3343
Overige overwegingen De kans op complicaties, zoals lymfoceles of veneuze thrombose, is groter bij uitgebreide klierdissecties [Briganti 2006, Musch 2008]. 6.3 Radicale prostatectomie 6.3.1 pT3 en/of positieve snijranden na radicale prostatectomie: uitwendige radiotherapie Aanbevelingen Hoe wordt de diagnose PSA-recidief na in opzet radicale prostatectomie vastgesteld? Voor het stellen van de diagnose ‘PSA-recidief' na radicale prostatectomie dienen er twee PSAbepalingen ≥0.2 ng/mL met een interval van 2-3 maanden te zijn. Aanvullend onderzoek aangewezen bij een PSA-recidief na radicale prostatectomie Indien een behandeling met salvage radiotherapie wordt overwogen dient het PSA zo laag mogelijk en bij voorkeur ≤0.5 ng/mL te zijn. Daarom is in de meeste situaties aanvullend onderzoek niet geïndiceerd. Biopt van de prostaatloge, echografie van het prostaatloge gebied of rectaal toucher hoeven bij lage PSA-waarden (<2.0 ng/mL) na radicale prostatectomie niet te worden uitgevoerd om de diagnose lokaal recidief te stellen. Bij een asymptomatische patiënt met een PSA-recidief na een radicale prostatectomie wordt géén botscan aangevraagd als het PSA <20 ng/mL is. Bij patiënten met een PSA-recidief na een radicale prostatectomie kan een MRI van de prostaatloge worden overwogen om een lokaal recidief aan te tonen bij PSA >2 ng/mL. 11
Bij patiënten met een PSA-recidief na radicale prostatectomie kan een Choline PET CT onderzoek worden overwogen om een lokaal recidief of metastasering aan te tonen bij PSA >5 ng/mL of bij PSA >1 ng/mL met daarbij PSAdt <3 maanden of Gleason score ≥8. . Vanwege de lage sensitiviteit wordt het verrichten van een CT-scan van de onderbuik niet aanbevolen voor het aantonen van een lokaal recidief bij patiënten met een PSA-recidief na radicale prostatectomie. Beste behandeling - uitkomst bij radiotherapie Na een radicale prostatectomie met stadium pT3N0M0 of R1 resectie kan adjuvante uitwendige radiotherapie tot een dosis van 60-64 Gy worden overwogen. Men kan in deze situatie echter ook 87
3344 3345 3346 3347 3348 3349 3350 3351 3352 3353 3354 3355 3356 3357 3358 3359 3360 3361 3362 3363 3364 3365 3366 3367 3368 3369 3370 3371 3372 3373 3374 3375 3376 3377 3378 3379 3380 3381 3382 3383 3384 3385 3386 3387 3388 3389 3390 3391 3392 3393 3394 3395
afwachten en pas besluiten tot uitwendige radiotherapie bij een biochemisch recidief of persisterend PSA. Dan verdient het de voorkeur zo vroegtijdig mogelijk te behandelen, liefst bij een waarde van het PSA ≤0.5 ng/mL en tot een dosis van 70 Gy. Beste behandeling - uitkomst bij hormonale therapie Hormonale therapie voor PSA-recidief wordt niet aanbevolen. Literatuurbespreking Hoe wordt de diagnose PSA-recidief na in opzet radicale prostatectomie (RP) vastgesteld? Na een RP moet het PSA in principe dalen naar een niet-detecteerbare waarde volgens de halfwaardetijd (ongeveer twee dagen). Bij een [weer] detecteerbaar PSA na radicale RP spreken we van een ‘PSA-recidief'. Meestal wordt daarvoor de grens van PSA >0.2 ng/mL gebruikt [Stephenson 2006, Mottet 2011]. Deze waarde is echter gebaseerd op oudere onderzoeken waarbij de variatie tussen de resultaten van verschillende PSA kits het onzeker maakte of een lagere uitslag [PSA = 0.1 ng/mL] reeël of een artefact was [Pound 1999]. Hoewel er nog weinig ervaring mee is, lijken de nieuwste generatie ultra gevoelige assays het PSA wel reproduceerbaar te kunnen meten tot in honderdsten ng/mL nauwkeurig [Wilson 2011], McDermed 2012]. De klinische relevantie van dergelijke lage PSA waarden is nog niet goed vastgesteld. Er zijn aanwijzingen dat ook een dergelijke geringe PSA stijging gemeten met een ultra sensitieve assay gecorreleerd is met een biochemisch recidief [Chang 2010] [Lepor 2012]. Zo vonden Lepor et al. dat de biochemische controle na 5 jaar bij patiënten na RP 100% was bij de waarde PSA <0.03 ng/mL vs. 62.5% bij de waarde PSA >0.03 ng/mL (p= 0.00024) [Lepor 2012]. Aanvullend onderzoek aangewezen bij een PSA-recidief na radicale prostatectomie Het doel van aanvullend onderzoek bij een patiënt met een PSA-recidief is vast te stellen of dit wijst op een lokaal recidief, op metastasen of op een combinatie van beide. De vraagstelling valt uiteen in de volgende vragen: Bij welke [subgroep van] patiënten met een PSA-recidief is het verrichten van rectaal toucher, echo prostaatloge en een biopt van de prostaatloge zinvol? Bij welke [subgroep van] patiënten met een PSA-recidief is het verrichten van een botscan 11 / Choline PET CT-scan / CT-scan / MRI zinvol? Biopt prostaatloge, rectaal toucher, echo prostaatloge Fowler et al vonden in 15% van de biopten bij patiënten met een PSA recidief na radicale prostatectomie benigne prostaatweefsel, waarschijnlijk ter plaatse van de apex of blaashals achtergebleven en mogelijk verantwoordelijk voor de langzame PSA-stijging [Fowler 1995]. Slechts de helft van de biopten uit de prostaatloge na radicale prostatectomie bij stijgend PSA is positief vanwege de lage sensitiviteit [Leventis 2001]. De auteurs van deze studie stellen dat het moeilijk is om met een biopt bij een patiënt met een PSA recidief een recidief carcinoom in de prostaatloge aan te tonen. Botscan Er zijn weinig studies over het nut van botscan bij PSA recidief. Een botscan heeft pas toegevoegde diagnostische waarde bij PSA >20 ng/mL [Gomez 2004] [Kane 2003] [Cher 98] of bij specifieke klachten. Omdat een eventuele salvage behandeling bij voorkeur dient te geschieden bij zo laag mogelijk PSA [zie later] is de toegevoegde waarde beperkt. CT-onderzoek CT-scans zijn weinig nauwkeurig om een lokaal recidief op te sporen. Bij 22 mannen met een histologisch bewezen lokaal recidief was de CT-scan slechts bij 36% positief [Kramer 1997]. MRI-onderzoek
88
3396 3397 3398 3399 3400 3401 3402 3403 3404 3405 3406 3407 3408 3409 3410 3411 3412 3413 3414 3415 3416 3417 3418 3419 3420 3421 3422 3423 3424 3425 3426 3427 3428 3429 3430 3431 3432 3433 3434 3435 3436 3437 3438 3439 3440 3441 3442 3443 3444 3445 3446 3447
Een MRI onderzoek met endorectale spoel kan toegevoegde waarde hebben bij het opsporen van een lokaal recidief na RP bij PSA >2 ng/mL [Cirillo 2009]. Omdat een eventuele salvage behandeling bij voorkeur dient te geschieden bij een veel lager PSA (zie later) is de toegevoegde waarde vooralsnog beperkt. 11
Choline PET CT onderzoek 11 Het Choline PET CT onderzoek heeft nog geen routinematige waarde bij het opsporen van een eventueel lokaal recidief of metastasering op afstand. Vanwege de beperkte gevoeligheid van een 11 Choline PET CT moet het PSA >5 ng/mL zijn [Pelosi 2008, Giovacchini 2010, [Breeuwsma 2010. Omdat een eventuele salvage behandeling bij voorkeur dient te geschieden bij een zo laag mogelijk PSA (zie later) is de toegevoegde waarde vooralsnog beperkt. Beste behandeling Bij de keuze ‘wel of niet behandelen' dienen, naast de kennis over het natuurlijk beloop, ook de gezondheidstoestand van de patiënt, zijn levensverwachting en zijn bereidheid om de bijwerkingen van de aanvullende behandeling te accepteren, betrokken te worden. Bij patiënten met een PSArecidief na radicale prostatectomie zijn er in principe twee eerstelijns behandelingsmogelijkheden, namelijk radiotherapie en hormonale therapie. Uitkomst bij radiotherapie Radiotherapie kan worden toegepast als adjuvante behandeling postoperatief (ART) of in het geval van een biochemisch recidief of persisterend PSA (salvage RT of SRT). Adjuvante RT (ART) Drie gerandomiseerde gecontroleerde fase III onderzoeken naar de waarde van adjuvante RT (ART) toonden een verbeterde biochemische controle na de toepassing ART [Wiegel 2009, Thomson 2006, Bolla 2005]. De EORTC 22911 trial randomiseerde 1005 patiënten tussen observatie en ART op de prostaatloge tot een dosis van 60 Gy na radicale prostatectomie (RP). De inclusiecriteria waren extra-capsulaire extensie, vesicula seminalis invasie of een positief snijvlak, d.w.z. stadium pT2R1 / pT3 R0-1 cN0/pN0 M0. Adjuvante RT gaf een significante verbetering in biochemische controle (74% vs 52.6% p < 0.0001). Een ongeplande subgroep analyse liet zien dat na centrale review van de pathologie de patiënt met een positief snijvlak het meest profiteerde van ART [Van der Kwast 2007]. ART werd goed getolereerd, er was geen graad 4 toxiciteit en de graad 3 toxiciteit was 4.2% in de ART groep vs. 2.6% in de uitgestelde arm (p=0.07). In een recente update van deze studie toonden Bolla et al aan dat de biochemische progressie-vrije overleving en lokale controle na een follow-up van 10.6 jaar significant verbeterden in de ART arm. De klinische progressie-vrije overleving en algehele overleving verbeterden niet. Het lijkt dat ART met name voor patiënten <70 jaar van voordeel is [Bolla, 2012]. De SWOG 8794 trial randomiseerde 425 patiënten met een pT3 tumor of R1 resectie tussen observatie of 60-64 Gy ART. Deze studie toonde een verbeterde biochemische controle, metastasevrije overleving en algehele overleving na ART [Thomson 2009] [Thomson 2006]. Na 10 jaar reduceerde ART het biochemisch recidief van 72% naar 42% (p < 0.001), de metastase-vrije overleving van 71% naar 61% (p=0.016) en de algehele overleving van 74% naar 66% (p=0.023). Het aantal mannen met pT3 stadium prostaatcarcinoom dat moet worden behandeld met ART om 1 dode t.g.v. metastasering te voorkomen na 12.6 jaar is 9.1 [Thomson 2009]. De tolerantie voor ART was goed, incontinentie voor urine 6.5% (ART) vs. 2.8% [observatie] en rectaal bloed verlies 3.3% (ART) vs. 0% (observatie). De ARO 96-02 AUO AP 09/05 trial randomiseerde 388 pT3-4N0M0 patiënten tussen observatie en 60 Gy ART. Belangrijk inclusiecriterium voor deze studie was dat bij alle patiënten het PSA <0.1 ng/mL moest zijn. De biochemische controle na 5 jaar was 72% vs. 54% (p=0.0015). Ook hier was de toxiciteit ten gevolge van de adjuvante radiotherapie acceptabel. Er was geen graad 4 toxiciteit, 2 patiënten in de ART arm ontwikkelden een strictuur [Wiegel, 2009].
89
3448 3449 3450 3451 3452 3453 3454 3455 3456 3457 3458 3459 3460 3461 3462 3463 3464 3465 3466 3467 3468 3469 3470 3471 3472 3473 3474 3475 3476 3477 3478 3479 3480 3481 3482 3483 3484 3485 3486 3487 3488 3489 3490 3491 3492 3493 3494 3495 3496 3497 3498 3499
Salvage Radiotherapie In tegenstelling tot de situatie bij ART zijn er voor salvage radiotherapie (SRT) alleen retrospectieve studies voorhanden. King publiceerde recent een systematische review van alle gepubliceerde SRT studies, 41 studies met in totaal 5597 patiënten voldeden aan de criteria [King 2012]. In deze systematische review is gekeken welke factoren, zoals pathologie, klinische- en behandelinggerelateerde factoren, geassocieerd zijn met de progressie-vrije overleving (PFS) na SRT. Bij de multivariate analyse hadden alleen het PSA voorafgaande aan de SRT (p <0.0001) en SRT dosis (p=0.0052) een significante relatie met PFS. De gevonden relatie met de hoogte van het PSA was continu, er kon geen drempelwaarde worden vastgesteld. Iedere 0.1 ng/mL PSA toename voor de start van SRT leidt tot een verlies van 2.6% in PFS (95%BI: 2.2-3.1). Indien SRT wordt toegepast bij een PSA ≤0.2 ng/mL voorafgaande aan SRT, is de 5-jaars PFS 64%. Hoewel minder sterk, bestaat er ook een dosis-effect relatie in het gebied tussen 60 Gy en 70 Gy. Een dosis van 70 Gy geeft een 54% PFS na 5 jaar, een dosis van 60 Gy geeft een 34% PFS na 5 jaar. Iedere Gy dosis verhoging tussen 60 Gy en 70 Gy geeft 2% verbetering van de PFS (95%BI: 0.9-3.2). Het is niet goed mogelijk een groep te definiëren die meer of juist minder baat heeft bij SRT. De kans dat een PSA recidief berust op een lokaal recidief dan wel sub-klinische metastasering hangt af van het interval tussen RP en het recidief, de PSA-verdubbelingstijd (PSAdt), de Gleason score, het tumor stadium en de eventuele aanwezigheid van positieve snijvlakken [Slovin 2005]. Een lange PSAdt en goed gedifferentieerde kankers zouden geassocieerd zijn met een lokaal recidief en dus een betere uitkomst na SRT [Stephenson 2004] [Katz 2003]. Trock et al vonden echter in een analyse van 635 patiënten dat de toename in prostaatcarcinoom specifieke overleving na SRT het meest uitgesproken was bij de patiënt met een PSAdt <6 maanden en Gleason score 8-10 [Trock 2008]. Cotter et al beschreven in een analyse van 518 patiënten dat SRT leidt tot een afname in sterfte voor zowel PSAdt <6 maanden als PSAdt >6 maanden [Cotter 2011]. Salvage radiotherapie vs. adjuvante radiotherapie. Er is geen goed gerandomiseerd onderzoek voorhanden dat deze vraag zou kunnen beantwoorden. Recent hebben 2 studies een poging gedaan om middels een ‘matched pair’ analyse deze vraag te beantwoorden [Trabulsi 2008, Ost 2011]. Deze studies wekken de indruk dat ART tot een betere uitkomst zou leiden dan SRT. In deze studies werd echter niet gecorrigeerd voor het feit dat de biochemische controle in de controle arm van de drie RCT’s zonder behandeling ook ongeveer 50% is [Wiegel 2009] [Thomson 2006, Bolla 2005]. Zou je hiervoor corrigeren dan is de 5-jaars biochemischvrije overleving na ART en SRT vergelijkbaar [King 2012]. Dit wordt bevestigd door een recente multiinstitutionele ‘matched pair’ analyse waarbij 390 patiënten behandeld met ART worden vergeleken met 500 patiënten na SRT [Briganti 2012]. De 5-jaars biochemische controle is 78.4% na ART versus 81.8% na SRT (p=0.9) [Briganti 2012]. De resultaten van de RADICALS trial zullen afgewacht moeten worden om de vraag te kunnen beantwoorden of ART beter is dan SRT [Parker, 2007]. Adjuvante hormonale- of chemotherapie naast SRT / ART Er zijn nog geen goede data voorhanden over de waarde van adjuvante hormonale therapie naast ART / SRT. Er zijn momenteel tenminste 2 grote multicentrisch studies die deze vraag moeten beantwoorden, n.l. de Britse RADICALS studie en de EORTC 22043-30041 studie. Er is geen literatuur gevonden over de waarde van adjuvante chemotherapie naast ART/SRT bij PSA-recidief na RP. Adjuvante / salvage radiotherapie. Doelgebieden & Technieken Zowel de ROG (Radiation Oncology Group) van de EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer) als de Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) in de Verenigde Staten hebben gedetailleerde richtlijnen gepubliceerd voor de bepaling van doelgebieden en de te gebruiken marges bij ART of SRT [Michalski 2009, Poortmans 2007].
90
3500 3501 3502 3503 3504 3505
Uitkomst bij hormonale therapie Er is geen literatuur gevonden over het overlevingsvoordeel van hormonale therapie bij PSA-recidief na radicale prostatectomie. Conclusies Niveau 4
Niveau 3
Hoe wordt de diagnose PSA-recidief na in opzet radicale prostatectomie vastgesteld? De werkgroep is van mening een detecteerbaar PSA na radicale prostatectomie te bevestigen met een herhalingsmeting na 1-2 maanden om de diagnose ‘PSA-recidief' te stellen. De PSA dient dan >0.2 ng/mL te zijn Aanvullend onderzoek bij een PSA-recidief na radicale prostatectomie Er zijn aanwijzingen dat het nemen van biopten uit de prostaatloge bij patiënten met een PSA-recidief na radicale prostatectomie weinig sensitief is voor het aantonen van een lokaal recidief.
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
Niveau 3
C Fowler 1995, Leventis 2001 Er zijn aanwijzingen dat een botscan een lage kans geeft op een positieve uitslag bij een asymptomatische patiënt als de PSA waarde na radicale prostatectomie <20 ng/mL is. C Cher 1998 Er zijn aanwijzingen dat een CT-scan van de onderbuik na radicale prostatectomie een sensitiviteit van slechts 36% heeft voor het aantonen van een lokaal recidief. C Kramer 1997 Er zijn aanwijzingen dat een MRI van de prostaatloge na radicale prostatectomie pas zinvol is bij PSA >2 ng/mL PSA. C Cirillo 2009 11 Er zijn aanwijzingen dat een Choline PET CT om een lokaal recidief aan te tonen na radicale prostatectomie pas zinvol is bij PSA >5 ng/mL of bij PSA>1 ng/mL met daarbij PSAdt <3 maanden of Gleason score ≥8. C Pelosi 2008, Giovacchini 2010, Breeuwsma 2010.
3506 3507
Beste behandeling - uitkomst bij radiotherapie Niveau 1 Het is aangetoond dat adjuvante radiotherapie tot een dosis van 60-64 Gy een significant verbeterde biochemische controle geeft in vergelijking met observatie, namelijk 72-74% na ART vs. 4254% voor observatie.
Niveau 1
Wiegel 2009, Thomson 2006, Bolla 2005 Het is aangetoond dat adjuvante radiotherapie tot een dosis van 60-64 Gy na 12.6 jaar een significant verbeterde metastase-vrije 91
(71% vs. 61%) en algehele overleving (74% vs. 66%) geeft in vergelijking met observatie.
Niveau 3
Niveau 2
Niveau 2
Thomson 2009 Er zijn aanwijzingen dat de uitkomsten na salvage radiotherapie en adjuvante radiotherapie vergelijkbaar zijn. Briganti 2012, King 2012 Het is aannemelijk dat het PSA voorafgaande aan een eventuele salvage behandeling met radiotherapie zo laag mogelijk dient te zijn, bij voorkeur PSA ≤0.5 ng/mL. Iedere 0.1 ng/mL PSA toename voor de start van SRT leidt tot een verlies van 2.6% in ziekte-vrije overleving. Indien SRT wordt toegepast bij een PSA 0.2 ng/mL voorafgaande aan SRT, is de 5 jaars ziekte-vrije overleving 64%. King 2012, EAU richtlijn Het is aannemelijk dat er voor salvage radiotherapie een dosiseffect relatie bestaat in het gebied van 60-70 Gy. Iedere Gy dosis verhoging tussen 60 Gy en 70 Gy geeft 2% verbetering van de PFS [95%BI: 0.9-3.2]. King 2012
3508 3509
3510 3511 3512 3513 3514 3515 3516 3517 3518 3519 3520 3521 3522 3523 3524 3525 3526 3527 3528 3529 3530 3531 3532 3533
Beste behandeling - uitkomst bij hormonale therapie Niveau 4 De werkgroep is van mening dat hormonale therapie bij patiënten na in opzet curatieve therapie niet onderbouwd kan worden met resultaten van wetenschappelijk onderzoek. Overwegingen Hoe wordt de diagnose PSA-recidief na in opzet radicale prostatectomie vastgesteld? In de praktijk wordt na radicale prostatectomie vaak een ondergrens van 0.2 ng/mL gehanteerd, welke bevestigd is, voor het stellen van de diagnose PSA-recidief. Aanvullend onderzoek aangewezen bij een PSA-recidief na radicale prostatectomie. Als een patiënt voor een salvage radiotherapie in aanmerking komt, dan dient dit zo vroeg mogelijk te gebeuren, het liefst bij een waarde van het PSA ≤0.5 ng/mL. Bij dergelijke lage waarden is het tumorvolume te laag om met aanvullend onderzoek afwijkingen aan te tonen. Daarom wordt 11 aanvullend onderzoek in de vorm van transrectale echo, biopten, MRI, Choline PET-CT scan, botscan of CT scan niet aanbevolen. Beste behandeling - uitkomst bij radiotherapie Adjuvante radiotherapie na radicale prostatectomie bij patiënten met een pT3 stadium of R1 resectie geeft een verbeterde biochemische overleving in vergelijking met observatie. Echter, uit de 3 gerandomiseerde studies die dit hebben aangetoond, blijkt dat zelfs bij slechte kenmerken zoals pT3 of R1 resectie, ongeveer 50% van de patiënten na 5 jaar toch nog ziekte-vrij is zonder behandeling. Deze patiënten zou je dus de bijwerkingen van een eventuele behandeling willen onthouden. Er zijn aanwijzingen dat een vroegtijdige salvage behandeling bij een zo laag mogelijke PSA waarde, liefst bij een waarde PSA ≤0.5 ng/mL, een vergelijkbare overleving geeft als adjuvante radiotherapie [Stephenson 2007]. Bij deze aanpak voorkom je een eventuele overbehandeling. 92
3534 3535 3536 3537 3538 3539 3540 3541 3542 3543 3544 3545 3546 3547 3548 3549 3550 3551 3552 3553 3554 3555 3556 3557 3558 3559 3560 3561 3562 3563 3564 3565
6.3.2 Radicale prostatectomie Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door radicale prostatectomie (met of zonder hormonale therapie) in vergelijking met hormonale therapie alleen? Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat radicale prostatectomie niet bijdraagt aan een toegenomen overleving bij patiënten met N+M0 prostaatcarcinoom patiënten. Literatuurbespreking Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden, die radicale prostatectomie als primaire behandeling van patiënten met positieve lymfeklieren evalueerden. Er was één retrospectieve cohort studie met meer dan 500 geïncludeerde patiënten [Engel 2010]. Het cohort bestond uit 1413 mannen met prostaatcarcinoom en positieve lymfeklieren, waarbij 957 mannen een radicale prostatectomie ondergingen en bij 456 mannen de prostatectomie werd gestopt. Na een mediane follow-up van 5.6 jaar was de 5-jaars overleving 84% in de radicale prostatectomie groep vs. 60% in de nietprostatectomie groep [10-jaars overleving: 64% vs. 28%]. Omdat de beide groepen niet vergelijkbaar waren voor wat betreft ernst van de ziekte geeft het ruwe, ongecorrigeerde verschil in 5-jaars overleving een vertekend beeld. Zo had 5% van de patiënten in de radicale prostatectomie groep een T4 tumor, tegenover 24% van de patiënten in de niet-prostatectomie groep, en had 17% vs. 28% van de patiënten 4 of meer positieve lymfeklieren. In een multivariate analyse, waarin werd gecorrigeerd voor leeftijd, T-stadium, aantal positieve lymfeklieren, WHO gradering en PSA, was de overleving na prostatectomie twee keer zo hoog in vergelijking met niet-prostatectomie [HR: 2.04; 95%BI: 1.59-2.63; p<0.0001]. Conclusies Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat de overleving na radicale prostatectomie plus lymfeklierdissectie langer is voor patiënten met positieve lymfeklieren, zonder metastasen op afstand, in vergelijking met niet-prostatectomie. Engel 2010
3566 3567 3568 3569 3570 3571 3572 3573 3574 3575 3576
Overwegingen Bij het ontbreken van gerandomiseerde studies die de primaire behandeling van patiënten met positieve lymfeklieren bij radicale prostatectomie evalueren, is er onvoldoende bewijs dat radicale prostatectomie de overleving zodanig verlengt dat dit zinvol is. Daarnaast geeft deze behandeling kans op bijwerkingen en een verminderde kwaliteit van leven. 6.4 Uitwendige radiotherapie Aanbevelingen
93
3577 3578 3579 3580 3581 3582 3583 3584 3585 3586 3587 3588 3589 3590 3591 3592 3593 3594 3595 3596 3597 3598 3599 3600 3601 3602 3603 3604 3605 3606 3607 3608 3609 3610 3611 3612 3613 3614 3615 3616 3617 3618 3619 3620 3621 3622 3623
Bij hoog-risico prostaattumoren op basis van het T-stadium (cT2c-4 N0-1 M0) is de standaard radiotherapeutische behandeling hoge dosis radiotherapie gecombineerd met gelijktijdige en adjuvante hormonale therapie [minimaal 2 jaar]. Literatuurbespreking Bij het lokaal gevorderd prostaatcarcinoom zijn de resultaten van de behandeling met alleen radiotherapie qua algehele overleving, ziekte-specifieke overleving en progressie-vrije overleving teleurstellend. In een recente review wordt een ziekte-vrije overleving gerapporteerd van 30-40% (na 10 jaar). [Schröder 2000, Fowler 1995, Hanks 1995, review Aral 2010]. In de laatste 15 jaar zijn er diverse gerandomiseerde studies (tabel 1) gepubliceerd die het voordeel van de combinatie van uitwendige radiotherapie en hormonale therapie laten zien. De veronderstelling is dat er, naast volume reductie, mogelijk een betere lokale controle (inhibitie van re-populatie), een supra-additief effect in de combinatie met radiotherapie, en een effect op afstandsmetastasen is. Resultaten hormonale therapie gecombineerd met uitwendige radiotherapie. Eén van de belangrijkste kritiekpunten op de gerandomiseerde studies, die een voordeel laten zien van de gecombineerde behandeling, is dat niet uitgesloten kan worden dat het voordeel vrijwel geheel te danken is aan de hormonale therapie. De toegevoegde waarde van radiotherapie is in de volgende drie studies echter duidelijk geworden. De SPCG-7/SFUO-3 trial randomiseerde cT1-4N0 (70% cT3) patiënten tussen levenslange hormonale therapie met en zonder loco[-regionale] radiotherapie (70 Gy). De biochemische controle, ziektespecifieke overleving en de algehele overleving zijn significant beter in de groep met gecombineerde behandeling. [WIDMARK 2009] Deze resultaten worden bevestigd in de CAN-NCI-C-PR3 studie. [WARDE 2010]. De lange-termijn resultaten van een derde trial waarbij de duur van de hormonale therapie beperkt is tot drie jaar zijn nog niet bekend. De voorlopige gegevens gepubliceerd in abstract vorm laten een betere 5-jaars progressie-vrije overleving en metastase-vrije overleving zien in de groep met gecombineerde behandeling [Montet 2010]. Resultaten uitwendige radiotherapie gecombineerd met hormonale therapie Diverse studies hebben gekeken naar de combinatie behandeling met hormonale therapie (tabel 1). Samengevat, wordt in alle studies, op vrijwel alle eindpunten, een voordeel in overleving van de gecombineerde behandeling van uitwendige radiotherapie en LHRH gezien. Bij de combinatie met langdurige hormonale therapie (3 jaar) wordt een betere algehele overleving gezien. Het overgrote deel van de geïncludeerde patiënten hebben een lokaal gevorderd prostaatcarcinoom [cT2c-4 op basis van het rectaal toucher]. Alleen in subgroep analyses van de RTOG 85-31 en de 86-10 wordt een effect gezien van de Gleason score. De invloed van de PSA is in deze studies niet goed meegenomen. De uitvoering van de radiotherapie in deze studies komt niet meer overeen met de huidige praktijk: de dosis was lager en de lokale en regionale doelgebieden werden wisselend meegenomen. De hormonale therapie werd neo-adjuvant/gecombineerd en adjuvant gegeven en de duur was variabel. Ondanks deze tekortkomingen is de conclusie dat bij lokaal gevorderde prostaattumoren de gecombineerde behandeling met langdurige hormonale therapie betere resultaten laat zien dan radiotherapie alleen wat betreft algehele overleving. Tabel 1 Studie
Patiënten
EORTC 22863 415 ptn, cT3-4, Bolla 2002, 8% cT1-2 G3 2010
Studie opzet
Conclusies
Opmerking
70 Gy -/+ Geen verschil gecombineerde/adjuvant HTOS 10 jr: 40 vs 58% [S] risicogroepen [3 jaar] 94
OS 10jr: 34 vs 43% Subgroep analyse RTOG 86-10 456 ptn, bulky T2,70 Gy -/+ neoadjuvant/gecombineerde [NS] uitkomsten beter toont OS voordeel Pilepich 2001, cT3/4 HT [4maanden] met HT [S] bij Gleason 2-6. MacRoach 2008 RTOG 85-31 Pilepich 2005
977 ptn, cT1-2 pN+, cT3, pT3
TROG 96-01
818 ptn, met name cT3-4.
Denham 2005, 2011
Granfors 2006
3624 3625 3626 3627 3628 3629 3630 3631 3632 3633 3634 3635 3636 3637 3638 3639 3640 3641 3642 3643 3644 3645 3646 3647 3648
65-70 Gy -/+ adjuvant HT [orchidectomie /langdurig LHRH agonist.
Subgroep analyse OS 10jr: 39 vs 49% [S] toont mn voordeel bij Gleason 8-10
66 Gy -/+ neoadjuvant / OS 10 jr: RT-/+ 6mnd gecombineerd [gedurende HT: 29 vs 43% [S] de 1e maand] HT [3mnd en 6 mnd [3 armen]]
91 ptn, cT3N0-1 65-70 Gy-/+orchidectomie OS > in gecombineerde arm. [S]
Risico classificatie versus het gebruik van hormonale therapie Er bestaan meerdere indelingen voor risicogroepen. Deze richtlijn gebruikt de ESTRO/EAU indeling [Ash 2000], maar daarnaast bestaan onder andere de AUA en de MD Anderson indeling. Al deze indelingen gebruiken verschillende afkappunten voor de risico-indeling en zullen dus, bij gebruik zoals in deze richtlijn, een verschillende start van hormonale therapie betekenen. Ook hebben de verschillende studies naar het gebruik van hormonale therapie, die hier zijn beschreven, een verschillende risico classificatie gebruikt. Het blijft om die reden van belang alle overige klinische parameters mee te wegen bij de beslissing wel of niet starten van hormonale therapie. Resultaten uitwendige radiotherapie gecombineerd met kortdurende vs. langdurige hormonale therapie Bij het lokaal gevorderd prostaatcarcinoom is er sterk bewijs dat de combinatie met langdurige hormonale therapie voordeel laat zien op diverse eindpunten t.o.v. kortdurende hormonale therapie (tabel 2). In de EORTC 22961 studie is de algehele overleving (5 jaar) bij de kortdurende hormonale behandeling niet gelijk aan de langdurige hormonale therapie. In de RTOG 92-02 laat de behandeling met langdurige hormonale therapie in een subset analyse alleen een algehele overlevingswinst zien bij een hoge Gleason score. De optimale duur van de langdurige hormonale therapie is niet duidelijk. Het advies is, gezien de EORTC 22863 en 22961 data, drie jaar gecombineerde en adjuvante hormonale therapie. Er is geen direct vergelijk tussen twee en drie jaar. Het advies de beslissing om de hormonale therapie eerder te staken bij toxiciteit kan, gezien het geringe verschil na 6 maanden en de goede resultaten bij twee jaar hormonale therapie, steeds makkelijker in overleg met patiënt genomen worden. Tabel 2 Studie Patiënten
Studie opzet 70 Gy 970 ptn, bulky, EORTC 22961 +gecombineerde/adjuvant cT1-2bN1-2, cT2cBolla 2009 kort [6mnd] vs lang [3jaar] 4 N0-2, PSA <150 HT
Crook, 2009
378 ptn, cT1-2a 66 Gy + 3 vs 8mnd neoadj 50%, cT2b/c 35%, HT cT3-4 12%
RTOG 92-02
1554 ptn,cT2c-4, 70 Gy met
Conclusies
Opmerking
OS 5 jr: 81 vs 85%, PCSS
Geen invloed Gleason
FFF 5 jr: 72 vs 75% OS/PCSS =??
DFS 5 jr > hoog-risico
Subset analyse: OS 10 95
Hanks 2003, PSA <150, N+ Horowitz 2008
3649 3650 3651 3652 3653 3654 3655 3656 3657 3658 3659 3660 3661 3662 3663 3664 3665 3666 3667 3668
Tijdstip van de hormonale therapie Niet alleen de duur van de hormonale therapie maar ook het tijdstip van starten van de hormonale therapie is mogelijk van belang. Neoadjuvante therapie laat een positief effect zien in de TROG 96-01 (zie tabel 2). Adjuvante hormonale therapie na neoadjuvante en gecombineerde behandeling in de RTOG 9202, en na gecombineerde hormonale therapie in de EORTC 22863, laten een voordeel op vrijwel alle eindpunten zien (zie tabel 2). Of dit effect met name komt door de duur of het moment van starten van de hormonale therapie is niet duidelijk. Volumereductie van de prostaat door neoadjuvante hormonale therapie kan daarnaast toegepast worden om het uiteindelijke bestralingsvolume te verkleinen, om daarmee toxicitieit te verminderen. Dosis van de radiotherapie Een minimale dosis van 78Gy [equivalente dosis omgerekend in fractiegrootte 2Gy (EQD2)] of meer wordt geadviseerd. De gerandomiseerde studies die verschillende dosisniveaus vergeleken, samengevat in tabel 3, laten een voordeel zien van een hogere dosis op diverse eindpunten maar niet op algehele overleving. Het is aannemelijk dat HDR brachytherapie gecombineerd met uitwendige radiotherapie vergelijkbaar resultaat geeft als hoog gedoseerde uitwendige radiotherapie [Pieters 2009, Hoskin 2012]. Tabel 3 Studie Pollack 2002/2008 Dearnaley 2007 Peeters 2006, Al-Mamgani 2008 Ziegman 2005
3669 3670 3671 3672 3673 3674 3675 3676 3677 3678 3679 3680 3681 3682 3683 3684
neoadjuvant/gecombineerde OS 10jr: 52 vs jr [S] voordeel bij HT [4maanden] -/+ adjuvante54% [NS] Gleason 8-10 HT [2jaar] DSF/LP/DM > met HT
Patiënten
Studie opzet
Conclusies
305 ptn, cT1-3
> Dosis = > 70 Gy vs 78 Gy failure free survival
843 ptn, cT1b-T3b, > Dosis = > 64 Gy vs 74 Gy PSA <50 PSA controle > Dosis => 669 ptn, cT1b-T4 68 Gy vs 78 Gy freedom of failure 393 ptn, cT1b-T2b, 70,2 Gy vs 79 > Dosis = > PSA <15 Gy PSA controle
Commentaar PSA >10 meer voordeel Mn in hoogrisico HT in beide groepen Mn in matig- en hoog-risico groep
Dosis escalatie en hormonale therapie Er zijn nog geen resultaten van gerandomiseerde studies met hoge dosis radiotherapie en de combinatie met hormonale therapie. Bij behandeling van het lokale prostaatcarcinoom in de laag- en matig-risico groep lijkt er geen voordeel te zijn van toegevoegde hormonale therapie [Potters en Merik] en er is mogelijk zelfs een nadelig effect [Beyer]. In de studie van Al Mamgani [2008] kreeg een gedeelte van de patiënten hormonale therapie en is er een additief effect zichtbaar van de dosis escalatie, met name in de matig- en hoog-risico goep. Diverse retrospectieve series wijzen ook in deze richting. Zelefsky, et al [2011] laten in een retrospectieve serie het voordeel zien van een hogere dosis voor alle risicogroepen. Bij de matig- en hoog-risico groep wordt een voordeel gezien van een dosis boven de 81 Gy waarbij het effect van kortdurende hormonale therapie op de PSA progressie-vrije overleving en afstandsmetastase-vrije overleving nog aantoonbaar is. Een effect op de algehele overleving wordt niet gezien. Nguyen( [2007] toont in een ‘matched pair’ analyse dat een hogere dosis geen vervanging is voor hormonale therapie. 96
3685 3686 3687 3688 3689 3690 3691 3692 3693 3694 3695 3696 3697 3698 3699 3700 3701
Samengevat zijn er [nog] geen gerandomiseerde studies met hoge dosis radiotherapie en hormonale therapie die de toegevoegde waarde zoals gezien wordt bij een lagere dosis kunnen bevestigen. Retrospectief zijn hier zeker bij de hoog-risico groep aanwijzingen voor en is het advies om indien er een indicatie is voor hormonale therapie ook te kiezen voor een hoge dosis radiotherapie. Radiotherapie gecombineerd met hormonale therapie bij het gelokaliseerde prostaatcarcinoom [cT1-T2b[c] in de matig- en hoog-risico groep o.b.v. een hoge Gleason score/PSA Bij een tweetal gerandomiseerde studies valt het grootste gedeelte van de studiepopulatie met een gelokaliseerd prostaatcarcinoom in de matig-risico groep en door een hoge Gleason score in de hoogrisico groep. [Tabel 4]. De conclusie die uit deze studies getrokken kan worden is dat bij een lage radiotherapie dosis het toevoegen van kortdurende hormonale therapie een algehele overlevingswinst laat zien. Hierbij wordt het voordeel in de studie van Jones [Jones 2011] met name gezien bij de matig-risico groep. Het toevoegen van 6 maanden hormonale therapie in de groep met een hoge Gleason score laat geen effect op de algehele overleving zien. Tabel 4 Studie D'Amico 2008
Patiënten
Studie opzet
70 Gy -/+ HT [2mnd 206 ptn, cT2b, 16% neoadjuvant, 4mnd Gleason 8-10 gecombineerd]
Conclusies
Opmerking Mogelijk OS voordeel door de OS [8jr] 61 vs 74% groep met een hoge Gleason [S] score indien op MRI cT3a werd geaccepteerd.
1979 ptn, cT1-2, Gleason 2-6:~60%, RTOG 94-08 66 Gy -/+ HT, neoadjuvant OS [10jr] 57 vs 7: ~30%, Jones 2011 2 en gecombineerd 2 mnd. 62% [S] 8-10: ~10%. PSA 4-20: 90%
3702 3703 3704 3705 3706 3707 3708 3709 3710 3711 3712 3713 3714 3715 3716 3717 3718 3719 3720 3721 3722 3723 3724 3725 3726
Laag-risico: geen voordeel Matig-risico: voordeel [S] Hoog-risico: geen voordeel.
Naast deze gerandomiseerde studies toont D’Amico [2011] in een analyse van de individuele patiënt gegevens uit drie gerandomiseerde studies een betere ziekte-specifieke en algehele overleving bij patiënten met een Gleason score van >7 door het toevoegen van 6 maanden hormonale therapie. Een eerdere retrospectieve analyse van dezelfde auteur [2003] van 532 patiënten in de matig-risico groep laat na 5 jaar een betere biochemische controle zien door het toevoegen van kortdurende hormonale therapie. Een retrospectieve analyse van matig- en hoog-risico patiënten behandeld met een hoge dosis radiotherapie [79.6 Gy] gecombineerd met een wisselende duur van hormonale therapie [KRAUSS 2011] toont geen toegevoegde waarde van hormonale therapie op de algehele overleving. Bij de groep met lokaal gevorderde ziekte met een hoge Gleason score [8-10] wordt wel een voordeel gezien. De EORTC 2299, gesloten in 2008, includeerde gelokaliseerde tumoren met een Gleason score van ≥ 7 en randomiseerde tussen een relatieve hoge dosis [70 tot 78 Gy] radiotherapie al dan niet gecombineerd met 6 maanden hormonale therapie. De resultaten van deze studie zijn nog niet bekend. Samengevat heeft hormonale therapie, bij een lage dosis radiotherapie, een toegevoegde waarde bij de behandeling van het gelokaliseerd prostaatcarcinoom in de matig- en hoog-risico groep. In de dagelijkse praktijk wordt bij het gelokaliseerd prostaatcarcinoom in de matig-risico groep gekozen voor een behandeling met hoge dosis radiotherapie zonder hormonale therapie als alternatief voor een lage dosis met hormonale therapie [6 maanden]. Bij het gelokaliseerd prostaatcarcinoom in de hoog-risico groep bij hoge Gleason score is kortdurende hormonale therapie te overwegen De plaats van hormonale therapie bij een hoge dosis is dubieus en dient niet als standaard alleen op basis van de Gleason score en een hoge PSA gegeven te worden.
97
3727 3728
Conclusies Niveau 2
Niveau 2
Niveau 4
3729 3730 3731 3732 3733 3734 3735 3736 3737 3738 3739 3740 3741 3742 3743 3744 3745 3746 3747 3748 3749 3750 3751 3752 3753 3754 3755 3756 3757 3758
Het is aannemelijk dat, indien gekozen wordt voor radiotherapie, hoge dosis uitwendige radiotherapie gecombineerd met langdurige (minimaal 2 jaar) hormonale therapie de eerste keus is voor patiënten met een lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom. Peeters 2006 Het is aannemelijk dat dosis escalatie op de prostaat, bij patiënten met lokaal uitgebreid en lokaal beperkt prostaatcarcinoom effectiever is op surrogaat eindpunten zonder toename van bijwerkingen, vergeleken met historische controles van ‘gewone' radiotherapie. B Zelefsky2001, Zietman 2005, Pollack 2004 en 2008, Dearnaley 2007, Peeters 2006, Al Mamgani 2008. De werkgroep is van mening dat bij het gelokaliseerd prostaatcarcinoom hoge dosis radiotherapie bij de matig-risico groep geadviseerd is. Bij het gelokaliseerd prostaatcarcinoom in de hoog-risico groep is combinatie met hormonale therapie te overwegen voor tenminste twee jaar.
6.5 De rol van radiotherapie bij pN+M0 prostaatcarcinoom Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Is er een voordeel in overleving- van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door uitwendige radiotherapie met hormonale therapie in vergelijking met hormonale therapie alleen? Aanbevelingen Bij patiënten met positieve lymfeklieren na lymfeklierdissectie wordt geadviseerd radiotherapie te overwegen. Aangezien er geen gedetailleerde informatie is over patiënten selectie zal bij iedere casus multidisciplinair overwogen moeten worden of radiotherapie een realistische keuze is, of dat er een grote kans is dat patiënt al verder is gemetastaseerd. Zowel bekkenbestraling als bestraling van de prostaat alleen geeft weinig ernstige toxiciteit. Er is op dit moment, op basis van de literatuur, geen meerwaarde van electieve bekkenbestraling bij positieve klieren. Literatuurbespreking Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden die uitwendige radiotherapie als primaire behandeling van patiënten met positieve lymfeklieren evalueerden. Eén retrospectieve cohort studie, op basis van data van het NCI’s Surveillance, Epidemiology, and End Results [SEER] Programme, deed dat wel [Tward 2010, Tward 2011]. Deze studie was alleen beschikbaar als samenvatting. Het cohort bestond uit 1285 mannen met N1M0 prostaatcarcinoom die of uitwendige radiotherapie ofwel geen definitieve therapie kregen. De onderzoekers beschikten niet over informatie over hormonale behandeling, over de keuze van radiotherapie velden, over de uitgebreidheid van klierdissectie en het aantal aangedane klieren. De ruwe, ongecorrigeerde prostaatcarcinoom-specifieke 5-jaars overleving was 74.5% vs. 66.5% (10-jaars: 58.9% vs. 46.2%) in het voordeel van de uitwendige radiotherapie arm. De karakteristieken van beide behandelgroepen werden niet gerapporteerd waardoor er geen 98
3759 3760 3761 3762 3763 3764 3765 3766 3767 3768 3769 3770 3771 3772 3773 3774 3775 3776 3777 3778 3779 3780 3781 3782 3783 3784 3785 3786 3787 3788 3789 3790 3791 3792 3793 3794 3795 3796 3797 3798
uitspraak kan worden gedaan over de vergelijkbaarheid van de groepen. Wel werd beschreven dat de mediane leeftijd 69 jaar was (range 41-95) met een mediane follow-up tijd voor patiënten die niet overleden van 91 maanden (range 1-255 maanden). De 5-, 10- en 15-jaars ziekte-specifieke overleving voor patiënten die geen radiotherapie kregen was respectievelijk 66.5%, 46.2%, en 32.7%, met radiotherapie was dit respectievelijk 74.5%, 58.9%, en 48.6%. De 5-, 10- en 15-jaars algehele overleving was voor de arm zonder radiotherapie respectievelijk 51.6%, 26.6% and 13.6%, en voor de arm met radiotherapie respectievelijk 64.6%, 41.6% en 19.8%. In een multivariate analyse, waarin werd gecorrigeerd voor leeftijd, Gleason score 2-4, 5-7 en 8-10 en jaar van diagnose, bleek alleen radiotherapie significant gecorreleerd met een betere algehele overleving (HR: 0.68; 95%BI: 0.560.82; p<0.0001). De overige factoren vielen weg. Gleason score 8-10 was gecorreleerd met een slechtere ziekte-vrije overleving (HR: 1.47; 95%BI: 1.1-1.98, p=0.01), evenals een eerder jaar van diagnose (HR: 0.92; 95%BI: 0.90 - 0.94, p<0.0001). Concluderend is er een niveau 3 aanwijzing dat de sterfte na uitwendig eradiotherapie lager is voor patiënten met positieve lymfeklieren zonder metastasen, in vergelijking met geen definitieve behandeling. De beslissing om radiotherapie te geven na lymfeklierdissectie met aangetoonde lymfekliermetastasen is afhankelijk van meerdere factoren. Uiteraard is de kwaliteit en uitgebreidheid van de lymfeklierdissectie van belang. Bij slechts enkele verwijderde lymfeklieren is de waarschijnlijkheid dat er toch meer pelviene metastasen zijn groot. Daarnaast zal de beslissing radiotherapie te geven ook afhangen van de overige klinische factoren, zoals PSA, Gleason score, leeftijd en comorbiditeit. Bij een patiënt met een PSA van 100 ng/mL en Gleason score van 10 is de kans dat de ziekte werkelijk beperkt is tot de prostaat of het kleine bekken beperkt. De cohort studie van Tward et al [2010] was gebaseerd op SEER data en kan dus geen duidelijkheid geven over keuzes om wel of niet te bestralen. De vraag is of er electieve bestraling van het kleine bekken moet worden geadviseerd of dat het volstaat om de prostaat alleen te bestralen. Al met al zijn er drie gerandomiseerde studies uitgevoerd met wisselende uitkomsten, die geen voordeel van bekkenbestraling lieten zien. Daarnaast zijn er meerdere retrospectieve studies gepubliceerd met een groot aantal geïncludeerde patiënten die wel conflicterende resultaten lieten zien. In tabel 5 wordt een overzicht gegeven van vergelijkende studies tussen bestraling van het hele bekken en bestraling van de prostaat alleen, waarbij alleen studies worden getoond met minimaal 300 geïncludeerde patiënten. Het lijkt niet mogelijk op basis van literatuur bekkenbestraling te adviseren boven bestraling van de prostaat alleen. Daarnaast valt op dat als er tegelijkertijd hormonale therapie aan de bestraling wordt toegevoegd, hiermee de ziekte-vrije overleving ongeveer 80 tot 90% is na 5 jaar, voor zowel bekkenbestraling als bestraling van de prostaat alleen [Pan 2002, Mantini 2011]. Tabel 5 Overzicht van studies die bestraling van het hele bekken hebben vergeleken met bestraling van de prostaat alleen. NB risico op lymfekliermetastasen wordt geschat met behulp van de ‘Roach’ 13 formule . Eerste auteur Studieopzet PatiëntenBevindingen aantal Asbell [1988] Prospectief gerandomiseerd 445, stadium Geen voordeel A2-B, cN0 bekkenbestraling Roach [2003] Prospectief gerandomiseerd 1292; risico Geen voordeel bekkenbestraling Lawton [2007] [RTOG 9413] op LK ≥15% Pommier Prospectief gerandomiseerd 444 Geen voordeel bekkenbestraling [2007] [GETUG-01] Pan [2002] Retrospectief 1281 Voordeel bekkenbestraling bij matig-risico [5-15% risico] Mantini [2011] Retrospectief 358 Voordeel bekkenbestraling indien hoog-risico >30% risico op LK 99
3799 3800 3801 3802 3803 3804 3805 3806 3807 3808 3809 3810 3811 3812 3813 3814 3815 3816 3817 3818 3819 3820
3821 3822 3823
Vargas [2005]
Retrospectief
Jacob [2005]
Retrospectief
596; risico LK >15% 460; risico LK ≥15%
Geen voordeel bekkenbestraling Geen voordeel bekkenbestraling
Met de huidige radiotherapie wordt vrijwel geen [<1%] ernstige [graad 3 of hoger] toxiciteit waargenomen, zowel voor radiotherapie van de prostaat alleen, bekkenbestraling met een . geïntegreerde boost op de prostaat en hypofractionering [Adkison 2012; Wurschmidt 2011]. De studie van Tward vond een voordeel van radiotherapie bij patiënten op basis van de uitkomst van de lymfeklierdissectie. In de huidige tijd is er een toenemende mogelijkheid tot het aantonen van lymfekliermetastasen met beeldvorming [Heesakkers 2008]. Ook voor de lymfeklierdissectie wordt op dit moment de schildwachtklier procedure onderzocht [Ganswindt, 2010]. Op dit moment is er nog geen definitieve beeldvormende techniek of minimaal invasieve chirurgische techniek aanwezig die in de klinische praktijk gebruikt kan worden om de radiotherapie op te sturen. In tabel 6 wordt een overzicht gegeven van huidige beeldvormende technieken met de sensitiviteit en specificiteit. Toch lijkt het waarschijnlijk dat er in de nabije toekomst wel degelijk een beeldvormende techniek zal zijn 14 die een hoge sensitiviteit en specificiteit zal hebben . In dat geval zijn er sterke aanwijzingen dat radiotherapie veilig een hoge dosis op de aangedane lymfeklier zou kunnen geven [Adkison 2012; Wurschmidt 2011]. Op dit moment wordt radiotherapie op verdachte kliermetastasen bij prostaatcarcinoom [oligometastasen] wereldwijd onderzocht. De NCT01558427 fase II trial onderzoekt chirurgische verwijdering van aangedane klieren boven stereotactische radiotherapie van pathologische lymfeklieren of beperkte afstandsmetastasen (maximaal 3). Tabel 6 Overzicht van beeldvormende technieken en hun sensitiviteit en specificiteit voor de detectie van pathologische lymfeklieren. Eerste auteur Beeldvormende SensiSpecificiteit Opmerkingen methode tiviteit Hovels [2008] Conventionele CT 42% 82% [CT+MRI Gebruikt grootte criterium samen gebruikt] Conventionele 39 82% Gebruikt grootte MRI % [CT+MRI criterium samen gebruikt] Fuccio [2011] Choline PET 9-80% 96-100% Routine gebruik afgeraden vanwege grote spreiding in gerapporteerde sensitiviteit. Bauman [2012] FDG-PET 0-100% 80-100% Routine gebruik afgeraden vanwege grote spreiding in gerapporteerde sensitiviteit. Ponsky [2002] Membraan antigeen 17-75% 72-97% Routine gebruik afgeraden [PSMA, ProstaScint] vanwege grote spreiding in [SPECT] gerapporteerde sensitiviteit. Budiharto DWI-MRI 19% 97% Zeer lage specificiteit gevonden [2011] bij extended lymfeklier dissectie Heesakkers MRI-lymfografie 80-100% 87-99% Op dit moment niet klinisch [2008] [ultrasmall iron beschikbaar. Harisinghani particle[USPIO]] [2013] Conclusies
100
Niveau 3
Niveau 2
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat voor patiënten met positieve lymfeklieren zonder ossale metastasen de sterfte na uitwendige radiotherapie lager is in vergelijking met geen definitieve behandeling. Tward 2010, 2011 Alle gerandomiseerde studies die electieve bekkenbestraling vergeleken met bestraling van de prostaat alleen lieten geen winst in overleving zien. Het is aannemelijk dat bekkenbestraling bij N0 patiënten niet geadviseerd moet worden. Asbell 1988, Jacob 2005 Er zijn aanwijzingen dat huidige radiotherapie technieken veilig kunnen worden toegepast. Adkison 2012, Wurschmidt 2011
3824 3825 3826 3827 3828 3829 3830 3831 3832 3833 3834 3835 3836 3837 3838 3839 3840 3841 3842 3843 3844 3845 3846 3847 3848 3849 3850 3851 3852 3853 3854 3855 3856 3857 3858
6.6 Hormonale therapie Aanbevelingen Resultaten van alleen hormonale therapie bij cT3 tumoren Hormonale therapie is een behandeloptie voor patiënten met een cT3 prostaatcarcinoom indien de patiënt geen uitwendige radiotherapie wil ondergaan of bij contra-indicaties voor uitwendige radiotherapie. Gezien de kans op bijwerkingen van de hormonale therapie geniet late start van de therapie de voorkeur. Literatuurbespreking Een tweetal gepubliceerde gerandomiseerde studies, SPCG-7/SFUO-3 en de CAN-NCI-C-PR3 studie tonen bij lokaal uitgebreide tumoren een voordeel van de gecombineerde radiotherapeutische en hormonale therapie (zie vorig hoofdstuk). Er zijn enkele studies waarin gerandomiseerd wordt tussen hormonale therapie en actief volgen; in feite randomiseren deze studies tussen vroege en late start van hormonale therapie. Resultaten van alleen hormonale therapie bij cT3 tumoren In een single center studie werden 208 cT3 patiënten in de periode van februari 1991 tot november 2000 behandeld met orchidectomie of LHRH-analogen met of zonder een anti-androgeen. De mediane observatie periode was 46 maanden (3-122). Zeven procent overleed aan prostaatcarcinoom en 34% aan andere oorzaken. De actuariële ziekte-specifieke overleving was na 5 en 8 jaar respectievelijk 92% en 80%. Een hoge Gleason score (8) beïnvloedde de overleving negatief [Fowler 2002]. In de VACURG I studie werden patiënten met een cT3-4 M0 tumor gerandomiseerd tussen placebo (262 patiënten) en orchidectomie plus placebo (266 patiënten). De twee behandelingsarmen met diethylstilbestrol [DES] worden buiten beschouwing gelaten in verband met de bijwerkingen en mortaliteit ten gevolge van DES. Na 9 jaar follow-up werd 65% van de patiënten in de placebo groep actief behandeld, de algehele overleving was gelijk in beide groepen [Byar 1973]. In de MRC studie werden 938 patiënten met een cT2-4 tumor of M+ gerandomiseerd tussen directe (469 patiënten) en uitgestelde therapie op indicatie (465 patiënten); 52.5% van de direct behandelde groep en 54.6% van de uitgesteld behandelde groep waren cT2-4 M0 patiënten [MRC 1997]. De progressie-vrije overleving [lokale progressie of ontstaan van metastasen] was beter in de direct behandelde groep.
101
3859 3860 3861 3862 3863 3864 3865 3866 3867 3868 3869 3870 3871 3872 3873 3874 3875 3876 3877 3878 3879 3880 3881 3882 3883 3884 3885 3886 3887 3888 3889 3890
Hoewel er initieel ook een voordeel leek te zijn in algehele overleving van de direct behandelde groep bleek dit bij langere follow-up niet meer te bestaan [Wilt 2004]. De VACURG en MRC studie zijn beide in de pre-PSA periode uitgevoerd, toen ook de huidige stagerings methoden niet bestonden. Tevens is de follow-up in beide studies niet regelmatig en werden in de MRC studie niet alle patiënten in de uitgestelde groep behandeld. Een goed uitgevoerde, maar vrij kleine studie is de SAKK 08/88 trial [Studer 2004]. Tussen 1988 en 1992 werden 188 patiënten die niet in aanmerking kwamen of wilden komen voor een radicale prostatectomie of uitwendige radiotherapie gerandomiseerd tussen directe of uitgestelde orchidectomie bij symptomatische progressie. Symptomatische progressie betekende ontstaan van pijnlijke metastasen of obstructie van ureteren en niet alleen een PSA-stijging. In de directe orchidectomie groep hadden 48 van de 96 patiënten een cT3 tumor, in de uitgestelde groep 45 van de 92. De kanker-specifieke overleving tendeerde naar een langere overleving in de directe orchidectomie groep [p=0.09], echter de kwaliteit van leven en algehele overleving waren gelijk in beide groepen. In de uitgestelde groep was een orchidectomie bij 39 patiënten (42%) niet nodig. In het Early Prostate Cancer Program werden 8113 patiënten gerandomiseerd tussen 150 mg bicalutamide per dag of placebo toegevoegd aan de standaardbehandeling [radicale prostatectomie, radiotherapie of actief volgen]. cT3 patiënten vormden 31% van het totaal. De verdeling tussen radicale prostatectomie, radiotherapie en ‘actief volgen' was respectievelijk 55%, 17% en 28%, echter de verdeling voor de cT3 patiënten werd niet vermeld. De progressie-vrije overleving was beter met bicalutamide, de algehele overleving was echter identiek in alle groepen [Wirth 2004]. In de EORTC studie 30891 werden 985 patiënten met een cT0-4 N0-2 M0 prostaatcarcinoom (47% cT3-4), die geen kandidaat waren voor een curatieve therapie, gerandomiseerd tussen onmiddellijke chemische of chirurgische castratie of hormonale behandeling bij symptomatische progressie. Onmiddellijke behandeling leidde tot een gering voordeel met betrekking tot de totale overleving, maar er was geen verschil in ziekte-specifieke overleving. [Studer 2006]. In een tweede publicatie bleken een PSA >50 ng/mL en/of een PSAdt van minder dan 12 maanden risicofactoren te zijn om aan prostaatcarcinoom te overlijden en in deze groep zou onmiddellijke hormonale behandeling van voordeel zijn [Studer 2008]. Conclusies Resultaten van alleen hormonale therapie bij cT3 tumoren Niveau 1 Alleen hormonale therapie is niet aan te raden als primaire therapie. Het is aangetoond dat vroege of late start van hormonale therapie bij patiënten met lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom tonen geen verschil geeft in ziekte-vrije overleving en een gering verschil in algehele overleving. De progressievrije overleving (lokale progressie of ontstaan van metastasen) is beter bij een vroege start van de behandeling voor een subgroep met slechte initiële karakteristieken. A2 Wilt 2004, Studer 2004, Wirth 2004, Studer 2006
3891 3892 3893 3894 3895 3896 3897 3898 3899
Overige overwegingen Resultaten van alleen hormonale therapie bij cT3 tumoren Indien een patiënt geen goede kandidaat is voor een behandeling met curatieve intentie dan is een afwachtend beleid de aangewezen behandeling, waarbij dan alleen in geval van een symptomatische progressie gestart wordt met een hormonale behandeling. Voor een subgroep met een initiële hoge PSA (>50 ng/mL) en een PSAdt <12 maanden zal een onmiddellijke hormonale behandeling besproken moeten worden.
102
3900 3901 3902 3903 3904 3905 3906 3907 3908 3909 3910 3911 3912 3913
Bij de voorlichting aan de patiënt is het belangrijk de bijwerkingen van langdurige hormonale therapie, zoals erectiele disfunctie en botontkalking, te bespreken. Overwegingen Voor de behandeling van cT3 prostaatcarcinoom bestaan een aantal opties: radicale prostatectomie, uitwendige radiotherapie, hormonale therapie, actief volgen of combinatietherapie. Radicale prostatectomie is een optie bij jonge patiënten met een laag PSA en een lage Gleason score, zonder uitgebreide lokale tumor en met een negatief disseminatie onderzoek. Bij patiënten met een korte levensverwachting en een lage Gleason score kan een afwachtend beleid gevoerd worden, met start van hormonale therapie bij klachten of ontstaan van botmetastasen. In geval van een hoge Gleason score geeft de werkgroep de voorkeur aan uitwendige radiotherapie met minstens 74 Gy, gecombineerd met minstens twee jaar hormonale therapie.
103
3914 3915 3916 3917
H7 BEHANDELING M1a-c
3918 3919 3920 3921 3922 3923 3924 3925 3926 3927 3928 3929 3930 3931 3932 3933 3934 3935 3936 3937 3938 3939 3940 3941 3942 3943 3944 3945 3946 3947 3948 3949 3950 3951 3952 3953 3954 3955 3956 3957 3958 3959 3960 3961 3962 3963 3964
7.1 Inleiding
Het betreft hier een consensus based revisie van de paragraaf Hormonale behandeling uit het hoofdstuk Metastasen behandeling uit versie 1.0 (2007) van de richtlijn.
Literatuurbespreking Patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom kunnen niet meer genezen worden en de behandeling is dus palliatief. De behandeling bestaat uit een hormonale behandeling door middel van chirurgische/chemische castratie en/of anti-androgeen monotherapie. Na mediaan twee jaar ontstaat er een ongevoeligheid van prostaatcarcinoom voor deze behandeling [Schellhammer 1996]. Dit uit zich in biochemische-, subjectieve- of objectieve progressie. 7.2 Hormonale behandeling Aanbevelingen Hormonale behandeling Hormonale behandeling is de therapie van eerste keuze bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Hiervoor wordt bij voorkeur gekozen voor een bilaterale orchidectomie, LHRH agonist, LHRH antagonist of soms een anti-androgeen monotherapie. Gecombineerde androgeen blokkade wordt niet aanbevolen als 1e lijns behandeling, behalve kortdurend voor flare preventie. Beste timing hormonale behandeling Op individuele basis wordt besloten wanneer gestart wordt met hormonale therapie. Beste schema hormonale behandeling Intermitterende hormonale behandeling moet besproken worden met patiënten. Literatuurbespreking In 1941 beschreven Huggins et al het gunstige effect van een bilaterale orchidectomie en behandeling met oestrogenen op de progressie van het gemetastaseerde prostaatcarcinoom [Huggins 1941]. Voor de eerste keer toonden zij toen onomstotelijk het effect van hormonale behandeling op prostaatcarcinoom aan. Het exacte mechanisme was op dat moment nog niet bekend. Later werd duidelijk dat hoewel testosteron op zich niet carcinogeen is, het wel een belangrijke invloed heeft op het in stand houden van het prostaatcarcinoom. Van het circulerende androgeen wordt 95% geproduceerd in de testes en 5% in de bijnieren. Elke therapie die een reductie geeft van de circulerende testosteronspiegels, of die de werking van testosteron op cellulair niveau blokkeert, wordt ‘hormonale behandeling' genoemd [Garnick 1999]. De belangrijkste vormen van hormonale behandeling zijn bilaterale orchidectomie, LHRH agonisten, LHRH antagonisten, anti-androgenen en gecombineerde androgeen blokkade. Het effect van hormonale behandeling bij het prostaatcarcinoom is onomstotelijk aangetoond [Byar 1988]. De vraag is dus niet óf maar welk type hormonale behandeling wordt aanbevolen. Onduidelijk is wat de beste timing van de hormonale behandeling is: direct na het stellen van de diagnose gemetastaseerde ziekte of wanneer er progressie is van metastasen of klinische verschijnselen. Tot slot is de vraag wat de beste toedieningswijze is [continue of intermitterend]. Chirurgische castratie (bilaterale orchidectomie) is de gouden standaard, waarmee alle andere behandelingen vergeleken worden [Murphy 1983]. Chirurgische castratie reduceert de circulerende 104
3965 3966 3967 3968 3969 3970 3971 3972 3973 3974 3975 3976 3977 3978 3979 3980 3981 3982 3983 3984 3985 3986 3987 3988 3989 3990 3991 3992 3993 3994 3995 3996 3997 3998 3999 4000 4001 4002 4003 4004 4005 4006 4007 4008 4009 4010 4011 4012 4013 4014 4015 4016
testosteronspiegels met 95%. Deze chirurgische procedure kan eenvoudig uitgevoerd worden onder lokale anesthesie. Een biochemische respons kan verwacht worden in ongeveer 80% van de patiënten. LHRH-agonisten en antagonisten Luteïniserend hormoon releasing hormoon (LHRH) wordt afgescheiden door de hypothalamus en stimuleert de hypofyse om LH, FSH en adrenocorticotroop hormoon (ACTH) af te scheiden. Met name het LH zet de testes aan tot productie van testosteron. Door het chronisch toedienen van LHRH agonisten wordt de secretie van LH, FSH en ACTH door de hypofyse geblokkeerd. Dit heeft als gevolg dat er een reductie van de circulerende testosteronspiegels wordt bereikt. Bij behandeling met een LHRH agonist zal initieel een stijging van het testosteron optreden (“flare”). Dit is reden om in de eerste ±4 weken een LHRH agonist te combineren met een anti-androgeen, in ieder geval wanneer er kans is op dreigende fracturen of myelumcompressie. LHRH agonisten zijn in verschillende vormen op de markt qua toedieningswijze (s.c. of i.m.) en werkingsduur (maandelijks, 3-, 6- en 12-maandelijks). LHRH agonisten verbeteren de overleving even effectief als een bilaterale orchidectomie of behandeling met oestrogenen [Haapliainen 1991, Johansson 1991, Waymont 1992]. Ze hebben echter niet de ernstige cardiovasculaire bijwerkingen die bij orale oestrogenen zijn waargenomen [de Voogt 1986]. In een tweetal studies is behandeling met een LHRH agonist vergeleken met orchidectomie waarbij de kwaliteit van leven werd gemeten [Nygard 2001, Potosky 2001]. Beide studies lieten geen verschil zien. Wel werd bij behandeling met een LHRH agonist vaker gynaecomastie gerapporteerd en werd de algehele gezondheidstoestand minder goed ervaren als bij behandeling met orchidectomie. LHRH antagonisten blokkeren op hypofyse niveau de receptoren voor LHRH en behandeling voor ‘flare’ preventie met een anti-androgeen is dus niet noodzakelijk. De secretie van LH en FSH wordt daardoor direct geblokkeerd. Testosteron daalt snel tot castratieniveau daalt zonder een ‘flare’ zoals bij de LHRH agonisten. De LHRH antagonisten worden subcutaan toegediend in maandelijkse depots. De werkzaamheid van LHRH antagonisten is vergelijkbaar met LHRH agonisten, hoewel er in een cross-over studie mogelijk enig voordeel werd gezien voor een LHRH antagonist op de progressievrije overleving [Klotz 2008, Crawford 2011]. Anti-androgenen De secretie van testosteron kan op testiculair niveau geëlimineerd worden. Ook kan de werking van testosteron op cellulair niveau in de prostaat geblokkeerd worden door anti-androgenen. De anti-androgenen worden geclassificeerd in steroïdale en niet-steroïdale anti-androgenen. Beide typen werken als een perifere blokker van de testosteron receptor. Daarnaast hebben steroïdale antiandrogenen een progestageen effect met een centrale werking op de hypofyse. Het gevolg van dit verschil is dat niet-steroïdale anti-androgenen het serum testosteron niet verlagen maar zelfs enigszins verhogen, terwijl steroïdale anti-androgenen zowel het serum testosteron als de LH-spiegels verlagen. Niet-steroïdale anti-androgenen Er zijn drie preparaten beschikbaar: nilutamide (1 dd 150-300 mg), flutamide (3 dd 250 mg) en bicalutamide (1-3 dd 50 mg of 1 dd 150 mg). Flutamide is in twee fase III studies als monotherapie onderzocht [Boccon-Gibod 1997, Chang 1996]. Dit waren kleine studies met methodologische tekortkomingen en zonder eensluidende conclusies. De belangrijkste bijwerkingen van flutamide zijn pijnlijke, gezwollen borsten, misselijkheid, diarree en leverfunctiestoornissen [Schröder 2004]. Nilutamide wordt niet aanbevolen als monotherapie bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. De bijwerkingen van nilutamide kunnen zijn: leverfunctiestoornissen, stoornissen in licht-donkeradaptatie, pneumonitis en gastro-intestinale bijwerkingen. Bicalutamide is een hoog selectief niet-steroïdaal anti-androgeen dat nauwelijks de bloedhersenbarrière passeert. Het effect van bicalutamide bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom is in
105
4017 4018 4019 4020 4021 4022 4023 4024 4025 4026 4027 4028 4029 4030 4031 4032 4033 4034 4035 4036 4037 4038 4039 4040 4041 4042 4043 4044 4045 4046 4047 4048 4049 4050 4051 4052 4053 4054 4055 4056 4057 4058 4059 4060 4061 4062 4063 4064 4065 4066 4067 4068
meerdere studies vergeleken met bilaterale orchidectomie. Een gecombineerde analyse van meer dan 1000 patiënten die in een drietal studies participeerden liet een significant voordeel zien voor orchidectomie in vergelijking met bicalutamide met betrekking tot zowel de tijd tot progressie als de overleving zowel voor 50 mg als voor 150 mg per dag [Bales 1996, Tyrrell 1998]. De bijwerkingen van bicalutamide zijn gynaecomastie in 25%-49% van de gevallen en pijn in de borsten in 34%-40% van de gevallen. Deze bijwerkingen komen meer voor wanneer de behandeling als monotherapie wordt ingezet dan wanneer het in combinatie met een LHRH agonist wordt gegeven [Tyrell 1998]. De pijnlijke gynaecomastie kan voorkomen worden door tepelhof bestraling (voor aanvang van de behandeling) of tamoxifen. Een analyse uitgevoerd door Kaisery et al liet zien dat behandeling met monotherapie bicalutamide met name acceptabel leek bij gemetastaseerde patiënten die asymptomatisch zijn en een PSA <400 ng/mL hebben [Kaisery 2001]. Steroïdale anti-androgenen Cyproteron acetaat (CPA) is een steroïdaal anti-androgeen waarvan de werking als monotherapie in een aantal langlopende studies is onderzocht [Pavone-Macaluso 1986, Schröder 2004]. Er werd geen verschil gezien in tijd tot progressie en overleving tussen CPA en diethylstilbestrol (DES) en tussen CPA en flutamide. Bij CPA werden in het algemeen minder bijwerkingen waargenomen als bij flutamide (7% versus 18%). Oestrogenen Oestrogenen imiteren de werking van testosteron door activatie van het feedback mechanisme van de hypothalamus-hypofyse-gonadale as en blokkeren daarmee de afscheiding van het Luteïniserend Hormoon (LH) en Follikel Stimulerend Hormoon (FSH) en daardoor de productie van testosteron. Het meest gebruikte orale oestrogeen is DES dat het meest effectief is in een dosis van 5 mg/dag. Bij deze dosis werden echter ernstige cardiovasculaire bijwerkingen gerapporteerd [Byar 1988, Garnick 1984]. Een dosis van 1 mg per dag verlaagt de circulerende testosteronspiegels in het bloed onvoldoende, terwijl een dosis van 3 mg per dag wel effectiever is maar een grotere kans op bijwerkingen geeft [Shearer 1973]. In gerandomiseerde studies, uitgevoerd door de Veterans Administration Cooperative Urological Research Group [Byar 1998, VACURG 1967], de Leuprolide Study Group [Garnick 1984] en de EORTC Genito-Urinary Group [De Voogt 1986, Pavone-Macaluso 1986] zijn de cardiovasculaire bijwerkingen van orale oestrogenen vergeleken met andere hormonale behandelingen. De aard en frequentie van cardiovasculaire bijwerkingen waren in vergelijking met andere niet-oestrogene hormonale therapieën significant hoger bij behandeling met orale oestrogenen [Cox 1995]. Derhalve worden orale oestrogenen niet meer toegepast bij de behandeling van het gemetastaseerde prostaatcarcinoom. In Scandinavië is een onderzoek verricht waarbij een parenteraal oestrogeen (polyestradiol) vergeleken is met gecombineerde androgeenblokkade [Hedlund 2002]. Wat betreft de overleving werd geen verschil gevonden en ook de cardiovasculaire bijwerkingen waren niet duidelijk verschillend bij patiënten met gemetastaseerde ziekte [Mikkola, 2005, Norman 2008]. In een recente publicatie [Hedlund, 2011] bleken patiënten met cardiovasculaire comorbiditeit een verhoogd risico te hebben op cardiovasculaire bijwerkingen tijdens behandeling met parenterale oestrogenen. Deze behandeling werd daarom met name aangeraden voor patiënten zonder cardiovasculaire risicofactoren omdat zij een laag tot matig risico hebben op cardiovasculaire bijwerkingen en daarbij minder kans op osteopenie en opvliegers; verder zijn de kosten van deze behandeling gering in vergelijking met een LHRH behandeling. Oestrogenen kunnen behalve parenteraal ook transdermaal worden gegeven. Een fase 2 studie toonde aan dat met deze applicatie lage testosteron waardes (castratie niveau) bereikt konden worden en dit resulteerde in PSA dalingen [Langley, 2008]. Er zijn echter nog te weinig prospectieve data om deze methode algemeen toe te passen. [Ockrim 2003]. Theoretische voordelen van de parenterale oestrogenen zijn het ontbreken van osteoporose en het behoud van cognitieve functie [Scherr 2002, Scherr 2003, Langley 2013].
106
4069 4070 4071 4072 4073 4074 4075 4076 4077 4078 4079 4080 4081 4082 4083 4084 4085 4086 4087 4088 4089 4090 4091 4092 4093 4094 4095 4096 4097 4098 4099 4100 4101 4102 4103 4104 4105 4106 4107 4108 4109 4110 4111 4112 4113 4114 4115 4116 4117 4118 4119 4120
Gecombineerde androgeen blokkade Indien hormonale behandeling door middel van een orchidectomie of een LHRH agonist wordt gecombineerd met een anti-androgeen, wordt gesproken van gecombineerde androgeen blokkade. Uit de meta-analyse van Samson et al bleek een minimaal voordeel van gecombineerde androgeen blokkade met betrekking tot de algehele overleving, een voordeel dat overigens niet gold voor een subgroep van patiënten met gunstige prognostische kenmerken [Samson 2002]. In de Cochrane review werden 27 studies met in totaal 8276 patiënten geanalyseerd [Prostate Cancer Trialists' Collaborative Group 2000]. Hierin werd geconcludeerd dat er met betrekking tot de effectiviteit geen significant voordeel wordt gezien voor gecombineerde androgeen blokkade in vergelijking met alleen orchidectomie of behandeling met een LHRH agonist. Uit één studie bleek dat de kwaliteit van leven bij gecombineerde androgeen blokkade (orchidectomie plus flutamide) slechter was dan bij orchidectomie alleen [Moinpour 1998]. Beste timing hormonale behandeling Al jaren is een punt van discussie of de hormonale behandeling direct gestart moet worden op het moment dat de diagnose van een gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt gesteld of dat het mogelijk is om deze behandeling uit te stellen tot het moment dat zich subjectieve, dan wel objectieve progressie voordoet [Newling, 2001]. Het aantal studies hiernaar is beperkt, de resultaten spreken elkaar tegen en de studies hebben bovendien methodologische tekortkomingen [Nesbit 1950, Byar 1988]. In de Medical Research Council studie werden 934 patiënten gerandomiseerd tussen directe en uitgestelde hormonale behandeling (orchidectomie of LHRH agonist). De algehele overleving was significant langer in de direct behandelde groep hoewel dit effect met name bij patiënten zonder metastasen werd gezien. Wel werden er ook in de groep met metastasen significant minder complicaties (pathologische fracturen, dwarslaesies) gemeld in de direct behandelde groep. Er bestaan geen publicaties waarin een kosten-effectiviteit analyse met betrekking tot diverse behandelopties is verricht. Beste schema hormonale behandeling In 1987 werd voor het eerst over het concept intermitterende hormonale behandeling gepubliceerd [Trachtenberg 1987]. Het betreft een experimentele studie bij ratten waarin geconcludeerd werd dat continue behandeling superieur is aan intermitterende behandeling met betrekking tot het gemeten tumorvolume. Daarmee werd het concept van intermitterende behandeling nog niet verlaten [Gleave 1998]. In vitro studies suggereerden dat in geval van intermitterende hormonale behandeling de tijd tot progressie langer is in vergelijking met continue behandeling [Bruchovsky 1990]. Intussen zijn er meerdere klinische studies gepubliceerd [Prapotnich 2003, Albrecht 2003]. Uit recente klinische fase III studies is gebleken dat het concept werkt en uitvoerbaar is. Calais da Silva FE et al [2009] randomiseerden uiteindelijk 626 van 766 patiënten met een lokaal uitgebreid of gemetastaseerd prostaatcarcinoom na 3 maanden inductiebehandeling met androgeen deprivatie therapie tussen intermitterende en continue androgeen deprivatie. Mannen in de intermitterende arm hadden een betere seksuele activeit en een mediane tijd zonder behandeling van 52 weken. Er was geen verschil in overleving (meer prostaatcarcinoom gerelateerde sterfte, maar minder cardiovasculaire sterfte in de intermitterende arm. Een Finse studie [Salonen 2012] randomiseerde 554 patiënten na 24 weken androgeen deprivatie en vond geen verschil in prostaatcarcinoom sterfte tussen continue en intermitterende androgeen deprivatie. Tot slot toonde een kleine Europese studie (173 patiënten) geen verschil in progressie-vrije en algehele overleving tussen intermitterende en continue androgeen deprivatie; in deze studie werd slechts een klein verschil in levenskwaliteit gevonden tussen beide behandelingen. [Mottet et al 2012]. Recent werden de resultaten gepubliceerd van een SWOG/EORTC studie, waarbij bleek dat een PSA waarde van 4 ng/mL of lager na 7 maanden LHRH behandeling een belangrijke voorspellende waarde had voor overleving [Hussain et al, 2006] en de definiteve publicatie toonde dat patiënten met een M+ prostaatcarcinoom mogelijk een grotere kans hebben om te overlijden indien zij met een intermitterende androgeen deprivatie worden behandeld,
107
4121 4122 4123 4124 4125 4126 4127 4128 4129 4130 4131 4132 4133 4134 4135 4136 4137 4138 4139 4140 4141 4142 4143 4144 4145 4146 4147 4148 4149 4150 4151 4152 4153 4154 4155 4156 4157 4158 4159 4160 4161 4162 4163 4164 4165 4166 4167 4168 4169 4170 4171
het aantal ‘events’ was echter te laag om dit absoluut te bewijzen. De intermitterende behandeling gaf echter wel een geringe verbetering in de kwaltiet van leven [Hussain 2013]. Tot slot werd intermitterende behandeling ook toegepast bij patiënten met een PSA stijging na primaire of salvage radiotherapie [Crook, 2012]. Van de 1386 gescreende patiënten werden uiteindelijk 690 mannen gerandomiseerd tussen intermitterende en continue behandeling. Met een mediane follow-up van 6.9 jaar bleek intermitterende behandeling niet-inferieur te zijn, enkele kwaliteit van leven aspecten waren beter in de intermitterende arm. Een systematische review van 9 gerandomisserde studies (n=5508) met als eindpunt of biochemische/radiologische progressie, waarbij continue en intermitterende androgeen deprivatie werden vergeleken toonde geen verschil in algehele overleving (HR 1.02; 95%BI:0.94-1.11) en voor progressie-vrije overleving (HR 0.96; 95%BI: 0.76-1.20) [Niraula 2013] Bijwerkingen, levenskwaliteit en kosten van hormonale therapie (Referenties uit EAU richtlijn) De vele nadelige bijwerkingen van langdurige androgeen deprivatie zijn al jaren goed bekend. Sommige bijwerkingen kunnen een duidelijk nadelig effect hebben op de levenskwaliteit, vooral bij jongere mannen, terwijl andere bijwerkingen kunnen bijdragen aan een verhoogd risico op ernstige gezondheidsproblemen die verband houden met het ouder worden. Veel patiënten met prostaatcarcinoom voor wie een langdurige androgeen deprivatie geïndiceerd is, zijn vaak nog jong en lichamelijk en seksueel actief. Levenskwaliteit is erg belangrijk bij het bespreken van de verschillende hormonale behandelingen. Dit houdt dus in dat bij geselecteerde patiënten een monotherapie met een niet-steroïdaal anti-androgeen belangrijk kan zijn, omdat de kans op behoud van normale testosteron spiegels dan aanwezig is, terwijl de toxiciteit minder is. Seksuele functie Verlies van sexueel verlangen en erectiele disfunctie zijn bekende bijwerkingen van androgeen deprivatie. Hiervoor kan geen specifieke medicamenteuze behandeling worden geadviseerd. Opvliegers Dit zijn de meest voorkomende bijwerkingen van androgeen deprivatie. Ze kunnen snel optreden na de start van de behandeling en voortduren tijdens de behandeling en een duidelijke negatief effect hebben op de levenskwaliteit. Eén van de bijwerkingen van hormoontherapie zijn gezwollen soms pijnlijke borsten [gynaecomastie]. Een éénmalige radiotherapie op het borstweefsel kan klachten voorkomen of minder ernstig maken. Behandeling met tamoxifeen is ook beschreven om deze bijwerking te voorkomen. Hormonale therapie van opvliegers Oestrogeen receptor modulatoren of lage dosis oestrogenen (bijv. DES 0.5-1 mg/dag) verminderen de frequentie en ernst van de opvliegers. Beide behandelingen hebben echter een risico op cardiovasculaire bijwerkingen. Soya phyto-oestrogenen bleken effectief bij de behandeling van opvliegers bij borstkanker patiënten, maar werden niet bij mannen geëvalueerd. Medicijnen op basis van progesteron, o.a. megestrol acetaat, medroxyprogesteron acetaat en cyproteronacetaat bleken ook effectief voor de behandeling van opvliegers; 80% van de mannen hadden een vermindering van de opvliegers met cyproteronacetaat of chloormadinon. Antidepressiva kunnen enig effect hebben op de opvliegers, bijvoorbeeld venlafaxine [een nietspecifieke selectieve noradrenaline en serotonine re-uptake remmer], welke effectief was bij borstkanker patiënten en de selectieve serotonie re-uptake remmer, sertraline, welke effectief bleek bij mannen met prostaatcarcinoom. Recent is een gerandomiseerde studie [n=919] afgesloten welke drie middelen vergeleek, venlafaxine, 75 mg/dag, medroxyprogesteron, 20 mg/dag, en cyproteronacetaat, 100 mg/dag [98]. Na 6 maanden LHRH hadden slechts 311 mannen ernstige opvliegers en werden gerandomiseerd. Venlafaxine was
108
4172 4173 4174 4175 4176 4177 4178 4179 4180 4181 4182 4183 4184 4185 4186 4187 4188 4189 4190 4191 4192 4193 4194 4195 4196 4197 4198 4199 4200 4201 4202 4203 4204 4205 4206 4207 4208 4209 4210 4211 4212 4213 4214 4215 4216 4217 4218 4219 4220 4221 4222
duidelijk minder effectief in vergelijking met de beide hormonale therapieën, die beide vergelijkbare resultaten gaven. Andere opties Clonidine en veralipride en zelfs acupunctuur werden eveneens getest. Gezien een geobserveerd placebo effect tot 30% werden slechts enkele producten geregistreerd voor de behandeling van opvliegers bij mannen met prostaatcarcinoom. Meer grootschalige, prospectieve, gerandomiseerde onderzoeken zijn nodig. Andere systemische bijwerkingen van androgeen deprivatie Meer recent werden andere systemische bijwerkingen beschreven, welke aandacht verdienen, zoals botproblemen, obesitas en sarcopenie, veranderingen in de vetzuren en insuline resistentie, metabool syndroom, diabetes, en cardiovasculaire problemen. Niet-metastatische botbreuken Androgeen deprivatie verhoogt het risico op botbreuken ten gevolge van een hogere botactiviteit en afgenomen botdichtheid [tijdsafhankeljk]. Er is een tot 45% toegenomen risico op fracturen tijdens langdurige androgeen deprivatie. Dit is een ernstige bijwerking, omdat heupfracturen bij mannen geassocieerd zijn met een toegenomen risico op overlijden. Lichamelijke beweging, calcium en vitamine D kunnen preventief werken. Bicalutamide mono-therapie kan ook een botbeschermend effect hebben, zoals aangetoond in een kleine, prospectieve, gerandomiseerde studie [n=103], welke bicalutamide, 150 mg/dg vergeleek met chemische castatie. Zie ook richtlijn osteoporose. Veranderingen in levensstijl voor de start van androgeen deprivatie Patiënten moeten aangemoedigd worden om hun levensstijl aan te passen, bijv. meer lichaamsbeweging, stoppen met roken, beperkte alcohol consumptie en streven naar een goede body mass index (BMI). Een nauwkeurige evaluatie van de bone mineral density (BMD) middels een DEXA scan voor de start van langdurende androgeen deprivatie wordt aanbevolen. Een initiële lage BMD [Tscore < -2.5, of < -1, indien andere risicofactoren aanwezig zijn] geeft een verhoogd risico op een nietmetastatische fractuur. Dit zou een indicatie kunnen zijn om preventief te starten met een behandeling die een botbescherming geeft (bisfosfonaat, RANK ligand inhibitor). Het risico op fracturen kan in geschat worden met de WHO/FRAX risicowijzer. Obesitas en sarcopenie komen vaak voor en treden snel op na de start van androgeen deprivatie gedurende het eerste jaar. Een toename van 10% van het lichaamsvet wordt gezien en een afname van de weefselmassa tot 3%. Beide veranderingen dragen weer bij tot een verhoogd risico op fracturen. Lipiden spiegels Veranderingen in de lipiden spiegels komen vaak voor en kunnen al in de eerste 3 maanden na de start van de androgeen deprivatie optreden. Androgeen deprivatie vermindert ook de insuline gevoeligheid en verhoogt de nuchtere plasma insuline spiegels, wat een marker is voor insuline resistentie. Ook hier heeft lichamelijke activiteit weer een beschermende werking tegen dit fenomeen. Metabool syndroom Het metabole syndroom wordt gekarakteriseerd door een aantal onafhankelijke cardiovasculaire risicofactoren, dikwijls in combinatie met insuline resistentie. Deze factoren zijn: • taille omvang >102 cm; • serum triglyceride >1.7 mmol/L; • bloeddruk >130/80 mmHg; • HDL cholesterol <1 mmol/L; • glucose >6.1 mmol/L.
