jaargang 6 nummer

HIV

bulletin jaargang 6 ✚ nummer 3 ✚ 2012

✚✚

Doseren immunosuppressiva bij orgaantransplantaties

✚✚

Overzichtsposter: interacties hiv-remmers op de nieren

✚✚

Aandachtspunten voor geslaagde transitie van hiv-positieve jongeren

HIV Bulle tin ✚ nummer 3 ✚ 201 2

1

In today’s HIV landscape, we expect to keep them there, with durable suppression, well-established tolerability and convenient dosing.1–3 So they can concentrate on dealing with the challenges of life.

Voor productinformatie zie elders in deze uitgave.

NLRZ-K0003 08/11 687HQ11PM201(3)

HIV

bulletin

HIV BULLETIN

UITGEVER Van Zuiden Communications B.V. Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel.: 0172-47 61 91 Fax: 0172-47 18 82 www.vanzuidencommunications.nl Redactieadviesraad Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist, Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam Dr. L.B.S. Gelinck, internist-infectioloog, MCH Westeinde, Den Haag Mw. dr. M.H. Godfried, internist, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam Dr. N.G. Hartwig, kinderarts-immunoloog, Erasmus MC-Sophia, Rotterdam Mw. M.H.J. Kuipers-Jansen, trial-coördinator hiv/aids, St. Elisabeth Ziekenhuis, Tilburg Dr. M. van Luin, ziekenhuisapotheker, Ziekenhuis Rijnstate, Arnhem Mw. dr. S.C.J.M. Vervoort, verpleegkundig consulent, UMC Utrecht, Utrecht BUREAU- EN EINDREDACTIE Van Zuiden Communications B.V. Mw. drs. M.J. Vreeburg, projectmanager Postbus 2122 2400 CC Alphen aan den Rijn Tel.: 0172-47 61 91 Fax: 0172-47 18 82 [email protected] ADVERTENTIE-EXPLOITATIE Van Zuiden Communications B.V. D. Mackay, tel.: 0172-47 61 91 © 2012, Van Zuiden Communications B.V., Alphen aan den Rijn Alle rechten voorbehouden. Geen enkel bestanddeel van deze uitgave noch de gehele uitgave mag worden verveelvoudigd, openbaar gemaakt of bewaard in een documentatiesysteem door middel van druk, fotokopie, microfilm of enige andere techniek dan na schriftelijke toestemming van de uitgever. Meningen en beweringen, geuit in de artikelen en in de mededelingen in deze uitgave zijn die van de auteur(s) en behoeven niet noodzakelijkerwijs overeen te komen met die van de redactie en van de uitgever. De uitgave wordt met de grootst mogelijke zorgvuldigheid samengesteld. Fouten (in de gegevensverwerking) kunnen echter niet altijd worden voorkomen. Met het oog hierop en omdat de ontwikkelingen in de medische wetenschap snel voortschrijden, wordt de lezer aangeraden onafhankelijk inlichtingen in te winnen en/of onderzoek te verrichten wat betreft de vermelde diagnostische methoden, doseringen van medicijnen enzovoort. Aan deze uitgave kunnen geen rechten worden ontleend. De redactie en de uitgever wijzen elke verantwoordelijkheid of aansprakelijkheid voor de juistheid van de gegevens af en garanderen noch ondersteunen enig product of enige dienst geadverteerd in deze uitgave, noch staan garant voor enige door de vervaardiger van dergelijke producten of diensten gemaakte beweringen.

Inhoudsopgave

Voorwoord5 Farmacologische interacties tussen antiretrovirale en immunosuppressieve middelen bij hiv-geïnfecteerde orgaantransplantatiepatiënten

7

Drs. E.M. van Maarseveen, dr. A. van Zuilen, mw. dr. T. Mudrikova

Remmende receptoren als veroorzakers van uitgeputte hiv-specifieke CD8+ T-cellen

11

Mw. M. van Haaren BSc en mw. dr. K. Tesselaar

De Pillcoach: een digitale service ter ondersteuning van de therapietrouw van hiv-patiënten

15

Mw. M. Bos-Heitmuller, verpleegkundig consulent, werkgroepvoorzitter Pillcoach

Antiretrovirale therapie en de nieren

18

Drs. A. Rad, mw. drs. E.E. Roelofsen, dr. L.B.S. Gelinck

Spreekkamerdilemma’s – deel 3: Vroegbehandeling

21

Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist

Co-infectie van hiv en tuberculose in Oeganda: klinische behandeling, immuunreconstitutie en levering van zorg

24

Mw. dr. S.M. Hermans, internist-infectioloog

Ritonavirbevattende antiretrovirale therapie en corticosteroïden voor lokaal gebruik – een probleem?

26

Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist

Transitie van hiv-positieve jongeren

28

Mw. L.C. van der Knaap, verpleegkundig specialist, mw. N. Nauta, verpleegkundig consulent

Medisch Nieuws

31, 33

Congressen en symposia

34

ISSN: 1874-5881 Oplage: 1.000 exemplaren DOELGROEP Internisten, kinderartsen, gynaecologen, dermatologen, longar tsen en ar tsassistenten met interesse voor hiv/aids en infectieziekten, verpleegkundig consulenten hiv/aids en ziekenhuisapothekers. FREQUENTIE Verschijnt viermaal per jaar.


3

j

a n s s e n

h i v

p o r t f o l i o

©Janssen-Cilag B.V. – januari 2011 - 5183

This way to the future

1 : Mills AM et al. AIDS 2009; 23(13):1679-98

Janssen-Cilag B.V.

1

HIV

bulletin Voorwoord Beste collega’s, lezers Zo in aanloop op het najaar, nog verwend door tropische temperaturen is het makkelijk even te worden meegenomen in de dynamiek van wat er rond hiv allemaal actueel is. Het dogma dat hiv-patiënten geen solide organen zouden mogen ontvangen is intussen achterhaald. Van Maarseveen et al. geven in hun artikel inzicht in de haken en ogen van het veilig en correct gebruik van immuunsuppressiva naast de wel obligate cART van deze specifieke groep patiënten. Hieraan gerelateerd ligt de casus, wat betreft de gevolgen van interacties. Ritonavirbevattende cART kan ook zogenaamd lokaal werkzame corticosteroïden laten opbloeien tot een heus systemisch niveau. Men zij gewaarschuwd! De reis door het afweersysteem gaat verder met een uitleg over de vondst van uitgeputte hiv-specifieke cytotoxische T-lymfocyten bij een chronische hiv-infectie bij de mens. De mechanismen hierachter zouden tot een mogelijke interventie kunnen leiden. Zoals met meer chronische aandoeningen bij kinderen, worden ook hiv-geïnfecteerde kinderen volwassen. Door de complexe problemen rond het volwassen worden is de transitie minder simpel dan verandering van behandelcentrum bij een volwassene die verhuist. Uit de hoek van de verpleegkundig specialisten van het Sophia Kinderziekenhuis komt een prachtig overzicht. Het dilemma of het wel goed gaat komt aan de orde. Afscheid nemen is nu eenmaal niet leuk! Voor het dilemma is dit keer gekozen voor de vroegbehandeling bij recente hiv-infectie. Prins en Brinkman zijn het in grote lijnen wel met elkaar eens, maar over sommige details lopen de meningen uiteen. Voor de patiënt is de keuze ‘doorgaan of onderbreken’ belangrijk gezien de consequenties voor de privésituatie. Argumenten voor de verschillende scenario’s worden gegeven en zijn nuttig bij het gesprek in de spreekkamer. Voor het dagelijks gebruik in de spreekkamer is een uitleg over de mogelijkheden van de Pillcoach verhelderend en goed om kennis van te nemen. Het zullen vooral de consulenten zijn die het gebruik propageren. Handig lijkt het wel. Of het leidt tot een betere therapietrouw op de langere termijn zou zomaar tot een onderzoek en misschien een proefschrift kunnen leiden. Kortom, genoeg onderwerpen uit verschillende disciplines om het vakantiestof in één klap uit uw hersenen te laten waaien! Dr. Jan Karel M. Eeftinck Schattenkerk, mede namens de redactieleden


5

Nieuw! Viramune met Verlengde afgifte stabiele spiegels met eenmaal daags 1 tablet

• het vertrouwde Viramune nu met verlengde afgifte 1 • eenmaaldaagse dosering van 400 mg 1 • goed bijwerkingenprofiel voor de lange termijn3,4,5,6 1. Samenvatting van de productkenmerken 2. Battegay et al. Clin ther. 2011; 33: 1308-1320 3. elzi et al. arch intern med. 2010; 170(1): 57-65 4. reliquet et al. HiV lin tirals 2010; 170: 57-65 5. Vallicello et al. aidS research and human retroviruses. 2011; 27(10) 6. gathe et al. antiviral therapy 2011; 16: 759-69. Voor productinformatie zie elders in dit blad.

Sterk op de lange termijn

Artikel

Farmacologische interacties tussen antiretrovirale en immunosuppressieve middelen bij hiv-geïnfecteerde orgaantransplantatiepatiënten Drs. E.M. van Maarseveen1, dr. A. van Zuilen2, mw. dr. T. Mudrikova3 1

Afdeling Klinische Farmacie, UMC Utrecht, 2afdeling Nefrologie en Hypertensie, UMC Utrecht, 3afdeling Interne Geneeskunde en Infectieziekten, UMC Utrecht

✚ correspondentieadres: [email protected]

Sinds het gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (cART) en de daarmee geassocieerde langere overleving van hiv-geïnfecteerde patiënten, is hiv-infectie niet langer een contra-indicatie voor orgaantransplantatie.1 Door een toename van de levensduur is de prevalentie van chronische aandoeningen zoals eindstadium nierziekte en leverfalen onder hiv-geïnfecteerden sterk toegenomen. Als gevolg hiervan is het jaarlijkse aantal nieren levertransplantaties in deze populatie het laatste decennium sterk gestegen.2 Recente studies bij hiv-geïnfecteerden laten zien dat transplantatie tot een patiënt- en transplantaatoverleving leidt die vergelijkbaar is met die bij hiv-negatieve ontvangers.3,4 Op basis hiervan is te verwachten dat het aantal centra dat hiv-patiënten voor transplantatie accepteert, de komende jaren zal toenemen. Ook het accepteren van hiv-geïnfecteerden als donor voor andere hiv-geïnfecteerden, zal het aantal transplantaties doen toenemen. Het doseren van immunosuppressiva luistert nauw bij deze populatie. Het vinden van de optimale combinatie en dosering van antiretrovirale en immunosuppressieve medicamenten is dan ook een grote uitdaging getuige het hoge rejectiepercentage,3 maar ook het verhoogde risico op infecties en de veelvoorkomende geneesmiddeltoxiciteit.4-6 Dit artikel gaat dieper in op de farmacologische interacties tussen antiretrovirale en immunosuppressieve middelen.

Om goede langetermijnresultaten na transplantatie bij

Als gevolg hiervan bestaat er een groot risico op interacties

hiv-geïnfecteerden te bereiken, is levenslange behan-

met antiretrovirale middelen (tabel 1).7 Mycofenolzuur, een

deling met zowel cART als immunosuppressiva noodza-

antimetaboliet, wordt primair gemetaboliseerd door uridine

kelijk. De huidige immunosuppressieprotocollen na

difosfaat glucuronosyltransferase (UGT). Dit enzym wordt

orgaantransplantatie bestaan naast inductietherapie uit

slechts marginaal beïnvloed door de huidige antiretrovirale

een glucocorticoïd, een calcineurineremmer (tacrolimus,

medicatie.8 Ten slotte kunnen antiretrovirale middelen ook

ciclosporine), een mammalian target of rapamycin (mTOR-)

een interactie geven met glucocorticoïden door remming of

remmer (sirolimus, everolimus) en/of een antimetaboliet

inductie van CYP-enzymen.9

(mycofenolzuur). Met betrekking tot de inductietherapie wordt geadviseerd om te kiezen voor een monoklonaal

Interacties tussen antiretrovirale middelen en

antilichaam, bijvoorbeeld basiliximab in plaats van een

immunosuppressiva

polyklonaal antilichaam zoals antithymocytenglobuline

Een farmacokinetische interactie met antiretrovirale

(ATG), aangezien de laatstgenoemde een brede en diepe

middelen kan resulteren in supra- of subtherapeutische

neutropenie tot gevolg kan hebben. Verder zijn er geen

concentraties van immunosuppressiva. Daarnaast kunnen

klinisch relevante interacties beschreven tussen deze voor

farmacodynamische interacties positieve en negatieve

de inductie gebruikte antilichamen en antiretrovirale

effecten hebben op het functioneren van het transplantaat

middelen.

en/of de virologische respons. Hieronder worden van alle

Zowel calcineurineremmers (tacrolimus en ciclosporine),

huidige beschikbare antiretrovirale middelen de farmaco-

als mTOR-remmers (sirolimus en everolimus) worden geëli-

logische voor- en nadelen besproken wanneer deze worden

mineerd door het leverenzym cytochroom P450 3A (CYP3A)

voorgeschreven tegelijk met immunosuppressiva. Een

en de transmembraan transporter P-glycoprotein (Pgp).

samenvatting hiervan is opgenomen in tabel 2.

3


7

Tabel 1. Antiretrovirale en immunosuppressieve middelen: Metabolisatieroutes en inducerende/remmende eigenschappen NRTI’s

NNRTI’s

Proteaseremmers

Nieuwere ARV’s

CYP

Transporters

Anders

Remmer/Inducer

3TC

—

—

renaal

—

ABC

—

—

renaal, UGT, ADH

—

AZT

—

renaal, UGT

—

D4T

—

—

renaal

—

ddI

—

—

renaal

—

FTC

—

—

renaal

—

TDF

—

renaal

—

EFV

3A, 2B6

—

3A↑, 2C9↑, 2C19↑

ETV

3A, 2C9, 2C19

UGT

3A↑, 2C9↓, 2C19↓

NVP

3A4

P-gp

—

3A↑, 2B6↑

RPV

3A4

—

—

—

ATZ

3A4

P-gp, MRP

—

3A↓, P-gp↓

DRV

3A4

P-gp, MRP

—

3A↓, P-gp↓

IDV

3A4, 2D6

P-gp, MRP

—

3A↓, P-gp↓

NFV

3A4

P-gp

—

3A↓, P-gp↓

RTV-boosted PI’s

3A4

P-gp

—

3A↓, 2D6↓, 1A2↑, 2C9↑, P-gp↓

MVC

3A4

—

—

—

T20

—

—

hydrolysis

—

RAL

—

—

UGT, gal and renaal —

3A4

P-gp, MRP

—

3A↑

AZA

—

—

HGPRT, TPMT

—

MPA

—

—

UGT

—

CsA

3A4

P-gp, MRP

—

—

TAC

3A4

P-gp

—

—

EVR

3A4

P-gp

—

—

SRL

3A4

P-gp

—

—

Glucocorticoiden Antimetabolieten Calcineurineremmers mTor-remmers

Afkortingen zijn: NRTI’s, nucleoside reverse transcriptase inhibitors; NNRTI’s, nonnucleoside reverse transcriptase remmers; AVR’s, antiretrovirale middelen; 3TC, lamivudine; ABC, abacavir; AZT, zidovudine; D4T, stavudine; DDI, didanosine; FTC, emtricitabine; TDF, tenofovir; EFV, efavirenz; ETV, etravirine; NVP, nevirapine; PI, proteaseremmers; ATZ, atazanavir; DRV, darunavir; IDV, indinavir; NFV, nelfinavir; RTV, ritonavir; MVC, maraviroc; T20, enfuvirtide; RAL, raltegravir, AZA, azathioprine; MPA, mycofenolzuur; CsA, ciclosporine; TAC, tacrolimus; EVR; everolimus, SRL, sirolimus; HGPRT, hypoxanthine-guanine fosforibosyltransferase; P-gp, P-glycoproteine; MRP, multi-drug resistance protein; TMPT, thiopurine methyltransferase; UGT, UDP-glucuronosyltransferase.

Tabel 2. Farmacologische interacties tussen antiretrovirale en immunosuppressieve middelen

NRTI’s

Glucocorticoiden

Calcineurineremmers

Antimetabolieten

mTor-remmers

PK

PD

PK

PD

PK

PD

PK

PD

n.v.t.

onbekend

0

n.v.t.

0

hiv ±

n.v.t.

onbekend

NNRTI’s

[GCs] ↓

onbekend

[CNI] ↓

onbekend

0

onbekend

[mTor] ↓

onbekend

Proteaseremmers

[GCs] ↑

onbekend

[CNI] ↑↑↑

hiv ±

0

n.t.v.

[mTor] ↑↑

onbekend

Integraseremmers

n.v.t.

onbekend

0

onbekend

n.v.t.

onbekend

0

onbekend

CCR5-antagonisten

n.v.t.

onbekend

n.v.t.

Tx +

n.v.t.

onbekend

n.v.t.

hiv +

Fusieremmers

n.v.t.

onbekend.

n.v.t.

n.v.t.

n.v.t.

onbekend.

n.v.t.

hiv +

Afkortingen zijn: CNI, calcineurineremmer; mTOR, mTOR-remmer; GCs, glucocorticoiden; Tx+, positief effect op transplantie-uitkomsten; hiv+, positief effect op antivirale activiteit; hiv ±, negatieve en positieve effecten op antivirale activiteit zijn gerapporteerd; 0, geen interactie teruggevonden in klinische studies; n.t.v., niet te verwachten op basis van theoretische gronden; ↓, verlaging van de concentratie van het immunosuppressivum; ↑, verhoging van de concentratie van het immunosuppressivum (het aantal pijlen is een indicatie voor de mate van remming).

NRTI’s

werd versterkt door mycofenolzuur, waarbij het risico op

Nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI’s) worden

mitochondriale toxiciteit toenam.10 Van de combinatie van

renaal geklaard en hebben geen remmende of induce-

mycofenolzuur en zidovudine of stavudine werd echter het

rende werking op de leverenzymen of transporters.

tegenovergestelde effect gevonden.11 De resultaten van in

Farmacokinetische interacties met immunosuppressiva

vivostudies naar deze synergistische antiretrovirale en

zijn daarom ook niet te verwachten. Daartegenover staat

toxische effecten van de combinatie van mycofenolzuur en

dat er in vitro wel farmacodynamische interacties zijn

NRTI’s zijn echter inconsistent en lieten geen persisterend

beschreven. Het in vitro antiretrovirale effect van abacavir

antiviraal effect of verhoogde toxiciteit zien. Toch moet

8


men in het achterhoofd houden dat het risico op compli-

deze combinatie met 99% afnemen, hetgeen vijftig- tot

caties als lactaatacidose en mitochondriale toxiciteit

honderdvoudige dosisreducties tot gevolg heeft.16 Wanneer

bij individuele patiënten verhoogd kan zijn door de in

niet wordt geanticipeerd op dit fulminante effect, leidt het

vitro aangetoonde farmacodynamische synergie tussen

voorschrijven van standaarddoseringen van calcineurine

mycofenolzuur en NRTI’s.

remmers en mTOR-remmers direct tot toxische bloedconcentraties en als gevolg hiervan tot nefro-, neuro- en

NNRTI’s

hepatotoxiciteit. 5,12 Er wordt dan ook geadviseerd om de

De meeste non-nucleoside reversetranscriptaseremmers

startdosering van calcineurineremmers en mTOR-remmers

(NNRTI’s) zijn in meer of minder mate inductoren van

te reduceren om toxiciteit te voorkomen. Daarnaast zou

CYP-enzymen. Gelijktijdig gebruik van NNRTI’s kan

men bij patiënten die (‘gebooste’) proteaseremmers krijgen

dus leiden tot lagere bloedconcentraties van calcineuri-

voorgeschreven, kunnen overwegen om voor de trans-

neremmers en mTOR-remmers. Zoals beschreven door

plantatie een farmacokinetische curve van tacrolimus of

Frassetto et al. kan deze interactie leiden tot subthera-

ciclosporine af te nemen ten einde de post-transplantatie

peutische bloedconcentraties van calcineurineremmers

dosering beter te voorspellen. Waar tweemaal daags 3 tot

en mTOR-remmers. Patiënten die met efavirenz werden

10 mg tacrolimus gebruikelijk is bij patiënten die geen

behandeld, hadden in deze studie een anderhalf tot twee

proteaseremmer gebruiken, worden bij patiënten die

keer hogere dosering calcineurineremmer nodig om thera-

chronisch zijn ingesteld op ‘gebooste’ proteaseremmers

peutische dalconcentraties te bereiken. Bij nevirapine

doseringen gerapporteerd van 0,5-1 mg iedere 5-10 dagen.

gebruik bleek dit effect ook aanwezig, maar bleek de dosis-

Gezien deze extravagante doseerschema’s is het van groot

aanpassing niet significant te zijn. Op basis van onderzoek

belang dat behandelaren de patiënt en zijn omgeving

naar de farmacokinetische interactie tussen etravirine en

adequaat voorlichten. Absolute compliantie aan de

CYP3A-substraten mogen soortgelijke effecten worden

(‘gebooste’) proteaseremmer is vereist om therapeutische

verwacht als bij nevirapine en efavirenz.

blootstelling aan calcineurineremmers en mTOR-remmers

Rilpivirine, een nieuwe NNRTI, lijkt een gunstig bijwer-

te garanderen. Immers, bij wegvallen van de remming

kingenprofiel te hebben, kan eenmaal daags worden

van CYP3A zal de bloedconcentratie van deze middelen

toegediend en lijkt geen klinisch relevante invloed op de

snel dalen. Het devies is daarom om deze patiënten na de

metabole capaciteit van CYP3A te hebben.

transplantatie zeer nauwlettend te vervolgen en regel-

Er kan worden geconcludeerd dat gelijktijdig gebruik van

matig bloedspiegels van zowel de immunosuppressieve als

een NNRTI (met uitzondering van rilpivirine) leidt tot

antiretrovirale middelen te bepalen.

12

13

14

een daling van de concentraties van calcineurineremmers en mTOR-remmers. Dit kan worden ondervangen door

Fusieremmers

het doseren van de immunosuppressiva op geleide van

Van de fusieremmer enfuvirtide is bewezen dat het geen

de frequent bepaalde plasmaspiegels rondom starten en

farmacokinetische interacties geeft met calcineurine-

stoppen van een NNRTI. Tot slot geven zowel efavirenz als

remmers en het heeft daarnaast in vitro aangetoonde

nevirapine een relatief hoog risico op geneesmiddelgeïndu-

synergie met mTOR-remmers met betrekking tot antiretro

ceerde hepatitis. Vooral in combinatie met calcineurine

virale activiteit.17,18 Het is daarom een farmacologisch

remmers is alertheid geboden.

aantrekkelijk middel voor hiv-geïnfecteerde orgaantrans-

15

plantatiepatiënten. De inzet van enfuvirtide wordt echter

Proteaseremmers

beperkt door de subcutane toedieningsweg.

De meeste proteaseremmers zijn remmers en tevens substraat van CYP-enzymen. Ritonavir is op dit moment

CCR5-antagonisten

de meest krachtige registreerde CYP3A- en Pgp-remmer.

Maraviroc, de enige momenteel beschikbare CCR5-antagonist,

Dit middel wordt nu niet meer toegepast vanwege zijn

is geen remmer of inductor van CYP-enzymen of Pgp. Hoewel

antiretrovirale effect, maar vanwege zijn CYP3A-remmende

er geen klinische data zijn over de combinatie van de immuno-

eigenschap. Voor een langer en sterker farmacologisch effect

suppressiva en maraviroc, lijken CCR5-antagonisten veelbe-

worden de andere PI’s tegenwoordig met lage dosis van

lovend voor hiv-geïnfecteerde orgaantransplantatiepatiënten.

ritonavir toegediend om zo de plasmaspiegel van de andere

Twee studies van Li et al. vonden respectievelijk in een muis-

proteaseremmers langzamer te laten zakken (‘boosting’).

en primaatmodel een significant langere overleving van het

Veel complexer te beheersen is de interactie tussen

transplantaat bij gebruik van een combinatie van ciclosporine

protease- en calcineurineremmers en mTOR-remmers. De

en maraviroc ten opzichte van ciclosporine monotherapie.19,20

klaring van tacrolimus, ciclosporine en sirolimus kan bij

Door verlaging van CCR5-receptordichtheid bij combinatie


9

met mTOR-remmers zou daarnaast de virologische respons

Referenties

kunnen verbeteren. De klinische effectiviteit, maar vooral

1. Fine DM, Perazella MA, Lucas GM, Atta MG. Renal disease in patients with HIV infection: epidemiology, pathogenesis and management. Drugs. 2008;68:963-80.

de veiligheid van maraviroc bij transplantatiepatiënten moet echter nog worden onderzocht, gezien de theoretische kans op een verhoogde frequentie van het optreden van opportunistische infecties.

Integraseremmers Raltegravir, een integraseremmer, is een welkome toevoeging aan het antiretrovirale arsenaal van orgaantransplantatiepatiënten door een gunstig bijwerkingenprofiel, laag interactiepotentieel en nauwelijks overlappende toxiciteit met immunosuppressiva, en aangetoonde klinische effectiviteit bij hiv-geïnfecteerde orgaantransplantatiepatiënten.21 Raltegravir wordt voornamelijk via UGT gemetaboliseerd en is geen remmer of inductor van CYP-enzymen. Tricot et al. hebben aangetoond dat de toevoeging van raltegravir geen effect had op de bloedconcentraties van tacrolimus en daarnaast een gunstig effect op de nierfunctie bij patiënten bij wie de protease remmers door raltegravir werden vervangen.21 Verder zou dolutegravir, dat momenteel in een fase-III-studie wordt onderzocht, een antiviraal middel van eerste keuze kunnen worden voor orgaantransplantatiepatiënten. Het lijkt de voordelen van raltegravir te combineren met een hogere resistentiebarrière. Naast dolutegravir bevindt ook elvitegravir zich in faseIII-onderzoek. Elvitegravir wordt echter ‘geboost’ door cobicistat, een zeer krachtige remmer van CYP-enzymen zonder antiretrovirale activiteit, en zal daarom niet snel tot de voorkeursregimes bij deze populatie worden gerekend.

Conclusie De farmacotherapeutische behandeling met calcineurineremmers en mTOR-remmers is uiterst complex bij hiv-geïnfecteerde transplantatiepatiënten die zijn ingesteld op een proteaseremmer en in mindere mate op een NNRTI. Tot het beschikbaar komen van nieuwere immunosuppressiva, die geen interacties met proteaseremmers geven, moet waar mogelijk het vervangen van een proteaseremmer door een middel zonder dergelijke interacties zoals een integraseremmer of CCR5-antagonist worden overwogen om een farmacologisch wespennest te vermijden. Er zullen echter zeker patiënten resteren bij wie een antiretroviraal regime vrij van proteaseremmers niet mogelijk zal zijn vanwege de virusresistentie. Voor een optimale farmacotherapeutische behandeling van hiv-geïnfecteerde orgaantransplantatiepatiënten adviseren wij een nauwe samenwerking tussen hiv-behandelaren, transplantatieartsen en (ziekenhuis)apothekers.

10


2. Yoon SC, Hurst FP, Jindal RM, George SA, Neff RT, Agodoa LY, et al. Trends in renal transplantation in patients with human immunodeficiency virus infection: an analysis of the United States renal data system. Transplantation. 2011;91:864-8. 3. Stock PG, Barin B, Murphy B, Hanto D, Diego JM, Light J, et al. Outcome of kidney transplantation in HIV-infected recipients. N Engl J Med. 2010;363:2004-14. 4. Touzot M, Pillebout E, Matignon M, Tricot L, Viard JP, Rondeau E, et al. Renal transplantation in HIV-infected patients: the Paris experience. Am J Transplant. 2010;10:2263-9. 5. Jain AB, Venkataramanan R, Eghtesad B, Marcos A, Ragni M, Shapiro R, et al. Effect of coadministered lopinavir and ritonavir (Kaletra) on tacrolimus blood concentration in liver transplant patients. 2003;9:954-60. 6. Tseng A, Foisy M. Important drug-drug interactions in hiv-infected persons on antiretroviral therapy: an update on new interactions between HIV and non-HIV drugs. Curr Infect Dis Rep. 2012;14:67-82. 7. Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, Vincenti F, Filo RS. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation. FK 506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation. 1998;63:977-83. 8. Sankatsing SU, Hoggard PG, Huitema AD, Sparidans RW, Kewn S, Crommentuyn KM, et al. Effect of mycophenolate mofetil on the pharmacokinetics of antiretroviral drugs and on intracellular nucleoside triphosphate pools. Clin Pharmacokinet. 2004;43:823-32. 9. Busse KH, Formentini E, Alfaro RM, Kovacs JA, Penzak SR. Influence of antiretroviral drugs on the pharmacokinetics of prednisolone in HIV-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr. 2008;48:561-6. 10. Antoniades C, Macdonald C, Knisely A, Taylor C, Norris S. Mitochondrial toxicity associated with HAART following liver transplantation in an HIV-infected recipient. Liver Transpl. 2004(10):5. 11. Margolis DM, Kewn S, Coull JJ, Ylisastigui L, Turner D, Wise H, et al. The addition of mycophenolate mofetil to antiretroviral therapy including abacavir is associated with depletion of intracellular deoxyguanosine triphosphate and a decrease in plasma HIV-1 RNA. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002;31:45-9. 12. Frassetto LA, Browne M, Cheng A, Wolfe AR, Roland ME, Stock PG, et al. Immunosuppressant pharmacokinetics and dosing modifications in HIV-1 infected liver and kidney transplant recipients. Am J Transplant. 2007;7:2816-20. 13. Kakuda TN, Schöller-Gyüre M, Hoetelmans RM. Pharmacokinetic interactions between etravirine and non-antiretroviral drugs. Clin Pharmacokinet. 2011;50:25-39. 14. Crauwels HM, van Heeswijk RPG, Stevens T, Stevens M, Buelens A, Boven K, et al. The effect of TMC278, a next generation NNRTI, on CYP3A activity in vivo. In: 10th InternationalWorkshop on Clinical Pharmacology of HIV Therapy, Amsterdam, The Netherlands (Abstract P28). 2009. 15. Kontorinis N, Dieterich DT. Toxicity of non-nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors. Semin Liver Dis. 2003;23:173-82. 16. Frassetto LA, Tan-Tam C, Stock PG. Renal transplantation in patients with HIV. Nat Rev Nephrol. 2009;5:582-9. 17. Heredia A, Gilliam B, Latinovic O, Le N, Bamba D, Devico A, et al. Rapamycin reduces CCR5 density levels on CD4 T cells, and this effect results in potentiation of enfuvirtide (T-20) against R5 strains of human immunodeficiency virus type 1 in vitro. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51:2489-96. 18. Teicher E, Abbara C, Duclos-Vallée JC, Antonini T, Bonhomme-Faivre L, Desbois D, et al. Enfuvirtide: A Safe and effective antiretroviral agent for human immunodeficiency virus–infected patients shortly after liver transplantation. Liver Transplantation. 2009;15:1336-42. 19. Li J, Xia J, Zhang K, Xu L. Suppression of acute and chronic cardiac allograft rejection in mice by inhibition of chemokine receptor 5 in combination with cyclosporine. Am J Surg Res. 2009;157:81-90. 20. Li J, Chen G, Ye P, Wang S, Zhang K, Chen W, et al. CCR5 blockade in combination with cyclosporine increased cardiac graft survival and generated alternatively activated macrophages in primates. J Immunol. 2011;186:3753-61. 21. Tricot L, Teicher E, Peytavin G, et al. Safety and efficacy of raltegravir in HIV-infected transplant patients cotreated with immunosuppressive drugs. Am J Transplant. 2009;9:1946-52.

Artikel

Remmende receptoren als veroorzakers van uitgeputte hiv-specifieke CD8+ T-cellen Mw. M. van Haaren BSc en mw. dr. K. Tesselaar Afdeling Immunologie, Universitair Medisch Centrum Utrecht ✚ correspondentieadres: [email protected]

Voor een adequate immuunreactie tegen virussen zijn voldoende aantallen en goedwerkende T-cellen noodzakelijk. Tijdens hiv-infectie gaan niet alleen de CD4-cellen verloren, maar er komen ook steeds meer slechtwerkende cytotoxische T-lymfocyten (CTL’s), die eigenlijk hiv-geïnfecteerde cellen zouden moeten doden. Deze slecht functionerende CTL’s worden uitgeputte CTL’s genoemd. Op het oppervlak van deze cellen komen remmende receptoren – waaronder programmed death-1 (PD-1) – verhoogd voor. Binding van receptorspecifieke stoffen, de zogenoemde liganden, aan de receptor leidt via verschillende routes binnenin de cel tot een verminderde celwerking. Bij hiv-patiënten zijn correlaties aangetoond tussen de aanwezigheid van inhibitoire cellen op CTL’s en ziektestatus en markers van ziekteverloop zoals viral load. Deze correlaties suggereren dat het opheffen van de werking van inhiberende receptoren het verloop van hiv-infectie kan remmen. Verder onderzoek op dit gebied moet uitwijzen of deze blokkering mogelijk als (aanvullende) therapie voor hiv kan worden gebruikt.

Virusspecifieke effector CD8+ T-cellen, ook wel CTL’s

kanker maar ook bij patiënten met chronische infecties

genoemd, zijn belangrijk voor het bestrijden van virus

zoals HCV en hiv. 2-5 In tegenstelling tot een klinische

infecties. Virusspecifieke (naïeve) CD8+ T-cellen kunnen zich

situatie met een adequate immuunreactie waarbij de

ontwikkelen tot een effectorcel die er volledig op is toegerust

ziekteverwekker wordt verwijderd, blijft in deze situaties

om specifiek die cellen te doden, die door virussen zijn

het pathogeen aanwezig en worden de CTL’s continu

geïnfecteerd. Voor het herkennen van geïnfecteerde cellen

gestimuleerd. Deze continue stimulatie resulteert in een

maakt de CD8+ T-cel gebruik van de op het celoppervlak

afname van productie van de verschillende cytokines,

aanwezige T-celreceptor (TCR). Wanneer een virusspecifieke

een verminderde deling en een hogere sensitiviteit om

CD8+ T-cel met zijn TCR’s een geïnfecteerde cel herkent,

geïnduceerde celdood of apoptose te ondergaan. Dit verlies

raakt hij geactiveerd. Eenmaal geactiveerd gaat hij delen en

van verschillende effectorfuncties verloopt stapsgewijs,

uitrijpen waarbij hij zogenoemde effectorfuncties verkrijgt.

waarbij als eerste de mogelijkheid van de cel om IL-2 te

Hij gaat cytokines zoals interleukine(IL)-2, tumornecrose

maken vermindert. Hierna verliest de CTL de capaciteit

factor (TNF)-a, en interferon (IFN)-g uitscheiden. IL-2

om te delen. Vervolgens zal de productie van TNF-a

zorgt voor celdeling. TNF-a en IFN-g zorgen ervoor dat er

verminderen samen met een van de cytotoxische functies

een ontstekingsreactie ontstaat in het lichaam. Een uitge-

van de CTL. Uiteindelijk zal ook de aanmaak van IFN-g

rijpte CTL kan daarnaast ook geïnfecteerde cellen doden via

stoppen. Het stadium waarin de CTL al deze functies heeft

verschillende mechanismen. De mogelijkheid van de CTL

verloren, wordt volledige uitputting genoemd en CTL’s

om geïnfecteerde cellen te doden, wordt de cytotoxische

in dit stadium worden vaak geïnduceerd om apoptose te

functie genoemd. Uitgeputte CTL’s missen bepaalde effector-

ondergaan.2

functies, waardoor zij minder effectief zijn en minder goed in

Uitputting van CTL’s wordt ook beïnvloed door CD4+

staat zullen zijn pathogeen te verwijderen uit het lichaam.1,2

T-cellen.2 Normaliter helpen CD4+ T-cellen namelijk CD8+ T-cellen bij het uitrijpen tot cellen met volledige effector-

Ontstaan van uitgeputte T-cellen

functies en het behouden van deze functies. Hoe deze hulp

Uitgeputte virusspecifieke CTL’s worden gevonden in

gaat is nog niet geheel duidelijk, maar de mogelijke invloed

verschillende klinische situaties, zoals bij patiënten met

van een hiv-infectie is evident.


11

Remmende receptoren

Er zijn twee liganden voor PD-1 bekend, programmed

De aanwezigheid van remmende receptoren op het

death ligand-1 (PD-L1) en PD-L2, die inderdaad beide

oppervlak van T-cellen blijkt een goede marker te zijn voor

tijdens hiv-infectie verhoogd tot expressie komen. In de

het identificeren van uitgeputte T-cellen.6,7 Deze relatie

cel kan PD-1 bestaande routes afremmen, maar ook nieuwe

werd het eerst beschreven voor muizen met een chronische

remmende routes aanzetten.2 Een van de routes die wordt

virale infectie6 en later ook aangetoond bij mensen bij wie

geremd is de Phosphoinositide 3-kinase (PI3K-)route. PI3K

bijvoorbeeld hiv-infectie leidt tot chronische antigeen

is betrokken bij veel celprocessen en remming van dit eiwit

stimulatie.3-5 De inhibitoire receptor programmed death-1

zorgt dan ook voor deregulatie van meerdere processen.

(PD-1) wordt verhoogd aangetroffen op uitgeputte

Door het remmen van PI3K na binding van PD-1 aan een

hiv-specifieke CTL’s, maar naast PD-1 zijn er nog meer

van zijn liganden, worden de T-cellen gevoeliger voor

remmende receptoren zoals TIM-3, CD160 en 2B4 (CD244)

apoptose en vermindert de mogelijkheid van deze cellen

die tijdens een chronische infectie verhoogd tot expressie

om te delen en IL-2 aan te maken.9 BATF (Basic leucine

komen.

Co-expressie van meerdere remmende recep-

zipper transcription factor) is een transcriptiefactor die

toren op een CTL is gerelateerd aan een sterkere vermin-

nieuw wordt gemaakt na een signaal van PD-1 aan de cel.

dering van de effectorfunctie van de betreffende CTL.