109
4223 4224 4225 4226 4227 4228 4229 4230 4231 4232 4233 4234 4235 4236 4237 4238 4239 4240 4241 4242 4243 4244 4245 4246 4247 4248
De prevalentie van het metabole syndroom is hoger tijdens androgeen deprivatie therapie in vergelijking met onbehandelde mannen. Cardiovasculaire afwijkingen Androgeen deprivatie therapie is geassocieerd met een hoger risico op diabetes mellitus, cardiovasculaire afwijkingen en hartinfarct in meerdere studies.. Uit een analyse van de RTOG 92-02 werd het cardiovasculaire risico bevestigd en dit risico was onafhankelijk van de duur van de androgeen deprivatie. Er werd geen toename in cardiovasculaire mortaliteit gevonden. In de RTOG 94-08 werden deze bevindingen bevestigd. In andere trials werden deze bevindingen echter niet bevestigd, bijv. RTOG 8531, 8610, 9202, EORTC 30891, EORTC 22863. In een retrospectieve analyse werd wel een toename van cardiovasculaire mortaliteit gezien bij patiënten met in de anamnese decompensatio cordis of een hartinfarct in een retrospectieve analyse. Omdat androgeen deprivatie met een duur van 6 maanden of korter een verhoogd risico geeft op cardiovasculaire morbiditeit, werd door de FDA een waarschuwing uitgegeven en werd tevens een consensus publicatie van de Amerikaanse Hart Associatie gepubliceerd. Ook lijkt er een iets verhoogde kans op trombose te bestaan tijden SDT [Ehdaie 2012]. De gegevens met betrekking tot de cardiovasculaire risico’s blijven echter tegenstrijdig. Voorzorgsmaatregelen met leefstijl maatregelen zijn belangrijk, zoals voldoende lichamelijke activiteit, stoppen met roken, optimale energie balans met gezonde voeding en zorg voor goed gewicht en lichaamssamenstelling. Optimaal cardiovasculair risico management lijkt zeer wenselijk in deze groep. Geregelde controle op cardiovasculair risico profiel inclusief metabool syndroom is wenselijk. Frequentie hiervan moet individueel vastgesteld worden en is afhankelijk van lifetime risico op cardiovasculaire morbiditeit. Conclusies Hormonale behandeling Niveau 1 Het is aangetoond dat hormonale behandeling de meest effectieve therapie is bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom en daarmee de behandeling van eerste keuze. e
Niveau 1
A1 2 publicatie Byar 1988 Het is aangetoond dat chirurgische- of chemische castratie even effectief is als gecombineerde androgeen blokkade. Er is wel een statistisch significant voordeel voor gecombineerde androgeen blokkade, maar niet klinisch significant. A1 Samson 2002, PCTCG
4249 4250
Beste timing hormonale behandeling Niveau 3 Er zijn aanwijzingen dat directe hormonale therapie bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom leidt tot minder complicaties (pathologische fracturen en dwarslaesies) dan uitgestelde behandeling. A2 MRC-studie
4251 4252
Beste schema hormonale behandeling Niveau 1 Het is aangetoond dat het effect van intermitterende hormonale behandeling versus continue hormonale behandeling bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom niet inferieur is. Calais da Silva, Finse studie, Niraula 110
Niveau 3
Bij de hormonale therapie is het belangrijk om patiënten te informeren over de ziekte, de behandeling en de gevolgen van de behandeling. C Templeton 2003, Fitsch 2000
4253 4254 4255 4256 4257 4258 4259 4260 4261 4262 4263 4264 4265 4266 4267 4268 4269 4270 4271 4272 4273 4274 4275 4276 4277 4278 4279 4280 4281 4282 4283 4284 4285 4286 4287 4288 4289 4290 4291 4292
Overwegingen Hormonale behandeling Er bestaat geen consensus over welke vorm van hormonale behandeling bij patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom de voorkeur verdient. Een verschil in overleving en kwaliteit van leven tussen orchidectomie en behandeling met LHRH agonist of antagonist is er niet. Nadeel van een orchidectomie is dat de behandeling definitief is, terwijl medicamenteuze behandeling gestaakt kan worden. Daarentegen is orchidectomie aanzienlijk goedkoper dan de behandeling met een LHRH agonist/antagonist. Toch bleek uit een inventarisatie in 2000 dat orchidectomie in Nederland slechts bij 5% van alle patiënten met gemetastaseerd prostaatcarcinoom die primair hormonaal behandeld werden, wordt toegepast. De overige 95% werd behandeld met een LHRH agonist al dan niet gecombineerd met een anti-androgeen [van Bezooijen, schriftelijke mededeling]. Indien hormonale therapie wordt overwogen zouden ook parenterale oestrogenen een plaats moeten hebben bij de bespreking, aangezien de kosten van deze behandeling duidelijk lager zijn dan een LHRH behandeling. Het probleem is echter dat deze behandeling in Nederland niet meer op de markt is. Indien een patiënt met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom geen volledige behandeling in de zin van een orchidectomie of LHRH agonist of antagonist wenst, kan als alternatief een initiële behandeling met monotherapie bicalutamide 150 mg worden overwogen. Hierbij wordt opgemerkt dat dit preparaat in Nederland niet geregistreerd is als monotherapie bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom. Als voor een LHRH behandeling gekozen wordt en een snelle testosteron daling noodzakelijk is dan heeft een LHRH antagonist de voorkeur, desnoods kan deze behandeling na enige maanden omgezet worden in een LHRH agonist, omdat deze preparaten om de 3 tot 6 maanden gegeven kunnen worden in tegenstelling tot de maandelijkse toediening van een LHRH antagonist. Beste timing hormonale behandeling Er is geen overtuigend bewijs dat directe hormonale behandeling bij een gemetastaseerd prostaatcarcinoom beter is dan een uitgestelde behandeling. Derhalve dient bij iedere patiënt een individuele afweging te worden gemaakt. Factoren die hierbij een rol spelen zijn de wens van de patiënt, aanwezigheid van symptomen (pijn), de uitgebreidheid van de metastasen, leeftijd, aanwezigheid van comorbiditeit en het effect van de therapie keuze op de kwaliteit van leven. Beste schema hormonale behandeling Argumenten voor intermitterende hormonale behandeling zijn dat het mogelijk minder bijwerkingen heeft dan continue behandeling en daarmee een gunstig effect op de kwaliteit van leven. Ook kan intermitterende behandeling een gunstiger kosten-effectiviteitsprofiel hebben. Deze elementen zijn echter nog niet goed onderzocht. Op basis van recente gegevens dient de patiënt geinformeerd te worden over het feit dat intemitterende behandeling waarschijnlijk niet inferieur is aan continue behandeling.
111
4293 4294 4295 4296 4297 4298 4299 4300 4301 4302 4303 4304 4305 4306 4307 4308 4309 4310 4311 4312 4313 4314 4315 4316 4317 4318 4319 4320 4321 4322 4323 4324 4325 4326 4327 4328 4329
H8 BEHANDELING CASTRATIE-RESISTENT PROSTAATCARCINOOM (CRPC)
4330 4331 4332 4333 4334 4335 4336 4337 4338 4339 4340 4341 4342 4343
8.1 Inleiding
Het betreft hier een deels consensus based, deels evidence based revisie van de paragraaf Mogelijkheden bij hormoon resistentie uit het hoofdstuk Metastasen behandeling uit versie 1.0 (2007) van de richtlijn. Aanbevelingen Indien er sprake is van een biochemische progressie onder LHRH behandeling dient een testosteron spiegel bepaling in serum plaats te vinden om het castratie niveau aan te tonen. Dient de hormonale behandeling gecontinueerd te worden als zich een CRPC heeft ontwikkeld? Bij patiënten met een castratie-resistent gemetastaseerd prostaatcarcinoom wordt de LHRH behandeling gecontinueerd. Chemotherapie zinvol bij patiënten met een CRPC? 2 Indien er sprake is van een progressief CRPC met een behandelindicatie is docetaxel 75 mg/m plus prednison 2 dd 5 mg iedere 3 weken de eerste behandeloptie. De beste timing van het starten van deze therapie dient met patiënt besproken te worden e
2 lijns behandeling na progressie onder docetaxel bij patiënten met een CRPC? Indien er sprak is van een CRPC met progressie tijdens of na docetaxel dan kan een behandeling met cabazitaxel, met abirateron in combinatie met prednison 2 dd 5 mg, of met enzalutamide worden besproken. Het beste moment om deze therapie te starten moet met patiënt besproken worden. Welke behandeling is geïndiceerd voor pijnlijke metastasen bij patiënten met een CRPC? De volgende behandelingen moeten met patiënt besproken worden: Bij CRPC kan bij botpijn ten gevolge van metastasen in het skelet intraveneus zoledroninezuur worden toegediend of een behandeling worden gestart met subcutaan toegediend denosumab. Bij patiënten met een CRPC in een, symptomatisch, verder gevorderd stadium dient een behandeling met 2 dd 5 mg prednison overwogen te worden. Een eenmalige bestraling van 8 Gy wordt aanbevolen bij patiënten met een beperkt aantal pijnlijke botmetastasen. Het gebruik van radionucliden kan worden overwogen bij multipele pijnlijke botmetastasen waarbij conventionele analgetica onvoldoende zijn, lokale radiotherapie niet mogelijk is en chemotherapie geen optie is.
Literatuurbespreking Prostaatcarcinoom is een heterogene ziekte. In de dagelijkse praktijk wordt vaak een hormonaal gevoelige en een castratie-resistente fase onderscheiden in het beloop van de ziekte. De rol van androgenen en androgeen receptoren (AR) hierin is niet volledig opgehelderd, maar wordt wel steeds duidelijker. In het algemeen wordt aangenomen dat de onderliggende mechanismen die leiden tot androgeen onafhankelijkheid zowel AR-afhankelijk als AR-onafhankelijk zijn. Deze mechanismen zijn deels overlappend. Enkele AR-onafhankelijke veranderingen die plaatsvinden in zich ontwikkelende prostaattumoren en van invloed lijken te zijn op de ontwikkeling van “klinische androgeen resistentie” zijn: deregulatie van apoptose door ontregeling van oncogenen (hoge expressie van bcl-2), met tevens een mogelijke
112
4344 4345 4346 4347 4348 4349 4350 4351 4352 4353 4354 4355 4356 4357 4358 4359 4360 4361 4362 4363 4364 4365 4366 4367 4368 4369 4370 4371 4372 4373 4374 4375 4376 4377 4378 4379 4380 4381 4382 4383 4384 4385 4386 4387 4388 4389 4390 4391 4392 4393
invloed van bcl-2 op de integriteit van microtubuli. Daarnaast is er vaak een p53 mutatie. Beide factoren zijn geassocieerd met een klinisch meer agressief beloop. AR-afhankelijke mechanismen: upregulatie van Epidermal Growth Factor (EGF) via de tyrosine kinase-pathway is een stimulator van paracriene en autocriene androgeen productie. Amplificatie en overexpressie van de AR is beschreven bij een deel van de prostaatcarcinomen, evenals stijging van de intracellulaire concentratie van androgenen door in-situ conversie. Ook fusie tussen genen die wel en/of niet androgeen-afhankelijk zijn, met mogelijk verandering in regulatie, zou een rol kunnen spelen. Hoge androgeenspiegels in gemetastaseerd weefsel die vaker zijn aangetoond suggereren een intracriene synthese van de androgenen. Definitie van castratie-resistent prostaatcarcinoom Dit is een beschrijvende term voor een heterogeen ziektebeeld. Voorheen werd meestal de term hormoon resistent gebruikt. Deze kon echter gebruikt worden voor patiëntengroepen met een duidelijk wisselende overleving. De exacte definitie blijft moeilijk en controversieel. Wij hebben hier besloten de omschrijving van de EAU over te nemen zoals voorgesteld in de Europese richtlijn van 2013 (tabel 22). + Castratie serum waarden voor testosteron [testosteron <50 ng/dL of <1.7 nmol/L] + Drie opeenvolgende stijgingen van PSA, met een minimaal interval van 1 week, resulterend in twee 50% toenames boven de nadir, met een minimale PSA >2 ng/mL + Anti-androgeen onttrekking gedurende minimaal 4 weken voor flutamide en minimaal 6 weken voor bicalutamide* + PSA progressie, ondanks verschillende hormonale manipulaties† * Of anti-androgeen onttrekking of een tweedelijns hormonale behandeling moet gegeven zijn om aan de criteria voor een CRPC te voldoen als de patiënten behandeld werden met anti-androgenen in het kader van een gecombineerde androgeen blokkade of ‘ step up’ therapie na PSA progressie onder LHRH therapie. † Progressie van botlaesies: progressie of nieuwe laesies van twee of meer laesies op een botscan of viscerale laesies volgens RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) en lymfeklieren >2 cm in diameter. De term castratie-resistent is momenteel te verkiezen boven de term hormoon-resistent gezien de huidige kennis over androgeen afhankelijkheid zoals hierboven omschreven. De relevantie van deze woordkeus blijkt uit de effecten van nieuwe geneesmiddelen als abirateron en enzalutamide, waarbij er sprake is van castratie-resistentie maar er tegelijk bestaat nog steeds hormonale gevoeligheid bestaat. Definitie van terugkeer prostaatcarcinoom na castratie De term castratie-resistent prostaatcarcinoom (CRPC) wordt voornamelijk gebruikt vanwege de implicaties van recente bevindingen dat het uitgebreide prostaatcarcinoom niet uniform refractair is voor hormonale manipulatie en dat androgenen en de progressie van ziekte veelal afhankelijk zijn (of in ieder geval niet onafhankelijk) van androgeen-androgeen receptor interacties. Het castratieresistente maar nog steeds hormoon-gevoelige prostaatcarcinoom is nu duidelijker gekarakteriseerd, waarbij nieuwe medicamenten gericht op ofwel de androgeen receptor, zoals enzalutamide, of androgeen synthese, via CYP17 inhibitie zoals abirateron [zie hierna] worden beschreven.
113
4394 4395 4396 4397 4398 4399 4400 4401 4402 4403 4404 4405 4406 4407 4408 4409 4410 4411 4412 4413 4414 4415 4416 4417 4418 4419 4420 4421 4422 4423 4424 4425 4426 4427 4428 4429 4430 4431 4432 4433 4434 4435 4436 4437 4438 4439 4440 4441 4442 4443 4444 4445 4446
8.2 Klassieke hormonale therapie bij CRPC Androgeen deprivatie in castratie-resistent prostaatcarcinoom Het bestaan van androgeen-resistent prostaatcarcinoom illustreert dat de ziekte progressief kan zijn ondanks castratie. Hierbij moeten de castratie spiegels van testosteron gedocumenteerd onder de 1.7 nmol/L zijn bij het eerste recidief op hormonale therapie. Continueren van androgeen suppressie in CPRC heeft weinig effect. De aanbeveling om de androgeen depriverende therapie met LHRH preparaten te continueren ondanks PSA progressie is gebaseerd op data van Manni et al. Deze studie liet zien dat de overleving significant slechter is in de groep die geen complete androgeen blokkade heeft gehad. Twee andere studies laten slechts een de de marginale overlevingswinst zien tijdens 2 en 3 lijns behandeling. Hoewel prospectieve data ontbreken is het mogelijke voordeel van continueren van de androgeen deprivatie groter dan het beperkte risico van deze therapie. Het verdient daarom de voorkeur om androgeen blokkade te continueren bij deze patiënten. Secundaire hormonale therapie Voor patiënten met progressieve ziekte na ADT zijn er een aantal therapeutische opties. Deze zijn anti-androgeen onttrekking, toevoeging van anti-androgenen, anti-androgeen vervanging, oestrogene verbindingen, suppressie van de bijnier en nieuwe ontwikkelingen. Een positieve invloed van de secundaire therapie op algemene overleving is nooit aangetoond. Anti-androgenen onttrekkingssyndroom Het optreden van klinische respons en PSA daling na staken van flutamide bij ziekte progressie onder een gecombineerde androgeen deprivatie behandeling werd in 1993 voor het eerst beschreven. Ongeveer 1/3 van de patiënten respondeert op anti-androgeen onttrekking, gemeten als PSA respons. De mediane duur is dan ongeveer 4 maanden. Dit effect is ook beschreven met bicalutamide en megestrol. Het effect van anti-androgeen onttrekking werd ook beschreven in een grote subgroep van patiënten in de SWOG 9426 trial. Bij deze groep patiënten welke behandeld werd met gecombineerde androgeen blokkade leidde onttrekking van het anti-androgeen tot een PSA respons bij 21% van hen (geen radiologische respons). Van deze groep had 19% een progressie-vrije overleving van meer dan 12 maanden. Voorspellende factoren voor een goede uitkomst waren langere duur van het antiandrogeen gebruik (de belangrijkste), en verder laag PSA en “PSA-alleen” progressie bij start van het onderzoek. Vanwege deze soms gunstige resultaten moet anti-androgeen onttrekking beschouwd worden als standaard eerste keus behandeling bij progressie van de ziekte onder gecombineerde androgeen blokkade. Bicalutamide/Flutamide toevoegen aan LHRH Bicalutamide is een niet-steroïdaal anti-androgeen met een dosis-afhankelijk respons patroon [meer is beter. Het heeft een palliatief effect en in 20% van de gevallen een PSA respons [30]. Momenteel loopt nog de TARP studie, waarin bicalutamide met of zonder dutasteride/placebo wordt vergeleken bij patiënten met niet-gemetastaseerd CRPC. Anti-androgeen onttrekking samen met ketoconazol Ongeveer 10% van de circulerende androgenen worden bij de mens geproduceerd door de bijnieren. Een klinische respons is beschreven na bilaterale adrenalectomie of na gebruik van geneesmiddelen die de steroïdvorming in de bijnieren onderdrukken [bijv. aminogluthetimide, ketoconazol en corticosteroïden]. Bij ongeveer 25% van de patiënten wordt een PSA respons gedurende 4 maanden
114
4447 4448 4449 4450 4451 4452 4453 4454 4455 4456 4457 4458 4459 4460 4461 4462 4463 4464
bereikt.. Gelijktijdige toevoeging van ketoconazol aan anti-androgeen onttrekking resulteerde in een significante stijging van het aantal PSA responders [32% vs 11%] en een langere tijd tot PSA progressie (8.6 vs 5.9 maanden).
4465 4466 4467 4468 4469 4470 4471 4472 4473 4474 4475 4476 4477 4478 4479 4480 4481 4482 4483 4484 4485 4486 4487 4488 4489 4490 4491 4492 4493 4494 4495 4496 4497 4498
8.3 Chemotherapie en nieuwe hormonale therapieën
Oestrogenen Prostaatcarcinoomcellen brengen vaak oestrogeenreceptoren tot expressie, die in diermodellen geupreguleerd worden na androgeen onttrekking. In vitro kunnen oestrogenen gemuteerde androgeen receptoren die geïsoleerd zijn uit androgeen-onafhankelijke prostaatcarcinoomcellen activeren. Hoge doses oestrogenen kunnen een objectieve respons bewerkstelligen. Dit zou het gevolg kunnen zijn van een stop in de mitose of een direct cytotoxisch effect, mogelijk via een apoptose inducerend mechanisme. In fase II trials liet DES een PSA respons zien van 24%-80%. De bijwerkingen waren echter niet acceptabel met 31% diepe veneuze trombose en 7% myocardinfarct. Van behandeling met corticosteroïden als monotherapie [prednison 2dd 5mg], maar ook in combinatie met andere behandelingen is aangetoond dat dit een tijdelijk positief effect heeft op zowel de symptomen als de kwaliteit van leven [Fossa 2001, Small 2000].
In de afgelopen 2 jaar zijn er een aantal nieuwe medicijnen uitgetest en geregistreerd bij CRPC patiënten na de behandeling met docetaxel. Het effect van deze middelen was zo uitgesproken dat ze op dit moment in gerandomiseerde fase III studies worden/zijn uitgetest in de setting van de chemotherapie naïeve groep [vóór behandeling met docetaxel]. De resultaten hiervan zijn nu recent beschikbaar gekomen of zullen de komende jaren bekend worden. Onderzocht worden op dit moment het anti-androgeen MDV3100 (enzalutamide) en een CYP17 remmer (abirateron). Niet-hormonale systemische therapie (chemotherapie) Er zijn verschillende chemotherapeutische opties beschikbaar voor patiënten met metastatische ziekte wanneer er sprake is van CPRC. In 2004 bleek uit studies met docetaxel, al dan niet in combinatie met prednison of estramustine een gunstig effect op de overleving. In de studie beschreven door Tannock et al werden 1006 mannen met 2 CRPC gerandomiseerd tussen behandeling met docetaxel in een wekelijks schema met 30 mg/m , 2 dan wel een driewekelijks schema met 75 mg/m , of mitoxantrone, alle studie-armen in combinatie met prednison 2 dd 5 mg per os. De overlevingswinst van docetaxel elke 3 weken bedroeg 2.5 maand (18.9 versus 16.5) ten opzichte van mitoxantrone/prednison en vertaalde zich naar een risico-reductie in de kans op overlijden van 24% (p=0.009). Wanneer de overleving in beide docetaxel armen werd vergeleken met mitoxantrone dan kwamen de docetaxel armen er beter uit (risico-reductie 17%, p=0.03). De wekelijkse docetaxel arm vertoonde weliswaar een trend naar betere overleving maar deze was niet significant (risico-reductie 9%, p=0.3). Het driewekelijks schema docetaxel werd over het geheel goed verdragen met slechts 2.7% febriele neutropenie en <5% graad 3-4 niethematologische toxiciteit. De pijnrespons, gemeten door middel van een individuele pijnscore en analgeticagebruik, en PSA-respons waren significant hoger bij behandeling met docetaxel elke drie weken (respectievelijk 35% versus 22%, p=0.01 en 45% versus 32%, p=0.0005) ten opzichte van mitoxantrone. Belangrijk was tevens dat de kwaliteit van leven, gemeten middels de FACT-P score, significant vaker verbeterde bij de patiënten die met docetaxel werden behandeld. 2 In de studie van Petrylak et al werd docetaxel (60 mg/m ) in combinatie met estramustine (3 maal daags 280 mg, dag 1-5) vergeleken met mitoxantrone/prednison, in 770 mannen met CRPC. Ook in deze studie was de mediane overleving in de met docetaxel behandelde groep significant 2 maanden langer (18 versus 16 maanden), hetgeen zich vertaalde naar een risico-reductie op overlijden van 20% (p=0.01). Daartegenover stond dat meer ernstige bijwerkingen werden gezien in de docetaxel/estramustine behandelde patiënten: graad 3-4 cardiovasculair en diepe veneuze trombose 115
4499 4500 4501 4502 4503 4504 4505 4506 4507 4508 4509 4510 4511 4512 4513 4514 4515 4516 4517 4518 4519 4520 4521 4522 4523 4524 4525 4526 4527 4528 4529 4530 4531 4532 4533 4534 4535 4536 4537 4538 4539 4540 4541 4542 4543 4544 4545 4546 4547 4548 4549 4550 4551
15 versus 7% (ondanks gebruik van coumarine) en graad 3-4 gastro-intestinale bijwerkingen 20 versus 5%. Timing van chemotherapie in gemetastaseerd CRPC De timing van start van de chemotherapie bij patiënten met een gemetastaseerd CRPC kan variëren. Het is te adviseren om start te overwegen op het moment dat er sprake is van symptomatische ziekte. Met het driewekelijkse schema is in Nederland de meeste ervaring. In a-symptomatische CRPC patiënten is timing minder duidelijk en moet start van chemotherapie individueel worden besproken. Er zijn verschillende ongunstige prognostische factoren beschreven zoals een PSA spiegel >114 ng/mL, PSAdt <55 dagen of de aanwezigheid van viscerale metastasen. In het geval van patiënten die een niet-gemetastaseerde CRPC ziekte hebben, zonder prognostische ongunstige factoren, is er geen indicatie voor chemotherapie of systemische therapie buiten studie verband. Tweedelijns behandeling bij progressieve ziekte na docetaxel in verband met een gemetastaseerd CRPC. Cabazitaxel Alle patiënten die behandeld werden met docetaxel vanwege CRPC zullen op enig moment progressieve ziekte ontwikkelen. Voor deze situatie zijn recent een groot aantal studies uitgevoerd. In 2010 zijn de resultaten van de prospectieve gerandomiseerde fase III studie gepubliceerd, waarin cabazitaxel met prednisolon werd vergeleken met mitoxantrone en prednisolon in 755 patiënten met CRPC die progressief waren na of tijdens docetaxel gebaseerde chemotherapie. Patiënten werden 2 2 behandeld met maximaal 10 cycli cabazitaxel [25 mg/m ] en mitoxantrone (12 mg/m ). In beide behandelarmen kregen patiënten ook prednisolon 2 dd 5 mg gedurende de hele studie periode. Algehele overleving was het primaire eindpunt met progressie-vrije overleving, behandelrespons en veiligheid als secundaire eindpunten. Patiënten in de cabazitaxel arm hadden een significant betere algehele overleving, 15.1 versus 12.7 maanden in de mitoxantrone arm (p <0.0001). De cabazitaxel behandelarm had ook een significante verbetering van de progressie-vrije overleving (2.8 vs 1.4 maanden, p <0.0001). De behandeling met cabazitaxel ging gepaard met behoorlijke toxiciteit, met name hematologische toxiciteit (CTC graad 3-4: 68 vs 47%, p <0.0002) en niet-hematologische toxiciteit o.a. diarree (CTC graad 3-4: 57 vs 39%, p <0.0002). Vanwege deze toxiciteit en het risico op koorts en neutropenie kan deze behandeling het best gegeven worden in een centrum met ruime expertise in behandelingen met uitgesproken toxiciteit. Abirateron Abirateron is een CYP17 remmer. Veelbelovende respons data in kleine fase 1 en 2 studies hebben geresulteerd in 2 grote fase III studies: één in chemotherapie-refractaire patiënten (N=1158) en een tweede in chemotherapie naïeve patiënten (n=1000). In beide studies was algehele overleving het primaire eindpunt. In de post-chemotherapie trial (cou-301) werden patiënten met ziekte progressie na op docetaxel gebaseerde therapie gerandomiseerd tussen abirateron plus prednisolon of prednisolon plus placebo, waarbij de behandeling werd gecontinueerd tot ziekte progressie of overlijden. De resultaten van de studie lieten een significante verbetering in algehele overleving zien ten gunste van abirateron van 10.9 naar 14.8 maanden met een hazard ratio van 0.646. De PSA respons rate op abirateron/prednisolon was 38% vs 10% in de placebo/prednisolon arm. Ernstige toxiciteit [CTC graad 3 of 4] resulterend in het stoppen van de behandeling trad op bij 10% van de patiënten in de abirateron arm en bij 13% in de placebo/prednisolon arm. De studie bevestigt dat CRPC een hormoon-gedreven ziekte blijft ondanks het voortgeschreden stadium van de ziekte met nog meer hormoon manipulatieve mogelijkheden.
116
4552 4553 4554 4555 4556 4557 4558 4559 4560 4561 4562 4563 4564 4565 4566 4567 4568 4569 4570 4571 4572 4573 4574 4575 4576 4577 4578 4579 4580 4581 4582 4583 4584 4585 4586
Recent werden ook de resultaten van abirateron behandeling bij chemotherapie naïeve CRPC patiënten gepubliceerd [Ryan 2012]. In deze studie werden 1088 patiënten gerandomiseerd tussen abirateron (1000 mg) plus prednison 2 dd 5 mg en placebo plus prednison 2 dd 5 mg. Het gecombineerde eindpunt was radiologisch progressie-vrije overleving en algehele overleving. De studie werd eerder gestopt en het eindpunt van de algehele overleving was nog niet bereikt. De mediane radiologische progressie-vrije overleving was 16.5 maanden voor abirateron/prednison en 8.3 maanden voor placebo/prednison (95%BI: 0.45-0.62, p <0.001). Er bestond een trend naar een betere algehele overleving, maar deze was niet significant. Het aantal patiënten dat behandeld werd met chemotherapie of opiaten in verband met pijn ten gevolge van uitzaaiingen was lager in de abirateron/prednison groep.
4587 4588
Uit de studie werd geconcludeerd dat enzalutamide een significante verlenging geeft van overleven bij mannen met gemetastaseerd CRPC na eerdere chemotherapie.
4589 4590 4591 4592 4593 4594 4595 4596 4597 4598 4599 4600 4601 4602
Een trial met enzalutamide bij chemotherapie naïeve patiënten [met vergelijkbare studie opzet als in de abirateron trial [Ryan 2012] de PREVAIL NCT01212991, is nog niet gepubliceerd.
Enzalutamide Enzalutamide [MDV3100] is een anti-androgeen met een 5 maal zo sterke affiniteit voor de androgeen receptor in vergelijking met bicalutamide. Naast deze sterke affiniteit voorkomt MDV3100 translocatie van de androgeen receptor naar de celkern en voorkomt zo de binding van de androgeen receptor met co-activatoren en DNA. Deze eigenschappen zijn van belang voor het te verwachten effect. In vroeg klinisch onderzoek bleek enzalutamide werkzaam bij patiënten met CRPC zowel in de groep die chemotherapie-naïef was als in patiënten die eerder behandeld werden met docetaxel. Deze resultaten waren aanleiding voor een fase 3 studie (AFFIRM studie). AFFIRM is een placebo gecontroleerde dubbelblinde multicenter studie bij CRPC patiënten die progressief zijn na docetaxel chemotherapie. Deze fase 3 studie startte in september 2009. Het primaire eindpunt van de studie was algehele overleving. In totaal werden 1199 mannen met CRPC na eerdere chemotherapie gerandomiseerd (2:1 ratio) tussen oraal toegediend enzalutamide in een dosering van 160 mg per dag (800 patiënten) of placebo (399 patiënten). De studie werd gestopt in november 2011 na een geplande interim analyse op het moment van 520 overleden patiënten. De mediane algehele overleving was 18.4 maanden (95%BI: 17.3 tot nog niet bereikt) in de enzalutamide groep versus 13.6 maanden (95%BI: 11.3 tot 15.8) in de placebo groep (HR voor dood in de enzalutamide groep 0.63; 95%BI: 0.53-0.75, p <0.00)]. De superioriteit van enzalutamide boven placebo was aanwezig voor alle secundaire eindpunten: percentage van patiënten met een reductie van PSA van 50% of meer (54% vs 2%, p <0.001), het weke delen respons percentage (29% vs 4%, p <0.001), het verschil in verbetering in kwaliteit van leven (43% vs 18%, p <0.001), de tijd tot PSA progressie (8.3 vs 2.9 maanden; HR 0.25; p <0.001); radiologische progressie-vrije overleving (8.3 vs 2.9 maanden; HR 0.40, p <0.001). Moeheid, diarree, opvliegers kwamen vaker voor in de enzalutamide groep. Bij 5 patiënten (0.6%) die enzalutamide gebruikten traden insulten op.
Sipuleucel-T Tot voor kort werd aangenomen dat prostaatcarcinoom geen immunogene tumor was. Sipuleucel-T is een vorm van immunotherapie welke de T-cellen stimuleert tegen het prostaatzure fosfatase, een antigeen welke in de meerderheid van prostaatcarcinomen tot expressie komt, maar niet in andere weefsels. Sipuleucel-T bestaat uit autologe antigeen presenterende cellen welke gekweekt zijn met een fusie eiwit, welke bestaat uit het prostaatzure fosfatase gebonden aan GM-CSF [Burch 2000]. In een fase III studie, waarbij 512 patiënten (2:1 ratio) met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom gerandomiseerd werden tussen Sipuleucel-T en placebo [Kantoff 422], met als primaire eindpunt algehele overleving, was de mediane overleving voor patiënten behandeld met Sipuleucel-T 4.1 maanden langer (respectievelijk 25.8 vs 21.7 maanden). Er werd geen verschil gezien in de tijd tot 117
4603 4604 4605 4606 4607
ziekte progressie. Later werd deze studie bekritiseerd, omdat bleek dat de overleving in oudere patiënten (>65 jaar) minder was vergeleken met jongere patiënten in de placebo groep en er werden ook vragen gesteld over het feit dat in de placebo groep wel cellen werden weggenomen, maar niet alle teruggegeven werden, wat mogelijk een nadelig effect kon geven op de overleving [Huber 2012]. In Nederland wordt deze behandeling niet gegeven.
4608 4609 4610 4611 4612 4613 4614 4615 4616 4617 4618 4619 4620 4621 4622 4623 4624 4625 4626 4627 4628 4629 4630 4631 4632 4633 4634 4635 4636 4637 4638 4639 4640 4641 4642 4643 4644 4645 4646 4647 4648 4649
8.4 Palliatieve therapeutische opties: op bot gerichte therapie, pijnlijke botmetastasen. Pijnlijke botmetastasen vormen een probleem voor de meeste patiënten met een gemetastaseerd prostaatcarcinoom. De behandeling hiervan kan feitelijk via drie verschillende routes worden ingezet. In de eerste plaats door beïnvloeding van het metabolisme van het “orgaan bot”. Hieronder vallen middelen als zoledroninezuur en denosumab. In de tweede plaats kan men gebruik maken van radionucliden die preferentieel in bot stapelen zoals strontium-89, radium-223, samarium-153 en rhenium-186. In de derde plaats zal in veel gevallen gerichte radiotherapie op symptomatische of bedreigende botlaesies de eerste keuze zijn, indien er niet te veel pijnlijke locaties zijn. Radiotherapie Uitwendige radiotherapie is in het algemeen zeer effectief bij metastasen van prostaatcarcinoom. Ook een enkelvoudige fractie kan worden overwogen. Bij fracturen dient palliatieve chirurgie te worden overwogen en zal in het algemeen hierna ook radiotherapie worden toegepast. Dreigende myelum compressie door wervelmetastasen of fracturen dient te worden beschouwd als een “medical emergency”. Als diagnosticum heeft de MRI de voorkeur. Hoge doses corticosteroïden moeten worden toegediend ter protectie van het myelum en bestrijding van oedeemvorming. Er dient overlegd te worden met de orthopeed of neurochirurg over de mogelijkheid of noodzaak van chirurgische decompressie. Verder is radiotherapie de behandeling van keuze, primair of aanvullend. Radionucliden Strontium-89 is het oudste en bekendste radionuclide dat gebruikt wordt voor therapie van botmetastasen. Bij het schrijven van deze richtlijn (2013) is het in Nederland ook het makkelijkst beschikbaar. Tot 70% van de patiënten kan een gunstige respons hebben wat betreft pijn, de duur van de respons kan tot een half jaar zijn. Het is te adviseren dit soort therapie niet pas in het allerlaatste stadium in te zetten. Deze therapie is effectiever bij multipele geïsoleerde metastasen dan bij een zeer diffuse aantasting van het skelet. Gebruik van strontium-89 vroeg in het ziekteproces kan mogelijk geprotaheerde myelosuppressie veroorzaken en hiermee het geven van chemotherapie in een later stadium belemmeren. Dit risico neemt nog toe bij herhalen van de behandeling. Het probleem van beenmergsuppressie lijkt kleiner bij gebruik van modernere middelen als samarium-153. Radium-223 is een veelbelovend nieuw radionuclide, met als bijzonderheid dat het hier gaat om een alfa-emitter [Nilsson 2012]. In 2012 werden de eerste resultaten gepresenteerd van de geplande interim analyse van een fase III studie met 922 patiënten, waarbij gerandomiseerd werd tussen een behandeling met 6 keer een injectie met radium-223 en ‘best supportive care’ [Parker 2013]. In de met radium behandelde groep waren er minder Skeletal Related Events, trad nauwelijks myelosuppressie op en was er een significante verbetering van de algehele overleving (14.9 vs 11.3 maanden). Vanwege de positieve resultaten is de studie gestopt na deze interim analyse. Conclusies
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat alvorens de diagnose CRPC wordt gesteld testosteron op castratie niveau dient te zijn en herhaalde PSA waarden een stijging te zien moeten geven. EAU richtlijnen
118
Niveau 3
Niveau 4
Niveau 4
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 1
Niveau 3
4650 4651 4652
Er zijn aanwijzingen dat alvorens gestart wordt met chemotherapie bij een PSA stijging onder LHRH behandeling eerst anti-androgenen dienen toegevoegd te worden aan de LHRH therapie of gestopt dient te worden indien gecombineerde ADT werd gegeven. Mannie et al De werkgroep is van mening dat de literatuur niet conclusief is met betrekking tot de vraag of de hormonale behandeling bij patiënten met een CRPC gestopt kan worden. De werkgroep is van mening dat patiënten die een CRPC hebben ontwikkeld, op dat moment binnen een multidisciplinair team besproken dienen te worden. Het is aangetoond dat indien er sprake is van een progressief 2 CRPC met een behandel indicatie docetaxel 75 mg/m plus prednison 2 dd 5 mg iedere 3 weken de eerste behandeloptie is. De beste timing van het starten van deze therapie dient met patiënt besproken te worden. Tannock 2004, Petrylak 2004 Het is aangetoond dat, indien er sprake is van een CRPC met progressie tijdens of na docetaxel, een behandeling met cabazitaxel in combinatie met prednison 2 dd 5 mg kan worden besproken. Het beste moment om deze therapie te starten moet met patiënt besproken worden. De Bono 2010 Het is aangetoond dat, indien er sprake is van een CRPC met progressie tijdens of na docetaxel, een behandeling met abirateron in combinatie met prednison 2 dd 5 mg kan worden besproken. Het beste moment om deze therapie te starten moet met patiënt besproken worden. De Bono 2011 Het is aangetoond dat, indien er sprake is van een CRPC met progressie tijdens of na docetaxel, een behandeling met enzalutamide kan worden besproken. Het beste moment om deze therapie te starten moet met patiënt besproken worden. Scher er al 2012 Het is aangetoond dat, indien een patiënt pijnlijke botmetastasen heeft, een behandeling met lokale radiotherapie of radionucliden aangeboden moet worden. Finlay 2005, Quilty 2004 Er zijn aanwijzingen dat, indien er een (dreigende) dwarslaesie is, chirurgische interventie overwogen dient te worden. Patchel et al 2005
119
4653 4654 4655 4656 4657 4658 4659 4660 4661 4662 4663 4664 4665 4666 4667 4668 4669 4670 4671 4672 4673 4674 4675 4676 4677
Overwegingen
4678 4679 4680 4681 4682 4683 4684
8.5 Bisfosfonaten en Rank-ligand remmer
4685 4686
Cruciale uitkomstmaten voor deze uitgangsvraag zijn: pijn, SRE, SRE-vrije overleving, kwaliteit van leven (QoL).
4687 4688 4689 4690 4691 4692 4693 4694 4695 4696 4697 4698 4699 4700 4701
Aanbevelingen
Indien er sprake is van biochemische progressie onder hormonale therapie dan dient aangetoond te worden of er sprake is van een CRPC naar de geldende criteria. Een belangrijke discussie is de beste timing voor de start van een volgende palliatieve behandeling, en de keuze van de meest aangewezen therapie. Een goede kennis van alle aspecten van de verschillende werkingsmechanismen en ervaring in het geven van een dergelijke behandeling is essentieel om deze behandeling te kunnen geven. Dit is ook het moment om de patiënt opnieuw in de multidisciplinaire uro-oncologische tumorwerkgroep te bespreken. Behandeling met docetaxel in combinatie met prednison is vooralsnog de eerste keuze, omdat dit de behandeling is die op deze plaats in de sequentie een aangetoond effect heeft op de algehele overleving. Abirateron in combinatie met 2 dd 5 mg prednison laat geen verbetering zien op de algehele overleving als eerstelijns behandeling van een progressief CRPC. Er zijn op dit moment geen harde gegevens over de beste volgorde van docetaxel en middelen als abirateron en enzalutamide. Over dit onderwerp zullen binnenkort en de wat verdere toekomst continu nieuwe gegevens beschikbaar komen, die hieraan duidelijker richting zullen moeten geven, waarbij ook de snelheid van progressie van de ziekte, de noodzaak tot het induceren van een tumor respons, het bijwerkingen profiel mee in de overweging van therapiekeuze en sequentie moeten worden genomen. Er zal ook gekeken moeten worden of per patiënt bepaald kan gaan worden welke behandel sequentie de beste is. Bij progressieve ziekte die optreedt na docetaxel is er een keuze uit behandeling met cabazitaxel of abirateron of enzalutamide. Radium-223 komt binnenkort ook ter beschikking en de plaats hiervan ligt voorlopig ook in het post-chemotherapie traject. Alhoewel Sipuleucel-T een betere overleving heeft getoond in een fase 3 studie is er op dit moment (nog) geen plaats in de behandeling van patiënten met een CRPC.
Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Wat is - bij patiënten met CRPC met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten [clodronaat, pamidronaat of zoledronaat] en denosumab [in vergelijking met placebo] op preventie en reductie van ‘skeletal related events’ (SRE’s), pijn, morbiditeit en mortaliteit?
Clodronaat Gezien de zowel gewenste als ongewenste effecten, kan worden overwogen patiënten met CRPC en botmetastasen te behandelen met clodronaat 2080 mg/dag oraal. De voor- en nadelen dienen echter in overleg met de patiënt te worden besproken om tot een gezamenlijke besluitvorming te komen. Gezien de ongewenste effecten is het verstandig daarbij ook alternatieven te overwegen. Pamidronaat Gezien het gebrek aan gewenste effecten, dienen patiënten met CRPC en botmetastasen niet te worden behandeld met pamidronaat 90 mg i.v. Zoledronaat/Denosumab Gezien de gewenste effecten kan worden overwogen patiënten met CRPC en botmetastasen te behandelen met zoledronaat 4 mg i.v. elke 3-4 weken, met name om SRE’s te voorkomen. Daarbij 120
4702 4703 4704 4705 4706 4707 4708 4709 4710 4711 4712 4713 4714 4715 4716 4717 4718 4719 4720 4721 4722 4723 4724 4725 4726 4727 4728 4729 4730 4731 4732 4733 4734 4735 4736 4737 4738 4739 4740 4741 4742 4743 4744 4745 4746 4747 4748 4749 4750 4751 4752 4753 4754
dient echter te worden afgewogen dat in vergelijking met zoledronaat, denosumab betere effecten geeft. Bij de keuze tussen zoledronaat en denosumab kunnen ook andere, secundaire redenen (kosteneffectiviteit) een rol spelen.
Literatuurbespreking Clodronaat Beschrijving studies Er werden twee trials gevonden die het gebruik van clodronaat evalueerden [Adami 1989; Dearnaley 2009]. In de eerste trial kregen 13 mannen met botmetastasen t.g.v. prostaatcarcinoom clodronaat 300 mg/dag i.v. of placebo toegediend [Adami 1989]. De tweede trial evalueerde het effect van clodronaat [2080 mg/dag oraal] vs. placebo bij 311 mannen met botmetastasen en prostaatcarcinoom. Er werd maximaal drie jaar behandeld [Dearnaley 2003]. Kwaliteit bewijs De kwaliteit van het bewijs varieerde van zeer laag tot hoog voor de cruciale uitkomstmaten. Er waren met name beperkingen in de nauwkeurigheid van de uitkomsten van beide trials. De uitkomst van de trial van Adami & Mian werd afgewaardeerd omdat de trial na twee weken voortijdig werd gestopt, zonder dat er duidelijke regels voor het stoppen van de trial waren afgesproken. Ook betrof het hier een eerste trial met zeer goede uitkomsten, waarbij een risico van te optimistische resultaten bestaat. Voor indirectheid qua populatie, interventie of uitkomstmaten werd niet afgewaardeerd. Gewenste effecten Effect op pijn en/of inname van pijnstillers De gegevens werden weergegeven in een figuur, waarbij er sprake leek van een daling van ongeveer 12 punten [op een visueel analoge schaal (VAS) van 20 punten] bij de clodronaat groep, tegenover een ongeveer gelijkblijvende score in de placebogroep (p <0.01). Effect op skeletal related events (SRE´s) Na 2 jaar behandeling kende de clodronaat groep 8% meer overleving zonder symptomatische botprogressie dan de placebo groep (95%BI: -1%-18%) [Dearnaley et al 2003]. De mediane tijd tot symptomatische botprogressie of sterfte t.g.v. prostaatcarcinoom was 4.3 maanden langer in clodronaat groep (95%BI: 0.8-11.5 maanden) na een mediane behandeling van 58 maanden. Effect op overleving De algemene overleving was hoger in de clodronaat groep, zowel na twee jaar behandeling (6.5% meer overleving; 95%BI: -1-14%); als na een mediaan van 58 maanden behandeling (20% meer overleving; 95%BI: -3%-38%); als na een mediane follow up van 11.5 jaar (HR 0.77; 95%BI: 0.600.98; p=0.03) [Dearnaley et al 2009]. Effect op kwaliteit van leven Het gebruik van clodronaat beschermde tegen een teruggang in de World Health Organization performance status (-29%; 95%BI: -44% tot -8%). Ongewenste effecten Er kwamen (in vergelijking met placebo) 71% meer bijwerkingen voor in de clodronaat groep (95%BI: 21%-141%) waarbij 181% meer bijwerkingen die aanleiding waren om de dosering aan te passen (95%BI: 78%-344%). Deze bijwerkingen werden daarmee als ernstig gezien; een gradering van de ernst van bijwerkingen werd niet gebruikt. Pamidronaat
121
4755 4756 4757 4758 4759 4760 4761 4762 4763 4764 4765 4766 4767 4768 4769 4770 4771 4772 4773 4774 4775 4776 4777 4778 4779 4780 4781 4782 4783 4784 4785 4786 4787 4788 4789 4790 4791 4792 4793 4794 4795 4796 4797 4798 4799 4800 4801 4802 4803 4804 4805 4806 4807
Beschrijving studies Eén trial evalueerde het effect van pamidronaat 90 mg i.v. elke 3 weken vs. placebo, bij 378 mannen met pijnlijke botmetastasen en prostaatcarcinoom [Small et al 2003]. Er werd maximaal 27 weken behandeld. Kwaliteit bewijs De kwaliteit van het bewijs van de cruciale uitkomstmaten was hoog tot matig. Voor de uitkomst SRE werd afgewaardeerd vanwege beperkingen in de nauwkeurigheid: het geïncludeerde aantal patiënten was onvoldoende om een significant verschil te meten. Voor de uitkomsten mobiliteit en bijwerkingen werd afgewaardeerd omdat de primaire data niet werden gerapporteerd. Gewenste effecten Effect op pijn en/of inname van pijnstillers Er werden geen significante verschillen gevonden tussen de twee groepen voor wat betreft de verandering vanaf de begin pijnscore, waarvoor de Brief Pain Inventory (BPI) werd gebruikt. Een verandering van meer dan 3 punten op de BPI werd als klinisch relevant beschouwd. In de groep met de slechtste begin pijnscore veranderde de BPI gemiddeld -0.60 vs. -0.65 punten [p=0.98]. In de groepen met een gemiddelde begin BPI score en de beste BPI begin score waren die veranderingen -0.40 vs. -0.27 (p=0.71) en -0.15 vs. 0.26 (p=0.19), respectievelijk. Het gebruik van morfine verschilde ook niet tussen de twee groepen, met een verandering in oraal equivalent morfine gebruik van 28.5 vs. 16.6 (p=0.31). Effect op SRE´s SRE´s werden even vaak gezien in beide groepen (25%) na 27 weken. Effect op overleving Het effect op de overleving werd niet gerapporteerd. Effect op kwaliteit van leven Er waren geen verschillen in mobiliteit uitkomsten (gegevens niet weergegeven). Ongewenste effecten Er waren (in vergelijking met placebo) geen verschillen in bijwerkingen (gegevens niet weergegeven). Zoledronaat Beschrijving studies Eén trial evalueerde de effectiviteit van zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken vs. placebo, bij 422 patiënten met CRPC en een geschiedenis van botmetastasen [Saad 2002]. De trial arm van 221 patiënten die oorspronkelijk 8 mg zoledronaat i.v. kreeg, werd naar 4 mg verlaagd wegens niertoxiciteit en de oorspronkelijke infusietijd van 5 minuten werd naar 15 minuten verlengd. De hier gerapporteerde uitkomsten betreffen steeds die van de groep die vanaf het begin 4 mg. kreeg vs. placebo. De STAMPEDE trial evalueert de effectiviteit van zoledronaat in patiënten met prostaatcarcinoom met botmetastasen. Deze trial is nog bezig met het rekruteren van patiënten [James 2008, www.stampedetrial.org]. Kwaliteit bewijs De kwaliteit van het bewijs was hoog tot matig. Voor de uitkomsten wervelfracturen, nietwervelfracturen, botbestraling, botchirurgie, ruggenmerg compressie en mortaliteit werd afgewaardeerd vanwege beperkingen in de nauwkeurigheid. Voor de kwaliteit van leven uitkomsten werd afgewaardeerd omdat de primaire data niet waren weergegeven.
122
4808 4809 4810 4811 4812 4813 4814 4815 4816 4817 4818 4819 4820 4821 4822 4823 4824 4825 4826 4827 4828 4829 4830 4831 4832 4833 4834 4835 4836 4837 4838 4839 4840 4841 4842 4843 4844 4845 4846 4847 4848 4849 4850 4851 4852 4853 4854 4855 4856 4857 4858 4859 4860
Gewenste effecten Effect op pijn en/of inname van pijnstillers De gemiddelde pijn uitkomsten, gemeten met de BPI, gingen in beide groepen omhoog zonder een significant verschil in stijging tussen de zoledronaat 4 mg en placebo groep na 15 maanden behandeling (0.58 vs. 0.88; p=0.13), en met een significant verschil na 24 maanden behandeling (0.58 vs. 1.05; p=0.02) [Saad 2002; Saad 2004]. Een dergelijk klein verschil in BPI score (-0.47; 95%BI:0.88 tot -0.06) lijkt klinisch niet relevant. Na 60 weken behandeling had 33% van de zoledronaat 4 mg patiënten kans op een significante response op de BPI, hier gedefinieerd als een twee punten daling, vs. 25% van de placebo patiënten [verschil: 8%; 95%BI: 0.5%-15.6%; p=0.04] [Weinfurt 2006]. In een post hoc subgroep analyse was de response op pijn gunstiger voor die patiënten die al pijn hadden bij het begin van de trial [Saad 2010]. Effect op SRE´s Na 15 en na 24 maanden behandeling waren er minder SRE´s in de zoledronaat groep dan in de placebo groep (−11.1%; 95%BI:−20.3% tot −1.8%; p=0.02 respectievelijk -11.0%; 95%BI: -20.2% tot 1.3%; p=0.03) [Saad 2002, 2004]. De mediane tijd tot een eerste SRE was 488 vs. 321 dagen (HR 0.68; 95%BI: 0.51-0.91; p=0.01) [Saad 2004]. Er werden 9% minder pathologische fracturen gezien in de zoledronaat groep [95%BI: −16.3 tot −1.8; p=0.02] [Saad 2002]. Ook voor de andere componenten van SRE´s was er een vermindering na 15 maanden behandeling met zoledronaat, echter, steeds niet statistisch significant: wervelfracturen: -4.4% [95%BI: -8.9-0.1%]; niet-wervelfracturen -5.6% (95%BI: 12.0-0.8%); botbestraling -6.4% (95%BI: -14.8-1.9%); botchirurgie -1.0% (95%BI: -4.2-2.1%); ruggenmerg compressie -2.5% (95%BI: -6.9-1.8%) [Saad 2002]. In een post hoc subgroep analyse, waarbij patiënten met pijn bij randomisatie werden vergeleken met patiënten zonder pijn bij randomisatie, leken de effecten van zoledronaat gunstiger voor de groep patiënten zonder pijn.. Zo was het verschil in de percentages patiënten met ≥1 SRE groter in de groep patiënten zonder pijn (-39%) dan in de groep patiënten met pijn (-18%), steeds in vergelijking met placebo [95%BI en p-waardes niet gegeven]. In de groep patiënten zonder pijn werd de mediane tijd tot aan de eerste SRE niet gehaald in de zoledronaat groep, vs. 15 maanden in de placebo groep [p=0.04]. Bij de patiënten met pijn was het verschil tussen zoledronaat en placebo niet significant (17 vs. 11 maanden; p=0.09). Effect op overleving Na 15 maanden behandeling waren er in de zoledronaat groep 25 patiënten overleden, vs. 32 patiënten in de placebogroep. Dit waren 4.1% minder sterfgevallen in de zoledronaat groep (95%BI: 10.5%-2.4%) [Saad 2002]. Effect op kwaliteit van leven De kwaliteit van leven, gemeten met de FACT-G quality of life en de EURO-QoL, verslechterde in beide behandelgroepen, zonder een significant verschil tussen de groepen [gegevens niet gerapporteerd]. Hetzelfde gold voor het niveau van functioneren, gemeten met de ECOG performance score (gegevens niet gerapporteerd) [Saad 2002]. Ongewenste effecten Er waren [in vergelijking met placebo] geen verschillen in bijwerkingen [gegevens niet weergegeven]. In beide groepen stopten rond de 10% van de patiënten met de behandeling vanwege ernstige bijwerkingen [Saad 2002]. Na 15 maanden behandeling hadden 4 patiënten (2.0%) uit de zoledronaat groep een graad 3 of 4 hypocalciëmie; 7 (3.3%) patiënten uit de zoledronaat groep vs. 2 (1.0%) patiënten uit de placebo groep hadden een graad 4 creatinine stijging. Geen enkele patiënt had een graad 4 stijging [Saad 2002]. Denosumab Er werden geen trials gevonden die de effectiviteit van denosumab vs. placebo evalueerden.
123
4861 4862 4863 4864 4865 4866 4867 4868 4869 4870 4871 4872 4873 4874 4875 4876
Conclusies Clodronaat Voor patiënten met CRPC en botmetastasen: - is er bewijs van zeer lage kwaliteit dat clodronaat 300 mg/dag i.v. een vermindering van de pijn geeft na een behandeling van twee weken [Adami 1989] - is er bewijs van matige kwaliteit dat clodronaat 2080 mg/dag oraal na twee jaar behandeling de bot-symptoomvrije overleving verbetert [Dearnaley 2003] - is er bewijs van hoge kwaliteit dat clodronaat 2080 mg/dag oraal na 58 maanden behandeling de bot-symptoomvrije overleving verlengt [Dearnaley 2003] - is er bewijs van hoge kwaliteit dat clodronaat 2080 mg/dag oraal beschermt tegen een teruggang in de World Health Organization performance status [Dearnaley 2003] in vergelijking met placebo. Algehele kwaliteit van bewijs = hoog Pijn
Zeer laag
Clodronaat 300 mg/dag i.v. een vermindering van de pijn geeft na een behandeling van twee weken. Adami 1989 SRE vrije overleving
Matig
Clodronaat 2080 mg/dag oraal verbetert na twee jaar behandeling de bot-symptoomvrije overleving. Dearnaley 2003 SRE vrije overleving
Hoog
Clodronaat 2080 mg/dag oraal verlengt na 58 maanden behandeling de bot-symptoomvrije overleving. Dearnaley 2009 QoL
Hoog
Clodronaat 2080 mg/dag oraal beschermt tegen een teruggang in de World Health Organization performance status in vergelijking met placebo. Dearnaley 2003 Algehele kwaliteit van bewijs = hoog.
4877 4878 4879
Samenvatting conclusies: voor patiënten met CRPC en botmetastasen verlengt clodronaat 2080 mg/dag oraal de SRE vrije overleving en voorkomt het teruggang in QoL. 124
4880 4881 4882 4883 4884 4885 4886 4887 4888 4889 4890 4891
Pamidronaat Voor patiënten met CRPC en botmetastasen: - is er bewijs van hoge kwaliteit dat pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken geen effect heeft op pijn na 27 weken behandeling [Small 2003] - is er bewijs van matige kwaliteit dat pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken geen effect heeft op SRE na 27 weken behandeling [Small 2003] - is er bewijs van matige kwaliteit dat pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken geen effect heeft op de mobiliteit [Small 2003] in vergelijking met placebo. Algehele kwaliteit van bewijs = matig Pijn
Hoog
Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op pijn na 27 weken behandeling. Small 2003 SRE
Matig
Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op SRE na 27 weken behandeling. Small 2003 QoL
Matig
Pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op de mobiliteit in vergelijking met placebo. Small 2003. Algehele kwaliteit van bewijs = matig
4892 4893 4894 4895 4896 4897 4898 4899 4900 4901 4902 4903 4904 4905 4906 4907 4908 4909
Samenvatting conclusies: voor patiënten met CRPC en botmetastasen heeft pamidronaat 90 mg i.v. elke drie weken geen effect op pijn en waarschijnlijk geen effect op SRE en QoL. Zoledronaat Voor patiënten met CRPC en botmetastasen: - is er bewijs van hoge kwaliteit dat zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken geen effect van klinische betekenis heeft op pijn na 15 of 24 maanden behandeling [Saad 2002, Saad 2004] - is er bewijs van hoge kwaliteit dat zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken het aantal SRE´s met 11% vermindert na 15 of 24 maanden behandeling en het aantal pathologische fracturen met 9% vermindert na 15 maanden behandeling [Saad 2002, Saad 2004] - is er bewijs van matige kwaliteit dat zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken geen effect heeft op kwaliteit van leven of niveau van functioneren na 15 maanden behandeling [Saad 2002]. in vergelijking met placebo.
125
4910 4911
Algehele kwaliteit van bewijs = hoog Pijn
Hoog
Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect van klinische betekenis op pijn na 15 of 24 maanden behandeling. Saad 2002, 2004 SRE
Hoog
Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken vermindert het aantal SRE´s met 11% na 15 of 24 maanden behandeling en vermindert het aantal pathologische fracturen met 9% na 15 maanden behandeling. Saad 2002, 2004 QoL
Matig
Zoledronaat 4 mg i.v. elke drie weken heeft geen effect op kwaliteit van leven of niveau van functioneren na 15 maanden behandeling in vergelijking met placebo. Saad 2002, 2004 Algehele kwaliteit van bewijs = hoog.
4912 4913 4914 4915 4916 4917 4918 4919 4920 4921 4922 4923 4924 4925 4926 4927 4928 4929 4930 4931
Samenvatting conclusies: voor patiënten met CRPC en botmetastasen voorkomt zoledronaat 4 mg i.v. elke 3-4 weken SRE’s; het heeft geen effect op pijn en waarschijnlijk geen effect op QoL. Overwegingen Clodronaat Na tenminste 10 jaar follow-up werd in de met clodronaat behandelde groep een absolute toename van de algehele overleving van 8% geconstateerd na 8 jaar (22% versus 14% in de placebo groep). Deze toename in overleving werd alleen in de groep van mannen met botmetastasen vastgesteld, niet in de groep zonder botmetastasen [Dearnaley 2009]. Behalve deze en andere gewenste effecten kent clodronaat echter ook ongewenste effecten. Pamidronaat Geen Zoledronaat
126
4932 4933 4934 4935 4936 4937 4938 4939 4940 4941 4942
De kwaliteit van het bewijs pleit voor een sterke aanbeveling, met name vanwege de positieve effecten op SRE’s. Elders in deze richtlijn echter wordt de effectiviteit van zoledronaat vergeleken met die van denosumab.
4943 4944
Cruciale uitkomstmaten voor deze uitgangsvraag zijn: pijn, SRE, SRE-vrije overleving, kwaliteit van leven (QoL).
4945
Aanbevelingen
4946 4947 4948 4949 4950 4951 4952 4953 4954
Gezien de gewenste effecten dienen patiënten met CRPC en botmetastasen te worden behandeld met zoledronaat 4 mg i.v. elke 3-4 weken óf denosumab 120 mg s.c., met name om SRE’s te voorkomen. Daarbij dient te worden afgewogen dat in vergelijking met zoledronaat, denosumab statistisch een iets beter effect laat zien op het ontstaan van SRE’s. Gezien het ontbreken van invloed op ziekte progressie van zowel denosumab als zoledroninezuur is dit klinisch weinig relevant. Bij de keuze tussen zoledronaat en denosumab kunnen echter ook andere, secundaire redenen (kosteneffectiviteit) een rol spelen. Gezien het ontbreken van invloed op ziekte progressie van de CRPC van zowel denosumab als zoledroninezuur gaat de voorkeur uit naar de meest kosteneffectieve behandeling.
4955
Literatuurbespreking
4956 4957 4958 4959 4960 4961 4962 4963 4964 4965 4966 4967 4968 4969 4970 4971 4972 4973 4974 4975 4976 4977 4978
Beschrijving studies Twee trials evalueerden de effectiviteit van denosumab vs. zoledronaat. De eerste trial was niet geblindeerd en randomiseerde 33 patiënten met prostaatcarcinoom en botmetastasen tussen denosumab 180 mg s.c iedere 4 weken of zoledronaat 4 mg i.v. iedere 4 weken. Deze trial was onderdeel van een grotere trial met ook andere kankersoorten dan prostaatcarcinoom [Fizazi 2009a, Fizazi 2009b]. De tweede trial was dubbelblind van opzet en randomiseerde 1904 patiënten met prostaatcarcinoom en botmetastasen tussen 120 mg denosumab s.c. of zoledronaat 4 mg i.v. elke vier weken [Fizazi 2011, Miller 2011, Shore 2011].
Denosumab Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Wat is - bij patiënten met CRPC met botmetastasen - het effect van zoledronaat in vergelijking met denosumab - op preventie en reductie van ‘skeletal related events’ (SRE’s), pijn, morbiditeit en mortaliteit?
Kwaliteit bewijs De kwaliteit van het bewijs werd beoordeeld voor de uitkomsten van de grootste trial en was voor de cruciale uitkomstmaten hoog. Voor de uitkomst osteonecrose van de kaak werd de kwaliteit afgewaardeerd vanwege beperkingen in de nauwkeurigheid. Gewenste effecten Effect op pijn en/of inname van pijnstillers Effecten op pijn en/of inname van pijnstillers werden niet geëvalueerd. Effect op SRE´s In de eerste trial waren de patiëntengroepen niet gelijk. In de denosumab groep had 52% van de patiënten al een SRE doorgemaakt, tegenover 24% van de patiënten in de zoledronaat groep. Er werd geen significant verschil gevonden in het aantal patiënten met een SRE na 25 weken (1(3%) vs. 3 (19%); p=0.06) [Fizazi 2009]. 127
4979 4980 4981 4982 4983 4984 4985 4986 4987 4988 4989 4990 4991 4992 4993 4994 4995 4996 4997 4998 4999 5000 5001 5002 5003 5004 5005 5006 5007 5008 5009 5010
De tweede trial vond een vermindering van 18% SRE´s per patiëntjaar na ongeveer één jaar behandeling [Fizazi 2011, Miller 2011]. In de denosumab groep kwamen 780 SRE’s voor in 1045 patiëntjaren vs. 943 SRE´s in 996 patiëntjaren in de zoledronaat groep (HR 0.82; 95%BI: 0.71-0.95; p <0.01) [Miller 2011]. Dit betekent dat de behandeling van 5 patiënten met denosumab i.p.v. met zoledronaat gedurende één jaar één SRE voorkomt [Miller 2011]. Een vergelijkbaar effect werd geobserveerd in een subgroep analyse van patiënten die nog niet eerder een SRE hadden doorgemaakt (HR 0.80; 95%BI: 0.67-0.95; p=0.01) en in patiënten met geen of lichte pijnklachten (HR 0.77; 95%BI: 0.63-0.95; p=0.01) [Shore 2011]. Effect op overleving Er was geen verschil in overleving (HR 1.03; 95%BI: 0.91-1.17; p=0.65) of ziekte-progressie (HR 1.06; 95%BI: 0.95-1.18) [Fizazi 2011]. Effect op kwaliteit van leven Effecten op kwaliteit van leven werden niet geëvalueerd. Ongewenste effecten Ernstige bijwerkingen (graad 3 of 4) kwamen vaker voor in de denosumab groep (72% vs. 66%; p=0.01). Osteonecrose van de kaak kwam bij 2% in de denosumab arm vs. 1% van de patiënten in de zoledronaat arm voor (p=0.09), die daadwerkelijk met denosumab of zoledronaat begonnen [Fizazi 2011]. Uit de studie is geen dosis-respons relatie te halen. Conclusies Voor patiënten met CRPC en botmetastasen: - is er bewijs van hoge kwaliteit dat denosumab 120 mg s.c. iedere 4 weken het aantal SRE´s vermindert na 1 jaar behandeling [Fizazi et al 2011] - is er bewijs van hoge kwaliteit dat denosumab 120 mg s.c. iedere 4 weken geen effect heeft op ziekte-progressie na 1 jaar behandeling [Fizazi et al 2011] in vergelijking met zoledronaat 4 mg i.v. iedere 4 weken. Algehele kwaliteit van bewijs = hoog SRE
Hoog
Denosumab 120 mg s.c. iedere 4 weken vermindert het aantal SRE´s na 1 jaar behandeling. Fizazi et al, 2011 SRE vrije overleving
Hoog
Denosumab 120 mg s.c. iedere 4 weken heeft geen effect op ziekte-progressie na 1 jaar behandeling in vergelijking met zoledronaat 4 mg i.v. iedere 4 weken weken. Fizazi et al, 2011 Algehele kwaliteit van bewijs = hoog
5011 5012
Overwegingen
128
5013 5014 5015 5016 5017 5018 5019 5020
Bij de keuze tussen zoledronaat en denosumab zullen ook secundaire redenen een rol spelen, waaronder de kosten-effectiviteit. Het BOM-advies [2012] geeft aan dat is aangetoond dat denosumab ten opzichte van zoledroninezuur effectiever is in het voorkomen van een SRE [secundaire eindpunt], maar vanwege de kostprijs van de medicatie geen voorkeur van denosumab boven zoledronaat. Daarbij wordt echter voorbij gegaan aan het feit dat denosumab subcutaan toegediend wordt en zoledronaat intraveneus. Beide middelen kunnen in de thuissituatie worden toegediend. Bij denosumab is monitoring van de nierfunctie niet nodig.
129
5021 5022 5023 5024 5025 5026 5027 5028 5029 5030 5031 5032 5033 5034 5035 5036 5037 5038 5039 5040 5041 5042 5043 5044 5045 5046 5047 5048 5049 5050 5051 5052 5053 5054 5055 5056 5057 5058 5059 5060 5061 5062 5063 5064 5065 5066 5067 5068 5069 5070 5071 5072
H9 FOLLOW-UP Het betreft hier een consensus based revisie van een aantal paragrafen (Frequentie en duur, Welke onderzoeken) uit het hoofdstuk Follow-up uit versie 1.0 (2007) van de richtlijn. 9.1 Inleiding Literatuurbespreking Het doel van de follow-up is enerzijds vroegtijdige detectie van recidief ziekteactiviteit en anderzijds de zorg voor de patiënt door middel van voorlichting, beantwoorden van gerezen vragen en het mogelijk verklaren en verhelpen van klachten en symptomen. Daarnaast kunnen andere zaken een rol spelen om patiënten te volgen, zoals onderwijs en wetenschappelijk onderzoek. Voor elk van deze zaken geldt dat er een onderbouwing voor moet bestaan, die resulteert in een advies waarin inhoud, frequentie en duur van de follow-up worden beschreven. Lokaal kan bepaald worden wie de controles hoe doet. Recidief ziekteactiviteit na primaire behandeling van prostaatcarcinoom kan onderscheiden worden in PSA-stijging zonder [of met zeer geringe kans op] het aantonen van een lokaal recidief dan wel metastasering op afstand, en in aantoonbaar lokaal recidief of metastasering op afstand. In vrijwel alle gevallen zal een PSA-stijging aan een aantoonbaar recidief of metastasen vooraf gaan. De definitie van een PSA-recidief na in opzet curatieve behandeling, welk aanvullend onderzoek het beste gedaan kan worden en welke behandeling zinvol is bij een patiënt met een aangetoond of aannemelijk recidief worden elders besproken in de hoofdstukken. In dit hoofdstuk wordt het algemene follow-up schema gepresenteerd en worden adviezen gegeven over het onderzoek en de zorg die daarbij zinvol zijn. Tot slot wordt ingegaan op de organisatie, samenwerking en communicatie in de follow-up fase. 9.2 Frequentie en duur Aanbevelingen In het algemeen wordt na behandeling van het prostaatcarcinoom een follow-up schema geadviseerd van 6 weken (na prostatectomie of uitwendige radiotherapie en brachytherapie), 3, 6, en 12 maanden, daarna halfjaarlijks tot 3 jaar en jaarlijks gedurende 5 tot 10 jaar. In het eerste bezoek na 6 weken wordt gevraagd naar klachten en symptomen en aanvullende voorlichting gegeven over de ziekte en de mogelijke gevolgen van de behandeling. Bij patiënten met een aangetoond recidief wordt de followup toegespitst op de individuele patiënt en zal deze afhangen van symptomen, prognose en ingestelde behandeling. Voor vergelijking van de resultaten van behandeling en bijwerkingen van de verschillende behandelmodaliteiten voor het lokale prostaatcarcinoom is tenminste 10 jaar follow-up na bereiken van het PSA-nadir nodig. Bij een stabiel laag PSA kan na 5 jaar na een goede overdracht de controle door de huisarts overgenomen worden. In geval er sprake is van een actief volgen zal de follow-up plaatsvinden in overeenstemming met het protocol zoals beschreven in de PRIAS. Bij waakzaam afwachten zal per patiënt gekeken worden wat het beste controle schema is, maar in de meeste gevallen zal een 3- tot 6-maandelijks controle worden afgesproken.
130
5073 5074 5075 5076 5077 5078 5079 5080 5081 5082 5083 5084 5085 5086 5087 5088 5089 5090 5091 5092 5093 5094 5095 5096 5097 5098 5099 5100 5101 5102 5103 5104 5105 5106 5107 5108 5109 5110 5111 5112 5113
Is er sprake van een gemetastaseerde ziekte dan zal aanvankelijk 3-maandelijks een controle worden afgesproken. Bij stabiele ziekte kan deze controle 6-maandelijks plaatsvinden. In geval van een CRPC zullen de controles afhankelijk zijn van het feit of er wel of geen behandeling wordt ingesteld. Literatuurbespreking Frequentie Over de meest geschikte frequentie van de follow-up zijn weinig onderzoeken bekend. Niwakawa et al onderzochten bij 221 patiënten na radicale prostatectomie op basis van de PSAdt welk interval tenminste nodig was om een recidief tijdig vast te stellen [Niwakawa 2002]. Van deze patiënten ontwikkelden 30 een recidief, met een PSAdt variërend van 1.2 tot 31.5 maanden. Op grond van de resultaten werd een schema geadviseerd van driemaandelijkse controle in het eerste jaar en daarna halfjaarlijks of jaarlijks. Indien gekozen wordt voor actief volgen voor patiënten met een oplopend PSA wordt vaak een individueel follow-up schema gehanteerd afhankelijk van de tumorkarakteristieken en op basis van het toekomstperspectief van de patiënt. Jongere mannen (<70 jaar) met prostaatcarcinoom zijn geneigd om eerder, bijvoorbeeld bij een korte PSAdt (<3 jaar), alsnog voor behandeling te kiezen dan oudere mannen [Carter 2003]. Bij patiënten met een aangetoond recidief adviseert de EAU richtlijn om de follow-up eveneens toe te spitsen op de individuele patiënt, waarbij rekening wordt gehouden met de symptomen, het stadium, de ingestelde behandeling en de prognose [Heidenreich 2012]. Bij een goede respons op behandeling volstaat een halfjaarlijkse controle, bij patiënten met een M1 stadium dient eventueel driemaandelijks gecontroleerd te worden. Er zijn geen onderzoeken bekend die het effect van verschillende follow-up schema's op de kwaliteit van leven en overleving hebben vergeleken. Duur De PSAdt kan sterk variëren, maar is vaak lang. Er zijn zelfs verdubbelingstijden van 10 en meer jaar gemeld [Klotz 2005]. Om de resultaten wat betreft ziektecontrole en bijwerkingen van de verschillende behandelmodaliteiten te kunnen vergelijken is dus 10 jaar follow-up noodzakelijk na in opzet curatieve therapie. Na radiotherapie is er kans op een stralen-geïnduceerde tweede tumor meestal 5 tot meer dan 10 jaar na de bestraling [Nieder 2008, Bhojani 2010]. Tijdens de follow-up moet hier rekening mee gehouden worden. Zeker in geval bij hematurie en bloedverlies per anum dient onderzoek gedaan te worden. De kans op secundaire tumoren is verminderd met de toepassing van moderne bestralingstechnieken [Zelefsky 2012] Conclusies Frequentie Niveau 3
Niveau 4
5114 5115
Duur Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat na in opzet curatieve therapie de meeste recidieven kunnen worden opgespoord met driemaandelijkse controle in het eerste jaar, en daarna halfjaarlijks of jaarlijks. C Niwakawa 2002 De werkgroep is van mening dat bij actief volgen en bij aangetoond recidief een individueel follow-up schema gehanteerd wordt.
Er zijn aanwijzingen dat een follow-up duur van langer dan 10 jaar 131
zinvol is na in opzet curatieve therapie om een recidief prostaatcarcinoom of tweede tumor vast te stellen. C Klotz 2005
5116 5117 5118 5119 5120 5121 5122 5123 5124 5125 5126 5127 5128 5129 5130 5131 5132 5133 5134 5135 5136 5137 5138 5139 5140 5141 5142 5143 5144 5145 5146 5147 5148 5149 5150 5151 5152 5153 5154 5155 5156 5157 5158 5159 5160 5161 5162 5163
9.3 Welke onderzoeken? Aanbevelingen PSA bepaling Bij de follow-up van mannen met prostaatcarcinoom wordt altijd het PSA bepaald. Andere onderzoeken in de follow-up zijn afhankelijk van het stadium van de tumor en kunnen bestaan uit calcium, hemoglobine, creatinine en testosteron. Bij een dalend of stabiel laag PSA is een rectaal toucher of verder onderzoek niet geïndiceerd. Op indicatie (bij symptomen) kan aanvullende beeldvorming van waarde zijn. Biopten uit de prostaat of prostaatloge worden alleen gedaan als een positieve uitslag beslissend is voor het uitvoeren van salvage behandeling. Literatuurbespreking In deze paragraaf wordt besproken welke onderzoeken een bijdrage kunnen hebben in de follow-up van de patiënt die behandeld is voor prostaatcarcinoom. PSA-bepaling In de follow-up na in opzet curatieve behandeling is de PSA-bepaling de belangrijkste parameter. Daarbij bestaat een groot verschil in PSA-beloop na chirurgie, uitwendige radiotherapie en brachytherapie. Na radicale prostatectomie dient de PSA-waarde volgens de halveringstijd van het PSA te dalen naar een onmeetbare waarde (meestal in 4 tot 8 weken). Indien geen PSA-nadir van 0.2 ng/mL of minder wordt bereikt, moet er vanuit gegaan worden dat het prostaatcarcinoom niet volledig is verwijderd. Ook een PSA-nadir van onmeetbare waarde geeft nog geen garantie voor blijvend succes van de behandeling. In een serie van 450 patiënten met een PSA-recidief uit de prostatectomie database van Baltimore die geen adjuvante of salvage therapie ondergingen bleken 134 patienten (29.8%) na een mediane follow-up van 8 jaar metastasen ontwikkeld te hebben [Antonarakis 2011]. Kattan et al ontwikkelden nomogrammen om het risico van progressie na radicale prostatectomie te voorspellen [Kattan 1999]. Hierbij worden pre-operatieve PSA-waarde, Gleason score van het prostatectomie preparaat, aanwezigheid van kapselinvasie, positieve snijvlakken, invasie in vesicula seminalis en de lymfeklierstatus betrokken. De auteurs stellen dat op basis van de gegevens in het nomogram een accurate voorspelling van de te verwachten ziekte-vrije overleving mogelijk is [http://www.mskcc.org/mskcc/html/10088.cfm]. Na uitwendige radiotherapie duurt het 12-24 maanden voordat het PSA-nadir wordt bereikt. Meestal wordt daarbij geen nadir van 0.2 ng/mL of minder bereikt. Er kan geen PSA-nadir benoemd worden waar beneden geen kans meer bestaat op het terugkomen van de ziekte. Een stijging van het PSA hoeft niet te betekenen dat er sprake is van een recidief, ook bij een urineweginfectie kan het PSA [tijdelijk] verhoogd zijn. Daarnaast is bekend dat er een tijdelijke verhoging, meestal circa twee jaar na de behandeling, kan optreden als gevolg van de bestralingen (het zogenaamde ‘bounce effect’) [Caloglu et al 2011]. Volgens de ASTRO definitie mag pas van een PSA recidief worden gesproken bij drie opeenvolgende stijgingen met een interval tussen de bepalingen van tenminste 3 maanden [ASTRO 1997]. In 2006 is 132
5164 5165 5166 5167 5168 5169 5170 5171 5172 5173 5174 5175 5176 5177 5178 5179 5180 5181 5182 5183 5184 5185 5186 5187 5188 5189 5190 5191 5192 5193 5194 5195 5196 5197 5198 5199 5200 5201 5202 5203 5204 5205 5206
een nieuwe definitie vastgesteld, de zogenaamde Phoenix-criteria [Roach 2006]. Er wordt van een PSA-recidief gesproken indien de PSA stijgt met 2 ng/mL boven de PSA-nadir na de behandeling. Deze definitie is toepasbaar bij patiënten behandeld met of zonder hormonale therapie. Vaak wordt pas na 6 jaar het PSA-nadir bereikt [Grimm 2001]. Bij behandeling van gemetastaseerde ziekte is altijd sprake van een palliatieve behandeling. Ook hier is de PSA-waarde de belangrijkste parameter om het effect van de behandeling te meten. Spectaculaire PSA dalingen worden dikwijls gezien, maar deze daling geeft geen garantie voor het effect op langere termijn. Andere onderzoeken in de follow-up De anamnese richt zich, naast het algemeen welbevinden vooral op klachten en symptomen voortvloeiend uit de behandeling. Dit betreffen urologische klachten na chirurgie en bestraling, darmklachten na vooral uitwendige radiotherapie en seksuele klachten [erectie- en ejaculatiestoornissen] na alle drie behandelmodaliteiten. Het lichamelijk onderzoek, inclusief rectaal toucher heeft een zeer geringe waarde in de follow-up. Na een radicale prostatectomie heeft het rectaal toucher geen aanvullende waarde boven de PSAbepaling, zolang het PSA kleiner is dan 0.1 ng/mL [Chaplin 2005]. Bij een stijgend PSA kan een palpabele nodus wijzen op een lokaal recidief [Aus 2005]. Ook na radiotherapie en bij een beleid van actief volgen bij oplopend PSA zonder behandeling is er geen bewijs dat rectaal toucher aanwijzingen geeft voor een lokaal recidief [Warren 2007]. Wel kan het rectaal toucher worden gebruikt bij plasklachten om een schatting te maken van de grootte van de prostaat en lokale stagering. Tevens kunnen met het toucher soms andere afwijkingen in het rectum vastgesteld worden, zoals een rectumcarcinoom. Naast de PSA bepaling hebben andere laboratoriumonderzoeken geen toegevoegde waarde in de routine controle na behandeling met curatieve intentie [Edelman 1997]. Bij palliatieve behandelingen kan aanvullend laboratoriumonderzoek gewenst zijn, bijvoorbeeld om anaemie, nier- of leverfunktiestoornissen of hypercalciaemie tijdig te onderkennen. Bij een behandeling met één van de nieuwe middelen zulen ook specifieke laboratorium bepalingen aangevraagd moeten worden. Ook transrectale echografie heeft geen toegevoegde waarde in de routine controle na behandeling. Echografisch geleide biopten moeten alleen genomen worden als een positieve uitslag nodig is voor de beslissing van salvage therapie. In de meeste gevallen zijn deze onderzoeken niet nodig voor het starten van een tweedelijns behandeling [Aus 2005]. Het aanvragen van een bot-, CT-, PET-scan of MRI moet alleen op indicatie geschieden, bijvoorbeeld bij vermoeden van botmetastasen respectievelijk lymfekliermetastasen of voorafgaand aan een lokale behandeling. Bij al bewezen disseminatie kunnen deze onderzoeken van waarde zijn als uitgangswaarde voor behandeling en evaluatie van de behandeling. Daarnaast kunnen bedreigde lokalisaties opgespoord en tijdig behandeld worden (bijvoorbeeld dreigende fracturen of myelumcompressie). Conclusies PSA bepaling Niveau 4
Niveau 3
De werkgroep is van mening dat bij mannen met prostaatcarcinoom tijdens de follow-up na in opzet curatieve therapie de PSA-bepaling de beste voorspeller is van een recidief (lokaal of op afstand). Er zijn aanwijzingen dat nomogrammen op basis van een combinatie van parameters, post-operatief en na radiotherapie een betrouwbare individuele schatting van de duur van de ziektevrije overleving geven.
133
B Kattan 1999
5207 5208
Andere onderzoeken in de follow-up Niveau 2 Het is niet aannemelijk dat het rectaal toucher, naast de PSAbepaling, een toegevoegde waarde heeft voor het detecteren van een recidief na in opzet curatieve behandeling.
Niveau 3
C Chaplin 2005, Warren 2007 Er zijn geen aanwijzingen dat andere laboratoriumonderzoeken en beeldvormend onderzoek bewezen toegevoegde waarde hebben in de routine controle na in opzet curatieve behandeling van het prostaatcarcinoom. C Aus 2005, Edelman 1997
5209 5210 5211 5212 5213 5214 5215 5216 5217 5218 5219 5220 5221 5222 5223 5224 5225 5226 5227 5228 5229 5230 5231 5232
Overwegingen Na in opzet curatieve therapie voor een prostaatcarcinoom dient de follow-up te bestaan uit een PSA bepaling en een gerichte anamnese naar eventuele bijwerkingen van de behandeling(en). Daarbij dient met name aandacht geschonken te worden aan urogenitale, (erectiele disfunctie, urineverlies) gastro-intestinale (diarree, bloed- en slijmverlies en ‘soiling’) en psycho-sociale klachten. Indien noodzakelijk dient patiënt verwezen te worden voor verdere behandeling van deze klachten. Indien er een PSA stijging optreedt na in opzet curatieve behandeling zullen de consequenties van nadere onderzoeken besproken moeten worden. Bij een gemetastaseerde ziekte zullen ook regelmatige PSA bepalingen gedaan moeten worden om het effect van de behandeling te evalueren. Daarnaast dient aandacht geschonken te worden aan de mogelijke bijwerkingen van de hormonale behandeling(en) en zullen adviezen gegeven moeten worden voor het voorkomen van deze klachten. Indien er sprake is van een CRPC moet in overleg met de patiënt aanvullende behandeling worden aangeboden na overleg in het multidisciplinaire team. In alle situaties zal het voor de patiënt duidelijk moeten zijn, wie in welk stadium de hoofdbehandelaar is en bij wie hij terecht kan voor vragen.
134
5233 5234 5235 5236 5237 5238 5239 5240 5241 5242 5243 5244 5245 5246 5247 5248 5249 5250 5251 5252 5253 5254 5255 5256 5257 5258 5259 5260 5261 5262 5263 5264 5265 5266 5267 5268 5269 5270 5271 5272 5273 5274 5275 5276 5277 5278 5279 5280 5281 5282
H10 LOKAAL RECIDIEF DIAGNOSTIEK EN BEHANDELING Het betreft hier een consensus based revisie van een aantal paragrafen (Na radicale prostatectomie, Na uitwendige radiotherapie, Na brachytherapie) uit het hoofdstuk Lokaal recidief diagnostiek en behandeling uit versie 1.0 (2007) van de richtlijn. 10.1 Inleiding In dit hoofdstuk wordt de behandeling van patiënten met een lokaal recidief na in opzet curatieve behandeling besproken. Voor behandeling van patiënten met een gemetastaseerde ziekte wordt verwezen naar hoofdstuk 7. De werkgroep spreekt van een recidief na eerste behandeling als er sprake is van een stijging van het serum PSA. Dit wordt ook wel een ‘PSA-recidief' of ‘biochemisch recidief' genoemd. Hierbij kan er sprake zijn van een lokaal recidief of metastasen op afstand. Een ‘lokaal recidief' is een histologisch aangetoond prostaatcarcinoom na in opzet curatieve behandeling. De belangrijkste risicofactoren voor het optreden van een recidief na in opzet curatieve behandeling zijn initieel PSA, Gleason score en klinisch stadium. De criteria voor een PSA-recidief zijn afhankelijk van de primaire behandeling. Daarom worden hier per behandeling de verschillende scenario's besproken. Algemeen uitgangspunt is dat de keuze van de behandeling wordt overlegd met de patiënt, waarbij de voor- en nadelen van de verschillende behandelopties worden afgewogen tegen actief volgen zonder behandeling. 10.2 Na radicale prostatectomie Zie 6.3 10.3 Na uitwendige radiotherapie en brachytherapie Aanbevelingen Vaststellen diagnose PSA-recidief Het PSA beloop na uitwendige radiotherapie en brachytherapie moet vanwege het bestaan van de “PSA-bounce” voorzichtig worden geïnterpreteerd. Indien er sprake is van een PSA stijging van 2 ng/mL boven de nadir wordt van een recidief gesproken. Aanvullend onderzoek bij biochemisch recidief na uitwendige radiotherapie en brachytherapie Rectaal toucher, echo prostaat, of een CT-scan worden niet geadviseerd bij een PSA recidief. Endorectale MRI kan waardevol zijn voor het aantonen van een lokaal recidief. Een choline PET-scan kan van waarde zijn indien het PSA hoger is dan 5 ng/mL, of indien het PSA hoger is dan 1 ng/mL met daarbij PSAdt <3 maanden of Gleason score ≥8. Bij een patiënt met een PSA recidief zonder specifieke symptomen en een PSA <20 ng/mL is een botscan niet zinvol. Een prostaatbiopt na uitwendige radiotherapie is aangewezen alleen als een salvage behandeling (prostatectomie, HIFU, cryotherapie, brachytherapie) overwogen wordt. Salvage behandeling De keuze voor een salvage behandeling wordt individueel bepaald op basis van de levensverwachting, comorbiditeit en initiële tumorkarakteristieken alsmede op basis van een afweging van de patiënt betreffende de voor- en nadelen van deze ingreep. Centralisatie van deze behandeling is wenselijk.
135
5283 5284 5285 5286 5287 5288 5289 5290 5291 5292 5293 5294 5295 5296 5297 5298 5299 5300 5301 5302 5303 5304 5305 5306 5307 5308 5309 5310 5311 5312 5313 5314 5315 5316 5317 5318 5319 5320 5321 5322 5323 5324 5325 5326 5327 5328 5329 5330 5331 5332 5333 5334
Volgens de meeste recente EAU richtlijn wordt er een salvage behandeling overwogen indien er geen metastasen worden aangetoond, het lokaal recidief histologisch is bewezen en de levensverwachting lang genoeg is om een dergelijke ingrijpende behandeling te verdedigen
Hormonale therapie voor alleen een PSA recidief zonder aantoonbare afstands- of lymfekliermetastasen wordt niet aanbevolen, mits in studieverband. Literatuurbespreking In de follow-up na in opzet curatieve radiotherapie voor het prostaatcarcinoom kan duidelijk worden dat de aandoening opnieuw progressief is. Nadere diagnostiek is in dat geval relevant voor de keuze voor verdere behandeling. Achtereenvolgens worden de criteria voor PSA recidief na uitwendige radiotherapie, de aanvullende diagnostiek en de behandeling besproken. Vaststellen diagnose PSA recidief Omdat de prostaat nog in situ is, daalt het PSA na uitwendige radiotherapie/brachytherapie meestal niet tot een onmeetbaar lage waarde, zoals na radicale prostatectomie. De PSA-daling is meestal langzaam en duurt 6-24 maanden, soms langer. De ASTRO heeft criteria beschreven voor PSA-recidief na uitwendige radiotherapie [ASTRO, 1999]. Drie opeenvolgende PSA-stijgingen met een minimum interval van drie maanden worden beschouwd als een PSA-recidief na uitwendige radiotherapie. Een andere definitie, PSA-nadir plus 2 ng/mL [Phoenix definitie][Buyyounouski 2005] wordt tegenwoordig aanbevolen in verband met een betere voorspellende waarde voor klinisch recidief (lokaal of afstandsmetastasen), overleving en ziektespecifieke overleving [Fitch et al 2006]. De werkgroep houdt de Phoenix definitie aan. Een PSA recidief is niet hetzelfde als een klinisch recidief. Hoewel het PSA-nadir een belangrijke factor is, kan geen absolute waarde gegeven worden, waarbij sprake is van een succesvolle behandeling. Het PSA-beloop na bestraling moet daarom voorzichtig worden geïnterpreteerd, ook vanwege het bestaan van de “PSA bounce” [Catton 2003]. De “PSAbounce” is een tijdelijke PSA-stijging van ≥0.2 ng/mL binnen drie jaar na bestraling [Caloglu et al 2011]. Beste behandeling van een lokaal recidief: De curatieve behandelmogelijkheden bij een PSA recidief na uitwendige radiotherapie zijn salvage radicale prostatectomie, brachytherapie, HIFU en cryotherapie. De indicaties voor deze in opzet curatieve behandelingen na uitwendige radiotjerapie zijn beperkt, afhankelijk van de wens en de conditie van de patiënt en afhankelijk van de kans op [occulte micro-]metastasering. Eerst wordt de vraag beantwoord wie in aanmerking komt voor in opzet curatieve herbehandeling na uitwendige radiotherapie, daarna achtereenvolgens de uitkomsten van salvage prostatectomie, brachytherapie, HIFU en cryotherapie als in opzet curatieve opties en tenslotte hormonale therapie. Indicaties voor in opzet curatieve behandeling: In de literatuur wordt gesteld dat mannen met een levensverwachting van meer dan 10 jaar, een histologisch bewezen lokaal recidief zonder lymfeklier-of afstandsmetastasen en een gering risico op occulte micrometastasen in principe in aanmerking komen voor in opzet curatieve behandeling [Catton 2003]. Dat laatste is moeilijk in te schatten maar pre-uitwendige radiotherapie bekende risicofactoren, zoals PSA, Gleason score en klinisch stadium voor de uitwendige radiotherapie zijn hierbij van belang. Bij een PSAdt van >6 maanden is de kans op metastasen kleiner [Lee 1997]. Een interval van jaren tussen uitwendige radiotherapie en het biochemische recidief passen bij een lokaal recidief, terwijl een vroeg PSA recidief gezien wordt bij metastasering.
136
5335 5336 5337 5338 5339 5340 5341 5342 5343 5344 5345 5346 5347 5348 5349 5350 5351 5352 5353 5354 5355 5356 5357 5358 5359 5360 5361 5362 5363 5364 5365 5366 5367 5368 5369 5370 5371 5372 5373 5374 5375 5376 5377 5378 5379 5380 5381 5382 5383 5384 5385
Aanbevelingen Hoe wordt de diagnose van een PSA recidief na uitwendige radiotherapie en brachytherapie vastgesteld? Het PSA-beloop na radiotherapie moet vanwege het bestaan van de ‘PSA-bounce' voorzichtig worden geïnterpreteerd. Pas bij een stijging van ten minste 2 ng/mL PSA stijging boven de nadir (de laagste waarde ooit gemeten na behandeling) kun je spreken van een biochemisch recidief. De kans is dan ongeveer 5% op een fout-positieve uitslag (oftewel dat er toch sprake is van ‘PSA bounce’) Literatuurbespreking Beste behandeling bij een biochemische relapse Salvage behandelingen na zowel uitwendige radiotherapie als brachytherapie kunnen alleen na een laat biochemisch recidief (3-4 jaar) overwogen worden. Een vroeg biochemisch recidief (<3jaar) past vaak bij afstandsmetastasen. Daarnaast wordt internationaal aangehouden dat de PSAdt niet minder dan 1 verdubbeling per jaar mag zijn en dat de start van de salvage moet gebeuren bij een PSA <10 ng/mL [Nguyen et al. 2007]. De keuze van de behandeling bij patiënten met een lokaal recidief na radiotherapie wordt individueel bepaald op basis van de levensverwachting, comorbiditeit en tumorkarakteristieken waarbij de vooren nadelen van de behandeling worden afgewogen tegen actief volgen. Er is een voorkeur voor focale salvage, indien de lokatie van het lokaal recidief met choline PET en/of MRI kan worden vastgesteld. Een onderzoek naar salvage van de hele prostaat in Nederland, door middel van cryotherapie, brachytherapie en prostatectomie liet zien dat de uitkomst van salvage voor alle drie de technieken suboptimaal was, waarschijnlijk omdat patiënten met een laat recidief te laat behandeld werden. Daarnaast werd een groot aantal patiënten beschreven met ernstige [graad 3 en hoger] toxiciteit. Geen van de salvage behandelingen was superieur [Peters et al. 2012]. Tegenwoordig is beeldvorming beschikbaar om een vroeg lokaal recidief op te sporen. In de praktijk kan met een choline-PET scan (zowel F18 als C11) [Wang et al. 2009] en met behulp van MRI [Haider et al. 2008] een recidief worden aangetoond vanaf een PSA van ongeveer 3 ng/mL. Sensitiviteit en specificiteit voor beide technieken zijn beschreven van 70 tot 85% [Haider et al. 2008]. Uiteraard moet daarom PA bewijs van het lokaal recidief worden verkregen. De lokaal recidieven die in de literatuur beschreven worden na eerdere uitwendige radiotherapie en brachytherapie blijken vrijwel alleen op te treden waar zich eerder de dominante laesie bevond [Cellini et al. 2002, Pucar et al. 2006]. Dit betekent dat het uitvoeren van een salvage behandeling waarschijnlijk alleen focaal zou kunnen, dus alleen op het gebied dat met imaging en PA is bevestigd. Eggener et al [2007] hebben een aantal criteria beschreven voor primaire focale therapie. Deze criteria worden nu ook gebruikt voor focale salvage behandeling. Al met al worden hoog-risico patiënten geëxcludeerd. De huidige klinische resultaten van focale salvage zijn veelbelovend met nauwelijks ernstige toxiciteit en goede lokale controle [Eisenberg 2008, Bahn 2006, Wenske 2012, Ahmed 2012]. Deze focale salvage behandelingen worden uitgevoerd met verschillende methodes, zoals focale cryotherapie, focale HIFU en focale brachytherapie. De waarde van aanvullend onderzoek (botscan, CT scan, MRI) is beperkt. Histologisch bewijs van lokaal recidief is noodzakelijk om een salvage behandeling te overwegen, hoewel de waarde van biopten met name de eerste 2 jaar kritisch beschouwd moet worden [Crook 2000]. Palliatieve hormonale therapie Recent is een vergelijkende studie gepubliceerd waarbij intermitterende hormonale behandeling werd vergeleken met continue hormonale behandeling [Crook, 2012]. Met een mediane follow-up van 6.9 jaar was de mediane algehele overleving 8.8 jaar in de intermitterende groep en 9.1 jaar in de
137
5386 5387 5388 5389 5390 5391
5392 5393 5394 5395 5396 5397 5398 5399 5400 5401 5402 5403 5404 5405 5406 5407 5408 5409 5410 5411 5412 5413 5414 5415 5416 5417 5418 5419 5420 5421
continue groep patiënten (HR 1.02, 95%BI: 0.86-1.21). De geschatte 7-jaars aantallen van prostaatcarcinoom gerelateerde sterfte waren 18% en 15%, respectievelijk. Conclusies Hoe wordt de diagnose van een PSA-recidief na brachytherapie vastgesteld? Niveau 4 De werkgroep is van mening dat een ‘PSA-bounce' na brachytherapie een tijdelijke stijging is circa twee jaar na behandeling. Lokaal recidief kan worden vastgesteld door middel van Choline PET-scan en MRI. Het lokaal recidief moet PA worden bewezen. Niveau 4 De werkgroep is op basis van internationale consensus van mening dat een stijging van 2 ng/mL boven de nadir als een PSArecidief na bestraling wordt beschouwd. Niveau 4 De werkgroep is van mening dat salvage behandeling van de gehele prostaat een groot risico heeft op ernstige toxiciteit en daarom terughoudend moet worden aangeboden. Focale salvage is in ontwikkeling en is veelbelovend, met name door geringe kans op ernstige toxiciteit. De methode van focale salvage lijkt niet uit te maken, zowel HIFU, cryotherapie als brachytherapie zijn beschreven. Er zijn waarschijnlijk nog meer mogelijke technieken. Radicale salvage prostatectomie [Chade et al 2012]. In een recent gepubliceerd overzichtsartikel van de studies over salvage prostatectomie tussen 19802011 werd er geconcludeerd dat in een geselecteerde groep patiënten deze behandeling de tumorcontrole kan bevorderen met acceptabele morbiditeit. We kunnen spreken over een biochemisch-vrij percentage van 47%-82% bij 5 jaar en 28%-53% bij 10 jaar. Kanker-specifieke overleving bij 10 jaar was 70%-83% en algemene overleving 54%-89%. De belangrijkste prognostische factoren waren de pre-operatieve PSA waarde en de Gleason score. Wel dient vermeldt te worden dat er geen vergelijkende studies en ook geen prospectieve studies tussen zitten. De kans op complicaties is soms aanzienlijk met strictuur in 7%-41%, rectumschade tot 28% en urine incontinentie in 10%-79%. In het algemeen dient een salvage prostatectomie alleen overwogen te worden bij patiënten met geringe comorbiditeit, een levensverwachting van tenminste 10 jaar en een lokaal beperkt carcinoom [Gleason score <7, stadium
138
5422 5423 5424 5425 5426 5427 5428 5429 5430 5431
Brachytherapie Ook brachytherapie kan focaal worden toegepast bij een lokaal recidief na uitwendige radiotherapie. Bij 37 patiënten rapporteerden Burri et al. [2010] een 10-jaars biochemisch-vrij recidief van 54% met een kanker-specifieke overleving van 96%, met een graad 3-4 toxiciteit bij 10% van de patiënten. Vergelijkende studies zijn niet gepubliceerd. Conclusies Vaststellen diagnose PSA-recidief Niveau 4 De werkgroep is van mening dat de “PSA-bounce” een tijdelijke PSA-stijging van ≥0.2 ng/mL is binnen drie jaar na uitwendige radiotherapie. Drie opeenvolgende stijgingen van het PSA (met een minimum interval van drie maanden) wordt beschouwd als een PSA recidief na uitwendige radiotherapie. Echter de Phoenix definitie (PSAnadir plus 2 ng/mL) wordt aanbevolen in verband met een betere voorspellende waarde voor klinisch recidief, overleving en ziektespecifieke overleving. Caloglu 2011
5432 5433
Aanvullend onderzoek na uitwendige radiotherapie Niveau 4 De werkgroep is van mening dat rectaal toucher, echo prostaat, of een CT-scan niet geadviseerd worden bij een PSA recidief na uitwendige radiotherapie. Endorectale MRI kan waardevol zijn in het aantonen van een lokaal recidief Niveau 4 De werkgroep is van mening dat bij een patiënt met een PSA recidief na uitwendige radiotherapie zonder specifieke symptomen en een PSA <20 ng/mL een botscan niet zinvol is. Een choline PET-scan kan van waarde zijn alleen bij PSA >1 ng/mL Niveau 2 Het ia aannemelijk dat de sensitiviteit voor het aantonen van een lokaal recidief na uitwendige radiotherapie door middel van prostaatbiopten laag is. Als een salvage behandeling wordt overwogen is het bewijzen van een lokaal recidief echter noodzakelijk. B Zelefsky 1998, Crook 2000, Pollack 2002
5434 5435
5436 5437
Aanvullend onderzoek na uitwendige radiotherapie - beste behandeling lokaal recidief Niveau 4 De werkgroep is van mening dat bij een histologisch bewezen lokaal recidief zonder lymfeklier- of afstandsmetastasen en een gering risico op occulte micrometastasen een in opzet curatieve behandeling overwogen kan worden, mits de levensverwachting meer dan 10 jaar is. Salvage behandeling Niveau 4 De werkgroep is van mening dat de keuze voor een salvage behandeling individueel bepaald wordt op basis van de levensverwachting, comorbiditeit en tumorkarakteristieken alsmede op basis van een afweging van de patiënt betreffende de voor- en nadelen van deze ingreep. 139
Niveau 4
Niveau 4
Niveau 4
De werkgroep is van mening dat, om ervaring met een salvage prostatectomie op te doen, een minimum aantal ingrepen per jaar vereist is, zodat centralisatie van deze behandeling wordt aanbevolen. De werkgroep is van mening dat de ervaring met brachytherapie nog onvoldoende is om hierover in een richtlijn voor de standaard patiëntenzorg aanbevelingen te kunnen formuleren. Verder onderzoek naar de langetermijn uitkomsten voor wat betreft effectiviteit en schade is noodzakelijk. Voor HIFU en cryotherapie geldt hetzelfde. De werkgroep is van mening dat centralisatie van deze behandelingen en geprotocolleerde behandeling noodzakelijk en wenselijk is.
5438
140
5439 5440 5441 5442 5443 5444 5445 5446 5447 5448 5449 5450 5451 5452 5453
H11 INFORMATIE EN NAZORG
5454 5455 5456 5457 5458 5459 5460 5461 5462 5463 5464 5465 5466 5467 5468 5469 5470 5471 5472 5473 5474 5475 5476 5477 5478 5479 5480 5481 5482 5483 5484 5485 5486 5487 5488
11.1 Informatie en voorlichting
Het betreft hier een deels consensus based, deels evidence based nieuw hoofdstuk, mede gebaseerd op een aantal na versie 1.0 (2007) van de richtlijn Prostaatcarcinoom verschenen niet tumorspecifieke richtlijnen, zoals de richtlijn Detecteren behoefte psychosociale zorg (juni 2010), de richtlijn Herstel na kanker (februari 2011), de richtlijn Oncologische revalidatie (oktober 2011) en de handreiking Slechtnieuwsgesprek (oktober 2012). Ook in versie 1.0 (2007) van de richtlijn Prostaatcarcinoom (destijds verspreid over verschillende hoofdstukken) opgenomen paragrafen over organisatie van zorg, verpleegkundige zorg, ondersteunende zorg, voorlichting en communicatie alsmede het hoofdstuk Psychosociale zorg zijn in dit nieuwe hoofdstuk (gereviseerd) verwerkt. In eerdere hoofdstukken van deze richtlijn komen vooral (medisch-technische aspecten van) diagnostiek en behandeling van prostaatcarcinoom aan bod. In dit hoofdstuk wordt aandacht besteed aan de verpleegkundige zorg en nazorg bij prostaatcarcinoom patiënten.
Aanbevelingen De informatie aan de patiënt en zijn naasten is inhoudelijk juist, volledig en actueel. Het wordt hem via diverse bronnen aangeboden (mondeling, folder, online, persoonlijk behandelplan). De patiënt wordt geïnformeerd over alle behandelopties waarvoor de patiënt in aanmerking komt (ook als deze niet in het eigen ziekenhuis beschikbaar zijn) en de eigen resultaten met de mogelijke gevolgen daarvan op de kwaliteit van leven. De mondelinge voorlichting wordt met schriftelijke informatie ondersteund. De brochure ‘Prostaatcarcinoom’ van KWF Kankerbestrijding of een folder van het eigen ziekenhuis wordt meegegeven. Tijdens het gesprek wordt gewezen op de meerwaarde van de patiëntenorganisatie voor mannen met prostaatcarcinoom en hun naasten: ProstaatKankerStichting.nl (Lotgenotencontact, Voorlichting, Prostaatkankerlogboek, enz.) of andere websites, bv van eigen ziekenhuis, NvU etc. Naast de behandelend arts speelt ook een verpleegkundig specialist of een gespecialiseerde verpleegkundige een belangrijke rol bij de voorlichting en begeleiding. Het verdient aanbeveling in de status te vermelden wie de voorlichting heeft gegeven, welke behandelmogelijkheden zijn voorgesteld, en wat de te verwachten bijwerkingen zijn. Zie voor aanbevelingen voor het voeren van slecht-nieuws gesprekken de desbetreffende handreiking op www.oncoline.nl. Literatuurbespreking Bij gelokaliseerd prostaatcarcinoom bestaat er geen standaard behandelvorm en vaak geen ‘beste’ behandeling. Daarom is het van belang om de patiënt bij de beslissing te betrekken. Het kan voor de patiënt moeilijk zijn om een behandelkeuze te maken. Dit is een bron van stress voor de meeste patiënten (63%) [Steginga 2003; Gwede 2005]. Daarom zijn er keuzehulpen ontwikkeld. In een keuzehulp wordt gestandaardiseerde informatie aangeboden over de voor- en nadelen van verschillende behandelmogelijkheden. Hoewel informatie over diagnose en behandeling meestal goed voorhanden blijkt, is er geen uniformiteit bij het geven van deze informatie door artsen. Factoren die de beslissing beïnvloeden zijn: overlevingskansen, totale verwijdering van kanker, impact van de behandeling op de continentie, op erectiele functie en op de darm, aanbeveling van de uroloog of radiotherapeut en de invasiviteit van de behandeling [Davison 2011, Zeliadt 2010]. Ter ondersteuning van de therapiekeuze moet de
141
5489 5490 5491 5492 5493 5494 5495 5496 5497 5498 5499 5500 5501 5502 5503 5504 5505 5506 5507 5508 5509 5510 5511 5512 5513 5514 5515 5516 5517 5518 5519 5520 5521 5522 5523
voorlichting aan patiënten met prostaatcarcinoom kwantitatieve gegevens bevatten over de resultaten en consequenties van de verschillende behandelmogelijkheden. Uit een onderzoek van S.D. Ramsey et al. [2009] blijkt dat de meeste patiënten informatie vanuit tenminste 5 verschillende bronnen zoeken. Hoe jonger de patiënt is hoe groter is het aantal informatiebronnen. De meest gebruikte bronnen zijn: de arts (97%), folders of brochures die gegeven werden door de arts (76%), ander gezondheidspersoneel (71%), familieleden of vrienden die prostaatcarcinoom hebben (67%) en het internet (58%). De patiënten vinden in het algemeen de informatie die ze van deze bronnen krijgen behulpzaam [Ramsey 2009]. Echter het is de vraag hoe betrouwbaar deze informatie is. Buiten het feit dat de informatie uit deze bronnen niet altijd accuraat en adequaat kan zijn, kan deze informatie ook niet goed worden geïnterpreteerd en leiden tot verkeerde ideeën over de oorzaak van kanker en de behandeling [Denberg 2006]. Zorgverleners kunnen de besluitvorming van patiënten ondersteunen door bijvoorbeeld het gebruik van keuzehulpen, nazorg plannen en het verwijzen naar betrouwbare bronnen voor informatie (bijvoorbeeld patiëntfolders van KWF). Een Cochrane review [Stacey 2011] van 86 gerandomiseerde studies over keuzehulpen liet zien dat deze hulp de kennis en de patiënt participatie kan verbeteren en de spanning van het maken van een beslissing kan verminderen. Er is geen consensus over de manier hoe keuzehulpen gegeven moet worden [Stacey 2011]. De verpleegkundigen spelen een belangrijke rol bij het informeren van patiënten, bij het ontwikkelen van hulpmiddelen en bij het evalueren van besluitvorming [Allen 2011]. Een recente gerandomiseerde studie liet zien dat keuzehulpen een effect hebben op de keuze van de behandeling, de kennis verhhogt en de patiënt meer actief doet deelnemen aan de besluitvorming [van Tol-Geerdink 2013]. De partners van de patiënten willen ook bij de besluitvorming worden betrokken. Uit onderzoek bleek dat de meeste partners (91%) met de patiënt hierover hebben gesproken en 69% van hen gaf aan dat hun rol bedoeld was om patiënten te helpen in hun beslissing. De partners waren tevreden als ze aangemoedigd werden door de specialist om vragen te stellen en actief te zijn in het besluitvorming [Zeliadt 2010]. Voor patiënten-informatie is hier de KWF-kankerbestrijding folder 'prostaatkanker' te downloaden. Bij de patiëntenorganisatie [ProstaatKankerStichting.nl] kan men terecht voor informatie, lotgenotencontact en belangenbehartiging. Conclusies Niveau 3
Niveau 3
Er zijn aanwijzingen dat hulp bij besluitvorming de kennis over therapiekeuze en de deelname aan besluitvorming kan verbeteren en daardoor de spanning/stress van het maken van een beslissing verminderen. Stacey 2011 Bij meerdere therapiekeuzen is een gezamenlijk besluitvormingsproces [shared decision making] tussen artsen en patiënten aanbevolen.
Niveau 3
Davison 2011 Er zijn aanwijzingen dat de partner van de patiënt een actieve rol wil spelen bij besluitvorming.
Niveau 3
Zeliadt 2010 Er zijn aanwijzingen dat een verpleegkundig specialist of een oncologie verpleegkundige een rol kan spelen in de ondersteuning
142
bij de besluitvorming ten aanzien van de therapiekeuze. Allen 2011
5524 5525 5526 5527 5528 5529 5530 5531 5532 5533 5534 5535 5536 5537 5538 5539 5540 5541 5542 5543 5544 5545 5546 5547 5548 5549 5550 5551 5552 5553 5554 5555 5556 5557 5558 5559 5560 5561 5562 5563 5564 5565 5566 5567
11.2 Organisatie van zorg vóór de behandeling
5568 5569 5570
11.3 Behandeling en nazorg bij gelokaliseerd prostaatcarcinoom
Aanbevelingen Patiënten met prostaatcarcinoom moeten voor het vastleggen van het behandelplan standaard in een multidisciplinair overleg (MDO) besproken worden, waarbij over het algemeen een uroloog, een radiotherapeut en een medisch-oncoloog aanwezig zijn. Bij voorkeur kunnen ook andere specialisten uitgenodigd worden (bv patholoog, radioloog etc). De gemaakte afspraken worden vastgelegd in het dossier. Ook op het moment van het vaststellen van CPRC situatie moet een patiënt opnieuw multidisciplinair worden besproken in MDO om het optimale behandelplan te formuleren en vast te leggen. Afgesproken wordt wie als hoofdbehandelaar / contactpersoon voor de patiënt fungeert. Dit kan per fase van het zorgproces verschillen. Leg ook deze afspraken vast in het dossier. Een medisch specialist is hoofd behandelaar. De huisarts moet geïnformeerd worden over de diagnose en behandeling van patiënt. Literatuurbespreking De diagnostiek, behandeling, [na]zorg en follow-up van prostaatcarcinoom vereist een multidisciplinaire benadering. Het IGZ rapport ‘Zorgketen voor kankerpatiënten moet verbeteren’ [Inspectie voor de Gezondheidszorg, maart 2009] onderstreept het belang van een multidisciplinair overleg voor de afstemming en optimalisering van de kwaliteit van de oncologische zorg. Bij het overleg zijn in elk geval de uroloog en de radiotherapeut en desgewenst ook de internist/medischoncoloog, radioloog, patholoog en gespecialiseerd verpleegkundige/verpleegkundig specialist aanwezig. Naast aandacht voor het MDO, formuleerde het IGZ rapport nog een aantal organisatorische maatregelen om de kwaliteit van de zorgketen te verbeteren zoals één duidelijk aanspreekpunt [contactpersoon] voor de patiënt. Het IGZ rapport geeft niet aan wie het vast aanspreekpunt kan zijn. Dit kan de hoofdbehandelaar, maar bijvoorbeeld ook een case manager [gespecialiseerd verpleegkundige, verpleegkundig specialist] zijn. Patiënten hebben behoefte om snelle duidelijke ingang naar de zorg. Een case manager kan fungeren als aanspreekpunt, coördinator en kan een vaste structuur aan de patiënt geven waarbij een overzicht over de gehele keten inclusief psychosociale zorgverlening intra/extramuraal. Uit de visie van V&VN oncologie moeten de patiënten kunnen rekenen op één aanspreekpunt in de keten. Er moet één persoon in de keten zijn die overzicht heeft over het gehele behandeltraject. Er moet één duidelijk geactualiseerd behandelplan zijn en er moet worden voorzien in geïntegreerde dossiervoering rond de behandeling. Daarnaast wordt aandacht gevraagd voor verbetering van de psychosociale zorgverlening, deze moet structureel verankerd zijn in de keten en de samenwerking op teamniveau moet de oncologische ketenzorg ondersteunen.
Aanbevelingen 143
5571 5572 5573 5574 5575 5576 5577 5578 5579 5580 5581 5582 5583 5584 5585 5586 5587 5588 5589 5590 5591 5592 5593 5594 5595 5596 5597 5598 5599 5600 5601 5602 5603 5604 5605 5606 5607 5608 5609 5610 5611 5612 5613 5614 5615 5616 5617 5618 5619 5620 5621 5622
De case manager kan een vast aanspreekpunt voor patiënten met prostaatcarcinoom zijn. Vroege peniele rehabilitatie ter bevordering van herstel van erectiele functie na behandeling van prostaatcarcinoom is gewenst. Er dient voorlichting te worden gegeven over gevolgen voor fertiliteit en seksueel functioneren van de verschillende behandelopties. De vroege en late complicaties van de verschillende behandelingen moeten duidelijk aan de patiënt uitgelegd worden. Literatuurbespreking De voorlichting en begeleiding bij behandeling van het gelokaliseerde prostaatcarcinoom worden afgestemd op de individuele voorkeuren en wensen van de patiënt. Specifieke aandacht is nodig voor de aanwezigheid van vroege en late complicaties van de behandeling. Bij radicale prostatectomie wordt specifieke aandacht besteed aan post-operatieve pijn, katheterzorg, blaasspasmen, wondzorg en incontinentie. Uit een gerandomiseerd onderzoek blijkt dat patiënten die pre-operatief en postoperatief bekkenbodem oefeningen hebben gedaan, 3 maanden na prostatectomie minder urineverlies hebben dan patiënten die alleen post-operatief bekkenbodem oefeningen hebben gedaan (59% vs 37%, p=0.028). Er zijn echter meer onderzoeken nodig om deze bevinding te bevestigen. Erectiele disfunctie komt voor na radicale prostatectomie en varieert enorm. De erectiele disfunctie is afhankelijk van risicofactoren voor de behandeling (leeftijd kwaliteit van erectiele functie en comorbiditeit), van per-operatieve risicofactoren (zenuwsparende ingreep en operatieve benadering) en van peniele rehabilitatie na de prostatectomie. Een jongere leeftijd wordt vaak in de literatuur beschouwd als een voorspeller van de erectiele functie na operatie. Rodrigues et al. gaven aan dat, onafhankelijk van het aantal zenuwen dat gespaard werd tijdens operatie, alle patiënten jonger dan 57 jaar potent waren 2 jaar na RALP. Alemozaffar et al. kwamen tot dezelfde conclusie bij bilaterale zenuwsparing. Novara et al. lieten zien in een recent onderzoek dat 53% van de patiënten >60 jaar, 12 maanden na bilaterale zenuwsparende RALP een matige erectiele functie had. Verder blijkt uit een onderzoek van Alemozaffar et al. dat het feit dat de zenuwen wel of niet gespaard worden, wordt 4 geassocieerd met hogere kans op functionele erectie 2 jaar na de prostatectomie . Peniele rehabilitatie door middel van PDE-5 remmers bij zenuwsparende prostatectomie wordt vaak in de praktijk aanbevolen, maar er is tot nu toe geen bewijs dat peniele rehabilitatie de erectiele functie bevordert [Salonia 2012]. Bij brachytherapie wordt aandacht besteed aan veiligheidsmaatregelen betreffende de radioactiviteit, het (mogelijke) uitplassen van een radioactief zaadje en plasklachten [pollakisurie, dysurie, zwakkere straal] en defaecatieklachten (slijm, frequente dunne ontlasting) en kans op erectiele disfunctie. Bij uitwendige radiotherapie wordt aandacht gericht op mictieklachten, defaecatieklachten, erectiele disfunctie, vermoeidheid en gasvorming beperkend dieet. Waar de primaire behandeling voornamelijk binnen de kliniek plaatsvindt, wordt de zorg tijdens de herstelfase zowel vanuit de kliniek als vanuit eerste- of derdelijns instellingen geboden. Dit versterkt de noodzaak van goede taakverdeling en coördinatie. Er is geen eenduidig bewijs voor de beste taakverdeling [nazorg aangeboden door de specialist, een verpleegkundig specialist of huisarts] en aanpak in de nazorg [persoonlijke en telefonische consulten]. De behoeften van patiënten blijken ook divers. KWF Kankerbestrijding pleit in het rapport ´Nazorg bij kanker: de rol van de eerste lijn’ [2011] voor een grotere rol van de huisarts in de oncologische nazorg. De gedachte is dat voor de vele comorbiditeiten bij de [steeds ouder wordende] kankerpatiënt een generalistische aanpak boven een specialistische aanpak prevaleert.
144
5623 5624 5625 5626 5627 5628 5629 5630 5631 5632 5633 5634 5635 5636 5637 5638 5639 5640 5641 5642 5643 5644 5645 5646 5647 5648 5649 5650 5651 5652 5653 5654 5655 5656 5657 5658 5659 5660 5661 5662 5663 5664 5665 5666 5667 5668 5669 5670
11.4 Zorg en nazorg bij hormonale therapie Uitgangsvraag evidence based revisie 2013: Wat zijn de somatische en/of psychische problemen in het eerste jaar na hormonale therapie voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom? Literatuurbespreking De meest voorkomende bijwerkingen van hormonale therapie zijn onder andere erectiele disfunctie, opvliegers, pijnlijke gynaecomastie, gewichtstoename en osteoporose. Er is een systematisch literatuuronderzoek verricht met de uitgangsvraag: Wat zijn de somatische en/of psychische problemen in het eerste jaar na hormonale therapie voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom? Er werden voor sommige secundaire problemen geen bruikbare reviews (gewrichtsklachten, osteoporose) of alleen reviews van gerandomiseerde studies gevonden (opvliegers, depressie, pijnlijke gynaecomastie). Cijfers uit gerandomiseerde studies geven een vertekend beeld van incidentie en prevalentie aangezien het om een geselecteerde populatie gaat. Opvliegers Uit 2 systematische reviews blijkt dat opvliegers bij intermitterende androgeen blokkade (IAB) minder vaak en minder significant voorkomen dan bij continue androgeen blokkade (CAB) [De Conti 2012, Zhu 2012]. De Conti et al. lieten zien dat in een studie waarbij ongeveer 80% van de patiënten een gemetastaseerd prostaatcarcinoom had 51% van de patiënten behandeld met IAB versus 59% van de patiënten behandeld met CAB opvliegers hadden [De Conti 2012]. 2 Zhu et al. lieten ook zien dat met IAB behandelde patiënten significant minder opvliegers hadden dan patiënten behandeld met CAB (15.4% versus 64.9%). Gewichtstoename Eén systematische review die het effect van androgeen blokkade op het gewicht en/of de BMI (Body Mass Index) evalueerde liet zien dat de gemiddelde toename van gewicht en BMI tussen 2.1% en 2.2% was in het eerste jaar van de behandeling [Haseen 2010]. Depressie In de Cochrane review van De Conti et al. [2012] rapporteerde 1 studie bruikbare cijfers over depressie. Depressie deed zich voor in 6% van de patiënten behandeld met IAB versus 11% van de patiënten behandeld met CAB. In een ‘narrative review’ wordt een incidentie van ongeveer 6% gerapporteerd [Pfitzenmaier 2009]. Pijnlijke gynaecomastie De reviews van De Conti et al. en Zhu et al. rapporteerden ook gegevens over gynaecomastie na IAB versus CAB. De Conti et al. lieten gynaecomastie zien in 4% van de patiënten behandeld met IAB versus 7% van de patiënten behandeld met CAB (RR 0.57, 95%BI: 0.17-1.87). Zhu et al. includeerden 5 recentere gerandomiseerde studies in een meta-analyse, met een totaal van 1259 patiënten. Gynaecomastie deed zich significant minder voor bij patiënten behandeld met IAB dan met CAB (9.6% versus 25.2%; odds ratio 0.31, 95%BI: 0.22-0.42). Conclusies Niveau 2
Het is aannemelijk dat behandeling met intermitterende androgeen blokkade minder gepaard gaat met opvliegers dan continue androgeen blokkade.
145
Niveau 2
Niveau 2
B Zhu 2012, De Conti 2012 Het is aannemelijk dat behandeling met androgeen blokkade leidt tot een toename in gewicht en BMI van ongeveer 2% in het eerste jaar tijdens of na behandeling. B Haseen 2010 Het is aannemelijk dat behandeling met intermitterende androgeen blokkade minder gepaard gaat met gynaecomastie dan continue androgeen blokkade. B Zhu 2012, De Conti 2012
5671 5672 5673 5674 5675 5676 5677 5678 5679
11.5 Zorg en nazorg bij castratie-resistent prostaatcarcinoom
5680 5681 5682 5683 5684 5685 5686 5687 5688 5689 5690 5691 5692 5693 5694 5695 5696 5697 5698 5699 5700 5701 5702 5703 5704 5705 5706 5707 5708 5709
11.6 Zorg en nazorg in de palliatieve fase
Chemotherapie kan een behandoptie bieden voor mannen met een CRPC. Deze behandeling kan gepaard gaan met bijwerkingen als vermoeidheid en perifere neuropathie. Het is belangrijk dat de patiënt in deze fase begeleid wordt. De internist/medisch-oncoloog heeft de regie over de zorg. De verpleegkundig specialist of de oncologie verpleegkundige kan een aanspreekpunt zijn voor de patiënt.
Aanbevelingen De werkgroep is van mening dat multidisciplinaire aanpak van palliatieve zorg bij prostaatcarcinoom van belang is. Een goede communicatie en coördinatie tussen zorgverleners (inclusief huisarts, thuiszorg) is essentieel voor de coördinatie van de zorg. Alle betrokken disciplines kunnen de richtlijnen palliatieve zorg, algemene inleiding [2006], pijn in de palliatieve fase [2008], palliatieve sedatie [2006] en euthanasie en hulp bij zelfdoding [2006] volgen. De samenwerking met de huisarts en met de verschillende zorgverleners moet optimaal zijn. Slecht nieuws gesprek Op de site van Pallialine van IKNL [www.pallialine.nl] is een landelijke samenvattingskaart SlechtNieuwsgesprek te downloaden. Organisaties en richtlijnen voor de ondersteunende zorg bij gelokaliseerde en gemetastaseerde prostaatcarcinoom Veranderd seksueel functioneren Verstoord lichaamsbeeld Machteloosheid Ineffectieve coping Obstipatie Vermoeidheid Pijn bij kanker Richtlijnen Osteoporose, hoofdstuk antihormonale middelen bij prostaatkanker De patiëntenorganisaties zijn belangrijk voor o.a. lotgenotencontact, informatie en belangenbehartiging. Voor prostaatcarcinoom is dat de ProstaatKankerStichting.nl 146
5710 5711 5712 5713 5714 5715 5716 5717 5718 5719 5720 5721 5722 5723 5724 5725 5726 5727 5728 5729 5730 5731 5732 5733 5734 5735 5736 5737 5738 5739 5740 5741 5742 5743 5744 5745 5746 5747 5748 5749 5750 5751 5752 5753 5754 5755 5756 5757 5758 5759
Voor patiëntinformatie is hier de KWF-kankerbestrijding folder 'prostaatkanker' te downloaden Voor patiëntinformatie over hormonale therapie is hier de KWF-kankerbestrijding folder 'hormonale therapie' te downloaden. Voor patiëntinformatie over chemotherapie is hier de KWF-kankerbestrijding folder 'chemotherapie' te downloaden. Voor patiënten in de palliatieve fase is hier de KWF-kankerbestrijding brochure "Kanker….als je weet dat je niet beter wordt"
11.7 Psychosociale begeleiding Aanbevelingen Vroege gevolgen vragen aanpak De vroege gevolgen van kanker (zowel fysiek als psychosociaal) vergen een systematische aanpak. Deze bestaat uit: regelmatig signaleren van de vroege gevolgen van kanker met behulp van (gevalideerde) signaleringsinstrumenten, startend vanaf diagnose, informeren van de patiënt over de mogelijke klachten en behandelingen via zelfmanagement en professionele zorg, behandelen van de vroege gevolgen en verwijzen op indicatie. Individueel nazorgplan Geadviseerd wordt om voor elke patiënt een individueel nazorgplan te maken dat is afgestemd op zijn restklachten en behoeften. Het nazorgplan wordt tenminste ingezet op de volgende momenten: bij ontslag uit het ziekenhuis, bij de afronding van de primaire kankerbehandeling, bij heroverweging van de nazorg 1 jaar na afronding van de behandeling, en indien wijzigingen optreden in de medisch en/of psychosociale situatie van de patiënt of andere momenten van heroverweging van de nazorg.
Heroverweging na 1 jaar en informatie over late gevolgen Verken 1 jaar na afronding van de primaire kankerbehandeling de resterende gevolgen van (de behandeling van) kanker en de behoefte aan nazorg hierbij, en sluit het nazorgtraject zo mogelijk af. Geef bij het afsluiten van de nazorg de patiënt en zijn huisarts goede voorlichting en instructie over mogelijke late gevolgen en hoe daarmee om te gaan. Zorg voor overdracht naar de huisarts. Signalering Goede nazorg begint met het vroegtijdig [al vanaf de diagnose] systematisch signaleren van klachten. Een basisset van klachtensignalering dient bij elke patiënt standaard regelmatig toegepast te worden. Vele prostaatcarcinoom patiënten zeggen behoefte te hebben aan enige vorm van psychologische ondersteuning vanaf het moment van de diagnose. De richtlijn ‘Detecteren behoefte psychosociale zorg’ beveelt aan daartoe in eerste instantie gebruik te maken van de Lastmeter en geeft daarbij ook suggesties hoe dat te doen. De Lastmeter is een op de Amerikaanse "Distress Thermometer" gebaseerd signaleringsinstrument dat, door middel van een korte vragenlijst, problemen inventariseert op praktisch, sociaal, emotioneel, spiritueel en lichamelijk gebied. Afhankelijk van de uitkomst van de Lastmeter kunnen (op indicatie) aanvullende signaleringsinstrumenten worden ingezet, zoals bijvoorbeeld de Visuele Analoge Schaal
147
5760 5761 5762 5763 5764 5765 5766 5767 5768 5769 5770 5771 5772 5773 5774 5775 5776 5777 5778 5779 5780 5781 5782 5783 5784 5785 5786 5787 5788 5789 5790 5791 5792 5793
(VAS) voor kanker-gerelateerde vermoeidheid. Gebruik van de Lastmeter kan als communicatie hulpmiddel ook de kwaliteit van de gespreksvoering tussen zorgverleners en patiënten met kanker verbeteren. Behandeling c.q. verwijzing Tijdige behandeling van gesignaleerde klachten kan de ziektelast van vroege gevolgen (gevolgen die de patiënt direct na diagnose, tijdens behandeling of in het eerste jaar daarna ervaart) verminderen. De zorg met betrekking tot vroege gevolgen valt primair onder de verantwoordelijkheid van de behandelend arts, maar afhankelijk van de specifieke klachten kunnen hierbij andere hulpverleners worden ingeschakeld. Naast (medische) behandeling van specifieke klachten zijn ook psychologische behandeling en oncologische revalidatie [bijvoorbeeld het programma Herstel en Balans] in te zetten bij klachten en ter verbetering van de kwaliteit van leven. De richtlijn ‘Oncologische revalidatie’ bevat beslisbomen voor de verwijzing en revalidatie bij specifieke klachten. De blauwdruk ‘Kanker en werk’ [NVAB, 2009] geeft aanbevelingen voor arbeidsre-integratie. Sommige patiënten hebben naast professionele behandeling behoefte aan lotgenotencontact. Contact met lotgenoten kan tot stand komen via de landelijke patiëntenorganisatie (ProstaatKankerStichting.nl). Individueel nazorgplan Het advies van de Gezondheidsraad is om na afloop van de kankerbehandeling voor elke patiënt een nazorgplan te maken, dat ter beschikking komt van de patiënt, de huisarts en andere betrokken partijen. Het nazorgplan bevat op zijn minst informatie over de oncologische voorgeschiedenis, de oncologische diagnose en de gegeven behandeling. Daarnaast is er een follow-up plan met daar voor patiënt en betrokken zorgverleners duidelijke informatie over wie wanneer wat doet. Tevens omvat dit informatie over lichamelijke en psychosociale gevolgen van ziekte en behandeling, over de wenselijkheid en inrichting van de nazorg, het moment van heroverweging en over blijvende aandachtspunten. Gemiddeld genomen nemen algemene klachten en klachten van ongenoegen af in de loop van één 2 3 tot twee jaar [Stanton 2006 , Parker 2007 ]. Het advies is dan ook om 1 jaar na afronding van de primaire kankerbehandeling de systematiek van signalering en nazorg ten aanzien van restklachten te heroverwegen en zo mogelijk af te sluiten.
148
5794 5795 5796
5797 5798 5799 5800 5801 5802
5803
5804 5805 5806 5807 5808 5809 5810
TNM CLASSIFICATIE 2009 (ICD-O C61) T - Primaire Tumor Tx Primaire tumor kan niet worden vastgesteld. T0 Geen bewijs van primaire tumor. T1 Klinisch onduidelijke tumor niet palpabel of zichtbaar met beeldvorming: 1a tumor incidenteel histologisch gevonden in 5% of minder van gereseceerd weefsel 1b tumor incidenteel histologisch gevonden in meer dan 5% van gereseceerd weefsel 1c tumor geïdentificeerd via naald biopt (b.v. wegens verhoogd PSA) 1 T2 Tumor beperkt tot de prostaat : 2a tumor beslaat de helft van een lob of minder 2b tumor beslaat meer dan de helft van een lob, maar niet beide lobben 2c tumor beslaat beide lobben 2 T3 Tumor strekt zich uit buiten de prostaat : 3a extracapsulaire uitbreiding (unilateraal or bilateraal), inclusief ‘microscopic bladder neck involvement’ 3b invasie van zaadblaasje(s) T4 Tumor zit vast of groeit door in nabijgelegen structuren anders dan de zaadblaasjes: externe sfincter, rectum, levator spieren en/of bekkenwand. 1 Tumor gevonden in een of beide lobben via naald biopt, maar niet palpabel of zichtbaar via beeldvorming wordt geclassificeerd als T1c. 2 Invasie in de prostaat apex of in (maar niet buiten) de prostaatkapsule, wordt niet geclassificeerd als T3, maar als T2. 3
N - Regionale lymfeklieren Nx Regionale lymfeklieren kunnen niet bestudeerd worden N0 Geen metastasen in regionale lymfeklieren N1 Metastasen in regionale lymfeklieren 4 M - Metastasen op afstand M0 Geen metastasen op afstand M1 Metastasen op afstand 1a Niet-regionale lymfeklieren 1b Bot(ten) 1c Andere plaats(en) 3 The regional lymph nodes are the nodes of the true pelvis, which are essentially the pelvic nodes below the bifurcation of the common iliac arteries. Laterality does nog affect the N-classficiation. 4 When more than once site of metastasis is present, the most advanced category should be used.
149
5811 5812 5813 5814
SAMENVATTING Hier komt een link naar het samenvattingskaartje van de richtlijn prostaatcarcinoom.
150
5815 5816
BIJLAGEN
5817 5818 5819 5820 5821 5822 5823 5824 5825 5826 5827 5828 5829 5830 5831 5832 5833 5834 5835 5836 5837 5838 5839 5840 5841 5842 5843 5844 5845 5846 5847 5848 5849 5850 5851 5852 5853 5854 5855 5856 5857 5858 5859
Bijlage 1 Samenstelling werkgroep
5860 5861 5862 5863
Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen of namens patiëntenverenigingen en hebben daarmee het mandaat voor hun inbreng [zie bijlage 2]. Bij de samenstelling van de werkgroep is zo veel mogelijk rekening gehouden met landelijke spreiding en inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen. Bijlage 2 Leden werkgroep richtlijn 2013 Kernteam Prof. dr. Th.M. de Reijke, uroloog, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam, voorzitter Prof. dr. R.J.A. van Moorselaar, uroloog, VU Medisch Centrum Amsterdam Prof. dr. M. van Vulpen, radiotherapeut-oncoloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht Overige leden Prof. dr. J.O. Barentsz, radioloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud Nijmegen Drs. J.L.L.M. Coenen, medisch oncoloog, Isala klinieken, Zwolle Prof. dr. J.A. Gietema, medisch oncoloog, Universitair Medisch Centrum, Groningen Mw. dr. C.A. Hulsbergen-van de Kaa, patholoog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Dr. L. Incrocci, radiotherapeut, Erasmus Medisch Centrum, Rotterdam Dr. I.J. de Jong, uroloog, Universitair Medisch Centrum Groningen C. Laarakker, ProstaatKankerStichting Mw. dr. I. van Oort, uroloog, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen Prof. dr. R.C.M. Pelger, uroloog, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden Mw. dr. E. Rociu, radioloog, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam Mw. C. Tillier, verpleegkundig specialist, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam J. Vierdag, ProstaatKankerStichting Drs. R. Vink, patholoog, Stichting Laboratorium voor Pathologie, Enschede Dr. W.V. Vogel, nucleair geneeskundige, Antoni van Leeuwenhoek ziekenhuis, Amsterdam Naast bovenstaande leden maakte dr. E. van Lin (radiotherapeut, Universitair Medisch Centrum St. Radboud, Nijmegen) in eerste instantie ook deel uit van de werkgroep. Behalve bovenstaande leden van de werkgroep heeft ook een aantal niet leden (op onderdelen) een belangrijke bijdrage geleverd aan de totstandkoming van deze richtlijn. De werkgroep dankt in het bijzonder: prof. dr. C.H. Bangma en dr. M.J. Roobol (afdeling urologie Erasmus MC Rotterdam) voor hun bijdrage aan het hoofdstuk over screening en vroeg-detectie; radiotherapeuten dr. J.L. Noteboom (UMC Utrecht), dr. F.J. Pos (NKI-AvL) en drs. H.A.M. Vanhauten (UMC Groningen) voor hun bijdragen aan de paragrafen over radiotherapie, arts-onderzoeker/promovendus drs. M. de Rooij (afdeling radiologie UMC St. Radboud Nijmegen) voor zijn bijdrage aan de paragraaf over beeldvorming, onderdeel MRI.
Het literatuuronderzoek en het opstellen van de concept conclusies voor het evidence based gedeelte van de revisie werd uitgevoerd door dr. J. Vlayen [Medical Evaluation & Technology Assessment, META, België], mw. drs. Y. Smit [onafhankelijk epidemiologisch onderzoeker] en mw. drs. D. Stemkens
151
5864 5865 5866 5867 5868 5869 5870 5871 5872 5873 5874 5875 5876
[IKNL]. Medewerkers van het IKNL waren verantwoordelijk voor de procesbegeleiding en secretariële ondersteuning.
5877 5878 5879 5880
Bijlage 3 Onafhankelijkheid werkgroepleden
5881 5882 5883 5884 5885 5886 5887 5888 5889 5890 5891 5892 5893 5894 5895 5896 5897 5898 5899 5900 5901 5902 5903 5904 5905 5906 5907 5908 5909 5910 5911 5912 5913
Bijlage 4 Betrokken en autoriserende verenigingen
Ondersteuning Drs. J. de Groot, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland Drs. T. van Vegchel, adviseur, Integraal Kankercentrum Nederland Mw. H.W.G. Hamelers-Paulus, secretaresse, Integraal Kankercentrum Nederland Onderzoekers patiëntenparticipatie T. Brouwer, onderzoeker/GZ psycholoog, Brouwer Bruggenbouwer in de zorg (tot oktober 2012) T. de Lange MSc, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (vanaf oktober 2012) J. van de Meijden, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (vanaf oktober 2012) C.A.C.M. Pittens MSc, onderzoeker, Vrije Universiteit, Amsterdam (tot oktober 2012)
Alle leden van de richtlijnwerkgroep hebben een belangenverklaring ingevuld en daarbij aangegeven onafhankelijk gehandeld te hebben bij het opstellen van de richtlijn.
Initiatief Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) Organisatie Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL) Betrokken verenigingen Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie (NVMO) Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) ProstaatKankerStichting Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) Autoriserende verenigingen (autorisatie in aanvraag) Nederlandse Internisten Vereniging (NIV) Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG) Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) Nederlandse Vereniging voor Urologie (NVU) Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) De volgende verenigingen stemmen in met de inhoud (instemming in aanvraag) Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties Financiering 152
5914 5915 5916
De revisie van de richtlijn vond plaats op basis van een door de Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS) aan de NVU toegekende subsidie.
153
5917 5918 5919 5920 5921 5922 5923 5924 5925 5926 5927 5928 5929 5930 5931 5932 5933 5934 5935
Bijlage 5 Wetenschappelijke onderbouwing
5936 5937 5938 5939 5940 5941 5942 5943 5944 5945 5946 5947 5948 5949 5950 5951 5952 5953 5954 5955 5956 5957 5958 5959
Waar deze niet voorhanden waren werd verder gezocht naar vergelijkend cohortonderzoek, vergelijkende patiënt controle-onderzoeken of niet-vergelijkend onderzoek.
5960 5961 5962 5963 5964 5965
Van deze evidence based uitgewerkte onderdelen is de paragraaf over bisfosfonaten (hoofdstuk 8) uitgewerkt op basis van GRADE, de overige onderdelen op basis van de EBRO systematiek.
Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, namelijk aanbevelingen, literatuurbespreking, conclusies, overwegingen. De aanbevelingen in deze richtlijn] zijn voor zover mogelijk gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. Zoekstrategie Voor het evidence based gedeelte van de revisie werd per uitgangsvraag vooraf bepaald in welke databases (bijv. Medline en Cochrane database of systematic reviews) werd gezocht naar artikelen in welke taal (bijvoorbeeld Engels en Nederlands) en uit welke periode (bijvoorbeeld de periode vanaf de vorige richtlijn). Selectie Aanbevelingen werden gebaseerd op ‘best evidence' en daarom werd naast selectie op relevantie tevens geselecteerd op bewijskracht. Hiervoor werd gebruik gemaakt van de volgende hiërarchische indeling van studiedesigns gebaseerd op bewijskracht: meta-analyses en systematische reviews; gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT's); gecontroleerde studies (CT's).
Critical appraisal De geselecteerde artikelen zijn beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek door middel van het invullen van de checklist critical appraisal respectievelijk het GRADE evidence profile. In de laatste kolom van de evidence tables wordt een samenvatting gegeven van de critical appraisal. De mate van bewijskracht en het niveau van bewijs zijn in de conclusies van de verschillende hoofdstukken weergegeven. De belangrijkste literatuur waarop de conclusies zijn gebaseerd is daarbij vermeld. Oorspronkelijke richtlijn versus revisie De op bovenstaande wijze bij de revisie van 2013 evidence based uitgewerkte onderdelen van deze richtlijn zijn:
In hoofdstuk 3 (Diagnostiek), paragraaf 3.3 (Beeldvormend onderzoek), de onderdelen PETCT (met name plaats PET-CT bij het bepalen van de initiële pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom) en MRI. e In hoofdstuk 5 (Behandeling T1-2 Nx0 M0), paragraaf 5.8 (1 jaar na behandeling). In hoofdstuk 6 (Behandeling T3-4 Nx1 M0), paragrafen 6.3.2 (Radicale prostatectomie) en 6.5 (De rol van radiotherapie bij pN+M0 prostaatcarcinoom) In hoofdstuk 8 (Behandeling castratie-resistent prostaatcarcinoom), paragraaf 8.5 (Bisfosfonaten) In hoofdstuk 11 (Nazorg en nacontrole), paragraaf 11.4 (Verpleegkundige zorg en nazorg bij hormonale therapie).
Voor de overige (niet evidence based uitgewerkte) onderdelen vond een “consensus-based” revisie plaats, waarbij werkgroepleden zelf de literatuursearch uitvoerden, zorgden voor selectie, beoordeling en beschrijving van literatuur.
154
5966 5967 5968 5969 5970 5971 5972
Bijlage 6 Indeling van onderzoeksresultaten naar mate van bewijskracht 6a. EBRO methodiek Tabel 1: Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs Niveau van bewijs 1
2 3 4
5973 5974
Conclusie gebaseerd op
Formulering
Eén systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau A1 of A2 Tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B Eén onderzoek van niveau A2, B of C
Het is aangetoond dat…; men dient…
Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)
Het is aannemelijk dat…; men zou…moeten… Er zijn aanwijzingen dat…; men kan… De werkgroep is van mening dat…
Tabel 2: Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies Voor artikelen betreffende interventie A1 Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn. A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende omvang en consistentie. B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiëntcontrole-onderzoek) C Niet-vergelijkend onderzoek D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)
5975 Voor artikelen betreffende diagnostiek A1 Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge afhankelijkheid van diagnostische tests A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde afkapwaarden en de resultaten van de test en de ‘gouden standaard' moeten onafhankelijk zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast, bijvoorbeeld met logistische regressie B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd C Niet-vergelijkend onderzoek D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden
155
5976 5977 5978 5979 5980 5981 5982 5983 5984 5985
6b GRADE methodiek De kwaliteit van bewijs wordt weergegeven in vier categorieën: hoog, matig, laag en zeer laag. RCT’s starten hoog en observationele studies starten laag. Vijf factoren verlagen de kwaliteit van de evidentie (beperkingen in onderzoeksopzet, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, publicatie bias) en drie factoren kunnen de kwaliteit van de evidentie verhogen (sterke associatie, dosis-respons relatie, plausibele (residuele) confounding) (zie tabel 3). Tabel 3 GRADE methodiek voor het graderen van bewijs
Quality of evidence
Study design
Lower if *
Higher if *
High (4)
Randomized trial
Study limitations
Large effect
-1
Serious
+1
Large
-2
Very serious
+2
Very large
Inconsistency Moderate (3)
-1
Serious
Dose response
-2
Very serious
+1
Evidence of a gradient
Indirectness
Low (2)
Observational study
-1
Serious
All plausible confounding
-2
Very serious
+1
Would reduce a
Imprecision
demonstrated effect,
-1
Serious
or
-2
Very serious
+1
Would suggest a spurious
Publication bias
effect when results show no
-1
Likely
effect
-2
Very likely
Very low (1)
5986 5987 5988 5989 5990 5991 5992 5993 5994 5995 5996 5997 5998 5999 6000 6001 6002
Algehele kwaliteit van bewijs Omdat het beoordelen van de kwaliteit van bewijs in de GRADE-benadering per uitkomstmaat geschiedt is er behoefte aan het bepalen van de algehele kwaliteit van bewijs. Zowel voor als na het literatuuronderzoek wordt door de richtlijnwerkgroep bepaald welke uitkomstmaten cruciaal, belangrijk en niet belangrijk zijn. Het niveau van de algehele kwaliteit van bewijs wordt in principe bepaald door de cruciale uitkomstmaat met de laagste kwaliteit van bewijs. Als echter de kwaliteit van het bewijs verschilt tussen de verschillende cruciale uitkomstmaten en de - uitkomstmaten wijzen in verschillende richtingen (zowel gewenst als ongewenste effecten) of de balans tussen gewenste en ongewenste effecten is onduidelijk, dan bepaalt de laagste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaten de algehele kwaliteit van bewijs; - uitkomstmaten in dezelfde richting wijzen (richting gewenst of richting ongewenst effecten), dan bepaalt de hoogste kwaliteit van bewijs van de cruciale uitkomstmaat dat op zichzelf voldoende is om de interventie aan te bevelen de algehele kwaliteit van bewijs. Tabel 4: Formulering conclusies op basis van kwaliteit van bewijs per uitkomstmaat Kwaliteit Interpretatie Formulering conclusie van bewijs Hoog Er is veel vertrouwen dat het Er is bewijs van hoge kwaliteit 156
werkelijk effect dicht in de buurt ligt dat… (Referenties) van de schatting van het effect. Matig Er is matig vertrouwen in de Er is bewijs van matige schatting van het effect: het werkelijk kwaliteit effect ligt waarschijnlijk dicht bij de dat… (Referenties) schatting van het effect, maar er is een mogelijkheid dat het hier substantieel van afwijkt. Laag Er is beperkt vertrouwen in de Er is bewijs van lage kwaliteit schatting van het effect: het dat…. (Referenties) werkelijke effect kan substantieel verschillend zijn van de schatting van het effect. Zeer Er is weinig vertrouwen in de Er is bewijs van zeer lage laag schatting van het effect: het kwaliteit dat…. (Referenties) werkelijke effect wijkt waarschijnlijk substantieel af van de schatting van het effect. Formulering algehele kwaliteit van bewijs: hoog/matig/laag/zeer laag
6003 6004 6005 6006 6007 6008 6009 6010 6011 6012 6013 6014 6015 6016 6017 6018 6019 6020 6021 6022 6023 6024 6025 6026 6027 6028 6029 6030 6031 6032
Bijlage 7 Format ‘Overwegingen’ en ‘Formuleren van aanbevelingen’ 7a. EBRO methodiek Naast de evidence uit de literatuur [conclusie] zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Hierbij wordt de conclusie op basis van de literatuur door de werkgroepleden geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en maken zij een afweging van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. Uitgangsvraag Conclusie[s]
Overwegingen
Aanbeveling Voor het gestructureerd en transparant beschrijven van de overige overwegingen en aanbevelingen is een checklist ‘overige overwegingen’ en een checklist ‘formuleren van aanbevelingen’ opgesteld. Checklist ‘overige overwegingen’ Eén of meerdere conclusies leidt c.q. leiden tot één aanbeveling. Per aanbeveling wordt één checklist ‘overige overwegingen’ ingevuld. Als een bepaald diagnostisch instrument of bepaalde behandeling niet werkzaam is dient geen gebruik gemaakt te worden van dit diagnostisch instrument of deze behandeling. Overwegingen zijn dan niet bijdragend en worden niet beschreven.
157
Items
A) Wordt het item meegewogen in het opstellen van de concept aanbeveling?
B) Van de geselecteerde items aangeven welk effect het heeft op de concept aanbeveling
1. Klinische relevantie
□ Ja □ Nee
□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting
2. Veiligheid
□ Ja □ Nee
□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting
3. Patiënten perspectief
□ Ja □ Nee
□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting
4. Professioneel perspectief
□ Ja □ Nee
□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting
5. Kosten effectiviteit
□ Ja □ Nee
□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting
6. Organisatie
□ Ja □ Nee
□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting
7. Maatschappij
□ Ja □ Nee
□ Versterkt □ Neutraal □ Verzwakt, blijft dezelfde richting □ Verzwakt, verandert van richting
6033 6034 6035
Beschrijving welke aspecten van de geselecteerde items ‘overige overwegingen’ van belang zijn en hoe: Klinische relevantie: Veiligheid: Patiënten perspectief:
… … etc.
Professioneel perspectief: Kosteneffectiviteit: Organisatie: Maatschappij:
6036 6037 6038 6039 6040 6041 6042 6043 6044 6045 6046
Uitleg items checklist ‘overige overwegingen’ Klinische relevantie: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie Consistentie van het beschikbare bewijs uit de verschillende studies Generaliseerbaarheid Voorbeeld: een bepaalde behandeling kan een significante verbetering van symptomen geven die patiënten echter niet als zodanig ervaren, dus klinisch niet relevant
158
6047 6048 6049 6050 6051 6052 6053 6054 6055 6056 6057 6058 6059 6060 6061 6062 6063 6064 6065 6066 6067 6068 6069 6070 6071 6072 6073 6074 6075 6076 6077 6078 6079 6080 6081 6082 6083 6084 6085 6086
Veiligheidsissues: bepalen door professionals en evt. literatuuronderzoek Bijwerkingen, risico’s of complicaties op korte en lange termijn Gebruik bij comorbiditeit / gelijktijdig gebruik medicatie en/of interventie Voorbeeld: fysieke comorbiditeit kan bepaalde behandelingen uitsluiten. Patiëntenperspectief: bepalen door professionals, patiënten en eventueel literatuuronderzoek Voorkeuren / te verwachten compliance / te verwachten tevredenheid / kwaliteit van leven Voorbeeld: diagnostiek of behandeling waarvoor minder ziekenhuisbezoek nodig is; behandeling die makkelijker toe te dienen is; behandeling die sneller effect laat zien Professioneel perspectief: bepalen door professionals Kennis en ervaring met technieken/therapie Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie / tijdbesparing of het verlies aan tijd door het invoeren van de interventie Houding, normen en waarden van de professional Voorbeeld: een nieuwe techniek die nog niet alle professionals beheersen. Kosteneffectiviteit: Bepalen door professionals, indien gewenst en mogelijk kosteneffectiviteitsanalyse door expert. Kosteneffectiviteit in verhouding tot bestaande ingrepen/behandelingen voor deze ziekte. Organisatorische factoren: bepalen door professionals De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden / grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces / infrastructuur voor implementatie Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan. Maatschappelijke factoren: bepalen door professionals Vergoeding door verzekeraars / Industriële belangen / Ethische overwegingen / Juridische overwegingen / Politieke en strategische consequenties Voorbeeld: indien twee behandelingen even effectief zijn en één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling worden aanbevolen. . Checklist ‘formuleren van aanbevelingen’ In de praktijk kunnen er per uitgangsvraag meerdere conclusies zijn, met verschillend niveau van bewijs. Indien er meerdere conclusies bij de uitgangsvraag zijn geformuleerd is het van belang de conclusies te prioriteren. Het niveau van bewijs van de conclusie die het meest van belang is voor het formuleren van de aanbeveling wordt meegenomen in de checklist ‘formuleren van aanbevelingen’.
159
6087
6088 6089 6090 6091 6092 6093 6094 6095 6096 6097 6098 6099 6100 6101 6102 6103 6104 6105
Niveau van bewijs conclusie
Effect overige overwegingen op concept aanbeveling
Classificatie aanbeveling
Formulering aanbeveling
1 of 2 Hoge mate van bewijs
Versterkt concept aanbeveling of is neutraal
Sterke aanbeveling
Er dient
1 of 2 Hoge mate van bewijs
Verzwakt concept aanbeveling
Aanbeveling
Er wordt geadviseerd
3 of 4 Lage mate van bewijs
Versterkt concept aanbeveling of is neutraal
Aanbeveling
Er wordt geadviseerd
3 of 4 Lage mate van bewijs
Verzwakt concept aanbeveling
Geen aanbeveling
Er kan geen aanbeveling worden gegeven. Optioneel: de werkgroep is van mening dat
7b. GRADE methodiek Naast de evidence uit de literatuur (conclusies) zijn er andere overwegingen die meespelen bij het formuleren van de aanbeveling. Deze aspecten worden besproken onder het kopje ‘Overwegingen’ in de richtlijntekst. Hierin worden de conclusies (op basis van de literatuur) geplaatst in de context van de dagelijkse praktijk en vindt een afweging plaats van de voor- en nadelen van de verschillende beleidsopties. De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de conclusie(s) in combinatie met deze overwegingen. Uitgangsvraag Conclusie(s)
Overige overwegingen
Aanbeveling
160
6106
Tabel: Van bewijs naar aanbeveling Algehele kwaliteit van bewijs
hoog / matig / laag / zeer laag
6107 6108 6109 1
Beslissing
Toelichting
1. Kwaliteit van het bewijs Is de algehele kwaliteit van bewijs hoog?
☐ ja ☐ nee of onduidelijk
…
2. Balans tussen gewenste en ongewenste effecten Overtreffen de gunstige effecten de ongunstige effecten, of de ongunstige effecten de gunstige effecten aanzienlijk en is de werkgroep hier zeker van?
☐ ja ☐ nee of onduidelijk
3. Patiëntenperspectief Hanteren vrijwel alle patiënten hetzelfde perspectief op de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te bieden interventie?
☐ ja ☐ nee of onduidelijk
…
4. Professioneel perspectief Hanteren vrijwel alle zorgverleners hetzelfde perspectief op de wenselijkheid of de onwenselijkheid van de aan te bieden interventie?
☐ ja ☐ nee of onduidelijk
…
…
Onderstaande factoren alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen
5. Middelenbeslag Zijn de netto-gunstige effecten de (extra) middelen waard?
☐ ja ☐ nee of onduidelijk …
…
6. Organisatie van zorg Zijn voldoende condities van zorg-organisatorische aard aanwezig om de interventie toe te passen?
☐ ja ☐ nee of onduidelijk
…
7. Maatschappelijk perspectief Zijn voldoende condities van maatschappelijke aard aanwezig om de interventie toe te passen?
☐ ja ☐ nee of onduidelijk
…
1. Indien een of meerdere factoren worden geëvalueerd met ‘ja’ neemt de waarschijnlijkheid van een sterke aanbeveling toe.
6110 6111 6112 Sterkte van de aanbeveling (conditioneel)
sterk / zwak
6113 6114 6115
161
6116 6117 6118 6119 6120 6121 6122 6123 6124 6125 6126 6127 6128 6129 6130 6131 6132 6133 6134 6135 6136 6137 6138 6139 6140 6141 6142 6143 6144 6145 6146 6147 6148 6149 6150 6151 6152 6153 6154 6155 6156 6157 6158 6159 6160 6161 6162 6163 6164 6165 6166 6167
Toelichting bij Tabel 1. Kwaliteit van het bewijs Hoe hoger de algehele kwaliteit van het bewijs, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. 2. Balans van gewenste en ongewenste effecten Hoe groter het verschil is tussen de gewenste en ongewenste effecten, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Hoe kleiner dit verschil of hoe meer onzekerheid over de grootte van het verschil, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Bespreken effectiviteit in relatie tot bijwerkingen en complicaties in het licht van de kwaliteit van bewijs, de precisie van de effectgrootte en minimaal klinisch relevant geacht voordeel. Sterkte van het effect vergeleken met geen interventie. Aanwezigheid van co-morbiditeit. Klinisch niet relevantie van het effect. 3. Patiëntenperspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van patiënten bij het afwegen van de voor- en nadelen van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. 4. Professioneel perspectief Hoe groter de uniformiteit in waarden en voorkeuren van professionals ten aanzien van de toepasbaarheid van een interventie, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke (positieve of negatieve) aanbeveling. Kennis en ervaring met technieken/therapieën. Risico’s die professional loopt bij het toepassen van de interventie. Verwachte tijdbesparing. Verlies aan tijd door het invoeren van de interventie. N.B.: de hierna volgende factoren (5, 6 en 7) alleen evalueren als een positief geformuleerde aanbeveling wordt overwogen! Een positief geformuleerde aanbeveling is een aanbeveling waarbij een bepaalde interventie wel ‘dient’ plaats te vinden (sterk) of wel ‘kan worden overwogen’ (zwak/conditioneel). Als dat daarentegen juist niet het geval is, is sprake van een negatief geformuleerde aanbeveling. 5. Middelenbeslag Hoe minder middelen er worden gebruikt (m.a.w. hoe lager de kosten van een interventie zijn vergeleken met de beschouwde alternatieven en andere kosten gerelateerd aan de interventie), des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een sterke aanbeveling. Hoe meer onzekerheid over het middelenbeslag, des te waarschijnlijker wordt een conditionele aanbeveling. 6. Organisatie van zorg Hoe meer onzekerheid of de geëvalueerde interventie daadwerkelijk op landelijke schaal toepasbaar is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. De beschikbaarheid/aanwezigheid van faciliteiten & medicijnen. De wijze waarop de organisatie van de zorg aangeboden dient te worden/grootte van de verandering in de organisatie-zorgproces/infrastructuur voor implementatie. Voorbeeld: een bepaalde diagnostiek of behandeling kan alleen in bepaalde centra worden uitgevoerd in verband met de aanwezigheid van faciliteiten zoals een PET scan.
162
6168 6169 6170 6171 6172 6173 6174 6175 6176 6177 6178 6179 6180 6181 6182 6183 6184 6185 6186 6187 6188
7. Maatschappelijk perspectief (Juridische overwegingen/ethische overwegingen/industriële belangen/vergoeding door verzekeraars/politieke en strategische consequenties) Hoe groter de onzekerheid hierover is, des te waarschijnlijker wordt het formuleren van een conditionele aanbeveling. Indien twee behandelingen even effectief zijn waarvan één behandeling wordt vergoed, zal deze laatste behandeling mogelijk de voorkeur hebben. Methode voor het formuleren van aanbevelingen Grade kent twee soorten aanbevelingen: sterke aanbevelingen of conditionale (zwakke) aanbevelingen. De sterkte van aanbevelingen reflecteert de mate van vertrouwen waarin – voor de groep patiënten waarvoor de aanbevelingen zijn bedoeld - de gewenste effecten opwegen tegen de ongewenste effecten. Formulering: Sterke aanbevelingen: Er dient… te worden gegeven/gedaan. Zwakke/conditionale aanbevelingen: Er dient te worden overwogen om ….. te geven/te doen.
163
6189 6190 6191 6192 6193
Bijlage 8 Uitgangsvragen evidence based gedeelte revisie Vraag 1a: Plaats van (mp)MRI bij de diagnostiek van prostaatcarcinoom [primair of bij negatief biopt] Is (mp)MRI geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom? Vraag 1b: Plaats van (mp)MRIbij stadiëring van bewezen prostaatcarcinoom [lokaal] en N?
6194 6195
Is (mp)MRI geïndiceerd bij de stadiëring [lokaal en pelviene lymfeklieren] van bewezen prostaatcarcinoom?
6196 6197
Is PET/CT geïndiceerd bij het bepalen van de pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom?
6198 6199 6200 6201 6202 6203 6204 6205 6206
Vraag 1c: Is MRI-geleide biopsie geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom?
6207 6208 6209 6210
Vraag 3a: Wat is - bij patiënten met castratie-resistent prostaatcarcinoom met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten (clodronaat, pamidronaat of zoledronaat) en denosumab (in vergelijking met placebo) op preventie en reductie van ‘skeletal related events’, pijn, morbiditeit en mortaliteit?
6211 6212 6213
Vraag 3b: Wat is - bij patiënten met castratie-resistent prostaatcarcinoom met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten (alleen zoledronaat) - in vergelijking met denosumab - op preventie en reductie van ‘skeletal related events’, pijn, morbiditeit en mortaliteit?
6214 6215
Vraag 4a: Bij patiënten die behandeld zijn voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom, leidt deze e behandeling tot somatische en/of psychische problemen in het 1 jaar na behandeling?
6216 6217
Vraag 4b: Wat zijn de somatische en/of psychische problemen in het eerste jaar na hormonale therapie voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom?
Vraag 2a: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door radicale prostatectomie (met of zonder hormonale therapie) in vergelijking met hormonale therapie alleen? Vraag 2b: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door uitwendige radiotherapie met hormonale therapie in vergelijking met hormonale therapie alleen?
6218
164
6219 6220 6221 6222 6223 6224 6225 6226 6227 6228 6229 6230 6231 6232 6233 6234 6235 6236 6237 6238 6239 6240 6241 6242 6243 6244 6245 6246 6247 6248 6249 6250 6251 6252 6253 6254 6255 6256 6257 6258 6259 6260 6261 6262 6263 6264 6265 6266 6267 6268 6269 6270 6271 6272
Bijlage 9 Literatuur searches Hoofdstuk 3: MRI Key question 1a. Is (mp)MRI geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom? P: suspected prostate carcinoma (with or without negative biopsies) I: MRI (and/or mpMRI) (excluding MRI-guided biopsy) R: histology (prostatectomy, or (re)biopsy and/or follow-up in case of benign assessment by MRI) T: prostate carcinoma 1b. Is (mp)MRI geïndiceerd bij de stagering (lokaal en pelviene lymfeklieren) van bewezen prostaatcarcinoom? P: patients with prostate carcinoma I: MRI (and/or mpMRI) (excluding MRI-guided biopsy) R: histology (prostatectomy and/or pelvic lymph node dissection) T: localization, seminal vesicle invasion, extracapsular extension, pathological T staging (T2/T3 staging), pelvic lymph node metastases, undergrading, understaging 1c. Is MRI-geleide biopsie geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom? P: suspected prostate carcinoma I: MRI-guided biopsy R: histology (prostatectomy, of (re)biopsy and/or follow-up) T: prostate carcinoma Golden hits Question 1a: • Delongchamps et al., Multiparametric magnetic resonance imaging for the detection and localization of prostate cancer: combination of T2-weighted, dynamic contrast-enhanced and diffusion-weighted imaging. BJU International, 2010. • Vilanova et al., Usefulness of prebiopsy multifunctional and morphologic MRI combined with freeto-total prostate-specific antigen ratio in the detection of prostate cancer. American Journal of Roentgenology, 2011. • Tanimoto et al., Prostate cancer screening: the clinical value of diffusion-weighted imaging and dynamic MR imaging in combination with T2-weighted imaging, Journal of Magnetic Resonance imaging, 2006. Question 1b: • Question 1c: • Aristotelis G. Anastasiadis et al., MRI-Guided Biopsy of the Prostate Increases Diagnostic Performance in Men with Elevated or Increasing PSA Levels after Previous Negative TRUS Biopsies. European urology, 2006. • Dirk Beyersdorff et al., MR Imaging–guided Prostate Biopsy with a Closed MR Unit at 1.5 T: Initial Results. Radiology, 2005 • K. Engelhard et al., Prostate biopsy in the supine position in a standard 1.5-T scanner under real time MR-imaging control using a MR-compatible endorectal biopsy device. European Radiology, 2006. • Tobias Franiel et al., Areas Suspicious for Prostate Cancer: MR–guided Biopsy in Patients with at Least One Transrectal US-guided Biopsy with a Negative Finding—Multiparametric MR Imaging for Detection and Biopsy Planning. Radiology, 2011.
165
6273 6274 6275 6276 6277 6278 6279 6280 6281 6282 6283 6284 6285 6286 6287 6288 6289 6290 6291 6292 6293 6294 6295 6296
• Thomas Hambrock et al., Prospective Assessment of Prostate Cancer Aggressiveness Using 3-T Diffusion-Weighted Magnetic Resonance Imaging–Guided Biopsies Versus a Systematic 10-Core Transrectal Ultrasound Prostate Biopsy Cohort. European Urology, 2011. • Thomas Hambrock et al., Magnetic Resonance Imaging Guided Prostate Biopsy in Men With Repeat Negative Biopsies and Increased Prostate Specific Antigen. The journal of urology, 2010. • Caroline M.A. Hoeks et al., Three-Tesla Magnetic Resonance–Guided Prostate Biopsy in Men With Increased Prostate-Specific Antigen and Repeated, Negative, Random, Systematic, Transrectal Ultrasound Biopsies: Detection of Clinically Significant Prostate Cancers. European urology, 2012. • M. Roethke et al., MRI-guided prostate biopsy detects clinically significant cancer: analysis of a cohort of 100 patients after previous negative TRUS biopsy. World J Urol, 2012. Search strategy th Searches were run on May 13 2012 for all three questions combined. OVID Medline, OVID PreMedline, Embase and the CDSR were searched. The search limits were: 2002-2012; English and Dutch. Besides systematic reviews and RCTs, only diagnostic studies with at least 50 patients were considered. Search results The Medline and Pre-Medline search yielded 2021 and 130 hits respectively, while the Embase search yielded 2576 hits. The search in the CDSR yielded 16 Cochrane reviews. Excluded studies Question 1a and 1b After merging the search files into 1 file and removal of the duplicates, 3268 hits were screened on title and abstract. Of these, 3095 were excluded. The most important reasons for exclusion were:
6297
1. Wrong cancer type
6298
2. Wrong diagnostic test
6299
3. < 50 patients
6300
4. Wrong study design (e.g. case report, narrative review, etc.)
6301 6302 6303 6304 6305
Of the remaining 177 studies, the full-text was retrieved. Based on the full-text, an additional 115 studies were excluded. Table 1 provides an overview of excluded studies, with the reasons for exclusion. Table 1. Overview of excluded studies based on full-text evaluation First author Afaq A
Reference BJU Int 2011 108(11):1716-22
Ahmed HU
BJU Int 2009 104(2):26970; author reply 270
Ahmed HU
J Urol 2007 177(6):2395; author reply 2395-6
Barentsz J
Eur Urol 2011 60(1):e5-6
Bianco FJ, Jr.
Urology 2007 69(2):343-6
Title Clinical utility of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in prostate cancer The role of magnetic resonance imaging in targeting prostate cancer in patients with previous negative biopsies and elevated prostate-specific antigen levels Re: Dynamic contrast enhanced, pelvic phased array magnetic resonance imaging of localized prostate cancer for predicting tumor volume: correlation with radical prostatectomy findings. A. Villers, P. Puech, D. Mouton, X. Leroy, C. Ballereau and L. Lemaitre, J Urol 2006; 176: 2432-2437 Re: Axel Heidenreich. Consensus criteria for the use of magnetic resonance imaging in the diagnosis and staging of prostate cancer: not ready for routine use. Eur Urol 2011;59:495-7 Prostate volume measured preoperatively predicts for organconfined disease in men with clinically
Reason(s) for exclusion Narrative review
Letter
Letter
Editorial
No diagnostic accuracy study
166
First author
Reference
Blaszczyk P
Onkol. Radioter. 2011 16(2):44-51
Borley NC
Scand. J. Urol. Nephrol. 2003 37(5):382-386
Borre M
Acta Oncologica 2005 44(6):589-92
Bourne R
ANZ J Surg 2003 73(8):666-8
Brajtbord JS
BJU Int 2011 107(9):141924
Caldas MED
Rev 2010 37(6):447-9
Carlani M
Radiol Med (Torino) 2008 113(5):670-88
Chandra RV
ANZ J Surg 2007 77(10):860-5 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 55(1):64-70
Cheng GC
Choi S
J Urol 2011 186(4):1181-2
Cirillo S
Tumori 2008 94(1):65-9
Coakley FV
J Urol 2003 170(6 Pt 2):S69-75; discussion S75-6 Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011 80(4):1087-94
Crehange G
Cruz M
Eur Radiol 2002 12(2):357-65
Dae CJ
J. Magn. Reson. Imaging 2008 28(1):144-150
Delongchamps NB
Prostate Cancer Prostatic Dis 2011 14(3):232-7
Doo KW
Eur. Radiol. 2012 1-8
Franiel T
AJR Am J Roentgenol 2010 American Journal of Roentgenology. 194(3):675-81 Radiology 2011 259(1):162-172 Radiology 2011 259(1):162-72
Franiel T Franiel T
Title localized prostate cancer Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance in the evaluation of stage prostate cancer Laparoscopic Pelvic Lymph Node Dissection Allows Significantly More Accurate Staging in "High-risk" Prostate Cancer Compared to MRI or CT Phased array magnetic resonance imaging for staging clinically localised prostrate cancer Detection of prostate cancer by magnetic resonance imaging and spectroscopy in vivo Endorectal magnetic resonance imaging has limited clinical ability to preoperatively predict pT3 prostate cancer Magnetic resonance imaging in staging of locoregional prostate cancer: comparison of results with analysis postsurgical histopathology Combined morphological, [1H]-MR spectroscopic and contrast-enhanced imaging of human prostate cancer with a 3-Tesla scanner: preliminary experience Endorectal magnetic resonance imaging staging of prostate cancer Clinical utility of endorectal MRI in determining PSA outcome for patients with biopsy Gleason score 7, PSA
Reason(s) for exclusion Not available
< 50 pts with MRI
< 50 pts
Case report
Index test insufficiently clear
< 50 pts
< 50 patients
< 50 pts No diagnostic accuracy study
Editorial No diagnostic accuracy study
Narrative review
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
same as Jung DC!