BATF is zelf in staat het functioneren van de CTL negatief

Tijdens hiv-infectie komt voornamelijk co-expressie van

te beïnvloeden.2

2-5,7

PD-1, 2B4 en CD160 voor.5 Co-expressie van PD-1 en TIM-3 lende subsets van uitgeputte cellen suggereert.7

Inhibitoire receptorinhibitie als potentiële therapie

De mate van uitputting van CTL’s wordt beïnvloed door de

Omdat binding van PD-1 met een van zijn liganden ervoor

duur en sterkte van de antigene stimulatie en aanwezigheid

zorgt dat de functie van virusspecifieke CTL’s wordt geremd

van CD4-hulp. 2 Bij hiv-patiënten is de expressie van

en omdat er correlatie lijkt te zijn met PD-1-expressie en

PD-1 gecorreleerd met de viral load en omgekeerd gecor-

ziekteverloop, is er gekeken of blokkering van deze binding

releerd met het aantal CD4+-cellen dat circuleert. 3,4 Als

kan zorgen voor het herstellen van effectorfunctie van

de viral load hoger is zal ook de expressie van remmende

CTL’s en verbetering van het hiv-ziekteverloop. Uit verschil-

wordt nauwelijks gezien, wat het bestaan van twee verschil-

receptoren hoger zijn. In tegenstelling tot de relatie met het aantal CD4+-cellen, waarbij de expressie van remmende receptoren juist hoger is naarmate het aantal CD4+-cellen lager is.3,4 Alhoewel een onafhankelijke invloed naast viral load en CD4-verlies op ziekteverloop niet is aangetoond,

Figuur. Resultaat van PD-1/PD-ligandbinding

suggereren deze correlaties dat de mate van expressie PD-1

Na binding van PD-1 aan zijn ligand remt het de TCR/ CD28-signaaltransductieroute, waardoor er minder IL-2 wordt gemaakt. Bovendien induceert PD-1 een bepaalde transcriptiefactor, genaamd BATF, die ervoor zorgt dat de cel minder gaat delen en minder cytokines gaat maken.

op het membraan van een CTL ook kan worden gebruikt als een marker voor ziekteprogressie.

Programmed death-1 PD-1 is de remmende receptor waar het meeste onderzoek naar is gedaan in de context van uitgeputte T-cellen. PD-1-expressie wordt onder meer gereguleerd door een transcriptiefactor waarvan de expressie is verhoogd in

Onder normale omstandigheden zorgt PD-1 ervoor dat de CTL-reactie op een antigeen niet uit de hand loopt en

PD-L 1/2 PD-1 PI3K

voorkomt zo auto-immuniteit. Als tijdens hiv-infectie het 2

B7

MHC

actief wanneer een T-cel wordt geactiveerd via zijn TCR.

CD28

TCR-antigeencomplex

uitgeputte T-cellen. 2,8 Deze transcriptiefactor wordt

TCR

antigeen continu aanwezig blijft, zal de CTL voortdurend worden geactiveerd via zijn TCR en de transcriptiefactor

BATF

de expressie van PD-1 blijven verhogen. Dit resulteert

Cytokineproductie

uiteindelijk in overexpressie van PD-1 op het celmembraan van CTL’s en slechtwerkende CTL’s. PD-1 beïnvloedt de werking van een CTL nadat hij zijn ligand heeft gebonden.

12


IL-2-productie inhibitie van apoptosedeling

T-cel

lende onderzoeken is daarbij gebleken dat het blokkeren van PD-1/PD-1L-binding het fenotype van uitgeputte CTL’s kan terugdraaien.3,6 Na blokkering van de binding gaan de cellen weer IL-2 produceren, ze worden minder gevoelig voor apoptose en kunnen weer normaal delen. Het blijkt echter dat niet alle functies worden hersteld. Dit suggereert dat remmende receptoren verschillende effecten uitoefenen op de cel, waardoor blokkering van een van deze receptoren niet tot volledig herstel leidt. Dit is in lijn met resultaten waarbij twee receptoren tegelijk werden geblok-

2. Wherry EJ. T cell exhaustion. Nat Immunol. 2011;12:492-9. 3. Day CL, Kaufmann DE, Kiepiela P, Brown JA, Moodley ES, Reddy S, et al. PD-1 expression on HIV-specific T cells is associated with T-cell exhaustion and disease progression. Nature. 2006;443:350-4. 4. Trautmann L, Janbazian L, Chomont N, Said EA, Gimmig S, Bessette B, et al. Upregulation of PD-1 expression on HIV-specific CD8+ T cells leads to reversible immune dysfunction. Nat Med. 2006;12:1198-202. 5. Yamamoto T, Price DA, Casazza JP, Ferrari G, Nason M, Chattopadhyay PK, et al. Surface expression patterns of negative regulatory molecules identify determinants of virus-specific CD8+ T-cell exhaustion in HIV infection. Blood. 2011;117:4805-15. 6. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, et al. Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection. Nature. 2006;439:682-7.

verbeterd dan wanneer maar één receptor werd geblok-

7. Jones RB, Ndhlovu LC, Barbour JD, Sheth PM, Jha AR, Long BR, et al. Tim-3 expression defines a novel population of dysfunctional T cells with highly elevated frequencies in progressive HIV-1 infection. J Exp Med. 2008;205:2763-79.

keerd.5 De vraag blijft echter of het wel een goed idee is om

8. Oestreich KJ, Yoon H, Ahmed R, Boss JM. NFATc1 regulates PD-1 expression upon T cell activation. J Immunol. 2008;181:4832-9.

keerd. Hierdoor werd de functie van de CTL’s namelijk meer

CTL’s te activeren als therapie voor hiv. Het opheffen van de CTL-uitputting zal ervoor zorgen dat er een sterkere immuunrespons komt tegen hiv. De relatie tussen immuunactivatie en ziekteverloop in gedachte nemend, zou dit juist een negatief effect kunnen hebben op ziekteprogressie.

9. Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I, Kobayashi SV, et al. CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms. Mol Cell Biol. 2005;25:9543-53. 10. Dyavar Shetty RD, Velu V, Titanji K, Bosinger SE, Freeman GJ, Silvestri G, et al. PD-1 blockade during chronic SIV infection reduces hyperimmune activation and microbial translocation in rhesus macaques. J Clin Invest. 2012;122:1712-6.

Studies bij resusapen geïnfecteerd met de apenvariant SIV wijzen echter niet in deze richting, maar laten juist zien dat immuunactivatie-geassocieerde IFN-gereguleerde genen na PD-1 blokkade ook zijn verminderd.10

Conclusie Remmende receptoren die tot expressie komen op de oppervlakte van CTL’s zorgen ervoor dat de effectorfunctie van deze cellen wordt verminderd. Een belangrijke receptor voor dit fenomeen waarover al veel bekend is, is PD-1. Co-expressie van meerdere remmende receptoren in combinatie met PD-1 zorgt voor een grotere afname van de effectorfunctie. Het blokkeren van de binding van PD-1 aan zijn liganden door middel van antilichamen tegen deze liganden, brengt de effectorfunctie weer terug in CTL’s. Combinatietherapie, waarbij binding van meerdere remmende receptoren aan hun ligand wordt voorkomen zorgt voor een sterkere toename in functie. De mogelijkheid om deze techniek te gebruiken als therapie voor hiv moet nog verder worden onderzocht. Voornamelijk omdat expressie van remmende receptoren het lichaam onder normale omstandigheden beschermt tegen het ontwikkelen van auto-immuunziekten, en omdat bij hiv-infectie immuunactivatie wordt gecorreleerd met ziekteprogressie. Binnen de oncologie worden in fase-I-studies langdurige responsen gezien bij 20-25% van patiënten met diverse maligniteiten na behandeling met anti-PD-1 antistoffen (BMS-936558).11,12

Verkorte productinformatie Reyataz® Samenstelling: Reyataz®, harde capsules, bevatten 150, 200 of 300 mg atazanavir per capsule. Farmacotherapeutische categorie: proteaseremmer, atC-code: J05ae08. Indicaties: Reyataz capsules, gelijktijdig toegediend met lage doseringen ritonavir, zijn bestemd voor de behandeling van hiv-1 geïnfecteerde volwassenen en pediatrische patiënten in de leeftijd van 6 jaar en ouder in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Gebaseerd op de beschikbare virologische en klinische gegevens van volwassen patiënten, is er geen voordeel te verwachten bij volwassen patiënten met stammen die resistent zijn tegen meerdere proteaseremmers (≥ 4 PI mutaties). er zijn zeer beperkte gegevens beschikbaar van kinderen in de leeftijd van 6 jaar tot jonger dan 18 jaar. De keuze voor Reyataz bij voorbehandelde volwassen en pediatrische patiënten dient gebaseerd te zijn op individuele virale resistentie tests en de behandelingshistorie van de patiënt. Dosering: volwassen patiënten – De aanbevolen dosering van Reyataz capsules voor volwassenen is 300 mg eenmaal daags samen met eenmaal daags 100 mg ritonavir en voedsel. pediatrische patienten vanaf 6 jaar – De dosering van Reyataz capsules bij pediatrische patiënten is gebaseerd op lichaamsgewicht (15-<20 kg: 150 mg, 20-<40 kg: 200 mg, ≥40kg: 300 mg; samen met 100 mg ritonavir en voedsel). De beschikbare gegevens ondersteunen niet het gebruik bij pediatrische patiënten die minder dan 15 kg wegen. pediatrische patiënten jonger dan 6 jaar: Reyataz wordt niet aanbevolen. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor atazanavir of voor één van de hulpstoffen; leverinsufficiëntie; gelijktijdig gebruik met PDe-remmer sildenafil voor de behandeling van uitsluitend PaH, rifampicine, St. Jans kruid (Hypericum perforatum) en met substraten van de isovorm CyP3a4 van cytochroom P450 die een smalle therapeutisch breedte hebben (zoals astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine, bepridil en ergot alkaloïden; met name ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, methylergonovine). Bijzondere waarschuwingen: Patiënten met chronische hepatitis B of C die behandeld worden met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. extra voorzorgsmaatregelen kunnen nodig zijn bij gebruik van Reyataz bij hemofilie patiënten en bij patiënten met onderliggende leverstoornissen. Reyataz met ritonavir wordt niet aanbevolen bij patiënten die hemodialyse ondergaan. Speciale voorzichtigheid is nodig bij patiënten met bestaande cardiale geleidingsproblemen (tweedegraads of hoger atrioventriculair of complexe bundeltakblokkade) of risicofactoren (bradycardie, lang congenitaal Qt, electrolyt verstoringen), of bij gebruik in combinatie met andere geneesmiddelen die mogelijk het PR- en/of Qt-interval verlengen en cardiale controle bij kinderen wordt aanbevolen op geleide van de aanwezigheid van klinische bevindingen. er zijn meldingen geweest van toegenomen bloeding bij patiënten met type a en B hemofilie. evaluatie van de fysische kenmerken van de redistributie van vet moet onderdeel uitmaken van klinische beoordeling. Lipiden-stoornissen dienen klinisch passend te worden behandeld. Het ontstaan van diabetes mellitus, hyperglykemie en exacerbatie van bestaande diabetes mellitus zijn gemeld voor patiënten, die proteaseremmers kregen in sommige gevallen ook geassocieerd met keto-acidose. Reversibele verhogingen van indirect (niet-geconjugeerd) bilirubine gerelateerd aan remming van UDP-glucuronosyltransferase (UGt) werden gezien in patiënten die werden behandeld met Reyataz. Hoewel men aanneemt dat bij de etiologie vele factoren een rol spelen zijn gevallen van osteonecrose vooral gemeld bij patiënten met voortgeschreden hiv-infectie en/of langdurige blootstelling aan CaRt. Immuunreactiveringssyndroom kan optreden. alle symptomen van de ontstekingsreactie moeten worden beoordeeld en zo nodig worden behandeld. Huiduitslag bestaat meestal uit lichte tot matige maculo-papulaire huiderupties die optreden in de eerste 3 weken na aanvang van de behandeling met Reyataz. Stevens-Johnson-syndroom, erythema multiforme, toxische huiderupties en geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en DReSS syndroom zijn gemeld bij patiënten die Reyataz ontvingen. Patiënten moeten worden geadviseerd over de klachten en verschijnselen en zij moeten nauwlettend worden gecontroleerd op huidreacties. Reyataz moet worden gestaakt als er ernstige huiduitslag optreedt. Nefrolithiasie is gemeld en diverse interacties met geneesmiddelen waaronder: statines, NNRtI’s, sterke CyP3a4 inductoren en/of remmers, PDe-5 remmers voor de behandeling van erectieledisfunctie, antimycotica, gluco- en/of corticosteroïden, salmeterol, maagzuurremmers. Bij gelijktijdig gebruik van een oraal anticonceptivum dient deze tenminste 30 ug ethinylestradiol te bevatten. Reyataz capsules bevatten lactose. Bijwerkingen: volwassen patiënten – oedeem, palpitaties, hoofdpijn, perifere neuropathie, syncope, amnesie, duizeligheid, slaperigheid, dysgeusie, oculair icterus, dyspneu, braken, diarree, buikpijn, misselijkheid, dyspepsie, pancreatitis, gastritis, opgezette buik, orale aften, flatulentie, droge mond, nierstenen, hematurie, proteïnurie, pollakisurie, pijnlijke nier, huiduitslag, erythema multiforme, toxische huiderupties, geneesmiddelenuitslag met eosinofilie en systemische symptomen (DReSS syndroom), urticaria, alopecia, pruritis, Stevens-Johnson-syndroom, vesiculobulleuze huiduitslag, eczeem, vasodilatatie, spieratrofie, arthralgie, myalgie, myopathie, gewichtsafname, gewichtstoename, anorexie, toegenomen eetlust, hypertensie, lipodystrofie syndroom, moeheid, pijn op de borst, malaise, koorts, asthenie, verstoorde manier van lopen, allergische reacties, geelzucht, hepatitis, hepatosplenomegalie, gynaecomastie, depressie, verwardheid, angst, slapeloosheid, slaapstoornissen, abnormale dromen; pediatrische patiënten – veiligheidsprofiel over het geheel genomen vergelijkbaar met dat gezien bij volwassenen, asymptomatische eerste-en tweedegraads atrioventriculaire blokkade. afleverstatus: UR. Vergoeding en prijzen: volledige vergoeding; voor prijzen zie z-index. Voor de volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb BV, Woerden. september 2011 1. Daar eS et al. Ann Intern Med. 2011;154(7):445-456 2. Molina JM and the CaStLe Study team. J Acquir Immnune Defic Syndr. 2010; 53(3):323-332. 3. Reyataz®/r, SmPC. available at www.ema.europa.eu. accessed May 2011.

Referenties 1. Zajac AJ, Blattman JN, Murali-Krishna K, Sourdive DJ, Suresh M, Altman JD, et al. Viral immune evasion due to persistence of activated T cells without effector function. J Exp Med. 1998;188:2205-13.

Date of preparation: October 2011 687HQ11PM201(3) NLRz-a0024

NLRZ_A0024_REYATAZ VPI_v3_Mech.indd 1 HIV Bulle tin ✚ nummer 3 ✚ 201 2

1310/20/11

3:18 PM

ATRIPLA

Effectiviteit niet overtroffen in studies 1-12 – de voorkeur van patiënten 13-16* Vertrouwen in de toekomst voor u en uw patiënten.

*ATRIPLA is geregistreerd voor volwassen HIV-1-patiënten met virologische suppressie.

efavirenz 600mg/emtricitabine 200mg/ tenofovir disoproxil (as fumarate) 245mg Tablets

HAART in 1 ©2009 Bristol-Myers Squibb & Gilead Sciences Verkorte productinformatie beschikbaar elders in dit blad.

101223/092

Artikel

De Pillcoach: een digitale service ter ondersteuning van de therapietrouw van hiv-patiënten Mw. M. Bos-Heitmuller, verpleegkundig consulent, werkgroepvoorzitter Pillcoach MC Zuiderzee ✚ correspondentieadres: [email protected]

De komst van nieuwe krachtige behandelopties en simpelere innameregimes hebben hiv als terminale ziekte omgebogen naar een levenslange, chronische infectie. Het succes van de behandeling wordt bereikt bij voldoende virussuppressie. Dit brengt ons bij de grootste uitdaging in de behandeling van hiv, namelijk therapietrouw. Het begeleiden van hiv-patiënten om hun therapietrouw te bevorderen en te behouden is individueel maatwerk. Therapie zal moeten worden afgestemd op de persoon en worden aangepast aan het dagelijks leven. Dit blijkt nog steeds een grote uitdaging voor zowel patiënt als zorgverlener.1,2 Er zijn de afgelopen jaren verschillende hulpmiddelen op de markt gekomen om patiënten en hun begeleiders hierbij te ondersteunen.

Om aan te sluiten bij de hedendaagse digitale ontwik-

Onderdelen Pillcoach

kelingen, heeft een onafhankelijke werkgroep zich de

De Pillcoach is een service die via artsen of verpleegkundigen

afgelopen twee jaar gebogen over een nieuwe vorm van

aan hiv-patiënten wordt aangeboden. Via het internet kan

voorlichting en ondersteuning. Ten doel stond het ontwik-

de zorgverlener inloggen door middel van BIG-code en een

kelen van een ondersteuningsinstrument, dat zowel voor de

wachtwoord. Er verschijnt een overzicht van de medicatie,

zorgverleners als voor de patiënt een verrijking zou kunnen

innameschema’s en wijze van inname. Binnen het programma

zijn. Uit gesprekken met beide doelgroepen werd duidelijk

is alle hiv-medicatie opvraagbaar op stof- en/of merknaam.

dat in de huidige zorg de digitale ondersteuning ontbreekt. Belangrijk aspect was een ondersteuningsproduct te

Medicatiekaartje

ontwerpen dat ook binnen de spreekkamer mogelijkheden

Het programma helpt de zorgverlener om patiënten

biedt voor evaluatie.

gerichter te informeren over pillen die zij (gaan) nemen

Voorbeeld inlogscherm met een overzicht van de medicatie en het innameschema


15

Huidige ervaringen Pillcoach Werkgroepvoorzitter mw. M. Bos-Heitmuller: “Tijdens

De meeste consulenten zien de Pillcoach als een

mijn spreekuren reageren patiënten zeer enthousiast op

waardevolle ondersteuning binnen het spreekuur. Vaak

de Pillcoach. Het blijkt vaak net een extra steuntje in de

wordt aangenomen dat patiënten die al jaren stabiel

rug. De wil om medicatie iedere dag correct in te nemen

zijn in zorg geen behoefte hebben aan deze service;

is er meestal wel, maar niets is moeilijker dan het dag in

bij het aanbieden blijkt dit echter vaak anders te zijn.

dag uit ook daadwerkelijk te doen. Het feit dat de herin-

Consulenten melden dat ze nog niet gewend zijn aan het

neringsservice kosteloos doorloopt in het buitenland

product, maar dat het zeker een belangrijke aanvulling

(met mogelijk andere tijdszones) geeft ook veel positieve

vormt wanneer straks meer routine bestaat in het

reacties. De teller stond begin juni op dagelijks 287

gebruik. Een aantal consulenten gaf aan dat het prettig

unieke mobiele nummers in Nederland. De verwachting

zou zijn indien de herinneringsservice ook op een datum

is dat dit aantal de komende maanden snel zal oplopen.

in de toekomst kan ingaan. Die mogelijkheid wordt

Het gebruik van de printer en website is echter moeilijker

momenteel bekeken.”

te monitoren. Tijdens de laatste bijeenkomst van de expertgroep Amsterdam is het gebruik van de Pillcoach

Onlangs is er een Pillcoach gebruikers- en een patiënten-

geëvalueerd. Daar kwamen wisselende reacties uit naar

handleiding verschenen. Deze kan worden opgevraagd via

voren. Er zijn centra die voornamelijk werken met de

bovenstaand correspondentieadres.

website en niet met de sms-service, bij andere centra is het omgekeerde het geval en zij geven aan nog routine te moeten vinden in het gebruik van de website. Eensluidende cijfers over het gebruik zijn daarom lastig te geven.

en het bijbehorende tijdsschema. Patiënten krijgen een

bericht. Dit fungeert als steun in de rug ten bate van de

goede indruk van de medicijnen doordat afbeeldingen

therapietrouw. Ook afspraken bij de arts of consulent

beschikbaar zijn. In de spreekkamer kan de hiv-consulent

kunnen via deze herinneringsservice worden aange-

desgewenst het innameschema afdrukken op een plastic

kondigd. De zogenoemde ‘no show’ kan hierdoor

kaart (bankpasformaat) of op A4-formaat. Het medicatie-

worden verminderd.³ Momenteel wordt gewerkt aan een

kaartje past als een bankpas in de portemonnee. Hierop

Pillcoach-app voor smartphones. De verwachting is dat

staan kleine kleurenfoto’s van het regime van de patiënt

deze in het najaar van 2012 beschikbaar komt.

zonodig aangevuld met de innamevoorschriften. Dit visuele hulpmiddel draagt bij aan een betere herkenning. Tevens is

Expertgroep

er ruimte om het e-mailadres en telefoonnummer van de

Na uitwerking van het concept is een aantal betrokkenen

consulent(en) te vermelden. Het A4-overzicht wordt vaak

gevraagd mee te denken in de rol van potentiële gebruiker.

gebruikt om aan het dossier toe te voegen. Het is mogelijk

In de Amsterdamse hiv-behandelcentra is een pilot gestart.

deze als PDF op te slaan en digitaal te versturen naar

Tijdens de eerste fase bleek er met name behoefte aan

bijvoorbeeld de patiënt.

input over de praktische aspecten van de Pillcoach. Goede samenwerking met de ICT-afdelingen van de Amsterdamse

SMS-service

hiv-behandelcentra bleek uitermate belangrijk om het

De Pillcoach kent tevens een gratis herinneringsservice.

Pillcoach-programma optimaal te kunnen gebruiken.

Deze gratis sms-service kan worden ingesteld op elk

Voor directe feedback zijn alle Amsterdamse hiv-centra

gewenst tijdstip en loopt ook kosteloos door in het

benaderd met de vraag of een van de hiv-consulenten

buitenland. Na het instellen van de service is deze direct

een bijdrage zou kunnen leveren binnen de Pillcoach-

geactiveerd. De patiënt ontvangt dagelijks per sms of

expertgroep. Deze expertgroep bestaat uit negen verpleeg-

e-mail kort voor het innamemoment een herinnerings

kundig consulenten en komt met regelmaat bijeen om

16


De Pillcoach in het kort De Pillcoach is een digitale service voor artsen en verpleegkundigen ter bevordering van de therapietrouw bij de behandeling van hiv-patiënten. De service bestaat uit een beveiligde webbased applicatie; www.pillcoach.nl en biedt: • overzicht van medicatie met innameschema en wijze van inname. • mogelijkheid tot het afdrukken van afbeeldingen op papier of plastic minicard. • herinneringsservice voor innamemomenten via sms en/of e-mail. • herinneringsservice voor vervolgafspraken via sms en/of e-mail.

ervaringen met de Pillcoach uit te wisselen. Deze informatie

De Pillcoach is in Nederland zo goed ontvangen dat nu

levert input voor verdere verbetering van het programma.

ook implementatie in de Belgische centra plaatsvindt. In

Om de kwaliteit binnen de website te waarborgen, wordt

Antwerpen is de implementatie voltooid. Uiteraard is hier

deze twee keer per jaar gecontroleerd door een internist-

ook een Franstalige optie ingebouwd.

infectioloog en een apotheker.

Conclusie Implementatie

De Pillcoach is een nieuw digitaal instrument voor

De Pillcoach is in het najaar van 2011 in het VUmc

consulent en patiënt. Met het Pillcoach-programma wordt

Amsterdam in gebruik genomen, waar de eerste ervaringen

getracht aansluiting te vinden bij de hedendaagse ontwik-

zijn opgedaan onder supervisie van de projectgroep-

kelingen, teneinde een rol van betekenis te spelen bij de

voorzitter. Daarnaast is het project ook bij alle andere

verbetering en ondersteuning van de therapietrouw van

hiv-behandelcentra in Nederland geïmplementeerd. De

hiv-patiënten.

website is overal actief en de laatste printers zijn geplaatst. Er is één centrum waar het project niet in gebruik is wegens

Referenties

technische omstandigheden.

1. Bangsburg DR. Preventing HIV antiretroviral resistance through better monitoring of treatment adherence. J Infect Dis. 2008;197:272-8.

Opvallend is dat voornamelijk de hiv-consulent moet wennen aan de bruikbaarheid van het product. Angst voor extra werk is een reden voor terughoudendheid. De werkgroep benadrukt dat werken met het Pillcoachprogramma niet tijdrovend hoeft te zijn. De meest efficiënte werkwijze is om voor aanvang van het spreekuur de

2. Woods SP, Dawson MS, Weber E, Gibson S, Grant I, Atkinson JH. Timing is everything: antiretroviral non-adherence is associated with impairment in time-based prospective memory. J Int Neuropsychol Soc. 2009;15:42-52. 3. Pop-Eleches C, Thirumurthy H, Habyarimana JP, Zivin JG, Goldstein MP, de Walque D, et al. Mobile phone technologies improve adherence to antiretroviral treatment in a resource-limited setting: a randomized controlled trial of text messages. AIDS. 2011;25:825-34.

webpagina te openen en de printer te activeren.

Toekomst Pillcoach De verwachting is dat circa 3000 hiv-patiënten in Nederland gebruik zullen gaan maken van de Pillcoach. Dat kan zijn via de herinneringsservice, een afdruk van het medicatieoverzicht of via het visueel bekijken van de tabletten op het computerscherm in de spreekkamer. Op dit moment wordt gewerkt aan een landelijk evaluatieformulier, zodat de ervaringen kunnen worden meegenomen bij het optimaliseren van het product. De tweede fase van dit project zal een interactieve app omvatten voor smartphones. Met de app wordt het mogelijk een reminder in te stellen voor medicatie-inname en kan de inname desgewenst worden gemonitord. De app zal in het najaar van 2012 worden geïntroduceerd.


17

18


Afdeling Interne Geneeskunde, 2afdeling Klinische Farmacie MCHaaglanden, Den Haag

ART

Tabel 1.

Renale klaring T: totaal

Dosering bij klaring

8. Velema MS, De Ronde W. Elevated plasma creatinine duet o creatine ethyl ester use. Neth J Med. 2011;69:79-81.

7. Aidsinfo: http://www.aidsinfo.nih.gov/

6. EACS Guidelines: http://www.europeanaidsclinicalsociety.org/images/stories/EACS-Pdf/eacsguidelines-v6_english.pdf

5. The Sandford guide to HIV therapie 2012.

4. Nederlandse vereniging van hiv-behandelaren: http://www.nvhb.nl/richtlijnhiv/index.php/

3. IB teksten: www.cbg-meb.nl en www.ema.europe.eu

2. Fernandez-Fernandez B, et al. Tenofovir nefrotoxicity: 2011 update. AIDS Res Treat. 2011;2011:354908.

1. Maggi P, et al. Renal complications in HIV disease: between present and future. AIDS Rev. 2012;14:37-53.

Referenties

Er is een aantal frequent optredende renale complicaties bij de behandeling van hiv.1 Hieronder vallen de nierstenen die kunnen ontstaan bij verschillende proteaseremmers (figuur 1 en tabel 1). Verder is er een herkenbare toxiciteit van tenofovir op de proximale tubuluscel. Bij glomerulaire filtratie vindt een aspecifieke filtratie plaats, waarbij alleen op grootte (en lading) wordt geselecteerd. Veel kleinere moleculen, zoals glucose, fosfaat, kalium, aminozuren, worden direct na de glomerulus, in de proximale tubulus, teruggeresorbeerd en zo behouden voor het lichaam. Deze terugresorptie is een energie-intensief proces, reden waarom er grote hoeveelheden mitochondriën in deze cellen aanwezig zijn. Tenofovir kan leiden tot mitochondriale schade in deze cellen, waarbij zwelling van de mitochondriën zichtbaar wordt bij elektronen microscopie (figuur 2).2 De hypofosfatemie, glucosurie en proteïnurie zijn voorbeelden van de meetbare uitingen van deze schade. Factoren die tot hogere tenofovirspiegels leiden (zoals laag lichaams gewicht, hogere leeftijd, gebruik van didanosine en ritonavir, nefrotoxische comedicatie) zijn geassocieerd met een grotere kans op tubulaire schade. Dit geldt ook voor bepaalde genotypen van een gen (ABCC2) dat codeert voor de effluxpomp (het multidrug resistance protein (MRP)-2) voor tenofovir op de proximale tubulus cel. Het Fanconisyndroom is de meest uitgesproken vorm van deze tubulopathie, hetgeen bij ongeveer 1% van de gebruikers van dit middel optreedt. De fabrikant van tenofovir adviseert drie maandelijkse controles van de nierfunctie.3 De dosisaanpassingen zoals die voor de verschillende middelen worden geadviseerd zijn weergegeven in tabel 1. 4-7 In tabel 2 zijn een aantal omstandigheden weergegeven die het serum creatinine verhogen zonder dat er sprake hoeft te zijn van een verslechtering van de nierfunctie. De meest evidente factor hierbij is een bovengemiddelde spiermassa, ook het gebruik van creatine esters om spieropbouw te bevorderen kan het serum creatinine verhogen, waardoor het geen adequate maat meer is om de nierfunctie te schatten (figuur 3). 8


1

Drs. A. Rad1, mw. drs. E.E. Roelofsen2, dr. L.B.S. Gelinck1

figuur 2.

2b. Tenofovirtoxiciteit: gezwollen, slecht functionerende mitochondria, waardoor verminderde terugresorptie en verlies van belangrijke nutriënten in de urine

fosfaat, urinezuur, bicarbonaat, glucose, aminozuren, eiwit (niet: albumine)

2a. Normale situatie: groot volume terugresorptie van elektrolyten en andere nutriënten (oa tot 1 kg glucose per dag)

Aanpassing bij dialyse/ CVVH/CAPD

Bijwerkingen (urogenitaal)

• antiretrovirale middelen: rilpivirine, dolutegravir, cobicistat, (mogelijk tenofovir en ritonavir) • flucytosine; trimethoprim • H2-blokkers (cimetidine, ranitidine) • ciclosporine; ACE-remmers

• hoge spiermassa (sport, acromegalie) • spierziekte (trauma, im-injecties, MG, rabdomyolyse, secundair bij hyperthyreoïdie) • supplementen: creatine ester; overmatige vleesconsumptie

verhoogd aanbod:

geremde creatinine secretie:

• dehydratie

concentratie:

Tabel 2. Oorzaken van een verhoogd serum creatinine, zonder verminderde nierfunctie

en gestoorde terugresorptie met kenmerkende veranderingen op mitochondriaal niveau bij tenofovirtoxiciteit. figuur 3. Veel gebruikte supplementen die het serum creatinine (maar niet de nierfunctie) beïnvloeden.

figuur 1. Niersteen (7 mm) bestaand uit atazanavir. figuur 2. Proximale tubulus met normale

figuur 3.

figuur 1.

Verwijderd door dialyse,

Antiretrovirale therapie en de nieren


19

> 50 ml/ min

10-50 ml/min

< 10 ml/min

T: 50% O: 20%

T: 86% M: 13%

O: 70%

O: 40%

O: 70-80%

O: 14-18% M: 74%

didanosine (A) gewicht > 60 kg

emtricitabine (C)

lamivudine (C)

stavudine (T) gewicht > 60 kg

tenofovir (A)

zidovudine (T)

M: 1%

O: < 5% M: 81%

T: 6% O: < 1%

etravirine

nevirapine nevirapine MGA

rilpivirine

1 dd 25 mg

2 dd 200 mg of 1 dd 400 mg

2 dd 200 mg

1 dd 600 mg

2 dd 300 mg

1 dd 245 mg

2 dd 30 mg

2 dd 150 mg of 1 dd 300 mg

1 dd 200 mg

1 dd 400 mg

2 dd 300 mg of 1 dd 600 mg

2 dd 500 mg

T: < 20% O: 10%

T: 10% O: 2%

T: 1-2%

T: < 15%

T: 1-3%

T: 4,4%

indinavir

lopinavir

nelfinavir

ritonavir

saquinavir

tipranavir

-

T: 20%

T: 30% O: 9% M: 22%

2 dd 90 mg

2 dd 300 mg*

2 dd 400 mg

2 dd 600 mg

2 dd 1250 mg

2 dd 400 mg

2 dd 800 mg

2 dd 700 mg

geen aanpassing

*

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

obv TDM

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

245 mg / 48-96 uur

2 dd 20 mg

1 dd 100 / 150 mg

200 mg / 48-72 uur

1 dd 200 mg

geen aanpassing

geen aanpassing

*

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

contra-indicatie

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

1 dd 300 mg

245 mg / week

1 dd 20 mg

1 dd 25 mg

200 mg / 96 uur

1 dd 100 mg

geen aanpassing

N

nb

J

N

N

N

N

N

J

N

N

N

N

J

N

N

J

J

J

J

J

J

J

J: dosis na dialyse nemen

geen aanpassing

*

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

geen aanpassing

D/C/P: 1 dd 300 mg

D: 245 mg/ week C/P: nb

D/C: 1 dd 20 mg P: nb

D: 1 dd 25 mg C/P: nb

D: 200 mg / 96 uur C/P: nb

D/C/P: 1 dd 100 mg

geen aanpassing

Nb: niet bekend D: dialyse C: CVVH P: CAPD

< 10% nierstenen < 1% glomerulonefritis

< 1% polyurie, nierfalen

< 1% nierfalen, interstitiële nefritis, nierstenen, nycturie

< 1% nierfunctiestoornis

< 1%: acuut nierfalen

-

< 1% verminderde creatinineklaring, nefritis, hematurie

> 10% nierstenen, soms met nierinsufficiëntie of acuut nierfalen

-

< 1% nierinsufficiëntie, acuut nierfalen, nierstenen

< 1% nierstenen; nefrotoxisch

1-10%: nierfalen

Zeldzaam: nierfalen

> 10% hypofosfatemie; 1-10%: proximale tubulopathie; nierfalen; nefritis; nefrogene diabetes insipidus; Fanconisyndroom

-

< 0,01%: nierfalen

-

Zelden: rabdomyolyse met acuut nierfalen en hemodialyse

*Bij creatinineklaring < 80 ml/min: indien maraviroc wordt gegeven zonder lopinavir/r, darunavir/r, saquinavir/r of atazanavir/r: normaal doseren. Indien het wordt gegeven met fosamprenavir/r: 150 mg 2 dd. Met lopinavir/r, darunavir/r, saquinavir/r of atazanavir/r: 150 mg 1 dd.

Algemene opmerkingen:

enfuvirtide

fusieremmers (FI’s)

maraviroc

CCR5-remmers

raltegravir

integraseremmers (ISTI’s)

2 dd 1000 mg

O: < 1% M: 14%

fosamprenavir

1 dd 800 mg of 2 dd 600 mg

T: 14% O: 7,7%

darunavir

1 dd 300 mg

T: 13% O: 7%

atazanavir

proteaseremmers (PI’s) (ritonavir boosted)

O: < 1% M: 14-34%

efavirenz

non nucleosiden (NNRTI’s)

T: 83% O: 2%

abacavir (G)

nucleosiden en nucleotiden (NRTI’s) guanine (G); adenine (A); cytosine (C); thymine (T) analoog

O: onveranderd M: als metaboliet

Omdat iedere patiënt telt Actuele informatie over hepatitis op ieder gewenst moment met

I BEbAewTezenHefEfectPivitCeit

www.hepcenter.nl

met de ON van PEGINTR voor Geregistreerd ndelde patiënten ha be er • niet eerd e HIV co-infecti et m n te • patiën ling van • herbehande rs /relapsers* avirine non-responde + rib

Zorg op maat voor uw hepatitis patiënt met

Snel meer zekerheid voor uw hepatitis pa tiënt met

ab

www.hepalab.nl www.hepazorg.nl

MSD BV, Postbus 581, 2003 PC Haarlem www.msd.nl, www.univadis.nl Telefoon 0800-9999 000 [email protected]

www.pegintron.nl Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens PEGINTRON voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte bijsluiter.

0112PEG11NL708J0111

rferon met (peg)inte behandeling * op eerdere

Dilemma

Spreekkamerdilemma’s – deel 3: Vroegbehandeling Drs. D. Dresden, arts/wetenschapsjournalist ✚ correspondentieadres: [email protected]

Ondanks – of misschien juist wel dankzij – richtlijnen en ‘evidence-based medicine’ is er voldoende ruimte om over bepaalde aspecten van de behandeling van hiv-geïnfecteerden discussie te voeren. In deze rubriek krijgen hiv-behandelaren de ruimte om voor- en tegenargumenten van één aspect te belichten. Wat gebeurt er nu echt in de besloten privacy van de spreekkamer? De meningen verschillen over het nut van een vroegtijdige behandeling, die vervolgens wordt gestaakt of voorgezet. Aan het woord in de derde aflevering van deze rubriek zijn Kees Brinkman en Jan Prins, werkzaam in respectievelijk OLVG en AMC te Amsterdam. Beiden zijn nauw betrokken bij de voor dit onderwerp relevante Primo-trial1 en de richtlijnontwikkeling over hiv-behandeling. Hoewel beiden redelijk op één lijn zitten en voorstander zijn van een vroegtijdige behandeling, heeft Brinkman – in het kader van deze rubriek – de tegenmening verdedigd en daarvoor meerdere argumenten aangevoerd.

Het dilemma: Is het nuttig om bij een acute hiv-infectie vroeg-

hun immuunsysteem in een paar jaar tijd afbreekt, zonder

tijdig te starten met cART en deze tijdelijk te staken?

dat ze er zelf last van hebben. Zij willen zo snel mogelijk met de behandeling starten.”

Met grote regelmaat komt tijdens het hiv-spreekuur de

Hun beider ervaring is dat de meeste patiënten vrij snel

vraag aan bod of bij een patiënt met een acute hiv-infectie

na de diagnosestelling willen starten met een behan-

wel of niet direct met antiretrovirale combinatiet herapie

deling, onder het mom: ‘Ik wil niet dat het virus in mijn

(cART) moet worden gestart. Het oude beleid was

lijf rondwaart en ik wil mijn partner(s) beschermen’. “Dan

afwachten en indien gewenst behandelen van koortssymp-

ben ik absoluut geen tegenstander van starten met behan-

tomen. Het al dan niet vroegtijdig behandelen is volgens

delen.”

prof. Brinkman, voorzitter van de richtlijnencommissie,

“Door te wachten bespaar je de patiënt bijwerkingen en de

“een beetje een grijs gebied”. Tot nu toe waren er geen

maatschappij de behandelkosten”, benoemt Brinkman twee

duidelijke uitspraken over een vroegtijdige behandeling.

mogelijke tegenargumenten tegen het vroegtijdig starten.