All patients had proven prostate cancer; for the detection of cancer in second lobe: no 2x2 tables possible All patients had proven prostate cancer All patients had proven prostate cancer
Double No reproducible method for image assessment
167
First author
Reference
Frauscher F
N Engl J Med 2003 349(12):1185-6; author reply 1185-6 Urologia Internationalis 2012 88(1):12-7
Gbenou MCG
Guzzo TJ
UROL 2012 30(3):301-5
Hambrock T
Eur Urol 2012 61(1):17784
Hambrock T
J Urol 2010 183(2):520-7
Hara N
Prostate 2005 62(2):140-7
Heesakkers RAM
Radiology 2009 251(2):408-14
Hentschel B
Strahlenther Onkol 2011 187(3):183-90
Hoeks CMA
Eur. Urol. 2012
Hoshii T
Int J Urol 2007 14(4):30510
Hricak H
Cancer 2004 100(12):2655-63
Ilic D
Cochrane Database of Systematic Reviews 2006 3): Eur J Radiol 2012 81(3):e217-22
Isebaert S
Itou Y
J Magn Reson Imaging 2011 33(1):167-72
Jackson ASN
Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005 17(3):167-71
Janane A
Eur. J. Radiol. 2011
Title with a negative finding--multiparametric MR imaging for detection and biopsy planning Use of MRI to detect lymph-node metastases in prostate cancer
Reason(s) for exclusion
Localising prostate cancer: comparison of endorectal magnetic resonance (MR) imaging and 3D-MR spectroscopic imaging with transrectal ultrasoundguided biopsy Endorectal T2-weighted MRI does not differentiate between favorable and adverse pathologic features in men with prostate cancer who would qualify for active surveillance Prospective assessment of prostate cancer aggressiveness using 3-T diffusion-weighted magnetic resonance imaging-guided biopsies versus a systematic 10-core transrectal ultrasound prostate biopsy cohort Magnetic resonance imaging guided prostate biopsy in men with repeat negative biopsies and increased prostate specific antigen Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (DCE-MRI) is a useful modality for the precise detection and staging of early prostate cancer Prostate cancer: detection of lymph node metastases outside the routine surgical area with ferumoxtran-10enhanced MR imaging Definition of the CTV prostate in CT and MRI by using CT-MRI image fusion in IMRT planning for prostate cancer Three-Tesla Magnetic ResonanceGuided Prostate Biopsy in Men With Increased Prostate-Specific Antigen and Repeated, Negative, Random, Systematic, Transrectal Ultrasound Biopsies: Detection of Clinically Significant Prostate Cancers Evaluation of magnetic resonance imaging-based prostate-specific antigen density of the prostate in the diagnosis of prostate cancer The role of preoperative endorectal magnetic resonance imaging in the decision regarding whether to preserve or resect neurovascular bundles during radical retropubic prostatectomy Screening for prostate cancer
Double
Evaluation of semi-quantitative dynamic contrast-enhanced MRI parameters for prostate cancer in correlation to wholemount histopathology Clinical utility of apparent diffusion coefficient (ADC) values in patients with prostate cancer: can ADC values contribute to assess the aggressiveness of prostate cancer? Tumour staging using magnetic resonance imaging in clinically localised prostate cancer: relationship to biochemical outcome after neo-adjuvant androgen deprivation and radical radiotherapy Endorectal MRI accuracy in auguring tumour location, tumour extent, capsular
All patients had proven prostate cancer
Letter
No diagnostic accuracy study
Evaluation of MRI-guided biopsy
No diagnostic accuracy study
No 2x2 tables
No 2x2 tables
No diagnostic accuracy study
On MRGB
No diagnostic accuracy study
No 2x2 tables
Not on MRI
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
Not available
168
First author
Reference
Janane A
Int. Urol. Nephrol. 2010 16
Joseph T
Int J Radiat Oncol Biol Phys 2009 73(3):665-71
Kirkham APS
Eur Urol 2006 50(6):116374; discussion 1175
Klijn S
Eur J Radiol 2012 81(3):411-6
Kumar R
Urology 2008 72(4):859-63
Kumar V
Int. J. Urol. 2012
Kurth J
UROL 2011 29(5):562-71
Kwek JW
Ann Acad Med Singapore 2003 32(4):500-6 Urology 2011 78(1):116-20
Labanaris AP
Labanaris AP
Magn Reson Imaging 2010 28(7):943-6
Labanaris AP
Scand J Urol Nephrol 2009 43(1):25-31
Latchamsetty KC
Can J Urol 2007 14(1):3429-34
Lawrentschuk N
BJU Int 2009 103(6):730-3
Lee HW
Yonsei Med J 2010 51(5):700-7
Lee JS
Urologia Internationalis 2007 78(4):323-7
Lee SE
Urology 2007 69(3):510-4
Lee SH
World J Urol 2010 28(6):667-72
Manikandan R
J Endourol 2007 21(10):1171-4
Title perforation and seminal vesicle invasion of prostate cancer in north-African men Endorectal MRI accuracy and its staging evaluation contribution in prostate cancer: a North African ethnic group Pretreatment endorectal magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopic imaging features of prostate cancer as predictors of response to external beam radiotherapy How good is MRI at detecting and characterising cancer within the prostate? Comparison of qualitative and quantitative approach to prostate MR spectroscopy in peripheral zone cancer detection Potential of magnetic resonance spectroscopic imaging in predicting absence of prostate cancer in men with serum prostate-specific antigen between 4 and 10 ng/ml: a follow-up study Prebiopsy magnetic resonance spectroscopy and imaging in the diagnosis of prostate cancer Magnetic resonance spectroscopy: a promising tool for the diagnostics of human prostate cancer? MR imaging and MR spectroscopy of adenocarcinoma of the prostate Inapparent tumor on endorectal multimodality magnetic resonance imaging of prostate: should we perform a biopsy? Guided e-MRI prostate biopsy can solve the discordance between Gleason score biopsy and radical prostatectomy pathology The role of conventional and functional endorectal magnetic resonance imaging in the decision of whether to preserve or resect the neurovascular bundles during radical retropubic prostatectomy Experience improves staging accuracy of endorectal magnetic resonance imaging in prostate cancer: what is the learning curve? The role of magnetic resonance imaging in targeting prostate cancer in patients with previous negative biopsies and elevated prostate-specific antigen levels Can we predict real T3 stage prostate cancer in patients with clinical T3 (cT3) disease before radical prostatectomy? Transrectal ultrasound versus magnetic resonance imaging in the estimation of prostate volume as compared with radical prostatectomy specimens Significance of neurovascular bundle formation observed on preoperative magnetic resonance imaging regarding postoperative erectile function after nerve-sparing radical retropubic prostatectomy Is endorectal coil necessary for the staging of clinically localized prostate cancer? Comparison of non-endorectal versus endorectal MR imaging Routine use of magnetic resonance imaging in the management of T(1c) carcinoma of the prostate: is it necessary?
Reason(s) for exclusion
Retracted
No diagnostic accuracy study
Narrative review
Known prostate cancer in 72/185 pts at moment of MRI
No 2x2 tables
Narrative review
Narrative review
Narrative review No 2x2 tables
No diagnostic accuracy study
No 2x2 tables
No 2x2 tables
SR of insufficient quality
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
< 50 pts per test
No 2x2 tables
169
First author Mason BM
Reference Urology 2010 76(5):1130-5
Masterson TA
Magma 2008 21(6):371-7
Mazaheri Y
Radiology 2008 246(2):480-8
McKenna DA
Radiology 2008 247(1):141-6
Muglia VF
AJR Am J Roentgenol 2011 American Journal of Roentgenology. 197(6):1369-74 Radiology 2004 232(1):140-6
Mullerad M
Nishida K
Acta Radiol 2011 52(1):120-6
Nishida S
Int J Urol 2011 18(9):653-8
Nogueira L
Urology 2010 75(2):472-7
Ocak I
AJR Am J Roentgenol 2007 American Journal of Roentgenology. 189(4):849 AJR Am J Roentgenol 2011 American Journal of Roentgenology. 197(6):1382-90
Oto A
Ouzzane A
Urology 2011 78(6):135662
Oyen RH
Eur Radiol 2003 13(5):921-4
Park KK
BJU Int 2010 106(8):114851
Perdona S
Urol. Oncol. Semin. Orig. Invest. 2011
Pinto PA
J Urol 2011 186(4):1281-5
Ploussard G
BJU Int 2011 108(4):513-7
Title The role of preoperative endo-rectal coil magnetic resonance imaging in predicting surgical difficulty for robotic prostatectomy The role of endorectal coil MRI in preoperative staging and decisionmaking for the treatment of clinically localized prostate cancer Prostate cancer: identification with combined diffusion-weighted MR imaging and 3D 1H MR spectroscopic imaging--correlation with pathologic findings Prostate cancer: role of pretreatment MR in predicting outcome after externalbeam radiation therapy--initial experience Endorectal MRI of prostate cancer: incremental prognostic importance of gross locally advanced disease
Reason(s) for exclusion No diagnostic accuracy study
Prostate cancer: detection of extracapsular extension by genitourinary and general body radiologists at MR imaging Incremental value of T2-weighted and diffusion-weighted MRI for prediction of biochemical recurrence after radical prostatectomy in clinically localized prostate cancer Prostate cancer detection by prebiopsy 3.0-Tesla magnetic resonance imaging Focal treatment or observation of prostate cancer: pretreatment accuracy of transrectal ultrasound biopsy and T2weighted MRI Dynamic contrast-enhanced MRI of prostate cancer at 3 T: a study of pharmacokinetic parameters
No diagnostic accuracy study
Diffusion-weighted and dynamic contrast-enhanced MRI of prostate cancer: correlation of quantitative MR parameters with Gleason score and tumor angiogenesis Combined multiparametric MRI and targeted biopsies improve anterior prostate cancer detection, staging, and grading Dynamic contrast-enhanced MRI of the prostate: is this the way to proceed for characterization of prostatic carcinoma? The effects of the period between biopsy and diffusion-weighted magnetic resonance imaging on cancer staging in localized prostate cancer Combined magnetic resonance spectroscopy and dynamic contrastenhanced imaging for prostate cancer detection Magnetic resonance imaging/ultrasound fusion guided prostate biopsy improves cancer detection following transrectal ultrasound biopsy and correlates with multiparametric magnetic resonance imaging Magnetic resonance imaging does not improve the prediction of misclassification of prostate cancer patients eligible for active surveillance when the most stringent selection criteria are based on the saturation biopsy scheme
No diagnostic accuracy study
Narrative review
< 50 patients
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study No 2x2 tables
All patients had proven prostate cancer
< 50 pts
Editorial
No 2x2 tables
Impossible to reconstruct the 2x2 tables
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
170
First author Pondman KM
Reference Eur Urol 2008 54(3):51727
Puech P
Urology 2009 74(5):1094-9
Ren J
J Magn Reson Imaging 2009 30(2):351-6
Riches SF
NMR Biomed 2009 22(3):318-25
Roethke MC
Eur J Radiol 2011 79(2):189-95
Roethke MC
Eur. J. Radiol. 2011 79(2):189-195
Sala E
Radiology 2006 238(3):929-37
Scheenen TWJ
Invest Radiol 2011 46(1):25-33
Scheidler J
ROFO Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed 2009 181(6):531-5 ROFO Fortschr Geb Rontgenstr Nuklearmed 2012 184(2):130-5
Scheidler J
Sciarra A
UROL 2011 29(6):634-40
Sciarra A
Eur Urol 2011 59(6):96277
Seitz M
Eur Urol 2009 55(3):591
Seitz M
Eur Urol 2009 55(4):80114 J Am Osteopath Assoc 2006 106(1):23-7
Shah N
Shimizu T Shukla-Dave A
Acta Radiol 2009 50(9):1080-8 Radiology 2007 245(2):499-506
Shukla-Dave A
BJU Int 2007 99(4):786-93
Turkbey B
Radiology 2010 255(1):8999
Title MR-guided biopsy of the prostate: an overview of techniques and a systematic review Dynamic contrast-enhanced-magnetic resonance imaging evaluation of intraprostatic prostate cancer: correlation with radical prostatectomy specimens Combined T2-weighted and diffusionweighted MRI for diagnosis of urinary bladder invasion in patients with prostate carcinoma Diffusion-weighted imaging of the prostate and rectal wall: comparison of biexponential and monoexponential modelled diffusion and associated perfusion coefficients Tumorsize dependent detection rate of endorectal MRI of prostate cancer--a histopathologic correlation with wholemount sections in 70 patients with prostate cancer A histopathologic correlation with wholemount sections in 70 patients with prostate cancer Endorectal MR imaging in the evaluation of seminal vesicle invasion: diagnostic accuracy and multivariate feature analysis Discriminating cancer from noncancer tissue in the prostate by 3-dimensional proton magnetic resonance spectroscopic imaging: a prospective multicenter validation study Combined MRI and MRS in prostate cancer: improvement of spectral quality by susceptibility matching Diagnosis of prostate cancer in patients with persistently elevated PSA and tumor-negative biopsy in ambulatory care: performance of MR imaging in a multi-reader environment Value of magnetic resonance spectroscopy (MSR) and dynamic contrast-enhanced magnetic resonance (DCEMR) imaging for the characterization of high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN) foci Advances in magnetic resonance imaging: how they are changing the management of prostate cancer Editorial comment on: Combined magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopy imaging in the diagnosis of prostate cancer: a systematic review and metaanalysis Functional magnetic resonance imaging in prostate cancer Magnetic resonance spectroscopy as an imaging tool for cancer: a review of the literature Prostate cancer detection: the value of performing an MRI before a biopsy Detection of prostate cancer with MR spectroscopic imaging: an expanded paradigm incorporating polyamines The utility of magnetic resonance imaging and spectroscopy for predicting insignificant prostate cancer: an initial analysis Prostate cancer: value of multiparametric MR imaging at 3 T for detection--histopathologic correlation
Reason(s) for exclusion Narrative review
All pts had prostate cancer
Outcome not part of PICO
No diagnostic accuracy study
All patients had proven prostate cancer
Double
Case-control design
Case-control design
No diagnostic accuracy study
Inadequate reference test
< 50 pts
SR, no QA
Editorial
SR, no QA Narrative review
No 2x2 tables All patients had proven prostate cancer No diagnostic accuracy study
All patients had proven prostate cancer
171
First author Vargas HA
Reference Radiology 2011 259(3):775-84
Vargas HA
Radiology 2012 262(3):894-902
Verma S
AJR Am J Roentgenol 2011 American Journal of Roentgenology. 196(2):374-81 Radiology 2009 253(1):135-43
Vilanova JC
Villeirs GM
Eur J Radiol 2011 77(2):340-5
Villeirs GM
Eur J Radiol 2010 73(2):352-6
Wang L
Radiology 2007 242(1):182-8
Wang L
Radiology 2006 238(2):597-603
Wang L
Radiology 2008 246(1):168-76
Weinreb JC
Radiology 2009 251(1):122-33
Wetter A
AJR Am J Roentgenol 2006 American Journal of Roentgenology. 187(3):724-30 Radiology 2012 262(3):903-11
Whang SY
Woodfield CA
AJR Am J Roentgenol 2010 American Journal of Roentgenology. 194(4):W316-22
Yaes RJ
N Engl J Med 2003 349(12):1185-6; author reply 1185-6 J Comput Assist Tomogr 2011 35(2):223-8
Yamamura J
Yamamura J
Radiology Research & Practice Print 2011 616852
Zakian KL
Radiology 2005 234(3):804-14
Zakian KL
J Urol 2010 184(6):2320-7
Title Diffusion-weighted endorectal MR imaging at 3 T for prostate cancer: tumor detection and assessment of aggressiveness Normal central zone of the prostate and central zone involvement by prostate cancer: clinical and MR imaging implications Assessment of aggressiveness of prostate cancer: correlation of apparent diffusion coefficient with histologic grade after radical prostatectomy Peripheral zone prostate cancer in patients with elevated PSA levels and low free-to-total PSA ratio: detection with MR imaging and MR spectroscopy Combined magnetic resonance imaging and spectroscopy in the assessment of high grade prostate carcinoma in patients with elevated PSA: a singleinstitution experience of 356 patients A qualitative approach to combined magnetic resonance imaging and spectroscopy in the diagnosis of prostate cancer Prediction of seminal vesicle invasion in prostate cancer: incremental value of adding endorectal MR imaging to the Kattan nomogram Prediction of organ-confined prostate cancer: incremental value of MR imaging and MR spectroscopic imaging to staging nomograms Assessment of biologic aggressiveness of prostate cancer: correlation of MR signal intensity with Gleason grade after radical prostatectomy Prostate cancer: sextant localization at MR imaging and MR spectroscopic imaging before prostatectomy--results of ACRIN prospective multi-institutional clinicopathologic study Combined MRI and MR spectroscopy of the prostate before radical prostatectomy
Reason(s) for exclusion All patients had proven prostate cancer
Preoperative detection and localization of accessory pudendal artery with contrast-enhanced MR angiography Diffusion-weighted MRI of peripheral zone prostate cancer: comparison of tumor apparent diffusion coefficient with Gleason score and percentage of tumor on core biopsy Use of MRI to detect lymph-node metastases in prostate cancer
Outcome not part of PICO
Magnetic resonance imaging of prostate cancer: diffusion-weighted imaging in comparison with sextant biopsy MR Imaging of Prostate Cancer: Diffusion Weighted Imaging and (3D) Hydrogen 1 (H) MR Spectroscopy in Comparison with Histology Correlation of proton MR spectroscopic imaging with gleason score based on step-section pathologic analysis after radical prostatectomy An exploratory study of endorectal magnetic resonance imaging and spectroscopy of the prostate as preoperative predictive biomarkers of biochemical relapse after radical
No 2x2 tables
All pts had prostate cancer
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
Known prostate cancer in 131/356 pts at moment of MRI
Known prostate cancer in 131/356 pts at moment of MRI
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
No diagnostic accuracy study
No 2x2 tables
Results only provided for 38 pts
No 2x2 tables
Letter
No 2x2 tables
All patients had proven prostate cancer
No diagnostic accuracy study
172
6306 6307 6308 6309 6310 6311 6312 6313 6314 6315 6316 6317 6318
First author
Reference
Zelhof B
BJU Int 2009 104(5):621-7
Zhang JQ
Urology 2007 69(6):1134-7
Title prostatectomy Description of magnetic resonance imaging-derived enhancement variables in pathologically confirmed prostate cancer and normal peripheral zone regions Role of endorectal coil magnetic resonance imaging in treatment of patients with prostate cancer and in determining radical prostatectomy surgical margin status: report of a single surgeon's practice
Reason(s) for exclusion No diagnostic accuracy study
Impossible to reconstruct 2x2 tables
Excluded studies Question 1c 3268 hits were screened on title and abstract. Of these, 3244 were excluded. The most important reasons for exclusion were: 1. Wrong cancer type 2. Wrong diagnostic test 3. < 50 patients 4. Wrong study design (e.g. case report, narrative review, etc.) 5. No reference standard after negative biopsy Of the remaining 24 studies, the full-text was retrieved. Based on the full-text, an additional 22 studies were excluded. Table 2 provides an overview of excluded studies, with the reasons for exclusion. First author Anastasiadis AG
Reference Eur Urol 2006 50(4): 738748
Beyersdorff D
Radiology 2005 234(2): 576-581 Eur Radiol 2006 16(6): 1237-43
Engelhard K
Franiel T
Radiology 2011 259(1): 162-72
Futterer JJ Futterer JJ
Imaging Med 2010 2(5):583-92 Abdom Imaging 2011
Haffner J
BJU Int 2011 108: E171-8
Hambrock T
Invest Radiol 2008 43(10): 686-94
Hambrock T
Eur Urol 2012 61(1): 17784
Hambrock T
J Urol 2010 183(2): 520-7
Kim CK
Nat Rev Urol 2011 8(12):
Title MRI-guided biopsy of the prostate increases diagnostic performance in men with elevated or increasing PSA levels after previous negative TRUS biopsies MR imaging-guided prostate biopsy with a closed MR unit at 1.5 T: initial results Prostate biopsy in the supine position in a standard 1.5-T scanner under real time MR-imaging control using a MRcompatible endorectal biopsy device Areas suspicious for prostate cancer: MRguided biopsy in patients with at least one transrectal US-guided biopsy with a negative finding on multiparametric MR imaging for detection and biopsy planning MRI of the prostate: potential role of robots
Reason(s) for exclusion No reference standard
High-risk prostate cancer: value of multimodality 3T MRI-guided biopsies after previous negative biopsies Role of magnetic resonance imaging before initial biopsy: comparison of magnetic resonance imaging-targeted and systematic biopsy for significant prostate cancer detection Thirty-two-channel coil 3T magnetic resonance-guided biopsies of prostate tumor suspicious regions identified on multimodality 3T magnetic resonance imaging: technique and feasibility Prospective assessment of prostate cancer aggressiveness using 3-T diffusionweighted magnetic resonance imagingguided biopsies versus a systematic 10core transrectal ultrasound prostate biopsy cohort Magnetic resonance imaging guided prostate biopsy in men with repeat negative biopsies and increased prostate specific antigen Prostate cancer: Predicting tumor
Narrative review
No reference standard; No patient based analysis No reference standard
MRI guided biopsy is reference standard instead of intervention
Narrative review
MRI targeted biopsy instead of MRI guided biopsy
MRI guided biopsy is reference standard instead of intervention
Different outcome: prostate carcinoma aggressiveness Different patient population: patients with prostate cancer diagnosis No reference standard in patients with negative biopsy results: partial verification Narrative review about prediction
173
First author Lichy MP
Pondman KM
Eur Urol 2008 54(3): 51727
Ponholzer A
Eur Urol 2012 61(5): e52
Roethke M
World J Urol 2012 30(2): 213-8
Sciarra A
Eur Urol 2008 54(3): 526-7
Sciarra A
Eur Urol 2011 59(6): 96277
Singh AK
BJU Int 2008 101(2): 1815
Yakar D
Top Magn Reson Imaging 2008 19(6): 291-5 Radiology 2011 260(1): 241-7
Yakar D
6319 6320 6321 6322 6323 6324 6325 6326 6327 6328 6329 6330 6331 6332 6333 6334 6335 6336
Reference 652-4 Urology 2007 69 (6): 1208.e5-8
Zangos S
Radiology 2011 259(3): 903-10
Zangos S
Eur Radiol 2005 15(1): 174-82
Title aggressiveness using DWI-guided biopsy Morphologic, functional, and metabolic magnetic resonance imaging-guided prostate biopsy in a patient with prior negative transrectal ultrasound-guided biopsies and persistently elevated prostate-specific antigen levels MR-guided biopsy of the prostate: an overview of techniques and a systematic review Re: Thomas Hambrock, Caroline Hoeks, Christina Hulsbergen-van de Kaa, et al. Prospective assessment of prostate cancer aggressiveness using 3-T diffusionweighted magnetic resonance imagingguided biopsies versus a systematic 10core transrectal ultrasound prostate biopsy cohort. Eur Urol 2012;61:177-84 MRI-guided prostate biopsy detects clinically significant cancer: analysis of a cohort of 100 patients after previous negative TRUS biopsy Editorial comment on: MR-guided biopsy of the prostate: an overview of techniques and a systematic review Advances in magnetic resonance imaging: how they are changing the management of prostate cancer Patient selection determines the prostate cancer yield of dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging-guided transrectal biopsies in a closed 3-Tesla scanner Magnetic resonance-guided biopsy of the prostate: feasibility, technique, and clinical applications Feasibility of a pneumatically actuated MR-compatible robot for transrectal prostate biopsy guidance MR-compatible assistance system for biopsy in a high-field-strength system: initial results in patients with suspicious prostate lesions MR-guided transgluteal biopsies with an open low-field system in patients with clinically suspected prostate cancer: technique and preliminary results
Reason(s) for exclusion of gleason grade Case report
Narrative review
Letter to the editor
No reference standard in patients with negative biopsy results: partial verification Editorial Comment
Narrative review
No reference standard
Describing technique of MRguided biopsy; No patient data No reference standard
No reference standard
< 50 patients
Included studies Question 1a and 1b Sixty-two studies were included for quality appraisal and data extraction: Question 1a: 2 systematic reviews and 23 diagnostic accuracy studies Question 1b: o T-stage: 1 systematic review and 30 diagnostic accuracy studies o N-stage: 1 systematic review and 5 diagnostic accuracy studies (of which 2 articles were on the same study, and another study was included in the systematic review) Included studies Question 1c Two studies were included for quality appraisal and data extraction: Engehausen DG et al., Magnetic resonance image-guided biopsies with a high detection rate of prostate cancer. The scientific world journal, 2012. Hoeks CMA et al., Three-Tesla Magnetic Resonance-Guided Prostate Biopsy in Men With Increased Prostate-Specific Antigen and Repeated, Negative, Random, Systematic, Transrectal Ultrasound Biopsies: Detection of Clinically Significant Prostate Cancers. European Urology, 2012.
174
6337 6338 6339 6340 6341 6342 6343 6344 6345 6346 6347 6348 6349 6350 6351 6352 6353 6354 6355 6356 6357 6358 6359 6360 6361 6362 6363 6364 6365 6366 6367 6368 6369 6370 6371
Hoofdstuk 3: PET/CT Key question Is PET/CT geïndiceerd bij het bepalen van de pelviene lymfekierstatus van bewezen prostaatcarcinoom? P: patients with prostate carcinoma I: PET/CT (lymph node involvement only) R: histology (prostatectomy and/or pelvic lymph node dissection) T: pelvic lymph node metastases Search strategy th th Searches were run on May 18 and May 20 2012. OVID Medline, OVID PreMedline, Embase and the CDSR were searched. Detailed search strings are given below. The search limits were: 2002-2012; English and Dutch. Besides systematic reviews and RCTs, only diagnostic studies with at least 50 patients were considered. Search results The Medline and Pre-Medline search yielded 291 and 15 hits respectively, while the Embase search yielded 971 hits. The search in the CDSR yielded 16 Cochrane reviews. Excluded studies After merging the search files into 1 file and removal of the duplicates, 1129 hits were screened on title and abstract. Of these, 1110 were excluded. The most important reasons for exclusion were: 1. Wrong cancer type 2. Wrong diagnostic test 3. < 50 patients 4. Wrong study design (e.g. case report, narrative review, etc.) Of the remaining 19 studies, the full-text was retrieved. Based on the full-text, an additional 15 studies were excluded. Table 3 provides an overview of excluded studies, with the reasons for exclusion. Table 3. Overview of excluded studies based on full-text evaluation First author Bauman G Bouchelouche K
Reference Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012 15(1):45-55 J. Urol. 2008 179(1):3445
Contractor K
Clin Cancer Res 2011 17(24):7673-83
de Jong IJ
Eur Urol 2002 42(1):1823 BJU Int 2011 107(1):1589; author reply 159
Dundee PE
Gutman F
Hacker A
AJR Am J Roentgenol 2006 American Journal of Roentgenology. 187(6):W618-21 J Urol 2006 176(5):20148; discussion 2018-9
Title 18 F-fluorocholine for prostate cancer imaging: A systematic review of the literature Positron Emission Tomography and Positron Emission Tomography/Computerized Tomography of Urological Malignancies: An Update Review Use of [11C]choline PET-CT as a noninvasive method for detecting pelvic lymph node status from prostate cancer and relationship with choline kinase expression Visualization of prostate cancer with 11Ccholine positron emission tomography [18F]-fluorocholine positronemission/computed tomography for lymph node staging of patients with prostate cancer: preliminary results of a prospective study 18F-choline PET/CT for initial staging of advanced prostate cancer
Reason(s) for exclusion Narratieve review
Detection of pelvic lymph node metastases in patients with clinically localized prostate cancer: comparison of [18F]fluorocholine positron emission tomography-computerized
< 50 pts
Narratieve review
< 50 pts
< 50 pts Letter
Case report
175
First author
Reference
Hodolic M
Radiol. Oncol. 2011 45(1):17-21 Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging 2008 35(2):253263 EAU EBU Update Ser. 2007 5(4):153-162
Husarik DB
Hutterer GC
6372 6373 6374 6375 6376 6377 6378 6379 6380 6381 6382 6383 6384 6385 6386 6387 6388 6389 6390 6391 6392 6393 6394 6395 6396 6397 6398 6399 6400 6401
Kjolhede H
BJU Int. 2012
Picchio M
Eur. Urol. 2011 59(1):5160
Poulsen MH
BJU Int 2010 106(5):63943; discussion 644
Rinnab L
BJU Int. 2007 99(6):1421-1426
Souvatzoglou M
Imaging Med. 2011 3(5):571-585
Title tomography and laparoscopic radioisotope guided sentinel lymph node dissection Role of 18F-choline PET/CT in evaluation of patients with prostate carcinoma Evaluation of 18F -choline PET/CT for staging and restaging of prostate cancer
Reason(s) for exclusion
The Evolution of Staging of Lymph Node Metastases in Clinically Localized Prostate Cancer Combined 18F-fluorocholine and 18F-fluoride positron emission tomography/computed tomography imaging for staging of high-risk prostate cancer The role of choline positron emission tomography/computed tomography in the management of patients with prostate-specific antigen progression after radical treatment of prostate cancer [18F]-fluorocholine positronemission/computed tomography for lymph node staging of patients with prostate cancer: preliminary results of a prospective study 11C-choline positron-emission tomography/computed tomography and transrectal ultrasonography for staging localized prostate cancer PET/CT for the diagnosis, staging and restaging of prostate cancer
No full text
No diagnostic study < 50 pts
No 2x2 tables
Relapse
< 50 pts
No 2x2 tables for LNM
No full text available
Included studies Four diagnostic studies were included for quality appraisal and data-extraction: Beheshti M, Radiology 2010 254(3):925-933; 18F choline PET0/CT in the preoperative staging of prostate cancer in patients with intermediate or high risk of extracapsular disease: A prospective study of 130 patients de Jong IJ, J Nucl Med 2003 44(3):331-5; Preoperative staging of pelvic lymph nodes in prostate cancer by 11C-choline PET Poulsen MH, BJU Int. 2012; 18F fluoromethylcholine (FCH) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) for lymph node staging of prostate cancer: A prospective study of 210 patients Schiavina R, Eur. Urol. 2008 54(2):392-401; 11C-Choline Positron Emission Tomography/Computerized Tomography for Preoperative Lymph-Node Staging in Intermediate-Risk and High-Risk Prostate Cancer: Comparison with Clinical Staging Nomograms Hoofdstuk 5: Nazorg bij gelokaliseerd prostaatcarcinoom Key question Bij patiënten die behandeld zijn voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom, leidt deze behandeling tot somatische en/of psychische problemen in het 1e jaar na behandeling? P: patiënten die behandeld zijn voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom I: behandeling van gelokaliseerd prostaatcarcinoom: prostatectomie (RALP, laparoscopische of perineaal), brachytherapie en externe radiotherapie C: geen controle groep of geen behandeling O: prevalentie en incidentie van somatische en/of psychische problemen in het 1e jaar na behandeling: Erectiele dysfunctie en urine incontinentie bij prostatectomie Urineretentie, dysurie, incontinentie en erectiele dysfunctie bij brachytherapie
176
6402 6403 6404 6405 6406 6407 6408 6409 6410 6411 6412 6413 6414 6415 6416 6417 6418 6419 6420 6421 6422 6423 6424 6425 6426
-
Vaker/veel plassen (polyurie, pollakisurie), dysurie, diarree, bloed in de ontlasting en erectiele dysfunctie bij externe radiotherapie Systematic reviews of randomised controlled trials for comparative outcomes or systematic reviews of observational studies for prevalence/incidence outcomes, that searched at least two databases. Search strategy Searches were run on September 2 2012. OVID Medline, Embase and the CDSR were searched using a search strings provided in the appendix. The search limits were: 2007-2012; English and Dutch; only systematic reviews. Search results Excluded studies After merging the 3 search files into 1 file and removal of the duplicates, 228 hits were screened on title and abstract. Of these, 154 were excluded. The most important reasons for exclusion were: b. Other population: patients with other cancer types, patients with Barrett’s esophagus, patients with metastatic disease, patients with benign disease. c. Other intervention: interventions other than those specified, mainly interventions for one of the specified outcomes. d. Wrong study design: narrative reviews, observational studies. Of the remaining 74, the full-text was retrieved. Based on the full-text, an additional 71 studies were excluded. Table 14 provides an overview of these excluded studies.
Table 4 Overview of excluded studies based on full-text evaluation Reference Reason(s) for exclusion Akbal, C., et al., Erectile dysfunction following Narrative review based on a radiotherapy and brachytherapy for prostate cancer: systematic (unspecified) search. No pathophysiology, prevention and treatment. selection criteria, no description of International Urology & Nephrology, 2008. 40(2): p. included vs. excluded articles, no 355-63. quality appraisal, no systematic analysis Anderson, K.M., H.C. Ruckle, and D.D. Baldwin, Narrative review Robotic-assisted surgery and the evolution of the radical prostatectomy. Minerva Urol Nefrol, 2012. 64(2): p. 97-122. Artibani, W., V. Ficarra, and B.D. Guillonneau, Open to Viewpoints without a systematic review debate. The motion: a robot is needed to perform the best nerve sparing prostatectomy. Eur Urol, 2007. 52(1): p. 275-8. Barnett, C., et al., Robot assisted laparoscopic Narrative review prostatectomy. Striving for Trifecta outcomes in localised prostate cancer. Minerva Med, 2011. 102(4): p. 333-8. Berryhill, R., Jr., et al., Robotic prostatectomy: a review Medline search only, no quality of outcomes compared with laparoscopic and open appraisal approaches. Urology, 2008. 72(1): p. 15-23. Bianco, F.J., Robotic radical prostatectomy: present Narrative review and future. Arch Esp Urol, 2011. 64(8): p. 839-46. Boorjian, S.A., et al., A critical analysis of the long-term Narrative review based on a impact of radical prostatectomy on cancer control and systematic search. No selection criteria function outcomes. Eur Urol, 2012. 61(4): p. 664-75. (´The articles with the highest level of evidence were reviewed´ and ´ Importantly, given the large number of publications in this field, we acknowledge the potential for selection 177
Reference
Breda, G. and A. Celia, How to preserve potency and continence in localized prostate cancer. BJU Int., 2007. 2: p. 29-31. Briganti, A., et al., Prediction of sexual function after radical prostatectomy. Cancer, 2009. 115(13 Suppl): p. 3150-9 .
Budaus, L., et al., Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol, 2012. 61(1): p. 112-27. Burnett, A.L., et al., Erectile function outcome reporting after clinically localized prostate cancer treatment. J Urol, 2007. 178(2): p. 597-601. Casas, F., et al., Evidence-based consensus recommendations to improve the quality of life in prostate cancer treatment. Clin Transl Oncol, 2010. 12(5): p. 346-55.
Cathcart, P., et al., Perioperative, functional and oncological outcomes after open and minimally invasive prostate cancer surgery: experience from Australasia. BJU Int., 2011. 3: p. 11-9. Chauhan, S., et al., Techniques of nerve-sparing and potency outcomes following robot-assisted laparoscopic prostatectomy. Int Braz J Urol, 2010. 36(3): p. 259-72. Coelho, R.F., et al., Robotic-assisted radical prostatectomy: a review of current outcomes. BJU Int, 2009. 104(10): p. 1428-35. Coelho, R.F., et al., Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a critical review of outcomes reported by high-volume centers. J Endourol, 2010. 24(12): p. 2003-15. Dahm, P., et al., Recovery of erectile function after robotic prostatectomy: evidence-based outcomes. Urol Clin North Am, 2011. 38(2): p. 95-103. Daly, T., et al., Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy for prostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev., 2011. 12(12): p. CD007234. Dandapani, S.V. and M.G. Sanda, Measuring healthrelated quality of life consequences from primary treatment for early-stage prostate cancer. Semin Radiat Oncol, 2008. 18(1): p. 67-72. Dasgupta, P. and R.S. Kirby, The current status of
Reason(s) for exclusion bias in the articles we have chosen for review´), no description of included vs. excluded articles, no quality appraisal Narrative review
Narrative review based on a systematic search. No selection criteria, no description of included vs. excluded articles, no quality appraisal, no systematic analysis. Includes a table with relevant outcomes ´Table 2 shows the erectile function outcomes reported in the major, available, open laparoscopic and robotic series´; unclear what was meant by ´major´ series Rectal and urinary symptoms and potency after brachytherapy – however, after more than 1 year of follow-up no quality appraisal, only levels of evidence No quality appraisal
Narrative review based on a systematic (unspecified) search. No selection criteria, no description of included vs. excluded articles, no quality appraisal, no systematic analysis Only Australian studies included
No quality appraisal, Medline search only
Double publication with Coelho 2010 which seems more detailed No quality assessment
Narrative review
Other comparison
Narrative review
Narrative review 178
Reference
robot-assisted radical prostatectomy. Asian J Androl, 2009. 11(1): p. 90-3. Ficarra, V., et al., Retropubic, Laparoscopic, and Robot-Assisted Radical Prostatectomy: A Systematic Review and Cumulative Analysis of Comparative Studies. Eur. Urol., 2009. 55(5): p. 1037-1063. Ficarra, V., et al., Systematic review of methods for reporting combined outcomes after radical prostatectomy and proposal of a novel system: the survival, continence, and potency (SCP) classification. Eur Urol, 2012. 61(3): p. 541-8. Fiorino, C., T. Rancati, and R. Valdagni, Predictive models of toxicity in external radiotherapy: dosimetric issues. Cancer, 2009. 115(13 Suppl): p. 3135-40. Fiorino, C., et al., Dose-volume effects for normal tissues in external radiotherapy: pelvis. Radiother Oncol, 2009. 93(2): p. 153-67.
Fu, Q., J.W. Moul, and L. Sun, Contemporary radical prostatectomy. Prostate Cancer, 2011.
Gallina, A., et al., Surgery and erectile dysfunction. Arch Esp Urol, 2010. 63(8): p. 640-8.
Galvin, D.J. and J.A. Eastham, Critical appraisal of outcomes following open radical prostatectomy. Curr Opin Urol, 2009. 19(3): p. 297-302. Hakenberg, O.W., Brachytherapy for prostate cancer in 2010. Panminerva Med, 2010. 52(3): p. 183-8. Heer, R., et al., A critical systematic review of recent clinical trials comparing open retropubic, laparoscopic and robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Rev Recent Clin Trials, 2011. 6(3): p. 241-9. Hegarty, J., et al., Radical prostatectomy versus watchful waiting for prostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev., 2010. 11(11): p. CD006590. Hugosson, J., J. Stranne, and S.V. Carlsson, Radical retropubic prostatectomy: A review of outcomes and side-effects. Acta Oncol., 2011. 50(SUPPL. 1): p. 9297.
Kao, J., et al., Update on prostate brachytherapy: longterm outcomes and treatment-related morbidity. Curr Urol Rep, 2011. 12(3): p. 237-42. Katz, A. and A. Katz, The top 13: what family
Reason(s) for exclusion
Other comparison. No quality appraisal (only levels of evidence)
Other outcome
Narrative review
Medline search only, no clear selection criteria (´most valuable publications were selected based on clear criteria (such as number of patients, definition of rectum extension, clarity of the endpoint and homogeneity of the investigated population´ without giving these criteria), no quality appraisal Narrative review based on a systematic (unspecified) search. No selection criteria, no description of included vs. excluded articles, no quality appraisal, no systematic analysis Narrative review based on a systematic (unspecified) search. No selection criteria, no description of included vs. excluded articles, no quality appraisal, no systematic analysis Narrative review
Narrative review Other comparison. No quality appraisal
Reports on <5 studies per outcome (incontinence, impotence) which seems invalid. Has performed a Medline + Cochrane database search and a quality assessment, quality assessment not reported on however. No selection criteria, no description of included vs. excluded articles Narrative review
No relevant outcomes; narrative review 179
Reference
physicians should know about prostate cancer. Can Fam Physician, 2008. 54(2): p. 198-203. Khatlani, K., et al., The current state of robot assisted radical prostatectomy. Minerva Urol Nefrol, 2010. 62(2): p. 193-201. Kilminster, S., et al., Predicting erectile function outcome in men after radical prostatectomy for prostate cancer. BJU Int, 2012. 110(3): p. 422-6. Lee, D., O.L. Westney, and R. Wang, Combination surgery for erectile dysfunction and male incontinence. Curr Urol Rep, 2011. 12(6): p. 461-9. Liatsikos, E.N., K. Assimakopoulos, and J.-U. Stolzenburg, Quality of life after radical prostatectomy. Urol. Int., 2008. 80(3): p. 226-30. Loughlin, K.R. and M.M. Prasad, Post-prostatectomy urinary incontinence: a confluence of 3 factors. J Urol, 2010. 183(3): p. 871-7.
McCullough, A., Penile change following radical prostatectomy: size, smooth muscle atrophy, and curve. Curr Urol Rep, 2008. 9(6): p. 492-9. Mendenhall, W.M., et al., Erectile dysfunction after radiotherapy for prostate cancer. Am J Clin Oncol, 2009. 32(4): p. 443-7. Mendenhall, W.M., et al., Is radical prostatectomy the "gold standard" for localized prostate cancer? Am J Clin Oncol, 2010. 33(5): p. 511-5. Michalski, J.M., et al., Radiation dose-volume effects in radiation-induced rectal injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010. 76(3 Suppl): p. S123-9. Mirza, M., T.L. Griebling, and M.W. Kazer, Erectile dysfunction and urinary incontinence after prostate cancer treatment. Semin Oncol Nurs, 2011. 27(4): p. 278-89. Montorsi, F., et al., Best Practices in Robot-assisted Radical Prostatectomy: Recommendations of the Pasadena Consensus Panel. Eur Urol, 2012. 62(3): p. 368-81. Morgan, S.C., et al., Adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy for pathologic T3 or marginpositive prostate cancer: A systematic review and meta-analysis. Radiother. Oncol., 2008. 88(1): p. 1-9. Mottrie, A., et al., Balancing continence function and oncological outcomes during robot-assisted radical prostatectomy (RARP). BJU Int, 2011. 108(6 Pt 2): p. 999-1006. Mulhall, J.P., Defining and reporting erectile function outcomes after radical prostatectomy: challenges and misconceptions. J Urol, 2009. 181(2): p. 462-71.
Murphy, D.G., B.J. Challacombe, and A.J. Costello, Outcomes after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. Asian J Androl, 2009. 11(1): p. 94-9. Ngugi, P.M. and G.A.O. Magoha, The management of early prostate cancer: a review. East Afr Med J, 2007.
Reason(s) for exclusion based on a systematic search Narrative review
Medline search only, no quality appraisal Narrative review
Narrative review
Narrative review based on a systematic (unspecified) search. No selection criteria, no description of included vs. excluded articles, no quality appraisal, no systematic analysis Narrative review
Narrative review
Narrative review
Narrative review
Narrative review
Consensus document. The pertinent reviews that were used in the process have all been evaluated full text here Other comparison
Narrative review that cites outcomes from other reviews
Narrative review based on an (unspecified) Medline search ´ The search was confined to the last 7 years and is by no means meant to be all inclusive´ Narrative review
Narrative review based on a systematic (unspecified) search. No 180
Reference
84(9 Suppl): p. S24-30.
Orvieto, M.A., et al., Erectile dysfunction after robotassisted radical prostatectomy. Expert Rev Anticancer Ther, 2010. 10(5): p. 747-54.
Parsons, J.K. and J.L. Bennett, Outcomes of Retropubic, Laparoscopic, and Robotic-Assisted Prostatectomy. Urology, 2008. 72(2): p. 412-416. Patel, V.R., M.F. Chammas, Jr., and S. Shah, Robotic assisted laparoscopic radical prostatectomy: a review of the current state of affairs. Int J Clin Pract, 2007. 61(2): p. 309-14. Patel, V.R., et al., Critical review of 'pentafecta' outcomes after robot-assisted laparoscopic prostatectomy in high-volume centres. BJU Int, 2011. 108(6 Pt 2): p. 1007-17. Peinemann, F., et al., Permanent interstitial low-doserate brachytherapy for patients with localised prostate cancer: A systematic review of randomised and nonrandomised controlled clinical trials. Eur. Urol., 2011. 60(5): p. 881-893.
Peinemann, F., et al., Low-dose rate brachytherapy for men with localized prostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev., 2011. 7(7): p. CD008871. Phan, J., et al., Late rectal complications after prostate brachytherapy for localized prostate cancer: incidence and management. Cancer, 2009. 115(9): p. 1827-39. Prior, P., et al., Consolidating risk estimates for radiation-induced complications in individual patient: late rectal toxicity. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012. 83(1): p. 53-63. Sairam, K. and P. Dasgupta, Robot assisted radical prostatectomy: current concepts. Minerva Urol Nefrol, 2009. 61(2): p. 115-20. Schostak, M., K. Miller, and M. Schrader, Radical prostatectomy in the 21st century - the gold standard for localized and locally advanced prostate cancer. Frontiers of Radiation Therapy & Oncology, 2008. 41: p. 7-14. Shaida, N. and P.R. Malone, Open versus laparoscopic radical prostatectomy. The case for open radical prostatectomy. Ann R Coll Surg Engl, 2007. 89(2): p. 108-10; discussion 108. Shamliyan, T.A., et al., Prevalence and risk factors of fecal incontinence in community-dwelling men. Reviews in Gastroenterological Disorders, 2009. 9(4):
Reason(s) for exclusion selection criteria, no description of included vs. excluded articles, no quality appraisal, no systematic analysis Unclear selection criteria (´Manuscripts were selected according to their relevance to the current topic (i.e., original articles, number of patients in the series, prospective data collection)´). No quality appraisal, Medline search only No quality appraisal. Outcomes were the risk ratios for incontinence and impotence per treatment modality, and not prevalence or incidence. Narrative review
Other outcome, no QA
SR of randomised and nonrandomised studies comparing lowdose brachytherapie to other treatments. The SR of randomised studies is a duplication of Peineman CDSR 2011 which has more detail and is therefore included. The SR of nonrandomised comparison studies is excluded because this is another type of study design In
Narrative review
On constructing a dose-response gradient for individual patients. Does not contain pertinent outcomes Narrative review
Narrative review
Narrative review
181
Reference
p. E97-110. Smith, J.A., Jr., Radical prostatectomy for low risk carcinoma of the prostate. World J Urol, 2008. 26(5): p. 443-6. Srivastava, A., et al., Robotic-assisted laparoscopic prostatectomy: a critical analysis of its impact on urinary continence. Curr Opin Urol, 2011. 21(3): p. 18594. Stember, D.S. and J.P. Mulhall, The concept of erectile function preservation (penile rehabilitation) in the patient after brachytherapy for prostate cancer. Brachytherapy, 2012. 11(2): p. 87-96. Stolzenburg, J.-U., et al., Evolution of endoscopic extraperitoneal radical prostatectomy (EERPE): technique and outcome. Asian J Androl, 2012. 14(2): p. 278-84. Su, L.-M., Robot-assisted radical prostatectomy: advances since 2005. Curr Opin Urol, 2010. 20(2): p. 130-5. Tal, R., et al., Erectile function recovery rate after radical prostatectomy: A meta-analysis. J. Sex. Med., 2009. 6(9): p. 2538-2546. Valdagni, R., T. Rancati, and C. Fiorino, Predictive models of toxicity with external radiotherapy for prostate cancer: clinical issues. Cancer, 2009. 115(13 Suppl): p. 3141-9. van der Wielen, G.J., J.P. Mulhall, and L. Incrocci, Erectile dysfunction after radiotherapy for prostate cancer and radiation dose to the penile structures: a critical review. Radiother Oncol, 2007. 84(2): p. 107-13. Veldeman, L., et al., Evidence behind use of intensitymodulated radiotherapy: a systematic review of comparative clinical studies. Lancet Oncol., 2008. 9(4): p. 367-375. Wilt, T.J., et al., Systematic review: Comparative effectiveness and harms of treatments for clinically localized prostate cancer. Ann. Intern. Med., 2008. 148(6): p. 435-448. Wittmann, D., et al., The psychosocial aspects of sexual recovery after prostate cancer treatment. Int J Impot Res, 2009. 21(2): p. 99-106. Xylinas, E., A. Dache, and M. Roupret, Is radical prostatectomy a viable therapeutic option in clinically locally advanced (cT3) prostate cancer? BJU Int, 2010. 106(11): p. 1596-600. Xylinas, E., et al., Evaluation of combined oncological and functional outcomes after radical prostatectomy: trifecta rate of achieving continence, potency and cancer control--a literature review. Urology, 2010. 76(5): p. 1194-8.
6427 6428 6429 6430 6431 6432 6433
Reason(s) for exclusion Narrative review
Narrative review
Narrative review
Narrative review
Narrative review
No quality appraisal
Narrative review
Other outcome. Medline search only, no quality appraisal
SR of comparative observational studies (other study design)
Randomised comparisons available in more detail in included Cochrane reviews. No QA for observational studies
No quality appraisal. Medline search only
Narrative review based on a systematic search. No selection criteria, no description of included vs. excluded articles, no quality appraisal
Included studies Three studies were included. Hoofdstuk 6: Prostatectomie Key question
182
6434 6435 6436 6437 6438 6439 6440 6441 6442 6443 6444 6445 6446 6447 6448 6449 6450 6451 6452 6453 6454 6455 6456 6457 6458 6459 6460 6461 6462 6463
Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatkanker - bij behandeling door prostatectomie (met of zonder hormonale therapie) in vergelijking met hormonale therapie alleen? P: prostate cancer, N+M0, primary treatment I: radical prostatectomy +/- hormonal therapy C: hormonal therapy O: primary: survival (all types); secondary: toxicity, quality of life Search strategy Searches were run on May 24 2012 (Pubmed) and May 25 (Embase and Cochrane) for systematic reviews (SRs), randomised controlled trials (RCTs) and observational studies. Pubmed Medline, OVID Embase and the Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) were searched. Detailed search strings are given below. Studies published in Dutch or English, and including 500 lymph node + patients or more were included. Search results Systematic reviews and meta-analyses The Medline search yielded 30 hits, while the Embase search yielded 41 hits. The search in the CDSR yielded 6 Cochrane reviews. Full-text evaluation After merging the 3 search files into 1 file and removal of the duplicates, 52 records were screened on title and abstract. Of these 28 were excluded. The most important reasons for exclusion were that studies had a different focus; were on different populations, interventions or comparisons. Of the remaining 24 studies the full-text was retrieved, mainly for the purpose of reference tracking (all studies were used for reference tracking). Table 4 provides an overview of the evaluation of these studies. Table 5. Overview of reviews evaluated full-text Reference 1
5
10
Antonarakis, E. S., A. L. Blackford, et al. (2007). "Survival in men with nonmetastatic prostate cancer treated with hormone therapy: a quantitative systematic review." J Clin Oncol 25(31): 4998-5008. Bastian, P. J., S. A. Boorjian, et al. (2012). "High-risk prostate cancer: From definition to contemporary management." European Urology 61(6): 10961106. Briganti, A., M. L. Blute, et al. (2009). "Pelvic lymph node dissection in prostate cancer." Eur Urol 55(6): 1251-1265. Chodak, G. W., T. Keane, et al. (2002). "Critical evaluation of hormonal therapy for carcinoma of the prostate." Urology 60(2): 201-208. Harnden, P., M. D. Shelley, et al. (2007). "Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis." Lancet Oncol 8(5): 411-419. Harnden, P., M. D. Shelley, et al. (2008). "Does the extent of carcinoma in prostatic biopsies predict prostate-specific antigen recurrence? A systematic review." Eur Urol 54(4): 728-739. Hegarty, J., P. V. Beirne, et al. (2010). "Radical prostatectomy versus watchful waiting for prostate cancer." Cochrane Database Syst Rev(11): CD006590. Horwich, A. (2004). "Prostate cancer management." Annals of Oncology 15(SUPPL. 4): iv307-iv312. Hutterer, G. C., A. Briganti, et al. (2007). "The Evolution of Staging of Lymph Node Metastases in Clinically Localized Prostate Cancer." EAU-EBU Update Series 5(4): 153-162. Karazanashvili, G. and S. Muller (2007). "Is radical prostatectomy an option in high-risk prostate cancer patients?" Georgian Med News(143): 21-26. Katz, M. S., J. A. Efstathiou, et al. (2010). "The 'CaP Calculator': an online decision support tool for clinically localized prostate cancer." BJU Int 105(10): 1417-1422. Kumar, S., M. Shelley, et al. (2009). "Neo-adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer." Cochrane Database of Systematic Reviews (4)(CD006019).
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Other population
Ex
Other intervention
Ex
Narrative review based on a systematic search On a Gleason grading system
Ex
Other comparison
Ex
On the length of biopsy
Ex
Other population
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
On a decision support tool
Ex
Other comparison
183
Reference Morgan, S. C., C. Walker-Dilks, et al. (2010). "Does the benefit of adjuvant radiotherapy following radical prostatectomy for pathologic T3 or marginpositive prostate cancer extend to all pathologic subgroups? A meta-analysis of the randomized trials." International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1): S29-S30. Mottet, N., J. Bellmunt, et al. (2011). "EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer." European Urology 59(4): 572-583.
15
20
24
6464 6465 6466 6467
Ng, J., A. Mahmud, et al. (2010). "Prognostic significance of lymphovascular invasion in radical prostatectomy specimens." Radiotherapy and Oncology 96: S50. Ng, J., A. Mahmud, et al. (2012). "Prognostic significance of lymphovascular invasion in radical prostatectomy specimens." BJU Int. Nilsson, S., B. J. Norlen, et al. (2004). "A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer." Acta Oncologica 43(4): 316-381. Peinemann, F., U. Grouven, et al. (2011). "Low-dose rate brachytherapy for men with localized prostate cancer." Cochrane Database Syst Rev(7): CD008871. Schroder, F. H. (2007). "Early versus delayed endocrine therapy for prostate cancer." Endocrine-Related Cancer 14(1): 1-11. Shelley, M., T. J. Wilt, et al. (2007). "Cryotherapy for localised prostate cancer." Cochrane Database Syst Rev(3): CD005010. Smith, J. (2009). "Commentary on Pelvic Lymph Node Dissection in Prostate Cancer. Briganti A, Blute ML, Eastham JH, Graefen M, Heidenreich A, Karnes JR, Montorsi F, Studer UE, Department of Urology, Vita-Salute University, Milan, Italy." Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 27(6): 695. Van Poppel, H. and S. Joniau (2008). "An analysis of radical prostatectomy in advanced stage and high-grade prostate cancer." Eur Urol 53(2): 253-259. Verhagen, P. C., F. H. Schroder, et al. (2010). "Does local treatment of the prostate in advanced and/or lymph node metastatic disease improve efficacy of androgen-deprivation therapy? A systematic review." Eur Urol 58(2): 261269. Yossepowitch, O. and J. A. Eastham (2008). "Radical prostatectomy for highrisk prostate cancer." World J Urol 26(3): 219-224.
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Part of the EUA guidelines. The full guideline (Heidenreich 2012) was used for reference tracking On the prognostic value of lymphatic invasion
Ex
Ex
Other intervention
Ex
On the prognostic value of lymphatic invasion Other patient groups or no control group Other population
Ex
Narrative review
Ex
Other comparison
Ex
Commentary
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review based on a systematic search
Ex
Narrative review
Ex
Randomized controlled trials The Medline search yielded 610 hits, while the Embase search yielded 354 hits.
184
6468 6469 6470 6471 6472 6473 6474 6475 6476 6477 6478 6479
Full-text evaluation After merging the 2 search files into 1 file and removal of the duplicates, 857 hits were screened on title and abstract. Of these, 833 were excluded. The most important reasons for exclusion were that studies had a different focus (concerned with e.g. on DNA or molecular aspects of prostate carcinoma, anesthesia, screening, diagnosis); were on a different intervention, had no control group or a different control group or involved other patients. Of the remaining 24 studies, the full-text was retrieved, mainly for the reason of reference tracking (all studies were used for reference tracking). Table 6 provides an overview of the evaluation of these studies.
Table 6. Overview of full-text evaluated RCTs Reference 1
5
10
15
20
Alibhai, S. M. H. and S. Gogov (2005). "Radical prostatectomy for early prostate cancer improves long term survival." Cancer Treatment Reviews 31(8): 640-643. Aus, G., D. Robinson, et al. (2005). "Survival in prostate carcinoma - Outcomes from a prospective, population-based cohort of 8887 men with up to 15 years of follow-up: Results from three counties in the population-based national prostate cancer registry of Sweden." Cancer 103(5): 943-951. Berglund, R. K., J. S. Jones, et al. (2006). "Radical prostatectomy as primary treatment modality for locally advanced prostate cancer: A prospective analysis." Urology 67(6): 1253-1256. Bill-Axelson, A., L. Holmberg, et al. (2008). "Radical prostatectomy versus watchful waiting in localized prostate cancer: the Scandinavian prostate cancer group-4 randomized trial." J Natl Cancer Inst 100(16): 1144-1154. Bill-Axelson, A., L. Holmberg, et al. (2011). "Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer." N Engl J Med 364(18): 1708-1717. Cooperberg, M. R., A. J. Vickers, et al. (2010). "Comparative risk-adjusted mortality outcomes after primary surgery, radiotherapy, or androgen-deprivation therapy for localized prostate cancer." Cancer 116(22): 5226-5234. Davis, J. W., M. E. Shaves, et al. (2004). "Contemporary management of prostate cancer with lethal potential." Oncology (Williston Park) 18(7): 811-820; discussion 820-814, 829-832. Dirix, P., K. Haustermans, et al. (2006). "The role of whole pelvic radiotherapy in locally advanced prostate cancer." Radiotherapy and Oncology 79(1): 1-14. Grimm, M. O., S. Kamphausen, et al. (2002). "Clinical outcome of patients with lymph node positive prostate cancer after radical prostatectomy versus androgen deprivation." Eur Urol 41(6): 628-634; discussion 634. Grubb, R. L. and A. S. Kibel (2010). "High-risk localized prostate cancer: role of radical prostatectomy." Curr Opin Urol 20(3): 204-210. Halabi, S., N. J. Vogelzang, et al. (2007). "The impact of prior radical prostatectomy in men with metastatic castration recurrent prostate cancer: a pooled analysis of 9 Cancer and Leukemia Group B Trials." J Urol 177(2): 531-534.
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Ex
No separate analysis for lymph node + patients No control group
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
82 patients
Ex
Narrative review
Ex
Other population
Hellman, S. and R. R. Weichselbaum (2005). "Importance of local control in an era of systematic therapy." Nature Clinical Practice Oncology 2(2): 60-61. Hurwitz, M. D., D. Schultz, et al. (2006). "Radical prostatectomy for high-grade prostate cancer." Urology 68(2): 367-370. Iversen, P., M. P. Wirth, et al. (2004). "Is the efficacy of hormonal therapy affected by lymph node status? data from the bicalutamide (Casodex) Early Prostate Cancer program." Urology 63(5): 928-933. Johansson, E., G. Steineck, et al. (2011). "Long-term quality-of-life outcomes after radical prostatectomy or watchful waiting: the Scandinavian Prostate Cancer Group-4 randomised trial." Lancet Oncol 12(9): 891-899. Johnstone, P. A., K. C. Ward, et al. (2006). "Radical prostatectomy for clinical T4 prostate cancer." Cancer 106(12): 2603-2609. Kawakami, J., J. E. Cowan, et al. (2006). "Androgen-deprivation therapy as primary treatment for localized prostate cancer: data from Cancer of the Prostate Strategic Urologic Research Endeavor (CaPSURE)." Cancer 106(8): 1708-1714. Lin, D. W., M. Porter, et al. (2009). "Treatment and survival outcomes in young men diagnosed with prostate cancer: a Population-based Cohort Study." Cancer 115(13): 2863-2871.
Ex
No separate analysis for lymph node + patients Narrative review
Ex
No control group
Ex
Other comparison
Ex
Other population
Ex
77 patients
Ex
Other population
Ex
Rogers, C. (2003). "Re: Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure?" J Urol 170(5): 1955; author reply 1955-1956. Soloway, M. and M. Roach, 3rd (2005). "Prostate cancer progression after therapy of primary curative intent: a review of data from prostate-specific antigen era." Cancer 104(11): 2310-2322.
Ex
No separate analysis for lymph node + patients Letter
Ex
Other comparison
185
Reference
24
6480 6481 6482 6483 6484 6485 6486 6487 6488 6489 6490 6491
Swanson, G., I. Thompson, et al. (2006). "Metastatic Prostate Cancer-Does Treatment of the Primary Tumor Matter?" Journal of Urology 176(4): 1292-1298. Thurairaja, R., J. Osborn, et al. (2006). "Radical prostatectomy with positive surgical margins: How are patients managed?" BJU International 97(3): 445-450. Wiegand, L. R., M. Hernandez, et al. (2011). "Surgical management of lymph-nodepositive prostate cancer: improves symptomatic control." BJU Int 107(8): 1238-1242. Yossepowitch, O. and J. A. Eastham (2008). "Role of radical prostatectomy in the treatment of high-risk prostate cancer." Curr Urol Rep 9(3): 203-210.
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Narrative review
Ex
192 patients
Ex
Narrative review
Narrative review
Observational studies Full-text evaluation The Medline search yielded 2115 hits, while the Embase search yielded 2661 hits. After merging the 2 search files into 1 file and removal of the duplicates, 3664 hits were screened on title and abstract. Of these, 3619 were excluded. The most important reasons for exclusion were that studies were on other interventions or comparisons or in other populations. Of the remaining 45 studies the full text was retrieved, mainly for the purpose of reference tracking (all studies were used for reference tracking) (table 7). Table 7. Overview of observational studies, evaluated full-text Reference 1
5
10
15
Adams, J. and L. Cheng (2011). "Lymph node-positive prostate cancer: current issues, emerging technology and impact on clinical outcome." Expert Rev Anticancer Ther 11(9): 1457-1469. Aus, G., K. Nordenskjold, et al. (2003). "Prognostic factors and survival in nodepositive (N1) prostate cancer - A prospective study based on data from a Swedish population-based cohort." European Urology 43(6): 627-631. Bastian, P. J., A. Buchner, et al. (2009). "Improved survival in prostate cancer patients with positive lymph nodes during radical prostatectomy - The advantage of completed surgery." Journal of Urology 1): 573. Bastian, P. J., J. Engel, et al. (2009). "Survival in prostate cancer patients with positive lymph nodes during radical prostatectomy-the advantage of completed surgery." European Urology, Supplements 8 (4): 250. Brunk, D. (2011). "Radiotherapy aids survival in clinically staged, node+ prostate Ca." Oncology Report(JANUARY): 25. Dorin, R., S. Daneshmand, et al. (2011). "Outcomes of patients with lymph node positive disease following open radical retropubic prostatectomy for clinically localized prostate cancer." Journal of Urology 1): e259. Engel, J., P. J. Bastian, et al. (2010). "Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer." Eur Urol 57(5): 754-761. Engel, J., D. Holzel, et al. (2010). "Reply to XiaoJian Qin and DingWei Ye's letter to the editor re: Jutta Engel, Patrick J. Bastian, Helmut Baur, et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. Eur Urol 2010;57:754-61." European Urology 58(4): e44. Fleischmann, A., S. Schobinger, et al. (2008). "Prognostic factors in lymph node metastases of prostatic cancer patients: the size of the metastases but not extranodal extension independently predicts survival." Histopathology 53(4): 468475. Froehner, M., R. Koch, et al. (2012). "Lymph node positive prostate cancer: Which factors predict survival?" Journal of Urology 1): e312. Gallina, A., A. Briganti, et al. (2012). "A single positive lymph node has no detrimental effect on survival of patients with prostate cancer treated with extended pelvic lymph node dissection. Results of a matched controlled analysis." Journal of Urology 1): e314-e315. Gnanapragasam, V. J., M. D. Mason, et al. (2012). "The role of surgery in high-risk localised prostate cancer." BJU International 109(5): 648-658. Gomella, L. G. (2010). "Re: Survival benefit of radical prostatectomy in lymph nodepositive patients with prostate cancer." Eur Urol 57(5): 915-916. Hadley, J., K. R. Yabroff, et al. (2010). "Comparative effectiveness of prostate cancer treatments: evaluating statistical adjustments for confounding in observational data." J Natl Cancer Inst 102(23): 1780-1793. Hakenberg, O. W., M. Frohner, et al. (2006). "Treatment of locally advanced prostate cancer--the case for radical prostatectomy." Urol Int 77(3): 193-199. Hamstra, D. A., J. M. Michalski, et al. (2010). "Do not count out external-beam radiation therapy for high-risk prostate cancer." Journal of Clinical Oncology 28(28):
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
181 patients
Narrative review
In
In
Ex
Ex
In
Interview with Dr. Tward (Tward 2010) No control group
Ex
See also editorial Studer 2010 Letter
Ex
No control group
Ex
Other comparison
Ex
No control group
Ex
Narrative review
Ex
Commentary
Ex
Ex
No separate analysis of lymph node + patients Narrative review
Ex
Other comparison
186
Reference
20
25
30
35
40
e518-e519. Heidenreich, A. (2011). "Role of radical prostatectomy in locally advanced prostate cancer." Critical Reviews in Oncology/Hematology 78: S11-S14. Higuchi, T., R. Breau, et al. (2011). "Outcomes of patients with pathologic lymph node metastases treated with radical prostatectomy; the prognostic value of preoperative radiographic lymphadenopathy." Journal of Urology 1): e357-e358. Higuchi, T. T., R. H. Breau, et al. (2011). "Outcomes of patients with clinical lymphadenopathy treated with radical prostatectomy." Journal of Clinical Oncology. Conference 29(7 SUPPL. 1). Hofer, M. D., R. Kuefer, et al. (2006). "Prognostic factors in lymph node-positive prostate cancer." Urology 67(5): 1016-1021. Johnstone, P. A. S., R. H. Riffenburgh, et al. (2007). "Applying Population Dynamics Modeling to Patients With Lymph Node Positive Prostate Cancer." Journal of Urology 178(5): 1952-1956. Jonsson, E., H. P. Sigbjarnarson, et al. (2006). "Adenocarcinoma of the prostate in Iceland: a population-based study of stage, Gleason grade, treatment and long-term survival in males diagnosed between 1983 and 1987." Scand J Urol Nephrol 40(4): 265-271. Khurana, K., A. Stephenson, et al. (2011). "Overall survival (OS) and prostate cancer-specific mortality (PCSM) among contemporary men with screen-detected, localized prostate cancer managed by active surveillance (AS) versus definitive local therapy." Journal of Urology 1): e585. Lowrance, W. T., E. B. Elkin, et al. (2012). "Locally advanced prostate cancer: a population-based study of treatment patterns." BJU Int 109(9): 1309-1314. Nishimura, K., Y. Kobayashi, et al. (2008). "Comparison of health related quality of life between hormone therapy and radical prostatectomy for clinically localized and locally advanced prostate cancer in Japanese males." Current Urology 2(3): 150156. Oderda, M., S. Joniau, et al. (2012). "Debulking surgery in the setting of very highrisk prostate cancer scenarios." BJU Int. Pollack, A., E. M. Horwitz, et al. (2003). "Treatment of prostate cancer with regional lymph node (N1) metastasis." Semin Radiat Oncol 13(2): 121-129. Qin, X. and D. Ye (2010). "Re: Jutta Engel, Patrick J. Bastian, Helmut Baur, et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer. Eur Urol 2010;57:754-61." Eur Urol 58(4): e43; author reply e44. Schmitges, J., Q. D. Trinh, et al. (2011). "Surgery for high-risk localized prostate cancer." Therapeutic Advances in Urology 3(4): 173-182. Schulman, C. C., J. Irani, et al. (2010). "Androgen-deprivation therapy in prostate cancer: A European expert panel review." European Urology, Supplements 9(7): 675-691. Steuber, T., F. Beier, et al. (2010). "More evidence that local treatment matters: An updated survival analysis of radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy (PLND) (PT2-4) versus plnd alone (PTX) in men with lymph node positive disease." European Urology, Supplements 9 (2): 74. Steuber, T., L. Budaus, et al. (2011). "Radical prostatectomy improves progressionfree and cancer-specific survival in men with lymph node positive prostate cancer in the prostate-specific antigen era: a confirmatory study." BJU Int 107(11): 1755-1761. Studer, U. E., L. Collette, et al. (2010). "Can radical prostatectomy benefit patients despite the presence of regional metastases?" Eur Urol 57(5): 762-763; author reply 763-765. Swanson, G. P., M. W. Riggs, et al. (2008). "Long-term outcome for lymph nodepositive prostate cancer." Prostate Cancer Prostatic Dis 11(2): 198-202. Swanson, G. P., I. M. Thompson, et al. (2006). "Current status of lymph nodepositive prostate cancer: Incidence and predictors of outcome." Cancer 107(3): 439450. Swanson, G. P., I. M. Thompson, et al. (2006). "Treatment options in lymph nodepositive prostate cancer." Cancer 106(12): 2531-2539. Tai, P. and M. Crichlow (2003). "Practical aspects of surgical treatment for prostate cancer." Nowotwory 53(4): 377-388. Thalmann, G. N. (2009). "Positive Lymph Nodes at Lymphadenectomy for Prostate Cancer: Where Do We Set the Tiller?" European Urology 55(2): 271-272. Tward, J. D. and D. C. Shrieve (2010). "Radiotherapy is correlated with superior survival in clinically node positive prostate cancer." International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1): S31. Tward, J. D. and D. C. Shrieve (2011). "Correlation of radiotherapy with causespecific and overall survival in clinically node-positive prostate cancer." Journal of Clinical Oncology. Conference 29(7 SUPPL. 1). Van Andel, G. and K. H. Kurth (2003). "The impact of androgen deprivation therapy on health related quality of life in asymptomatic men with lymph node positive prostate cancer." European Urology 44(2): 209-214. Van Poppel, H., S. Joniau, et al. (2007). "Surgery alone for advanced prostate
In/Excluded
Reason(s)
Ex
Narrative review
Ex
Other comparison
Ex
Other comparison
Ex
No control group
Ex
Other outcome
Ex
Other patient groups
Ex
Other patient group
Ex
Other patient group Other patient group
Ex
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Comment
Ex
Narrative review
Ex
Expert panel review
Ex
158 patients
Ex
158 patients
Ex
Narrative review
Ex
86 patients
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Comment
In
For question 2b
In
For question 2b
Ex
Other comparison
Ex
Narrative review
187
Reference
45
6492 6493 6494 6495 6496 6497 6498 6499 6500 6501 6502 6503 6504 6505 6506 6507 6508 6509 6510 6511 6512 6513 6514 6515 6516 6517 6518 6519 6520 6521 6522 6523 6524 6525 6526 6527 6528
cancer?" European Journal of Cancer, Supplement 5(5): 157-169. Warde, N. (2010). "Prostate cancer: Should radical prostatectomy be abandoned in patients with lymph-node-positive prostate cancer?" Nat Rev Urol 7(6): 301. Wirth, M. P., O. W. Hakenberg, et al. (2007). "Optimal treatment of locally advanced prostate cancer." World J Urol 25(2): 169-176. Zhou, E. H., R. J. Ellis, et al. (2009). "Radiotherapy and survival in prostate cancer patients: a population-based study." Int J Radiat Oncol Biol Phys 73(1): 15-23.
In/Excluded
Reason(s)
Ex
Comment
Ex
Narrative review
Ex
Not specified per lymph node + patients
Included studies One study, described in three reports, was included for quality appraisal and data extraction. One study, described in two reports, was retained for the key question considering EBRT. Hoofdstuk 6: uitwendige radiotherapie Key question Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatkanker - bij behandeling door EBRT met hormonale therapie in vergelijking met hormonale therapie alleen? P: prostate cancer, N+M0, primary treatment I: EBRT (External Beam Radiation Therapy), +/- hormonal therapy C: hormonal therapy O: primary: survival (all types); secondary: toxicity, quality of life Search strategy Searches were run on May 25 for systematic reviews (SRs), randomised controlled trials (RCTs) and observational studies. Pubmed Medline, OVID Embase and the Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) were searched. Detailed search strings are given below. Studies published in Dutch or English, and including 500 lymph node + patients or more were included. 4.Search results Systematic reviews and meta-analyses The Medline search yielded 22 hits, while the Embase search yielded 46 hits. The search in the CDSR yielded 5 Cochrane reviews. Full-text evaluation After merging the 3 search files into 1 file and removal of the duplicates, 56 records were screened on title and abstract. Of these 44 were excluded. The most important reasons for exclusion were that studies were on other interventions or populations. Of the remaining 12 studies, the full-text was retrieved, mainly for the purpose of reference tracking (all studies were used for reference tracking). Table 8 provides an overview of the evaluation of these studies. Table 8. Overview of reviews evaluated full-text Reference 1
Akduman, B. and E. D. Crawford (2003). "The management of high risk prostate cancer." J Urol 169(6): 1993-1998. Antonarakis, E. S., A. L. Blackford, et al. (2007). "Survival in men with nonmetastatic prostate cancer treated with hormone therapy: a quantitative systematic review." J Clin Oncol 25(31): 4998-5008. Bastian, P. J., S. A. Boorjian, et al. (2012). "High- risk prostate cancer: From definition to contemporary management." European Urology 61(6): 1096-1106. Hamstra, D. A., K. Bae, et al. (2011). "Older age predicts decreased metastasis and prostate cancer-specific death for men treated with radiation therapy: meta- analysis
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Other populations and/or comparisons Narrative review based on a systematic search Other comparisons
Ex
Ex
Narrative review
188
Reference
5
10
12
6529 6530 6531 6532 6533 6534 6535 6536 6537 6538 6539 6540
of radiation therapy oncology group trials." Int J Radiat Oncol Biol Phys 81(5): 12931301. Horwich, A. (2004). "Prostate cancer management." Annals of Oncology 15(SUPPL. 4): iv307- iv312. Karazanashvili, G. and S. Muller (2007). "Is radical prostatectomy an option in highrisk prostate cancer patients?" Georgian Med News(143): 21-26. Kumar, S., M. Shelley, et al. (2006). "Neo- adjuvant and adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate cancer." Cochrane Database Syst Rev(4): CD006019. Mottet, N., J. Bellmunt, et al. (2011). "EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration- resistant prostate cancer." European Urology 59(4): 572-583. Nilsson, S., B. J. Norlen, et al. (2004). "A systematic overview of radiation therapy effects in prostate cancer." Acta Oncologica 43(4): 316-381. Schroder, F. H. (2007). "Early versus delayed endocrine therapy for prostate cancer." Endocrine- Related Cancer 14(1): 1-11. Shelley, M. D., S. Kumar, et al. (2009). "A systematic review and meta- analysis of randomised trials of neo- adjuvant hormone therapy for localised and locally advanced prostate carcinoma." Cancer Treat Rev 35(1): 9-17. Verhagen, P. C., F. H. Schroder, et al. (2010). "Does local treatment of the prostate in advanced and/or lymph node metastatic disease improve efficacy of androgen deprivation therapy? A systematic review." Eur Urol 58(2): 261-269.
In/Excluded
Reason(s)
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Other comparisons
Ex
Summary of a guideline
Ex
Other patients or no control group Narrative review
Ex Ex
Other patient groups
Ex
Other population or comparisons
Randomized controlled trials The Medline search yielded 688 hits, while the Embase search yielded 488 hits.
Full-text evaluation After merging the 2 search files into 1 file and removal of the duplicates, 1027 hits were screened on title and abstract. Of these, 1005 were excluded. The most important reasons for exclusion were that studies were on different interventions or comparisons, on different populations or were different study types. Of the remaining 22 studies, the full-text was retrieved, including studies requested for reference tracking (all studies were used for reference tracking). Table 9 provides an overview of the evaluation of these studies.
Table 9. Overview of full-text evaluated RCTs Reference 1
5
10
Eble, M. J. and U. Maurer (2002). "Is radiotherapy of pelvic lymph nodes successful in prostate cancer?" Frontiers of radiation therapy and oncology 36: 43-48. Elliott, S. P., S. L. Jarosek, et al. (2011). "Three-dimensional external beam radiotherapy for prostate cancer increases the risk of hip fracture." Cancer 117(19): 4557-4565. Giordano, S. H., Y. F. Kuo, et al. (2008). "Limits of observational data in determining outcomes from cancer therapy." Cancer 112(11): 2456-2466. Goldner, G. and R. Potter (2008). Radiotherapy in lymph node positive prostate cancer patients - A potential cure? Single institutional experience regarding outcome and side effects. Controversies in the Treatment of Prostate Cancer: 10th International Symposium on Special Aspects of Radiotherapy. L. Moser, W. Hinkelbein, M. Schostak and K. Miller, S. Karger AG: 68-76. Hernes, E., A. Kyrdalen, et al. (2010). "Initial management of prostate cancer: first year experience with the Norwegian National Prostate Cancer Registry." BJU Int 105(6): 805-811; discussion 811. Herrador, V. J. and L. Martinez-Pineiro (2011). "Contemporary role of endocrine treatment in patients with localized or locally advanced prostate cancer: A review." Current Cancer Therapy Reviews 7(3): 201-214. Hobdy, E. M., N. Q. Shafi, et al. (2004). "Prostate cancer metastasis to supraclavicular lymph node." Clin Adv Hematol Oncol 2(4): 223-224; discussion 224. Iversen, P., J. E. Johansson, et al. (2004). "Bicalutamide (150 mg) versus placebo as immediate therapy alone or as adjuvant to therapy with curative intent for early nonmetastatic prostate cancer: 5.3-year median followup from the Scandinavian Prostate Cancer Group Study Number 6." J Urol 172(5 Pt 1): 1871-1876. Iversen, P., D. G. McLeod, et al. (2010). "Antiandrogen monotherapy in patients with localized or locally advanced prostate cancer: final results from the bicalutamide Early Prostate Cancer programme at a median follow-up of 9.7 years." BJU Int 105(8): 10741081. Jani, A. B. (2006). "Management strategies for locally advanced prostate cancer." Drugs Aging 23(2): 119-129. Lu-Yao, G. L., P. C. Albertsen, et al. (2008). "Survival following primary androgen
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Other population
Ex
Ex
On methodological issue No control group
Ex
Other outcomes
Ex
Other patients
Ex
Other comparisons
Ex
Narrative review
Ex
Other
Narrative review
189
Reference
15
20
22
6541 6542 6543 6544 6545 6546 6547 6548 6549 6550 6551 6552 6553
deprivation therapy among men with localized prostate cancer." JAMA 300(2): 173181. McLeod, D. G., P. Iversen, et al. (2006). "Bicalutamide 150 mg plus standard care vs standard care alone for early prostate cancer." BJU Int 97(2): 247-254. Nguyen, P. L. and A. V. D'Amico (2008). "Targeting pelvic lymph nodes in men with intermediate- and high-risk prostate cancer despite two negative randomized trials." J Clin Oncol 26(12): 2055-2056; author reply 2056-2057. Penson, D. F. (2007). "Survival associated with treatment vs. observation of localized prostate cancer in elderly men. Wong YN, Mitra N, Hudes G, Localio R, Schwartz JS, Wan F, Montagnet C, Armstrong K, Division of Population Science, Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA." Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 25(5): 440-441. Roach, M. (2004). "Neoadjuvant hormonal therapy in men being treated with radiotherapy for localized prostate cancer." Rev Urol 6 Suppl 8: S24-31. Solberg, A., O. A. Haugen, et al. (2011). "Residual prostate cancer in patients treated with endocrine therapy with or without radical radiotherapy: a side study of the SPCG-7 randomized trial." Int J Radiat Oncol Biol Phys 80(1): 55-61. Wang, D. and C. Lawton (2008). "Pelvic Lymph Node Irradiation for Prostate Cancer: Who, Why, and When?" Seminars in Radiation Oncology 18(1): 35-40. Warde, P., M. Mason, et al. (2011). "Combined androgen deprivation therapy and radiation therapy for locally advanced prostate cancer: a randomised, phase 3 trial." Lancet 378(9809): 2104-2111. Wirth, M., P. Iversen, et al. (2002). "Immediate therapy in early prostate cancer: Results from the bicalutamide ('Casodex') EPC programme." European Urology, Supplement 1(7): 20-25. Wirth, M., C. Tyrrell, et al. (2005). "Bicalutamide ('Casodex') 150 mg in addition to standard care in patients with nonmetastatic prostate cancer: updated results from a randomised double-blind phase III study (median follow-up 5.1 y) in the early prostate cancer programme." Prostate Cancer Prostatic Dis 8(2): 194-200. Wirth, M. P., W. A. See, et al. (2004). "Bicalutamide 150 mg in addition to standard care in patients with localized or locally advanced prostate cancer: results from the second analysis of the early prostate cancer program at median followup of 5.4 years." J Urol 172(5 Pt 1): 1865-1870. Wu, R. Y., G. M. Wang, et al. (2011). "The feasibility and safety of high-intensity focused ultrasound combined with low-dose external beam radiotherapy as supplemental therapy for advanced prostate cancer following hormonal therapy." Asian J Androl 13(3): 499-504.
In/Excluded
Reason(s) population
Ex Ex
Other comparison Correspondence
Ex
Summary of another study
Ex
Narrative review
Ex
Other population
Ex
Narrative review
Ex
Other population
Ex
Other comparisons
Ex
Other comparisons
Ex
Other comparisons
Ex
Other patients
Observational studies Full-text evaluation The Medline search yielded 1099 hits, while the Embase search yielded 1441 hits. After merging the 2 search files into 1 file and removal of the duplicates, 2156 hits were screened on title and abstract. Of these, 2138 were excluded. The most important reasons for exclusion were that studies were on different interventions or comparisons, or on different patients. Of the remaining 18 studies the full text was retrieved, mainly for the purpose of reference tracking (all studies were used for reference tracking). 18 studies were evaluated full-text (table 10). NB: 3 studies with <100 patients now excluded Table 10. Overview of observational studies, evaluated full-text Reference 1
5
Armstrong, A. J. (2011). "Radiotherapy aids survival in clinically staged, node+ prostate Ca: Commentary." Oncology Report(JANUARY): 25. Briganti, A., F. K. Chun, et al. (2008). "Is Node-Positive Prostate Cancer Always a Systemic Disease?" European Urology 54(2): 243-246. Da Pozzo, L. F., C. Cozzarini, et al. (2009). "Long-term follow-up of patients with prostate cancer and nodal metastases treated by pelvic lymphadenectomy and radical prostatectomy: the positive impact of adjuvant radiotherapy." Eur Urol 55(5): 1003-1011. Elliott, S. P., M. V. Meng, et al. (2007). "Incidence of urethral stricture after primary treatment for prostate cancer: data From CaPSURE." J Urol 178(2): 529-534; discussion 534. Hamstra, D. A., J. M. Michalski, et al. (2010). "Do not count out external-beam radiation therapy for high-risk prostate cancer." Journal of Clinical Oncology 28(28): e518-e519. Hernes, E., A. Kyrdalen, et al. (2010). "Initial management of prostate cancer: First
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Narrative review
Ex
No control group
Ex
Other population
Ex
Comment
Ex
Other patient
Comment
190
Reference
10
15
18
6554 6555 6556 6557 6558 6559 6560 6561 6562 6563 6564 6565 6566 6567 6568 6569 6570 6571 6572 6573 6574 6575 6576 6577
year experience with the Norwegian National Prostate Cancer Registry." BJU International 105(6): 805-811. Hoffman, R. M., M. J. Barry, et al. (2006). "Health Outcomes in Older Men with Localized Prostate Cancer: Results from the Prostate Cancer Outcomes Study." American Journal of Medicine 119(5): 418-425. Huang, G. J., N. Sadetsky, et al. (2010). "Health related quality of life for men treated for localized prostate cancer with long-term followup." J Urol 183(6): 2206-2212. Jay, A. P. M., C. Pinnoock, et al. (2012). "Poorly differentiated low PSA prostate cancer: Evaluation of survival and treatment outcomes." BJU International 109: 14. Khurana, K., A. Stephenson, et al. (2011). "Overall survival (OS) and prostate cancer-specific mortality (PCSM) among contemporary men with screen-detected, localized prostate cancer managed by active surveillance (AS) versus definitive local therapy." Journal of Urology 1): e585. Mason, M. D., P. R. Warde, et al. (2010). "Intergroup randomized phase 3 study of androgen deprivation therapy (ADT) + radiation therapy (RT) in locally advanced prostate cancer (CAP) (NCIC-CTG, SWOG, MRC-UK, and int: T94-0110; NCT00002633)." International Journal of Radiation Oncology Biology Physics 1): S2. Merglen, A., F. Schmidlin, et al. (2007). "Short- and long-term mortality with localized prostate cancer." Arch Intern Med 167(18): 1944-1950. Milecki, P. (2011). "Comparison of hormone therapy alone with hormone therapy combined with radiotherapy for high-risk prostate cancer patients." Radiotherapy and Oncology 99: S379-S380. Ojha, R. P., L. A. Fischbach, et al. (2010). "Acute myeloid leukemia incidence following radiation therapy for localized or locally advanced prostate adenocarcinoma." Cancer Epidemiol 34(3): 274-278. Penson, D. F. (2006). "Health outcomes in older men with localized prostate cancer: Results from the Prostate Cancer Outcomes Study. Hoffman RM, Barry MJ, Stanford JL, Hamilton AS, Hunt WC, Collins MM, Medicine Service, New Mexico VA Health Care System, Albuquerque, NM." Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 24(5): 457. Raldow, A. C., C. J. Presley, et al. (2012). "The relationship between clinical benefit and receipt of curative therapy for prostate cancer." Arch Intern Med 172(4): 362363. Stattin, P., E. Holmberg, et al. (2010). "Outcomes in localized prostate cancer: National Prostate Cancer Register of Sweden follow-up study." J Natl Cancer Inst 102(13): 950-958. Thompson, I. M., C. M. Tangen, et al. (2009). "Is there a standard of care for pathologic stage T3 prostate cancer?" J Clin Oncol 27(18): 2898-2899.