Recentelijk is de Primo-studie1 gepubliceerd, die aanne-

“Daar ben ik het niet mee eens”, reageert Prins. “In Primo

melijk maakte dat patiënten met een acute hiv-infectie baat

(zie verderop) zijn we de behandeling tijdelijk gestopt. Dat

hebben om tijdelijk (gedurende zes maanden) hiv-medicatie

blijkt goedkoper, want de patiënt kan gemiddeld anderhalf

te slikken. Ze kunnen na het stoppen langer zonder

jaar zonder pillen, dus 15.000 euro minder kosten.” Ook het

medicatie dan degenen die bij het stellen van de diagnose

eerste argument pareert hij: in de Primo-studie1 hadden

acute hiv-infectie wachten met het nemen van medicatie

degenen met een vroegtijdige behandeling weliswaar iets

tot het CD4-aantal was gedaald.

meer bijwerkingen, maar wel een betere kwaliteit van leven.

Vroegtijdig starten?

Een minder discutabele reden om de behandeling tijdelijk

Ondanks de beperkte hoeveelheid beschikbare evidence zou

uit te stellen, is dat veel mensen met een acute hiv-infectie

Brinkman wél met een patiënt bespreken dat er redenen

het emotioneel lastig vinden om pillen te slikken. Door

zijn om direct met de behandeling te starten. Dat heeft

de behandeling uit te stellen hoeft de patiënt in ieder

niet alleen met de eigen gezondheid te maken, maar vooral

geval enkele jaren minder tegen die emoties te vechten.

ook de besmettelijkheid voor sekspartners gedurende de

“Wanneer iemand net hiv heeft opgelopen, dan is hij of zij

eerste ziektefase. “Door vroeg te behandelen zorg je er in

met zoveel dingen in zijn hoofd bezig”, vertelt Brinkman.

ieder geval voor dat de patiënt anderen niet kan infecteren.

“Als daar ook nog eens de aversie tegen pillen bijkomt,

Sommigen worden heel onrustig van de kans dat het virus

dan wordt die emotie alleen maar hoger. In de praktijk is


21

het verdedigbaar dat je eerst iemands emoties tot rust laat komen. Als ik iemand over de streep moet trekken, heb ik geen goede argumentatie om direct te starten met de chronische behandeling en niet drie jaar te wachten.” Ze schatten vanuit hun praktijkervaring dat slechts een kleine

Figuur. Kans om vrij van behandeling te blijven in de groepen met en zonder directe farmacotherapeutische interventie in de gemodificeerde intention-to-treat (mITT)-populatie van de Primo-SHM trial.1

minderheid van degenen met een acute hiv-infectie geen Het ‘snel’ starten is overigens betrekkelijk. “Het is zeker niet zo dat als een patiënt vandaag geïnfecteerd raakt, hij morgen moet starten”, relativeert Brinkman. “Daar mag iemand best één of twee weken over nadenken. Je kunt dus wel even geduld hebben, totdat iemand emotioneel achter zijn beslissing kan staan.”

Starten en daarna stoppen?

1,00 Cumulatieve kans om zonder behandeling te blijven

directe behandeling wil.

0,75

0,50

0,25 Log-rank, p < 0,001 0,00 0,0

Het begin 2012 in PLoS Medicine gepubliceerde Primo-

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

3,5

4,0

Jaren na randomisatie (behandelinterruptie)

onderzoek1 (zie kader) gaat “ons niet verder helpen”, zo

24 weken cART 60 weken cART Geen behandeling

vindt de OLVG’er. “Indien we starten met de behandeling – en daar twijfelt eigenlijk niemand meer aan – moet je daarna niet meer stoppen.” De opzet van Primo was om vroegtijdig te behandelen, na een half jaar te stoppen en vervolgens af te wachten. Eigenlijk zouden we dat volgens Brinkman niemand adviseren. “Als je tegenwoordig een

hiv-patiënt op een behandeling zet, is dat voor de rest van zijn leven.” Zijn collega uit het AMC is het hier niet mee eens. Er is wel degelijk gezondheidswinst uit de Primo-studie1 naar voren

Primo in het kort

1

gekomen, namelijk dat een patiënt gemiddeld genomen twee jaar langer zonder medicatie kon blijven vergeleken

Vraagstelling: Is het nuttig om tijdens een acute

met iemand bij wie eerst werd afgewacht. Ook de resultaten

hiv-infectie een tijdelijke behandeling met cART te

van SPARTAC2 en SETPOINT3 wijzen op een nuttig effect

geven?

van een tijdelijke behandeling gedurende de acute fase.

Methoden: Totaal 173 volwassen patiënten met een

Het is momenteel nog de vraag of je na die zes maanden

acute hiv-infectie, gerekruteerd in 13 Nederlandse

moet stoppen of doorgaan met de medicatie. “Doorgaan

behandelcentra, kregen willekeurig ofwel geen

met medicatie is niet vanzelfsprekend”, stelt Prins. Hij

behandeling, ofwel cART gedurende 24 of 60 weken.

illustreert dit standpunt aan de hand van een voorbeeld.

Indien een behandeling op klinische gronden was

Bij iemand die na een half jaar behandeling een aantal

geïndiceerd, werd de deelnemer ingedeeld in een

CD4-positieve lymfocyten van 800 cellen/mm3 heeft, kun

van beide actieve behandelgroepen. De primaire

je volgens hem rustig afwachten totdat dit getal onder

eindpunten waren de viral load en de behandelloze

de 400-500 cellen zakt, om vervolgens de behandeling

periode.

te hervatten. Daar doe je de patiënt absoluut niet tekort

Resultaten: De mediane behandelloze periode was

mee. “Maar als de behandeling geen bijwerkingen geeft of

0,7 jaar (95%-BI 0,0-1,8) in de groep zonder initiële

als de partner hiv-negatief is, kun je ook besluiten om de

therapie vergeleken met 3,0 (1,9-4,2) en 1,8 (0,5-3,0)

behandeling voort te zetten. De keuze is aan de patiënt:

jaar in de groepen met respectievelijk een behan-

de een wil geen risico’s lopen en verdraagt de pillen goed,

deling van 24 en 60 weken (p < 0,001).

terwijl iemand anders aangeeft het ‘even zat te zijn met die

Conclusies: Door het tijdelijk starten van cART tijdens

pillen’.”

een acute hiv-infectie kon de behandeling gedurende de chronische fase langer worden uitgesteld.

Brinkman benoemt tevens als nadeel van het staken dat het virus tijdens de fase van stoppen resistent kan worden. “Iemand bij wie de behandeling wordt voortgezet,

22


ontwikkelt eigenlijk geen resistentie.” Prins werpt tegen dat

wordt het virus niet resistent en bespaar je kosten”, vindt

in Primo1 de resistentieontwikkeling is uitgezocht en “daar

Prins, waarbij hij refereert aan de Primo-uitkomsten.1 De

eigenlijk geen enkele aanwijzing voor is”. Hij benadrukt dat

hamvraag is of het beter is om tijdelijk te stoppen of door

tijdelijk stoppen, zoals in deze trial uitgevoerd, heel anders

te gaan met de behandeling. Voor een dergelijk onderzoek

is dan wisselend gebruik. “Indien je in één klap stopt en er

zouden echter enorm veel patiënten nodig zijn.

dus geen medicatie meer in het lichaam is, kan het virus

Bij gebrek aan onomstotelijk bewijs valt een pragma-

ook niet resistent worden. Het risico van resistentie is als je

tische, geïndividualiseerde aanpak te overwegen: is de

doorgaat met de pillen en daar een rommeltje van maakt.”

patiënt bang dat het virus terugkomt of om de partner te besmetten, dan is het advies om de cART te continueren.

Geïndividualiseerde aanpak

Heeft de patiënt een hiv-positieve partner en last van de

Hoewel beide heren bewijs zien om bij sommige

pillen, dan kan de medicatie tijdelijk worden gestopt.

hiv-patiënten vroegtijdig te starten met cART, verschillen ze van mening wat betreft het tijdelijk staken ervan. “Er zijn

Referenties

redelijke argumenten om vroeg te starten, maar niet om

1. Grijsen ML, Steingrover R, Wit FW, et al. No treatment versus 24 or 60 weeks of antiretroviral treatment during primary HIV infection: the randomized Primo-SHM trial. PLoS Med. 2012;9(3):e1001196.

vervolgens te stoppen”, stelt Brinkman. Hij vindt daarom niet dat een hiv-patiënt conform de Primo-interventie zou moeten worden behandeld. “Sommigen willen absoluut niet met pillen starten, omdat ze er rare dingen over horen. Dan ga je niet iemand het mes op de keel zetten en zeggen: ‘Nu ben je dom bezig’. In dat geval respecteer ik iemands mening en wacht ik liever een paar maanden.”

2. Fidler S, Spartac Trial Investigators (2011). The effect of short-course antiretroviral therapy in primary HIV infection: final results from an international randomised controlled trial; SPARTAC [abstract]. Abstract WELBX06. 6th IAS Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention; 17-20 July 2011; Rome, Italy. 3. Hogan CM, Degruttola V, Sun X, et al. The setpoint study (ACTG A5217): effect of immediate versus deferred antiretroviral therapy on virologic set point in recently HIV-1-infected individuals. J Infect Dis. 2012;205:87-96.

“Ik sta er wel wat genuanceerder in. Als je vroeg begint en weer stopt, kan de patiënt een tijd zonder medicatie,

Verkorte 1b-tekst Viramune® 200 mg tabletten, Viramune® 400 mg tabletten met verlengde afgifte, Viramune® 100 mg tabletten met verlengde afgifte en Viramune® 50 mg/5 ml suspensie voor oraal gebruik Farmacotherapeutische groep: antivirale middelen voor systemisch gebruik , ATC: J05AGO1. Samenstelling: 1 tablet Viramune 200 mg tabletten bevat 200 mg nevirapine-anhydraat (actieve stof). 1 tablet Viramune 400 mg tabletten met verlengde afgifte bevat 400 mg nevirapine-anhydraat. 1 tablet Viramune 100 mg tabletten met verlengde afgiftebevat 100 mg nevirapine-anhydraat. Suspensie voor oraal gebruik bevat 10 mg/ml nevirapine (actieve stof). Indicatie: Viramune is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-1 geïnfecteerde volwassenen en kinderen ongeacht de leeftijd. Dosering: Gewenningsdosering gedurende de eerste 2 weken: eenmaaldaags 200 mg nevirapine. Onderhoudsdosering: 400 mg per dag. Bij starten van Viramune behandeling dient altijd een gewenningsperiode van 2 weken in acht genomen te worden om de kans op huiduitslag te beperken. Deze gewenningsperiode geldt ook indien de behandeling langer dan 1 week onderbroken is. Bij patiënten die tijdens de 14-daagse gewenningsperiode huiduitslag ontwikkelen, mag de dosering niet worden verhoogd voordat de huiduitslag volledig verdwenen is. Alvorens te beginnen met deViramune-therapie, en daarna met regelmatige tussenpozen tijdens de therapie, dient klinisch laboratoriumonderzoek waaronder leverfunctietesten, te worden uitgevoerd. Voor patiënten van 16 jaar en ouder, of met een gewicht van meer dan 50 kg of met een lichaamsoppervlak groter dan 1,25 m2, is de dosering gedurende de eerste 14 dagen 200 mg per dag. Na twee weken wordt de dosering verhoogd naar 400 mg per dag. Voor patiënten jonger dan 16 jaar die minder dan 50 kg wegen of minder dan 1,25 m2 lichaamsoppervlak hebben kan suspensie worden gegeven op basis van of het lichaamsgewicht of het lichaamsoppervlak (zie volledige 1b tekst). De dosering op basis van lichaamsgewicht is voor kinderen tot 8 jaar 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 7 mg/kg tweemaal daags. De aanbevolen dosering voor patiënten van 8 tot 16 jaar is 4 mg/kg éénmaal daags gedurende twee weken, gevolgd door 4 mg/kg tweemaal daags. De dosering op basis van lichaamsoppervlak (formule van Mosteller) is 150 mg/m2 eenmaal daags gedurende de eerste twee weken gevolgd door 150 mg/m2 tweemaal daags. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel nevirapine of voor één van de hulpstoffen. Kruidenpreparaten die sintjanskruid (Hypericum perforatum) bevatten dienen niet tegelijk met Viramune te worden gebruikt. Gelijktijdig gebruik van Viramune met rifampicine of ketoconazol wordt niet aanbevolen. Viramune dient niet opnieuw te worden toegediend aan patiënten bij wie de behandeling definitief moest worden gestaakt vanwege ernstige huiduitslag, huiduitslag gepaard gaande met constitutionele symptomen, overgevoeligheidsreacties, of klinische hepatitis ten gevolge van Viramune gebruik. Viramune dient niet te worden gebruikt bij patiënten met ernstig leverfalen. Indien AST of ALT tijdens de behandeling stijgt tot > 5 keer de bovengrens van de normaalwaarde dient Viramune direct te worden gestaakt. Wanneer AST en ALT genormaliseerd zijn en wanneer de patiënt geen klinische verschijnselen of symptomen heeft gehad van hepatitis, huiduitslag, constitutioneel eczeem of andere verschijnselen die wijzen op een gestoorde orgaanfunctie, dan is het mogelijkViramune te herintroduceren, per geval beoordeeld, met een startdosering van 200 mg per dag gedurende 14 dagen gevolgd door 400 mg per dag. In deze gevallen is een meer frequente levercontrole vereist. Als de leverfunctie-afwijkingen terugkeren, dient Viramune definitief te worden gestaakt. Waarschuwingen en voorzorgen: De eerste 18 weken van de behandeling met Viramune is een kritische periode, die een nauwkeurige controle van de patiënt vereist om het mogelijk optreden van ernstige en levensbedreigende huidreacties of ernstige hepatitis of leverfalen uit te sluiten. Het hoogste risico op leveraandoeningen en huidreacties bestaat gedurende de eerste 6 weken van de therapie. Bij patiënten met een detecteerbare plasma HIV-1 viral load (≥50 kopieën/ml) zijn vrouwelijk geslacht en hogere uitgangswaarden van CD4+ cellen bij het begin van de therapie risicofactoren voor levercomplicaties. Mannen met meer dan 400 CD4+ cellen/mm3 en vrouwen met meer dan 250 CD4+ cellen/mm3 die een detecteerbare viral load hebben bij aanvang van de behandeling, dienen alleen te starten met Viramune behandeling als de voordelen opwegen tegen het risico. Huidreacties: Er zijn ernstige, levensbedreigende en zelfs fatale, huidreacties opgetreden bij patiënten die behandeld werden met Viramune. Hieronder waren gevallen van het StevensJohnson syndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN) en overgevoeligheidsreacties gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele verschijnselen en verminderd functioneren van inwendige organen. De behandeling met Viramune moet gestaakt worden bij patiënten die ernstige huiduitslag ontwikkelen, of huiduitslag vergezeld van constitutionele symptomen, zoals koorts, blaarvorming, orale laesies, conjunctivitis, oedeem in het gezicht, zwellingen, spier- of gewrichtspijn of algehele onbehaaglijkheid. Vrouwen blijken een hoger risico te hebben op het ontwikkelen van huiduitslag dan mannen, ongeacht het gebruik van Viramune. De patiënt dient er nadrukkelijk op te worden gewezen dat huiduitslag de belangrijkste bijwerking van Viramune is en moet geadviseerd worden huiduitslag onmiddellijk aan de arts te melden. Huiduitslag die samenhangt met het gebruik van Viramune treedt meestal op in de eerste 6 weken na aanvang van de therapie. Daarom dienen patiënten tijdens deze periode zorgvuldig gecontroleerd te worden op het optreden van huiduitslag. Hepatische reacties: Bij patiënten die worden behandeld met Viramune is ernstige en levensbedreigende hepatotoxiciteit, met inbegrip van fatale hepatische necrose, voorgekomen. Er is melding gemaakt van afwijkende leverfunctietests tijdens gebruik van Viramune, ook in de eerste weken van de therapie. Omdat er in enkele gevallen, gedurende de eerste weken na aanvang van de therapie met Viramune, melding is gemaakt van klinische hepatitis dient bepaling van ALT en AST de eerste twee maanden van de behandeling elke twee weken plaats te vinden. In de derde maand dient de controle van de leverfunctie éénmaal, en vervolgens regelmatig plaats te vinden. Overig: Voorzichtigheid is geboden wanneer Viramune wordt voorgeschreven aan zwangere vrouwen. Viramune kan de plasmaconcentraties van hormonale anticonceptiva doen afnemen. De patiënt dient geadviseerd te worden om naast een hormonaal anticonceptivum ook altijd een ander voorbehoedsmiddel te gebruiken. Nevirapine induceert het leverenzym CYP3A en mogelijk 2B6. Middelen die door CYP3A en/of CYP2B6 worden gemetaboliseerd kunnen verlaagd zijn als ze samen met Viramune worden gebruikt. Bij gelijktijdig gebruik van Viramune met fluconazol, warfarine, methadon of claritromycine dient de patiënt nauwkeurig te worden gecontroleerd. Bijwerkingen: De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen van Viramune zijn huiduitslag, allergische reacties, hepatitis, afwijkende leverfunctie testen, misselijkheid, braken, diarree, buikpijn, vermoeidheid, koorts, hoofdpijn en spierpijn. De meest voorkomende bijwerking van Viramune is huiduitslag. De huiduitslag bestaat gewoonlijk uit milde tot matig-ernstige, maculopapuleuze, erythemateuze huiduitslag, met of zonder jeuk, op de romp, het gezicht en de armen en benen. Ernstige en levensbedreigende huidreacties, waaronder het Stevens-Johnson syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) zijn opgetreden. Bij patiënten die lever en/of huidreacties ondervinden ten gevolge van Viramune gebruik is rhabdomyolyse waargenomen. Distributie: UR. Vergoeding: Viramune wordt volledig vergoed binnen het GVS. Nadere informatie: de volledige 1b-tekst, productinformatie en publicaties zijn verkrijgbaar bij Boehringer Ingelheim bv, Comeniusstraat 6, 1817 MS, Alkmaar, telefoon 0800-2255889. Datum laatste herziening: september 2011.