In/Excluded
Reason(s) group
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other population
Ex
Other comparisons
Ex
Editorial
Included studies One study, described in two articles, was included for quality appraisal and data extraction (see 2a). Hoofdstuk 8: Bisfosfonaten Key question a. Wat is - bij patiënten met castratie resistente prostaatkanker met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten (ZA, APD of CL) en denosumab (in vergelijking met placebo) op preventie en reductie van ‘skeletal related events’, pijn, morbiditeit en mortaliteit? b. Wat is - bij patiënten met castratie resistente prostaatkanker met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten (alleen ZA) - in vergelijking met denosumab - op preventie en reductie van ‘skeletal related events’, pijn, morbiditeit en mortaliteit? P: Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC), metastatic to the skeleton (M+) (CRPC is in de Nederlandse setting bijna altijd/99% CRPC én M+. In de US is een nieuwe groep ontstaan door zeer vroege hormonale therapie: CRPC M0) I: Bone targeted therapies: bisphosphonates (BP: zoledronic acid [ZA], pamidronate [APD], clodronate [CL]) and denosumab (DEN) C: Placebo versus BP (ZA, APD, CL) or DEN; BP (ZA) versus DEN O: Reduction or prevention of SRE’s, pain, morbidity, mortality by intervention Searches were limited to studies published in English or Dutch, from 2002 up to May 11 2012 Search strategy 191
6578 6579 6580 6581 6582 6583 6584 6585 6586 6587 6588 6589 6590 6591 6592 6593 6594 6595 6596
Searches were run on May 11 2012 for systematic reviews (SRs) and randomised controlled trials (RCTs). Pubmed Medline, OVID Embase and the Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) were searched. Detailed search strings are given below. Systematic reviews and narrative reviews based on a systematic search were used to source older references. Search results Systematic reviews and meta-analyses The Medline search yielded 15 hits, while the Embase search yielded 77 hits. The search in the CDSR yielded 2 Cochrane reviews. Full-text evaluation After merging the 3 search files into 1 file and removal of the duplicates, 79 records were screened on title and abstract. Of these 45 were excluded. The most important reasons for exclusion were that studies were on different patients, interventions or outcomes. Of the remaining 34 studies, the full-text was retrieved. Table 11 provides an overview of the evaluation of these studies. Table 11. Overview of reviews evaluated full-text Reference 1
5
10
High-quality evidence in oncology from 18th May to 15th June 2004: A summary. Cancer Treatment Reviews. 2004;30(8):721-3 Bayes M, Rabasseda X, Prous JR. Gateways to Clinical Trials. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. 2004;26(9):723-53 Beltran H, Beer TM, Carducci MA, De Bono J, Gleave M, Hussain M, et al. New therapies for castration-resistant prostate cancer: Efficacy and safety. European Urology. 2011;60(2):279-90 Berry S, Waldron T, Winquist E, Lukka H. The use of bisphosphonates in men with hormone-refractory prostate cancer: a systematic review of randomized trials. Can J Urol. 2006;13(4):3180-8 Burkiewicz JS, Scarpace SL, Bruce SP. Denosumab in osteoporosis and oncology. Ann Pharmacother. 2009;43(9):1445-55 Campbell-Baird C, Polderdijk H, Kofler C, Zhou L, Yeh H, Braun A. Comparing the incidence of acute phase reactions in patients with advanced cancer or multiple myeloma (MM) following treatment with denosumab or zoledronic acid (ZA): Results from a metaanalysis of two phase 3 randomized trials. Supportive Care in Cancer. 2010;18:S77 Chi KN, Bjartell A, Dearnaley D, Saad F, Schroder FH, Sternberg C, et al. Castration-resistant Prostate Cancer: From New Pathophysiology to New Treatment Targets. European Urology. 2009;56(4):594-605 Clarke NW. Management of the Spectrum of Hormone Refractory Prostate Cancer. European Urology. 2006;50(3):428-39 Crawford ED. Skeletal complications in men with prostate cancer: Effects on quality-of-life outcomes throughout the continuum of care. European Urology, Supplements. 2004;3(5 SPEC. ISS.):10-5 Gomella LG. Contemporary use of hormonal therapy in prostate cancer: Managing complications and addressing quality-of-life issues. BJU International. 2007;99(SUPPL. 1):25-9 Graham JD. Chemotherapy for metastatic disease: Current status. Clinical Oncology. 2005;17(7):572-8 Hei YJ. Future directions for zoledronic acid and new agents for the treatment of bone metastases. European Urology, Supplements. 2004;3(5 SPEC. ISS.):55-62 Heidenreich A, Aus G, Bolla M, Joniau S, Matveev VB, Schmid HP, et al. EAU Guidelines on Prostate Cancer. European Urology. 2008;53(1):68-80
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
List of clinical trials
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Systematic review in scope. No metaanalysis. Includes four RCTs on clodronate published before 2002 that were requested full text (see below) Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Summary of articles on cancer treatment. None within scope
Ex
Not on prostate cancer patients
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Narrative review (no systematic search, no explicit selection criteria and no quality assessment)
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Systematic review without a quality assessment (other than levels of evidence). Used for reference tracking
192
Reference Horwich A. Prostate cancer management. Annals of Oncology. 2004;15(SUPPL. 4):iv307-iv12 15
20
25
30
In/Excluded Ex
Hunfeld NGM, Sleeboom HP, Kropman RF, Pelger RCM, Le Brun PPH. Evidence for bisphosphonates in prostate cancer. [Dutch] Bewijs voor bisfosfonaten bij prostaatkanker." Nederlands Tijdschrift voor Urologie. 2006;14(1): 25-29.
Ex
Leo S, Accettura C, Lorusso V. Castration-resistant prostate cancer: Targeted therapies. Chemotherapy. 2011;57(2):11527 Li EC, Davis LE. Zoledronic acid: a new parenteral bisphosphonate. Clin Ther. 2003;25(11):2669-708 Machado M, Cruz LS, Tannus G, Fonseca M. Efficacy of clodronate, pamidronate, and zoledronate in reducing morbidity and mortality in cancer patients with bone metastasis: A meta-analysis of randomized clinical trials. Clinical Therapeutics. 2009;31(5):962-79 Maung K, Higano C. Zoledronic acid is effective in the treatment of prostate cancer patients with bone metastases. Clinical Prostate Cancer. 2002;1(1):12-3 Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S, Mason M, Matveev V, et al. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer. European Urology. 2011;59(4):572-83 Ok JH, Meyers FJ, Evans CP. Medical and surgical palliative care of patients with urological malignancies. Journal of Urology. 2005;174(4 I):1177-82 Saad F. Preventing bone complications in patients with prostate cancer: The emerging role of zoledronic acid. European Urology, Supplements. 2004;3(5 SPEC. ISS.):25-33 Saad F, Olsson C, Schulman CC. Skeletal morbidity in men with prostate cancer: quality-of-life considerations throughout the continuum of care. Eur Urol. 2004;46(6):731-39; discussion 9-40 Saad F, Schulman CC. Role of bisphosphonates in prostate cancer. Eur Urol. 2004;45(1):26-34 Saad F, Karakiewicz P, Perrotte P. The role of bisphosphonates in hormone-refractory prostate cancer. World J Urol. 2005;23(1):14-8 Saad F. New research findings on zoledronic acid: survival, pain, and anti-tumour effects. Cancer Treat Rev. 2008;34(2):183-92 Saad F, Adachi JD, Brown JP, Canning LA, Gelmon KA, Josse RG, et al. Cancer treatment-induced bone loss in breast and prostate cancer. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(33):5465-76 Serpa Neto A, Tobias-Machado M, Esteves MA, Senra MD, Wroclawski ML, Fonseca FL, et al. Bisphosphonate therapy in patients under androgen deprivation therapy for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012;15(1):36-44
Ex
Smith MR. Bisphosphonates to prevent skeletal complications in men with metastatic prostate cancer. J Urol. 2003;170(6 Pt 2):S55-7; discussion S7-8 Van den Wyngaert T, Huizing MT, Vermorken JB. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw: Cause and effect or a post hoc fallacy? Annals of Oncology. 2006;17(8):1197-204 Van den Wyngaert T, Wouters K, Huizing MT, Vermorken JB. RANK ligand inhibition in bone metastatic cancer and risk of osteonecrosis of the jaw (ONJ): Non bis in idem? Supportive Care in Cancer. 2011;19(12):2035-40 Wong RKS, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;(4)(CD002068)
Ex
Wu S, Dahut WL, Gulley JL. The use of bisphosphonates in cancer patients. Acta Oncologica. 2007;46(5):581-91
Ex
Ex
Reason(s) Narrative review (no systematic search, no explicit selection criteria and no quality assessment) Systematic review without a quality assessement (other than levels of evidence). Used for reference tracking. Included 4 RCTs published before 2002 (references 6, 7, 9, 10) (see below) Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking Systematic review with meta-analysis, but includes other patient groups. Used for reference tracking
Ex
Summary of an included RCT
Ex
Summary of the EUA guidelines
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Studies with patients with and without bone metastases included; ´ Studies were excluded if fracture outcome or BMD data were not provided´, so studies with only mortality or pain data would be missed. Used for reference tracking Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking
Ex
Review of retrospective chart studies
Ex
Meta-analysis of the risk of osteonecrosis of the jaw in divers population
Ex
On all patients with metastatic bone disease. Used for reference tracking. Includes two references published before 2002 (see below) Narrative review based on a systematic search (no selection criteria, no quality assessment). Used for reference
193
34
6597 6598
In/Excluded
Yuen KY, Shelley M, Sze WM, Wilt T, Mason MD. Bisphosphonates for advanced prostate cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;(4)(CD006250)
Ex
Reason(s) tracking Systematic review with meta-analysis, including etidronate. Used for reference tracking. Includes 5 RCTs published before 2002 (see below)
Additional references sourced through reviews: 1
5
6
6599 6600 6601 6602 6603 6604 6605 6606 6607 6608 6609 6610
Reference
Reference In-/Excluded Reason(s) Adami S, Mian M. Clodronate therapy of metastatic bone In disease in patients with prostatic carcinoma. Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer. 1989;116:67-72. Elomaa I, Kylmala T, Tammela T, Viitanen J, Ottelin J, Ruutu M, Ex Other comparison (estramustine et al. Effect of oral clodronate on bone pain. A controlled study in phosphate + clodronate vs. patients with metastic prostatic cancer. International urology and estramustine phosphate + placebo) nephrology. 1992;24(2):159-66. Kylmala T, Tammela T, Risteli L, Risteli J, Taube T, Elomaa I. Ex No placebo for clodronate Evaluation of the effect of oral clodronate on skeletal metastases with type 1 collagen metabolites. A controlled trial of the Finnish Prostate Cancer Group. European Journal of Cancer. 1993;29A(6):821-5 Kylmala T, Taube T, Tammela TL, Risteli L, Risteli J, Elomaa I. Ex Other comparison (estramustine Concomitant i.v. and oral clodronate in the relief of bone pain--a phosphate + clodronate vs. double-blind placebo-controlled study in patients with prostate estramustine phosphate + placebo) cancer. British journal of cancer. 1997;76(7):939-42. Strang P, Nilsson S, Brandstedt S, Sehlin J, Borghede G, Ex Mean pain intensity was significantly Varenhorst E, et al. The analgesic efficacy of clodronate higher in the placebo group (39 in the compared with placebo in patients with painful bone metastases clodronate group vs. 53 in the placebo from prostatic cancer. Anticancer research. 1997;17(6D):4717group on a visual analogue scale of 10; 21. p=0.02) which undermines the validity of the sole reported outcome, pain Taube T, Kylmala T, Lamberg-Allardt C, Tammela TL, Elomaa I. Ex Other outcomes The effect of clodronate on bone in metastatic prostate cancer. Histomorphometric report of a double-blind randomised placebocontrolled study. European Journal of Cancer. 1994;30A(6):7518.
Randomized controlled trials The Medline search yielded 386 hits, while the Embase search yielded 889 hits. Full-text evaluation After merging the 2 search files into 1 file and removal of the duplicates, 1061 hits were screened on title and abstract. Of these, 966 were excluded. The most important reasons for exclusion were that studies were no RCT or studied different patients, interventions or outcomes. Of the remaining 95 studies, the full-text was retrieved. Table 12 provides an overview of the evaluation of these studies. Table 12. Overview of full-text evaluated RCTs Reference 1
5
Denosumab: New drug - Limited efficacy in fracture prevention, too many adverse effects. Prescrire International. 2011;20(117):145-8. Altundag K, Altundag O, Morandi P, Gunduz M. High-dose calcitriol, zoledronate, and dexamethasone for the treatment of progressive prostate carcinoma. Cancer. 2004;101(5):1101-2; author reply 2-3. Altundag K, Altundag O, Morandi P, Gunduz M. Imatinib mesylate and zoledronic acid in androgen-independent prostate cancer. Urology. 2005;65(1):211-2; author reply 2. Amir E, Tannock IF. Prostate cancer: Androgen deprivation therapy and bone loss. Nature Reviews Urology. 2009;6(12):642-4. Atkins CD. Re: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(4):332; author reply 3-4. Banal F, Briot K, Ayoub G, Dougados M, Roux C. Unilateral anterior uveitis complicating zoledronic acid therapy in prostate cancer. J Rheumatol. 2008;35(12):2458-9.
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking Letter
Ex
Letter
Ex
Narrative review
Ex
Letter
Ex
Case report
194
Reference
10
15
20
25
Barni S, Mandala M, Cazzaniga M, Cabiddu M, Cremonesi M. Bisphosphonates and metastatic bone disease. Annals of Oncology. 2006;17(SUPPL. 2):ii91-ii5. Berruti A, Tucci M, Terrone C, Scarpa RM, Angeli A, Dogliotti L. Re: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(4):332-3; author reply 3-4. Body JJ. Tumor bone disease. Annales d'Endocrinologie. 2006;67(2):166-72. Body JJ, Lipton A, Gralow J, Steger GG, Gao G, Yeh H, et al. Effects of denosumab in patients with bone metastases with and without previous bisphosphonate exposure. Journal of Bone and Mineral Research. 2010;25(3):440-6. Botteman M, Carter J, Kaura S. A comparison of the cost-effectiveness of zoledronic acid for preventing skeletal-related events in patients with bone metastases from prostate cancer in 4 European countries. Value in Health. 2010;13 (7):A264. Botteman M, Logman F, Kaura S. Analysis of the cost-effectiveness of zoledronic acid for the prevention of skeletal-related events in patients with prostate cancer and bone metastases: A comparison across four European countries. Journal of Clinical Oncology. Conference. 2010;28(15 SUPPL. 1). Carter JA, Bains M, Chandiwana D, Kaura S, Botteman MF. Cost effectiveness of zoledronic acid vs. pamidronate or no therapy for the treatment of bone metastases secondary to prostate cancer. Value in Health. 2011;14 (7):A447. Carter JA, Joshi A, Kaura S, Botteman MF. Cost effectiveness of zoledronic acid in the management of skeletal metastases in hormonerefractory prostate cancer patients in France, Germany, Portugal, and the Netherlands. J Med Econ. 2011;14(3):288-98. Casey R, Gesztesi Z, Rochford J. Long term zoledronic acid during androgen blockade for prostate cancer. Can J Urol. 2010;17(3):5170-7. Cleeland CS, Patrick DL, Fallowfield L, Von Moos R, Body J, Egerdie B, et al. Effects of denosumab vs zoledronic acid (ZA) on pain in patients (PTS) with advanced cancer and bone metastases: An integrated analysis of 3 pivotal trials. Annals of Oncology. 2010;21:viii380. Cleeland SC, Patrick LD, Fallowfield L, Von Moos R, Body J, Egerdie B, et al. Denosumab vs zoledronic acid (ZA) effect on pain in patients with advanced cancer and bone metastases: An integrated analysis of 3 trials. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 2011;7:55. Crawford BS, McNulty RM, Kraut EH, Turowski RC. Extended use of intravenous bisphosphonate therapy for the prevention of skeletal complications in patients with cancer. Cancer Invest. 2009;27(10):984-8. Dearnaley DP, Sydes MR, Mason MD, Stott M, Powell CS, Robinson AC, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer (MRC PR05 Trial). J Natl Cancer Inst. 2003;95(17):1300-11. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK, Sanders K, Sydes MR. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009;10(9):872-6. Demirtas A, Sahin N, Caniklioglu M, Kula M, Ekmekcioglu O, Tatlisen A. Assessment of the effects of zoledronic Acid therapy on bone metabolic indicators in hormone-resistant prostate cancer patients with bone metastatasis. ISRN Urol. 2011;2011:392014. DePuy V, Anstrom KJ, Castel LD, Schulman KA, Weinfurt KP, Saad F. Effects of skeletal morbidities on longitudinal patient-reported outcomes and survival in patients with metastatic prostate cancer. Support Care Cancer. 2007;15(7):869-76. Dranitsaris G, Hatzimichael E. Interpreting results from oncology clinical trials: a comparison of denosumab to zoledronic acid for the prevention of skeletal-related events in cancer patients. Support Care Cancer. 2012. Dubin CH. Weekly, oral zoledronic acid can improve quality of life for bone metastases sufferers. Drug Delivery Technology. 2010;10(9):30-3 Egerdie B, Smith MR, Tammela TLJ, Saad F, Ke C, Goessl C, et al. A responder analysis of the effects of denosumab on bone mineral density in men with prostate cancer receiving androgen deprivation therapy. Journal of Urology. 2009;1):611. Ernst DS, Tannock IF, Winquist EW, Venner PM, Reyno L, Moore MJ, et al. Randomized, double-blind, controlled trial of mitoxantrone/prednisone and clodronate versus mitoxantrone/prednisone and placebo in patients
In/Excluded Ex
Reason(s)
Ex
Letter
Ex
Narrative review
Ex
Uses the data from an included study
Ex
Cost-effectiveness study with no reference as to the clinical data used
Ex
Cost-effectiveness study with no reference as to the clinical data used
Ex
Cost-effectiveness study based on effectiveness data from an included trial
Ex
Cost-effectiveness study based on effectiveness data from an included trial
Ex Ex
Patients without bone metastases Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Retrospective chart review
Narrative review
In
In
Long-term follow up of Dearnaley 2003
Ex
No control group
Ex
Post hoc analysis of clinical trial data (Saad 2002), quantifying the longitudinal effects of multiple SREs on HRQOL and survival Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking Narrative review
Ex
Ex Ex
Bone mineral density as the sole outcome
Ex
Different intervention: mitoxantrone + prednisone + clodronate vs. mitoxantrone +
195
Reference
30
35
40
with hormone-refractory prostate cancer and pain. J Clin Oncol. 2003;21(17):3335-42. Fallowfield L, Von Moos R, Patrick D, Cleeland CS, Henry DH, Hirsh V, et al. Pain outcomes in a randomized phase 3 clinical trial of denosumab vs zoledronic acid (ZA) in patients with solid tumours and bone metastases. European Journal of Cancer. 2011;47:S485. Fizazi K, Bosserman L, Gao G, Skacel T, Markus R. Denosumab treatment of prostate cancer with bone metastases and increased urine N-telopeptide levels after therapy with intravenous bisphosphonates: results of a randomized phase II trial. J Urol. 2009;182(2):509-15; discussion 15-6. Fizazi K, Lipton A, Mariette X, Body JJ, Rahim Y, Gralow JR, et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol. 2009;27(10):1564-71. Fizazi K, Carducci MA, Smith MR, Damiao R, Brown JE, Karsh L, et al. A randomized phase III trial of denosumab versus zoledronic acid in patients with bone metastases from castration-resistant prostate cancer. Journal of Clinical Oncology. Conference. 2010;28(18 SUPPL. 1). Fizazi K, Carducci M, Smith M, Damiao R, Brown J, Karsh L, et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011;377(9768):813-22. Grenader T, Shavit L, Uziely B, Peretz T. Re: Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2005;97(3):235-6. Hyer R. Denosumab prevents or stalls skeletal events in prostate cancer. Oncology Report. 2010(JULY-AUGUST):22-3. Ignatoski KM, Friedman J, Escara-Wilke J, Zhang X, Daignault S, Dunn RL, et al. Change in markers of bone metabolism with chemotherapy for advanced prostate cancer: interleukin-6 response is a potential early indicator of response to therapy. J Interferon Cytokine Res. 2009;29(2):105-12. Israeli RS, Rosenberg SJ, Saltzstein DR, Gottesman JE, Goldstein HR, Hull GW, et al. The effect of zoledronic acid on bone mineral density in patients undergoing androgen deprivation therapy. Clin Genitourin Cancer. 2007;5(4):271-7. James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Anderson J, et al. STAMPEDE: Systemic Therapy for Advancing or Metastatic Prostate Cancer--a multi-arm multi-stage randomised controlled trial. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2008;20(8):577-81. Kapoor A, Gupta A, Desai N, Ahn H. Effect of zoledronic Acid on bone mineral density in men with prostate cancer receiving gonadotropinreleasing hormone analog. Prostate Cancer. 2011;2011:176164. Lipton A, Small E, Saad F, Gleason D, Gordon D, Smith M, et al. The new bisphosphonate, Zometa (zoledronic acid), decreases skeletal complications in both osteolytic and osteoblastic lesions: a comparison to pamidronate. Cancer Invest. 2002;20 Suppl 2:45-54. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Brown JE, Saad F, et al. Prevention of skeletal-related events with denosumab or zoledronic acid Combined analysis from 3 registrational trials. European Journal of Cancer. 2011;47:S240. Major P, Cook R, Saad F. The prognostic value of pain scores for clinical outcomes in advanced breast cancer (BC), prostate cancer (PC), and other solid tumors (OST). Annals of Oncology. 2008;19 (S8):viii255. Meijboom M, Botteman M, Kaura S, Durand-Zaleski I. Cost effectiveness of zoledronic acid for the prevention of skeletal related events in prostate cancer patients with bone metastases in France. Annals of Oncology. 2008;19 (S8):viii201. Meijboom M, Botteman MF, Kaura S. Zoledronic acid is cost effective for the prevention of skeletal-related events in patients with prostate cancer and bone metastases in France and Germany. Journal of Urology. 2009;1):295. Meijboom M, Botteman MF, Kaura S. Cost effectiveness of zoledronic acid for the prevention of skeletal related events in prostate cancer patients with bone metastases in France and Germany. European Urology, Supplements. 2009;8 (4):132. Michaelson MD, Kaufman DS, Kantoff P, Oh WK, Smith MR. Randomized phase II study of atrasentan alone or in combination with zoledronic acid in men with metastatic prostate cancer. Cancer. 2006;107(3):530-5.
In/Excluded
Reason(s) prednisone
Ex
No prostate cancer patients included
In
Prostate cancer patients only
In
Ex
Double publication in abstract form of Fizazi 2011
In
Ex
Letter
Ex
Summary of an included trial
Ex
Bone markers as the sole outcome
Ex
Patients without bone metastases
Ex
On an ongoing trial
Ex
Ex
Bone mineral density and biochemical markers of bone turnover as outcomes Narrative review
Ex
Review in abstract form
Ex
Review in abstract form
Ex
Cost-effectiveness study with no reference as to the clinical data used
Ex
Cost-effectiveness study with no reference as to the clinical data used
Ex
Cost-effectiveness study with no reference as to the clinical data used
Ex
Other outcomes (biochemical markers of bone turnover, PSA response, disease progression by scheduled
196
45
50
55
60
Reference
In/Excluded
Miller K, Fizazi K, Smith M, Moroto JP, Klotz L, Brown J, et al. Benefit of denosumab therapy in patients with bone metastases from castrate resistant prostate cancer: A number-needed-to-treat (NNT) analysis. Journal of Urology. 2011;1):e262. Ortega C, Faggiuolo R, Vormola R, Montemurro F, Nanni D, Goia F, et al. Jaw complications in breast and prostate cancer patients treated with zoledronic acid. Acta Oncol. 2006;45(2):216-7. Panese MD, Bracco A, Macarios D, Chung K, Barlev A, Halperin M, et al. Modeling the lifetime effectiveness of denosumab and zoledronic acid (ZA) in the prevention of skeletal related events (SRE) in patients with bone metastases from solid tumors. Value in Health. 2011;14 (3):A179. Parker CC. Re: Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2004;96(19):1480; author reply -1. Patrick D, Cleeland C, Fallowfield L, Smith MR, Trachtenberg J, Chilingirov P, et al. Effects of denosumab and zoledronic acid on pain interference with daily functioning in patients with castrate-resistant prostate cancer. Journal of Urology. 2011;1):e286. Patrick D, Cleeland C, Fallowfield L, Smith M, Trachtenberg J, Oudard S, et al. Pain interference with daily functioning in patients with castrateresistant prostate cancer: A comparison of denosumab and zoledronic acid. Journal of Urology. 2012;1):e384. Porfiri E, Collins SI, Barton D, Billingham L, McLaren D, Nixon GG, et al. Initial feasibility and safety results from a phase II/III clinical trial to evaluate docetaxel (D) therapy in combination with zoledronic acid (ZA) +/- strontium-89 (Sr89) in hormone-refractory prostate cancer patients: ISRCTN12808747. Journal of Clinical Oncology. Conference. 2010;28(15 SUPPL. 1). Price N. Benefit of extended zoledronate therapy for patients with bone metastases from hormone-refractory prostate cancer. Clin Prostate Cancer. 2004;3(2):77-9. Reed SD, Radeva JI, Glendenning GA, Saad F, Schulman KA. Costeffectiveness of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with prostate cancer. J Urol. 2004;171(4):153742. Richardson G, Siena S, Lipton A, Brown J, Stopeck A, Fizazi K, et al. Comparison of denosumab versus zoledronic acid (ZA) for the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumors. Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology. 2011;7:91. Rizzoli R, Yasothan U, Kirkpatrick P. Denosumab. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(8):591-2. Rodrigues P, Hering FO, Bruna P, Meller A, Afonso Y. Comparative study of the protective effect of different intravenous bisphosphonates on the decrease in bone mineral density in patients submitted to radical prostatectomy undergoing androgen deprivation therapy. A prospective open-label controlled study. Int J Urol. 2007;14(4):317-20. Rosenthal M. Re: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(4):332; author reply 3-4. Ryan CW, Huo D, Bylow K, Demers LM, Stadler WM, Henderson TO, et al. Suppression of bone density loss and bone turnover in patients with hormone-sensitive prostate cancer and receiving zoledronic acid. BJU Int. 2007;100(1):70-5. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002;94(19):1458-68. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormone-refractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2004;96(11):879-82. Saad F. Clinical benefit of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in advanced prostate cancer. Clin Prostate Cancer. 2005;4(1):31-7. Saad F. Bone-Directed Treatments for Prostate Cancer. Hematology/Oncology Clinics of North America. 2006;20(4):947-63. Saad F. Bisphosphonates Can Prevent Skeletal Complications of Malignant Bone Disease from Prostate Cancer and Renal Cell Carcinoma. European Urology, Supplements. 2007;6(11):683-8. Saad F, Chen YM, Gleason DM, Chin J. Continuing benefit of zoledronic
In
bone scan) NNT for Fizazi Lancet 2011
Ex
Cohort study
Ex
Modeling study with no references on the trials used
Ex
Comment on Saad
Ex
Pain interference with daily functioning as the sole outcome
Ex
Pain interference with daily functioning as the sole outcome
Ex
No efficacy data
Ex
Summary of the Saad trial
Ex
Uses the trial data from Saad 2002
Ex
No separate data for prostate cancer patients
Ex
Narrative review
Ex
No metastases
Ex
Comment
Ex
Mixed patient group, both with and without bone metastases. The sole outcome reported was bone density See also comments by Atkins and Rosenthal
In
Reason(s)
In
Long term report of Saad 2002
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Exploratory analyses of the
197
Reference
In/Excluded
acid in preventing skeletal complications in patients with bone metastases. Clin Genitourin Cancer. 2007;5(6):390-6. 65
70
75
80
Saad F, Lipton A, Cook R, Chen YM, Smith M, Coleman R. Pathologic fractures correlate with reduced survival in patients with malignant bone disease. Cancer. 2007;110(8):1860-7. Saad F, Eastham J. Zoledronic Acid improves clinical outcomes when administered before onset of bone pain in patients with prostate cancer. Urology. 2010;76(5):1175-81. Saad F, Perez J, Cook R, Segal S. Evaluation of prostate-specific antigen kinetics during zoledronic acid therapy for bone metastases in patients with castration-resistant prostate cancer. Journal of Urology. 2011;1):e288. Sartor O. Survival analyses overview in hormone-refractory prostate cancer clinical trials in the prostate-specific antigen era. Clinical Genitourinary Cancer. 2007;5(7):420-1. Satoh T, Kimura M, Matsumoto K, Tabata K, Okusa H, Bessho H, et al. Single infusion of zoledronic acid to prevent androgen deprivation therapy-induced bone loss in men with hormone-naive prostate carcinoma. Cancer. 2009;115(15):3468-74. Scott LJ, Muir VJ. Denosumab: in the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases from solid tumours. Drugs. 2011;71(8):1059-69. Seth A, Anderson DP, Albiani DA, Barton JJ. Orbital inflammation and optic neuropathy with zoledronic acid for metastatic prostate cancer. Can J Ophthalmol. 2009;44(4):467-8. Shore ND, Smith MR, Jievaltas M, Fizazi K, Damiao R, Chin J, et al. Effect of denosumab versus zoledronic acid in patients with castrateresistant prostate cancer and bone metastases: Subgroup analyses by prior SRE and baseline pain. Journal of Clinical Oncology. Conference: ASCO Annual Meeting. 2011;29(15 SUPPL. 1). Shroff S, Martin M, Kearney M, Lothgren M, Bracco A. A costeffectiveness analysis (CEA) for denosumab, a fully human monoclonal antibody for cancer treatment-induced bone loss (CTIBL) in nonmetastatic prostate cancer (PrCa): A Swedish perspective. Value in Health. 2010;13 (7):A266-A7. Silver DS. Denosumab reduces the incidence of new vertebral fractures in men with prostate cancer. Current Osteoporosis Reports. 2010;8(1):13. Small EJ, Smith MR, Seaman JJ, Petrone S, Kowalski MO. Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2003;21(23):4277-84. Smith MR. CALGB 90202: A randomized double-blind, placebo-controlled phase III study of early vs standard zoledronic acid to prevent skeletalrelated events in men with prostate cancer metastatic to the bone. Clinical Advances in Hematology and Oncology. 2006;4(12):897-8. Smith MR, Cook RJ, Coleman R, Brown J, Lipton A, Major P, et al. Predictors of skeletal complications in men with hormone-refractory metastatic prostate cancer. Urology. 2007;70(2):315-9. Smith MR, Saad F, Egerdie B, Szwedowski M, Tammela TL, Ke C, et al. Effects of denosumab on bone mineral density in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. 2009;182(6):2670-5. Smith MR, Saad F, Egerdie B, Szwedowski M, Tammela TLJ, Ke C, et al. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density in Men Receiving Androgen Deprivation Therapy for Prostate Cancer. Journal of Urology. 2009;182(6):2670-6. Smith MR, Saad F, Egerdie B, Sieber P, Tammela T, Leder BZ, et al. Denosumab and changes in bone turnover markers during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Bone Miner Res. 2011;26(12):2827-33. Stopeck A, Rader M, Henry D, Danese M, Halperin M, Cong Z, et al. Cost-effectiveness of denosumab vs zoledronic acid for prevention of skeletal-related events in patients with solid tumors and bone metastases in the United States. J Med Econ. 2012. Stopeck AT, Richardson G, Siena S, Lipton A, Brown J, Fizazi K, et al. Denosumab versus zoledronic acid for the prevention of skeletal-related events in patients with bone metastases secondary to solid tumours: An integrated analysis of three phase 3 studies. European Journal of Cancer. 2012;48:S8. Subramanian PS, Kerrison JB, Calvert PC, Miller NR. Orbital inflammatory disease after pamidronate treatment for metastatic prostate
Ex
Reason(s) original trial that only looks at months 16-24, and excludes the first 15 months Narrative review
In
Post-hoc analysis of Saad 2002
Ex
PSA kinetics as the sole outcome
Ex
Editorial
Ex
Bone mineral density as the sole otcome
Ex
Narrative review based on a systematic search. Used for reference tracking Case report
Ex
In
Post-hoc subgroup analysis of Fizazi
Ex
On patients without metastases
Ex
Report of a trial on patients with nonmetastatic prostate cancer
In
Ex
Summary of a trial
Ex
Outcomes were variables associated with a greater risk of skeletal complications Subgroup analyses of a trial on patients with nonmetastatic prostate cancer Same as above
Ex
Ex
Ex
Subgroup analyses of a trial on patients with nonmetastatic prostate cancer
Ex
Cost-effectiveness study that uses the effectiveness data from an included trial (Fizazi)
Ex
Narrative review
Ex
Case report
198
Reference
85
90
95
6611 6612 6613 6614 6615 6616 6617 6618 6619 6620 6621 6622 6623 6624
cancer. Arch Ophthalmol. 2003;121(9):1335-6. Tchekmedyian NS, Chen Y, Saad F. Bone disease progression (BDP) and overall disease progression (ODP) correlate with significantly decreased time to onset of skeletal-related events (SRES) and increased risks of SREs. Annals of Oncology. 2008;19 (S8):viii254. Tu SM, Lin SH, Logothetis C. Re: A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2003;95(15):1174-5; author reply 5. Uemura H, Yanagisawa M, Ikeda I, Fujinami K, Iwasaki A, Noguchi S, et al. Possible anti-tumor activity of initial treatment with zoledronic acid with hormonal therapy for bone-metastatic prostate cancer in multicenter clinical trial. Int J Clin Oncol. 2012. Vassiliou V, Bruland O, Janjan N, Lutz S, Kardamakis D, Hoskin P. Combining Systemic Bisphosphonates with Palliative External Beam Radiotherapy or Bone-Targeted Radionuclide Therapy: Interactions and Effectiveness. Clinical Oncology. 2009;21(9):665-7. von Moos R, Skacel T. Denosumab: first data and ongoing studies on the prevention of bone metastases. Recent Results Cancer Res. 2012;192:187-96. Von Moos R, Skacel T. Denosumab: First data and ongoing studies on the prevention of bone metastases. In: Joerger M, Gnant M, editors. Prevention of Bone Metastases. 233 Springer Street, New York NY 10013-1578, United States: Springer New York; 2012. p. 187-96. Walsh PC. Re: Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: A randomised, double-blind study. Journal of Urology. 2011;186(6):2254-5. Walsh PC. The antisteoporotic efficacy of intravenous pamidronate in men with prostate carcinoma receiving combined androgen blockade. A double blind, randomized, placebo-controlled crossover study. J Urol. 2002;168(4 Pt 1):1642-3. Weinfurt KP, Anstrom KJ, Castel LD, Schulman KA, Saad F. Effect of zoledronic acid on pain associated with bone metastasis in patients with prostate cancer. Ann Oncol. 2006;17(6):986-9. Winquist E, Berry S. Re: A Randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2004;96(15):1183; author reply -4. Wong RK. No difference between pamidronate disodium and placebo in relieving bone pain in men with advanced prostate cancer. Cancer Treat Rev. 2004;30(4):395-400. Xie J, Namjoshi M, Wu EQ, Parikh K, Diener M, Yu AP, et al. Economic evaluation of denosumab compared with zoledronic acid in hormonerefractory prostate cancer patients with bone metastases. J Manag Care Pharm. 2011;17(8):621-43.
In/Excluded
Reason(s)
Ex
On risk factors for SRE within the Saad 2001 trial
Ex
Comment
Ex
Historical control group
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Narrative review
Ex
Summary of Fizazi 2011 + editorial
Ex
Summary of a trial with bone density as the sole outcome
In
Analysis of the Saad 2002 trial data
Ex
Comment on Saad 2002
Ex
Summary of an excluded trial
Ex
Cost-effectiveness study based on the effectiveness data of an included trial
Included sR and RCT from the SR and RCT searches 1 RCTs referenced from systematic reviews or narrative reviews with a systematic search, and 5 additional RCTs were included. Data were extracted according to a predefined format. Missing 95% confidence intervals and p-values were calculated using STATA 10.1, if appropriate. GRADING the evidence The quality of the evidence was graded according to GRADE methodology (http://www.gradeworkinggroup.org/). Absolute measures of effect rather than relative measures were chosen to GRADE, when available. The item ´imprecision´ was scored according to imprecision for guidelines. When determining the overall quality of evidence across outcomes only those outcomes that were deemed ´critical´ were considered. Table 13. Rating of the importance of outcomes Outcome Pain Analgesic use Skeletal related events Survival Survival free from skeletal related events Progression Quality of life
Average rating
relative importance 8 Critical 5 Important 7 Critical 6 Important 7 Critical 6 Important 8 Critical
199
6625 6626 6627 6628 6629 6630 6631 6632 6633 6634 6635 6636 6637 6638 6639 6640 6641 6642 6643 6644 6645 6646 6647 6648 6649 6650 6651 6652 6653 6654 6655 6656 6657 6658 6659 6660
Adverse events 5 Average rating across five panel members, including two patient’ representatives
Important
Hoofdstuk 11: Nazorg bij gemetastaseerd prostaatcarcinoom Key question Bij patiënten die behandeld zijn ivm gemetastaseerd prostaatcarcinoom, leidt deze behandeling tot somatische en/of psychische problemen in het 1e jaar na behandeling? P: Patiënten die behandeld zijn ivm gemetastaseerd prostaatcarcinoom I: Behandeling van gemetastaseerd prostaatcarcinoom (hormonale therapie) C: Geen behandeling O: Somatische en/of psychische problemen in het 1e jaar na behandeling (opvliegers, gewichtstoename, depressie, gewrichtsklachten, osteoporose, pijnlijke gynaecomastie) Search strategy nd Searches were run on September 2 2012 (an additional search in Medline was run on September th 14 2012). OVID Medline, Embase and the CDSR were searched. Detailed search strings are given below. The search limits were: 2007-2012; English and Dutch; only systematic reviews. Search results The Medline and Pre-Medline search yielded 638 and 5 hits respectively, while the Embase search yielded 121 hits. The search in the CDSR yielded 17 Cochrane reviews. The additional Medline search yielded 18 extra hits. Excluded studies After merging the search files into 1 file and removal of the duplicates, 693 hits were screened on title and abstract. Of these, 672 were excluded. The most important reasons for exclusion were: e. Wrong cancer type f. Adverse events of wrong intervention g. Wrong study design (e.g. case report, narrative review, etc.) h. Treatment of adverse event Of the remaining 21 studies, the full-text was retrieved. Based on the full-text, an additional 18 studies were excluded. Table 14 provides an overview of excluded studies, with the reasons for exclusion. Table 14. Overview of excluded studies based on full-text evaluation First author Abrahamsson PA
Reference Eur Urol 2010 57(1):49-59
Anguiano L
Cancer Nurs. 2012 35(4):E14-E26
Eastham JA
J Urol 2007 177(1):17-24
Freedland SJ
Prostate Cancer & Prostatic Diseases 2009 12(4):333-8 Z. Psychosom. Med. Psychother. 2008 54(4):329-353 BJU Int 2008 102(11):1509-14 Eur Urol 2009 55(1):62-75
Fritzsche K
Hakimian P Isbarn H
Kintzel PE
Pharmacotherapy 2008 28(12):1511-22
Title Potential benefits of intermittent androgen suppression therapy in the treatment of prostate cancer: a systematic review of the literature A literature review of suicide in cancer patients
Bone health in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer Androgen deprivation therapy and estrogen deficiency induced adverse effects in the treatment of prostate cancer Psychosocial distress and treatment approaches: A systematic review Metabolic and cardiovascular effects of androgen deprivation therapy Androgen deprivation therapy for the treatment of prostate cancer: consider both benefits and risks Increased risk of metabolic syndrome, diabetes mellitus, and cardiovascular disease
Reason(s) for exclusion Geen kwaliteitsbeoordeling, enkel gezocht in Medline
Geen afzonderlijke resultaten voor hormonale therapie en gemetastaseerde ziekte Narratieve review Narratieve review
Geen afzonderlijke resultaten voor hormonale therapie en gemetastaseerde ziekte Geen kwaliteitsbeoordeling, enkel gezocht in Medline Geen kwaliteitsbeoordeling, enkel gezocht in Medline Geen kwaliteitsbeoordeling, enkel gezocht in Medline
200
First author
Reference
Loblaw DA
J Clin Oncol 2007 25(12):1596-605
Pfitzenmaier J
Dtsch 2009 106(14):242-7
Ribeiro AF
Arq Bras Cardiol 2010 95(3):412-5 BMC Cancer 2012 12(54):
Sasse AD
Saylor PJ Schwandt A Serpa Neto A Sprenkle PC Taylor LG
Vigano A
6661 6662 6663 6664 6665 6666 6667 6668 6669 6670 6671 6672 6673 6674 6675
J Urol 2009 181(5):19982006; discussion 2007-8 Curr Opin Urol 2009 19(3):322-6 BMC Urol. 2010 10 Curr Opin Urol 2007 17(6):424-30 Cancer 2009 115(11):2388-99 Lancet Oncol. 2010 11(7):679-684
Title in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer Initial hormonal management of androgensensitive metastatic, recurrent, or progressive prostate cancer: 2006 update of an American Society of Clinical Oncology practice guideline Hormonal therapy in the elderly prostate cancer patient Cardiovascular risks of androgen deprivation therapy Androgenic suppression combined with radiotherapy for the treatment of prostate adenocarcinoma: a systematic review Metabolic complications of androgen deprivation therapy for prostate cancer Complications of androgen deprivation therapy in prostate cancer A systematic review and meta-analysis of bone metabolism in prostate adenocarcinoma Pathologic effects of testosterone deprivation
Reason(s) for exclusion
Review of major adverse effects of androgendeprivation therapy in men with prostate cancer Male hypogonadism associated with advanced cancer: A systematic review
Geen kwaliteitsbeoordeling, maar wel relevant
Geen kwaliteitsbeoordeling
Geen kwaliteitsbeoordeling, geen details over search Geen kwaliteitsbeoordeling, enkel gezocht in Medline Geen (gekwantificeerde) gegevens over adverse events Geen kwaliteitsbeoordeling, enkel gezocht in Medline Narratieve review Geen kwaliteitsbeoordeling, maar wel relevant Narratieve review
Irrelevante outcomes
Included studies Three reviews were included for quality appraisal and data extraction: De Conti PD et al. Cochrane Database Syst. Rev.(4). Intermittent versus continuous androgen suppression for prostatic cancer. Haseen F et al. J Cancer Surviv. 2010 Jun;4(2):128-39. The effect of androgen deprivation therapy on body composition in men with prostate cancer: systematic review and metaanalysis. Zhu J et al. J BUON. 2012 Apr-Jun;17(2):350-6. Intermittent androgen blockade or continuous androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of efficacy, quality of life and side effects.
201
6676 6677 6678 6679 6680 6681 6682
Bijlage 10 Evidence tabellen Uitgangsvraag 1a: Plaats van (mp)MRI bij de diagnostiek van prostaatcarcinoom (primair of negatief biopt) Is (mp) MRI geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom?
Systematic reviews Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Umbehr M 2009 1
SR Funding/CoI: supported by grants of the Swiss National Science Foundation, no CoI Search date: 8/2008 Databases: Medline, Cochrane Library, Embase Study designs: diagnostic studies N included studies: 18
Eligibility criteria: patients with either previously diagnosed or suspected prostate cancer A priori patient characteristics: o Mean age: 56-72.6y o PSA: 5.9-66.4 ng/ml
Combined MRI and MR spectroscopy
Pooled sensitivity: 82% (95%CI 59-94%) Pooled specificity: 88% (95%CI 80-95%) LR+: 6.8 LR-: 0.15
Wang P 2008 2
SR Funding/CoI: supported by Doctoral Foundation of Xi’an Jiao Tong University, China Search date: 19942006 Databases: Medline, Elsevier, Springer, OVID, CNKI, Embase Study designs: prospective observational studies N included studies: 7
Eligibility criteria: patients with suspicion of prostate cancer A priori patient characteristics: o Mean age: 56-64.5y o PSA: 5.9-8 ng/ml
MR spectroscopy: voxel ratio 0.75 vs. 0.86
Pooled weighted sensitivity: 82% (95%CI 73-89%) vs. 64% (95%CI 55-72%), p<0.0001 Pooled weighted specificity: 68% (95%CI 58-76%) vs. 86% (95%CI 79-91%), p<0.0001 AUC: 83.4 vs. 82.7, NS
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality Level of evidence: B Appropriate search and quality assessment No assessment of heterogeneity Quality of included studies not taken into account 16 studies (N=581) were included in meta-analysis Only results on patients with suspected cancer are reported here: 7 studies, N=284 Level of evidence: B Somewhat chaotic article Quality criteria are used for study inclusion, but not sufficiently mentionded Number of included patients: range 22-53
203
6683 6684
RCTs Study ID Park BK 2011
3
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
RCT Funding/CoI: Supported by Clinical Research Development Program grant CRS 108-13-1 from the Samsung Medical Center; CoI not reported Setting: unclear, Korea Sample size: N=85 Duration: recruitment 7/2008-12/2009
Eligibility criteria: 37-92y, abnormal DRE or high PSA levels; no treatments for prostate cancer before biopsy A priori patient characteristics: no significant differences o Mean age: 62.0y o Median PSA: 6.1 vs. 5.6 ng/ml
3 T MRI (T2W, DWI, DCE) followed by TRUS-GB (10-12 systematic cores, targeted cores if MRI +) (N=44)
Detection of prostate cancer:
vs. Immediate TRUS-GB without pre-biopsy MRI (N=41)
T2W: Se: 92% Sp: 65% PPV: 52% NPV: 95%
Results secondary and other outcomes Cancer detection rate: 29.5% (13/44) vs. 9.8% (4/41), OR 3.9 (95%CI 1.113.1)
Critical appraisal of study quality Level of evidence: B
Cancer detection rate: 48.8% (44/90) vs. 24.4% (22/90), p=0.01
Level of evidence: B
T2W+DWI: Se: 85% Sp: 81% PPV: 65% NPV: 93% T2W+DCE: Se: 77% Sp: 84% PPV: 67% NPV: 90%
Sciarra A 2010 4
RCT Funding/CoI: no CoI declared Setting: single university hospital, Italy Sample size: N=180 Duration: recruitment 1/2007-1/2009
Eligibility criteria: prior negative random TRUSGB, persistent elevated PSA (4-10 ng/ml), negative DRE; no previous hormonal, surgical, or radiation therapies for prostate diseases A priori patient characteristics: no significant differences o Mean age: 63.5y o Median PSA: 6.3 vs. 6.2
1.5 T MRI (surface phased-array and endorectal coil; T2W, DCE) with MR spectroscopy followed by TRUS-GB (10 cores + 2 targeted cores for each suspicious lesion) (N=90)
T2W+DWI+DCE: Se: 69% Sp: 94% PPV: 82% NPV: 88% Detection of prostate cancer: (as reported in article) 1) MRI/MRS after 1st negative biopsy:
vs.
MRI: Se: 85% Sp: 82% PPV: 79% NPV: 88% AUC: 0.78
Second random
MRS:
High risk of bias Prospective inclusion, but unclear if consecutive patients No ITT analysis Unclear allocation procedure Unclear blinding Cancer prevalence: 20% Differential verification No definition of ‘high PSA’
Moderate risk of bias Consecutive patients Unclear allocation procedure Differential verification: no targeted biopsies when negative MRI Blinded evaluation of reference test; blinding of image interpretation not
204
Study ID
Method
Patient characteristics ng/ml
Intervention(s)
Results primary outcome
TRUS-GB (10 cores) within 60d after first biopsy (N=90)
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality reported Region-based analysis: no 2x2 tables, so not reported here Reconstruction of 2x2 tables does not correspond with results provided in article
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality Level of evidence: B
Se: 92% Sp: 88% PPV: 86% NPV: 94% AUC: 0.73
MRI and MRS: Se: 93% Sp: 89% PPV: 89% NPV: 93% AUC: 0.87 (p<0.01 vs. MRI and MRS alone) 2) MRI/MRS after 2nd negative biopsy: MRI: Se: 85% Sp: 92% PPV: 92% NPV: 85% MRS: Se: 92% Sp: 79% PPV: 83% NPV: 95%
6685 6686 6687
MRI and MRS: Se: 93% Sp: 90% PPV: 93% NPV: 90%
Diagnostische studies Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Arsov C 2012 5
Cohort study
Eligibility criteria: at least
Index test:
Detection of prostate cancer
205
Study ID
Casciani E 2004 6
Casciani E 2007 7
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Funding/CoI: not stated Setting: University hospital (N=1), Germany Sample size: N=58 Duration: 5/2010-6/2011
1 prior negative TRUSGB, unsuspicious DRE, persistently increased PSA >= 4 ng/ml Patient characteristics: o Median age: 67.0y o Median PSA: 9.3 ng/ml o Prior negative TRUSGB: range 1-6 Prevalence of disease: 22%
Functional MRI, 3.0 T, standard 6-channel phased-array body coil; T2W, T1W, DWI and perfusion imaging
(unknown results not taken into account, N=3):
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospital (N=1), Italy Sample size: N=53 Duration: not reported
Eligibility criteria: patients with suspected prostate cancer based on rectal exploration and/or on TRUS and/or PSA levels Patient characteristics: not reported Prevalence of disease: 70%
Retrospective cohort study Funding/CoI: not stated Setting: University hospital (N=1), Italy Sample size: N=70 Duration: not stated
Eligibility criteria: increment in prostate consistency at DRE, visible nodule in peripheral zone at TRUS, PSA > 4 ng/ml Patient characteristics: o Mean age: 68.1y o Mean PSA: 9.5 ng/ml Prevalence of disease: 67%
Reference standard: Random TRUS-GB with additional targeted cores for patients with suspicious MRI; PSA monitoring for other patients (median follow-up 49.1 weeks) Index test: (1) 1.5 T MRI with enodrectal and pelvic phased-array coil; T1W, T2W (2) MR spectroscopy Reference standard: Biopsy (28 before and 25 after MRI); RALP in 31 cases
Index test: (1) 1.5 T whole-body MRI with endorectal and pelvic phasedarray coil; T2W, T1W (2) MR spectroscopy (MRS) Reference standard: 12 biopsies; if positive, laparoscopic RP (N=46); if negative, second biopsy 4-8 months later (N=24)
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality High risk of bias Probably prospective, but not stated Unclear if consecutive patients Partial verification: 1 patient declined biopsy, results were unavailable for 2 other patients Differential verification Blinding not reported
Se 100% Sp 84% PPV 63% NPV 100%
Detection of prostate cancer:
Level of evidence: B
MRI: Se: 76% Sp: 56% PPV: 80% NPV: 50%
High risk of bias Unclear if consecutive patients; many exclusions (44/97) Differential verification Blinded imaging review; unclear if pathology review was blinded Included in Umbehr 2009 Level of evidence: B
MRI + MRS: Se: 95% Sp: 81% PPV: 92% NPV: 87% Detection of prostate cancer: MRI: Se: 85% Sp: 50% PPV: 76% NPV: 63% LR+: 1.70 LR-: 0.30 MRI + MRS: Se: 89% Sp: 79% PPV: 89%
No statistical difference between 2 methods: p=0.227 All second biopsies were negative
High risk of bias Unclear if consecutive patients Differential verification Blinded image interpretation; unclear if blinded evaluation of reference standard 9/79 dropouts because of nondiagnostic MRS Included in Umbehr
206
Study ID
Choi MS 2011 8
Cirillo S 2008 9
Comet-Battle J 2003 10
Method
Cohort study Funding/CoI: funding not stated, no CoI to declare Setting: University hospital (N=1), Korea Sample size: N=154 Duration: 3/2009-6/2010
Prospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: unclear; Italy Sample size: N=54 Duration: 7/2004-2/2006
Cohort study Funding/CoI: not reported
Patient characteristics
Eligibility criteria: not clearly described Patient characteristics: group 1 vs. 2 o Age: 67.2 vs. 60.1y o PSA: 14.2 vs. 16.6 ng/ml Prevalence of disease: 84%
Intervention(s)
Index test: 3.0 T MRI; T1W, T2W, DWI and ADC map Group 1 : before biopsy (N=51) Group 2 : after biopsy (N=103) Reference standard: TRUS-GB, random (10-12 cores) and targeted
Eligibility criteria: history of persistently elevated PSA levels (total PSA >= 4 ng/ml), at least 1 prior negative TRUS-GB; no previous hormonal, surgical or irradiation therapies Patient characteristics: o Mean age: 65.4y o Mean PSA: 10.8 ng/ml o 52.9% had previously undergone 1 TRUS-GB, 27.8% two, 13.0% three or more Prevalence of disease: 32%
Index test: (1) 1.5 T MRI with endorectal and pelvic phased-array coil; T2W, T1W (2) MR spectroscopy
Eligibility criteria: PSA > 4 ng/ml and/or abnormal DRE, with or without
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil; T1W,
Reference standard: TRUS-GB, random (10 cores) and targeted
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
NPV: 79% LR+: 4.28 LR-: 0.14 Detection of prostate cancer:
Level of evidence: B High risk of bias Unclear if consecutive patients; potential selection bias based on receiving of biopsy; high cancer prevalence Differential verification (no targeted biopsy if negative MRI) Blinding not reported
Group 1: (wrongly reported in article) Se: 86% Sp: 60% PPV: 84% NPV: 64% Group 2: Se: 92% Sp: 30% PPV: 92% NPV: 30% Detection of prostate cancer: per-patient analysis
Detection of prostate cancer: per-site analysis
MRI: Se: 100% Sp: 65% PPV: 57% NPV: 100%
MRI: Se: 77% Sp: 91% PPV: 43% NPV: 98%
MRS: Se: 88% Sp: 70% PPV: 58% NPV: 93%
MRS: Se: 82% Sp: 91% PPV: 46% NPV: 98%
MRI + MRS: Se: 100% Sp: 51% (p=0.03 vs. MRI alone) PPV: 49% NPV: 100% Detection of prostate cancer:
MRI + MRS: Se: 86% Sp: 86% (p<0.0001 vs. MRI alone) PPV: 36% NPV: 99%
Se 80%
Critical appraisal of study quality 2009
Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients Differential verification (no targeted biopsy if negative MRI) Blinding not reported Included in Umbehr 2009
Level of evidence: B High risk of bias
207
Study ID
Method
Patient characteristics
Setting: multicentre, Spain Sample size: N=92 Duration: not stated
Haffner J 2011 11
Cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: University hospital (N=1), France Sample size: N=555 Duration: 9/2005-2/2008
Ibrahiem EI 2012 12
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: University hospital (N=1), Egypt Sample size: N=92
lower urinary tract symptoms; no deteriorated general health, no clinical suspicion of disseminated disease (based either on PSA levels or concomitant bone symptoms), no previous diagnostic of prostate cancer or prostatitis, no treatment with finasteride and/or LHRH analogues Patient characteristics: o Mean age: 62.7y o Mean PSA: 10.4 ng/ml Prevalence of disease: 27% Eligibility criteria: raised PSA levels (> 3-4 ng/ml) and/or abnormal DRE; no clinical or biological suspicion of stage T > 3 or metastases, no claustrophobia, no previous negative biopsy, no aborted biopsy protocol due to patient intolerance Patient characteristics: o Median age: 64y o Median PSA: 6.75 ng/ml Prevalence of disease: 54% Eligibility criteria: >= 40 years, aged abnormal DRE, PSA >= 4 ng/ml; no prior PSA measurements and biopsy, prostatic operations, or positive family histories of prostate cancer with previous
Intervention(s)
Results primary outcome
T2W
Sp 76% PPV 56% NPV 91%
Reference standard: TRUS-GB (6 cores); if negative biopsy, follow-up every 6 months with PSA and re-biopsy when indicated
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array coil; T2W, T1W, DCE Reference standard: TRUS-GB (10 systematic cores, 2 additional cores per suspicious MRI area)
Index test: 1.5 T MRI with surface coil; T2W, DWI and ADC map Reference standard: TRUS-GB (12 systematic cores); re-
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality Unclear if consecutive patients; potential selection bias based on receiving of biopsy Differential verification Blinded image interpretation; unclear if blinded evaluation of reference standard
Detection of prostate cancer:
Level of evidence: B
Moderate risk of bias Consecutive patients Differential verification (no targeted biopsy if negative MRI) Blinding not reported 34/589 patients were excluded based on exclusion criteria
Se 83% Sp 61% PPV 72% NPV 75%
Detection of prostate cancer:
Level of evidence: B
High risk of bias Unclear if consecutive patients Differential verification (re-biopsy in case of negative 1st biopsy)
Se 84% Sp 58% PPV 85% NPV 56%
208
Study ID
Iwazawa J 2011 13
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Duration: 7/2008-7/2009
TRUS Patient characteristics: o Mean age: 65y o Mean PSA: 26.3 ng/ml Prevalence of disease: 74% Eligibility criteria: elevated PSA (> 4 ng/ml) Patient characteristics: o Mean age: 68.8y o Mean PSA: 20.5 ng/ml Prevalence of disease: 40%
biopsy after 2 weeks if negative 1st biopsy and ‘PSA was high’
Retrospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: unclear, Japan Sample size: N=178 Duration: 9/200810/2009
Index test: 1.5 T MRI; T2W, DWI, DCE (gadolinium) Reference standard: Transrectal prostate biopsy (10-12 systematic cores, up to 2 targeted biopsies)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality Blinded image interpretation; unclear if blinded evaluation of reference standard
Detection of prostate cancer, whole prostate:
Detection of prostate cancer, central gland:
Level of evidence: B
DWI: Se 75% (p<0.001 vs. DCE) Sp 80% PPV 52% NPV 92% (p<0.001 vs. DCE) AUC: 0.85 (p<0.001 vs. DCE)
DWI: Se 66% (p<0.001 vs. DCE) Sp 81% PPV 45% NPV 91% (p=0.004 vs. DCE) AUC: 0.82 (p=0.002 vs. DCE)
DCE: Se 53% Sp 83% PPV 47% NPV 86% AUC: 0.75 DWI + DCE: Se 73% (p<0.001 vs. DCE) Sp 80% PPV 51% NPV 91% (p<0.001 vs. DCE) AUC: 0.85 (p<0.001 vs. DCE)
DCE: Se 37% Sp 86% PPV 38% NPV 86% AUC: 0.68
High risk of bias Consecutive patients; potential selection bias based on receiving of biopsy Probably differential verification Blinded image interpretation; unclear if blinded evaluation of reference standard Only lesion-based analysis
DWI + DCE: Se 62% (p<0.001 vs. DCE) Sp 82% PPV 45% NPV 90% (p=0.016 vs. DCE) AUC: 0.80 (p=0.012 vs. DCE) Detection of prostate cancer, peripheral zone: DWI: Se 82% (p<0.001 vs. DCE) Sp 78% PPV 57%
209
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes NPV 92% AUC: 0.87 (p=0.009 vs. DCE)
Critical appraisal of study quality
DCE: Se 64% Sp 80% PPV 53% NPV 86% AUC: 0.80 DWI + DCE: Se 81% (p<0.001 vs. DCE) Sp 78% PPV 56% NPV 92% AUC: 0.88 (p=0.001 vs. DCE) Jeong IG 2010 14
Kitajima K 2010 15
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospital (N=1), Korea Sample size: N=88 (unilateral cancer on biopsy) Duration: not reported
Eligibility criteria: patients with prostate cancer detected by extended pattern prostate biopsy Patient characteristics: o Mean age: 65y Prevalence of disease: 72% prostate cancer in second lobe
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospitals (N=2), Japan
Eligibility criteria: elevated PSA levels, pelvic 3.0 T MRI, subsequent prostate biopsy Patient characteristics: o Median age: 69y
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil and phased-array coil; T1W, T2W, DWI Reference standard: Radical prostatectomy
Index test: 3.0 T MRI with pelvic phased-array coil; T1W, T2W, DWI, ADC map and DCE (gadolinium)
Detection of prostate cancer in second lobe:
Level of evidence: B Moderate risk of bias Unclear if consecutive patients; potential selection bias based on receiving of biopsy Blinded image interpretation; unclear if blinded evaluation of reference standard 88/130 patients had biopsy-proven prostate cancer in one lobe and a negative biopsy in the 2nd lobe
T2W: Se: 62% Sp: 36% PPV: 71% NPV: 27% T2W + DWI: (wrongly reported in article) Se: 87% (p=0.003 vs. T2W) Sp: 72% (p=0.004 vs. T2W) PPV: 89% NPV: 69% Detection of prostate cancer: T2W: protocol A Se: 61% Sp: 91% PPV: 68%
Sensitivity differed significantly between protocols A and B (p=0.0054), between protocols A and C (p=0.0033), and between protocols A and D (p<0.00001).
Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients; potential selection bias based on
210
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Sample size: N=53 Duration: 3/2008-1/2009
o Median PSA: 11.1 ng/ml Prevalence of disease: 57%
Reference standard: Transperineal 20-core prostate biopsy
NPV: 88% AUC: 0.84 T2W and DWI: protocol B Se: 76% Sp: 94% PPV: 80% NPV: 93% AUC: 0.89
Results secondary and other outcomes Specificity differed significantly between protocols A and D (p=0.0051). AUC differed significantly between protocols A and B (p=0.0008) and between protocols A and D (p=0.0004).
Critical appraisal of study quality receiving of biopsy Blinded image interpretation; unclear if blinded evaluation of reference standard Only lesion-based analysis
T2W and DCE: protocol C Se: 77% Sp: 93% PPV: 78% NPV: 93% AUC: 0.87
Kubota Y 2008 16
Labanaris AP 2010 17
Prospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospitals (N=2), Japan Sample size: N=185 Duration: 4/2004-3/2006
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared
Eligibility criteria: elevated PSA (4-10 ng/ml); no urinary tract infection, no acute urinary retention, no prior prostatic surgery, no re-biopsy or known prostate cancer Patient characteristics: o Mean age: 68.7y o Mean PSA: 6.55 ng/ml Prevalence of disease: 34% Eligibility criteria: clinical suspicion of prostate cancer, i.e. PSA > 4 ng/ml, suspicious finding on DRE, at least 1
Index test: 1.5 T MRI with phased-array coil; T2W Reference standard: TRUS-GB (8 systematic cores)
Index test: 1.0 T MRI with endorectal body phased-array coil; T1W, T2W, DWI, DCE (gadodiamide)
T2W, DWI and DCE: protocol D Se: 81% Sp: 96% PPV: 85% NPV: 94% AUC: 0.90 Detection of prostate cancer: patient-based analysis
Detection of prostate cancer: region-based analysis
Se 79% Sp 59% PPV 49% NPV 85%
Se 64% Sp 78% PPV 43% NPV 89%
Level of evidence: A2 Low risk of bias Consecutive patients Blinded image evaluation; unclear if blinded evaluation of reference test
Detection of prostate cancer:
Level of evidence: B
Se 74% Sp 81% PPV 88%
Moderate risk of bias Consecutive patients Differential verification
211
Study ID
Method
Patient characteristics
Setting: academic hospitals (N=2), Germany Sample size: N=260 Duration: 2004-2008
Panebianco V 2010 18
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: University hospital (N=1), Italy Sample size: N=150 Duration: 1/2007-6/2009
previous negative biopsy; age =< 75y; no cardiac pacemaker, history of pelvic surgery, inflammatory bowel disease (Crohn’s disease or ulcerative colitis), external beam radiation to the pelvis, anal stricture or severe hemorrhoids interfering with endorectal receiver positioning Patient characteristics: o Median age: 67.2y (+ MRI) vs. 66.1y (- MRI) o Median PSA: 8.3 ng/ml (+ MRI) vs. 9.1 ng/ml (MRI) o 1 prior negative TRUSGB: 87.2%; 2: 8.1%; 3: 4.7% Prevalence of disease: 54% Eligibility criteria: negative initial TRUS-GB, persistently elevated PSA >= 4 ng/ml; no previous hormonal treatments with LHRH analogues, surgery or radiotherapy for prostate disease and contraindications to MRI Patient characteristics: o Mean age: 61.2y o Mean PSA: 9.42 ng/ml Prevalence of disease: 43%
Intervention(s)
Results primary outcome NPV 62%
Reference standard: TRUS-GB (18 systematic cores, 3 additional targeted cores for suspicious sites)
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality (no targeted biopsies if negative MRI) Blinding not reported for reference standard; radiologist was blinded to patients’ clinical data NB: 2x2 tables not exactly reconstructed
Index test: (1) 1.5 T MRI with phased-array surface coil and endorectal coil; T2W, DCE (gadobutrol) (2) MR spectroscopy
Detection of prostate cancer:
Level of evidence: B
MRI: Se: 77% Sp: 90% PPV: 84% NPV: 84%
Reference standard: TRUS-GB (10 random cores, targeted if suspicious lesion)
MRS: Se: 83% Sp: 92% PPV: 88% NPV: 88%
Moderate risk of bias Consecutive patients, recruited from 180 patients included in an RCT (Sciarra 2010) Differential verification: no targeted biopsies when negative MRI Blinded evaluation of reference test; blinding of image interpretation not reported AUC only presented in a figure (no
MRI and MRS: (2x2 tables seem slightly incorrect!) Se: 94% Sp: 91% PPV: 88%
212
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome NPV: 95%
Portalez D 2010 19
Prospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: single centre, France Sample size: N=68 Duration: 11/20077/2008
Eligibility criteria: negative first TRUS-GB, negative DRE, elevated PSA Patient characteristics: o Mean age: 62.4y o Mean PSA: 9.16 ng/ml Prevalence of disease: 41%
Index test: (1) 1.5 T MRI with integrated endorectalpelvic coil; T2W, DWI, ADC map, DCE (gadoterate meglumine) (2) MR spectroscopy
Detection of prostate cancer: peripheral zone
Reference standard: TRUS-GB (systematic and targeted)
DCE: Se: 29% Sp: 93% PPV: 33% NPV: 92%
T2W: Se: 49% Sp: 87% PPV: 29% NPV: 94%
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality numerical results): significantly better for combination of MRI and MRS Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients Differential verification: no targeted biopsies when negative MRI Blinding not reported Only per-lesion analysis (N=408)
DWI: Se: 39% Sp: 96% PPV: 52% NPV: 93%
Puech P 2009 20
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: unclear, France Sample size: N=100 Duration: 10/20051/2006
Eligibility criteria: PSA >= 4 ng/ml and/or suspicious DRE Patient characteristics: not reported Prevalence of disease: 63%
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased array coil; T2W, DCE Reference standard: TRUS-GB (10-12 systematic cores, 1-2 targeted cores if suspicious lesion); in 37 patients radical
MRS: wrongly reported in article Se: 29% Sp: 90% PPV: 25% NPV: 92% Detection of prostate cancer: patient-based analysis
Se 100% Sp 43% PPV 75% NPV 100%
Level of evidence: B High risk of bias Unclear if consecutive patients or if selection was based on receiving of biopsies Differential verification Blinded evaluation of images; unclear if blinded evaluation of
213
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Detection of prostate cancer: patient-based analysis (whole prostate, all cancers)
Detection of prostate cancer: region-based analysis
prostatectomy was used as reference standard Rouse P 2011 21
Tamada T 2011 22
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, CoI reported in article Setting: secondary hospital, UK Sample size: N=114 Duration: 11/200511/2007
Retrospective cohort study Funding/CoI: supported by a Japan Society for the Promotion of Science Grant-in-Aid for Scientific Research Setting: single centre, Japan Sample size: N=50 Duration: 1/200612/2009
Eligibility criteria: PSA > 3 ng/ml or suspicious nodule on rectal examination Patient characteristics: o Mean age: 63.6y o Mean PSA: 13.4 ng/ml Prevalence of disease: 60%
Eligibility criteria: PSA 410 ng/ml Patient characteristics: o Mean age: 70y o Mean PSA: 6.84 ng/ml Prevalence of disease: 70%
Index test: 1.5 T MRI; T2W, DCE (gadolinium), DWI (252 regions, 42 patients) Reference standard: TRUS-GB (systematic and targeted cores)
Index test: 1.5 T MRI; T2W, TW1, DWI and DCE (gadopentetate dimeglumine) Reference standard: TRUS-GB (8 systematic cores)
T2W, DCE and DWI: Se 79% Sp 52% PPV 71% NPV 63% LR+: 1.66 LR-: 0.39
T2W and DCE (432 regions): Se 71% Sp 89% PPV 67% NPV 91% LR+: 6.38 LR-: 0.33
Detection of prostate cancer: patient-based analysis
T2W, DCE and DWI (252 regions): Se 87% Sp 87% PPV 77% NPV 93% LR+: 6.53 LR-: 0.15 Detection of prostate cancer: region-based analysis
T2W: Se 60% Sp 87% PPV 91% NPV 48%
T2W: Se 36% Sp 97% PPV 82% NPV 81%
DWI: Se 69% Sp 87% PPV 92% NPV 54%
DWI: Se 38% Sp 96% PPV 78% NPV 82%
DCE: Se 74% Sp 80%
DCE: Se 43% Sp 95%
Critical appraisal of study quality reference standard 2x2 tables for lesionbased analysis could not be reconstructed Level of evidence: B
Moderate risk of bias Consecutive patients Differential verification Blinded evaluation of images; unclear if blinded evaluation of reference standard
Level of evidence: B Moderate risk of bias Unclear if consecutive patients or if selection was based on receiving of biopsies Blinded evaluation of images; unclear if blinded evaluation of reference standard
214
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome PPV 90% NPV 57%
Tanimoto 2007 23
Testa C 2010 24
Prospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: single university centre, Japan Sample size: N=83 Duration: 1/2005-5/2005
Cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospital (N=1), Italy
Eligibility criteria: patients with elevated PSA (>4 ng/ml) who had both undergone an MRI and a subsequent systematic TRUS-GB Patient characteristics: o Mean age: 67.4y o Mean PSA: 19.4 ng/ml Prevalence of disease: 53%
Eligibility criteria: persistently elevated PSA level (PSA > 4 ng/ml) and/or a positive DRE; one extended TRUS-
Index test: 1.5 T MRI; T2W, T1W, DWI, DCE (gadolinium) Reference standard: TRUS-GB (systematic)
T2W, DCE and DWI: Se 83% (p=0.008 vs. T2W) Sp 80% PPV 91% NPV 67% Detection of prostate cancer: patient-based analysis
Results secondary and other outcomes PPV 75% NPV 83%
Critical appraisal of study quality
T2W, DCE and DWI: Se 53% (p<0.001 vs. T2W, DCE and DWI individually) Sp 93% PPV 73% NPV 85% Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients, unclear if selection was based on receiving of reference test Blinding not reported
T2W: Se: 73% Sp: 54% PPV: 64% NPV: 64% AUC: 0.71 TW2+DWI: Se: 84% Sp: 85% (p=0.014 vs. T2W) PPV: 86% NPV: 83% AUC: 0.91 (p=0.011 vs. T2W)
Index test: (1) 1.5 T MRI with endorectal and pelvic phased-array coil; T2W
T2W+DWI+DCE: Se: 95% (p=0.014 vs. T2W) Sp: 74% PPV: 81% NPV: 94% AUC: 0.97 (p=0.0003 vs. T2W) Detection of prostate cancer: patient-based analysis
Detection of prostate cancer: peripheral zone
MRI: Se: 73%
MRI: Se: 27%
Level of evidence: B Moderate risk of bias Probably prospective inclusion, but unclear
215
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Sample size: N=54 Duration: 2/2007-7/2007
biopsy negative for cancer performed between 6 (to avoid post-hemorrhage artefacts) and 12 months before; or two or more extended negative TRUSbiopsies with the last one taken within the 6–24 months before; interval between MRI/MRSI and the following TRUSbiopsy <3 months; no previous diagnosis of prostate cancer; treatment with 5-alpha-reductase inhibitors or anti-androgen therapy Patient characteristics: o Mean age: 63.9y o Mean PSA: 11.4 ng/ml Prevalence of disease: 41%
(2) MR spectroscopy
Reference standard: MRI/MRS-directed biopsy (targeted and systematic)
Sp: 63% PPV: 57% NPV: 77% AUC: 0.68
Results secondary and other outcomes Sp: 96% PPV: 32% NPV: 95% AUC: 0.61
MRS: Se: 91% Sp: 44% PPV: 53% NPV: 88% AUC: 0.67
MRS: Se: 65% Sp: 86% PPV: 26% NPV: 97% AUC: 0.75
MRI and MRS: Se: 73% Sp: 72% PPV: 64% NPV: 79% AUC 0.72
MRI and MRS: Se: 22% Sp: 99% PPV: 53% NPV: 95% AUC: 0.60
Critical appraisal of study quality if consecutive patients Differential verification Blinded evaluation of reference test, but blinding of imaging not reported 4/58 patients were excluded due to poor quality of MRS spectra
Detection of prostate cancer: transition zone MRI: Se: 61% Sp: 99% PPV: 92% NPV: 93% AUC: 0.80 MRS: Se: 72% Sp: 93% PPV: 68% NPV: 94% AUC: 0.83 MRI and MRS: Se: 61% Sp: 100% PPV: 100% NPV: 93%
216
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Vilanova 2011
Retrospective study Funding/CoI: supported by the Spanish Radiologic Society, the Spanish Ministry of Science, and the Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca of the Generalitat de Catalunya; CoI not reported Setting: unclear, Spain Sample size: N=70 Duration: 5/2008-9/2009
Eligibility criteria: patients who were referred for endorectal MRI, no previous prostate biopsy, PSA > 4 ng/ml, free-tototal PSA ratio < 20%; no poor general health contraindicating biopsy or prostatectomy or both, previous diagnosis of acute prostatitis, history of prostate cancer, and contraindications to MRI Patient characteristics: o Mean age: 63.5y o Median PSA: 7.4 ng/ml o Median Gleason: 7 Prevalence of disease: 54%
Index test: (1) 1.5 T MRI with endorectal and pelvic phased-array coil; T1W, T2W, DWI, DCE (2) MRS
Detection of prostate cancer: patient-based analysis
25
6688 6689 6690 6691 6692 6693 6694 6695 6696 6697 6698 6699 6700
Reference standard: TRUS-GB (systematic + targeted) (N=57) or prostatectomy (N=13)
DWI: Se: 82% Sp: 78% PPV: 82% NPV: 78%
Results secondary and other outcomes AUC: 0.81 Detection of prostate cancer: region-based analysis (hemiprostate) T2W+DWI+DCE: Se: 73% Sp: 91% PPV: 82% NPV: 85%
T2W+DWI: Se: 82% Sp: 78% PPV: 82% NPV: 78%
Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Moderate risk of bias Unclear if consecutive patients or if inclusion was based on receiving of tests Blinded image review, unclear if pathology review was blinded Differential verification
T2W-DWI and MRS: Se: 79% Sp: 81% PPV: 83% NPV: 77%
Abbreviations: 95%CI: 95% confidence interval; ADC: apparent diffusion coefficient; AUC: area under the curve; CoI: conflict of interest; DCE: dynamic contrast-enhanced; DRE: digital rectal examination; DWI: diffusion-weighted imaging; ITT: intention to treat; LR+: positive likelihood ratio; LR-: negative likelihood ratio; MRI: magnetic resonance imaging; MRS: magnetic resonance spectroscopy; NPV: negative predictive value; NS: not significant; OR: odds ratio; PPV: positive predictive value; PSA: prostate-specific antigen; RALP: robotic-assisted laparoscopic prostatectomy; RCT: randomized controlled trial; RP: radical prostatectomy; Se: sensitivity; Sp: specificity; SR: systematic review; T: tesla; T1W: T1-weighted; T2W: T2-weighted; TRUS-GB: transrectal ultrasound-guided biopsy.
Uitgangsvraag 1b: Plaats van (mp)MRI (PET/CT) bij stadiëring van bewezen prostaatcarcinoom (lokaal) en N Is (mp)MRI geïndiceerd bij de lokale stadiëring van bewezen prostaatcarcinoom?
Systematic reviews Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality
217
6701 6702
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Engelbrecht MR 2002 1
SR Funding/CoI: supported by Dutch Cancer Society, CoI not reported Search date: 1/19845/2000 Databases: Medline, Embase Study designs: diagnostic studies N included studies: N=146 (71 articles, 5 abstracts)
Eligibility criteria: patients with prostate cancer A priori patient characteristics: not reported
MRI
ROC analysis for studies using per-prostate reference standard (87 studies): cT2 vs. cT3: o Joint max. Se and Sp: 71% o At Sp 80%: Se 62% o At Sp 95%: Se 29% Extracapsular extension: o Joint max. Se and Sp: 64% o At Sp 80%: Se 64% o At Sp 95%: Se 23% Seminal vesicle invasion: o Joint max. Se and Sp: 82% o At Sp 80%: Se 85% o At Sp 95%: Se 27%
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality Level of evidence: B Adequate search Quality appraisal performed, but no individual results Heterogeneity not clearly reported
218
6703
Diagnostische studies Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Allen DJ 2004 2
Cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: single centre, UK Sample size: N=55 Duration: 3 years, unclear when
Eligibility criteria: patients with biopsy-confirmed prostate cancer Patient characteristics: not stated Prevalence of disease: 33% of patients had extracapsular extension
Index test: 1.5 T MRI with cardiac phased-array coil; T1W, T2W Reference standard: Radical prostatectomy (entire prostate gland was processed in whole-mounted blocks)
Results primary outcome Detection of extracapsular extension:
Results secondary and other outcomes No significant differences between general and specialist radiologists
General radiologists: Se: 50% Sp: 84% PPV: 60% NPV: 78% LR+: 3.1 LR-: 0.6 Specialist radiologists: Se: 72% Sp: 86% PPV: 72% NPV: 86% LR+: 5.3 LR-: 0.32
Brown JA 2009 3
Colleselli D 2011 4 Colleselli D 2010 5
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: unclear, US Sample size: N=62 Duration: 3/2002-2/2005
Prospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospital, Germany Sample size: N=69 Duration: not stated
Eligibility criteria: patients with prostate cancer who underwent radical prostatectomy and had preoperative endorectal MRI staging data available for review Patient characteristics: o Mean age: 58y o Mean PSA: 9.3 ng/ml Prevalence of disease: 34% had pT3 Eligibility criteria: patients with histologically proven prostate cancer and consecutive radical retropubic prostatectomy Patient characteristics: o Mean age: 62.4y o Mean PSA: 9.2 ng/ml Prevalence of disease:
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil and pelvic phased-array coil; T1W, T2W Reference standard: Radical prostatectomy (46 RALP, 16 open) (completeness not reported) Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil and body-phased arrays; T2W Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount
Critical appraisal of study quality Level of evidence: B Moderate risk of bias Unclear if consecutive patients; selection potentially based on receiving of reference standard Blinded evaluation of imaging, unclear if blinded evaluation of reference test Definition of extracapsular extension: low signal infiltration of the periprostatic fat on T1 images, focal bulging of the capsule adjacent to the tumour and loss of signal within the seminal vesicles on T2weighted images
Detection of T3 disease:
Level of evidence: B
Moderate risk of bias Unclear if consecutive patients; selection based on receiving of reference standard Blinded evaluation of imaging, unclear if blinded evaluation of reference test
Se: 38% Sp: 83% PPV: 53% NPV: 72%
Detection of T2a disease:
Localisation
Level of evidence: B
Dorsal: Se 88%, Sp 100% Ventral: Se 65%, Sp 87% Apex: Se 54%, Sp 82% Mid: Se 76%, Sp 83% Base: Se 84%, Sp 79%
Se: 40% Sp: 81% PPV: 27% NPV: 89%
Detection of T2b disease:
Moderate risk of bias Consecutive patients Blinding not reported 9/69 patients excluded from contingency table in article because no tumour could be observed by MRI
219
Study ID
Method
Patient characteristics T2a 14.5%, T2b 4.4%, T2c 66.7%, T3a 7.3%, T3b 7.3%
Intervention(s) sections)
Results primary outcome Se: 0% Sp: 98% PPV: 0% NPV: 96% Detection of T2c disease:
Se: 46% Sp: 57% PPV: 68% NPV: 34%
Detection of T3a disease:
Se: 20% Sp: 88% PPV: 22% NPV: 87%
Detection of T3b disease:
Cornud F 2012 6
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: University hospital (N=1), France Sample size: N=178 Duration: 10/20085/2009
Eligibility criteria: patients with clinically localized prostate cancer (cStage < T3) Patient characteristics: o Median age: 63y o Median PSA: 7 ng/ml o cT1c 83%, cT2 17% Prevalence of disease: 21% had extracapsular extension, 7% had seminal vesicle invasion
Index test: 1.5 T MRI with integrated endorectal pelvic phased-array coil; T2W, DWI, DCE (gadolinium) Reference standard: Radical prostatectomy (completeness unclear)
Se: 20% Sp: 97% PPV: 50% NPV: 88% Detection of extracapsular extension: direct signs Se: 55% Sp: 96% PPV: 78% (seems to be wrongly reported in article) NPV: 89% Detection of extracapsular extension: direct + indirect signs Se: 84% Sp: 89%
Results secondary and other outcomes Apex dorsal right: Se 41%, Sp 92% Apex ventral right: Se 33%, Sp 100% Apex dorsal left: Se 41%, Sp 89% Apex ventral left: Se 52%, Sp 100% Mid dorsal right: Se 60%, Sp 82% Mid ventral right: Se 43%, Sp 100% Mid dorsal left: Se 67%, Sp 75% Mid ventral left: Se 42%, Sp 92% Base dorsal right: Se 73%, Sp 88% Base ventral right: Se 47%, Sp 88% Base dorsal left: Se 79%, Sp 69% Base ventral left: Se 52%, Sp 83% Detection of seminal vesicle invasion: Se: 83% Sp: 99% PPV: 83% (seems to be wrongly reported in article) NPV: 99%
Critical appraisal of study quality Outcome ‘localisation’ is based on lesion-based analysis
Level of evidence: A2 Low risk of bias Consecutive patients Blinded image and pathology evaluation Scoring of ECE: 0 – no sign of ECE; 1 – indirect signs of ECE; 2 – direct signs of ECE. Indirect signs of ECE were defined by a tumour contact with the capsule and a capsular signal defect with or without capsular bulging of the prostate contour. Direct signs of ECE were defined as the presence of a hyposignal
220
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome PPV: 68% NPV: 95%
Results secondary and other outcomes
Delongchamps NB 2011 7
Cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: single university centre, France Sample size: N=57 Duration: 11/20084/2009
Eligibility criteria: patients with biopsy-proven prostate cancer that underwent MRI before radical prostatectomy Patient characteristics: o Median age: 63y o Median PSA: 7 ng/ml
Index test: 1.5 T MRI with integrated endorectal pelvic phased-array coil; T2W, DWI, DCE (gadolinium)
Peripheral zone
Transition zone
T2W: Se: 63% Sp: 98% PPV: 95% NPV: 80% AUC: 0.81
T2W: Se: 72% Sp: 98% PPV: 84% NPV: 96% AUC: 0.84
T2W+DWI: Se: 81% (p<0.05 vs. T2W) Sp: 93% PPV: 88% NPV: 88% AUC : 0.92
T2W+DWI: Se: 72% Sp: 98% PPV: 84% NPV: 96% AUC: 0.88
Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount sections)
T2W+DCE: Se: 79% (p<0.05 vs. T2W) Sp: 92% PPV: 87% NPV: 87% AUC : 0.91
T2W+DCE: Se: 48% (p<0.05 vs. T2W) Sp: 77% (p<0.05 vs. T2W) PPV: 23% NPV: 91% AUC: 0.70
T2W+DWI+DCE: Se: 80% (p<0.05 vs. T2W)
T2W+DWI+DCE: Se: 52% (p<0.05 vs. T2W)
Critical appraisal of study quality in any periprostatic area (neurovascular bundles, subapical or perivesicular area, rectoprostatic angle and lateral or posterior periprostatic fat) Scoring of SVI: 0 – no sign of SVI; 1 – presence of a filling defect within the root of seminal vesicles, or a thickening of the seminal vesicle wall and/or a circumferential thickening of the wall of the vas deferens Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients, unclear if selection was based on receiving of tests Blinded image review, unclear if pathology review was blinded Region-based analysis
221
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome Sp: 97% PPV: 95% NPV: 88% AUC: 0.92
Fütterer JJ 2007 8
Prospective cohort study Funding/CoI: supported by Dutch Cancer Society, CoI not reported Setting: University hospital (N=1), the Netherlands Sample size: N=81 Duration: 1/1999-5/2002
Eligibility criteria: patients with biopsy-proved prostate cancer who were candidates for radical retropubic prostatectomy; no previous androgen deprivation treatment, positive lymphadenectomy results, incomplete MR examination datasets, or contraindications to MR imaging Patient characteristics: o Median age: 65.4y o Median PSA: 14.1 ng/ml o Median Gleason: 6.3 Prevalence of disease: 39% had extracapsular extension, 12% had seminal vesicle invasion, 44% had T3 disease
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array and integrated endorectalpelvic phased-array coil; T2W
Detection of T3 disease: experienced reader, pelvic coil (N=81)
Reference standard: Radical prostatectomy (transverse wholemount step-sections), except for 5 patients with positive USguided seminal vesicle biopsy
Se: 56% Sp: 62% PPV: 54% NPV: 64%
Detection of T3 disease: experienced reader, endorectal-pelvic coil (N=81)
Se: 64% Sp: 98% (p=0.0002) PPV: 96% NPV: 77%
Results secondary and other outcomes Sp: 83% (p<0.05 vs. T2W) PPV: 31% NPV: 92% AUC: 0.75 Detection of extracapsular extension: experienced reader, pelvic coil (N=76)
Se: 50% Sp: 72% PPV: 54% NPV: 69% AUC: 0.57
Detection of extracapsular extension: experienced reader, endorectal-pelvic coil (N=76)
Se: 57% Sp: 96% (p=0.009) PPV: 89% NPV: 77% AUC: 0.74 (p=0.031)
Detection of seminal vesicle invasion: experienced reader, pelvic coil (N=81)
Critical appraisal of study quality
Level of evidence: B Moderate risk of bias Potential selection bias: prospective consecutive inclusion, but exclusion of patients with positive lympadenectomy or preoperative biopsy-proved seminal vesicle invasion (the latter for evaluation of ECE) One experienced prospective reader with knowledge of clinical data, 2 retrospective readers with knowledge of clinical data, 2 retrospective readers without knowledge of clinical data Blinded pathology review Differential verification Rating of T3, ECE and SVI: 1 – not present, 2 – probably not present, 3 – possible, 4 – probably present, 5 – definitely present; score 4 and 5 were considered positive
Se: 50% Sp: 80% PPV: 26% NPV: 92%
Detection of seminal vesicle invasion: experienced reader, endorectal-pelvic coil
222
Study ID
Fütterer JJ 2005 9
Giusti S 2010 10
Method
Prospective cohort study Funding/CoI: supported by Dutch Cancer Society, no CoI declared Setting: University hospital (N=1), the Netherlands Sample size: N=103 Duration: 3/1999-2/2003
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: single university centre
Patient characteristics
Eligibility criteria: patients with biopsy-proved prostate cancer who were candidates for radical prostatectomy; no previous hormonal treatment, positive lymphadenectomy results, contraindications to MR imaging or endorectal coil Patient characteristics: o Median age: 63y o Median PSA: 7.8 ng/ml o Median Gleason: 6 Prevalence of disease: 33% had extracapsular extension, 7% had seminal vesicle invasion, 34% had T3 disease
Eligibility criteria: patients with US biopsy-proven prostate carcinoma who were referred for endorectal MRI prior to radical prostatectomy; no
Intervention(s)
Index test: 1.5 T MRI with integrated endorectalpelvic phased-array coil; T2W, T1W-DCE (gadolinium; N=99) Reference standard: Radical prostatectomy (transverse wholemount step-sections)
Index test: (1) 1.5 T MRI with endorectal and pelvic phased-array coil; T2W, T1W (2) MR spectroscopy
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes (N=81)
Detection of T3 disease: experienced reader, T2W (N=103)
Se: 90% Sp: 99% (p<0.001) PPV: 91% NPV: 99% Detection of T3 disease: experienced reader, DCE (N=99)
Se: 60% Sp: 97% PPV: 91% NPV: 83% AUC: 0.77
Se: 69% Sp: 97% PPV: 92% NPV: 85% AUC: 0.84
Detection of extracapsular extension: experienced reader, T2W (N=103)
Detection of extracapsular extension: experienced reader, DCE (N=99)
Se: 59% Sp: 96% PPV: 87% NPV: 83%
Se: 65% Sp: 95% PPV: 88% NPV: 84%
Detection of seminal vesicle invasion: experienced reader, T2W (N=103)
Detection of seminal vesicle invasion: experienced reader, DCE (N=99)
Se: 71% Sp: 99% PPV: 83% NPV: 98%
Lobar localization (peripheral zone): MRI Se: 84% Sp: 89%
Critical appraisal of study quality
Level of evidence: B Moderate risk of bias Potential selection bias: prospective consecutive inclusion, but exclusion of patients with positive lympadenectomy (16/124) or preoperative biopsy-proved seminal vesicle invasion (5/124) One experienced prospective reader, 2 retrospective readers Blinded pathology review Rating of T3, ECE and SVI: 1 – not present, 2 – probably not present, 3 – possible, 4 – probably present, 5 – definitely present; score 4 and 5 were considered positive Potential overlap with Fütterer 2007
Se: 71% Sp: 100% PPV: 100% NPV: 98% Level of evidence: B Moderate risk of bias Selection bias: unclear if consecutive patients or if selection was based on
223
Study ID
Goris Gbenou 2012 11
Graser 2007 12
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Sample size: N=52 Duration: 6/2006-4/2007
previous hormone/ radiation therapy treatment Patient characteristics: o Median age: 65y o Median PSA: 10.37 ng/ml
Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount stepsection pathological specimens)
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: single centre, Belgium Sample size: N=220 Duration: 3/199910/2006
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: single university centre, Germany Sample size: N=106 Duration: 4/199512/2003
Eligibility criteria: patients with localized prostate cancer that underwent laparoscopic radical prostatectomy or RALP and preoperative endorectal MRI; no prior hormonal or neoadjuvant radiotherapy, significant post-biopsy haemorrhage, and use of technique other than DCE-MRI Patient characteristics: o Median age: 62.4y o Median PSA: 6.36 ng/ml Eligibility criteria: patients with prostate cancer that underwent MRI before radical prostatectomy and whose prostatectomy specimens were reviewed in a whole-mount step fashion Patient characteristics: o Mean age: 63y o Mean PSA: 11.5 ng/ml Prevalence of disease: 39% had extracapsular
Index test: (1) 1.5 T MRI with endorectal and pelvic phased-array coil; T1W, T2W, DCE (2) MR spectroscopy Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount sections)
Index test: 1.5 T MRI with combined endorectalpelvic phased array coil; T1W, T2W Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount)
Results primary outcome PPV: 97% NPV: 53%
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality receiving of reference test No information on blinding Per-lesion analysis (86 malignant locations)
Level of evidence: B
MRS Se: 84% Sp: 78% PPV: 95% NPV: 50% MRI+MRS Se: 91% Sp: 78% PPV: 95% NPV: 64% Localisation (1760 regions):
Se: 47% Sp: 74% PPV: 87% NPV: 28%
Apex: Se 48% Base: Se 46% Mid: Se 52% Transition zone: Se 40%
Diagnosis of T3 disease: reviewer 1
Localisation: reviewer 1
Se: 91% Sp: 78%
Se: 82% Sp: 70% PPV: 84% NPV: 68% AUC: 0.802
Diagnosis of extracapsular extension: reviewer 1
Moderate risk of bias Consecutive patients, but 287/507 patients excluded Selection bias: inclusion based on receiving of reference standard Image evaluation blinded for localisation; blinded pathology review not reported Region-based analysis
Level of evidence: B Moderate risk of bias Selection bias: unclear if consecutive patients; inclusion based on receiving of reference standard Blinded image review; pathology review not blinded 636 sextants reviewed: results based on per-lesion analysis for localisation and ECE 2x2 tables for T3 disease not
224
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Detection of extracapsular extension:
Results secondary and other outcomes Se: 71% Sp: 90% PPV: 65% NPV: 92% AUC: 0.793 Detection of seminal vesicle invasion:
extension
Hwii Ko Y 2011 13
Jung DC 2008 14
Cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: University hospital (N=1), Korea Sample size: N=121 Duration: 7/200712/2009
Eligibility criteria: patients with localized or locally advanced prostate cancer (clinical stage T1c to T3c) diagnosed by transrectal prostate biopsy who underwent robotic radical prostatectomy Patient characteristics: o Mean age: 62.8y o Mean PSA: 9.6 ng/ml o Mean Gleason: 6.7 Prevalence of disease: 22% had extracapsular extension, 10% had seminal vesicle invasion
Index test: 3.0 T MRI with pelvic array coil; T1W, T2W, DWI
Retrospective cohort study Funding/CoI: funded by Korean Research Foundation, CoI not
Eligibility criteria: patients with clinically localized prostate cancer that underwent MRI before radical prostatectomy;
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil, T2W, T1W
Reference standard: RALP (completeness of sections not clear)
Se: 30% Sp: 81% PPV: 31% NPV: 80%
Detection of seminal vesicle invasion: class 4 and 5 = positive Se: 71%
Se: 17% Sp: 92% PPV: 18% NPV: 91%
Critical appraisal of study quality reconstructable
Level of evidence: B Moderate risk of bias Potential selection bias: unclear if consecutive patients, inclusion probably based on receiving of reference test Blinded image and pathology review Definition of ECE: tumour tissue in the extraprostatic tissue; obliteration of the rectoprostatic angle; bulging of the prostate contour caused by the tumour; asymmetry or direct involvement of the neurovascular bundles; thickening, retraction or irregularity of the prostate capsule; disruption of the prostatic capsule adjacent to the tumour; and stranding of the periprostatic fatty tissue Definition of SVI: abnormal asymmetric low signal intensity within the lumen or dilatation with or without asymmetry of the seminal vesicles on T2-weighted images Level of evidence: B Moderate risk of bias Retrospective inclusion, potentially based on receiving
225
Study ID
Katahira K 2011 15
Kim BS 2012 16
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
reported Setting: University hospital (N=1), Korea Sample size: N=217 Duration: 11/20033/2006
none of the patients received neoadjuvant hormonal or radiation therapy before surgery Patient characteristics: o Mean age: 64.5y o Median PSA: 18.2 (SVI+) vs. 7.0 (SVI-) ng/ml Prevalence of disease: 7% had seminal vesicle invasion
Reference standard: Radical prostatectomy (step-section pathologic maps)
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: unclear, Japan Sample size: N=201 Duration: 11/20043/2008
Eligibility criteria: patients with biopsy-proved prostate cancer; prostatectomy performed within 2 months after MRI; needle biopsy performed at least 1 month before MRI; no history of hormone therapy and radiation therapy before MRI Patient characteristics: o Median age: 70y o Median PSA: 8.6 ng/ml Eligibility criteria: patients with biopsy-proven prostate cancer that underwent radical prostatectomy; no contraindications for MRI or severe claustrophobia, no neoadjuvant hormonal therapy or radiotherapy after MRI, no prostate
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array coil; T2W, DWI
Cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: University hospital (N=1), Korea Sample size: N=151 Duration: 1/2005-5/2010
Reference standard: Radical prostatectomy, stepsection pathological maps
Index test: 3.0 T MRI with either endorectal coil (N=63) or pelvic phased-array coil (N=88); T2W Reference standard: Radical prostatectomy (open 33/151, RALP 118/151) (whole-
Results primary outcome Sp: 97% PPV: 59% NPV: 98%
Results secondary and other outcomes
Peripheral zone
Transition zone
T2W: Se: 57% Sp: 75% PPV: 55% NPV: 76%
T2W: Se: 47% Sp: 86% PPV: 60% NPV: 79%
T2W+DWI: b-value = 2 Se: 73% Sp: 91% PPV: 81% NPV: 86%
T2W+DWI: b-value = 2 Se: 74% Sp: 89% PPV: 75% NPV: 89%
Endorectal coil
Pelvic phased-array coil
Level of evidence: B
Detection of extracapsular extension:
Detection of extracapsular extension:
Moderate risk of bias Consecutive patients, but inclusion probably based on receiving of reference test Blinded pathology review, but unclear if image review was blinded Diagnostic criteria for ECE:
Se: 33% Sp: 97% PPV: 92% NPV: 57%
Se: 31% Sp: 98% PPV: 94% NPV: 54%
Critical appraisal of study quality of reference test Blinded image evaluation Definition of SVI: Class 0 (normal MRI appearance of seminal vesicle), Class 1 (normal seminal vesicle, but abnormal signal intensity [SI] in the lumen of the seminal vesicle), Class 2 (symmetric low SI due to focal wall thickening), Class 3 (diffuse symmetric wall thickening), Class 4 (focal asymmetric low signal intensity lesion within the seminal vesicle, but no definite mass), and Class 5 (apparent mass lesion with destructive architecture) Level of evidence: B Moderate risk of bias 201 out of 435 consecutive patients; selection based on receiving of tests Blinded imaging and pathology review Per-lesion analysis (1608 segments); results of 3 readers are added up
226
Study ID
Kim JK 2005 17
Li H 2006 18
Method
Cohort study Funding/CoI: not reported Setting: single university centre, Korea Sample size: N=53 Duration: 5/2003-6/2004
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: single university centre Sample size: N=116 Duration: 4/199910/2003
Patient characteristics
Intervention(s)
biopsy and MRI within 3 weeks of each other Patient characteristics: o Mean age: 64.8y (ER) vs. 66.8y (PA) o Mean PSA: 11.7 (ER) vs. 12.4 (PA) ng/ml Prevalence of disease: 54% with extracapsular extension (52% endorectal coil, 55% pelvic coil), 23% with seminal vesicle invasion
mount sections)
Eligibility criteria: patients with prostate cancer that underwent radical prostatectomy with preoperative DCE-MRI Patient characteristics: o Mean age: 64.9y o Mean PSA: 13.7 ng/ml
Index test: 1.5 T MRI with surface coil; T2W, DCE (gadopentetate), wash-in rate
Eligibility criteria: patients with untreated prostate cancer that underwent MRI; no drug allergy history, no serious obstructive voiding symptoms Patient characteristics: o Mean age: 65y
Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount sections)
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array coil; T1W, T2W, DCE (gadolinium) Reference standard: Radical prostatectomy (completeness of
Results primary outcome Detection of seminal vesicle invasion:
Results secondary and other outcomes Detection of seminal vesicle invasion:
Se: 46% Sp: 92% PPV: 60% NPV: 87%
Se: 43% Sp: 93% PPV: 64% NPV: 84%
Localisation: wash-in rate
Localisation: T2W
Entire prostate: Se: 96% Sp: 82% PPV: 82% NPV: 96%
Entire prostate: Se: 65% Sp: 60% PPV: 57% NPV: 67%
Peripheral zone: Se: 96% Sp: 97% PPV: 97% NPV: 96%
Peripheral zone: Se: 75% Sp: 53% PPV: 57% NPV: 72%
Transitional zone: Se: 96% Sp: 51% PPV: 62% NPV: 94% Transition zone cancer
Transitional zone: Se: 45% Sp: 73% PPV: 58% NPV: 61% Transition zone cancer
Base criteria:
Combination of 2 criteria:
Uniform low intensity on T2W: Se: 50% Sp: 51% PPV: 62%
Uniform low intensity on T2W + Homogeneous enhancement on DCE: Se: 43% Sp: 88%
Critical appraisal of study quality bulge in contour of prostate, obliteration of retroprostatic angle, thickening or disruption of prostatic capsule, infiltrative strand in periprostatic fat, asymmetry in neurovascular bundle Diagnostic criteria for SVI: presence of abnormal tissue with low signal intensity within the seminal vesicle or dilatation of the seminal vesicle with asymmetry on T2W images Level of evidence: B Moderate risk of bias Selection bias: unclear if consecutive patients; selection based on receiving of reference test Blinded image and pathology review Segment-based analysis (N=954)
Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients Blinded image review; unclear if pathology review was blinded Per-lesion analysis Transition zone: 53 cancers,
227
Study ID
Method
Patient characteristics o Mean PSA: 16.9 ng/ml
Intervention(s) pathological exam unclear)
Results primary outcome NPV: 39% Homogeneous enhancement on DCE: Se: 66% Sp: 75% PPV: 81% NPV: 58% Irregular margin: Se: 60% Sp: 72% PPV: 78% NPV: 53% Any one criterion: Se: 79% Sp: 27% PPV: 63% NPV: 45%
Lim HK 2009 19
Retrospective study Funding/CoI: Supported by the Korea Research Foundation Grant funded by the Korean government (MOEHRD, Basic Research Promotion Fund) (KRF2006-E00406) and by the Korea Science and Engineering Foundation grant funded by the Korean government; CoI not reported Setting: single university centre, Korea
Eligibility criteria: patients that underwent radical prostatectomy for pathologically proved prostate cancer; preoperative MRI Patient characteristics: o Mean age: 65y o Mean PSA: 10.5 ng/ml
Index test: 1.5 T MRI with endorectal and pelvic phased-array coil; T1W, T2W, DWI (with ADC map) Reference standard: Radical prostatectomy (completeness of pathological exam unclear)
All 3 criteria: Se: 34% Sp: 91% PPV: 86% NPV: 46% Localisation: reader 1 T2W Se: 74% Sp:79% PPV: 66% NPV: 84% DWI Se: 75% Sp: 86% PPV: 75% NPV: 86%
Results secondary and other outcomes PPV: 85% NPV: 49%
Critical appraisal of study quality 33 benign lesions
Uniform low intensity on T2W + Irregular margin: Se: 42% Sp: 88% PPV: 85% NPV: 48% Homogeneous enhancement on DCE + Irregular margin: Se: 52% Sp: 79% PPV: 80% NPV: 51% Any two criteria: Se: 68% Sp: 82% PPV: 86% NPV: 61%
Level of evidence: B Selection based on receiving of reference test; unclear if consecutive patients Blinded image review; unclear if pathology review was blinded Per-lesion analysis (624 segments)
T2W+DWI:
228
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, CoI declared in article Setting: single centre, US Sample size: N=104 Duration: 1/2004-4/2008
Eligibility criteria: patients with biopsy-proved prostate cancer undergoing MRI before RALP Patient characteristics: o Mean age: 60.1y o Mean PSA: 6.5 ng/ml Prevalence of disease: 5% with T3 disease
Index test: (1) 1.5 T MRI with endorectal coil; T2W (N=104), DWI (N=88), DCE (N=51) (2) MR spectroscopy (N=91)
Prospective cohort study Funding/CoI: grant from the Royal Marsden NHS Trust Charitable Funds; CoI not reported Setting: single centre, UK Sample size: N=54 Duration: unclear
Eligibility criteria: patients with prostate cancer, elevated PSA and histology available from sextant biopsies Patient characteristics: o Mean age: 67.6y o Median PSA: 9.8 ng/ml
Index test: 1.5 T MRI; T2W, DWI (with ADC maps)
Cohort study Funding/CoI: supported by Ministry of Education, Science and Culture, Japan; CoI not reported Setting: University hospital (N=1), Japan Sample size: N=95 Duration: not stated
Eligibility criteria: patients with localized prostate cancer who were preoperatively evaluated by endorectal MRI with a pelvic phased-array coil, underwent radical prostatectomy, and did not receive neoadjuvant therapy before surgery; patients who had definite findings of extracapsular extension and/or seminal
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil; T2W, T1W, DCE (gadopentetate)
Sample size: N=52 Duration: 3/2005-2/2007
McClure TD 2012 20
Morgan VA 2007 21
Nakashima J 2004 22
Results primary outcome Se: 88% Sp: 88% PPV: 80% NPV: 93% Detection of T3 disease: 208 regions
Results secondary and other outcomes
Level of evidence: B
Se: 50% Sp: 97% PPV: 50% NPV: 97%
Reference standard: RALP (serially sectioned, not whole mount)
Reference standard: Sextant biopsies
Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount sections)
T2W: Base, right: Se 31%, Sp 89% Base, left: Se 42%, Sp 50% Mid, right: Se 41%, Sp 78% Mid, left: Se 77%, Sp 30% Apex, right: Se 5%, Sp 91% Apex, left: Se 55%, Sp 78% Detection of T3 disease:
Se: 62% Sp: 83% PPV: 60% NPV: 84%
Critical appraisal of study quality
T2W+DWI: Base, right: Se 31%, Sp 79% Base, left: Se 50%, Sp 53% Mid, right: Se 44%, Sp 59% Mid, left: Se 68%, Sp 39% Apex, right: Se 9%, Sp 91% Apex, left: Se 55%, Sp 81% Detection of extracapsular extension:
Se: 57% Sp: 82% PPV: 57% NPV: 82%
Detection of seminal vesicle invasion: Se: 33%
Moderate risk of bias Consecutive patients, but selection potentially based on receiving of reference test Blinded image and pathology review 1/105 patients excluded because of open prostatectomy Only region-based analysis Level of evidence: B Consecutive patients; selection based on availability of reference standard results Blinded image review; unclear if pathology review was blinded Per-lesion analysis (324 sextants)
Level of evidence: B Moderate risk of bias Unclear if consecutive patients; inclusion potentially based on receiving of reference test; patients with definite ECE or SVI on other test were excluded Blinding not clearly reported Diagnostic criteria for ECE: localized bulge, an irregular margin, disruption of the
229
Study ID
Method
Patient characteristics
Nepple KG 2011 23
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospital (N=1), US Sample size: N=94 Duration: 2003-2008
Park BK 2007 24
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University centre (N=1), Korea Sample size: N=108 Duration: 5/2005-3/2006 for 3.0 T MRI, 4/20033/2005 for 1.5 T MRI
vesicle involvement on preoperative evaluation were not included Patient characteristics: not reported Prevalence of disease: 31% had T3 disease, 29% had extracapsular extension, 6% had seminal vesicle invasion Eligibility criteria: patients with prostate cancer undergoing open radical prostatectomy and preoperative endorectal MRI Patient characteristics: o Mean age: 61y o Mean PSA: 7.0 ng/ml Prevalence of disease: 24% had extracapsular extension, 9% had seminal vesicle invasion
Eligibility criteria: patients undergoing radical prostatectomy because of prostate cancer Patient characteristics: o Median age: y o Median PSA: ng/ml Prevalence of disease: T3 disease 39% (3.0 T) vs. 30% (1.5 T), extracapsular extension 39% vs. 26%, seminal vesicle invasion 4% vs. 7%
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes Sp: 99% PPV: 67% NPV: 96%
Critical appraisal of study quality prostatic capsule, infiltration of the periprostatic fat, darkening of the periprostatic veins, and the involvement of a neurovascular bundle Diagnostic criteria for SVI: focal wall thickening or a lowsignal intensity area within the seminal vesicles
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil; T1W, T2W
Detection of extracapsular extension: gross
Detection of seminal vesicle invasion:
Level of evidence: B
Reference standard: Radical prostatectomy (completeness of pathological exam unclear)
Index test: (1) 3.0 T MRI with phased-array coil; T2W, T1W (N=54) (2) 1.5 T MRI with endorectal coil; T2W, T1W (N=54) Reference standard: Radical prostatectomy (transverse wholemount sections)
Se: 14% Sp: 88% PPV: 27% NPV: 76%
Se: 38% Sp: 99% PPV: 75% NPV: 94%
Detection of extracapsular extension: gross + suspicious Se: 55% Sp: 64% PPV: 32% NPV: 81% 3.0 T MRI
1.5 T MRI with endorectal coil
Detection of T3 disease:
Detection of T3 disease: Se: 81% Sp: 67% PPV: 61% NPV: 85%
Detection of extracapsular extension: Se: 81% Sp: 67% PPV: 61%
Se: 75% Sp: 68% PPV: 50% NPV: 87%
Detection of extracapsular extension: Se: 71% Sp: 73%
Moderate risk of bias Selection out of 309 consecutive patients; selection probably based on receiving of reference test In 3 patients no RP was done because of positive LN on frozen section Blinding not clearly reported Definition of ECE and SVI not clearly provided: gross ECE yes/no, suspicion of ECE based on smooth or irregular capsular bulge Level of evidence: B Moderate risk of bias Selection bias: only patients receiving RP were included; many exclusion stated in article; unclear if consecutive patients Blinded image and pathology evaluation Criteria for ECE: irregular contour bulging, asymmetric neurovascular bundle, obliterated rectoprostatic angle, overt extracapsular
230
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome NPV: 85% Detection of seminal vesicle invasion:
Park SY 2010 25
Ren J 2009 26
Retrospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: University hospital (N=1), Korea Sample size: N=54 Duration: not stated
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospital (N=1), China Sample size: N=283 Duration: 1/2007-
Eligibility criteria: patients who underwent radical prostatectomy for clinically localized prostate cancer; patients who received neoadjuvant treatment after the endorectal MRI examination and patients who had undergone a prostate biopsy and endorectal MRI within 3 weeks of each other were excluded Patient characteristics: o Mean age: 63.5y o Mean PSA: 7.35 ng/ml o cT1 59.3%, cT2 40.7% Prevalence of disease: 15% had extracapsular extension, 7% had seminal vesicle invasion Eligibility criteria: patients with clinically localized prostate cancer that underwent MRI before radical prostatectomy; none of the patients received neoadjuvant hormonal or radiation
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil; T2W, T1W, DCE (gadopentetate) Reference standard: Radical prostatectomy (completeness of pathological exam unclear)
Index test: 3.0 T MRI with pelvic phased-array coil; TW1, T2W, DWI Reference standard: Radical prostatectomy (transverse
Se: 50% Sp: 100% PPV: 100% NPV: 98%
Results secondary and other outcomes PPV: 48% NPV: 88% Detection of seminal vesicle invasion:
Se: 75% Sp: 92% PPV: 43% NPV: 98%
Detection of extracapsular extension:
Detection of seminal vesicle invasion:
Se: 50% Sp: 83% PPV: 33% NPV: 90%
Detection of seminal vesicle invasion: 4 and 5 = positive T2W: Se: 69% Sp: 74% PPV: 30% (incorrect in
Se: 75% Sp: 92% PPV: 43% NPV: 98%
Critical appraisal of study quality tumor, and periprostatic infiltration Criteria for SVI: hypointense seminal vesicle mass on T2W without evidence of hemorrhage on T1W Scoring system: 1, definitely not present; 2, probably not present; 3, possibly present; 4, probably present; and 5, definitely present; 4 and 5 were considered positive Level of evidence: B Moderate risk of bias Selection bias: only patients receiving RP were included; unclear if consecutive patients Blinding not reported Criteria for ECE: localized bulge of the prostatic contour, a thickening or disruption of the prostatic capsule, an infiltrative strand in the periprostatic fat, or asymmetry of the neurovascular bundle Criteria for SVI: abnormal tissue with low signal intensity within the seminal vesicle or dilatation of the seminal vesicle with asymmetry
Level of evidence: B Moderate risk of bias Selection bias: only patients receiving RP were included; unclear if consecutive patients Blinding not reported Criteria for SVI: disruption or
231
Study ID
Method 11/2008
Patient characteristics
Intervention(s)
therapy before surgery Patient characteristics: o Mean age: 68y o Mean PSA: 12.87 ng/ml o Median Gleason: 6 Prevalence of disease: 14% had seminal vesicle invasion
pathological step sections)
Results primary outcome article) NPV: 94% AUC: 0.779
Results secondary and other outcomes
DWI: Se: 62% Sp: 76% PPV: 29% NPV: 93% AUC: 0.757 T2W and DWI: Se: 74% Sp: 89% PPV: 52% NPV: 96% AUC: 0.897 (p<0.05 vs. T2W and DWI alone)
Renard-Penna R 2011 27
Prospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: University hospital (N=1), France Sample size: N=101 Duration: 3/2009-3/2010
Eligibility criteria: patients with biopsy-proven prostate cancer, radical prostatectomy as the treatment plan performed within 1 month after imaging, needle biopsy performed at least 8 weeks before MRI, patient able to undergo MRI with a pelvic phased array, patient had no history of the use of hormonal blockade prior to surgery Patient characteristics: o Median age: 60y o Mean PSA: 8 ng/ml o Mean Gleason: 6.4
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array coil; T1W, T2W, DCE (gadoterate) Reference standard: Radical prostatectomy (open or RALP) (transverse pathologic step sections)
Detection of extracapsular extension: reader 1
Detection of extracapsular extension: reader 2
Se: 81% Sp: 94% PPV: 72% NPV: 96%
Se: 44% Sp: 92% PPV: 50% NPV: 90%
Critical appraisal of study quality loss of the normal architecture of the seminal vesicle, focal or diffuse areas of low signal intensity within the seminal vesicle, low signal intensity within the seminal vesicle causing mass effect, enlarged ejaculatory ducts with low signal intensity, direct extension of the low signal intensity of tumour from the base of the prostate to the seminal vesicle on T2W images, and high signal intensity within the seminal vesicle on DWI Scoring system: 1 indicating no SVI; 2, probably no SVI (SVI cannot be ruled out, although there is no clear evidence); 3, possible SVI (lesion is suggestive of SVI); 4, probable SVI (lesion is highly suggestive of SVI); and 5, definite SVI Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients; inclusion probably on receiving of reference test: only men for whom whole mount step section histopathologic maps from pathologic surgical specimen were available for comparison with imaging findings were included Blinded imaging review; unclear if pathology review was blinded Criteria for ECE: (1) capsular
232
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil; T2W, T1W
Detection of extracapsular extension:
Prevalence of disease: 16% had extracapsular extension
Roethke 2012 28
Retrospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: single centre, Germany Sample size: N=385 Duration: 7/2003-2/2008
Eligibility criteria: patients with prostate cancer that underwent radical prostatectomy Patient characteristics: o Mean age: 62.7y o Mean PSA: 8.9ng/ml Prevalence of disease: 17% with extracapsular extension
Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount sections)
Se: 42% Sp: 92% PPV: 69% NPV: 78%
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality irregularity, (2) bulging of the capsule, (3) capsular retraction, (4) obliteration of the recto-prostatic angle, (5) extracapsular tumour, (6) enhancement of extracapsular tumor, (7) asymmetry or direct involvement of the neurovascular bundles, (8) asymmetric enhancement of neurovascular bundles Criteria for SVI: (1) focal low signal intensity mass within the lumen, (2) focal wall thickening, (3) asymmetric enhancement within the lumen; however, no diagnostic accuracy data provided Level of evidence: B Moderate risk of bias Unclear if consecutive patients, inclusion based on receiving of reference test No blinding Criteria for ECE: Low-intensity lesions on T2W images within the peripheral zone of the prostate were considered suspicious for tumour. In the transitional zone, areas with homogeneous low-signal intensity, ill-defined margins and/or lack of capsule were interpreted as tumour foci. Asymmetric bulging, irregular margin or direct extension of the lesion in the periprostatic fat or neurovascular bundle was graded as capsular penetration
233
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Wang 2007 29
Retrospective cohort study Funding/CoI: Supported by National Institutes of Health grant R01 CA76423 Setting: single centre, US Sample size: N=255 Duration: 3/2004-1/2005
Eligibility criteria: patients with prostate cancer that underwent radical prostatectomy Patient characteristics: o Mean age: 59y Prevalence of disease: 5% with seminal vesicle invasion, 27% with extracapsular extension
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array and endorectal coil; T2W
Detection of extracapsular extension:
Detection of seminal vesicle invasion:
Reviewer 1 - 2, no crossreferencing: Se: 43% - 40% Sp: 94% - 93%
Reviewer 1 - 2, no crossreferencing: Se: 23% - 31% Sp: 83% - 91%
Reviewer 1 - 2, crossreferencing Se: 57% - 59% Sp: 100% - 98%
Reviewer 1 - 2, crossreferencing Se: 46% - 54% Sp: 93% - 95%
Retrospective cohort study Funding/CoI: funded by National Institutes of Health; no CoI declared Setting: single centre, US Sample size: N=176 Duration: 1/2001-7/2004
Eligibility criteria: patients who underwent endorectal MRI followed by radical prostatectomy; no neoadjuvant hormonal or radiation treatment received before RP; and at least one pathologically confirmed capsuleabutting lesion Patient characteristics: o Mean age: 58.9y Prevalence of disease:
Index test: 1.5 T MRI with endorectal coil and pelvic phased-array coil; T1W, T2W
Detection of extracapsular extension (per-patient analysis):
Detection of extracapsular extension (per-lesion analysis):
Se: 69% Sp: 90%
Wang L 2010 30
Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount sections)
Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount step sections)
Se: 67% Sp: 91% PPV: 57% NPV: 93%
Critical appraisal of study quality Criteria for SVI: low intensity in one or both seminal vesicles Level of evidence: B Moderate risk of bias Potential overlap with Wang 2010 Consecutive patients; inclusion based on receiving of reference test Blinded image review, unclear if pathology review was blinded Criteria for ECE: capsular irregularity, bulging of the capsule, capsular retraction, obliteration of the rectoprostatic angle, and asymmetry or direct involvement of the neurovascular bundles Criteria for SVI: focal lowsignal-intensity mass or diffuse enlargement with low signal intensity and loss of the perceptible vesical wall on both T1- and T2-weighted sequences Level of evidence: B Moderate risk of bias Retrospective inclusion out of 455 consecutive patients; inclusion based on receiving of reference test Probably blinded imaging review; unclear if pathology review was blinded Definition of ECE: irregular capsular bulge, periprostatic fat infiltration, obliteration of
234
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Index test: (1) 1.5 T MRI with endorectal and pelvic phased-array coil; T1W, T2W (2) MR spectroscopy
Detection of extracapsular extension:
Results secondary and other outcomes
29% had extracapsular extension
Wang L 2004 31
6704 6705 6706 6707 6708 6709 6710 6711 6712 6713
Retrospective cohort study Funding/CoI: not reported Setting: single centre, US Sample size: N=344 Duration: 5/1999-1/2003
Eligibility criteria: patients with prostate cancer that underwent endorectal MRI before radical prostatectomy; none of the patients received neoadjuvant hormonal or radiation therapy prior to surgery Patient characteristics: o Mean age: 57.5y o Mean PSA: 7.64 ng/ml o cT1c 56.7%, T2a/b 33.7%, cT2c 9.6% Prevalence of disease: 24% had extracapsular extension
Reference standard: Radical prostatectomy (whole-mount sections)
Critical appraisal of study quality the retroprostatic angle, and asymmetry or direct involvement of the neurovascular bundles Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients; inclusion based on receiving of reference test Blinding not clearly reported Definition of ECE: irregular capsular bulge, periprostatic fat infiltration, obliteration of the retroprostatic angle, and asymmetry or direct involvement of the neurovascular bundles Potential overlap with Wang 2010
Se: 42% Sp: 95% PPV: 74% NPV: 84%
Abbreviations: 95%CI: 95% confidence interval; ADC: apparent diffusion coefficient; AUC: area under the curve; CoI: conflict of interest; DCE: dynamic contrast-enhanced; DRE: digital rectal examination; DWI: diffusion-weighted imaging; ECE: extracapsular extension; LR+: positive likelihood ratio; LR-: negative likelihood ratio; MRI: magnetic resonance imaging; MRS: magnetic resonance spectroscopy; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; PSA: prostate-specific antigen; RALP: robotic-assisted laparoscopic prostatectomy; ROC: receiver operator curve; RP: radical prostatectomy; Se: sensitivity; Sp: specificity; SR: systematic review; SVI: seminal vesicle invasion; T: tesla; T1W: T1-weighted; T2W: T2-weighted; TRUSGB: transrectal ultrasound-guided biopsy; UK: United Kingdom; US: United States. Is (mp)MRI geïndiceerd voor het bepalen van de pelviene lymeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom?
Systematic reviews Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality
235
6714 6715
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Hovels AM 2008 1
SR Funding/CoI: not reported Search date: 19802003 Databases: Medline, Cochrane Library Study designs: diagnostic studies N included studies: 10 studies on MRI (628 patients)
Eligibility criteria: patients with prostate cancer Prevalence of LN metastasis: 7-41% (average 30%)
MRI, CT
Pooled sensitivity: 39% (95%CI 19-56%), range 6-83% Pooled specificity: 82% (95%CI 79-83%), range 65-99% LR+: 2.16 (95%CI 0.89-3.29) LR-: 0.74 (95%CI 0.53-1.02)
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality Level of evidence: B N included patients per study: 10-185; 9 prospective studies, 1 retrospective study; only one study with blinded evaluation Only English studies included No formal assessment of heterogeneity
Diagnostische studies Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Harisinghani MG 2002 2
Cohort study Funding/CoI: not reported Setting: unclear Sample size: N=50 Duration: not reported
Eligibility criteria: patients with proven primary prostate cancer and scheduled for radical prostatectomy Patient characteristics: not reported Prevalence of disease: unclear (not reported on a patient-basis)
Index test: MR lymphangiography (1.5 T; T1W, T2W; USPIO)
Diagnosis of positive pelvic lymph nodes (per-lesion analysis):
Prospective cohort study Funding/CoI: reported in article Setting: 2 centres, USA and The Netherlands Sample size: N=80
Eligibility criteria: patients with resectable prostate cancer as determined by conventional imaging methods, DRE, USguided sextant core biopsy, and measurement
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array coil; lymphotropic superparamagnetic nanoparticles as contrast agent
Harisinghani MG 2003 3
Reference standard: Histopathology (but no details on how)
Results secondary and other outcomes
Se: 92% Sp: 93% PPV: 92% NPV: 93%
Diagnosis of positive pelvic lymph nodes (per-patient analysis):
Diagnosis of positive pelvic lymph nodes (per-lesion analysis):
MRI with contrast: Se: 100% Sp: 96%
MRI with contrast: Se: 91% Sp: 98%
Critical appraisal of study quality Level of evidence: B High risk of bias Unclear design, unclear if consecutive inclusion Blinded image reading, unclear if blinded evaluation of reference test Potential differential verification Only per-lesion analysis reported (168 lymph nodes) Overlap with Harisinghani 2003? Level of evidence: B Moderate risk of bias Included in Hovels 2008 Unclear if consecutive patients
236
Study ID
Heesakkers RAM 2008 4 Deserno WM 2011 5
Wang L 2006 6
6716 6717 6718 6719
Method
Patient characteristics
Duration: 1999-2002
of serum PSA levels Patient characteristics: o Mean age: 64y o Median PSA: 21 ng/ml o All patients had T1-3 disease Prevalence of disease: 41% patients with LN metastasis Eligibility criteria: patients with prostate cancer, serum PSA concentration of > 10 ng/mL, or Gleason score of > 6, or T3 tumour defined by DRE Patient characteristics: o Mean age: 67y o Median PSA: 15 ng/ml o Median Gleason score: 7 Prevalence of disease: 16% patients with LN metastasis Eligibility criteria: patients with clinically localized prostate cancer; no neoadjuvant hormonal or radiation therapy before surgery Patient characteristics: o Mean age: 57.6y o Mean PSA: 7.68 ng/ml o cT1c 57.8%, cT2a 23.2%, cT2b 10%, cT2c 9% Prevalence of disease: 5%
Prospective cohort study Funding/CoI: TASK24, Nieuwegein, Netherlands, partially funded; no CoI declared Setting: multicentre study (N=11), The Netherlands Sample size: N=375 Duration: 4/2003-4/2005
Prospective cohort study Funding/CoI: Supported by the National Institutes of Health; CoI not reported Setting: single centre, USA Sample size: N=411 Duration: 11/19999/2003
Intervention(s)
Reference standard: PLND (open: N=60, laparoscopic: N=15) CT-guided biopsy in 5 patients
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array coil; T2W, T1W, ferumoxtran-10 Reference standard: PLND (open: 140/375; laparoscopic: 221/375) PLND was omitted in 14 patients: these underwent biopsy
Index test: 1.5 T MRI with pelvic phased-array and endorectal coil; T1W, T2W Reference standard: PLND
Results primary outcome PPV: 94% NPV: 100%
Results secondary and other outcomes PPV: 95% NPV: 98%
Conventional MRI: Se: 45% Sp: 79% PPV: 60% NPV: 67%
Conventional MRI: Se: 35% Sp: 90% PPV: 56% NPV: 80%
Diagnosis of positive pelvic lymph nodes (per-patient analysis):
Se: 82% Sp: 93% PPV: 68% NPV: 96%
Diagnosis of positive pelvic lymph nodes (per-patient analysis):
Se: 27% Sp: 98% PPV: 50% NPV: 96%
Critical appraisal of study quality Differential verification Blinded evaluation of index and reference test
Level of evidence: B
Moderate risk of bias Consecutive patients No blinding Differential verification: open and laparoscopic PLND (30% more nodes removed with open PLND)
Level of evidence: B Moderate risk of bias Consecutive patients Unclear blinding
Abbreviations: 95%CI: 95% confidence interval; CoI: conflict of interest; CT: computed tomography; DRE: digital rectal examination; LN: lymph node; LR: likelihood ratio; MRI: magnetic resonance imaging; NPV: negative predictive value; PLND: pelvic lymph node dissection; PPV: positive predictive value; PSA: prostate-specific antigen; Se: sensitivity; Sp: specificity; SR: systematic review; US: ultrasonography; USPIO: ultrasmall superparamagnetic iron oxide.
237
6720 6721 6722
Is PET/CT geïndiceerd bij het bepalen van de pelviene lymfeklierstatus van bewezen prostaatcarcinoom?
Diagnostische studies Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Behesti M 2010
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: single centre, Austria Sample size: N=130 Duration: 10/20036/2008
Eligibility criteria: patients with biopsy-proved prostate cancer who were scheduled to undergo surgery; Gleason summed score >= 7 and/or PSA > 10 ng/ml; no second cancer, no neoadjuvant hormonal or radiation therapy prior to surgery Patient characteristics: o Mean age: 63y o Mean PSA: 27 ng/ml o Mean Gleason summed score: 7.4 Prevalence of disease: 31% with LN metastases Eligibility criteria: patients with newly diagnosed histologically proven prostate adenocarcinoma; no cT4 or known distant metastases Patient characteristics: o Mean age: 67.2y o Median PSA: 34 ng/ml o T1c 25.4%, T2 34.3%, T3 40.3% Prevalence of disease: 22% with LN metastases Eligibility criteria: patients with newly diagnosed prostate cancer and negative gamma-camera whole-body bone scan for metastases; all scheduled for intended curative
Index test: 18F FCH PET/CT (at least 14 d after USguided biopsy)
Detection of LN metastases:
1
de Jong IJ 2003 2
Poulsen MH 2012 3
Prospective cohort study Funding/CoI: not stated Setting: University hospital (N=1), the Netherlands Sample size: N=67 Duration: not stated
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: unclear, Denmark & Germany
Reference standard: (1) radical prostatectomy with extended PLND (N=111) (2) (non-operative treatment and) followup PET/CT at 6 months
Index test: 11C-choline PET
Se: 45% Sp: 96% PPV: 82% NPV: 80%
Results secondary and other outcomes Detection of LN metastases >= 5 mm:
Se: 67% Sp: 96% PPV: 82% NPV: 92%
Therapy was changed based on PET/CT results in 15% of patients
Critical appraisal of study quality Level of evidence: B
High risk of bias Consecutive patients Differential verification Incorporation bias for patients receiving follow-up Blinding of CT interpretation; blinding not reported for evaluation of reference test 2/132 patients excluded because of ‘vanishing cancer phenomenon’
Detection of LN metastases:
Level of evidence: B
Reference standard: PLND or clinical follow-up of PSA at 1y
Index test: 18F FCH PET/CT
Detection of LN metastases: patient-based analysis
Detection of LN metastases: lesion-based analysis
Reference standard: Open retroperitoneal bilateral PLND as part of radical
Se: 80% Sp: 96% PPV: 86% NPV: 94%
Se: 73% Sp: 88% PPV: 59% NPV: 93%
Se: 56% Sp: 94% PPV: 40% NPV: 97%
Moderate risk of bias Consecutive patients Differential verification Blinded image evaluation; blinding not reported for evaluation of reference test
Level of evidence: A2 Low risk of bias Consecutive patients Blinded evaluation of index and reference test
238
Study ID
Method
Patient characteristics
Sample size: N=210 Duration: 1/200812/2010
Schiavina R 2008 4
Prospective cohort study Funding/CoI: reported in article Setting: 2 academic centres, Italy Sample size: N=57 Duration: 1/2007-9/2007
therapy (radical prostatectomy or EBRT); Gleason score >6 and/or PSA >10 ng/ml and/or T3; no T4, no bone metastases, no prior or active androgendeprivation therapy Patient characteristics: o Median age: 65y o Median PSA: 12 ng/ml o cT1 28.1%, cT2 27.1%, cT3 44.8% Prevalence of disease: 20% with LN metastases Eligibility criteria: patients with biopsy-proven prostate cancer who were suitable for surgical treatment Intermediate-risk: cT1-2 and PSA 10-20 ng/ml and/or Gleason 7, or High-risk: PSA >= 20 and/or Gleason 8-10 and/or cT3 No positive bone scan (performed in cases of PSA > 20) or suspected extra-nodal disease at PET/CT, no hormonal therapy at the moment of PET/CT investigation or before surgery Patient characteristics: o Mean age: 65y o Mean PSA: 16.5 ng/ml o cT1c 9%, cT2 63%, cT3a 28% Prevalence of disease: 26% with LN metastases
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of study quality 1093 LN removed
Detection of LN metastases: patient-based analysis
Detection of LN metastases: lesion-based analysis
Level of evidence: B
prostatectomy or as individual operation
Index test: 11C-choline PET/CT (19.5d after TRUSGB) Reference standard: Radical prostatectomy with extended PLND (open: N=50; laparoscopic: N=7)
Se: 60% Sp: 98% PPV: 90% NPV: 87%
Se: 41% Sp: 99.8% PPV: 94% NPV: 97%
Moderate risk of bias Consecutive patients Blinding not reported 892 LN removed
239
6723 6724 6725 6726 6727 6728 6729 6730
Abbreviations: CoI: conflicts of interest; CT: computed tomography; EBRT: external beam radiotherapy; FCH: fluorocholine; LN: lymph node; NPV: negative predictive value; PET: positron-emission tomography; PLND: pelvic lymph node dissection; PPV: positive predictive value; PSA: prostate-specific antigen; Se: sensitivity; Sp: specificity; TRUS-GB: transrectal ultrasonography-guided biopsy; US: ultrasonography
Vraag 1c: Is MRI-geleide biopsie geïndiceerd bij de primaire diagnostiek van prostaatcarcinoom?
Diagnostic studies Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
(Engehausen, Engelhard et al. 2012)
Prospective cohort study Funding/CoI: funding not reported, no CoI declared Setting: University hospital, Germany Sample size: N= 96 Duration: December 2003-december 2007
Eligibility criteria: prior negative TRUS guided prostate biopsies and continuing clinical suspicion of prostate cancer. Patient characteristics: o Median age: 66.2 y o Median PSA: 9.4 ng/ml o Prior negative TRUSGB: range 1-6 Prevalence of disease 49/96=51%
Index test: MRI with endorectal body phased-array coil (T2W) before endorectal MRI-guided biopsy in a closed 1.0- or 1.5-T MRI; 2-6 biopsy cores from each patient were extracted with at least one from the suspected area and at least one negative control biopsy.
Detection of prostate cancer: Per patient analysis Se 39/49= 80% Sp 47/47=100% PPV 39/39=100% NPV 47/57=82%
Retrospective cohort study Funding/CoI: No CoI; the Dutch Cancer Society was a sponsor of this study Setting: University Hospital, Nijmegen, The Netherlands Sample size: N=265
Eligibility criteria: Patients with PSA>4ng/ml and at least one previous negative TRUS-biopsy session who had undergone MP-MRI and/or MRGB Patient characteristics (n=438): o Median age:66 y
Index test: Transrectal prostate MRGB was performed on a 3-T MR scanner using a combined spinal and pelvic-phased array coil. CSR were defined on T2WI in combination with DWI-MRI and DCE-MRI. MRGB was performed in a separate session and every CSR was targeted.
(Hoeks, Schouten et al. 2012)
Reference standard: Radical prostatectomy (31 of 39 patients with tumorpositive biopsy) Continuous surveillance scheme (not further specified) with a median follow-up time of 1.7 years (range 2 months – 4.5 years) (57 of 57 patients with tumornegative biopsy) Detection of prostate cancer: Per patient analysis Se 108/117=92% Sp 147/147=100% PPV 108/108=100% NPV 147/156=94%
Results secondary and other outcomes By 10/57 patients undergoing a surveillance scheme, prostate cancer was detected within an interval of 3 years after MRI intervention. Of these, prostate cancer was identified by TRUS-guided saturation biopsy (n=2) and by transurethral resection of the prostate due to bladder outlet obstruction (n=8)
Critical appraisal of study quality Level of evidence: B
By 9/51 patients undergoing a mean follow-up of 5 months (range 0-38 months), prostate carcinoma was detected by TRUS guided biopsy (n=1/4) and repeat MRGB (8/10).
Level of evidence: B
High risk of bias Possible selection bias (unclear if consecutive inclusion) Partial verification (probably low risk of bias) Differential verification Blinding not reported
High risk of bias Selection bias because patients were selected based upon receiving MRI guided biopsy Partial verification Differential verification
240
Study ID
6731 6732 6733 6734 6735 6736 6737 6738 6739 6740 6741 6742 6743
Method
Patient characteristics
(438 patients included, 265 underwent MRGB) Duration: March 2008February 2011
o Median PSA: 11.4 ng/ml o Prior negative TRUSGB: range 2-3 Prevalence of disease: 117/265=44%
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Reference standard: Radical prostatectomy (28 of 108 patients with tumorpositive biopsy) Follow-up of 5 months including 2 PSA measurements or histopathology (51 of 156 patients with tumornegative biopsy)
Critical appraisal of study quality Blinding not reported Withdrawal not explained
Abbreviations: 95%CI: 95% confidence interval; CoI: conflict of interest; CSR=cancer suspicious regions; DCE: dynamic contrast-enhanced; DWI: diffusionweighted imaging; FLASH: Fast Low Angle Shot; MP: multiparametric; MRGB: magnetic resonance-guided biopsy; MRI: magnetic resonance imaging; NPV: negative predictive value; PPV: positive predictive value; PSA: prostate-specific antigen; Se: sensitivity; Sp: specificity
Vraag 2a: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door radicale prostatectomie (met of zonder hormonale therapie) in vergelijking met hormonale therapie alleen? Vraag 2b: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door uitwendige radiotherapie met hormonale therapie in vergelijking met hormonale therapie alleen? a. Primary studies 2a
I Study ID Engel 2010 1-3
II Method Retrospective cohort study Support and conflicts of interest: Munich Cancer Registry and Bavarian Ministry of Health; no conflicts of interest Setting: Munich Cancer Registry, Germany Sample size: N=1413 (938 included in analyses) Duration: 1988-2007
III Patient characteristics
IV Intervention(s)
V Results primary outcome
VI Results secondary and other outcome(s)
VII Critical appraisal of study quality
Inclusion: histologically confirmed primary prostate cancer registered to be lymph node positive during lymph node dissection Exclusion: neoadjuvant therapy; evidence of a previous malignant tumor or another synchronous malignant tumor; patients
Prostatectomy (N=957) vs. abandoned prostatectomy (N=456)
Hazard ratio for survival: 2.04 (95%CI: 1.59–2.63; p<0.0001) (adjusted for age, clinical T category, number of positive lymph nodes, WHO grade and PSA)
Overall survival: 5 y: 84% vs. 60% 10 y: 64% vs. 28%
Level of evidence: B Consecutive patients Prospectively maintained population-based database Follow up data available for 90% of patients and linked to death registration Groups were imbalanced: 17.2% vs. 28.0%
241
had ≥4 + lymph nodes 5.2% vs. 23.7% of patients were T4 Median follow up: 5.6 y Multivariate analysis ‘‘Majority of lymph node positive patients’’ received androgen deprivation therapy, but no information was provided concerning additional treatments given during follow-up
of a district where the inhabitants’ registration office did not provide life status Patient characteristics: median age 65.4 y; T1: 6%; T2: 32.6%; T3: 49.8%; T4: 11.8%
6744 6745 6746
Abbreviations: CI: confidence interval; y: years
b. Primary studies 2b
I Study ID Tward 2010 4, 5
6747
II Method Retrospective cohort study Support and conflicts of interest: not reported; no conflicts f interest Setting: Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER) Program database Sample size: N=1285 Duration: 1988 – 2006
III Patient characteristics
IV Intervention(s)
V Results primary outcome
VI Results secondary and other outcome(s)
VII Critical appraisal of study quality
Inclusion: clinically staged N1 prostate carcinoma considered nonmetastatic Exclusion: not reported Patient characteristics: mean age 69 y, range: 41-95 y
External beam radiotherapy vs. no definitive therapy
Hazard ratio causespecific mortality: 0.68 (95%CI: 0.56 to 0.82; p<0.0001) (multivariate analysis adjusting for age at diagnosis, Gleason sum 2-4, 57, and 8-10, year of diagnosis, presence or absence of definitive radiotherapy)
Cause-specific survival: 5 y: 74.5% vs. 66.5% 10 y: 58.9% vs.46.2% 15 y: 48.6% vs. 32.7%
Level of evidence: B
´For the overall survival multivariate analysis, the results were similar, except increasing age was correlated with worse survival´
Overall survival: 5 y: 64.6% vs. 51.6% 10 y: 41.6% vs.26.6% 15 y: 19.8% vs. 13.6%
Study only available in abstract form. Data from Tward 20104 differ slightly from Tward 20115; those from Tward 2010 reported here Characteristics of the groups not available: imbalance between groups cannot be assessed Multivariate analysis data presented for causespecific mortality only The effect of hormone therapy was not taken into account
242
6748 6749 6750 6751 6752 6753 6754 6755 6756 6757 6758 6759 6760 6761
Vraag 3a: Wat is - bij patiënten met castratie-resistent prostaatcarcinoom met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten (clodronaat, pamidronaat of zoledronaat) en denosumab (in vergelijking met placebo) op preventie en reductie van ‘skeletal related events’, pijn, morbiditeit en mortaliteit? Vraag 3b: Wat is - bij patiënten met castratie-resistent prostaatcarcinoom met botmetastasen - het effect van bisfosfonaten (alleen zoledronaat) – in vergelijking met denosumab - op preventie en reductie van ‘skeletal related events’, pijn, morbiditeit en mortaliteit?
Treatment a. Primary studies Clodronate Evidence table clonodrate
I Study ID Adami 1989 1
II Method Randomized controlled trial Support and conflicts of interest: Instituto Gentili SpA supplied the clodronate; not reported on Setting: Italy Sample size: N= 13 Duration: not reported
III Patient characteristics
IV Intervention(s)
V Results primary outcome
VI Results secondary and other outcome(s)
VII Critical appraisal of study quality
Inclusion: patients with bone metastasis due to prostatic carcinoma Exclusion: not reported Patient characteristics: not reported
Clodronate 300 mg iv/day during 2 weeks vs. placebo
Significant difference in the changes in mean pain scores and in analgesic consumption in favor of clodronate (data in graph, not reported; p<0.01)
-
Randomisation method not described Allocation concealment not described Placebo control likely to ensure blinding of participants and outcome assessors Treatment groups similarity not described ITT analyses The trial was not extended due to the ´striking´ difference in favour of clodronate between treatment groups at 2 weeks, according to the authors The decision to abort the trial after only 2 weeks, with only 13 patients included, seriously
243
Dearnaley 2003 2, 3
Randomized controlled trial Support and conflicts of interest: U.K. Medical Research Council and Boehringer Mannheim; not reported on Setting: 33 centres in the United Kingdom and 1 centre in New Zealand Sample size: N= 311 Duration: June 1994 – July 1998
Inclusion: prostate cancer patients with bone metastases commencing first-line hormone treatment or already responding to such treatment; commencing or showing a positive response to initial hormone therapy with orchidectomy, luteinizing hormone–releasing hormone analogs, cyproterone acetate, flutamide, or maximal androgen blockade; normocalcemia; WHO performance status ≤2; serum creatinine level less than twice the upper limit of the local normal range Exclusion: concomitant or previous use of bisphosphonates; other active malignancy within the past 5 years; acute, severe inflammatory conditions of the gastrointestinal tract; serious concomitant physical or psychiatric disease; use of any investigational drug within 12 months of the first dose; previous use of long-term hormone therapy Patient characteristics: median age 71 y, range: 49-88 y
Oral sodium clodronate 2080 mg/day vs. placebo for a maximum of 3 years after randomisation or up to development of symptomatic bone metastases or unacceptable toxicities
Symptomatic bone progression-free survival at 2 y: 49.3% vs. 41%: difference of 8% (95%CI:-1% to 18%) Symptomatic bone progression-free survival at a median of 58 m: hazard ratio: 0.79 (95%CI: 0.61 to 1.02; p=0.07) median time to event: 23.6m vs. 19.3m difference: 4.3m (95% CI: 0.8 to 11.5m)
Subgroup analyses: no evidence of differential effects with respect to age, WHO performance status, baseline blood markers (i.e., hemoglobin, serum creatinine, PSA), type of hormone therapy, time from diagnosis of bone metastases to randomization, time on longterm hormone therapy prior to randomization, or number of patients that were included in the trial from the clinical center
undermines validity Randomisation method not described Allocation concealment: central randomisation Placebo control likely to ensure blinding of participants and outcome assessors Treatment groups similar at trial start ITT analyses
Time on trial medication: hazard ratio: 1.08 (95%CI: 0.86 to 1.35; p=0.52)
Overall survival at 2 y: 66.5% vs. 60% (6.5% difference; 95%CI: -1% to 14% increase) Overall survival at 59 m: hazard ratio 0.80 (95%CI: 0.62 to 1.03; p=0.08) difference: 20% (95%CI: -3% to 38%) median overall survival: 37.1 m vs. 28.4 m difference: 8.7 m (95%CI: 3.3 to 14.2 m) Overall survival at
244
median 11.5 y: hazard ratio 0.77 (95%CI: 0.60 to 0.98; p=0.03) Estimated 5 y survival: 30% vs. 21% Estimated 10 y survival: 17% vs. 9% Hazard ratios (95%CI) disease events at 59 m: symptomatic bone progression: 0.80 (0.60 to 1.08) prostate cancer death: 0.77 (0.58 to 1.02) prostate cancer involved death: 0.77 (0.59 to 1.01) any death: 0.80 (0.62 to 1.03) symptomatic bone progression/prost ate cancer involved death: 0.81 (0.63 to 1.04) symptomatic bone progression/any death: 0.79 (0.62 to 1.01) Time to first adverse event hazard ratio: 1.71 (95%CI: 1.21 to 2.41); 71% increase
245
(95%CI: 21% to 141%; p=0.002) Time to the first dose-modifying adverse event hazard ratio: 2.81 (95%CI: 1.78 to 4.44) ; 181% increase (95%CI: 78% to 344%; p<.0001) Worsened WHO performance status by at least one grade: hazard ratio 0.71 (95%CI: 0.56 to 0.92); -29% reduction (95%CI: 44% to -8%; p=0.008)
6762 6763
Grade table clodronate vs. placebo Quality assessment
No of patients No. of Risk of Other Design Inconsistency Indirectness Imprecision Clodronate Placebo studies bias considerations Significant difference in the changes in mean pain scores and in analgesic consumption in favour of clodronate at two weeks Randomized Serious No serious No serious Very serious No other 1 6 7 1 2 controlled trial inconsistency indirectness considerations Skeletal related events 0 Symptomatic bone progression-free survival at 2 years No Randomized No serious No serious Serious No other 1 serious 155 156 controlled trial inconsistency indirectness imprecision 3 considerations bias Symptomatic bone progression-free survival at a median of 58 months No Randomized No serious No serious No serious No other 1 serious 155 156 controlled trial inconsistency indirectness imprecision considerations bias Overall survival at 2 years Randomized No No serious No serious Serious No other 1 155 156 controlled trial serious inconsistency indirectness imprecision 3 considerations
Effect (95%CI) Relative
Absolute
Quality
Importance
Data in graph, not reported
Data in graph, not reported
Very low
Critical
-
-
-
Critical
-
Difference 8% (-1 to 18%)
Moderate
Critical
-
Difference 4.3 m (0.8 to 11.5 m)
High
Critical
-
Difference 6.5%
Moderate
Important
246
bias
(-1 to 14%)
Overall survival at 59 months No Difference Moderate No serious No serious Serious No other serious 155 156 20% inconsistency indirectness imprecision 3 considerations bias (-3% to 38%) Overall survival at median 11.5 years No Hazard ratio High Randomized No serious No serious No serious No other 1 serious 155 156 0.77 (0.60 to controlled trial inconsistency indirectness imprecision considerations bias 0.98) First dose-modifying adverse event No High Randomized No serious No serious No serious No other 181% increase 1 serious 155 156 controlled trial inconsistency indirectness imprecision considerations (78% to 344%) bias Worsened WHO performance status by at least one grade No Difference High Randomized No serious No serious No serious No other 1 serious 155 156 -29% controlled trial inconsistency indirectness imprecision considerations bias (-44% to -8%) Overall quality of evidence: high 4 1 Stopping early for benefit observed, in the absence of adequate stopping rules 2 Serious risk of fragility because of the very low number of participants and danger of an initial trial with impressive results 3 The 95% confidence interval around the best estimate of effect includes both no effect and an effect that, if it were real, would represent a benefit that would outweigh the downsides 4 Critical outcomes point in the same direction — towards benefit— the highest quality of evidence for any of the critical outcomes determines the overall quality of evidence 1
6764 6765 6766 6767 6768 6769 6770 6771
Randomized controlled trial
Important
Important
Important
Critical
Pamidronate Evidence table pamidronate I Study ID II Method Small 2003 4
Randomized controlled trial Support and conflicts of interest: Novartis Oncology; several authors held stock of Novartis and/or received funding or acted as a consultant for Novartis Setting: multicentre international trial Sample size: N=378 Duration: February 1998 – November 1999
III Patient characteristics
IV Intervention(s)
V Results primary outcome
VI Results secondary and other outcome(s)
VII Critical appraisal of study quality
Inclusion: patients with bone pain due to metastatic prostate cancer with disease progression after first-line hormonal therapy; aged ≥18 y; skeletal or bone metastases confirmed by central radiology review; life expectancy of ≥ 6 m; progressive systemic disease despite androgen deprivation (an increase
Intravenous pamidronate disodium (90 mg) vs. placebo every 3 weeks for 27 weeks
Mean change BPI score at 27 weeks: worst BPI score group: -0.60 vs. 0.65 (p=0.89) average BPI score group: -0.40 vs. -0.27 (p=0.71) least BPI score group: -0.15 vs. 0.26 (p=0.19)
-
Pooled analysis of two identical trials in either of which full enrollment was not achieved for undisclosed reasons The pooled sample size had insufficient power for the secondary outcome SRE at 27 weeks in the à priori power calculations Randomization procedure and allocation concealment not reported
Oral morphine
247
6772 6773 6774
in serum prostate-specific equivalent score antigen was not change at 27 weeks: considered a sufficient 28.5 vs. 16.6 indication of disease (p=0.31) progression) SRE at 9 weeks: Exclusion: white blood cell 12% vs. 11% (ns) count ≤3x109 cells/L; 9 platelet count < 50x10 /L; SRE at 27 weeks: serum creatinine≥5.0 25% vs. 25% (ns) mg/dL, corrected serum calcium≥11.0 mg/dL or No significant ≤8.4mg/dL; magnesium differences in ≤0.9 mg/dL; total change from bilirubin > 2.5 mg/dL; baseline in mobility untreated brain measurements for metastases; prior either treatment bisphosphonate therapy; group to week 9 or clinically significant week 27 (data not abnormal ECG; ascites; reported) impending spinal cord compression or spinal The percentages orthosis; a skeletal event of patients who (pathologic fracture, reported ≥1 adverse radiation or surgery to event, any serious bone) < 1 m before adverse event, or randomization; change in treatment chemotherapy or discontinuation due hormone therapy regimen to an adverse < 6 weeks before event were similar randomization for the pamidronate Patient characteristics: and placebo groups median age 71.5 y, range: (data not reported) 46-89 y Abbreviations: BPI: brief pain inventory; CI: confidence interval; ITT: intention to treat; m: months; ns: non-significant; SRE: skeletal related event; y: years
on A SRE included hypercalcemia (corrected serum calcium ≥ 12.0 mg/dL), which seems clinically irrelevant. This happened in 3 patients only Non-differential loss to follow-up, withdrawal or protocol violation ITT analyses (last observation carried forward)
Grade table pamidronate vs. placebo Quality assessment No. of Risk of Design studies bias Mean change BPI score at 27 weeks No Randomized serious 1 controlled trial risk of bias
Inconsistency
No serious inconsistency
Indirectness
No serious indirectness
Imprecision
Other considerations
No serious imprecision
No other considerations
No of patients Pamidronat Placebo e
169
181
Effect (95%CI) Relative
-
Absolute
Quality
Importance
Worst BPI score group: -0.60 vs. -0.65
High
Critical
248
(p=0.89) Average BPI score group: -0.40 vs. -0.27 (p=0.71) Least BPI score group: -0.15 vs. 0.26 (p=0.19) Oral morphine equivalent score change at 27 weeks No Randomized No serious No serious 1 serious controlled trial inconsistency indirectness bias SRE at 9 weeks No Randomized No serious No serious 1 serious controlled trial inconsistency indirectness bias SRE at 27 weeks No Randomized No serious No serious 1 serious controlled trial inconsistency indirectness bias Survival free from skeletal related events 0 Change from baseline mobility measurements week 9 or week 27 1
6775 6776 6777 6778 6779 6780 6781 6782
Randomized controlled trial
No serious bias
No serious inconsistency
No serious indirectness
No serious imprecision
No other considerations
169
181
-
28.5 vs. 16.6 (p=0.31)
High
Important
Serious 1
No other considerations
169
181
-
12% vs. 11% (ns)
Moderate
Critical
Serious 1
No other considerations
169
181
-
25% vs. 25% (ns)
Moderate
Critical
-
-
-
-
-
-
-
Critical
Not assessable
Other considerations 2
169
181
-
No significant differences (data not reported)
Moderate
Critical
Similar (data not reported)
Moderate
Important
Percentages of patients who reported ≥1 adverse event, any serious adverse event, or treatment discontinuation due to an adverse event No Randomized No serious No serious Not Other 1 serious 169 181 controlled trial inconsistency indirectness assessable considerations 2 bias 3 Overall quality of evidence: moderate Abbreviations: BPI: brief pain inventory; ns: not significant; SRE: skeletal related events 1 The pooled sample size had insufficient power for the secondary outcome SRE in the à priori power calculations 2 Primary data not reported 3 The balance of the benefits and downsides is uncertain, thus the grade of the critical outcome with the lowest quality grading was assigned
249
6783 6784 6785
Zoledronic acid
Evidence table zoledronic acid I Study ID II Method Saad 2002 5-8
Randomized controlled trial Support and conflicts of interest: Novartis Pharmaceuticals Corporation; several authors conducted research sponsored by Novartis; the main author is a consultant on an advisory board Setting: multicenter international trial Sample size: N=643 Duration: June 1998 – January 2001
III Patient characteristics
IV Intervention(s)
V Results primary outcome
VI Results secondary and other outcome(s)
VII Critical appraisal of study quality
Inclusion: hormonerefractory prostate cancer and a documented history of bone metastases (defined as more than three foci of increased activity on a bone scan); 3 consecutive increasing serum prostate-specific antigen measurements while on hormonal therapy; serum testosterone levels within the castrate range (<50 ng/dL); Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0, 1, or 2 Exclusion: initiation of cytotoxic chemotherapy at the time of study entry; bone pain requiring strong narcotic therapy; were receiving cytotoxic chemotherapy (with the exception of estramustine); had received radiation therapy within 3 months; had received any previous bisphosphonate treatment; severe cardiovascular disease, refractory hypertension, symptomatic coronary artery disease; serum creatinine > 3.0 mg/Dl; a
Zoledronic acid 4 mg (N=214) vs. 8 mg (subsequently reduced to 4 mg (8/4 mg)(N=221) vs. placebo (N=208) every 3 weeks for 15 m or optional up to 24 m (N=122)
Difference in proportion at 15 m (95%CI): all SRE: −11.1 (−20.3 to −1.8; p=0.02) all pathologic fractures: −9.0 (−16.3 to −1.8; p=0.02) vertebral fractures: −4.4 (−8.9 to 0.1; p=0.05) non-vertebral fractures: −5.6 (−12.0 to 0.8; p=0.09) radiation therapy to bone: −6.4 (−14.8 to 1.9; p=0.14) surgery to bone: −1.0 (−4.2 to 2.1; p=0.51) spinal cord compression: −2.5 (−6.9 to 1.8; p=0.26) change in antineoplastic treatment: −2.1 (−6.5 to 2.4; p=0.36)
Differences at 24 m (95%CI): proportion all SRE: -11.0 (-20.2 to -1.3; p=0.03) median time to first SRE: 488 vs. 321 d; hazard ratio: 0.68 (0.51 to 0.91; p=0.01) mean annual incidence SRE: 0.77 vs. 1.47 (p=0.01) mean least-square change BPI from baseline value: 0.58 vs. 1.05; difference: -0.47 (-0.88 to -0.06; p=0.02) mean change from baseline analgesic score: 1.04 vs. 1.17 (p=0.49)
Randomization was computer generated Allocation concealment was unclear The initial 5 minute infusion was amended to a 15 minute infusion; the 8 mg dose was lowered to a 4 mg dose. Both due to renal toxicity. Results of 4 mg vs. placebo reported here SRE were prospectively defined as pathologic bone fractures (vertebral or nonvertebral), spinal cord compression, surgery to bone, radiation therapy to bone (including the use of radioisotopes), or a change of antineoplastic therapy to treat bone pain ITT analysis Subgroup analyses sometimes lacking actual data, 95%CI and/or pvalues and
In addition all patients received 500 mg calcium supplement and 400 500 IU of vitamin D daily
Mean increase from baseline pain score BPI at 15 m: 0.58 (95%CI: 0.29 to 0.87) vs. 0.88 (95%CI: 0.61 to 1.15) (p=0 .13) Chance of a favorable response in BPI (two points decline) at 60 w:
Adverse events (e.g., mildto-moderate fatigue, myalgia, and fever) occurred more frequently in patients treated with zoledronic acid than with placebo during the core phase; the incidence of these adverse events was similar between the zoledronic acid and placebo groups during the extension phase (data not shown). Moreover, the rate of study discontinuation due to adverse events did not differ substantially
250
corrected (for albumin) serum calcium <8.0 mg/dL or > 11.6 mg/dL Patient characteristics: mean age 59.8 y, range: 12-91 y; 72.5% had pain at study entry
33% vs. 25%; difference 8% (95%CI: 0.5% to 15.6%; p=0.04) The mean ECOG performance scores increased from baseline to the last measurement, with no statistically significant difference among the three groups at 15 m (data not reported) The total FACT-G quality-of-life and the EURO-QoL scores decreased from baseline to the last measurement, with no statistically significant differences among the three groups at 15 m (data not reported) Overall death: 25 vs. 32 Similar proportions of patients who received zoledronic acid at 4 mg (9.8%), zoledronic acid at 8/4 mg (12.4%), and placebo (10.1%) discontinued the study drug because of a serious adverse event at 15 m
among the three treatment groups In patients with pain at baseline zoledronic acid decreased the mean BPI composite pain scores compared with placebo during the entire study period (data in a figure) with a decrease from baseline by 10% at 3 m and by -1% at 9 m, vs. + 6% and +13% in the placebo group (post hoc subgroup analysis) Post hoc subgroup analyses in patients without pain at baseline vs. patients with pain at baseline: median interval to the first SRE with pain at baseline: 17 vs. 11 months (p=0.09); no pain at baseline: not reached at 24 m vs 15 m (p=0.04) difference in proportion ≥1 SRE -18% in patients with pain at baseline; -39%in patients without pain at baseline mean annual incidence of SRE -39% in patients with pain at baseline and by49% in patients without pain at baseline
Relative risk ratio first renal function deterioration at 15 m: 1.07 (95%CI: 0.46 to 2.47; P=0.88)
251
4 patients (2.0%) from the zoledronic acid-at-4mg group experienced grade 3 or 4 hypocalcemia at 15 m 9 (4.6%) patients from the zoledronic acid-at-4mg and placebo groups had grade 3 or 4 decreases in hemoglobin concentration at 15 m
6786 6787 6788
7 patients (3.3%) in the zoledronic acid-at-4mg group and two (1.0%) in the placebo group had grade 3 serum creatinine increases, but no patient had a grade 4 increase Abbreviations: BPI: brief pain inventory; CI: confidence interval; d: days; ITT: intention to treat; m: months; SRE: skeletal related events; w: weeks; y: years
Grade table zoledronic acid Quality assessment No. of Risk of Design Inconsistency Indirectness studies bias Mean increase from baseline pain score BPI at 15 months 1
Randomized controlled trial
No serious bias
No serious inconsistency
No serious indirectness
Mean increase from baseline pain score BPI at 24 months No Randomized No serious No serious 1 serious controlled trial inconsistency indirectness bias Chance of a favourable response in BPI (two points decline) at 60 weeks No Randomized No serious No serious 1 serious controlled trial inconsistency indirectness bias Mean change from baseline analgesic score at 24 months 1 Randomized No No serious No serious
No of patients Zoledronic Placebo acid
Imprecision
Other considerations
No serious imprecision
No other considerations
221
208
No serious imprecision
No other considerations
214
No serious imprecision
No other considerations
No serious
No other
Effect (95%CI) Relative
Absolute
Quality
Importance
-
0.58 ( 0.29 to 0.87) vs. 0.88 (0.61 to 1.15)
High
Critical
208
-
Difference -0.47 (-0.88 to -0.06)
High
Critical
221
208
-
Difference 8% (0.5 to 15.6%)
High
Critical
214
208
-
1.04 vs. 1.17
High
Important
252
controlled trial
serious inconsistency bias Difference all SRE at 15 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Difference all SRE at 24 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Median time to first SRE at 24 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Mean annual incidence SRE at 24 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Difference all pathological fractures at 15 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Difference all vertebral fractures at 15 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Difference all non-vertebral fractures at 15 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Difference all radiation therapy to bone at 15 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Difference surgery to bone at 15 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Difference spinal cord compression at 15 months No Randomized No serious 1 serious controlled trial inconsistency bias Survival free from skeletal related events 0 -
(p=0.49)
-
−11.1% (−20.3 to -1.8)
High
Critical
208
-
-11.0 (-20.2 to -1.3)
High
Critical
214
208
Hazard ratio: 0.68 (0.51 to 0.91)
488 vs. 321 days
High
Critical
No other considerations
214
208
-
0.77 vs. 1.47 (p=0.01)
High
Critical
No serious imprecision
No other considerations
221
208
-
−9.0% (−16.3 to −1.8)
High
Critical
No serious indirectness
Serious imprecision 1
No other considerations
221
208
-
−4.4% (−8.9 to 0.1)
Moderate
Important
No serious indirectness
Serious imprecision 1
No other considerations
221
208
-
−5.6% (−12.0 to 0.8)
Moderate
Important
No serious indirectness
Serious imprecision 1
No other considerations
221
208
-
−6.4% (−14.8 to 1.9)
Moderate
Important
No serious indirectness
Serious imprecision 1
No other considerations
221
208
-
−1.0 % (−4.2 to 2.1)
Moderate
Important
No serious indirectness
Serious imprecision 1
No other considerations
221
208
-
−2.5 % (−6.9 to 1.8)
Moderate
Important
-
-
-
-
-
-
-
-
Critical
indirectness
imprecision
considerations
No serious indirectness
No serious imprecision
No other considerations
221
208
No serious indirectness
No serious imprecision
No other considerations
214
No serious indirectness
No serious imprecision
No other considerations
No serious indirectness
No serious imprecision
No serious indirectness
253
Mean ECOG performance scores, total FACT-G quality-of-life and the EURO-QoL scores at 15 months
1
6789 6790 6791 6792 6793 6794 6795 6796 6797
Randomized controlled trial
No serious bias
No serious inconsistency
No serious indirectness
Not assessable
Other considerations 2
221
208
-
No statistically significant differences between groups (data not reported)
Moderate
Critical
Difference in mortality at 15 months No Moderate Randomized No serious No serious Serious No other -4.1% 1 serious 221 208 Important controlled trial inconsistency indirectness imprecision 1 considerations (-10.5 to 2.4%) bias Proportion of patients who discontinued the study drug because of a serious adverse event at 15 months No High Randomized No serious No serious No serious No other 1 serious 221 208 9.8 vs. 10.1% Important controlled trial inconsistency indirectness imprecision considerations bias 2 Overall quality of evidence: high Abbreviations: BPI: brief pain inventory; m: months; w: weeks 1 The 95% confidence interval around the best estimate of effect includes both no effect and an effect that, if it were real, would represent a benefit that would outweigh the downsides 2 Primary data not reported 3 All outcomes point in the direction towards a benefit— the highest quality of evidence for a critical outcome that by itself would suffice to recommend an intervention determines the overall quality of evidence
Denosumab vs. zoledronic acid Evidence table denosumab vs. zoledronic acid I Study ID II Method III Patient characteristics Fizazi 2009 9, 10
Randomized controlled trial Support and conflicts of interest: Amgen Inc; several authors worked for, held stock, received funding and/or honoraria from Amgen Setting: 26 centers in Europe and North America Sample size: N=50 Duration: December 2004 – January 2008
Inclusion: ≥18 y, prostate cancer with radiographic evidence ≥1 bone lesions and an ECOG performance status ≤2; ≥8 w i.v. zoledronic acid with continuous evidence of excessive bone resorption (uNTx levels >50) Exclusion: ≥2 prior SREs; osteonecrosis or osteomyelitis of the jaw
IV Intervention(s)
V Results primary outcome
VI Results secondary and other outcome(s)
VII Critical appraisal of study quality
denosumab 180 mg s.c. every 4 w (N=17) vs. denosumab 180 mg s.c. every 12 w (N=16) vs. zoledronic acid 4mg i.v. every 4 w(N=16) all for 25 w
SRE at 25 w: 1 (3%) in the pooled denosumab group vs. 3 (19%) (p=0.06)
-
The prostate cancer patients formed a subset of a larger trial Randomisation procedure not described Allocation concealment not described Non-blinded study (risk of performance bias) Blinding of outcome assessors not described (unclear risk of detection
All patients: daily supplements of calcium (500
Adverse events: 31 (94%) vs. 16 (100%) (p=0.31) Adverse events considered treatment related: 9 (27%) vs. 2 (12%)
254
Fizazi 2011 11
12 13
Randomized controlled trial Support and conflicts of interest: Amgen; not reported Setting: 342 centers in 39 countries Sample size: N=1904 Duration: May 2006 – October 2009
(current or past); planned oral surgery; radiotherapy to bone <2 w before randomization; evidence of impending fracture in weight bearing bones Patient characteristics: mean age 68 y; 78% of patients was considered castration resistant as they had evidence of bone metastases despite ongoing androgen deprivation therapy/antiandrogens
mg) and vitamin D (400 or more IU)
(p=0.24)
Inclusion: histologically confirmed prostate cancer with existing or previous radiographic evidence of ≥1bone metastasis; documented failure of at least one hormonal therapy indicated by a rising prostate-specific antigen concentration, with a final concentration ≥ 0.4 μg/L within 8 weeks of randomisation; in the setting of castrate serum testosterone concentrations (<1.72 nmol/L by chemical or
Denosumab 120 mg s.c. + placebo i.v. (N=950) vs. zoledronic acid 4 mg i.v. + placebo s.c. (N=951) every 4 weeks
Median time to first SRE: 20.7m (95%CI: 18.8 to 24.9m) vs. 17.1 m (95%CI: 15.0 to 19.4m)
All patients received supplemental calcium and vitamin D
SRE at a median follow-up of 12.2 m: 780 SREs/1,045 patient-years vs. 943 SREs/996 patient-years: hazard ratio 0.82 (95%CI. 0.71 to 0.95; p<0.01) in patients with no
Similar low rates of serious adverse events considered potentially treatment related were reported in both treatment groups
-
bias) Patient groups differed: 52% of the patients randomized to the denosumab groups vs. 24% of those randomized to the zoledronic acid group experienced SREs before entering the study (a strong predictor of subsequent SREs) SRE was defined as: pathological bone fracture, spinal cord compression, or surgery or radiation therapy to bone Time from enrolment to first on-study SRE was a predefined outcome that was not reported for the prostate population (selective reporting of outcomes) ITT analyses p-values calculated by us in STATA Randomisation: computer generated Allocation concealment: interactive voice response system Blinded outcome assessment Treatment groups did not differ at baseline ITT analysis At the time of data analysis median time on study was 12.2 m (IQR 5.9–18.5) for the denosumab group vs. 11.2 months (IQR 5.6– 17.4) for the zoledronic
255
surgical castration); adequate organ function; albumin-adjusted serum calcium 2.0–2.9 mmol/L; ECOG performance status of 0, 1, or 2 Exclusion: current or previous treatment with bisphosphonate for bone metastasis (previous oral bisphosphonate use for osteoporosis was allowed provided treatment was stopped before the first dose of investigational drug); planned radiation therapy or surgery to bone, life expectancy of <6 m; current or previous osteonecrosis or osteomyelitis of the jaw; planned invasive dental procedure during the study; malignancy other than prostate cancer within the past 3 years; creatinine clearance <0.5 mL/s Patient characteristics: mean age 61 y, range: 6477 y
prior SRE: hazard ratio 0.80 (95%CI: 0.67 to 0.95; p=0.01) in patients with no/mild pain at baseline: hazard ratio 0.77 (95%CI: 0.63 to 0.95; p=0.01)
acid group p-values, % differences with 95%CI for numbers with event were calculated by us using STATA
Treatment of 5 patients with denosumab would prevent an additional SRE (first or subsequent) per year Numbers with event: at a median of 12.2 m follow up: SRE: 341 vs. 386 (p=0.04); difference: -4.7% (95%CI: -9.1 to 0.3%) radiation to bone: 177 vs. 203 pathological fracture: 137 vs. 143 spinal cord compression: 26 vs. 36 surgery to bone: 1 vs. 4 Survival: hazard ratio 1.03 (95%CI: 0.91 to 1.17; p=0.65) Disease
256
progression: hazard ratio 1.06 (95%CI: 0.95 to 1.18; p=0.30) Adverse events occurred in 97% of patients in both groups Adverse event leading to treatment discontinuation: 17% vs. 15% (p=0.10) Adverse events grade 3 or 4: 72% vs. 66% (p=0.01) Osteonecrosis of the jaw: 2% vs. 1% (p=0.09)
6798 6799 6800
Hypocalcemia: 13% vs. 6% (p<0.01) Abbreviations: CI: confidence interval; ITT: intention to treat; m: months; SRE: skeletal related events; w: weeks; y: years
Grade table denosumab vs. zoledronic acid Quality assessment No. of Risk of Design Inconsistency studies bias Pain 0 SRE at a median follow up of 12.2 months
1
Randomized controlled trial
No serious bias
No serious inconsistency
Difference in SRE at a median follow up of 12.2 months Randomized No No serious 1 controlled trial serious inconsistency
Indirectness -
No of patients Zoledro nic acid
Imprecision
Other considerations
Denosumab
-
-
-
-
Effect (95%CI) Relative
Absolute
Quality
Importance
-
Critical
-
-
High
Critical
High
Critical
No serious indirectness
No serious imprecision
No other considerations
950
951
Hazard ratio 0.82 ( 0.71 to 0.95)
780 SREs/1,045 patient-years vs. 943 SREs/996 patient-years
No serious indirectness
No serious imprecision
No other considerations
950
951
-
-4.7% ( -9.1 to -0.3)
257
6801 6802 6803 6804 6805 6806
bias Survival free from skeletal related events 0 Difference in survival at a median follow up of 12.2 months No Hazard ratio High Randomized No serious No serious No serious No other 1 serious 950 951 1.03 controlled trial inconsistency indirectness imprecision considerations bias ( 0.91 to 1.17) Quality of life 0 Difference in disease progression at a median follow up of 12.2 months No Hazard ratio High Randomized No serious No serious No serious No other 1 serious 1.06 controlled trial inconsistency indirectness imprecision considerations bias ( 0.95 to 1.18) Adverse events leading to treatment discontinuation at a median follow up of 12.2 months No High Randomized No serious No serious Serious No other 17% vs. 15% 1 serious 945 943 controlled trial inconsistency indirectness imprecision 3 considerations (p=0.10) bias Adverse events grade 3 or 4 at a median follow up of 12.2 months No High Randomized No serious No serious No serious No other 72% vs. 66% 1 serious 945 943 controlled trial inconsistency indirectness imprecision considerations (p=0.01) bias Osteonecrosis of the jaw at a median follow up of 12.2 months No Moderate Randomized No serious No serious Serious No other 2% vs. 1% 1 serious 945 943 controlled trial inconsistency indirectness imprecision 1 considerations (p=0.09) bias 2 Overall quality of evidence: high Abbreviations: SRE: skeletal related events 1 Serious risk of fragility because of the very low number of events 2 Critical outcomes point in the direction towards a benefit— the highest quality of evidence for a critical outcome that by itself would suffice to recommend an intervention determines the overall quality of evidence
Critical
Important
Critical
Important
Important
Important
Important
258
6807 6808 6809 6810
Vraag 4a: Bij patiënten die behandeld zijn voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom, leidt deze behandeling tot somatische en/of psychische problemen in het 1e jaar na behandeling?