Verkorte productinformatie Eviplera 200 mg/25 mg/245 mg filmomhulde tabletten SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 200 mg emtricitabine, 25 mg rilpivirine (als hydrochloride) en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat). FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. Paarsroze, capsulevormige, filmomhulde tablet met aan de ene kant gegraveerd “GSI” en aan de andere kant niets. INDICATIES: Eviplera is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus type 1 (HIV-1) bij nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen behandelde volwassen patiënten met een virusbelasting van ≤ 100.000 HIV-1 RNA-kopieën/ml. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor één van de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Eviplera mag niet gelijktijdig worden toegediend met de volgende geneesmiddelen omdat hierdoor aanzienlijke dalingen in de plasmaconcentraties van rilpivirine kunnen optreden (vanwege CYP3A-enzyminductie of stijging van de pH in de maag), wat kan leiden tot verlies van het therapeutische effect van Eviplera: de anticonvulsiva carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenytoïne, de antimycobacteriële middelen rifabutine, rifampicine, rifapentine, protonpompremmers zoals omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol, het systemische glucocorticoïd dexamethason, uitzondering: toediening van een éénmalige dosis, St. Janskruid (Hypericum perforatum). BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN: Zie SPC voor volledig veiligheidsprofiel. Gelijktijdige toediening van andere geneesmiddelen: Eviplera dient niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die emtricitabine, rilpivirinehydrochloride, tenofovirdisoproxilfumaraat of andere cytidine-analogen bevatten, zoals lamivudine. Eviplera dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil. Gelijktijdige toediening van Eviplera en didanosine wordt niet aanbevolen omdat de blootstelling aan didanosine significant stijgt na gelijktijdige toediening met tenofovirdisoproxilfumaraat, waardoor het risico op didanosinegerelateerde bijwerkingen mogelijk toeneemt. Zelden zijn pancreatitis en lactaatacidose, soms met fatale gevolgen, gemeld. Nierfunctiestoornis: Het gebruik van Eviplera wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring < 50 ml/min). Bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis is een aanpassing van het doseringsinterval voor emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat noodzakelijk die niet met de combinatietablet kan worden bereikt. Gebruik van Eviplera moet vermeden worden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien gelijktijdig gebruik van Eviplera en nefrotoxische middelen onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks gecontroleerd worden. Nierfalen, nierfunctiestoornis, verhoogd creatinine, hypofosfatemie en proximale tubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi) zijn gemeld bij gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat in de klinische praktijk. Het wordt aanbevolen om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Eviplera. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gedurende het eerste jaar ook elke vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitis-B- of -C-virus: Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale therapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingen. Artsen dienen de geldende richtlijnen voor de behandeling van HIV te raadplegen voor de optimale behandeling van HIV-infectie bij patiënten met gelijktijdige infectie met HBV. Leverziekte: De veiligheid en werkzaamheid van Eviplera zijn niet vastgesteld bij patiënten met een significante onderliggende leveraandoening. Patiënten met een reeds bestaande leverdisfunctie, waaronder chronische actieve hepatitis, vertonen vaker leverfunctie-afwijkingen tijdens antiretrovirale combinatietherapie en dienen conform de standaardprocedures gecontroleerd te worden. Als zich bij dergelijke patiënten aanwijzingen voordoen van een verslechtering van de leverziekte, moet onderbreking of stopzetting van de behandeling worden overwogen. Lactaatacidose: Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. De behandeling met nucleosideanalogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels. Patiënten met een verhoogd risico moeten nauwlettend gevolgd worden. Ouderen: Eviplera is niet bestudeerd bij patiënten ouder dan 65 jaar. Bij oudere patiënten is de kans op verminderde nierfunctie groter. Daarom dient men voorzichtig te zijn bij de behandeling van oudere patiënten met Eviplera. Hulpstoffen: Eviplera bevat lactosemonohydraat. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel derhalve niet te gebruiken. Eviplera bevat een kleurstof, sunset geel aluminiumpigment (E110) genoemd, die bij sommige personen allergische reacties kan veroorzaken. BIJWERKINGEN: Zie SPC voor volledig veiligheidsprofiel. Samenvatting van het veiligheidsprofiel: De meest gemelde bijwerkingen die mogelijk of waarschijnlijk verband hielden met rilpivirinehydrochloride en emtricitabine/tenofovirdisoproxilfumaraat waren misselijkheid (9%), duizeligheid (8%), abnormale dromen (7%), hoofdpijn (6%), diarree (5%) en slapeloosheid (5%) Bijwerkingen die in verband gebracht worden met de individuele componenten van Eviplera op basis van ervaring uit klinisch onderzoek en tijdens postmarketinggebruik: Emtricitabine: Zeer vaak (≥ 1/10): hoofdpijn, diarree, misselijkheid, verhoogd creatinekinase. Rilpivirinehydrochloride: zeer vaak (≥ 1/10): verhoogd totaal cholesterolgehalte (nuchter), verhoogd LDL-cholesterolgehalte (nuchter), hoofdpijn, misselijkheid, verhoogde pancreasamylase-spiegels, verhoogde transaminasen (ASAT en/of ALAT). Tenofovirdisoproxil-fumaraat: Zeer vaak (≥ 1/10): hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. FARMACOTHERAPEUTISCHE CATEGORIE: Antivirale middelen voor systemisch gebruik; antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIV-infecties, combinaties. ATC-code: J05AR08. REGISTRATIEHOUDER: Gilead Sciences International Limited, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk AFLEVERINGSWIJZE EN VERGOEDING: UR, vergoedingsaanvraag loopt. DATUM: 01/2012 Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Eviplera voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands B.V, WTC Tower D, Floor 7, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam. Referenties 1. EVIPLERA® Summary of Product Characteristics, 01/2012. 2. Molina JM, et al., Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3 randomised double-blind active-controlled trial. Lancet 2011; 378: 238–46. 3. Cohen C, et al., Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse transcriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, noninferiority trial. Lancet 2011; 378: 229–37. 4. DeJesus E et al. Simplification of Antiretroviral Therapy to a Single-Tablet Regimen Consisting of Efavirenz, Emtricitabine, and Tenofovir Disoproxil Fumarate Versus Unmodified Antiretroviral Therapy in Virologically Suppressed HIV-1–Infected Patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51:163–174. 5. Airoldi M, et al. ”One-pill once-a-day HAART: a simplification strategy that improves adherence and quality of life of HIV-infected subjects” Patient Preference Adherence 2010; 4:115-125. 6. Stone VE, et al. Perspectives on adherence and simplicity for HIV-infected patients on antiretroviral therapy: self-report of the relative importance of multiple attributes of highly active antiretroviral therapy (HAART) regimens in predicting adherence. J Acquir Immune Defic Syndr. 2004;36(3):808-16. 7. Parienti JJ, et al. Better adherence with once-daily antiretroviral regimens: a meta-analysis. Clin Infect Dis. 2009;48(4):484-8. 8. Llibre JM, et al., Clinical implications of fixed-dose coformulations of antiretrovirals on the outcome of HIV-1 therapy. AIDS 2011, 25:000–000. ®


23

Proefschrift

Co-infectie van hiv en tuberculose in Oeganda: klinische behandeling, immuunreconstitutie en levering van zorg Mw. dr. S.M. Hermans, internist-infectioloog1,2,3, promotoren: prof. dr. A.I.M. Hoepelman2 en prof. dr. J.M.A. Lange1, copromotoren: dr. F. van Leth1 en Y.C. Manabe, MD3,4 1

Afdeling Global Health, Academisch Medisch Centrum, Universiteit van Amsterdam, Amsterdam Institute for Global Health and Development, 2afdeling

Interne Geneeskunde en Infectieziekten, Universitair Medisch Centrum Utrecht, 3Infectious Diseases Institute, Makerere University College of Health Sciences, Kampala, Uganda, 4Johns Hopkins University School of Medicine, Department of Medicine, Division of Infectious Diseases, Baltimore, Maryland, United States of America ✚ correspondentieadres: [email protected]

Tuberculose (TBC) komt 20 tot 30 keer vaker voor bij hiv-geïnfecteerden en zorgt voor aanzienlijke sterfte.1 In Afrika bezuiden de Sahara is meer dan 50% van alle TBC-patiënten ook besmet met hiv. Met het gebruik van antiretrovirale combinatietherapie (cART) neemt de sterfte en de kans op actieve TBC met ongeveer 70% af.2 Oeganda is een hoogprevalent land voor beide ziekten. cART is gratis, maar wordt te weinig en te laat gestart.1 Collaboratieve hiv-TBC-zorg staat er nog in de kinderschoenen. Met dit promotieonderzoek beoogden wij de huidige stand van de hiv- en TBC-zorg in het Infectious Diseases Institute (IDI) – een grote hiv-polikliniek in de hoofdstad Kampala – te evalueren, evenals het effect op de sterfte, de TBC-incidentie en de hiv-behandelingsresultaten te bestuderen. Ook wilden wij onderzoeken hoe de levering van zorg voor patiënten met beide infecties in de huidige context van de Oegandese gezondheidszorg kan worden verbeterd.

In het IDI is het mediane aantal CD4+ T(CD4)-cellen bij

Suboptimale immuunreconstitutie is geassocieerd met

aanvang van cART gestegen van 82 cellen/mm3 in 2005 tot

een hoger risico op mortaliteit en op aids- en non-aids

148 cellen/mm in 2009. Tegelijkertijd is de mortaliteit met

gerelateerde ziekten.6-8 Verklaringen voor onze bevinding

ongeveer 50% gedaald. Dit was het gevolg van voortdurende

omvatten een hogere mate van T-celactivatie, die door

pogingen om cART eerder te starten, door voorschrijvende

celdood tot afbraak van CD4-cellen zou leiden, meer virolo-

artsen beter te trainen, snellere startprocedures in te

gisch falen of een slechtere therapietrouw op cART. De

stellen en pre-cART-patiënten in de zorg te behouden.

gevonden resultaten benadrukken dan ook het belang van

Ook vonden we dat het gebruik van efavirenz (EFV) bij

screening op en diagnose van TBC vóór aanvang van cART.

patiënten met zeer lage aantallen CD4-cellen was gerela-

Van veelbelovende nieuwe diagnostische technieken zoals

teerd aan een hoger risico op het ontwikkelen van actieve

de Xpert MTB/RIF en lipoarabinomannan (LAM),9-11 zal de

TBC na aanvang van cART. Dit effect was onverwacht.

kosteneffectiviteit in vergelijking met andere maatregelen

Het effect bleef ook bestaan na correctie voor de hogere

ter verbetering van de TBC-zorg moeten worden onderzocht.

3

kans dat artsen patiënten, die ze verdenken van TBC, EFV voorschrijven. Verklaringen voor deze bevindingen

Integratie van TBC- en hiv-zorg

zijn speculatief maar omvatten onder andere een hoger

Van oudsher is de behandeling van TBC in hoge mate

TBC-risico door een EFV-geïnduceerde verlaging van de

gestandaardiseerd en ondergebracht in verticaal georga-

vitamine D-spiegel.

niseerde nationale programma’s. Hiv-zorg daarentegen is gefinancierd en geïmplementeerd door verschillende

Tuberculosescreening

partners met meer patiëntgeoriënteerde zorgmodellen.

cART-geassocieerde TBC is gedefinieerd als TBC die na

Om optimale zorg voor beide infecties te leveren, adviseert

aanvang van cART is opgetreden. Naast een hogere morta-

de WHO om samenwerking tussen en integratie van beide

liteit4,5 vonden wij een bijkomend negatief effect van cART-

zorgstelsels te verwezenlijken. Er is echter geen consensus

geassocieerde TBC, namelijk een verminderd CD4-herstel.

over hoe dit het beste kan worden bereikt.12 Bovendien

Dit verminderde herstel trad niet op bij patiënten bij wie

ontbreekt het aan wetenschappelijk bewijs dat een derge-

de diagnose van TBC plaatsvond vóór aanvang van cART.

lijke aanpak effectief is.

3

24


In december 2008 werd in het IDI een geïntegreerde

kwaliteit van de zorg, verbeterde opsporing van TBC en een

TBC-hiv-polikliniek opgericht. Ter voorkoming van

hoge retentie op cART. Er zijn echter substantiële hinder-

transmissie van TBC bevindt deze polikliniek zich in de

nissen die een verdere toename van het CD4-celaantal bij

buitenlucht, waar ventilatie en UV-licht in ruime mate

aanvang van de therapie en een verdere verbetering van de

aanwezig zijn. Eén team van artsen, verpleegkundigen en

hiv-zorg in de weg staan. Dit zijn onder andere het pas in

consulenten levert er de zorg voor beide ziekten tegelij-

een laat stadium van de ziekte presenteren van patiënten,

kertijd. IDI-patiënten bij wie een vermoeden voor TBC

de beperkte en onregelmatige beschikbaarheid van cART

bestaat, worden naar de TBC-hiv-polikliniek verwezen voor

en het tekort aan gezondheidszorgmedewerkers. De huidige

diagnostiek en behandeling, waarna zij weer terugkeren

screeningsmethoden voor tuberculose gaan gepaard met

naar de algemene hiv-polikliniek. We toonden aan dat deze

hoge (personeels-)kosten en een lage opbrengst, en dienen

aanpak leidde tot een toename van het aantal patiënten dat

te worden geoptimaliseerd. Van nieuwe diagnostische

de TBC-behandeling afmaakt en tot een verkorting van de

technieken dient de plaats in het screeningsalgoritme en

tijd tot het begin van cART in deze kwetsbare patiënten

de kosteneffectiviteit te worden vastgesteld. Integratie van

populatie. De TBC-hiv-polikliniek kwam tot stand door een

de zorg voor beide ziekten is haalbaar en bereikbaar met

zorgvuldige reorganisatie van de zorg en met een minimum

weinig extra middelen. Een daarop gebaseerd zorgmodel

aan additionele kosten.

kan bijdragen aan verbetering van de zorg in Oeganda en in de rest van Afrika bezuiden de Sahara.

Implementatie van routinematige screening door een getrainde vrijwilliger resulteerde in een sterke toename

Dit proefschrift is gratis te downloaden als PDF of als eBook

van het aantal van TBC-verdachte patiënten en van de

via www.e-pubs.nl/?epub=sabinehermans.

kosten om deze patiënten te onderzoeken. De toename van het aantal daadwerkelijk ontdekte TBC-gevallen was veel

Referenties

kleiner. Onderzoek is nodig naar de optimale screenings-

1. World Health Organization. Report on global tuberculosis control. 2011.

strategie in langer bestaande hiv-poliklinieken met, indien mogelijk, gerichte screening van nieuwe en reeds behandelde patiënten.

Conclusie In de afgelopen jaren is bij hiv-geïnfecteerden in het IDI bij steeds hogere aantallen CD4-cellen gestart met cART. Dit heeft geleid tot een afname in sterfte. Een bijkomende daling mag worden toegeschreven aan toegenomen

2. Lawn SD, Wood R, De Cock KM, Kranzer K, Lewis JJ, Churchyard GJ. Antiretrovirals and isoniazid preventive therapy in the prevention of HIV-associated tuberculosis in settings with limited health-care resources. Lancet Infect Dis. 2010;10:489-98. 3. Meintjes G, Lawn SD, Scano F, Maartens G, French MA, Worodria W, et al. Tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome: case definitions for use in resource-limited settings. Lancet Infect Dis. 2008;8:516-23. 4. Lawn SD, Harries AD, Anglaret X, Myer L, Wood R. Early mortality among adults accessing antiretroviral treatment programmes in sub-Saharan Africa. AIDS. 2008;22:1897-908. 5. Castelnuovo B, Manabe YC, Kiragga A, Kamya M, Easterbrook P, Kambugu A . Cause-specific mortality and the contribution of immune reconstitution inflammatory syndrome in the first 3 years after antiretrov iral therapy initiation in an urban african cohort. Clin Infect Dis. 2009;49:965-72. 6. Gazzola L, Tincati C, Bellistri GM, d’Arminio Monforte A, Marchetti G. HIV/AIDS: the absence of CD4+ T cell count recovery despite receipt of virologically suppressive highly active antiretroviral therapy: clinical risk, immunological gaps, and therapeutic options. Clin Infect Dis. 2009;48:328-37. 7. Baker JV, Peng G, Rapkin J, Abrams DI, Silverberg MJ, MacArthur RD, et al. CD4+ count and risk of non-AIDS diseases following initial treatment for HIV infection. AIDS. 2008;22:841-8. 8. van Lelyveld SF, Gras L, Kesselring A, Zhang S, De Wolf F, Wensing AM, et al. Long-term complications in patients with poor immunological recovery despite virological successful HAART in Dutch ATHENA cohort. AIDS. 2012;26:465-74.

Copyright: IDI

9. Boehme CC, Nabeta P, Hillemann D, Nicol MP, Shenai S, Krapp F, et al. Rapid molecular detection of tuberculosis and rifampin resistance. N Engl J Med. 2010;363:1005-15.

Ter voorkoming van transmissie van TBC bevindt deze polikliniek zich in de buitenlucht

10. Shah M, Variava E, Holmes CB, Coppin A, Golub JE, McCallum J, et al. Diagnostic accuracy of a urine lipoarabinomannan test for tuberculosis in hospitalized patients in a High HIV prevalence setting. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009;52:145-51. 11. Minion J, Leung E, Talbot E, Dheda K, Pai M, Menzies D. Diagnosing tuberculosis with urine lipoarabinomannan: systematic review and meta-analysis. Eur Respir J. 2011;38:1398-405. 12. Legido-Quigley H, Montgomery C, Khan PY, Atun R, Fakoya A, Getahun H, et al. Integrating tuberculosis and HIV services in low- and middleincome countries: a systematic review. Trop Med Int Health. 2012.


25

Casus

Ritonavirbevattende antiretrovirale therapie en corticosteroïden voor lokaal gebruik – een probleem? Dr. J.K.M. Eeftinck Schattenkerk, internist Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam ✚ correspondentieadres: [email protected]

Direct na de introductie van de eerste proteaseremmer ritonavir werd snel duidelijk dat er door een veranderde farmacokinetiek van comedicatie toxiciteit kon ontstaan. Een belangrijke reden hiervoor is de sterke remming van CYP3A4, een leverenzym verantwoordelijk voor de eliminatie van verschillende geneesmiddelen. Vooral bij middelen met een geringe therapeutische breedte zoals carbamazepine (Tegretol®) kunnen gemakkelijk problemen ontstaan (in dit geval sufheid en insulten). Bij middelen met een lokale toepassingsindicatie is de alertheid minder groot omdat met systemische effecten niet direct rekening wordt gehouden. Corticosteroïden voor een lokale toepassingsindicatie worden veel gebruikt. Inhalatiecorticosteroïden hebben bij astma en COPD de behoefte aan systemische werkzame middelen sterk verminderd en dus ook de daarmee samenhangende bijwerkingen. Om dezelfde reden zijn andere toepassings gebieden beschikbaar gekomen: neus, oren, ogen, intestinaal, intra-articulair en voor de huid. De systemische resorptie van de gebruikte middelen is beperkt en leidt niet vaak tot toxiciteit. Alleen bij chronisch gebruik van hoge dosering worden soms bijwerkingen gezien passend bij een overmaat aan corticosteroïden.

Casus

langzamer. In dit geval was er sprake van een syndroom

Een 41-jarige man bekend met een hiv-infectie en COPD

van Cushing als gevolg van fluticasoninhalatie bij gelijk-

als gevolg van langdurig heroïneroken, was al enkele jaren

tijdig gebruik van ritonavir.

goed ingesteld op Truvada® en lopinavir/ritonavir. Voor zijn kortademigheidsklachten gebruikte hij Seretide®

Overzicht

50/500 (salmeterol/fluticason) per inhalatie. Deze therapie

De eerste Nederlandse publicatie over dit onderwerp

hielp hem goed. Wel nam hij regelmatig een extra dosis

verscheen in 1999 en was afkomstig uit het Onze Lieve

wanneer hij meer last had van kortademigheid. Bij een

Vrouwe Gasthuis. Destijds werd een hoge dosering ritonavir

routinecontrole op de polikliniek vertelde hij dat hij een

gebruikt, te weten 2x 600 mg en het betrof hier intra-

week eerder bij het tillen van een doos op de markt opeens

nasaal gebruik van fluticason.1 Nadien is er meer casuïstiek

een krak voelde midden in de rug gevolgd door pijn. Ook

gepubliceerd, het merendeel omtrent toediening van fluti-

had hij bollere wangen gekregen in de voorafgaande

cason in de tractus respiratorius,2 maar ook enkele gevallen

maanden. Bij onderzoek was er een knik zichtbaar in het

van lokaal geïnjecteerd triamcinolon3 (epiduraal en intra-

midthoracale gebied. Een X-foto liet ernstige ontkalking

articulair). Ook de lage dosering ritonavir die tegenwoordig

van de wervels zien met inzakking van een midtho-

als booster wordt gebruikt (100 mg/dg) is al voldoende

racale wervel. Het beeld deed denken aan een overmaat

om de afbraak van middelen afhankelijk van de route via

aan corticosteroïden (syndroom van Cushing). Passend

CYP3A4 in belangrijke mate te remmen. Bij de combinatie

bij een externe bron werd een volledig onderdrukte eigen

met andere proteaseremmers wordt van dit fenomeen (het

cortisolproductie vastgesteld (cortisol < 30 nmol/l). Na

zogenoemde boosten) gebruikgemaakt om met lagere

stoppen van Seretide kwam de eigen bijnierschors gelei-

doseringen langer aanhoudende therapeutische spiegels

delijk weer in actie en werd na twee maanden een normale

te bereiken om bijvoorbeeld eenmaal daagse toediening

plasmacortisolspiegel gevonden. Voor de osteoporose

mogelijk te maken. Bij gelijktijdig gebruik van andere

werd alendroninezuur aan de behandeling toegevoegd. De

middelen kan dit ook gebeuren en zo kan er ongewilde

pijn in de rug verdween relatief snel, de bolle wangen wat

toxiciteit ontstaan, zoals geïllustreerd in deze casus.