Systematic reviews Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality
Budaus 2012 [1]
SR Funding/CoI: no CoI declared, funding not reported Search date: March 2010 Databases: Medline and Scopus Study designs: RCTs and observational studies N included studies: N=132
Eligibility criteria: not reported A priori patient characteristics: not reported
BT, EBRT, IMRT
IMRT 70 Gy (fraction size 2.5 Gy) at 45 m: o Late RTOG GI symptoms grade >2: 9% Low-dose rate BT at 8 months (study 1): o GI RTOG grade 1-2: 9.5% o GI RTOG grade 3: 0.5% BT urinary retention after 1 year: 1.1%, 7 studies Three dimensional conformal RT genitourinary toxicity at 3 years: o Late RTOG >grade 2: 28.5% (68 Gy) and 30.2% (78 Gy) o Late RTOG >grade 3: 5.1% (68 Gy) and 6.9% (78 Gy) IMRT 81 Gy genitourinary toxicity at 7 years: o Late RTOG >grade 2: 9% o Late RTOG >grade 3: 3% Erectile function at a median of 24 m post 3D conformal RT: 34%-64%, 2 studies Erectile function at a median of 23-84 m post BT: 32%80%, 9 studies included
Significant distress due to sexual QoL at 1 year: o RP: 44% o EBRT: 22% o BT: 13% Significant distress due to urinary QoL at 1 year: o RP: 7% o EBRT: 11% o BT: 18% Significant distress due to bowel QoL at 1 year: o RP: 0% o EBRT: 9% o BT: 9% Low-dose rate BT at 5 years (study 2) o Late GI RTOG grade 2: 9% o Late GI RTOG grade 4: 0.4% IMRT up to 81 Gy (fraction size 1.8) at 8 years: o Rectal bleeding: 1.6% o NCI-CTC grade 3 rectal toxicity: 0.1% IMRT 70-77 Gy (fraction size not reported) at ?m: o Late RTOG GI symptoms grade >2: 23%
Level of evidence: C The level of evidence of individual studies was mainly assessed as 2c, and occasionally as 1b, according to the levels of evidence of the Oxford Centre for Evidence Based Medicine Definition for impotence was diverse in underlying studies The reported comparisons between different dosages/types of RT are not reported here
259
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality
Hegarty 2010 [2]
SR + MA Funding/CoI: University College Cork, Health Research Board, Ireland, Grant no. 5R01DK63300-4, USA/no CoI Search date: July 2010 Databases: Medline, EMBASE, Cochrane Library, ISI Science Citation Index, DARE and LILACS Study designs: (quasi)RCTs N included studies: N=1
Eligibility criteria: RCTs comparing RP to watchful waiting in men with localized prostatic cancer A priori patient characteristics: N=326 o clinical stages T0d (later changed to T1b), T1c , or T2 and with PSA <50 ng/mL
RP vs. watchful waiting
All assessed at a mean follow-up of 4.1 years Erectile dysfunction: RD 35% (95%CI 25% to 45%) o Erectile function seldom or never sufficient for intercourse: RR 1.78 (1,48 to 2.15) o Moderate or great distress from erectile dysfunction: RR 1.36 (1.08 to 1.70) o Frequency of orgasm (never during the previous six months): RR 1.99 (1.53 to 2.59) o Moderate or great distress from decreased frequency of orgasm: RR 1.30 (1.03 to 1.64) o Moderate or great distress if sexual function had declined: RR 1.39 (1.09 to 1.76)
Psychological function: o Worry (moderate or high) [the highest five of seven possible categories]: RR 0.86 (0.67 to 1.12) o Anxiety (moderate or high) [the highest five of seven possible categories]: RR 0.74 (0.51, 1.07) o Anxiety (high) A score above the 90th percentile on the State-Trait Anxiety Inventory: RR 0.93 (0.47 to 1.81) o Depression (moderate or high) [the highest five of seven possible categories]: RR 0.91 (0.68 to 1.21) o Depression (high) Score over 90th percentile on Center for Epidemiological Studies Measure of Depression: RR 0.62 (0.29 to 1.32) o Depression (high) Score over 90th percentile on Center for Epidemiological Studies Measure of Depression: RR 0.89 (0.69 to 1.16)
Level of evidence: B
Urinary leakage: RD 27% (95%CI 17% to 37%) o Emptying difficulties moderate or severe symptoms (8 - 35 pts): RR 0.70 (0.54 to 0.92) o Urinary leakage once a week or more often between urinating episodes: RR 2.29 (1.63 to 3.22) o Subjective estimate of degree of leakage (moderate or severe leakage): RR 9.33 (2.91 to 29.93) o Moderate or great distress from urinary leakage: RR
Only two relevant RCTs identified, of which only one provided pertinent outcome data, on a subgroup of the included patients No pertinent outcomes available at 1 year follow-up
260
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality
3.02 (1.76 to 5.17) o Overall distress from all urinary symptoms (moderate or great distress): RR1.51 (0.99 to 2.30)
6811 6812 6813 6814 6815
Bowel function: o Constipation: RR 1.07 (0.53 to 2.15) o Diarrhoea: RR 1.57 (0.67 to 3.67) o Faecal leakage (once a week or more): RR 0.11 (0.01, 0.83) o Distress from all bowel symptoms: 0.49 (0.17 to 1.40) Peineman One trial on lowLevel of evidence: B SR Eligibility criteria: RCTs Urinary incontinence at 6 m: 2011 [3] dose rate BT vs. RP comparing low-dose low-dose rate BT 0/85 (0.0%) Funding/CoI: Institute rate BT to RP, EBRT, vs. RP 16/89 (18.0%); Only one relevant RCT for Quality and and no primary therapy p<0.001; RR 0 identified, with a high risk of Efficiency in Health in men with localized bias Care/no CoI Urinary irritation at 6 m: lowprostatic cancer dose rate BT 68/85 (80.0%) Follow-up after 6 m not Search date: June vs. RP 4/89 (4.5%); p<0.001; available A priori patient 2010 characteristics: N=200 RR 17.80, 95% CI 6.79 to Definitions for outcomes not Databases: Medline, o clinical stages T1c to 46.66 provided EMBASE, CENTRAL T2a and with PSA Urinary stricture at 6 m: low Study designs: RCTs <10 ng/mL and dose BT 2/85 (2.4%) vs. RP N included studies: Gleason sum<7 6/89 (6.7%); p=0.22; RR 0.35, N=1 95%CI: 0.07 to 1.68 Abbreviations: BT: brachytherapy; CoI: conflicts of interest; EBRT: external beam radiotherapy; Gy: Gray; IMTR: intensity-modulated radiation therapy; m: months; NCI-CTC : National Cancer Institute Common Toxicity Criteria RD: risk difference; RP: radical prostatectomy; RR: relative risk; RTOG: Radiation Therapy Oncology Group; SR: systematic review; RCT: randomised controlled trial; USA: United States of America
261
6816 6817 6818 6819
Vraag 4b: Wat zijn de somatische en/of psychische problemen in het eerste jaar na hormonale behandeling voor gemetastaseerd prostaatcarcinoom?
Systematic reviews Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
De Conti P 2012 1
SR Funding/CoI: no CoI declared; Grant no. 5R01DK63300-4, USA; Editing support was in part provided by the National Institutes of Health (NIH), and the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) Search date: until 2006 Databases: CENTRAL, Medline, EMBASE, LILIACS Study designs: RCTs N included studies: N=5 SR + MA Funding/CoI: not reported Search date: 1/2009 Databases: Medline, EMBASE, WoS Study designs: cohort studies + RCTs N included studies: N=16 (14 cohort studies, 2 RCTs)
Eligibility criteria: patients with prostate cancer and no prior androgen suppression therapy A priori patient characteristics: o Hering 2000: 43/43 pts with M+ disease o EAU TULP 2002: 155/193 pts with M+ disease o Yamanaka 2005: no pts (out of 215) with M+ disease o de Leval 2002: unclear o Calais 2002: unclear
Intermittent androgen suppression (IAS)
Hering 2000: cyproterone acetate 200 mg/d o GI adverse effects, gynaecomastia or asthenia: 2/25 (IAS) vs. 5/18 (CAS), RR 0.29 (95%CI 0.06-1.32) EAU TULP 2002: buserelin 2 monthly depot (6, 6 mg); nilutamide first 4 weeks 300 mg od, followed by 150 mg od o Hot flushes: 49/97 (IAS) vs. 57/96 (CAS), RR 0.85 (0.66-1.10) o Depression: 6/97 vs. 11/96, RR 0.54 (0.21-1.40) o Gynaecomastia: 4/97 vs. 7/96, RR 0.57 (0.17-1.87)
Eligibility criteria: patients with prostate cancer A priori patient characteristics: N=573 o mix of locally advanced, M0, M1 and recurrent disease
Androgen suppression therapy
Haseen F 2010 2
vs. Continuous androgen suppression (CAS)
Changes in body weight: o N=289 patients, 9 studies o Treatment periods: 1-12 months o Range weight increase: 0.65.4%, significant in 5 studies o Pooled mean % change in weight: 2.1% (95%CI 1.42.9%, p<0.0001)
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality Level of evidence: B Review of good quality None of the results are pooled, all are presented per individual study (no relevant outcomes in Calais 2002 and de Leval 2002)
Changes in BMI: o N=208 patients, 8 studies o Treatment periods: 3-12 months o Pooled mean % change in BMI: 2.2% (95%CI 1.23.1%, p<0.0001)
Level of evidence: B Review of moderate quality Limited quality appraisal of the included studies No separate results for M+ disease
262
Study ID
Method
Patient characteristics
Intervention(s)
Results primary outcome
Results secondary and other outcomes
Critical appraisal of review quality
Zhu J 2012
SR + MA Funding/CoI: not reported Search date: 7/2011 Databases: Medline, CNKI, EMCC, Google Scholar, CBM Study designs: RCTs N included studies: N=16
Eligibility criteria: patients with advanced prostate cancer, irrespective of age and race A priori patient characteristics: unclear
Intermittent androgen suppression (IAS)
Hot flushes: 5 studies, N=1259 o OR: 0.11, 95%CI 0.08-0.14, p<0.00001; in favour of IAS o N events: 98/635 (15.4%) vs. 405/624 (64.9%)
Gynaecomastia: 5 studies, N=1259 o OR: 0.31, 95%CI 0.22-0.42, p<0.00001; in favour of IAS o N events: 61/635 (9.6%) vs. 157/624 (25.2%)
Level of evidence: B
3
vs.
Review of good quality RCTs of low quality No separate results for M+ disease
Continuous androgen suppression (CAS)
6820 6821 6822 6823 6824 6825 6826 6827 6828 6829 6830 6831 6832 6833
263
6834 6835 6836 6837 6838 6839 6840 6841
Bijlage 11 Actualisatie
6842 6843 6844 6845 6846 6847
Bijlage 12 Houderschap richtlijn
6848 6849 6850 6851 6852 6853 6854 6855
Bijlage 13 Juridische betekenis van richtlijnen
6856 6857 6858 6859 6860 6861 6862 6863 6864 6865 6866 6867 6868 6869 6870 6871 6872 6873 6874 6875 6876 6877 6878 6879 6880 6881
Bijlage 14 Verantwoording
De kerngroep van de richtlijnwerkgroep prostaatcarcinoom (aantal leden werkgroep, procesbegeleider IKNL) blijft na autorisatie van de richtlijn intact. De kerngroep vergadert tenminste eenmaal per jaar [zo nodig vaker] om op basis van eigen inzichten en/of signalen uit het veld te beoordelen of hernieuwde aanvulling en/of revisie van [onderdelen van] de richtlijn gewenst is. Als dat aan de orde is, verzoekt de kerngroep de meest bij het desbetreffende onderwerp betrokken vereniging[en] de revisie te financieren, bijvoorbeeld door middel van een hierop gericht beroep op SKMS gelden.
De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. Het Integraal Kankercentrum Nederland draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn.
De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijnen in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de behandelend arts.
Het Integraal Kankercentrum Nederland bevordert dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. Het Integraal Kankercentrum Nederland is opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te verbeteren. Daarnaast heeft het een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve zorg. Het Integraal Kankercentrum Nederland werkt aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze ontwikkeling van richtlijnen faciliteert het Integraal Kankercentrum Nederland ook het onderhoud, het beheer, de implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. Het AGREE Instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten. Het AGREE Instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk: Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn, de specifieke klinische vragen waarop de richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is. Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen van de beoogde gebruikers weerspiegelt. 264
6882 6883 6884 6885 6886 6887 6888 6889
Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien. Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn. Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële consequenties van het toepassen van de richtlijn. Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep.
6890 6891 6892 6893 6894 6895 6896 6897 6898 6899 6900 6901 6902 6903 6904 6905 6906 6907 6908 6909 6910
Bijlage 15 Implementatie en evaluatie
6911 6912 6913 6914 6915 6916 6917 6918 6919 6920
Evaluatie Tijdens de ontwikkeling van de richtlijn zijn indicatoren voor de evaluatie van de aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. Met gegevens uit de NKR en eventuele andere bronnen (NVU registratie, het door KWF gesubsidieerde IKNL/UMC St. Radboud onderzoek naar de kwaliteit van prostaatkankerzorg in Nederland dat eind 2013 start) worden deze indicatoren geregistreerd. Hiermee wordt vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De resultaten van de evaluatie kunnen aanknopingspunten vormen voor de volgende revisie van de richtlijn en/of voor tussentijdse aanpassing van het implementatieplan.
Implementatie Het bevorderen van het gebruik van de richtlijn begint met een brede verspreiding van de richtlijn. Er wordt een mailing verstuurd naar de professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de werkgroepen van IKNL. Ook is de richtlijn gepubliceerd op www.oncoline.nl. Tevens is er een artikel of manuscript ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde. Ook in andere tijdschriften of bij bijvoorbeeld nascholingsbijeenkomsten wordt de richtlijn onder de aandacht gebracht. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te bevorderen is er een samenvattingskaart van de richtlijn gemaakt. Daarnaast beschikt IKNL over een toolbox ter ondersteuning van de IKNL adviseurs netwerken c.q. professionals in het veld voor de implementatie van de richtlijn. De toolbox bevat: - Een overzicht van de aanbevelingen. - De kernboodschappen (belangrijkste inhoudelijke boodschappen). - Een basis PowerPoint presentatie voor IKNL adviseurs netwerken en werkgroepleden van deze richtlijn. - Een implementatieplan voor deze richtlijn (incl. indicatoren voor evaluatie van deze richtlijn). Dit plan bevat voor de belangrijkste aanbevelingen uit de richtlijn een overzicht van belemmerende en bevorderende factoren voor de implementatie. Op basis hiervan beschrijft het plan de belangrijkste doelgroepen en (adviezen voor) concrete acties om implementatie te bevorderen. - Een training aan de IKNL adviseurs netwerken.
265
6921 6922 6923 6924 6925 6926 6927 6928 6929 6930 6931 6932 6933 6934 6935 6936 6937 6938 6939 6940 6941 6942 6943 6944 6945 6946 6947 6948 6949 6950 6951 6952 6953 6954 6955 6956 6957 6958 6959 6960 6961 6962 6963 6964 6965 6966 6967 6968 6969 6970 6971
Bijlage 16 Referenties Aapro M, Abrahamsson PA, Body JJ et al. Guidance on the use of bisphosphonates in solid tumours: recommendations of an international expert panel. Ann Oncol. 2008 Mar;19[3]:420-32. Epub 2007 Sep 28. Abrahamsson PA, Artibani W, Chapple CR, Wirth M. European Association of Urology position statement on screening for prostate cancer. Eur Urol. 2009;56[2]:270-71. Adami S, Mian M. Clodronate therapy of metastatic bone disease in patients with prostatic carcinoma. Recent results in cancer research. Fortschritte der Krebsforschung. Progres dans les recherches sur le cancer. 1989;116:67-72. Adkison, JB et al. Phase I Trial of Pelvic Nodal Dose Escalation with Hypofractionated IMRT for HighRisk Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.82, 184-90 [2012]. Ahmed H, Cathcart P, Chalasani V et al. Whole-gland salvage high-intensity focused ultrasound therapy for localized prostate cancer recurrence after external beam radiation therapy. Cancer. 2012 Jun 15;118[12]:3071-8. Ahmed HU, Cathcart P, McCartan N et al. Focal salvage therapy for localized prostate cancer recurrence after external beam radiotherapy: a pilot study. Cancer. 2012 Sep 1;118[17]:4148-55. Alemozaffar M, Regan MM, Cooperberg MR et al. Prediction of erectile function following treatment for prostate cancer. JAMA. 2011 Sep. 21;306[11]:1205-14 Alicikus ZA, Yamada Y, Zhang Z et al. Ten-year outcomes of high-dose, intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer. Cancer. 2011 Apr 1;117[7]:1429-37. Allaf ME, Palapattu GS, Trock BJ, Carter HB, Walsh PC. Anatomical extent of lymph node dissection: impact on men with clinically localized prostate cancer. J Urol. 2004 Nov;172[5 Pt 1]:1840-4. Allen DJ, Hindley R, Clovis S, O'Donnell P, Cahill D, Rottenberg G, et al. Does body-coil magneticresonance imaging have a role in the preoperative staging of patients with clinically localized prostate cancer? BJU Int. 2004;94[4]:534-8. Allen J, Berry DL. Multi-media support for informed/shared decision-making before and after a cancer diagnosis. Seminars in Onc Nurs 2011;vol 27, No 3 [August]:192-202 Al-Mamgani A, Heemsbergen WD, Peeters ST, Lebesque JV. Role of intensity-modulated radiotherapy in reducing toxicity in dose escalation for localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009 Mar 1;73[3]:685-91. Epub 2008 Aug 19. Al-Mamgani A, van Putten WL, van der Wielen GJ et al. Dose escalation and quality of life in patients with localized prostate cancer treated with radiotherapy: long-term results of the Dutch randomized dose-escalation trial [CKTO 96-10 trial]. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Mar 15;79[4]:1004-12. Epub 2010 Apr 24. Andriole, GL et al., Mortality results from a randomized prostate-cancer screening trial. N Engl J Med. 2009;360[13]:1310-9. Andriole GL et al., Prostate Cancer Screening in the Randomized Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer Screening Trial: Mortality Results after 13 Years of Follow-up. J Natl Cancer Inst. 2012 Jan 18;104(2):125-32. Epub 2012 Jan 6. Arcangeli C, Vogelius IR, Søren M, Bentzen. A Prospective Phase III Randomized Trial of Hypofractionation Versus Conventional Fractionation in Patients With High-Risk Prostate Cancer: In Regard to International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics, Volume 80, Issue 1, 1 May 2011, Page 316. Arcangeli G, Saracino B, Gomellini S et al. A prospective phase III randomized trial of hypofractionation versus conventional fractionation in patients with high-risk prostate cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Sep 1;78[1]:11-8. Epub 2010 Jan 4. Arsov C, Quentin M, Rabenalt R, Antoch G, Albers P, Blondin D. Repeat transrectal ultrasound biopsies with additional targeted cores according to results of functional prostate MRI detects high-risk prostate cancer in patients with previous negative biopsy and increased PSA - A pilot study. Anticancer Res. 2012;32[3]:1087-92.
266
6972 6973 6974 6975 6976 6977 6978 6979 6980 6981 6982 6983 6984 6985 6986 6987 6988 6989 6990 6991 6992 6993 6994 6995 6996 6997 6998 6999 7000 7001 7002 7003 7004 7005 7006 7007 7008 7009 7010 7011 7012 7013 7014 7015 7016 7017 7018 7019 7020 7021 7022 7023
Asbell SO et al. Elective pelvic irradiation in stage A2, B carcinoma of the prostate: analysis of RTOG 77-06. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1988;15:1307-16. Asimakopoulos AD, Pereira Fraga CT, Annino F, Pasqualetti P, Calado AA, Mugnier C. Randomized comparison between laparoscopic and robot-assisted nerve-sparing radical prostatectomy. J Sex Med. 2011;8[5]:1503-12. Asimakopoulos AD, Pereira Fraga CT, Annino F et al. Randomized comparison between laparoscopic and robot-assisted nerve-sparing radical prostatectomy. J Sex Med. 2011 May;8[5]:1503-12. Augustin H, Mayrhofer K, Pummer K, Mannweiler S. Relationship between prostate cancer gene 3 [PCA3] and characteristics of tumor aggressiveness. Prostate. 2013 Jan;73[2]:203-10. Bader P, Burkhard FC, Markwalder R, Studer UE. Disease progression and survival of patients with positive lymph nodes after radical prostatectomy. Is there a chance of cure? J. Urol. 2003;169:849-54. Bahn DK,Lee F, Silverman P et al. Salvage cryosurgery for recurrent prostate cancer after radiation therapy: a seven-year follow-up. Clin Prostate Cancer. 2003;2:111-4. Barr RG, Memo R, Schaub CR. Shear wave ultrasound elastography of the prostate: initial results. Ultrasound Q. 2012 Mar;28[1]:13-20. Bauer JJ, Sesterhenn IA, Mostofi FK et al. Elevated levels of apoptosis regulator proteins p53 and bcl2 are independent prognostic biomarkers in surgically treated clinically localized prostate cancer. J Urol. 1996 Oct;156[4]:1511-6. Bauman G. et al. 18F-fluorocholine for prostate cancer imaging: a systematic review of the literature. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2012;15:45-55. Beheshti M, Imamovic L, Broinger G et al. 18F choline PET/CT in the preoperative staging of prostate cancer in patients with intermediate or high risk of extracapsular disease: a prospective study of 130 patients.Radiology. 2010 Mar;254[3]:925-33. Berkovic P, De Meerleer G, Delrue L et al. Salvage stereotactic body radiotherapy for patients with limited prostate cancer metastases: deferring androgen deprivation therapy. Clin Genitourin Cancer. 2013 Mar;11[1]:27-32. Bourdain S, Bachaud JM, Maingon P et al. Direct evidence that prostate tumors show high sensitivity to fractionation [low ?/?] comparable with late responding normal tissue. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002;52:6-13. Beheshti M, Imamovic L, Broinger G, Vali R, Waldenberger P, Stoiber F, et al. 18F choline PET0/CT in the preoperative staging of prostate cancer in patients with intermediate or high risk of extracapsular disease: A prospective study of 130 patients. Radiology. 2010;254[3]:925-33. Beissner RS, Stricker JB, Speights VO et al. Frozen section diagnosis of metastatic prostate adenocarcinoma in pelvic lymphadenectomy compared with nomogram prediction of metastasis. Urology. 2002 May;59[5]:721-5. Berney DM, Wheeler TM, Grignon DJ et al. Prostate Cancer Group. International Society of Urological Pathology [ISUP] Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 4: seminal vesicles and lymph nodes. Mod Pathol. 2011 Jan;24[1]:39-47. Berryhill R, Jr., Jhaveri J, Yadav R, Leung R, Rao S, El-Hakim A, et al. Robotic prostatectomy: a review of outcomes compared with laparoscopic and open approaches. Urology. 2008;72[1]:15-23. Billis A, Guimaraes MS, Freitas LL et al. The impact of the 2005 international society of urological pathology consensus conference on standard Gleason grading of prostatic carcinoma in needle biopsies. J Urol. 2008 Aug;180[2]:548-52; discussion 552-3. Billis A, Guimaraes MS, Freitas LL et al. The impact of the 2005 international society of urological pathology consensus conference on standard Gleason grading of prostatic carcinoma in needle biopsies. J Urol. 2008 Aug;180[2]:548-52; discussion 552-3. Blanker MH, Groeneveld FP, Thomas S, Prins A, Bohnen AM, Bosch JL. Prostate cancer detection in older men with and without lower urinary tract symptoms: a population-based study. J Am Geriatr Soc. 2003 Jul;51[7]:1041-2. Bolla M, van Poppel H, Tombal B, Vekemans K et al. Postoperative radiotherapy after radical prostatectomy for high-risk prostate cancer: long-term results of a randomised controlled trial [EORTC trial 22911]. Lancet 2012;380:2018-27
267
7024 7025 7026 7027 7028 7029 7030 7031 7032 7033 7034 7035 7036 7037 7038 7039 7040 7041 7042 7043 7044 7045 7046 7047 7048 7049 7050 7051 7052 7053 7054 7055 7056 7057 7058 7059 7060 7061 7062 7063 7064 7065 7066 7067 7068 7069 7070 7071 7072 7073 7074
Boormans JL, Wildhagen MF, Bangma CH, Verhagen PC, van Leenders GJ. Histopathological characteristics of lymph node metastases predict cancer-specific survival in node-positive prostate cancer. BJU Int. 2008 Dec;102[11]:1589-93. Borden LS Jr, Wright JL, Kim J, Latchamsetty K, Porter CR. An abnormal digital rectal examination is an independent predictor of Gleason > or =7 prostate cancer in men undergoing initial prostate biopsy: a prospective study of 790 men. BJU Int. 2007 Mar;99[3]:559-63. Börgermann C. The f/t-PSA ratio in diagnosis of in-patients and out-patients: a unitary cutoff value is not useful! World J Urol. 2009 Oct;27(5):581-5. Epub 2009 Jun 28. Botchorishvili G, Matikainen MP, Lilja H. Early prostate-specific antigen changes and the diagnosis and prognosis of prostate cancer. Curr Opin Urol,2009;19[3]:221-6. Braeckman J, Autier P, Garbar C et al. Computer-aided ultrasonography [HistoScanning]: a novel technology for locating and characterizing prostate cancer. BJU Int. 2008 Feb;101[3]:293-8. Epub 2007 Oct 8. Brajtbord JS, Lavery HJ, Nabizada-Pace F, Senaratne P, Samadi DB. Endorectal magnetic resonance imaging has limited clinical ability to preoperatively predict pT3 prostate cancer. BJU Int. 2011;107[9]:1419-24. Brawley OW, Gansler T. Introducing the 2010 American Cancer Society Prostate Cancer Screening Guideline. CA Cancer J Clin 2010;60[2]:68-69. Breeuwsma AJ, Pruim J, van den Bergh AC et al. Detection of local, regional, and distant recurrence in patients with psa relapse after external-beam radiotherapy using [11]C-choline positron emission tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77[1]:160-4. Briganti A, Karnes JR, Da Pozzo LF, Cozzarini C et al. Two positive nodes represent a significant cutoff value for cancer specific survival in patients with node positive prostate cancer. A new proposal based on a two-institution experience on 703 consecutive N+ patients treated with radical prostatectomy, extended pelvic lymph node dissection and adjuvant therapy. Eur Urol. 2009 Feb;55[2]:261-70. Briganti A, Blute ML, Eastham JH, Graefen M, Heidenreich A, Karnes JR, Montorsi F, Studer UE. Pelvic lymph node dissection in prostate cancer. Eur Urol. 2009 Jun;55[6]:1251-65. Epub 2009 Mar 10. Briganti A, Chun FK, Salonia A, Gallina A, Zanni G, Scattoni V, Valiquette L, Rigatti P, Montorsi F, Karakiewicz PI. Critical assessment of ideal nodal yield at pelvic lymphadenectomy to accurately diagnose prostate cancer nodal metastasis in patients undergoing radical retropubic prostatectomy. Urology. 2007 Jan;69[1]:147-51. Briganti A, Gallina A, Suardi N, Capitanio U, Tutolo M, Bianchi M et al. Predicting erectile function recovery after bilateral nerve sparing radical prostatectomy: a proposal of a novel preoperative risk stratification. J Sex Med 2010;7[7]:2521-31. Brimo F, Partin AW, Epstein JI. Tumor grade at margins of resection in radical prostatectomy specimens is an independent predictor of prognosis. Urology. 2010 Nov;76[5]:1206-9. Brown JA, Rodin DM, Harisinghani M, Dahl DM. Impact of preoperative endorectal MRI stage classification on neurovascular bundle sparing aggressiveness and the radical prostatectomy positive margin rate. Urol Oncol. 2009 Mar-Apr;27(2):174-9. Bruner DW, Moore D, Parlanti A, Dorgan J, Engstrom P. Relative risk of prostate cancer for men with affected relatives: systematic review and meta-analysis. Int J Cancer. 2003 Dec 10;107[5]:797-803. Budaus L, Bolla M, Bossi A et al. Functional outcomes and complications following radiation therapy for prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol. 2012;61[1]:112-27. Budiharto, T. et al. Prospective evaluation of 11C-choline positron emission tomography/computed tomography and diffusion-weighted magnetic resonance imaging for the nodal staging of prostate cancer with a high risk of lymph node metastases. Eur Urol. 2011;60:125-30. Bul M, van Leeuwen PJ, Zhu X, Schröder FH, Roobol MJ. Prostate cancer incidence and diseasespecific survival of men with initial prostate-specific antigen less than 3.0 ng/ml who are participating in ERSPC Rotterdam. Eur Urol. 2011 Apr;59[4]:498-505.
268
7075 7076 7077 7078 7079 7080 7081 7082 7083 7084 7085 7086 7087 7088 7089 7090 7091 7092 7093 7094 7095 7096 7097 7098 7099 7100 7101 7102 7103 7104 7105 7106 7107 7108 7109 7110 7111 7112 7113 7114 7115 7116 7117 7118 7119 7120 7121 7122 7123 7124 7125
Burkhard FC, Schumacher MC, Studer UE. An extended pelvic lymph-node dissection should be performed in most patients if radical prostatectomy is truly indicated. Nat Clin Pract Urol. 2006 Sep;3[9]:454-5. Bundschuh RA, Wendl CM, Weirich G et al. Tumour volume delineation in prostate cancer assessed by [[11]C]choline PET/CT: validation with surgical specimens. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2013 Jun;40(6):824-31. Burch PA, Breen JK, Buckner JC et al. Priming tissue-specific cellular immunity in a phase I trial of autologous dendritic cells for prostate cancer. Clin Cancer Res. 2000 Jun;6(6):2175-82. Burnett AL, Aus G, Canby-Hagino ED et al. et al. Erectile function outcome reporting after clinically localized prostate cancer treatment. J Urol. 2007;178[2]:597-601. Burns PN, Wilson SR. Microbubble contrast for radiological imaging: 1. Principles. Ultrasound Q. 2006 Mar;22[1]:5-13. Burri RJ, Stone NN, Unger P, Stock RG. Long-term outcome and toxicity of salvage brachytherapy for local failure after initial radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Aug 1;77[5]:1338-44. Buyyounouski MK, Hanlon AL, Eisenberg DF et al. Defining biochemical failure after radiotherapy with and without androgen deprivation for prostate cancer. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2005;63:1455-62. Cagiannos, Karakiewicz, Eastham, et al. A preoperative nomogram identifying decreased risk of positive pelvic lymph nodes in patient with prostate cancer. J Urol 2003;170:1798-1803. Cai T, Nesi G, Tinacci G, Giubilei G et al. Clinical importance of lymph node density in predicting outcome of prostate cancer patients.J Surg Res. 2011 May 15;167[2]:267-72. Caloglu M, Ciezki JP, Reddy CA et al. PSA bounce and biochemical failure after brachytherapy for prostate cancer: a study of 820 patients with a minimum of 3 years of follow-up. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 1;80[3]:735-41. Carlsson S, Aus G, Wessman C, Hugosson J. Anxiety associated with prostate cancer screening with special reference to men with a positive screening test [elevated PSA] - Results from a prospective, population-based, randomised study. Eur J Cancer. 2007;43[14]:2109-16. Casciani E, Polettini E, Bertini L et al. Prostate cancer: evaluation with endorectal MR imaging and three-dimensional proton MR spectroscopic imaging. Radiol Med [Torino]. 2004;108[5-6]:530-41. Casciani E, Polettini E, Bertini L et al. Contribution of the MR spectroscopic imaging in the diagnosis of prostate cancer in the peripheral zone. Abdom. Imaging. 2007;32[6]:796-802. Catalona W.J et al., Comparison of digital rectal examination and serum prostate specific antigen in the early detection of prostate cancer: results of a multicenter clinical trial of 6,630 men. J Urol. 1994. 151[5]:1283-90. Cellini N, Morganti AG, Mattiucci GC et al. Analysis of intraprostatic failures in patients treated with hormonal therapy and radiotherapy: implications for conformal therapy planning. Int. J. Radiat. Oncol.Biol.Phys. 2002;53:595-9. Centemero A, Rigatti L, Giraudo D et al.Preoperative pelvic floor muscle exercise for early continence after radical prostatectomy: a randomised controlled study. Eur Urol. 2010 Jun;57[6]:1039-43. Chauhan S, Coelho RF, Rocco B et al. Techniques of nerve-sparing and potency outcomes following robot-assisted laparoscopic prostatectomy. Int Braz J Urol. 2010;36[3]:259-72. Cheng L, Zincke H, Blute ML et al. Risk of prostate carcinoma death in patients with lymph node metastasis. Cancer. 2001 Jan 1;91[1]:66-73. Cheng L, Slezak J, Bergstralh EJ et al. Dedifferentiation in the metastatic progression of prostate carcinoma.Cancer. 1999 Aug 15;86[4]:657-63. Cheng L, Montironi R, Bostwick DG et al. Staging of prostate cancer. Histopathology. 2012 Jan;60[1]:87-117. Cheng L, Pisansky TM, Ramnani DM et al. Extranodal extension in lymph node-positive prostate cancer. Mod Pathol. 2000 Feb;13[2]:113-8. Chi KN. Targeting Bcl-2 with oblimersen for patients with hormone refractory prostate cancer. World J Urol. 2005 Feb;23[1]:33-7. Epub 2005 Feb 19.
269
7126 7127 7128 7129 7130 7131 7132 7133 7134 7135 7136 7137 7138 7139 7140 7141 7142 7143 7144 7145 7146 7147 7148 7149 7150 7151 7152 7153 7154 7155 7156 7157 7158 7159 7160 7161 7162 7163 7164 7165 7166 7167 7168 7169 7170 7171 7172 7173 7174 7175
Choi MS, Choi YS, Yoon BI, Kim SJ, Cho HJ, Hong SH, et al. The Clinical Value of Performing an MRI before Prostate Biopsy. Korean J Urol. 2011;52[8]:572-7. Chuang AY, Nielsen ME, Hernandez DJ et al. The significance of positive surgical margin in areas of capsular incision in otherwise organ confined disease at radical prostatectomy. J Urol. 2007 Oct;178[4 Pt 1]:1306-10. Epub 2007 Aug 14. Chung E, Brock G. Sexual rehabilitation and cancer survivorship: a state of art review of current literature and management strategies in male sexual dysfunction among prostate cancer survivors. J Sex Med. 2013 Feb;10 Suppl 1:102-11. Cirillo S, Petracchini M, Della Monica P et al. Value of endorectal MRI and MRS in patients with elevated prostate-specific antigen levels and previous negative biopsies to localize peripheral zone tumours. Clin Radiol. 2008;63[8]:871-9. Coelho RF, Rocco B, Patel MB et al. Retropubic, laparoscopic, and robot-assisted radical prostatectomy: a critical review of outcomes reported by high-volume centers. J Endourol. 2010;24[12]:2003-15. Colleselli D, Hennenlotter J, Schilling D et al. Impact of clinical parameters on the diagnostic accuracy of endorectal coil MRI for the detection of prostate cancer. Urologia Internationalis. 2011;86[4]:393-8. Colleselli D, Schilling D, Lichy MP et al. Topographical sensitivity and specificity of endorectal coil magnetic resonance imaging for prostate cancer detection. Urologia Internationalis. 2010;84[4]:38894. Collin SM, Metcalfe C, Donovan J te al. Associations of lower urinary tract symptoms with prostatespecific antigen levels, and screen-detected localized and advanced prostate cancer: a case-control study nested within the UK population-based ProtecT [Prostate testing for cancer and Treatment] study. BJU Int. 2008 Nov;102[10]:1400-6. Comet-Batlle J, Vilanova-Busquets JC, Saladie-Roig JM et al. The value of endorectal MRI in the early diagnosis of prostate cancer. Eur Urol. 2003;44[2]:201-7; discussion 7-8. Cornud F, Rouanne M, Beuvon F et al. Endorectal 3D T2-weighted 1mm-slice thickness MRI for prostate cancer staging at 1.5Tesla: should we reconsider the indirects signs of extracapsular extension according to the D'Amico tumor risk criteria? Eur J Radiol. 2012;81[4]:e591-7. Crawford ED, Tombal B, Miller K et al. A Phase III Extension Trial With a 1-Arm Crossover From Leuprolide to Degarelix: Comparison of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist and Antagonist Effect on Prostate Cancer J. Urol 2011;186:889. Cremers RG, Karim-Kos HE, Houterman S et al. Prostate cancer: Trends in incidence, survival and mortality in the Netherlands, 1989-2006. Eur J Cancer 2010 Jul;46(11)2077-87. Crook JM, O'Callaghan CJ, Duncan G, Dearnaley DP et al. Intermittent androgen suppression for rising PSA level after radiotherapy.N Engl J Med. 2012 Sep 6;367[10]:895-903. D'Amico AV, Chen MH, Crook J et al. Duration of short-course androgen suppression therapy and the risk of death as a result of prostate cancer. J Clin Oncol. 2011 Dec 10;29[35]:4682-7. Davison BJ, Breckon EN. Impact of Health Information-Seeking Behaviour and Personal factors on preferred role in treatment decision making in men with newly diagnosed prostate cancer. Cancer Nurs. 2012 Nov-Dec;35(6):411-8. Dawson NA, Conaway M, Halabi S et al. A randomized study comparing standard versus moderately high dose megestrol acetate for patients with advanced prostate carcinoma: cancer and leukemia group B study 9181. Cancer. 2000 Feb 15;88[4]:825-34. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2011 May 26;364[21]:1995-2005. de Bono JS, Oudard S, Ozguroglu M et al. Prednisone plus cabazitaxel or mitoxantrone for metastatic castration-resistant prostate cancer progressing after docetaxel treatment: a randomised open-label trial. Lancet. 2010 Oct 2;376[9747]:1147-54. De Conti PD, Atallah AN, Arruda H, Soares BGO, El Dib RP, Wilt TJ. Intermittent versus continuous androgen suppression for prostatic cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2007[4].
270
7176 7177 7178 7179 7180 7181 7182 7183 7184 7185 7186 7187 7188 7189 7190 7191 7192 7193 7194 7195 7196 7197 7198 7199 7200 7201 7202 7203 7204 7205 7206 7207 7208 7209 7210 7211 7212 7213 7214 7215 7216 7217 7218 7219 7220 7221 7222 7223 7224 7225 7226
de Crevoisier R, Tucker SL, Dong L et al. Increased risk of biochemical and local failure in patients with distended rectum on the planning CT for prostate cancer radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005 Jul 15;62[4]:965-73. de Jong IJ, Pruim J, Elsinga PH, Vaalburg W, Mensink HJ. Preoperative staging of pelvic lymph nodes in prostate cancer by 11C-choline PET. J Nucl Med. 2003;44[3]:331-5. de la Taille A, Irani J, Graefen M et al. A.Clinical evaluation of the PCA3 assay in guiding initial biopsy decisions. J Urol. 2011 Jun;185[6]:2119-25. Dearnaley DP, Mason MD, Parmar MK, Sanders K, Sydes MR. Adjuvant therapy with oral sodium clodronate in locally advanced and metastatic prostate cancer: long-term overall survival results from the MRC PR04 and PR05 randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2009;10[9]:872-6. Dearnaley DP, Sydes MR, Graham JD et al. Escalated-dose versus standard-dose conformal radiotherapy in prostate cancer: first results from the MRC RT01 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2007 Jun;8[6]:475-87. Dearnaley DP, Sydes MR, Mason MD, Stott M, Powell CS, Robinson AC, et al. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial of oral sodium clodronate for metastatic prostate cancer [MRC PR05 Trial]. J Natl Cancer Inst. 2003;95[17]:1300-11. Delongchamps NB, Rouanne M, Flam T et al. Multiparametric magnetic resonance imaging for the detection and localization of prostate cancer: combination of T2-weighted, dynamic contrast-enhanced and diffusion-weighted imaging. BJU Int. 2011;107[9]:1411-8. Denberg T, T.V. Melhado, J.F. Steiner. Patient treatment preferences in lokalized prostate carcinoma. The influence of emotion, misconception and anecdote. Cancer 2006;107[3]:620-30. Deserno WMLLG, Debats OA, Rozema T, et al. Comparison of nodal risk formula and MR lymphography for predicting lymph node involvement in prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011;81[1]:8-15. Diel IJ, Fogelman I, Al-Nawas B, Hoffmeister B et al. Pathophysiology, risk factors and management of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw: Is there a diverse relationship of amino- and non-aminobisphosphonates? Crit Rev Oncol Hematol. 2007 Dec;64[3]:198-207. Divrik RT, Eroglu A, Sahin A, Zorlu F, Ozen H. Increasing the number of biopsies increases the concordance of Gleason scores of needle biopsies and prostatectomy specimens. Urol Oncol. 2007;25[5]:376-82. Djulbegovic M, Beyth RJ, Neuberger MM, Stoffs TL, Vieweg J, Djulbegovic B, Dahm P. Screening for prostate cancer: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2010 Sep 14;341:c4543. Draisma G, Boer R, Otto S J, et al. Lead times and overdetection due to prostate-specific antigen screening: estimates from the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer. JNCI. 2003: 95[12] 868-78. Dubray B, Lagrange JL, Luporsi E, Bey P. 70 Gy versus 80 Gy in localized prostate cancer: 5-year results of GETUG 06 randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Jul 15;80[4]:1056-63. Dupont A, Gomez JL, Cusan L, Koutsilieris M, Labrie F. Response to flutamide withdrawal in advanced prostate cancer in progression under combination therapy. J Urol. 1993 Sep;150[3]:908-13. Dy SM, Asch SM, Naeim A, Sanati H, Walling A, Lorenz KA. Evidence-based standards for cancer pain management. J Clin Oncol. 2008 Aug 10;26[23]:3879-85. Egevad L, Algaba F, Berney DM, Boccon-Gibod L, Griffiths DF et al. European Network of Uropathology. The European Network of Uropathology: a novel mechanism for communication between pathologists. Anal Quant Cytol Histol. 2009 Apr;31[2]:90-5. Eggener S.E, Scardino P.T, et al. Focal Therapy for Localized Prostate Cancer: A Critical Appraisal of Rationale and Modalities. J Urol. 2007 Dec;178[6]:2260-7. Eifler JB, Feng Z, Lin BM, Partin MT et al. An updated prostate cancer staging nomogram [Partin tables] based on cases from 2006 to 2011. BJU Int. 2013 Jan;111[1]:22-9. Eisenberg ML, Shinohara K. Partial salvage cryoablation of the prostate for recurrent prostate cancer after radiotherapy failure. Urology. 2008 Dec;72[6]:1315-8.
271
7227 7228 7229 7230 7231 7232 7233 7234 7235 7236 7237 7238 7239 7240 7241 7242 7243 7244 7245 7246 7247 7248 7249 7250 7251 7252 7253 7254 7255 7256 7257 7258 7259 7260 7261 7262 7263 7264 7265 7266 7267 7268 7269 7270 7271 7272 7273 7274 7275 7276
Engehausen, D. G., K. Engelhard, et al. [2012]. "Magnetic resonance image-guided biopsies with a high detection rate of prostate cancer. ScientificWorldJournal. 2012;2012:975971. Epub 2012 Mar 12. Engelbrecht MR, Jager GJ, Laheij RJ, Verbeek ALM, van Lier HJ, Barentsz JO. Local staging of prostate cancer using magnetic resonance imaging: a meta-analysis. Eur Radiol. 2002;12[9]:2294302. Epstein JI, Feng Z, Trock BJ, Pierorazio PM. Upgrading and downgrading of prostate cancer from biopsy to radical prostatectomy: incidence and predictive factors using the modified Gleason grading system and factoring in tertiary grades. Eur Urol. 2012 May;61[5]:1019-24. Etzioni R, Penson DF, Legler JM, et al. Overdiagnosis due to prostate-specific antigen screening: lessons from U.S. prostate cancer incidence trends.J Natl Cancer Inst. 2002 Jul 3;94[13]:981-90. Ferro MA, Gillatt D, Symes MO, Smith PJ. High-dose intravenous estrogen therapy in advanced prostatic carcinoma. Use of serum prostate-specific antigen to monitor response. Urology. 1989;Sep;34[3]:134-8. Evangelista L, Zattoni F, Guttilla A et al. Choline PET or PET/CT and Biochemical Relapse of Prostate Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin Nucl Med. 2013 May;38[5]:305-14. Ficarra V, Novara G, Rosen RC et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting urinary continence recovery after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol. 2012 Sep;62[3]:40517. Ficarra V, Novara G, Ahlering TE et al. Systematic review and meta-analysis of studies reporting potency rates after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol. 2012 Sep;62[3]:418-30. Ficarra V, Novara G, Fracalanza S, D’Elia C, Secco S, Iafrate M, Cavalieri S, Artibani W. A prospective, non-randomized trial comparing robot-assisted laparoscopic and retropubic radical prostatectomy in one European institution. BJU int 2009 Aug;104(4):534-9. Fizazi K, Bosserman L, Gao G, Skacel T, Markus R. Denosumab treatment of prostate cancer with bone metastases and increased urine N-telopeptide levels after therapy with intravenous bisphosphonates: results of a randomized phase II trial. J Urol. 2009;182[2]:509-15; discussion 15-6. Fizazi K, Carducci M, Smith M et al. Denosumab versus zoledronic acid for treatment of bone metastases in men with castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind study. Lancet. 2011;377[9768]:813-22. Fizazi K, Lipton A, Mariette X et al. Randomized phase II trial of denosumab in patients with bone metastases from prostate cancer, breast cancer, or other neoplasms after intravenous bisphosphonates. J Clin Oncol. 2009;27[10]:1564-71. Fleischmann A, Schobinger S, Markwalder R et al. Prognostic factors in lymph node metastases of prostatic cancer patients: the size of the metastases but not extranodal extension independently predicts survival. Histopathology. 2008 Oct;53[4]:468-75. Fowler JF, Chappell RJ, Ritter MA. Is alpha/beta for prostate tumors really low? Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;50:1021-31. Franiel T, Stephan C, Erbersdobler A, et al. Areas suspicious for prostate cancer: MR-guided biopsy in patients with at least one transrectal US-guided biopsy with a negative finding--multiparametric MR imaging for detection and biopsy planning. Radiology. 2011;259[1]:162-72. Frankel BM, Jones T, Wang C. Segmental polymethylmethacrylate-augmented pedicle screw fixation in patients with bone softening caused by osteoporosis and metastatic tumor involvement: a clinical evaluation. Neurosurgery. 2007 Sep;61[3]:531-7; discussion 537-8. Freedland SJ, Partin AW, Epstein JI, Walsh PC. Biochemical failure after radical prostatectomy in men with pathologic organ-confined disease: pT2a versus pT2b. Cancer. 2004 Apr 15;100[8]:1646-9. Fuccio, C., Rubello, D., Castellucci P et al. Choline PET/CT for prostate cancer: main clinical applications. Eur J Radiol. 2011 Nov;80(2):e50-6. Epub 2010 Aug 25. Fuccio C, Castellucci P, Schiavina R et al. Role of 11C-choline PET/CT in the re-staging of prostate cancer patients with biochemical relapse and negative results at bone scintigraphy. Eur J Radiol. 2012 Aug;81[8]:e893-6.
272
7277 7278 7279 7280 7281 7282 7283 7284 7285 7286 7287 7288 7289 7290 7291 7292 7293 7294 7295 7296 7297 7298 7299 7300 7301 7302 7303 7304 7305 7306 7307 7308 7309 7310 7311 7312 7313 7314 7315 7316 7317 7318 7319 7320 7321 7322 7323 7324 7325 7326 7327 7328
Futterer JJ, Engelbrecht MR, Huisman HJ et al. Staging prostate cancer with dynamic contrastenhanced endorectal MR imaging prior to radical prostatectomy: experienced versus less experienced readers. Radiology. 2005;237[2]:541-9. Futterer JJ, Engelbrecht MR, Jager GJ et al. Prostate cancer: comparison of local staging accuracy of pelvic phased-array coil alone versus integrated endorectal-pelvic phased-array coils. Local staging accuracy of prostate cancer using endorectal coil MR imaging. Eur Radiol. 2007;17[4]:1055-65. Ganswindt, U. et al. Distribution of Prostate Sentinel Nodes: A SPECT-Derived Anatomic Atlas. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2010;79, 1364-72. Garrett KL, McNeal JE, Cohen RJ. Intraoperative lymph node staging of prostate cancer: the case against.ANZ J Surg. 2003 May;73[5]:263-6. Gebbia V, Testa A, Gebbia N. Prospective randomised trial of two dose levels of megestrol acetate in the management of anorexia-cachexia syndrome in patients with metastatic cancer. Br J Cancer. 1996 Jun;73[12]:1576-80. Ghavamian R, Blute ML, Bergstralh EJ et al. Comparison of clinically nonpalpable prostate-specific antigen-detected [cT1c] versus palpable [cT2] prostate cancers in patients undergoing radical retropubic prostatectomy. Urology. 1999 Jul;54[1]:105-10. Giusti S, Caramella D, Fruzzetti E et al. Peripheral zone prostate cancer. Pre-treatment evaluation with MR and 3D 1H MR spectroscopic imaging: correlation with pathologic findings. Abdom Imaging. 2010;35[6]:757-63. Gomella LG, Liu XS, Trabulsi EJ et al. Screening for prostate cancer: the current evidence and guidelines controversy. Can J Urol. 2011;18[5]:5875-83. Goris Gbenou MC, Peltier A, Addla SK et al. Localising prostate cancer: Comparison of endorectal magnetic resonance [MR] imaging and 3D-MR spectroscopic imaging with transrectal ultrasoundguided biopsy. Urol. Int. 2012;88[1]:12-7. Gosselaar C , Kranse R , Roobol MJ et al. The interobserver variability of digital rectal examination in a large randomized trial for the screening of prostate cancer. Prostate 2008;68:985-93. Gosselaar C, Roobol M J, van den Bergh R C et al. Digital rectal examination and the diagnosis of prostate cancer - a study based on 8 years and three screenings within the European Randomised Study of screening for prostate cancer [ERSPC], Rotterdam. Eur Urol 2009:55[1]:139-46. Gosselaar C, Roobol MJ, Roemeling S, Schröder FH. The role of the digital rectal examination in subsequent screening visits in the European randomized study of screening for prostate cancer [ERSPC], Rotterdam. Eur Urol. 2008 Sep;54[3]:581-8. Graser A, Heuck A, Sommer B, Massmann J, Scheidler J, Reiser M, et al. Per-sextant localization and staging of prostate cancer: correlation of imaging findings with whole-mount step section histopathology. AJR Am J Roentgenol. 2007; AmJ Roentgenology. 188[1]:84-90. Greene KL, Albertsen PC, Babaian RJ, et al. Prostate specific antigen best practice statement: 2009 update. J Urol. 2009;182[5]:2232-2241. Griebling TL, Ozkutlu D, See WA, Cohen MB. Prognostic implications of extracapsular extension of lymph node metastases in prostate cancer. Mod Pathol. 1997 Aug;10[8]:804-9. Grimm et al. Comparative analysis of Prostate-specific-antigen free survival outcomes for patients with low, intermediate and high risk prostate cancer treatment by radical therapy. Results from the Prostate Cancer Results Study Group. BJU Int. 2012 Feb;109 Suppl 1:22-9. Gwede C, J.Pow-Sang, J. Seigne, R et al. Treatment Decision-Making Strategies and Influences in Patients with Localized Prostate Carcinoma. Cancer. 2005 Oct 1;104(7):1381-90. Haese A, de la Taille A, van Poppel H. Clinical utility of the PCA3 urine assay in European men scheduled for repeat biopsy. Eur Urol. 2008 Nov;54[5]:1081-8. Haffner J, Lemaitre L, Puech P, Haber G-P, Leroy X, Jones JS, et al. Role of magnetic resonance imaging before initial biopsy: comparison of magnetic resonance imaging-targeted and systematic biopsy for significant prostate cancer detection. BJU Int. 2011;108[8 Pt 2]:E171-8. Haider MA, Chung P, Sweet J et al. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging for localization of recurrent prostate cancer after external beam radiotherapy. nt.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2008;70:425-30.
273
7329 7330 7331 7332 7333 7334 7335 7336 7337 7338 7339 7340 7341 7342 7343 7344 7345 7346 7347 7348 7349 7350 7351 7352 7353 7354 7355 7356 7357 7358 7359 7360 7361 7362 7363 7364 7365 7366 7367 7368 7369 7370 7371 7372 7373 7374 7375 7376 7377 7378 7379
Haldar S, Basu A, Croce CM. Bcl2 is the guardian of microtubule integrity. Cancer Res. 1997 Jan 15;57[2]:229-33. Hambrock T, Hoeks C, Hulsbergen-van de Kaa C, Scheenen T, Futterer J, Bouwense S, et al. Prospective assessment of prostate cancer aggressiveness using 3-T diffusion-weighted magnetic resonance imaging-guided biopsies versus a systematic 10-core transrectal ultrasound prostate biopsy cohort. Eur Urol 2012;61[1]:177-84. Hambrock T, Somford DM, Hoeks C, Bouwense SA, Huisman H, Yakar D, et al. Magnetic resonance imaging guided prostate biopsy in men with repeat negative biopsies and increased prostate specific antigen. J Urology. 2010;183[2]:520-7. Hameed O, Humphrey PA. Immunohistochemical evaluation of prostate needle biopsies using saved interval sections vs new recut sections from the block: a prospective comparison. Am J Clin Pathol. 2009 May;131[5]:683-7. Han M, Partin AW, Pound CR, Epstein JI, Walsh PC. Long-term biochemical disease-free and cancerspecific survival following anatomic radical retropubic prostatectomy. The 15-year Johns Hopkins experience. Urol Clin North Am. 2001 Aug;28[3]:555-65. Hansen J, Rink M, Bianchi M, Kluth LA, Tian Z, Ahyai SA, Shariat SF, Briganti A, Steuber T, Fisch M, Graefen M, Karakiewicz PI, Chun FKH. External Validation of the Updated Briganti Nomogram to Predict LymphNode Invasion in Prostate Cancer Patients Undergoing Extended Lymph Node Dissection. Prostate 2013 Jan;73(2):211-8. Hara T, Kondo T, Hara T, Kosaka N. Use of 18F-choline and 11C-choline as contrast agents in positron emission tomography imaging-guided stereotactic biopsy sampling of gliomas. J Neurosurg. 2003 Sep;99[3]:474-9. Harisinghani MG, Barentsz J, Hahn PF, Deserno WM, Tabatabaei S, van de Kaa CH, et al. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer.[Erratum appears in N Engl J Med. 2003 Sep 4;349[10]:1010]. N Engl J Med. 2003;348[25]:2491-9. Harisinghani MG, Barentsz JO, Hahn PF, Deserno W, de la Rosette J, Saini S, et al. MR lymphangiography for detection of minimal nodal disease in patients with prostate cancer. Acad Radiol. 2002;9[2]. Harisinghani, M.G. et al. Noninvasive detection of clinically occult lymph-node metastases in prostate cancer. N Engl J Med. 2003 Jun 19;348(25):2491-9. Harnden P, Shelley MD, Coles B, Staffurth J, Mason MD. Should the Gleason grading system for prostate cancer be modified to account for high-grade tertiary components? A systematic review and meta-analysis. Lancet Oncol. 2007 May;8[5]:411-9. Hartsell WF, Scott CB, Bruner DW et al. Randomized trial of short- versus long-course radiotherapy for palliation of painful bone metastases. J Natl Cancer Inst. 2005 Jun 1;97[11]:798-804. Haseen F, Murray LJ, Cardwell CR, O'Sullivan JM, Cantwell MM. The effect of androgen deprivation therapy on body composition in men with prostate cancer: systematic review and meta-analysis. J Cancer Surviv 2010;4[2]:128-39. Hedlund PO, Johansson R, Damber JE et al. Significance of pretreatment cardiovascular morbidity as a risk factor during treatment with parenteral oestrogen or combined androgen deprivation of 915 patients with metastasized prostate cancer: evaluation of cardiovascular events in a randomized trial. Scand J Urol Nephrol. 2011 Nov;45[5]:346-53. Heemsbergen WD, Hoogeman MS, Witte MG, Peeters ST, Incrocci L, Lebesque JV. Increased risk of biochemical and clinical failure for prostate patients with a large rectum at radiotherapy planning: results from the Dutch trial of 68 GY versus 78 Gy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 Apr 1;67[5]:1418-24. Heesakkers RAM, Hovels AM, Jager GJ, van den Bosch HCM, Witjes JA, Raat HPJ, et al. MRI with a lymph-node-specific contrast agent as an alternative to CT scan and lymph-node dissection in patients with prostate cancer: a prospective multicohort study. Lancet Oncol. 2008;9[9]:850-6. Hegarty J, Beirne PV, Walsh E, Comber H, Fitzgerald T, Wallace Kazer M. Radical prostatectomy versus watchful waiting for prostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2010;11[11]:CD006590.
274
7380 7381 7382 7383 7384 7385 7386 7387 7388 7389 7390 7391 7392 7393 7394 7395 7396 7397 7398 7399 7400 7401 7402 7403 7404 7405 7406 7407 7408 7409 7410 7411 7412 7413 7414 7415 7416 7417 7418 7419 7420 7421 7422 7423 7424 7425 7426 7427 7428 7429 7430 7431
Heidenreich A, Ohlmann CH, Polyakov S. Anatomical extent of pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy. Eur Urol. 2007 Jul;52[1]:29-37. Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol. 2002 Apr;167[4]:1681-6. Heidenreich A, Hofmann R, Engelmann UH. The use of bisphosphonate for the palliative treatment of painful bone metastasis due to hormone refractory prostate cancer. J Urol. 2001 Jan;165[1]:136-40. Heidenreich A, von Knobloch R, Hofmann R. Current status of cytotoxic chemotherapy in hormone refractory prostate cancer. Eur Urol. 2001 Feb;39[2]:121-30. Heidenreich A, Varga Z, Von Knobloch R. Extended pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy: high incidence of lymph node metastasis. J Urol 2002;167:1681-6. Heijnsdijk EA, Wever EM, Auvinen A et al. Quality-of-life effects of prostate-specific antigen screening. N Engl J Med. 2012 Aug 16;367[7]:595-605. Hinnen KA, Schaapveld M, van Vulpen M, Battermann JJ, van der Poel H, van Oort IM, van Roermund JG, Monninkhof EM. Prostatebrachytherapy and secondprimarycancer risk: a competitive risk analysis.J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29[34]:4510-5. Hoeks CM, Schouten MG, Bomers JG, Hoogendoorn SP, Hulsbergen-van de Kaa CA, Hambrock T, et al. Three-Tesla magnetic resonance-guided prostate biopsy in men with increased prostate-specific antigen and repeated, negative, random, systematic, transrectal ultrasound biopsies: detection of clinically significant prostate cancers. Eur Urol. 2012;62[5]:902-9. Hofer MD, Kuefer R, Huang W, Li H, Bismar TA, Perner S, Hautmann RE, Sanda MG, Gschwend JE, Rubin MA. Prognostic factors in lymph node-positive prostate cancer. Urology. 2006 May;67[5]:101621. Hong SK, Han BK, Chung JS, Park DS, Jeong SJ, Byun SS, Choe G, Lee SE. Evaluation of pT2 subdivisions in the TNM staging system for prostate cancer. BJU Int. 2008 Nov;102[9]:1092-6. Hoskin et al. Randomised trial of external beam radiotherapey alone or combined with high-dose-rate brachytherapy boost for localised prostate cancer. Radiother Oncol. 2012 May;103(2):217-22. Hovels AM, Heesakkers RAM, Adang EM, Jager GJ, Strum S, Hoogeveen YL, et al. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a metaanalysis. Clin Radiol. 2008;63[4]:387-95. Hoyt K, Castaneda B, Zhang M. Tissue elasticity properties as biomarkers for prostate cancer. Cancer Biomark. 2008;4[4-5]:213-25. Hu R, Dunn TA, Wei S, Isharwal S, Veltri RW, Humphreys E, Han M, Partin AW, Vessella RL, Isaacs WB, Bova GS, Luo J. Ligand-independent androgen receptor variants derived from splicing of cryptic exons signify hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res. 2009 Jan 1;69[1]:16-22. Huber ML, Haynes L, Parker C, Iversen P. Interdisciplinary critique of sipuleucel-T as immunotherapy in castration-resistant prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2012 Feb 22;104(4):273-9. Hugosson J, Aus G, Lilja H, Lodding P, Pihl CG. Results of a randomized, population-based study of biennial screening using serum prostate-specific antigen measurement to detect prostate carcinoma. Cancer. 2004 Apr 1;100[7]:1397-405. Hugosson J et al., Mortality results from the Goteborg randomised population-based prostate-cancer screening trial. Lancet Oncol. 2010;11[8]:725-32. Hull GW, Rabbani F, Abbas F, Wheeler TM, Kattan MW, Scardino PT. Cancer control with radical prostatectomy alone in 1,000 consecutive patients. J Urol. 2002 Feb;167:528-34. Hussain M, Tangen CM, Higano C et al. Absolute prostate-specific antigen value after androgen deprivation is a strong independent predictor of survival in new metastatic prostate cancer: data from Southwest Oncology Group Trial 9346 [INT-0162]. J Clin Oncol. 2006 Aug 20;24[24]:3984-90. Hussain M, Wolf M, Marshall E, Crawford ED, Eisenberger M. Effects of continued androgendeprivation therapy and other prognostic factors on response and survival in phase II chemotherapy trials for hormone-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group report. J Clin Oncol. 1994 Sep;12[9]:1868-75. Hussain M, Tangen CM, Berry DL, Higano CS et al. Intermittent versus continuous androgen deprivation in prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Apr 4;368(14):1314-25.
275
7432 7433 7434 7435 7436 7437 7438 7439 7440 7441 7442 7443 7444 7445 7446 7447 7448 7449 7450 7451 7452 7453 7454 7455 7456 7457 7458 7459 7460 7461 7462 7463 7464 7465 7466 7467 7468 7469 7470 7471 7472 7473 7474 7475 7476 7477 7478 7479 7480 7481
Hwii Ko Y, Jae Sung D, Gu Kang S, Ho Kang S, Gu Lee J, Jong Kim J, et al. The predictability of T3 disease in staging MRI following prostate biopsy decreases in patients with high initial PSA and Gleason score. Asian J Androl. 2011;13[3]:487-93. Ibrahiem EI, Mohsen T, Nabeeh AM, Osman Y, Hekal IA, Abou El-Ghar M. DWI-MRI: single, informative, and noninvasive technique for prostate cancer diagnosis. ScientificWorldJournal. 2012;2012:973450. Epub 2012 Feb 14. Ilic D, O'Connor D, Green S, Wilt TJ. Screening for prostate cancer: an updated Cochrane systematic review. BJU Int. 2011 Mar;107[6]:882-91. Review. Iremashvili V, Lokeshwar SD, Soloway MS, Pelaez L, Umar SA, Manoharan M, Jordá M. Partial sampling of radical prostatectomy specimens: detection of positive margins and extraprostatic extension. Am J Surg Pathol. 2013 Feb;37(2):219-25. Iremashvili V, Lokeshwar SD, Jorda M, Pelaez L, Soloway MS. Prognostic implications of partial sampling of radical prostatectomy specimens: comparison of 3 methods. J Urol. 2013 Jul;190(1):8490. Epub 2012 Dec 14. Isebaert S, Van den Bergh L, Haustermans K, Joniau S, Lerut E, De Wever L, De Keyzer F, Budiharto T, Slagmolen P, Van Poppel H, Oyen R. Multiparametric MRI for prostate cancer localization in correlation to whole-mount histopathology. J Magn Reson Imaging. 2013 Jun;37(6):1392-401. Iwazawa J, Mitani T, Sassa S, Ohue S. Prostate cancer detection with MRI: is dynamic contrastenhanced imaging necessary in addition to diffusion-weighted imaging? Diagn Interv Radiol. 2011;17[3]:243-8. Jacob R. et al. Role of prostate dose escalation in patients with greater than 15% risk of pelvic lymph node involvement. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 200;61:695-701. James ND, Sydes MR, Clarke NW, Mason MD, Dearnaley DP, Anderson J, et al. STAMPEDE: Systemic Therapy for Advancing or Metastatic Prostate Cancer--a multi-arm multi-stage randomised controlled trial. Clin Oncol 2008;20[8]:577-81. Jeong IG, Kim JK, Cho K-S, You D, Song C, Hong JH, et al. Diffusion-weighted magnetic resonance imaging in patients with unilateral prostate cancer on extended prostate biopsy: predictive accuracy of laterality and implications for hemi-ablative therapy. J Urol. 2010;184[5]:1963-9. Johns LE, Houlston RS. A systematic review and meta-analysis of familial prostate cancer risk. BJU Int. 2003 Jun;91[9]:789-94. Review. Joyce R, Fenton MA, Rode P et al. High dose bicalutamide for androgen independent prostate cancer: effect of prior hormonal therapy. J Urol. 1998 Jan;159[1]:149-53. Jung DC, Lee HJ, Kim SH, Choe GY, Lee SE. Preoperative MR imaging in the evaluation of seminal vesicle invasion in prostate cancer: pattern analysis of seminal vesicle lesions. J Magn Reson Imaging. 2008;28[1]:144-50. Kakehi Y, Kamoto T, Okuno H, Terai A, Terachi T, Ogawa O. Per-operative frozen section examination of pelvic nodes is unnecessary for the majority of clinically localized prostate cancers in the prostate-specific antigen era. Int J Urol. 2000 Aug;7[8]:281-6. Kantoff PW, Higano CS, Shore ND et al. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med. 2010 Jul 29;363(5):411-22. Katahira K, Takahara T, Kwee TC, Oda S, Suzuki Y, Morishita S, et al. Ultra-high-b-value diffusionweighted MR imaging for the detection of prostate cancer: evaluation in 201 cases with histopathological correlation. Eur Radiol. 2011;21[1]:188-96. Kelly WK, Scher HI. Prostate specific antigen decline after antiandrogen withdrawal: the flutamide withdrawal syndrome. J Urol. 1993 Mar;149[3]:607-9. Kiemeney LA, Broeders MJ, Pelger M et al. Screening for prostate cancer in Dutch hereditary prostate cancer families. Int J Cancer. 2008 Feb 15;122[4]:871-6. Kim BS, Kim T-H, Kwon TG, Yoo ES. Comparison of Pelvic Phased-Array versus Endorectal Coil Magnetic Resonance Imaging at 3 Tesla for Local Staging of Prostate Cancer. Yonsei Med J. 2012;53[3]:550-6.
276
7482 7483 7484 7485 7486 7487 7488 7489 7490 7491 7492 7493 7494 7495 7496 7497 7498 7499 7500 7501 7502 7503 7504 7505 7506 7507 7508 7509 7510 7511 7512 7513 7514 7515 7516 7517 7518 7519 7520 7521 7522 7523 7524 7525 7526 7527 7528 7529 7530 7531 7532 7533
Kim JK, Hong SS, Choi YJ, Park SH, Ahn H, Kim C-S, et al. Wash-in rate on the basis of dynamic contrast-enhanced MRI: usefulness for prostate cancer detection and localization. J Magn Reson Imaging. 2005;22[5]:639-46. Kim MM, Hoffman KE, Levy LB, Frank SJ, Pugh TJ, Choi S, Nguyen QN, McGuire SE, Lee AK, Kuban DA. Improvement in prostate cancer survival over time: a 20-year analysis. Cancer J. 2012 JanFeb;18[1]:1-8. Kitajima K, Kaji Y, Fukabori Y, Yoshida K-i, Suganuma N, Sugimura K. Prostate cancer detection with 3 T MRI: comparison of diffusion-weighted imaging and dynamic contrast-enhanced MRI in combination with T2-weighted imaging. J Magn Reson Imaging. 2010;31[3]:625-31. Kjellman A et al, 15-year followup of a population based prostate cancer screening study. J Urol. 2009 Apr;181(4):1615-21. Epub 2009 Feb 23. Klotz L, Boccon-Gibod L, Shore ND et al: The efficacy and safety of degarelix: a 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel group phase III study in prostate cancer patients. BJU Int 2008;102:1531. Klotz L, McNeill I, Fleshner N. A phase 1-2 trial of diethylstilbestrol plus low dose warfarin in advanced prostate carcinoma. J Urol. 1999 Jan;161[1]:169-72. Koivisto PA, Schleutker J, Helin et al. Androgen receptor gene alterations and chromosomal gains and losses in prostate carcinomas appearing during finasteride treatment for benign prostatic hyperplasia. Clin Cancer Res. 1999 Nov;5[11]:3578-82. Kollmeier MA, Stock RG, Cesaretti J, Stone NN. Urinary morbidity and incontinence following transurethral resection of the prostate after brachytherapy. J Urol. 2005 Mar;173[3]:808-12. König K, Scheipers U, Pesavento A, Lorenz A et al. Initial experiences with real-time elastography guided biopsies of the prostate. J Urol. 2005 Jul;174[1]:115-7. Kuban DA, Levy LB, Cheung MR, Lee AK, Choi S, Frank S, Pollack A. Long-term failure patterns and survival in a randomized dose-escalation trial for prostate cancer. Who dies of disease? Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Apr 1;79[5]:1310-7. Kubota Y, Kamei S, Nakano M, Ehara H, Deguchi T, Tanaka O. The potential role of prebiopsy magnetic resonance imaging combined with prostate-specific antigen density in the detection of prostate cancer. Int J Urol. 2008;15[4]:322-6; discussion 7. Kucuk O, Fisher E, Moinpour CM et al. Phase II trial of bicalutamide in patients with advanced prostate cancer in whom conventional hormonal therapy failed: a Southwest Oncology Group study [SWOG 9235]. Urology. 2001 Jul;58[1]:53-8. Kumar et al Cochrane Database Syst Rev 2006. Kvale R, Moller B, Wahlqvist R, Fossa SD, Berner A, Busch C, et al. Concordance between Gleason scores of needle biopsies and radical prostatectomy specimens: a population-based study. BJU international. 2009;103[12]:1647-54. Labanaris AP, Engelhard K, Zugor V, Nutzel R, Kuhn R. Prostate cancer detection using an extended prostate biopsy schema in combination with additional targeted cores from suspicious images in conventional and functional endorectal magnetic resonance imaging of the prostate. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2010;13[1]:65-70. Labrie F et al. Screening decreases prostate cancer mortality: 11-year follow-up of the 1988 Quebec prospective randomized controlled trial. Prostate. 2004;59[3]:311-8. Lane RB Jr, Lane CG, Mangold KA, Johnson MH, Allsbrook WC Jr. Needle biopsies of the prostate: what constitutes adequate histologic sampling? Arch Pathol Lab Med. 1998 Sep;122(9):833-5. Langenhuijsen JF, Smeenk RJ, Louwe RJ, van Kollenburg P, Kaanders JH, Witjes JA, van Lin EN. Reduction of treatment volume and radiation doses to surrounding tissues with intraprostatic gold markers in prostate cancer radiotherapy. Clin Genitourin Cancer. 2011 Dec;9[2]:109-14. Langley RE, Cafferty FH, Alhasso AA, Rosen SD, Sundaram SK, Freeman SC, Pollock P, Jinks RC, Godsland IF, Kockelbergh R, Clarke NW, Kynaston HG, Parmar MK, Abel PD. Cardiovascular outcomes in patients with locally advanced and metastatic prostate cancer treated with luteinisinghormone-releasing-hormone agonists or transdermal oestrogen: the randomised, phase 2 MRC PATCH trial (PR09). Lancet Oncol. 2013 Apr, 14(4):306-16.
277
7534 7535 7536 7537 7538 7539 7540 7541 7542 7543 7544 7545 7546 7547 7548 7549 7550 7551 7552 7553 7554 7555 7556 7557 7558 7559 7560 7561 7562 7563 7564 7565 7566 7567 7568 7569 7570 7571 7572 7573 7574 7575 7576 7577 7578 7579 7580 7581 7582 7583 7584
Langley RE, Godsland IF, Kynaston H et al. Early hormonal data from a multicentre phase II trial using transdermal oestrogen patches as first-line hormonal therapy in patients with locally advanced or metastatic prostate cancer. BJU Int. 2008 Aug;102[4]:442-5. Lawton, C.A. et al. An update of the phase III trial comparing whole pelvic to prostate only radiotherapy and neoadjuvant to adjuvant total androgen suppression: updated analysis of RTOG 9413, with emphasis on unexpected hormone/radiation interactions. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2007;69:646-55. Lecouvet FE, El Mouedden J, Collette L et al. Can whole-body magnetic resonance imaging with diffusion-weighted imaging replace Tc 99m bone scanning and computed tomography for single-step detection of metastases in patients with high-risk prostate cancer? Eur Urol. 2012 Jul;62[1]:68-75. Lecouvet FE, Simon M, Tombal B et al. Whole-body MRI [WB-MRI] versus axial skeleton MRI [ASMRI] to detect and measure bone metastases in prostate cancer [PCa]. Eur Radiol. 2010 Dec;20[12]:2973-82. Li H, Sugimura K, Kaji Y, Kitamura Y, Fujii M, Hara I, et al. Conventional MRI capabilities in the diagnosis of prostate cancer in the transition zone. Am J Roentgenol. 2006;186[3]:729-42. Liepe K, Kotzerke J. A comparative study of 188Re-HEDP, 186Re-HEDP, 153Sm-EDTMP and 89Sr in the treatment of painful skeletal metastases. Nucl Med Commun. 2007 Aug;28[8]:623-30. Lim HK, Kim JK, Kim KA, Cho K-S. Prostate cancer: apparent diffusion coefficient map with T2weighted images for detection--a multireader study. Radiology. 2009;250[1]:145-51. Linja MJ, Savinainen KJ, Saramäki OR, Tammela TL, Vessella RL, Visakorpi T. Amplification and overexpression of androgen receptor gene in hormone-refractory prostate cancer. Cancer Res. 2001 May 1;61[9]:3550-5. Litzenberg DW, Balter JM, Hadley SW, Sandler HM, Willoughby TR, Kupelian PA, Levine L. Influence of intrafraction motion on margins for prostate radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Jun 1;65[2]:548-53. Locke JA, Guns ES, Lubik AA et al. Androgen levels increase by intratumoral de novo steroidogenesis during progression of castration-resistant prostate cancer. Cancer Res. 2008 Aug 1;68[15]:6407-15. Loeb S, van den Heuvel S, Zhu X, et al. Infectious complications and hospital admissions after prostate biopsy in a European Randomised Trial. Eur Urol. 2012. 61[6]:1110-4 Lu-Yao GL, Albertsen PC, Moore DF, Shih W, Lin Y, DiPaola RS, Barry MJ, Zietman A, O'Leary M, Walker-Corkery E, Yao SL. Outcomes of localized prostate cancer following conservative management. JAMA. 2009 Sep 16;302[11]:1202-9. Magi-Galluzzi C, Evans AJ, Delahunt B, Epstein JI, Griffiths DF, van der Kwast TH, Montironi R, Wheeler TM, Srigley JR, Egevad LL, Humphrey PA; ISUP Prostate Cancer Group. International Society of Urological Pathology [ISUP] Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 3: extraprostatic extension, lymphovascular invasion and locally advanced disease. Mod Pathol. 2011 Jan;24[1]:26-38. Mahler C, Verhelst J, Denis L. Ketoconazole and liarozole in the treatment of advanced prostatic cancer. Cancer. 1993 Feb 1;71[3 Suppl]:1068-73. Makarov DV, Trock BJ, Humphreys EB, Mangold LA, Walsh PC, Epstein JI, Partin AW. Updated nomogram to predict pathologic stage of prostate cancer given prostate-specific antigen level, clinical stage, and biopsy Gleason score [Partin tables] based on cases from 2000 to 2005. Urology. 2007 Jun;69[6]:1095-101. Manni A, Bartholomew M, Caplan R et al. White-Hershey D, Gordon R, et al. Androgen priming and chemotherapy in advanced prostate cancer: evaluation of determinants of clinical outcome. J Clin Oncol. 1988 Sep;6[9]:1456-66. Mantini, G. et al. Effect of Whole Pelvic Radiotherapy for Patients With Locally Advanced Prostate Cancer Treated With Radiotherapy and Long-Term Androgen Deprivation Therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011 Dec 1 ;81(5):e721-6. Masterson TA et al. The association between total and positive lyumph node counts, and disease progression in clinically localized prostate cancer.J Urol 2006;175:1320-24
278
7585 7586 7587 7588 7589 7590 7591 7592 7593 7594 7595 7596 7597 7598 7599 7600 7601 7602 7603 7604 7605 7606 7607 7608 7609 7610 7611 7612 7613 7614 7615 7616 7617 7618 7619 7620 7621 7622 7623 7624 7625 7626 7627 7628 7629 7630 7631 7632 7633 7634 7635
McClure TD, Margolis DJA, Reiter RE, Sayre JW, Thomas MA, Nagarajan R, et al. Use of MR imaging to determine preservation of the neurovascular bundles at robotic-assisted laparoscopic prostatectomy. Radiology. 2012;262[3]:874-83. McLeod DG. Antiandrogenic drugs. Cancer. 1993 Feb 1;71[3 Suppl]:1046-9. Meijer RPP et al. Standard lymph node dissection for bladder cancer: Significant variability in the number of reported lymph nodes. J Urol 2012;187:446-450. Meng M, When is pelvic lymph node dissection necessary before radical prostatectomy? A decision analysis. J Urol 2000;164:1235-40 Merrimen JL, Jones G, Srigley JR. Is high grade prostatic intraepithelial neoplasia still a risk factor for adenocarcinoma in the era of extended biopsy sampling? Pathology. 2010 Jun;42[4]:325-9. Merrimen JL, Jones G, Srigley JR. Is high grade prostatic intraepithelial neoplasia still a risk factor for adenocarcinoma in the era of extended biopsy sampling? Pathology. 2010 Jun;42[4]:325-9. Michalski JM, Gay H, Jackson A, Tucker SL, Deasy JO. Radiation dose-volume effects in radiationinduced rectal injury. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76[3 Suppl]:S123-9. Miller K, Fizazi K, Smith M, Moroto JP, Klotz L, Brown J, et al. Benefit of denosumab therapy in patients with bone metastases from castrate resistant prostate cancer: A number-needed-to-treat [NNT] analysis. J Urol. 2011;1:e262. Mitterberger M, Horninger W, Pelzer A, Strasser H et al. A prospective randomized trial comparing contrast-enhanced targeted versus systematic ultrasound guided biopsies: impact on prostate cancer detection. Prostate. 2007 Oct 1;67[14]:1537-42. Montgomery RB, Mostaghel EA, Vessella R et al. Maintenance of intratumoral androgens in metastatic prostate cancer: a mechanism for castration-resistant tumor growth. Cancer Res. 2008 Jun 1;68[11]:4447-54. Montironi R, van der Kwast T, Boccon-Gibod L, Bono AV, Boccon-Gibod L. Handling and pathology reporting of radical prostatectomy specimens. Eur Urol. 2003 Dec;44[6]:626-36. Moore CM, Robertson NL, Arsanious N, Middleton T, Villers A, Klotz L, et al. Image-guided prostate biopsy using magnetic resonance imaging-derived targets: a systematic review. Eur Urol. 2013;63[1]:125-40. Morgan VA, Kyriazi S, Ashley SE, DeSouza NM. Evaluation of the potential of diffusion-weighted imaging in prostate cancer detection. Acta Radiol. 2007;48[6]:695-703. Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Joniau S. EAU guidelines on prostate cancer. Part II: Treatment of advanced, relapsing, and castration-resistant prostate cancer.Eur Urol. 2011 Apr;59[4]:572-83. Moyer VA; on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Prostate Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med, 2012 Jul 17;157(2):120-34. Nakashima J, Tanimoto A, Imai Y, Mukai M, Horiguchi Y, Nakagawa K, et al. Endorectal MRI for prediction of tumor site, tumor size, and local extension of prostate cancer. Urology. 2004;64[1]:101-5. Nelson CJ An argument to screen for distress in men diagnosed with early-stage prostate cancer. Nature Clinical Practice Urology 2006;3:586-87. Nepple KG, Rosevear HM, Stolpen AH, Brown JA, Williams RD. Concordance of preoperative prostate endorectal MRI with subsequent prostatectomy specimen in high-risk prostate cancer patients. Urol. Oncol. 2013 Jul;31(5):601-6. Nguyen PL, D´Amico AV, Lee AK, Suh WW. Patient selection, cancer control, and complications after salvage local therapy for postradiation prostate-specific antigen failure, a systematic review of the literature. Cancer;2007;110:1417-28. Nijkamp J, Pos FJ, Nuver TT, de Jong R, Remeijer P, Sonke JJ, Lebesque JV. Adaptive radiotherapy for prostate cancer using kilovoltage cone-beam computed tomography: first clinical results.. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jan 1;70[1]:75-82. Nilsson S, Franzén L, Parker C et al. Two-Year Survival Follow-Up of the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase II Study of Radium-223 Chloride in Patients With Castration-Resistant Prostate Cancer and Bone Metastases. Clin Genitourin Cancer. 2013 Mar;11(1):20-6.
279
7636 7637 7638 7639 7640 7641 7642 7643 7644 7645 7646 7647 7648 7649 7650 7651 7652 7653 7654 7655 7656 7657 7658 7659 7660 7661 7662 7663 7664 7665 7666 7667 7668 7669 7670 7671 7672 7673 7674 7675 7676 7677 7678 7679 7680 7681 7682 7683 7684 7685 7686
Niraula S, Le LW, Tannock IF. Treatment of Prostate Cancer With Intermittent Versus Continuous Androgen Deprivation: A Systematic Review of Randomized Trials. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16):2029-36. Norman G, Dean ME, Langley RE et al. Parenteral oestrogen in the treatment of prostate cancer: a systematic review. Br J Cancer. 2008 Feb 26;98[4]:697-707. Novara G, Ficarra V, Mocellin S, Ahlering TE, Carroll PR, Graefen M, Guazzoni G, Menon M, Patel VR, Shariat SF, Tewari AK, Van Poppel H, Zattoni F, Montorsi F, Mottrie A, Rosen RC, Wilson TG. Systematic review and meta-analysis of studies reporting oncologic outcome after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol. 2012 Sep;62[3]:382-404. Novara G, Ficarra V, Rosen RC, Artibani W, Costello A, Eastham JA, Graefen M, Guazzoni G, Shariat SF, Stolzenburg JU, Van Poppel H, Zattoni F, Montorsi F, Mottrie A, Wilson TG. Systematic review and meta-analysis of perioperative outcomes and complications after robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol. 2012 Sep;62[3]:431-52. Novara G, Ficarra V, D'Elia C, Secco S, De Gobbi A, Cavalleri S, Artibani W. Preoperative criteria to select patients for bilateral nerve-sparing robotic-assisted radical prostatectomy. J Sex Med. 2010;7: 839-45. Novara G, Ficarra V, D'Elia C, Secco S, Cavalleri S, Artibani W. Trifecta outcomes after robot-assisted laparoscopic radical prostatectomy. BJU Int. 2011 Jan;107[1]:100-4. O’Connor A,, C.L. Bennett, D. Stacey et al. Decisicion aids for people facing health treatment or screening decision. Cochrane database Syst Review 2009;[3]: CD001431. Ochiai A, Sotelo T, Troncoso P, Bhadkamkar V, Babaian RJ. Natural history of biochemical progression after radical prostatectomy based on length of a positive margin. Urology. 2008 Feb;71[2]:308-12. Oh WK, Kantoff PW, Weinberg V et al. Prospective, multicenter, randomized phase II trial of the herbal supplement, PC-SPES, and diethylstilbestrol in patients with androgen-independent prostate cancer. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22[18]:3705-12. Osborn JL, Smith DC, Trump DL. Megestrol acetate in the treatment of hormone refractory prostate cancer. Am J Clin Oncol. 1997 Jun;20[3]:308-10. Pallwein L, Mitterberger M, Struve P et al. Real-time elastography for detecting prostate cancer: preliminary experience. BJU Int. 2007 Jul;100[1]:42-6. Pan CC, Kim KY, Taylor JM, McLaughlin PW, Sandler HM. Influence of 3D-CRT pelvic irradiation on outcome in prostate cancer treated with external beam radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2002;53:1139-45. Panebianco V, Sciarra A, Ciccariello M, Lisi D, Bernardo S, Cattarino S, et al. Role of magnetic resonance spectroscopic imaging [[1H]MRSI] and dynamic contrast-enhanced MRI [DCE-MRI] in identifying prostate cancer foci in patients with negative biopsy and high levels of prostate-specific antigen [PSA]. Radiol Med [Torino]. 2010;115[8]:1314-29. Park BK, Kim B, Kim CK, Lee HM, Kwon GY. Comparison of phased-array 3.0-T and endorectal 1.5-T magnetic resonance imaging in the evaluation of local staging accuracy for prostate cancer. J Comput Assist Tomogr. 2007;31[4]:534-8. Park BK, Park JW, Park SY, Kim CK, Lee HM, Jeon SS, et al. Prospective evaluation of 3-T MRI performed before initial transrectal ultrasound-guided prostate biopsy in patients with high prostatespecific antigen and no previous biopsy Am J Roentgenol. 2011;197[5]:W876-81. Park SY, Kim JJ, Kim TH, Lim SH, Han DH, Park BK, et al. The role of endorectal magnetic resonance imaging in predicting extraprostatic extension and seminal vesicle invasion in clinically localized prostate cancer. Korean J Urol. 2010;51[5]:308-12. Parkash V, Bifulco C, Feinn R, Concato J, Jain D. To count and how to count, that is the question: interobserver and intraobserver variability among pathologists in lymph node counting. Am J Clin Pathol. 2010 Jul;134[1]:42-9. Parker et al. Alpha emitter radium-223 and survival in metastatic prostate cancer. N Engl J Med. 2013 Jul 18;369(3):213-23.