26


Preventie

Beleid bij syndroom van Cushing

Teneinde dit probleem te vermijden, is het allereerst

Indien het syndroom van Cushing is vastgesteld, is een

belangrijk te beseffen dat het optreden van deze ongewenste

eerste logische stap het staken van het middel dat het

interactie bij het gebruik van ritonavirbevattende antiretro-

probleem heeft veroorzaakt. Dit zal echter niet altijd

virale combinaties tot de mogelijkheden behoort.

mogelijk zijn en dan is de tweede optie het inzetten van een veilig alternatief. Voor gebruik in de luchtwegen en

Rol van de apotheker

darmen is beclometason doorgaans een goede optie. Bij

De apotheek kan bij af levering van de combinatie

het bewegingsapparaat bestaat er geen alternatief. In dat

waarschuwen voor de interactie, maar dit systeem is niet

geval is de enige optie de antiretrovirale combinatie aan te

waterdicht. Indien patiënten bij verschillende apotheken

passen, zodat ritonavir niet langer nodig is.

hun recepten afhalen, wordt deze combinatie (momenteel)

De indicatie voor het geven van hydrocortison ter

niet gesignaleerd. Het toedienen van triamcinolonacetaat

voorkoming van een mogelijk tekort aan corticosteroïden

(Kenacort®) in gewrichten in de praktijk van de huisarts of

in de onttrekkingsfase is niet goed onderzocht. Toch

reumatoloog, geschiedt geheel zonder controle. Deze stof

wordt dit vaak wel gedaan. Het lijkt niet logisch om bij een

wordt langzaam maar volledig geresorbeerd uit de plaats

manifest Cushingsyndroom nog extra hydrocortison te

van toediening. De kans op problemen is hier groot.

geven. Verder verloopt de eliminatie dermate traag – zeker bij voortzetting van ritonavir – dat de eigen bijnierschors

Gebruik van veilig alternatief

voldoende tijd heeft om in actie te komen. Zelf heb ik bij de

In de tabel staat een aantal veelgebruikte corticosteroïden

door mij geobserveerde vijf patiënten geen hydrocortison

voor lokale toepassing aangegeven, met daarbij of zij wel

gegeven en ook geen problemen passend bij een tekort aan

of niet via CYP3A4 worden afgebroken. Voor toepassing

corticosteroïden gezien. Na 6-8 weken werden normale

nasaal, pulmonaal en rectaal komt beclometason naar

cortisolspiegels gevonden, passend bij een normale bijnier-

voren als enige alternatief. De eliminatie hiervan wordt niet

schorsfunctie.

vertraagd door ritonavir. Bij gebruik in en rond gewrichten en pezen is geen goed alternatief beschikbaar voor triam-

Conclusie

cinolon.

Bij het gebruik van ritonavirbevattende antiretrovirale combinatiebehandeling kan een syndroom van Cushing

Aanpassing van antiretrovirale combinatie

ontstaan door een onverwachte systemische werking van

Bij het ontbreken van een werkzaam alternatief bij een

corticosteroïden met een lokale toepassingsindicatie. De

sterke indicatie voor het gebruik van een corticosteroïd,

reden is een trage afbraak via een door ritonavir geremd

kan ook worden gedacht aan wijziging van de antiretro-

leverenzym (CYP3A4) bij een onder normale omstan-

virale combinatie. Vervanging van de ritonavirbevattende

digheden niet klinisch relevante systemische resorptie.

component door een integraseremmer is in dit geval een

De apotheker zal hier niet in alle gevallen voor kunnen

optie die interactie uitsluit. De groep van non-nucleotide

waarschuwen. Voor toepassing in luchtwegen en darmen

RT-remmers is ook mogelijk, maar enzyminductie door

is beclometason een veilig alternatief. Voor gebruik in

deze middelen leidend tot een toegenomen activiteit van

het bewegingsapparaat is geen ander middel voorhanden.

CYP3A4 kan theoretisch de effectiviteit van het cortico-

Wijziging van het antiretrovirale beleid in een ritonavir-

steroïd verminderen.

vrije combinatie kan worden overwogen als de indicatie dat rechtvaardigt. Referenties

Tabel. Corticosteroïden voor lokaal gebruik en rol CYP3A4 bij de eliminatie Geneesmiddel

Eliminatie via CYP3A4

Gebruik nasaal/ pulmonaal/ intestinaal

beclometason

nee

x

betamethason

ja

budesonide

ja

x

ciclesonide

ja

x

fluticason

ja

x

triamcinolon

ja

Gebruik intra-articulair

x

1. Hillebrand-Haverkort ME, Prummel MF, ten Veen JH. Ritonavir-induced Cushing’s syndrome in a patient treated with nasal fluticason. AIDS. 1999;13:1803. 2. Valin N, de Castro N, Garrait V, Bergeron A, Bonché C, Molina JM. Iatrogenic Cushing’s syndrome in HIV-infected patients receiving ritonavir and inhaled fluticason: description of 4 new cases and review of the literature. JIAPAC. 2009;8:113-21. 3. Dort K, Padia S, Wispelwey B, Moore CC. Adrenal suppression due to an interaction between ritonavir and injected triamcinolone: a case report. AIDS Res Ther. 2009;6:10.

x


27

Artikel

Transitie van hiv-positieve jongeren Mw. L.C. van der Knaap, verpleegkundig specialist1, mw. N. Nauta, verpleegkundig consulent 2 1

Afdeling Immunologie/Infectieziekten, Erasmus MC-Sophia Kinderziekenhuis, Rotterdam, 2UMC Wilhelmina Kinderziekenhuis, Utrecht


Vóór de introductie van cART bleven de meeste kinderen onder behandeling van het pediatrisch behandelcentrum. Zij gingen niet over naar de volwassenen hiv-behandelcentra, omdat ze al voor hun 18e levensjaar overleden aan de gevolgen van aids. Sinds 1997 is in Nederland cART ook voor kinderen beschikbaar en door het succes van deze behandeling zien we deze groep – meestal verticaal geïnfecteerde jongeren – volwassen worden. Dit betekent dat zij de transitie moeten maken van de kinder- naar de volwassenen polikliniek, waarbij zij het vertrouwde pediatrisch behandelcentrum achter zich laten.

Het thema transitie is op dit moment zeer actueel; steeds

het prikken een sticker of een klein cadeau. Deze inrichting

meer jongeren met hiv hebben de overstap naar een

van zorg en omgeving verschilt veel van het volwassenen

volwassenen hiv-behandelcentrum al gemaakt of gaan dat

behandelcentrum, waar alles veel formeler is ingericht.

binnenkort doen. Bij pediatrische teams bestaat de indruk

De volwassenenzorg kenmerkt zich door een individueel

dat een relatief groot deel van de jongeren hun weg niet

gerichte aanpak, met de focus op de behandeling (zie tabel).

vindt, wanneer ze eenmaal de overgang hebben gemaakt.

De pediatrische setting is multidisciplinair (de invulling

Dit vertaalt zich in meetbare viral load, het missen van

verschilt per centrum) terwijl dit niet altijd het geval is

afspraken of het verdwijnen uit de zorg. Uit een inventa-

in de volwassenen setting, zeker niet in het buitenland.1,2

risatie tijdens een bijeenkomst over transitie vanuit de

Vooralsnog is dit een sterkte kant van het systeem in

V&VN Masterclass hiv & aids blijkt dat veel verpleegkundig

Nederland. De hiv-zorg is geconcentreerd in hiv-behan-

hiv-consulenten niet goed weten welke begeleiding er in

delcentra, waar multidisciplinair werken juist de norm is.

het pediatrisch behandelcentrum wordt gegeven om de

Een belangrijk verschil is verder dat volwassenen minder

jongere voor te bereiden op deze stap naar een volwassenen

frequent worden gecontroleerd, en dat zorg zich met name

hiv-behandelcentrum.

richt op de ziekte en minder op de sociale betrokkenheid.

In dit artikel beschrijven we vanuit de literatuur wat

Therapietrouw kan door de transitie met al zijn facetten

chronisch zieke jongeren met hiv uniek maakt en wat er

moeilijker worden.1

over transitie is beschreven. Tevens bespreken we hoe we in Nederland jongeren kunnen ondersteunen bij de transitie

Unieke doelgroep

van kinder- naar volwassenenziekenhuis, waarbij zowel de

Hoewel er overeenkomsten zijn tussen verticaal geïnfecteerde

rol van het kinderteam als van het volwassenenteam aan

kinderen en kinderen met andere chronische aandoeningen

bod komt.

of met kinderen die via onveilige seks hiv-geïnfecteerd zijn geraakt, zijn er ook verschillen. Zo zijn relatief veel

Verschillen pediatrische en volwassenenzorg

verticaal geïnfecteerde jongeren al geconfronteerd met

De meeste hiv-geïnfecteerde kinderen zijn in ons land

het verlies van één of beide ouders.1,3,4 Het stigmatiseren

al hun hele leven onder behandeling in een pediatrisch

verandert wanneer jongeren volwassen worden. Waren ze

behandelcentrum. Deze centra besteden in het bijzonder

eerst nog ‘onschuldig geïnfecteerd’, nu kunnen ze worden

aandacht aan het creëren van een warme cultuur, waarin

bekeken alsof ze door hun gedrag geïnfecteerd zijn geraakt.

gezinnen met een ziek kind centraal staan. Zorg staat

Sommige jongeren voelen zich de eerste keer oncomfor-

in het teken van kinderen; op de poli worden geen witte

tabel in de wachtkamer waar ze onderdeel zijn van een

jassen gedragen, de muren zijn kleurrijk beschilderd en

diverse groep waaronder MSM en drugsgebruikers. Het feit

er is speelgoed in de wachtkamer. Venapuncties gebeuren

dat de meeste jongeren hun diagnose geheim houden voor

standaard met Emla-zalf, zodat het kind zo min mogelijk

anderen – vaak ook voor inwonende broers en zussen –

hinder ondervindt van het prikken. Ook krijgen kinderen na

maakt deze jongeren uniek.1-3 Daarnaast moeten ze vaak

28


Tabel. Verschillen pediatrische zorg / volwassenenzorg13

komt. Bij een jongere met hiv vinden meerdere transities

Volwassenenzorg

Kinderzorg

vaak tegelijkertijd plaats; van puber naar jongvolwassene,

Individueel gericht

Gezinsgericht

Specialistisch

Generalistisch

een nieuwe school of werk en de overstap naar een andere

Ziekte georiënteerd

Sociaal georiënteerd

Formeel en direct

Informeel, ontspannen

Nadruk op behandeling, complicaties en therapietrouw

Aandacht voor ontwikkeling, school en sociaal functioneren

afdeling of een ander ziekenhuis. De hiv-positieve status speelt in al deze transities een rol.

Ervaringen transitie Uit het onderzoek van Wiener et al.1 blijkt dat na transitie van een pediatrisch hiv-centrum naar een volwassenen

niet alleen hun eigen diagnose geheim houden, maar ook

hiv-behandelcentrum het CD4-getal daalt. Daarnaast blijkt

die van hun ouder(s). Dit bemoeilijkt het copingsproces en

45% van de respondenten transitie moeilijker te vinden dan

de acceptatie van de ziekte.

gedacht.1

Veel jongeren komen uit gecompliceerde familiesituaties;

Transitie naar het volwassenen hiv-behandelcentrum

ze zijn (half)wees, groeien op in pleeggezinnen en/of

brengt ook voordelen met zich mee. Jongeren voelen

behoren veelal tot een groep van culturele minderheden.

zich meer betrokken bij medische beslissingen, terwijl

Migrantenfamilies kunnen te maken hebben met integra-

dat daarvoor vaak via hun ouders/verzorgers verliep. 8

tieproblemen en onzekerheid over hun verblijfsstatus.4

Een nadeel is het verlaten van de zorgverleners binnen

Daarnaast wordt in de literatuur beschreven dat er relatief

het kinderteam, met wie de jongeren een jarenlange

meer cognitieve problemen voorkomen bij pediatrische

band hebben en die soms wordt omschreven als een

hiv-patiënten. Zo vinden Wiener et al. in hun studie dat

familieband.1,3,8

16% van de jongeren met hiv een laag IQ heeft ten opzichte

Transitie is meestal gebaseerd op leeftijd, er wordt

van 5% in de gezonde populatie. Ook worden er meer neuro-

niet gekeken naar de vaardigheden van de jongere.1,4

psychiatrische beelden beschreven zoals ADD, depressie,

Adolescenten zijn er echter niet altijd klaar voor op

hyperactiviteit en leermoeilijkheden.2-5 Onder deze laatst-

emotioneel dan wel cognitief gebied. Dit geldt in het

genoemde groep zijn meer voorbehandelde kinderen,

bijzonder voor jongeren met een cognitieve beperking.1

waarbij soms al sprake is van resistentieproblematiek of

Idealiter vindt transitie plaats wanneer jongeren daar

van langetermijneffecten van de behandeling.

gedragsmatig en psychologisch klaar voor zijn. Het is

1

5

belangrijk dat jongeren worden aangemoedigd om steeds

Transitie

meer een actieve rol te gaan spelen met betrekking tot hun

Dowshen en d’Angelo definiëren gezondheidszorggebonden

eigen gezondheid. Jongeren kunnen soms een afwachtende

transitie als ‘een zorgvuldig geplande transfer van kinderen

houding innemen ten aanzien van hun transitie. Voor

met bijzondere gezondheidszorgbehoeften van het kinder-

ouders kan de transitie ook lastig zijn. Ze zijn niet langer

centrum naar de volwassenenzorg’. Dit is ook wat de

gesprekspartner en kunnen zich verloren voelen.3,9,10 Ook in

meeste verpleegkundig hiv-consulenten in Nederland onder

het pediatrisch hiv-centrum vinden sommige zorgverleners

transitie verstaan, zoals bleek uit de Masterclass-opdracht

het lastig de jongeren los te laten. Er is bezorgdheid over

van 2011.

therapietrouw, (on)zelfstandigheid en lost to follow-up.2,3,9

Transitie is echter een breder begrip. Transities zijn álle

In de literatuur wordt beschreven dat er weinig communi-

overgangen van levensfases, fysieke of psychische gesteldheid

catie is tussen de pediatrische en volwassenen settings.1-

of van de ene naar de andere sociale rol, die het normale leven

3,8,9

tijdelijk ontwrichten en om aanpassingen vragen.

2

Vaak zijn er wel korte lijnen tussen het pediatrisch en

Een

het volwassenen hiv-behandelcentrum binnen hetzelfde

transitie kan een ontwikkelingsgebonden transitie zijn, van

ziekenhuis. Het is complexer wanneer het volwassenen

kind naar puber of van puber naar volwassene. Bij de puberteit

hiv-behandelcentrum verder van de kinderkliniek ligt. In

hoort dat een kind afstand neemt van zijn ouders en een eigen

Rotterdam gaat de kinderconsulent indien mogelijk mee

identiteit ontwikkelt (psychisch, seksueel en fysiek). Het

met het eerste consult bij transitie. Betreft het een centrum

kind ontwikkelt een zelfbewustzijn en gaat nieuwe relaties

buiten de stad, dan is dit lastiger uitvoerbaar.

6,7

aan. Door alle fysieke en hormonale veranderingen kan een puber wisselende stemmingen ervaren. Er kunnen zorgen

Succesvolle transitie meten

zijn over het uiterlijk, meer risico’s worden genomen, er wordt

Er zijn weinig data beschikbaar over effectieve strategieën

geëxperimenteerd, en groepsdruk en het verlangen ergens

voor gezondheidszorggebonden transitie. 2,4,8 Er bestaan

bij te horen spelen een rol.4 Het is voor kinderen vaak al een

geen ziektespecifieke indicatoren van een succesvolle

moeilijke periode waar de hiv-positieve status nog eens bij

transitie. Als deze indicatoren kunnen worden bepaald, kan


29

het transitieproces beter worden geëvalueerd en uiteindelijk empirisch onderzocht.2,8 Er is wel een aantal gedragsindicatoren vast te leggen, zoals het zich aan afspraken houden en verantwoordelijkheid tonen wat de eigen medische

“Op Eigen Benen Vooruit! Betere transitiezorg voor jongeren met een chronische aandoening”14

zorg betreft. Daarnaast zijn er serologische markers, zoals CD4-getal en viral load.8

Noodzaak van extra aandacht voor transitie:

Een aantal modellen voor transitie zijn gepubliceerd.

•

Daarbinnen worden tools gebruikt om ‘patiënt readiness’ te bepalen en is er een kennis- en skillschecklijst voorhanden.

Groeiend aantal jongeren met chronische aandoeningen

•

Vertraagde psychosociale ontwikkeling bij deze

Het Aids Education & Training Center heeft een transitie-

jongeren; minder sociale participatie en zelfred-

werkboek uitgegeven. Er is echter geen onderzoek gedaan

zaamheid

11

naar de effectiviteit ervan. In dit werkboek worden onder-

•

werpen als kennis, gezondheidsvaardigheden, medicatiemanagement, seksuele gezondheid, sociale ondersteuning,

trouw •

scholing en werk en rechten benoemd. Meer onderzoek is nodig naar klinische uitkomsten, ziekteprogressie,

Jongeren hebben gemiddeld slechtere therapieCultuurverschillen tussen de kinderzorg en de zorg voor volwassenen

•

therapiet rouw en kwalitatieve uitkomsten, zoals patiënt

Beperkt aanbod van gespecialiseerde voorzieningen voor jongeren

tevredenheid na transitie. Het moet duidelijker worden welke factoren een rol spelen in het slagen of falen van transitie.