280
7687 7688 7689 7690 7691 7692 7693 7694 7695 7696 7697 7698 7699 7700 7701 7702 7703 7704 7705 7706 7707 7708 7709 7710 7711 7712 7713 7714 7715 7716 7717 7718 7719 7720 7721 7722 7723 7724 7725 7726 7727 7728 7729 7730 7731 7732 7733 7734 7735 7736 7737 7738
Parker C, Sydes MR, Catton C et al. Radiotherapy and androgen deprivation in combination after local surgery [RADICALS]: a new Medical Research Council/National Cancer Institute of Canada phase III trial of adjuvant treatment after radical prostatectomy. BJU Int. 2007 Jun;99[6]:1376-9. Partin AW, Mangold LA, Lamm DM, Walsh PC, Epstein JI, Pearson JD. Contemporary update of prostate cancer staging nomograms [Partin Tables] for the new millennium. Urology. 2001 Dec;58[6]:843-8. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, Mohiuddin M, Young B. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet. 2005 Aug 20-26;366(9486):643-8. Peeters ST, Lebesque JV, Heemsbergen WD, van Putten WL, Slot A, Dielwart MF, Koper PC. Localized volume effects for late rectal and anal toxicity after radiotherapy for prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006 Mar 15;64[4]:1151-61. Peinemann F, Grouven U, Hemkens LG, Bartel C, Borchers H, Pinkawa M, et al. Low-dose rate brachytherapy for men with localized prostate cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2011;7[7]:CD008871. Perrotte P, Litwin MS, McGuire EJ, Scott SM, von Eschenbach AC, Pisters LL. Quality of life after salvage cryotherapy: the impact of treatment parameters. J Urol. 1999 Aug;162[2]:398-402. Peters M, Moman MR, van der Poel HG, Vergunst H, de Jong IJ, Vijverberg PL, Battermann JJ, Horenblas S, van Vulpen M. Patterns of outcome and toxicity after salvage prostatectomy, salvage cryosurgery and salvage brachytherapy for prostate cancer recurrences after radiation therapy: a multi-center experience and literature review. World J Urol. 2013 Apr;31(2):403-9. Petrylak DP, Tangen CM, Hussain MH et al. Docetaxel and estramustine compared with mitoxantrone and prednisone for advanced refractory prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351[15]:1513-20. Pfitzenmaier J, Altwein JE. Hormonal therapy in the elderly prostate cancer patient. Dtsch. Arztebl Int 2009 Apr;106[14]:242-7. Picchio M, Briganti A, Fanti S et al. The role of choline positron emission tomography/computed tomography in the management of patients with prostate-specific antigen progression after radical treatment of prostate cancer. Eur Urol. 2011 Jan;59[1]:51-60. Picchio M, Spinapolice EG, Fallanca F et al. [11C]Choline PET/CT detection of bone metastases in patients with PSA progression after primary treatment for prostate cancer: comparison with bone scintigraphy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2012 Jan;39[1]:13-26. Pieters et al. Comparison of three radiotherapy modalities on biochemical control and overall survival for the treatment of prostate cancer: a systematic review. Radiother Oncol 2009 Nov;93(2):168-73. Pisters LL, Leibovici D, Blute M, Zincke H, Sebo TJ, Slezak JM, Izawa J, Ward JF, Scott SM, Madsen L, Spiess PE, Leibovich BC. Locally recurrent prostate cancer after initial radiation therapy: a comparison of salvage radical prostatectomy versus cryotherapy. J Urol. 2009 Aug;182[2]:517-25; discussion 525-7. Pollack A, Horwitz EM, Movsas B. Treatment of prostate cancer with regionale lymph node [N1] metastasis. Semin Radiat Oncol 2003;13:121-29. Ploussard G, de la Taille A, Moulin M, Vordos D, Hoznek A, Abbou CC, Salomon L. Comparisons of the perioperative, functional, and oncologic outcomes after robot-assisted versus pure extraperitoneal laparoscopic radical prostatectomy. Eur Urol 2012 Dec1 Epub ahead of print. Pommier, P. et al. Is there a role for pelvic irradiation in localized prostate adenocarcinoma? Preliminary results of GETUG-01. J Clin Oncol. 2007;25:5366-73. Ponholzer A, Lamche M, Klitsch M, Kraischits N, Hiess M, Schenner M, Brossner C, Schramek P. Sentinel lymphadenectomy compared to extended lymphadenectomy in men with prostate cancer undergoing prostatectomy. Anticancer Res. 2012 Mar;32[3]:1033-6. Ponsky, L.E. et al. Evaluation of preoperative ProstaScint scans in the prediction of nodal disease. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2002;5(2):132-5. Porpiglia F, Morra I, Lucci Chiarissi M, Manfredi M, Mele F, Grande S, Ragni F, Poggio M, Fiori C. Randomised controlled trial comparing laparoscopic and robot-assisted radical prostatectomy. Eur Urol. 2013 Apr;63(4):606-614.
281
7739 7740 7741 7742 7743 7744 7745 7746 7747 7748 7749 7750 7751 7752 7753 7754 7755 7756 7757 7758 7759 7760 7761 7762 7763 7764 7765 7766 7767 7768 7769 7770 7771 7772 7773 7774 7775 7776 7777 7778 7779 7780 7781 7782 7783 7784 7785 7786 7787 7788 7789 7790
Portalez D, Rollin G, Leandri P, Elman B, Mouly P, Jonca F, et al. Prospective comparison of T2wMRI and dynamic-contrast-enhanced MRI, 3D-MR spectroscopic imaging or diffusion-weighted MRI in repeat TRUS-guided biopsies. Eur Radiol. 2010;20[12]:2781-90. Postma R, van Leenders AG, Roobol MJ, Schröder FH, van der Kwast TH. Tumour features in the control and screening arm of a randomized trial of prostate cancer. Eur Urol. 2006 Jul;50[1]:70-5. Poulsen MH, Bouchelouche K, Hoilund-Carlsen PF, Petersen H, Gerke O, Steffansen SI, et al. 18F fluoromethylcholine [FCH] positron emission tomography/computed tomography [PET/CT] for lymph node staging of prostate cancer: A prospective study of 210 patients. BJU Int. 2012 Dec;110(11):16671. Pucar D, Sella T, Schoder H. The role of imaging in the detection of prostate cancer local recurrence after radiation therapy and surgery. Curr Opin Urol 2008;18:87-97. Puech P, Betrouni N, Makni N, Dewalle A-S, Villers A, Lemaitre L. Computer-assisted diagnosis of prostate cancer using DCE-MRI data: design, implementation and preliminary results. Int. J Comput Assist Radiol Surg 2009;4[1]:1-10. Ramsey SD. Zeliadt SB, Arora NK, Potosky AL,. Blough DK, Hamilton AS, et al. Access to information sources and treatment considerations among men with local stage prostate cancer. Urology. 2009 Sep;74(3):509-15. Ren J, Huan Y, Wang H, Ge Y, Chang Y, Yin H, et al. Seminal vesicle invasion in prostate cancer: prediction with combined T2-weighted and diffusion-weighted MR imaging. Eur Radiol. 2009;19[10]:2481-6. Renard-Penna R, Roupret M, Comperat E, Ayed A, Coudert M, Mozer P, et al. Accuracy of high resolution [1.5 tesla] pelvic phased array magnetic resonance imaging [MRI] in staging prostate cancer in candidates for radical prostatectomy: Results from a prospective study. Urol Oncol 2013 May;31(4):448-54. Richtlijnen osteoporose en fractuurpreventie 2011. http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzichtrichtlijnen/Bewegingsapparaat/?p=242 Roach M 3rd, Nam J, Gagliardi G, El Naqa I, Deasy JO, Marks LB. Radiation dose-volume effects and the penile bulb. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76[3 Suppl]:S130-4. Roach M, 3rd, Hanks G, Thames H, Jr., Schellhammer P, Shipley WU, Sokol GH et al. Defining biochemical failure following radiotherapy with or without hormonal therapy in men with clinically localized prostate cancer: recommendations of the RTOG-ASTRO Phoenix Consensus Conference. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2006;65:965-74. Roach M 3rd et al. Phase III trial comparing whole-pelvic versus prostate-only radiotherapy and neoadjuvant versus adjuvant combined androgen suppression: Radiation Therapy Oncology Group 9413. J Clin Oncol. 2003;21:1904-11. Roach M 3rd et al. Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys.1994;28,33-7. Robertson CN, Roberson KM, Padilla GM, O'Brien ET, Cook JM, Kim CS, Fine RL. Induction of apoptosis by diethylstilbestrol in hormone-insensitive prostate cancer cells. J Natl Cancer Inst. 1996 Jul 3;88[13]:908-17. Rochlitz CF, Damon LE, Russi MB, Geddes A, Cadman EC. Cytotoxicity of ketoconazole in malignant cell lines. Cancer Chemother Pharmacol. 1988;21[4]:319-22. Rodriguez E Jr, Finley DS, Skarecky D, Ahlering TE. Single institution 2-year patient reported validated sexual function outcomes after nerve sparing robot assisted radical prostatectomy. J Urol 2009;181[1]:259-63. Roelofzzen EM, Crook J, Monninkhof EM, McLean M, van Vulpen M, Saibiskumar EP. External validation of the treatment nomogram to predict acute urinary retention after (125)I prostate brachytherapy. Brachytherapy. 2012 Jul-Aug;11(4):256-264. Roethke M, Anastasiadis AG, Lichy M, Werner M, Wagner P, Kruck S, et al. MRI-guided prostate biopsy detects clinically significant cancer: analysis of a cohort of 100 patients after previous negative TRUS biopsy. World J Urol. 2012;30[2]:213-8.
282
7791 7792 7793 7794 7795 7796 7797 7798 7799 7800 7801 7802 7803 7804 7805 7806 7807 7808 7809 7810 7811 7812 7813 7814 7815 7816 7817 7818 7819 7820 7821 7822 7823 7824 7825 7826 7827 7828 7829 7830 7831 7832 7833 7834 7835 7836 7837 7838 7839 7840 7841
Roethke MC, Lichy MP, Kniess M, Werner MK, Claussen CD, Stenzl A, et al. Accuracy of preoperative endorectal MRI in predicting extracapsular extension and influence on neurovascular bundle sparing in radical prostatectomy. World J Urol. 2012 Epub ahead of print. Roobol MJ, Roobol DW, Schröder FH. Is additional testing necessary in men with prostate-specific antigen levels of 1.0 ng/mL or less in a population-based screening setting? [ERSPC, section Rotterdam]. Urology. 2005 Feb;65[2]:343-6. Roobol MJ, Schröder FH, Hugosson J et al. Importance of prostate volume in the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer [ERSPC] risk calculators: results from the prostate biopsy collaborative group. World J Urol. 2012 Apr;30[2]:149-55. Roobol MJ, Steyerberg EW, Kranse R, Wolters T, van den Bergh RC, Bangma CH, Schröder FH. A risk-based strategy improves prostate-specific antigen-driven detection of prostate cancer. Eur Urol. 2010 Jan;57[1]:79-85. Roobol MJ, van Vugt HA, Loeb S, Zhu X, Bul M, Bangma CH, van Leenders AG,Steyerberg EW, Schröder FH. Prediction of prostate cancer risk: the role of prostate volume and digital rectal examination in the ERSPC risk calculators. Eur Urol. 2012 Mar;61[3]:577-83. Rouse P, Shaw G, Ahmed HU, Freeman A, Allen C, Emberton M. Multi-parametric magnetic resonance imaging to rule-in and rule-out clinically important prostate cancer in men at risk: a cohort study. Urologia Internationalis. 2011;87[1]:49-53. Ruijter E, van de Kaa C, Miller G, Ruiter D, Debruyne F, Schalken J. Molecular genetics and epidemiology of prostate carcinoma. Endocr Rev. 1999 Feb;20[1]:22-45. Saad F, Eastham J. Zoledronic Acid improves clinical outcomes when administered before onset of bone pain in patients with prostate cancer. Urology. 2010;76[5]:1175-81. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. Long-term efficacy of zoledronic acid for the prevention of skeletal complications in patients with metastatic hormonerefractory prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2004;96[11]:879-82. Saad F, Gleason DM, Murray R, Tchekmedyian S, Venner P, Lacombe L, et al. A randomized, placebo-controlled trial of zoledronic acid in patients with hormone-refractory metastatic prostate carcinoma. J Natl Cancer Inst. 2002;94[19]:1458-68. Salonia et al. Prevention and management of post prostatectomy sexual dysfunctions part 2: recovery and preservation of erectile function, sexual desire, and orgasmic function. Eur Urol. 2012 Aug;62(2);273-86. Samaratunga H, Montironi R, True L, Epstein JI, Griffiths DF, Humphrey PA, van der Kwast T, Wheeler TM, Srigley JR, Delahunt B, Egevad L; ISUP Prostate Cancer Group. International Society of Urological Pathology [ISUP] Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 1: specimen handling. Mod Pathol 2011 Jan;24(1):6-15. Sandblom G, Varenhorst E, Rosell J, Löfman O, Carlsson P. Randomised prostate cancer screening trial: 20 year follow-up. BMJ. 2011 Mar 31;342:d1539. Sartor AO, Tangen CM, Hussain MH et al. Antiandrogen withdrawal in castrate-refractory prostate cancer: a Southwest Oncology Group trial [SWOG 9426]. Cancer. 2008 Jun;112[11]:2393-400. Sartor O, Cooper M, Weinberger M, Headlee D et al. Surprising activity of flutamide withdrawal, when combined with aminoglutethimide, in treatment of "hormone-refractory" prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 1994 Feb 2;86[3]:222-7. Sartor O, Gomella LG, Gagnier P, Melich K, Dann R. Dutasteride and bicalutamide in patients with hormone-refractory prostate cancer: the Therapy Assessed by Rising PSA [TARP] study rationale and design. Can J Urol. 2009 Oct;16[5]:4806-12. Scattoni V, Zlotta A, Montironi R, et al. Extended and saturation prostatic biopsy in the diagnosis and characterisation of prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol. 2007 Nov;52[5]:130922. Scattoni V, Zlotta A, Montironi R, Schulman C, Rigatti P, Montorsi F. Extended and saturation prostatic biopsy in the diagnosis and characterisation of prostate cancer: a critical analysis of the literature. Eur Urol. 2007 Nov;52[5]:1309-22.
283
7842 7843 7844 7845 7846 7847 7848 7849 7850 7851 7852 7853 7854 7855 7856 7857 7858 7859 7860 7861 7862 7863 7864 7865 7866 7867 7868 7869 7870 7871 7872 7873 7874 7875 7876 7877 7878 7879 7880 7881 7882 7883 7884 7885 7886 7887 7888 7889 7890 7891 7892 7893
Schenk JM, Kristal AR, Arnold KB et al. Association of symptomatic benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial. Am J Epidemiol. 2011 Jun 15;173[12]:1419-28. Erratum in: Am J Epidemiol. 2011 Dec 15;174[12]:1425. Schenk JM, Kristal AR, Arnold KB, Tangen CM, Neuhouser ML, Lin DW, White E, Thompson IM. Association of symptomatic benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: results from the prostate cancer prevention trial.; Am J Epidemiol. 2011 Jun 15;173[12]:1419-28. Erratum in: Am J Epidemiol. 2011 Dec 15;174[12]:1425. Scher HI, Fizazi K, Saad F, Taplin ME, et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med. 2012 Sep 27;367[13]:1187-97. Scher HI, Halabi S, Tannock I et al. Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. Design and end points of clinical trials for patients with progressive prostate cancer and castrate levels of testosterone: recommendations of the Prostate Cancer Clinical Trials Working Group. J Clin Oncol. 2008 Mar 1;26[7]:1148-59. Scher HI, Liebertz C, Kelly WK et al. Bicalutamide for advanced prostate cancer: the natural versus treated history of disease. J Clin Oncol. 1997 Aug;15[8]:2928-38. Schiavina R, Scattoni V, Castellucci P, Picchio M, Corti B, Briganti A, et al. 11C-Choline Positron Emission Tomography/Computerized Tomography for Preoperative Lymph-Node Staging in Intermediate-Risk and High-Risk Prostate Cancer: Comparison with Clinical Staging Nomograms. Eur. Urol. 2008;54[2]:392-401. Schröder F, Kattan MW. The comparability of models for predicting the risk of a positive prostate biopsy with prostate-specific antigen alone: a systematic review. Eur Urol. 2008 Aug;54[2]:274-90. Review. Schröder FH. Progress in understanding androgen-independent prostate cancer [AIPC]: a review of potential endocrine-mediated mechanisms. Eur Urol. 2008 Jun;53[6]:1129-37. Schroder F.H et al., Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up. N Engl J Med, 2012. 366[11]:981-90. Schroder FH et al., Screening and prostate-cancer mortality in a randomized European study. N Engl J Med, 2009. 360[13]:1320-8. Schwarzenböck S, Souvatzoglou M, Krause BJ. Choline PET and PET/CT in Primary Diagnosis and Staging of Prostate Cancer. Theranostics. 2012;2[3]:318-30 Sciarra A, Panebianco V, Ciccariello M, Salciccia S, Cattarino S, Lisi D, et al. Value of magnetic resonance spectroscopy imaging and dynamic contrast-enhanced imaging for detecting prostate cancer foci in men with prior negative biopsy. Clin Cancer Res. 2010;16[6]:1875-83. Serpa Neto A, Tobias-Machado M, Esteves MA, Senra MD, Wroclawski ML, Fonseca FL, et al. A systematic review and meta-analysis of bone metabolism in prostate adenocarcinoma. BMC Urol. 2010 May 19;10:9. Shikanov SA, Eng MK, Bernstein AJ, Katz M, Zagaja GP, Shalhav AL, Zorn KC. Urinary and sexual quality of life 1 year following robotic assisted laparoscopic radical prostatectomy. J Urol. 2008;180[2]: 663-67. Shore ND, Smith MR, Jievaltas M, Fizazi K, Damiao R, Chin J, et al. Effect of denosumab versus zoledronic acid in patients with castrate-resistant prostate cancer and bone metastases: Subgroup analyses by prior SRE and baseline pain. J Clin Oncol Conference: ASCO Annual Meeting. 2011;29[15 SUPPL. 1]. Singh PB, Nicholson CM, Ragavan N et al. Risk of prostate cancer after detection of isolated highgrade prostatic intraepithelial neoplasia [HGPIN] on extended core needle biopsy: a UK hospital experience. BMC Urol. 2009 May 27;9:3. Small EJ, Halabi S, Dawson NA et al. Antiandrogen withdrawal alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: a phase III trial [CALGB 9583]. J Clin Oncol. 2004 Mar 15;22[6]:1025-33. Small EJ, Smith MR, Seaman JJ, Petrone S, Kowalski MO. Combined analysis of two multicenter, randomized, placebo-controlled studies of pamidronate disodium for the palliation of bone pain in men with metastatic prostate cancer. J Clin Oncol. 2003;21[23]:4277-84.
284
7894 7895 7896 7897 7898 7899 7900 7901 7902 7903 7904 7905 7906 7907 7908 7909 7910 7911 7912 7913 7914 7915 7916 7917 7918 7919 7920 7921 7922 7923 7924 7925 7926 7927 7928 7929 7930 7931 7932 7933 7934 7935 7936 7937 7938 7939 7940 7941 7942 7943 7944 7945
Smith DC, Redman BG, Flaherty LE, Li L, Strawderman M, Pienta KJ. A phase II trial of oral diethylstilbesterol as a second-line hormonal agent in advanced prostate cancer. Urology. 1998 Aug;52[2]:257-60. Snow SL,Panton RL, Butler LJ, Wilke DR, Rutledge RD, Bell DG, Rendon RA. Incomplete and Inconsistent information provided to men making decision for treatment of early-stage prostate cancer. Urology 2007 May;69(5):941-5. Song J, Li M, Zagaja GP, Taxy JB, Shalhav AL, Al-Ahmadie HA. Intraoperative frozen section assessment of pelvic lymph nodes during radical prostatectomy is of limited value. BJU Int. 2010 Nov;106[10]:1463-7. Souvatzoglou M, Weirich G, Schwarzenboeck S et al. The sensitivity of [11C]choline PET/CT to localize prostate cancer depends on the tumor configuration. Clin Cancer Res. 2011 Jun 1;17[11]:3751-9. Spiess PE, Katz AE, Chin JL, Bahn D et al. A pretreatment nomogram predicting biochemical failure after salvage cryotherapy for locally recurrent prostate cancer. BJU Int. 2010 Jul;106[2]:194-8. Stacey et al. Decision aids for people facing health treatment of screening decisions. Chochrane Database Syst Rev. 2011 Oct. Stanbrough M, Bubley GJ, Ross K et al. Increased expression of genes converting adrenal androgens to testosterone in androgen-independent prostate cancer. Cancer Res. 2006 Mar 1;66[5]:2815-25. Stapleton AM, Timme TL, Gousse AE et al. Primary human prostate cancer cells harboring p53 mutations are clonally expanded in metastases. Clin Cancer Res. 1997 Aug;3[8]:1389-97. Steginga SK, Occhipinti S, Gardiner RA,Yaxley J, Heathcote P. Prospective study of men’s psychological and decision-related adjustement after treatment for localized prostate cancer. Urology 2004 Apr;63(4):751-6. Stein JP, Penson DF, Cai J, Miranda G, Skinner EC, Dunn MA, Groshen S, Lieskovsky G, Skinner DG. Radical cystectomy with extended lymphadenectomy: evaluating separate package versus en bloc submission for node positive bladder cancer. J Urol. 2007 Mar;177[3]:876-81; discussion 881-2. Strand CL, Aponte SL, Chatterjee M et al. Improved resolution of diagnostic problems in selected prostate needle biopsy specimens by using the ASAP workup: a prospective study of interval sections vs new recut sections. Am J Clin Pathol. 2010 Aug;134[2]:293-8. Strand CL, Aponte SL, Chatterjee M, Engelbach LM et al. Improved resolution of diagnostic problems in selected prostate needle biopsy specimens by using the ASAP workup: a prospective study of interval sections vs new recut sections. Am J Clin Pathol. 2010 Aug;134[2]:293-8. Stephenson et al. Prostate cancer-specific mortality after radical prostatectomy for patients treated in the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol. 2009 Sep 10;27[26]:4300-5. Stephenson et al. Predicting the outcome of salvage radiation therapy for recurrent prostate cancer after radical prostatectomy. J Clin Oncol. 2007 20;25(15):2035-41. Studer UE, Collette L, Whelan P et al. Using PSA to guide timing of androgen deprivation in patients with T0-4 N0-2 M0 prostate cancer not suitable for local curative treatment [EORTC 30891]. Eur Urol. 2008 May;53[5]:941-9. Studer UE, Whelan P, Albrecht W et al. Immediate or deferred androgen deprivation for patients with prostate cancer not suitable for local treatment with curative intent: European Organisation for Research and Treatment of Cancer [EORTC] Trial 30891. J Clin Oncol. 2006 Apr 20;24[12]:1868-76. Sumura M, Shigeno K, Hyuga T et al. Initial evaluation of prostate cancer with real-time elastography based on step-section pathologic analysis after radical prostatectomy: a preliminary study. Int J Urol. 2007 Sep;14[9]:811-6. Taira AV, Merrick GS, Bennett A, Andreini H, Taubenslag W, Galbreath RW, et al. Transperineal Template-guided Mapping Biopsy as a Staging Procedure to Select Patients Best Suited for Active Surveillance. Am J Clin Oncol 2013 Apr;36(2):116-20.. Tal R, Alphs HH, Krebs P, Nelson CJ, Mulhall JP. Erectile function recovery rate after radical prostatectomy: A meta-analysis. J. Sex. Med. 2009;6[9]:2538-46. Tamada T, Sone T, Higashi H, Jo Y, Yamamoto A, Kanki A, et al. Prostate cancer detection in patients with total serum prostate-specific antigen levels of 4-10 ng/mL: diagnostic efficacy of diffusion-
285
7946 7947 7948 7949 7950 7951 7952 7953 7954 7955 7956 7957 7958 7959 7960 7961 7962 7963 7964 7965 7966 7967 7968 7969 7970 7971 7972 7973 7974 7975 7976 7977 7978 7979 7980 7981 7982 7983 7984 7985 7986 7987 7988 7989 7990 7991 7992 7993 7994 7995 7996
weighted imaging, dynamic contrast-enhanced MRI, and T2-weighted imaging. Am J Roentgenol.2011;197[3]:664-70. Tan CH, Wei W, Johnson V, Kundra V. Diffusion-weighted MRI in the detection of prostate cancer: meta-analysis. Am J Roentgenol. 2012;199[4]:822-9. Tan PH, Cheng L, Srigley JR, Griffiths D, Humphrey PA, van der Kwast TH, Montironi R, Wheeler TM, Delahunt B, Egevad L, Epstein JI; ISUP Prostate Cancer Group. International Society of Urological Pathology [ISUP] Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy Specimens. Working group 5: surgical margins.Mod Pathol. 2011 Jan;24[1]:48-57. Tanimoto A, Nakashima J, Kohno H, Shinmoto H, Kuribayashi S. Prostate cancer screening: the clinical value of diffusion-weighted imaging and dynamic MR imaging in combination with T2-weighted imaging. J Magn Reson Imaging. 2007;25[1]:146-52. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351[15]:1502-12. Taplin ME, Rajeshkumar B, Halabi S et al. Cancer and Leukemia Group B Study 9663. Androgen receptor mutations in androgen-independent prostate cancer: Cancer and Leukemia Group B Study 9663. J Clin Oncol. 2003 Jul 15;21[14]:2673-8. Taylor CD, Elson P, Trump DL. Importance of continued testicular suppression in hormone-refractory prostate cancer. J Clin Oncol. 1993 Nov;11[11]:2167-72. Taylor LG, Canfield SE, Du XL. Review of major adverse effects of androgen-deprivation therapy in men with prostate cancer. Cancer. 2009;115[11]:2388-99. Testa C, Schiavina R, Lodi R, Salizzoni E, Tonon C, D'Errico A, et al. Accuracy of MRI/MRSI-based transrectal ultrasound biopsy in peripheral and transition zones of the prostate gland in patients with prior negative biopsy. NMR Biomed. 2010;23[9]:1017-26. Tewari A, Sooriakumaran P, Bloch DA, Seshadri-Kreaden U, Hebert AE, Wiklund P. Positive surgical margin and perioperative complication rates of primary surgical treatments for prostate cancer: a systematic review and meta-analysis comparing retropubic, laparoscopic, and robotic prostatectomy. Eur Urol 2012 Jul;62(1):1-15. Theodorescu D, Broder SR, Boyd JC, Mills SE, Frierson HF Jr. P53, bcl-2 and retinoblastoma proteins as long-term prognostic markers in localized carcinoma of the prostate. J Urol. 1997 Jul;158[1]:131-7. Thompson IM, Ankerst DP, Chi C, Goodman PJ, Tangen CM, Lucia MS, Feng Z, Parnes HL, Coltman CA Jr. Assessing prostate cancer risk: results from the Prostate Cancer Prevention Trial. J Natl Cancer Inst. 2006 Apr 19;98[8]:529-34. Thompson IM, Pauler DK, Goodman PJ, et al. Prevalence of prostate cancer among men with a prostate-specific antigen level < or =4.0 ng per milliliter. N Engl J Med. 2004 May 27;350[22]:2239-46 Tokuda Y, Carlino LJ, Gopalan A, Tickoo SK, Kaag MG, Guillonneau B, Eastham JA, Scher HI, Scardino PT, Reuter VE, Fine SW. Prostate cancer topography and patterns of lymph node metastasis. Am J Surg Pathol. 2010 Dec;34[12]: 1862–7. Touijer K, Rabbani F, Otero JR, Secin FP, Eastham JA, Scardino PT, Guillonneau B. Standard versus limited pelvic lymph node dissection for prostate cancer in patients with a predicted probability of nodal metastasis greater than 1%. J Urol 2007;178:120–4. Tuncel M, Souvatzoglou M, Herrmann K et al. [[11]C]Choline positron emission tomography/computed tomography for staging and restaging of patients with advanced prostate cancer. Nucl Med Biol. 2008 Aug;35[6]:689-95. Tward JD, Shrieve DC. Correlation of radiotherapy with cause-specific and overall survival in clinically node-positive prostate cancer. J Clin Oncol. Conference. 2011;29[7 SUPPL. 1]. Tward JD, Shrieve DC. Radiotherapy is correlated with superior survival in clinically node positive prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010;1]:S31. Ukimura O, Coleman JA, de la Taille A, Emberton M, Epstein JI, Freedland SJ, Giannarini G, Kibel AS, Montironi R, Ploussard G, Roobol MJ, Scattoni V, Jones JS. Contemporary role of systematic prostate biopsies: indications, techniques, and implications for patient care. Eur Urol 2013 Feb;63(2):214-30.
286
7997 7998 7999 8000 8001 8002 8003 8004 8005 8006 8007 8008 8009 8010 8011 8012 8013 8014 8015 8016 8017 8018 8019 8020 8021 8022 8023 8024 8025 8026 8027 8028 8029 8030 8031 8032 8033 8034 8035 8036 8037 8038 8039 8040 8041 8042 8043 8044 8045 8046 8047 8048
Umbehr M, Bachmann LM, Held U, Kessler TM, Sulser T, Weishaupt D, et al. Combined magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopy imaging in the diagnosis of prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol. 2009;55[3]:575-90. van den Bergh RC, Roemeling S, Roobol MJ et al. Outcomes of men with screen-detected prostate cancer eligible for active surveillance who were managed expectantly. Eur Urol. 2009 Jan;55[1]:1-8. van der Heide UA, Kotte AN, Dehnad H, Hofman P, Lagenijk JJ, van Vulpen M. Analysis of fiducial marker-based position verification in the external beam radiotherapy of patients with prostate cancer. Radiother Oncol. 2007 Jan;82[1]:38-45. van der Kwast TH, Collette L, Van Poppel H, Van Cangh P, Vekemans K, DaPozzo L, Bosset JF, Kurth KH, Schröder FH, Bolla M; European Organisation for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy and Genito-Urinary Cancer Groups. Impact of pathology review of stage and margin status of radical prostatectomy specimens [EORTC trial 22911]. Virchows Arch. 2006 Oct;449[4]:42834. Van der Kwast T, Bubendorf L, Mazerolles C, Raspollini MR, Van Leenders GJ, Pihl CG, Kujala P. Guidelines on processing and reporting of prostate biopsies: the 2013 update of the pathology committee of the European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC). Virchows Arch. 2013 Sep;463(3):367-77. Epub 2013 Aug 6. van der Poel HG, de Blok W. Role of extent of fascia preservation and erectile function after robotassisted laparoscopic prostatectomy. Urology 2009;73[4]:816-21. van Herk M, Bruce A, Kroes AP, Shouman T, Touw A, Lebesque JV. Quantification of organ motion during conformal radiotherapy of the prostate by three dimensional image registration. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1995 Dec 1;33[5]:1311-20. van Leeuwen PJ, Connolly D, Tammela TL, Auvinen A, Kranse R, Roobol MJ, Schroder FH, Gavin A. Balancing the harms and benefits of early detection of prostate cancer. Cancer. 2010 Oct 15;116[20]:4857-65. van Oort IM, Bruins HM, Kiemeney LA, Knipscheer BC, Witjes JA, Hulsbergen-van de Kaa CA. The length of positive surgical margins correlates with biochemical recurrence after radical prostatectomy. Histopathology 2010 Mar;56(4):464-71. van Oort IM, Witjes JA, Kok DE, Kiemeney LA, Hulsbergen-Van De Kaa CA. The prognostic role of the pathological T2 subclassification for prostate cancer in the 2002 Tumour-Nodes-Metastasis staging system.BJU Int. 2008 Aug;102[4]:438-41. van Oort IM, Witjes JA, Kok DE, Kiemeney LA, Hulsbergen-vandeKaa CA. Maximum tumor diameter is not an independent prognostic factor in high-risk localized prostate cancer. World J Urol. 2008 Jun;26[3]:237-41. van Tol-Geerdink J, Leer JW, Weijerman PC, et al. Choice between prostatectomy and radiotherapie when men are eligible for both: a randomized controlled trial of usual care vs decision aid. BJU int 2013 Apr;111(4):564-73. van Veggel BA, van Oort IM, Witjes JA, Kiemeney LA, Hulsbergen-van de Kaa CA. Quantification of extraprostatic extension in prostate cancer: different parameters correlated to biochemical recurrence after radical prostatectomy. Histopathology. 2011 Oct;59[4]:692-702. van Vugt HA, Kranse R, Steyerberg EW et al. Prospective validation of a risk calculator which calculates the probability of a positive prostate biopsy in a contemporary clinical cohort. Eur J Cancer. 2012 Aug;48[12]:1809-15. van Vugt HA, Kranse R, Steyerberg EW et al. Prospective validation of a risk calculator which calculates the probability of a positive prostate biopsy in a contemporary clinical cohort. Eur J Cancer. 2012 Aug;48(12:1809-15. van Vugt HA, Roobol MJ, Busstra M, Kil P, Oomens EH, de Jong IJ, Bangma CH, Steyerberg EW, Korfage I. Compliance with biopsy recommendations of a prostate cancer risk calculator. BJU Int. 2012 May;09[10]:1480-8. Vargas, C.E. et al. Lack of benefit of pelvic radiation in prostate cancer patients with a high risk of positive pelvic lymph nodes treated with high-dose radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys.2005;63:1474-82.
287
8049 8050 8051 8052 8053 8054 8055 8056 8057 8058 8059 8060 8061 8062 8063 8064 8065 8066 8067 8068 8069 8070 8071 8072 8073 8074 8075 8076 8077 8078 8079 8080 8081 8082 8083 8084 8085 8086 8087 8088 8089 8090 8091 8092 8093 8094 8095 8096 8097 8098 8099 8100
Verhagen PC, van Duijn PW, Hermans KG et al. The PTEN gene in locally progressive prostate cancer is preferentially inactivated by bi-allelic gene deletion. J Pathol. 2006 Apr;208[5]:699-707. Vesey SG, McCabe JE, Hounsome L, Fowler S. UK radical prostatectomy outcomes and surgeo case volume: based on an analysis of the British Association of Urological Surgeons Complex Operation Databse. BJU int 2012 Feb;109(3):346-54. Vickers AJ, Cronin AM, Björk T, Manjer J, Nilsson PM, Dahlin A, Bjertell A, Scardino PT, Ulmert D, Lilja H. Prostate specific antigen concentration at age 60 and death or metastasis from prostate cancer: case-control study. BMJ. 2010 Sep 14:341. Vilanova JC, Barcelo-Vidal C, Comet J, Boada M, Barcelo J, Ferrer J, et al. Usefulness of prebiopsy multifunctional and morphologic MRI combined with free-to-total prostate-specific antigen ratio in the detection of prostate cancer. Am J Roentgenol. 2011;196[6]:W715-22. Villeirs GM, De Meerleer GO, De Visschere PJ, Fonteyne VH, Verbaeys AC, Oosterlinck W. Combined magnetic resonance imaging and spectroscopy in the assessment of high grade prostate carcinoma in patients with elevated PSA: a single-institution experience of 356 patients. Eur J Radiol. 2011;77[2]:340-5. Villers A, Puech P, Mouton D, Leroy X, Ballereau C, Lemaitre L. Dynamic contrast enhanced, pelvic phased array magnetic resonance imaging of localized prostate cancer for predicting tumor volume: correlation with radical prostatectomy findings.J Urol 2006;176:2432-7. Viswanathan AN, Yorke ED, Marks LB, Eifel PJ, Shipley WU. Radiation dose-volume effects of the urinary bladder. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 Mar 1;76[3 Suppl]:S116-22. Review. Von Bodman C, Godoy G, Chade DC, Cronin A, Tafe LJ, Fine SW, Laudone V, Scardino PT, Eastham JA. Predicting biochemical recurrence-free survival for patients with positive pelvic lymph nodes at radical prostatectomy. J Urol 2010 Jul; 184(1):143-8. Walz J, Graefen M, Chun FK, erbersdobler A, Haese A, Steuber T, Schlomm T, Huland H, Karakiewicz PI. High incidence of prostate cancer detected by saturation biopsy after previous negative biopsy series. Eur Urol 2006 Sep;50(3):498-505. Moran BJ, Braccioforte MH, Conterato DJ. Re-biopsy of the prostate using a stereotactic transperineal technique. J Urol 2006 Oct;176(4):1376-81. Wang H, Vees H, Miralbell R, Wissmeyer M, Steiner C, Ratib O, Senthamizhchelvan S, Zaidi H. 18Ffluorocholine PET-guided target volume delineation techniques for partial prostate re-irradiation in local recurrent prostate cancer. Radiother Oncol. 2009 Nov;93[2]:220-5. Wang L, Akin O, Mazaheri Y, Ishill NM, Kuroiwa K, Zhang J, et al. Are histopathological features of prostate cancer lesions associated with identification of extracapsular extension on magnetic resonance imaging? BJU Int. 2010;106[9]:1303-8. Wang L, Hricak H, Kattan MW, Schwartz LH, Eberhardt SC, Chen H-N, et al. Combined endorectal and phased-array MRI in the prediction of pelvic lymph node metastasis in prostate cancer. Am J Roentgenol. 2006; 186[3]:743-8. Wang L, Mullerad M, Chen H-N, Eberhardt SC, Kattan MW, Scardino PT, et al. Prostate cancer: incremental value of endorectal MR imaging findings for prediction of extracapsular extension. Radiology. 2004;232[1]:133-9. Wang L, Zhang J, Schwartz LH, Eisenberg H, Ishill NM, Moskowitz CS, et al. Incremental value of multiplanar cross-referencing for prostate cancer staging with endorectal MRI. Am J Roentgenol. 2007;188[1]:99-104. Wang P, Guo Y-m, Liu M, Qiang Y-q, Guo X-j, Zhang Y-l, et al. A meta-analysis of the accuracy of prostate cancer studies which use magnetic resonance spectroscopy as a diagnostic tool. Korean J Radiol. 2008;9[5]:432-8. Weckermann D, Goppelt M, Dorn R, Wawroschek F, Harzmann R. Incidence of positive pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer, a prostate-specific antigen [PSA] level of < or =10 ng/mL and biopsy Gleason score of < or =6, and their influence on PSA progression-free survival after radical prostatectomy. BJU Int. 2006 Jun;97[6]:1173-8. Weinfurt KP, Anstrom KJ, Castel LD, Schulman KA, Saad F. Effect of zoledronic acid on pain associated with bone metastasis in patients with prostate cancer. Ann Oncol. 2006;17[6]:986-9.
288
8101 8102 8103 8104 8105 8106 8107 8108 8109 8110 8111 8112 8113 8114 8115 8116 8117 8118 8119 8120 8121 8122 8123 8124 8125 8126 8127 8128 8129 8130 8131 8132 8133 8134 8135 8136 8137 8138 8139 8140 8141 8142 8143 8144 8145 8146 8147 8148 8149 8150
Weingärtner K, Ramaswamy A, Bittinger A, Gerharz EW, Vöge D, Riedmiller H. Anatomical basis for pelvic lymphadenectomy in prostate cancer: results of an autopsy study and implications for the clinic. J Urol 1996 Dec;156(6):1969-71. Wenske S, Quarrier S, Katz AE. Salvage Cryosurgery of the Prostate for Failure After Primary Radiotherapy or Cryosurgery: Long-term Clinical, Functional, and Oncologic Outcomes in a Large Cohort at a Tertiary Referral Centre. Eur Urol. 2013 Jul;64(1):1-7. Wiegel T, Bottke D, Steiner U, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95. J Clin Oncol. 2009 Jun 20;27[18]:2924-30. Wilt TJ, Brawer MK, Jones KM, Barry MJ et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med. 2012 Jul 19;367[3]:203-13. Wilt TJ, MacDonald R, Rutks I, Shamliyan TA, Taylor BC, Kane RL. Systematic review: Comparative effectiveness and harms of treatments for clinically localized prostate cancer. Ann. Intern. Med. 2008;148[6]:435-48. Winstanley AM, Sandison A, Bott SR, Dogan A, Parkinson MC. Incidental findings in pelvic lymph nodes at radical prostatectomy. J Clin Pathol. 2002 Aug;55[8]:623-6. Wu LM, Xu JR, Ye YQ, Lu Q, Hu JN. The clinical value of diffusion-weighted imaging in combination with T2-weighted imaging in diagnosing prostate carcinoma: a systematic review and meta-analysis. Amer J Roentgenol. 2012;199[1]:103-10. Wurschmidt F, Petersen C, Wahl A, Dahle J. & Kretschmer M. [18F]fluoroethylcholine-PET/CT imaging for radiation treatment planning of recurrent and primary prostate cancer with dose escalation to PET/CT-positive lymph nodes. Radiat Oncol.2011;6:44. Yerram NK, Volkin D, Turkbey B, Nix J, Hoang AN, Vourganti S, et al. Low suspicion lesions on multiparametric magnetic resonance imaging predict for the absence of high-risk prostate cancer. BJU int 2012 Dec;110(11):E783-8. Zeegers MP, Jellema A, Ostrer H. Empiric risk of prostate carcinoma for relatives of patients with prostate carcinoma: a meta-analysis. Cancer. 2003 Apr 15;97[8]:1894-903. Zelefsky MJ, Kollmeier M, Cox B, Fidaleo A, Sperling D, Pei X, Carver B, Coleman J, Lovelock M, Hunt M. Improved clinical outcomes with high-dose image guided radiotherapy compared with nonIGRT for the treatment of clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Sep 1;84[1]:125-9. Zelefsky MJ, Fuks Z, Hunt M, et al. High dose radiation delivered by intensity modulated conformal radiotherapy improves the outcome of localized prostate cancer. J Urol 2001 Sep;166(3):876–81. Zelefsky MJ, Housman DM, Pei X, Alicikus Z, Magsanoc JM, Dauer LT, St Germain J, Yamada Y, Kollmeier M, Cox B, Zhang Z. Incidence of secondary cancer development after high-dose intensitymodulated radiotherapy and image-guided brachytherapy for the treatment of localized prostate cancer.Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Jul 1;83[3]:953-9. Zelefsky MJ, Kollmeier M, Cox B, Fidaleo A, Sperling D, Pei X, Carver B, Coleman J, Lovelock M, Hunt M. Improved Clinical Outcomes with High-Dose Image Guided Radiotherapy Compared with Non-IGRT for the Treatment of Clinically Localized Prostate Cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 Sep;84(1):125-9. Zelefsky MJ, Pei X, Teslova T, Kuk D, Magsanoc JM, Kollmeier M, Cox B, Zhang Z. Secondary cancers after intensity-modulated radiotherapy, brachytherapy and radical prostatectomy for the treatment of prostate cancer: incidence and cause-specific survival outcomes according to the initial treatment intervention.BJU Int 2012 Epub ahead of print. Zelefsky MJ, Yamada Y, Fuks Z, Zhang Z, Hunt M, Cahlon O, Park J, Shippy A. Long-term results of conformal radiotherapy for prostate cancer: impact of dose escalation on biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008 Jul 15;71[4]:102833.
289
8151 8152 8153 8154 8155 8156 8157 8158 8159 8160 8161 8162 8163 8164 8165 8166 8167
Zeliadt S, S.D. Ramsey, D.F. Penson, I.J. Hall, D.U. Ekwueme, L. Stroud et al. Why do men choose one treatment over another? A review of patient decision making for localized prostate Cancer. Cancer. 2006 May 1;106(9):1865-74. Zeliadt SB, Penson DF,Moinpour CM, Blought DK, Fedorenko CR, Hall IJ, et al. Provider and partner interactions in the treatment decision-making process for newly diagnosed lokalized prostate cancer. BJU int 2011 Sep;108(6):851-6. Zhang Z, Li M, Wang H, Agrawal S, Zhang R. Antisense therapy targeting MDM2 oncogene in prostate cancer: Effects on proliferation, apoptosis, multiple gene expression, and chemotherapy. Proc Natl Acad Sci USA 2003 Se;100(20):11636-41. Zhu J, Wang Y, Xu S, Sun Z. Intermittent androgen blockade or continuous androgen blockade in advanced prostate cancer: a meta-analysis of efficacy, quality of life and side effects. J. BUON 2012 Apr-Jun;17[2]:350-6. Zietman AL, Bae K, Slater JD et al. Randomized trial comparing conventional-dose with high-dose conformal radiation therapy in early-stage adenocarcinoma of the prostate: long-term results from proton radiation oncology group/american college of radiology 95-09. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28[7]:1106-11.
8168 8169 8170 8171 8172 8173 8174 8175 8176 8177 8178 8179 8180
Bijlage 17 Lokalisatie van prostaatbiopten
8181 8182 8183 8184 8185 8186 8187 8188 8189
Bijlage 18 Pathologie rapportage prostaatnaaldbiopten
8190 8191 8192 8193 8194 8195 8196 8197 8198 8199
Conclusie
Dit kan door elk naaldbiopt in een aparte container te doen en apart in te bedden. Dit is analist- en patholoog-technisch nogal arbeidsintensief. Afhankelijk van de lokale gebruiken is het eventueel een optie om de biopten per locatie een andere kleur inkt te geven en deels gezamenlijk in te bedden, uiteraard links en rechts wel apart. Dit heeft als bijkomend voordeel een betere visualisatie van de biopten tijdens het snijden door de analist. Bij het tegelijk inbedden van meerdere biopten in één cassette is het wel van belang om deze goed gestrekt / plat en parallel in te bedden zonder dat de biopten over elkaar heen liggen, omdat is aangetoond dat hierbij weefsel voor beoordeling verloren gaat [Boccon-Gibod 2004]. Het inbedden van meer dan drie biopten tegelijk wordt over het algemeen afgeraden, omdat de beoordeling hiervan te intensief wordt en de detectie sensitiviteit daardoor afneemt [Boccon-Gibod 2004, Van der Kwast 2003]. Het goed parallel rangschikken kan dit probleem ondervangen. Additionele biopten van suspecte gebieden kunnen beter wel separaat worden ingebed.
Klinische gegevens Dit valt onder de verantwoordelijkheid van de uroloog. Patiënten identificatie. Serum PSA, klinische verdenking (verdacht rectaal toucher, echo) met cT-stadium. Relevante klinische voorgeschiedenis. Locatie van elk biopt dient aangegeven te worden (waarbij biopten in aparte containers (tenminste links en rechts) worden aangeleverd).
Indien er geen aanwijzingen zijn voor maligniteit, dan wordt aanbevolen om de volgende diagnostische termen te rapporteren: 1. Geen maligniteit. 2. Hooggradig PIN indien dit multifocaal is (met vermelding aantal en locatie van positieve biopt(en)). 3. Atypische klierbuizen verdacht voor adenocarcinoom (met vermelding aantal en locatie van verdachte biopt(en)). 4. Aanwezigheid en mate van chronische en/of actieve ontsteking [vooral indien uitgebreid]. 5. Aanwezigheid en mate van granulomateuze ontsteking.
290
8200 8201 8202 8203
6. Indien ter zake doende, eventuele pitfalls als reactieve atypie, atrofie en atypische adenomateuze hyperplasie. 7. Beperkte representativiteit, indien biopten geen prostaatweefsel bevatten en/of korter zijn dan 10 mm.
8204 8205 8206 8207 8208 8209 8210 8211 8212
Indien er wel sprake is van maligniteit dan dient te worden vermeld: 1. Type carcinoom, indien anders dan acinair (95% betreft conventioneel (acinair) adenocarcinoom (inclusief varianten)). 2. Aantal en locatie van de positieve biopt(en), tenminste per zijde links - rechts gespecificeerd. 3. Tenminste per zijde vermelden van de Gleason score (volgens 2005 ISUP gemodificeerde Gleason gradering (Epstein 2005). 4. Tenminste per zijde vermelden van de hoeveelheid tumor (lengte in mm en/of volume percentage van de biopten). 5. Aanwezigheid van prostaatcarcinoom in extraprostatisch vetweefsel of vesicula seminalis.
8213 8214 8215 8216 8217 8218 8219 8220 8221 8222 8223 8224 8225 8226 8227 8228 8229 8230 8231 8232 8233 8234 8235 8236 8237 8238 8239 8240 8241 8242 8243 8244 8245
Bijlage 19 Pathologie rapportage radicale prostatectomie
8246 8247
Bijlage 20 Pathologie pelviene lymfeklierdissectie
Klinische gegevens Dit valt onder de verantwoordelijkheid van de uroloog. Patiënten identificatie. Relevante pre-operatieve gegevens, zoals klinisch stadium, diagnose biopten en voorbehandeling. Bijzondere bevindingen tijdens operatie. Eventueel anatomische positionering specimen. Operatieprocedure, zoals laparoscopische (al dan niet robot-assisted) of open benadering, wel of niet zenuwsparend. Lymfeklierdissectie, tenminste per zijde apart aangeleverd. Conclusie De conclusie moet de volgende informatie bevatten: 1. Type carcinoom, indien anders dan acinair (95% betreft conventioneel (acinair) adenocarcinoom (inclusief varianten)). 2. Locatie tumor(en), tenminste de zijdigheid. 3. Gleason score, bij voorkeur per tumor inclusief eventuele aanwezige tertiaire component (e.e.a. volgens de 2005 ISUP gemodificeerde Gleason Gradering (Epstein 2005)). In principe de Gleason score van de grootste of index tumor, maar indien een kleinere tumor een hogere Gleason score heeft en/of een hoger stadium, dan dient ook hiervan de Gleason score te worden vermeld. 4. Indicatie van de hoeveelheid tumor (maximale diameter(s) of volume van de tumor(en) of betrokken volume percentage van de prostaat). 5. Pathologisch stadium volgens TNM 2009 (of latere versie) met: (a) locatie(s) en mate van extraprostatische extensie (focaal/minimaal (≤ 0,6 mm (1 HPF) in radiale richting) of uitgebreid); (b) uitbreiding in vesicula seminalis. 6. Chirurgische resectieranden: vrij of niet vrij van maligniteit. Indien niet vrij: locatie,intraprostatisch of extraprostatisch, en totale lengte in mm. 7. Aangeven indien de prostatectomie niet compleet is (achtergebleven pre-existent prostaatweefsel kan verhoogde PSA geven).
291
8248 8249 8250 8251 8252 8253 8254 8255 8256 8257 8258 8259 8260 8261 8262
Bij macroscopisch onderzoek worden de lymfeklieren door palpatie geïdentificeerd in het vetweefsel, waarbij rekening wordt gehouden met het feit dat pelviene lymfeklieren soms langgerekt en sterk vervet kunnen zijn. Indien identificatie door palpatie niet voldoende mogelijk is, wordt het weefsel gelamelleerd in 4 mm plakken en alsnog een poging gedaan om lymfeklieren in zijn geheel te reconstrueren. Per cassette wordt aangegeven hoeveel delen van een lymfeklier worden ingesloten, zodat bij microscopische evaluatie en telling hiermee rekening kan worden gehouden. Alle lymfeklieren worden in zijn totaliteit ingesloten. De afmeting van een metastase wordt gedocumenteerd, macroscopisch [indien zichtbaar] en microscopisch. Indien minder dan 10 lymfeklieren worden gevonden, kan overwogen worden om het resterende vetweefsel totaal in te sluiten. In de conclusie van het PA-verslag moet vermeld worden het aantal gevonden lymfeklieren, het aantal positieve lymfeklieren en de diameter van de grootste metastase. Het vermelden van extranodale uitbreiding en de Gleason score van de metastase is optioneel.
292
8263 8264 8265 8266 8267 8268 8269 8270 8271 8272 8273 8274 8275 8276 8277 8278 8279 8280 8281 8282 8283 8284 8285 8286 8287 8288 8289 8290 8291 8292 8293 8294 8295 8296 8297 8298 8299 8300 8301 8302 8303 8304 8305 8306 8307 8308 8309 8310 8311 8312 8313 8314
Bijlage 21 Overige overwegingen mp-MRI Detectie significante/insignificante tumoren Verschillende studies laten zien dat met het nemen van systematische 10-12 TRUS-geleide biopten klinisch relevante tumoren kunnen worden gemist en klinisch irrelevante tumoren onnodig worden opgespoord. Een nauwkeurige stratificatie van prostaattumoren is van belang voor een juiste afstemming van de therapie. Taira et al [Taira J Clin Oncol 2012], gebruikten template-guided mapping biopten in een groep van 64 mannen waarbij met TRUS-geleide biopten een klinisch insignificante tumor is gevonden (volgens de Epstein criteria). Met deze template-guided mapping biopt techniek werden gemiddeld 58.5 cores per patiënt afgenomen. In 15.7% werd de klinisch insignificante tumor bevestigd, bij 12.5% werd geen tumor gevonden, bij 71.9% werd alsnog een klinisch significante tumor gevonden (bewijskracht: B). Moore et al [Moore Eur Urol 2013] bepaalden in een systematische review de waarde van MRI gerichte TRUS biopten en laten zien dat met MRI gerichte TRUS technieken evenveel significante tumoren worden gevonden, met minder naalden (3.8 vs 10-12) en met minder onnodige bioptsessies. Bovendien worden er met de MRI gerichte TRUS technieken minder klinisch irrelevante tumoren gevonden dan met de standaard TRUS-techniek (bewijskracht: A2). Met behulp van MRI gerichte biopten werd in verschillende studies de detectiegraad bepaald na een negatief standaard systematisch TRUS geleid biopt in de voorgeschiedenis [Hoeks 2012, Roethke 2012, Franiel 2011, Hambrock 2010]. Detectiegraden varieerden van 39-59%, waarbij in 80-93% een klinisch significant prostaatcarcinoom werd aangetoond (bewijskracht: B). Inschatting agressiviteit (Gleason score) Een nauwkeurige inschatting van de Gleason score is van belang vanwege de klinische consequenties die aan deze score worden verbonden. De TRUS geleide biopten laten in verschillende studies een matige overeenkomst zien van de Gleason score met de uiteindelijke score die werd vastgesteld na radicale prostatectomie. Kvale et al. [Kvale 2009] bepaalden de overeenkomst tussen de Gleason score van TRUS geleide biopten met die na radicale prostatectomie. Bij bestudering van 1116 patiënten vonden ze een exacte overeenkomst in 53% van de gevallen met een ondergradering in 38% en een overgradering in 9% van de gevallen (bewijskracht: B). In een studie van Divrik et al. [Divrik Urol Oncol 2007] werd een groep van 206 mannen die 10-14 TRUS geleide biopten hadden ondergaan, vergeleken met uitkomsten na radicale prostatectomie. In 56% van de gevallen was de Gleason score identiek aan de score van prostatectomie. Bij verdeling van de biopt uitkomsten over Gleason categorieën (2-4, 5-6, 7, 8 or >8) vond in 28% van de gevallen een ondergradering van de categorie plaats en bij 4% een overgradering (bewijskracht: B). In een prospectieve studie bij 98 mannen die een radicale prostatectomie ondergingen vergeleken Hambrock et al. [Hambrock Eur Urol 2012] de overeenkomst van de uiteindelijke Gleason score met de Gleason score met MRI geleide biopten of TRUS geleide biopten. In de groep met MRI geleide biopten voorafgaand aan de ingreep toonde de groep van klinisch significante tumoren met hoge Gleason gradering (4-5) een overeenkomst in 95% van de gevallen, bij de groep met TRUS geleide biopten was dit 54% (bewijskracht: A2). Rol van mpMRI voorafgaand aan biopt (negatief voorspellende waarde) 293
8315 8316 8317 8318 8319 8320 8321 8322 8323 8324 8325 8326 8327 8328 8329 8330 8331 8332 8333 8334 8335 8336 8337 8338 8339 8340 8341 8342 8343 8344 8345 8346 8347 8348 8349 8350 8351 8352 8353 8354 8355 8356 8357 8358 8359 8360 8361 8362 8363 8364 8365 8366
De negatief voorspellende waarde van een diagnostische techniek is van belang om te bepalen of deze techniek kan dienen om de aanwezigheid van (significante) prostaattumoren uit te sluiten. Indien de sensitiviteit en negatief voorspellende waarde hoog genoeg zijn, kan de techniek als ‘triage’ dienen, voorafgaand aan een biopt. Villeirs [2011] bepaalden in een studie bij 356 mannen met een verhoogd PSA de sensitiviteit, positief en negatief voorspellende waarde van conventionele MRI gecombineerd met spectroscopie voor de aanwezigheid of afwezigheid van hooggradig prostaatcarcinoom (Gleason score 7 (4+3) of hoger). De techniek liet een sensitiviteit zien van 92.7% voor het aantonen van hooggradige tumoren, een sensitiviteit van 67.6% voor laaggradige tumoren en was vals positief in 7.4% van de patiënten zonder aanwijzing op prostaatcarcinoom. Voor het uitsluiten van hooggradige tumoren werd een negatief voorspellende waarde van 98.4% getoond (bewijskracht: B). Yerram [2012] bepaalden in een retrospectieve studie de waarde van mpMRI voor het identificeren van laaggradige prostaattumoren. Van een groep van 125 patiënten die een lage verdenking op mpMRI lieten zijn werden de uitkomsten van TRUS/MRI fusie geleide biopten geanalyseerd. In 88% van de gevallen met een laaggradige verdenking op mpMRI, werd er geen tumor of een laaggradige tumor gevonden en was mpMRI in staat om een hooggradige tumor uit te sluiten (bewijskracht: B). In een prospectieve studie met 24 patiënten bestudeerden Villers [2006] de correlatie tussen radicale prostatectomie en conventionele MRI gecombineerd met MRI met contrastversterking. De negatief voorspellende waarde voor tumoren >0.5cc was 95% en 85% bij tumoren >0.2cc. Overige overwegingen Door met beeldvorming tumorverdachte gebieden op te sporen voorafgaand aan gerichte TRUS geleide biopten, wordt een lagere detectie van het aantal insignificante tumoren gezien, met minder onnodige biopten en bioptsessies. Het verrichten van MRI geleide biopten van op mpMRI verdachte gebieden, heeft de potentie om klinisch significante tumoren betrouwbaar op te kunnen sporen, onnodige biopten en bioptsessies te voorkomen en de Gleason score nauwkeuriger in te kunnen schatten dan met de huidige diagnostische technieken. Een standaard T2-gewogen MRI geeft onvoldoende informatie om van toegevoegde waarde te kunnen zijn voor de diagnose van prostaatcarcinoom. Door het toevoegen van additionele technieken, zoals diffusie gewogen MRI, dynamische contrastversterking en/of MR spectroscopie nemen de sensitiviteit en specificiteit toe. Na het uitvoeren van de systematische zoekopdracht die de basis vormt voor de literatuurbeschrijving zijn twee meta-analyses gepubliceerd over de waarde van T2 gewogen MRI al dan niet in combinatie met diffusie gewogen MRI [Tan 2012, Wu 2012]. Tan et al. doorzochten de literatuur tot december 2010 en includeerden 19 studies. De auteurs laten zien dat toevoeging van diffusie gewogen MRI aan het protocol additionele waarde kan hebben voor de detectie van prostaatcarcinoom ten opzichte van alleen T2 gewogen MRI..Voor wat? T2 gewogen MRI laat een sensitiviteit en specificiteit van respectievelijk 60% (95%BI: 0.57-0.62) en 76% (95%BI: 0.74-0.78) zien. Diffusie gewogen MRI alleen levert gepoolde waarden op van respectievelijk 69% (95%BI: 0.67-0.72) en 89% (95%BI: 0.87-0.90), terwijl de combinatie van diffusie gewogen MRI en T2 gewogen MRI op een gepoolde sensitiviteit van 70% (95%BI: 0.69-0.72) en een gepoolde specificiteit van 83% (95%BI: 0.80-0.85) uitkomt [Tan 2012]. Wu et al. doorzochten de literatuur tot juli 2011 en includeerden 10 studies die de diagnostische nauwkeurigheid bepaalden van diffusie gewogen MRI in combinatie met T2 gewogen MRI (n=627) voor de detectie van prostaatcarcinoomvoor wat? De gepoolde sensitiviteit bedroeg 76% (95%BI: 0.65-0.84) en de gepoolde specificiteit bedroeg 0.82 (95%BI: 0.77-0.87). De positieve en negatieve likelihood ratio bedroegen 4.31 en 0.29, respectievelijk [Wu 2012].
294
8367 8368 8369 8370 8371 8372 8373 8374 8375 8376 8377 8378 8379 8380 8381 8382 8383 8384 8385 8386 8387 8388 8389 8390 8391 8392 8393 8394 8395 8396 8397 8398 8399 8400 8401 8402 8403 8404 8405 8406 8407 8408 8409 8410 8411 8412
De combinatie van T2 gewogen MRI met diffusie gewogen MRI en dynamisch contrastversterkte MRI bij een veldsterkte van 3.0 tesla zonder endorectale spoel blijkt in de praktijk het meest praktisch en patiëntvriendelijk. Tot op dit moment is de toepassing van deze multiparametrische MRI technieken beperkt. Om deze op hoogstaand niveau te kunnen implementeren is standaardisatie van techniek, beoordeling en verslaglegging noodzakelijk. In 2011 is door een beperkte groep radiologen, urologen, radiotherapeuten, chirurgen en medisch oncologen in UK samen met enkele niet UK experts de consensus en richtlijnen op het gebied van MRI bij de diagnose van prostaatcarcinoom onderzocht [Dickinson 2011]. In dit artikel beschrijft Dickinson, dat er noodzaak is tot richtlijnen,. In deze publicatie werd ook aangegeven, dat er voor belangrijke punten consensus was [zie ook rebuttal Barentsz et al 2011]. .Dit heeft geleid tot een aanbevelingsdocument opgesteld op basis van expert based consensus van de richtlijngroep van de European Society of Urogenital Radiology waarin de 30 mondiale prostaat MRI experts vertegenwoordigd waren [Barentsz 2012]. Hierin worden de minimale en optimale technische benodigdheden en een systematisch scoringssysteem (PI-RADS) beschreven, zoals deze al jaren voor borstkankerdiagnose bestaat (BI-RADS). Deze richtlijn wordt sinds het verschijnen van de publicatie in een hoog tempo geïmplementeerd en heeft tot een duidelijke consensus geleid. Als de capaciteit van mp-MRI in Nederland voldoende groot is, kan de aanbeveling aangescherpt worden. Plaats (mp)MRI bij lokale stagering bewezen prostaatcarcinoom Vanaf een a-priori kans op lokale doorgroei van 39% is stagering met behulp van MRI bij een veldsterkte van 1.5 tesla kosteneffectief. (richtlijn 2007 : Jager 2000) Voor lokale stagering bij een veldsterkte van 1.5 tesla wordt een goede specificiteit bereikt, met beperkte sensitiviteit. Voor onervaren radiologen kan de sensitiviteit verhoogd worden door het gebruik van contrastmiddel opnames. Bij een veldsterkte van 3 tesla verbetert de sensitiviteit bij een gelijkblijvende specificiteit (richtlijn 2007; Futterer 2006, Heijmink 2006) Meerdere studies tonen aan dat pre-operatieve MRI van positive invloed kan zijn op het chirurgisch beleid, met name met betrekking tot het al dan niet sparen van de neurovasculaire bundels. Margolis et al. [2012] toonden aan dat in 27% van de patiënten gepland voor de Da Vinci robot-prostatectomie obv pre-operatieve MRI de beslissing wel/niet zenuwsparend te opereren veranderde. Hricak [2004] beschreven bij het gebruik van preoperatieve MRI met speciale aandacht voor de neurovasulaire bundel dat bij 37% van de patiënten de chirurgische planning veranderde (106 van de 270 gevallen). De oppervlakte onder de ROC curve voor chirurgische planning steeg significant van 0.74 zonder MRI naar 0.83 met MRI-uitkomsten. Een 3 tesla multiparametrische MRI met endorectale spoel geeft hierbij het meest nauwkeurige beeld van de tumoruitbreiding, omdat deze techniek de hoogste signaal-ruis verhouding heeft.
295
8413 8414 8415
8416 8417 8418 8419
8420 8421 8422 8423
Bijlage 22 Tabellen hoofdstuk diagnostiek Tabel 2. Diagnostische accuratesse van T2-gewogen MRI. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Patiënt = uitgangspunt Casciani 2004 53 70% 1.5 T, ers, ppa Casciani 2007 70 67% 1.5 T, ers, ppa Cirillo 2008 54 32% 1.5 T, ers, ppa Comet-Battle 2003 92 27% 1.5 T, ers Kubota 2008 185 34% 1.5 T Park 2011 44 30% 3.0 T Tamada 2011 50 70% 1.5 T Tanimoto 2007 83 53% 1.5 T Testa 2010 54 41% 1.5 T, ers, ppa Mediaan Letsel = uitgangspunt Cirillo 2008 54 32% 1.5 T, ers, ppa Kitajima 2010 53 57% 3.0 T, ppa Kubota 2008 185 34% 1.5 T Portalez 2010 68 41% 1.5 T, ers, ppa Tamada 2011 50 70% 1.5 T $
Sensitiviteit
Specificiteit
76% 85% 100% 80% 79% 92% 60% 73% 73% 79%
56% 50% 65% 76% 59% 65% 87% 54% 63% 63%
77% 61% 64% 49% 36%
91% 91% 78% 87% 97%
ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla.
Tabel 3. Diagnostische accuratesse van DWI-MRI (al dan niet met T2-gewogen MRI). $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Specificiteit Patiënt = uitgangspunt # Choi 2011 51 71% 3.0 T, T2W+DWI 86% 60% § Choi 2011 103 90% 3.0 T, T2W+DWI 92% 30% Ibrahiem 2012 92 74% 1.5 T, T2W+DWI 84% 58% Park 2011 44 30% 3.0 T, T2W+DWI 85% 81% Tamada 2011 50 70% 1.5 T, DWI 69% 87% Tanimoto 2007 83 53% 1.5 T, T2W+DWI 84% 85% Vilanova 2011 70 54% 1.5 T, ers, ppa, T2W+DWI 82% 78% Vilanova 2011 70 54% 1.5 T, ers, ppa, DWI 82% 78% Mediaan 84% 78% Letsel = uitgangspunt Iwazawa 2011 178 40% 1.5 T, T2W+DWI 75% 80% Kitajima 2010 53 57% 3.0 T, ppa, T2W+DWI 76% 94% Portalez 2010 68 41% 1.5 T, ers, ppa, DWI 39% 96% Tamada 2011 50 70% 1.5 T, DWI 38% 96% $
DWI: diffusie-gewogen beeldvorming; ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla; T2W: T2-gewogen. # § MRI vóór biopsie; MRI na biopsie.
296
8424
8425 8426 8427 8428 8429
8430 8431
Tabel 4. Diagnostische accuratesse van DCE-MRI (al dan niet met T2-gewogen MRI). $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Specificiteit Patiënt = uitgangspunt Haffner 2011 555 54% 1.5 T, ppa, T2W+DCE 83% 61% Panebianco 2010 150 43% 1.5 T, ers, T2W+DCE 77% 90% Park 2011 44 30% 3.0 T, T2W+DCE 77% 84% Puech 2009 100 63% 1.5 T, ppa, T2W+DCE 100% 43% # Sciarra 2010 90 49% 1.5 T, ers, T2W+DCE 85% 82% Tamada 2011 50 70% 1.5 T, DCE 74% 80% Mediaan 80% 81% Letsel = uitgangspunt Iwazawa 2011 178 40% 1.5 T, T2W+DCE 53% 83% Kitajima 2010 53 57% 3.0 T, ppa, T2W+DCE 77% 93% Portalez 2010 68 41% 1.5 T, ers, ppa, DCE 29% 93% # Sciarra 2010 90 49% 1.5 T, ers, T2W+DCE 76% 77% Tamada 2011 50 70% 1.5 T, DCE 43% 95% $
DCE: dynamisch contrastversterkt; ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla; T2W: T2gewogen. # Na eerste negatieve biopsie.
Tabel 4. Diagnostische accuratesse van MRS (al dan niet met T2 gewogen MRI). Auteur Jaar N Prevalentie MRI-Techniek Sensitivi Specificiteit teit Patiënt = uitgangspunt Cirillo 2008 54 32% MRSI 88% 70% Panebianco 2010 150 43% T2W + MRSI 83% 92% # Sciarra 2010 90 49% T2W + MRSI 92% 88% Testa 2010 54 41% MRSI 91% 44% Testa 2010 54 41% T2W + MRSI 73% 72% Mediaan 83% 72% Letsel = uitgangspunt Cirillo 2008 54 32% MRSI 82% 91% Portalez 2010 68 41% MRSI 40% 89% # Sciarra 2010 90 49% T2W + MRSI 83% 73% #
Na eerste negatieve biopsie.
297
8432 8433
8434 8435 8436 8437
Tabel 5. Diagnostische accuratesse van mpMRI. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Patiënt = uitgangspunt Arsov 2012 58 22% 3.0 T T2W+DCE+DWI Labanaris 2010 260 54% 1.0 T, erc, ppa T2W+DCE+DWI Panebianco
2010
150
43%
Park
2011
44
30%
Rouse
2011
114
60%
Sciarra
2010
90
49%
Tamada
2011
50
70%
Tanimoto
2007
83
53%
Vilanova
2011
70
54%
Letsel = uitgangspunt Iwazawa 2011 178
40%
Kitajima
2010
53
57%
Rouse
2011
114
60%
Sciarra
2010
90
49%
Tamada
2011
50
70%
Vilanova
2011
70
54%
$ #
Sensitiviteit
Specificiteit
100%
84%
74%
81%
1.5 T, ers, T2W+DCE+MRSI 3.0 T T2W+DCE+DWI 1.5 T T2W+DCE+DWI 1.5 T, ers, T2W+DCE+MRSI 1.5 T T2W+DCE+DWI 1.5 T T2W+DCE+DWI 1.5 T, ers+ppa, T2W+DWI+MRSI Mediaan
94%
91%
69%
94%
79%
52%
1.5 T T2W+DCE+DWI 3.0 T, ppa T2W+DCE+DWI 1.5 T T2W+DCE+DWI 1.5 T, ers, T2W+DCE+MRSI 1.5 T T2W+DCE+DWI 1.5 T, ers, ppa T2W+DCE+DWI
93%
#
89%
83%
80%
95%
74%
79%
81%
83%
81%
73%
80%
81%
96%
87%
87%
90%
#
80%
53%
93%
73%
91%
#
#
ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla. Na eerste negatieve biopsie.
298
8438 8439 8440
8441 8442 8443 8444 8445 8446
Tabel 6. Diagnostische accuratesse van MRI bij voorafgaande negatieve TRUS-biopsie sessie. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Specificiteit Patiënt = uitgangspunt T2W-MRI Cirillo 2008 54 32% 1.5 T, ers, ppa 100% 65% Testa 2010 54 41% 1.5 T, ers, ppa 73% 63% DCE-MRI Panebianco 2010 150 43% 1.5 T, ers, T2W+DCE 77% 90% # Sciarra 2010 90 49% 1.5 T, ers, T2W+DCE 85% 82% mpMRI Arsov 2012 58 22% 3.0 T 100% 84% Labanaris 2010 260 54% 1.0 T, ers, ppa 74% 81% Panebianco 2010 150 43% 1.5 T, ers, 94% 91% T2W+DCE+MRSI Sciarra 2010 90 49% 1.5 T, ers, 93% 89% # T2W+DCE+MRSI Letsel = uitgangspunt T2W-MRI Cirillo 2008 54 32% 1.5 T, ers, ppa 77% 91% Portalez 2010 68 41% 1.5 T, ers, ppa 49% 87% DWI-MRI Portalez 2010 68 41% 1.5 T, ers, ppa, DWI 39% 96% DCE-MRI Portalez 2010 68 41% 1.5 T, ers, ppa, DCE 29% 93% $
DCE: dynamisch contrastversterkt; ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla; T2W: T2gewogen.
Tabel 7. Diagnostische accuratesse van T2-gewogen MRI voor kapseldoorbraak. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Specificiteit Patiënt = uitgangspunt # Allen 2004 55 33% 1.5 T 72% 86% Colleselli 2011 69 7% 1.5 T, ers 20% 88% # Fütterer 2007 76 39% 1.5 T, ppa 50% 72% # Fütterer 2007 76 39% 1.5 T, ers, ppa 57% 96% # Fütterer 2005 103 33% 1.5 T, ers, ppa 59% 96% Kim 2012 63 52% 3.0 T, ers 33% 97% Kim 2012 88 55% 3.0 T, ppa 31% 98% § Nepple 2011 94 24% 1.5 T, ers 14% 88% * Nepple 2011 94 24% 1.5 T, ers 55% 64% Park 2007 54 39% 3.0 T 81% 67% Park 2007 54 26% 1.5 T, ers 71% 73% Roethke 2012 385 17% 1.5 T, ers 42% 92% # Wang 2007 255 27% 1.5 T, ers, ppa 43% 94% Wang 2010 176 29% 1.5 T, ers, ppa 69% 90% Letsel = uitgangspunt Wang 2010 176 29% 1.5 T, ers, ppa 67% 91% # Graser 2007 106 39% 1.5 T, ers, ppa 71% 90% 299
8447 8448 8449
$ #
ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla. § * Ervaren radioloog. Duidelijke kapseldoorbraak. Duidelijke + verdachte kapseldoorbraak.
300
8450
8451 8452 8453 8454 8455 8456
8457 8458 8459 8460
8461 8462 8463 8464
8465 8466 8467 8468 8469
Tabel 8. Diagnostische accuratesse van DCE-MRI voor kapseldoorbraak. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Patiënt = uitgangspunt # Fütterer 2005 99 33% 1.5 T, ers, ppa, T2W+DCE 65% Nakashima 2004 95 29% 1.5 T, ers, T2W+DCE 57% Park 2010 54 15% 1.5 T, ers, T2W+DCE 50% § Renard-Penna 2011 101 16% 1.5 T, ppa, T2W+DCE 81% Mediaan 61%
Specificiteit 95% 82% 83% 94% 89%
$
DCE: dynamisch contrastversterkt; ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla; T2W: T2gewogen. # § Ervaren radioloog. Reader 1.
Tabel 9. Diagnostische accuratesse van T2-gewogen MRI voor zaadblaasjes invasie. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Specificiteit Patiënt = uitgangspunt Colleselli 2011 69 7% 1.5 T, er 20% 97% # Fütterer 2007 81 12% 1.5 T, ppa 50% 80% # Fütterer 2007 81 12% 1.5 T, ers, ppa 90% 99% # Fütterer 2005 103 7% 1.5 T, ers, ppa 71% 99% Jung 2008 217 7% 1.5 T, ers 71% 97% Kim 2012 63 23% 3.0 T, ers 46% 92% Kim 2012 88 23% 3.0 T, ppa 43% 93% Nepple 2011 94 9% 1.5 T, ers 38% 99% Park 2007 54 4% 3.0 T 50% 100% Park 2007 54 7% 1.5 T, ers 75% 92% Ren 2009 283 14% 3.0 T, ppa 69% 74% # Wang 2007 255 5% 1.5 T, ers, ppa 23% 83% $ #
ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla. Ervaren radioloog.
Tabel 10. Diagnostische accuratesse van DWI-MRI voor zaadblaasjes invasie. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Specificiteit Patiënt = uitgangspunt Hwii 2011 121 10% 3.0 T, ppa, T2W+DWI 17% 92% Ko Ren 2009 283 14% 3.0 T, ppa, DWI 62% 76% Ren 2009 283 14% 3.0 T, ppa, T2W+DWI 74% 89% $ DWI: diffusie-gewogen beeldvorming; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla; T2W: T2-gewogen. onduidelijk of RP compleet werd onderzocht
Tabel 11. Diagnostische accuratesse van DCE-MRI voor zaadblaasjes invasie. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Patiënt = uitgangspunt # Fütterer 2005 99 7% 1.5 T, ers, ppa, T2W+DCE 71% Nakashima 2004 95 6% 1.5 T, ers, T2W+DCE 33% Park 2010 54 7% 1.5 T, ers, T2W+DCE 75%
Specificiteit 100% 99% 92%
$
DCE: dynamisch contrastversterkt; ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla; T2W: T2gewogen. # Ervaren radioloog.
301
8470
8471 8472 8473 8474
8475 8476 8477 8478 8479 8480
Tabel 12. Diagnostische accuratesse van T2-gewogen MRI voor aantonen pT3. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Specificiteit Patiënt = uitgangspunt Brown 2009 62 34% 1.5 T, ers, ppa 38% 83% # Fütterer 2007 81 44% 1.5 T, ppa 56% 62% # Fütterer 2007 81 44% 1.5 T, ers, ppa 64% 98% # Fütterer 2005 103 34% 1.5 T, ers, ppa 60% 97% Park 2007 54 39% 3.0 T 81% 67% Park 2007 54 30% 1.5 T, ers 75% 68% $ #
ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla. Ervaren radioloog.onduidelijk of RP totaal werd onderzocht
Tabel 13. Diagnostische accuratesse van DCE-MRI voor aantonen pT3. $ Auteur Jaar N Prevalentie MRI techniek Sensitiviteit Patiënt = uitgangspunt # Fütterer 2005 99 34% 1.5 T, ers, ppa, T2W+DCE 69% Nakashima 2004 95 31% 1.5 T, ers, T2W+DCE 62%
Specificiteit 97% 83%
$
DCE: dynamisch contrastversterkt; ers: endorectale spoel; ppa: pelviene phased-array spoel; T: tesla; T2W: T2gewogen. # Ervaren radioloog.
302
8481 8482 8483 8484 8485 8486 8487 8488 8489 8490 8491 8492 8493 8494 8495 8496 8497 8498 8499 8500 8501 8502 8503 8504 8505 8506 8507 8508 8509 8510 8511 8512 8513 8514 8515
Bijlage 23 Kennislacunes (gaps in knowledge) Hoofdstuk 5 van deze richtlijn bespreekt de behandeling van het gelokaliseerd prostaatcarcinoom, waaronder het evidence based antwoord op de volgende uitgangsvraag:
Paragraaf 5.8: Bij patiënten die behandeld zijn voor gelokaliseerd prostaatcarcinoom, leidt deze e behandeling tot somatische en/of psychische problemen in het 1 jaar na behandeling?
Kennislacunes: 1. Vanwege het ontbreken van goede systematische reviews is gebruik gemaakt van ‘narrative reviews’; gewoonlijk worden narrative reviews niet gebruikt in een evidence-based richtlijn (N.B.: aan de data uit de narrative reviews werden geen conclusies verbonden). 2. De sterk uiteenlopende schattingen van de prevalentie van somatische problemen zorgen er voor dat de gegevens weinig praktisch nut hebben. Toekomstig literatuuronderzoek zou zich moeten richten op (a) een beperkt aantal typen behandelingen, en (b) observationele studies met specifieke methodologische kenmerken (of systematische reviews van dergelijke observationele studies). De typen behandeling die onderzocht moeten worden, zijn van te voren bepaald en kunnen worden beperkt tot de op dat moment gangbare technieken, of de op dat moment ‘emerging’ technieken. Als specifieke methodologische kenmerken van het observationele onderzoek zijn een prospectieve en actieve evaluatie van de prevalentie van somatische en/of psychische problemen noodzakelijk, waarbij men gebruik maakt van een standaard definitie en het tijdstip van follow-up wordt gerapporteerd.
Hoofdstuk 6 van deze richtlijn bespreekt de behandeling van het lokaal uitgebreid prostaatcarcinoom, waaronder het evidence based antwoord op een tweetal uitgangsvragen:
Paragraaf 6.3: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom - bij behandeling door radicale prostatectomie (met of zonder hormonale therapie) in vergelijking met hormonale therapie alleen? Paragraaf 6.5: Is er een voordeel in overleving - van pN+M0 patiënten met prostaatcarcinoom- bij behandeling door uitwendige radiotherapie met hormonale therapie in vergelijking met hormonale therapie alleen?
Kennislacunes: 1. Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden die radicale prostatectomie als primaire behandeling van patiënten met positieve lymfeklieren evalueerden. 2. Er werden geen gerandomiseerde studies gevonden die uitwendige radiotherapie als primaire behandelingen van patiënten met positieve lymefklieren evalueerden.
8516 8517 8518
303
8519 8520 8521 8522 8523 8524 8525 8526 8527 8528 8529 8530 8531 8532 8533 8534 8535 8536 8537 8538 8539 8540 8541 8542 8543 8544 8545 8546 8547 8548 8549 8550 8551 8552 8553 8554 8555 8556 8557 8558 8559 8560 8561 8562 8563 8564 8565 8566 8567 8568 8569 8570 8571
Bijlage 24 Afkortingenlijst AAPM: American Association of Physicists in Medicine ABS: American Brachytherapy Society ADT: Androgen-deprivation therapy ASCO: American Society of Clinical Oncology ASTRO: Amercian Society for Therapeutic Radiology and Oncology AUA: American Urological Association
BI: BetrouwbaarheidsInterval BI-RADS: Breast Imaging - Reporting And Data System BMD: Bone Mineral Density BPH: Benign Prostatic Hyperplasia CAB: Continuous Androgen Blockade CBCT: Cone Neam Computer Tomography CI: Confidence Interval CPA: Cyproterone Acetate CRPC: Castrate- of Castration-Resistant Prostate Cancer (3D)CRT: Conformal Radiation Therapy CSS: Cancer Specific Survival CT: Computed Tomography DCE-MRI: Dynamic Contrast Enhanced MRI DFS: Disease Free Survival DM: Distant Metastases DNA: DeoxyriboNucleic Acid DSF: Disease Specific Survival DWI-MRI: Diffusion Weighted MR Imaging EAU: European Association of Urology EBRO: Evidence Based RichtlijnOntwikkeling EBRT: External Beam Radiation Therapy ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group ENE: ExtraNodal Extension EORTC: European Organisation for Research and Treatment of Cancer EPE: ExtraProstatic Extension ERSPC: European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer ESTRO: European SocieTy for Radiotherapy & Oncology FCH: Fluorocholine FFF: Freedom From Failure FSH: Follicle-Stimulating Hormone GRADE: Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation HDR: High-Dose Rate HG-PIN: High-Grade Prostatic Epithelial Neoplasia HIFU: High-Intensity Focused Ultrasound HPF: High-Power Field HPMF: High-Power Microscopifc Field HR: Hazard Ratio HT: Hormonal Therapy IGRT: Image Guided Radiation Therapy IAB: Intermittent Androgen Blockade IKNL: Integraal Kankercentrum Nederland IMRT: Intensity Modulated Radiation Therapy IPSS: International Prostate Symptom Score ISUP: International Society of Urological Pathology KWF: Koningin Wilhelmina Fonds (KWF Kankerbestrijding) 304
8572 8573 8574 8575 8576 8577 8578 8579 8580 8581 8582 8583 8584 8585 8586 8587 8588 8589 8590 8591 8592 8593 8594 8595 8596 8597 8598 8599 8600 8601 8602 8603 8604 8605 8606 8607 8608 8609 8610 8611 8612 8613 8614 8615 8616 8617 8618 8619 8620 8621 8622 8623
LDR: Low-Dose Rate LHRH: Luteinizing Hormone-Releasing Hormone LND: Lymph Node Dissection LP: Local Progression LUTS: Lower Urinary Tract Symptoms MRC: Medical Research Council mpMRI: multiparametric MRI MRI: Magnetic Resonance Imaging MRSI: Magnetic Resonance Spectroscopy Imaging (ook MRS: MR spectroscopie) NVU: Nederlandse Vereniging voor Urologie OR: Odds Ratio OS: Overall Survival PA: Pathologic Anatomic, Pathological Anatomy PCa: Prostate Cancer PCA3: Prostate Cancer Antigen 3 PCPT: Prostate Cancer Prevention Trial PCSS: Prostatic Cancer Specific Survival PET: Positron Emission Tomography PFS: Progression-Free Survival PICO: Patient Intervention Comparison Outcome PIN: Prostatic Intraepithelial Neoplasia PI-RADS: Prostate Imaging - Reporting And Data System PNI: PeriNeural Invasion PPV: Positive Predictive Value PSA: Prostate-Specific Antigen PDA-DT: PSA Doubling Time (verdubbelingstijd) PLND: Pelvic Lymph Node Dissection (ePLND = extended PLND) QoL: Quality of Life RALP: Robot Assisted Laporascopic Prostatectomy RD: Radiation Therapy ROC: Receiver Operating Characteristic (ROC curve) ROG: Radiotion Oncology Group RP: Radical Prostatectomy RR: Risk Ratio RT: RadiationTherapy of Rectaal Toucher RTOG: Radiation Therapy Oncology Group SCK: SignaleringsCommissie Kanker SD: Standard Deviation SKMS: Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten StOET: Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren SWOG: South West Oncology Group TNM: Tumour Node Metastasis TROG: Trans Tasman Radiation Oncology Group TRUS: Transrectal UltraSound TURP: TransUrethral Resection of the Prostate T2W-MRI: T2-weighted MRI UK: United Kingdom VC: VriesCoupe VMAT: Volumetric Modulated Arc Therapy VS: Verenigde Staten WHO: World Health Organisation
305