Gevolgen van slechte transitie: •

Uitval van jongeren uit de zorg, slechte follow-up na de overstap

Toekomst

•

Onnodige complicaties en slechte gezondheids-

transitie tijd nodig is om een relatie op te bouwen met de

•

Suboptimale kwaliteit van zorg

nieuwe zorgverleners. Meer aandacht kan worden besteed

•

Minder zelfstandigheid en zelfredzaamheid

Het is evident dat er na de gezondheidszorggebonden

uitkomsten

aan goede communicatie tussen de pediatrische en de volwassenen zorgverleners. Ook moeten jongeren vroegtijdig en goed worden voorbereid op hun transitie, waarbij wordt geadviseerd de transitie vroeg te bespreken en op zijn laatst op 17-jarige leeftijd.2 Wij vinden dit echter te

kennis kunnen maken met hun nieuwe zorgverleners,

laat: timing en de verwachting van de transitie moeten

en dat de continuïteit van zorg is gewaarborgd met een

ons inziens al op jonge leeftijd worden besproken, zodat

uitgebreide overdracht.12 Er zijn altijd psychosociale varia-

het voor alle drie de partijen (jongere, ouders en team)

belen waar je als professional weinig invloed op hebt.8 Het

duidelijk is wat er wordt verwacht. Naarmate de transitie

zijn vaak de jongeren die in de pediatrische setting met

dichterbij komt, wordt deze steeds concreter. Er moet een

veel moeite op de rails bleven, die eenmaal in de volwas-

goede overdracht zijn en ‘empowering’ van de jongere met

senen setting toch ontsporen. Dat komt niet altijd als een

kennis over zichzelf zal positief bijdragen.1

verrassing.

Veel literatuur bespreekt de moeilijkheden en problemen rondom transitie, met de nadruk op multipele disfuncties

De pediatrische centra in Nederland werken met controle

en onvoorbereid zijn.

Person & Newman vinden in

lijsten of stappenplannen om jongeren zelfstandiger te

hun review dat jongeren met hiv zich bewust zijn van de

maken en ze voor te bereiden op de overstap. Maar dat

uitdagingen die de toekomst met zich meebrengt op sociaal

alleen is niet genoeg. Transitie is niet alleen een onderwerp

en seksueel gebied. Ze begrijpen het belang van het goed

voor de pediatrische behandelcentra, maar juist ook van de

innemen van hun medicatie en zijn goed geïnformeerd over

volwassenen hiv-behandelcentra. We willen alle collega’s

hiv-transmissie en de risico’s en verantwoordelijkheden

uitnodigen om de website www.opeigenbenen.nu/toolkit te

die dit met zich meebrengt, meer dan gezonde leeftijds-

raadplegen voor praktijkvoorbeelden en inspiratie. Samen

genoten. Het zijn jongeren met competenties evenals met

kunnen we de transitie voor de jongeren succesvol maken.

1-5,8-10

‘zwakheden.’ Het zijn veelal jongeren met ‘bagage’.4 Jongeren vinden een aantal punten belangrijk bij hun

Referenties

gezondheidsgebonden transitie, namelijk dat ze zelf een

Referenties zijn opvraagbaar bij uitgever:

stem hebben in het moment van transitie, dat zij vooraf

[email protected]

30


Medisch Nieuws

Truvada ontvangt goedkeuring FDA De Amerikaanse geneesmiddelenauto-

stellen waarvan een van de partners is

percentage vrouwen dat vanwege

riteit FDA heeft goedkeuring gegeven

besmet. Als laatste werden nog de veilig-

nier- of leverfunctiestoornissen moest

om Truvada (emtricitabine 200 mg/

heidsdata meegnomen van de CDC4323-

stoppen met de therapie was ook hoger

tenofovir disoproxil fumaraat 300 mg)

trial bij 400 MSM. De resultaten van de

in de Truvadagroep.

in te zetten als Pre-Exposure Profylaxe

iPrEx lieten zien dat dagelijks gebruik

(PrEP) om nieuwe hiv-infecties te

van Truvada in combinatie met andere

De FDA heeft aan de goedkeuring

voorkomen. Truvada is het eerste

preventieve maatregelen het risico op

enkele eisen verbonden. Truvada mag

goedgekeurde preventieve genees-

besmetting met 42% verminderde ten

alleen worden voorgeschreven aan

middel voor mensen die een verhoogd

opzichte van placebo. In the Partners

bewezen hiv-negatieve mensen, die

risico hebben op hiv-infectie zoals

PrEP-trial resulteerde Truvada in een

tijdens gebruik elke drie maanden

door een hiv-geïnfecteerde partner.

risicoreductie van 75% ten opzichte van

opnieuw moeten worden getest.

Truvada werd eerder al goedgekeurd

placebo. Nieuwe bijwerkingen werden

Daarnaast dient Truvada te worden

– in combinatie met andere antiretro-

niet gemeld voor de PrEP-indicatie.

gebruikt als onderdeel van een bredere

®

hiv-managementstrategie naast andere

virale middelen – voor de behandeling van volwassen en kinderen ouder dan

In een recent verschenen publicatie

preventieve maatregelen, voorlichting

12 jaar met een hiv-infectie.

in NEJM bleek echter dat Truvada niet

en begeleiding. Ook wordt fabrikant

leidde tot een significante verlaging

Gilead Sciences verplicht om bij mensen

De goedkeuring is gebaseerd op resul-

van het infectierisico bij meer dan

die toch geïnfecteerd raken resistentie

taten van de door de NIH en NIAIDS

2000 vrouwen in Kenia, Tanzania en

van het virus te onderzoeken, gegevens

gefinancierde iPrEx-trial waarin Truvada

Zuid-Afrika. De afwezigheid van een

over zwangerschapsuitkomst te verza-

werd onderzocht bij 2499 hiv-negatieve

effect zou veroorzaakt kunnen zijn

melen bij vrouwen die zwanger raken

MSM en transgender vrouwen. Daarnaast

door de lage therapietrouw in deze

tijdens Truvada en een trial te starten

was er de Partners PrEP-trial, gesponsord

populatie. Bijwerkingen zoals misse-

naar therapietrouw en de relatie met

door de universiteit van Washington,

lijkheid en verhoogde alanineamino-

bijwerkingen.

die de werking van Truvada als PrEP

transferasewaarden werden significant

bestudeerde in 4758 heteroseksuele

vaker gezien in de Truvadagroep. Het

Bron: FDA, 16 juli 2012

HDAC-remmer tegen latente hiv-infectie? Amerikaanse onderzoekers hebben een

van hiv-patiënten die succesvol

4,8 maal (1,5-10) toegenomen in de

eerste stap gezet naar een potentieel

werden behandeld met antiretrovirale

CD4+ T-cellen. Deze resultaten laten

nieuwe behandelstrategie tegen hiv.

middelen. Van de 16 proefpersonen

zien dat een moleculair mechanisme

Door middel van de histondeacetylase

lieten de cellen van 11 patiënten een

om hiv-latentie te doorbreken in vivo

(HDAC-)remmer vorinostat zijn ze erin

statistisch significante toename zien

kan worden toegepast.

geslaagd het latent aanwezige hiv-virus

van hiv-RNA-expressie na bloot-

De bevindingen zijn gepubliceerd in

in rustende CD4+ T-cellen te activeren.

stelling aan vorinostat. Acht van hen

Nature. In een begeleidend commentaar

participeerden vervolgens in een

worden enkele vragen besproken

De onderzoekers bestudeerden eerst

in-vivostudie. Zes uur na toediening

die door deze resultaten worden

de werking van vorinostat in vitro door

van 400 mg vorinostat bleek de

opgeroepen. Zo lijken patiënten die

rustende CD4+ T-cellen te isoleren

expressie van hiv-RNA gemiddeld

DNA

Hivgenoom

Vorinostat

Immuunsysteem

‘Shock’

‘Kill’

GeheugenCD4+ T-cel

Lees verder op pag. 33

Antiretrovirale therapie

Hiv-virusdeeltjes Hiv-RNA

Hiv-eiwit

Afsterven van de geïnfecteerde cel

Niet-geïnfecteerde cel


31

(darunavir)

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Vertrouwen op effectiviteit en verdraagbaarheid

Verkorte productinformatie PREZISTA 75 mg – 150 mg – 400 mg en 600 mg tablet Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 75 mg – 150 mg – 400 mg of 600 mg darunavir (als ethanolaat). Indicaties: PREZISTA, samen toegediend met een lage dosis ritonavir, is, in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen, aangewezen voor de behandeling van patiënten geïnfecteerd met het humaan immunodeficiëntievirus1 (hiv1). PREZISTA 400 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema’s op te stellen:voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART)-naïeve volwassenen; voor de behandeling van hiv-1-infectie bij ART-voorbehandelde volwassenen die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRVRAM’s) hebben en die in het plasma een hoeveelheid hiv1-RNA van < 100.000 kopieën/ml hebben en ≥ 100 x 106 CD4+-cellen/l. Bij de beslissing een behandeling met PREZISTA in te stellen bij dergelijke ART-voorbehandelde volwassenen dient het gebruik van PREZISTA te worden geleid door onderzoek van het genotype. PREZISTA 75 – 150 of 600 mg tabletten kunnen worden gebruikt om de juiste doseringsschema’s op te stellen:voor de behandeling van hiv-1-infectie bij antiretroviraal (ART) voorbehandelde volwassen patiënten, inclusief sterk voorbehandelde patiënten;voor de behandeling van hiv-1-infectie bij ART-voorbehandelde kinderen en adolescenten vanaf 6 jaar en met een lichaamsgewicht van ten minste 20 kg. Dosering en toediening: De therapie moet worden ingesteld door een arts met ervaring in de behandeling van hivinfecties. PREZISTA moet altijd oraal worden toegediend met een lage dosis ritonavir als versterker van de farmacokinetiek en in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen. De Samenvatting van de Productkenmerken van ritonavir moet daarom worden geraadpleegd voordat een therapie met PREZISTA wordt ingesteld. Patiënten dienen de instructie te krijgen PREZISTA in te nemen met een lage dosis ritonavir binnen 30 minuten na een maaltijd. Het type voedsel heeft geen invloed op de blootstelling aan darunavir. Volwassenen: ART-naïeve patiënten: Het aanbevolen doseringsschema is 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel. Voor ART-voorbehandelde patiënten die geen met darunavir-resistentie geassocieerde mutaties (DRVRAM’s)* hebben en die in het plasma < 100.000 kopieën hiv1-RNA per ml hebben en ≥ 100 x 106 CD4+-cellen/l, kan een schema van 800 mg eenmaal daags met ritonavir 100 mg eenmaal daags, in te nemen met voedsel, worden gebruikt. Bij alle andere ART-voorbehandelde patiënten of als een test op het hiv1 genotype niet beschikbaar is, is het aanbevolen doseringsschema 600 mg tweemaal daags, in te nemen met ritonavir 100 mg tweemaal daags en met voedsel. Zie de Samenvatting van de Productkenmerken van PREZISTA 75 mg, 150 mg of 600 mg tabletten.* DRV-RAM’s: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Het gebruik van 75 mg of 150 mg tabletten om de aanbevolen dosis te bereiken, is aangewezen als er een mogelijkheid bestaat van overgevoeligheid voor specifieke kleurstoffen of als er problemen zijn met het doorslikken van de 600 mg tabletten. Pediatrische patiënten: ART-voorbehandelde pediatrische patiënten. Aanbevolen dosis voor voorbehandelde pediatrische patiënten (6 tot 17 jaar) voor PREZISTA tabletten en ritonavir: Lichaamsgewicht (kg) - Dosis: ≥ 20 kg–< 30 kg - 375 mg PREZISTA/50 mg ritonavir tweemaal daags; ≥ 30 kg–< 40 kg - 450 mg PREZISTA/60 mg ritonavir tweemaal daags; ≥ 40 kg - 600 mg PREZISTA/100 mg ritonavir tweemaal daags. De aanbevolen dosis PREZISTA samen met een lage dosis ritonavir mag de aanbevolen dosis voor volwassenen (600/100 mg tweemaal daags) niet overschrijden. ARTvoorbehandelde kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg, en ART-naïeve pediatrische patiënten: Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar over het gebruik van PREZISTA met een lage dosis ritonavir bij kinderen jonger dan 6 jaar of met een lichaamsgewicht van minder dan 20 kg. PREZISTA is daarom niet aanbevolen voor gebruik in deze groep. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Patiënten met ernstige leverinsufficiëntie (ChildPugh klasse C). Gelijktijdig gebruik van rifampicine met PREZISTA, gecombineerd met laag gedoseerd ritonavir is gecontra-indiceerd. Het combinatieproduct lopinavir/ritonavir mag niet gebruikt worden met PREZISTA, omdat gezamenlijke toediening grote dalingen in darunavir concentraties veroorzaakt, wat het therapeutisch effect van darunavir significant kan verminderen. Plantaardige preparaten die sintjanskruid (Hypericum perforatum) bevatten, mogen niet worden gebruikt tijdens de behandeling met PREZISTA, in verband met het risico van verlaagde plasmaconcentraties en een verminderd klinisch effect van darunavir. De gelijktijdige toediening van PREZISTA met een lage dosis ritonavir enerzijds en werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvoor verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende situaties anderzijds, is gecontra-indiceerd. Deze werkzame stoffen zijn onder andere antiarrhythmica (amiodaron, bepridil, kinidine, systemisch lidocaïne), alfuzosine, antihistaminica (astemizol, terfenadine), moederkoornalkaloïden (bv. dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), gastro-intestinale prokinetica (cisapride), neuroleptica (pimozide, sertindol), sedativa/hypnotica [triazolam, midazolam oraal toegediend (voor voorzichtigheid met betrekking tot parenteraal toegediend midazolam)], sildenafil (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en HMG-CoA-reductaseremmers (simvastatine en lovastatine). Waarschuwingen en voorzorgen: PREZISTA mag alleen gebruikt worden in combinatie met een lage dosis ritonavir als farmacokinetische versterker. Een verhoging van de dosis ritonavir ten opzichte van de aanbevolen dosis had geen significante invloed op de concentratie van darunavir en wordt niet aanbevolen. Aangezien slechts beperkte informatie beschikbaar is over het gebruik van PREZISTA bij patiënten van 65 jaar of ouder, is voorzichtigheid geboden bij de toediening van PREZISTA aan oudere patiënten, vanwege de hogere frequentie van verminderde leverfunctie en van concomitante aandoeningen of andere therapieën. Darunavir bevat een sulfonamidegroep. PREZISTA dient met voorzichtigheid te worden toegepast bij patiënten met een bekende allergie voor sulfonamide. Ernstige huiduitslag, die vergezeld kan gaan van koorts en/of verhoging van transaminases, is opgetreden bij 0,4 % van de met PREZISTA behandelde patienten tijdens het klinisch onderzoeksprogramma. Stevens-Johnson-syndroom is zelden (<0,1%) gemeld en bij postmarketingervaring is melding gemaakt van toxische epidermale necrolyse en acuut gegeneraliseerd pustuleus exantheem. Behandeling met PREZISTA dient te worden gestopt als zich een dergelijke aandoening ontwikkelt. De veiligheid en werkzaamheid van PREZISTA zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige leverstoornissen. Daarom is PREZISTA gecontraindiceerd bij patiënten met ernstige leverinsufficiëntie. PREZISTA dient bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverstoornis met voorzichtigheid te worden gebruikt. Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met een antiretrovirale combinatietherapie hebben een verhoogd risico op ernstige en mogelijk levensbedreigende leverbijwerkingen. Indien er sprake is van gelijktijdige antivirale therapie voor de behandeling van hepatitis B of C, raadpleeg dan de uitgebreide productinformatie van PREZISTA en van deze geneesmiddelen. Bij patiënten met bestaande leverafwijkingen waaronder chronische hepatitis, is de frequentie van afwijkingen van de leverfuncties tijdens antiretrovirale combinatietherapie verhoogd. Bij deze patiënten dienen de leverfuncties gecontroleerd te worden volgens de klinische praktijk. Als de leverziekte bij deze patiënten blijkt te verergeren, dient onderbreking of beëindiging van de behandeling te worden overwogen. Er zijn geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen nodig bij patiënten met nierfalen. Aangezien darunavir en ritonavir zich sterk binden aan plasmaproteïnen, is het onwaarschijnlijk dat ze in belangrijke mate worden geëlimineerd door hemodialyse of peritoneale dialyse. Daarom zijn bij deze patiënten geen speciale voorzorgen of dosisaanpassingen vereist. Interacties: Van de interactiestudies zijn er verscheidene uitgevoerd met lagere dan de aanbevolen doseringen darunavir. De effecten op tegelijk toegediende geneesmiddelen kunnen dus onderschat zijn en klinische opvolging van de veiligheid kan aangewezen zijn. Darunavir en ritonavir zijn beide remmers van het isoenzym CYP3A4. Gelijktijdige toediening van darunavir en ritonavir met geneesmiddelen die voornamelijk worden gemetaboliseerd door CYP3A4, kan leiden tot verhoogde systemische blootstelling aan deze geneesmiddelen, wat hun therapeutisch effect en bijwerkingen kan versterken of verlengen (zie ook contra-indicaties). Voor uitgebreide gegevens over interacties, zie de interactietabel in de SPC. Interactiestudies zijn alleen bij volwassenen uitgevoerd. PREZISTA heeft geen tot verwaarloosbare invloed op de rijvaardigheid. Bijwerkingen: Zie SPC. Hier worden de bijwerkingen weergegeven die als vaak en zeer vaak voorkomend staan genoteerd: lipodystrofie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, hyperlipedemie, slapeloosheid, hoofdpijn, perifere neuropathie, duizeligheid, diarree en andere GI bijwerkingen, gestegen alanine-aminotransferase en aspartaataminotransferase, huiduitslag en pruritis, asthenie en vermoeidheid. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Vergoeding: Volledige vergoeding. Uitgebreide productinformatie: Voor volledige registratietekst / SPC, zie: www.janssennederland.nl. Datum: juni 2012

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

Janssen-Cilag B.V.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE PegIntron® 50, 80, 100, 120 of 150 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen Samenstelling: Elke voorgevulde pen met PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder, en de overeenkomstige hoeveelheid oplosmiddel om 50, 80, 100, 120 of 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen. Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b° met monomethoxy-polyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1*). °geproduceerd door rDNA-technologie in E. coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodificeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat. Farmacotherapeutische categorie: Interferonen, ATC-code: L03AB10. Indicaties: Volwassenen: PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die positief zijn voor HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4*). Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde patiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden (zie rubriek 5.1*). Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. PegIntron monotherapie dient niet gebruikt te worden als langetermijn onderhoudsbehandeling. Pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder: PegIntron is geïndiceerd, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA. Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei kan induceren. De reversibiliteit van de remming van de groei is onduidelijk. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek 4.4). Zie ook de SPC van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de hulpstoffen. Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4*). Ernstige verzwakkende medische toestand. Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een autoimmuunziekte. Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose. Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden met een klassieke behandeling. Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS). Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben. Combinatie van PegIntron met telbivudine. Pediatrische patiënten: Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging. Combinatietherapie met ribavirine: Zie eveneens ribavirine SPC indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chronische hepatitis C. Belangrijkste waarschuwingen: Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waargenomen met alfa-interferonen. Patiënten bij wie ook verslavingsproblematiek speelt (alcohol, cannabis enz.) hebben een hoger risico op psychiatrische stoornissen of verergering van bestaande psychiatrische stoornissen als ze worden behandeld met alfa-interferon. Het gebruik van PegIntron bij kinderen en adolescenten met bestaande of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen is gecontraindiceerd. Gedurende de therapie, welke tot 48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1*). Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling. Acute overgevoeligheidsreacties werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b. Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Zoals voor alle interferonen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverdecompensatie. Bij aanhoudende pyrexie moeten andere oorzaken dan de therapie met interferon uitgesloten worden. Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden. Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa. De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8*). Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, exsudaten in de retina en occlusie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH). Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hematologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5*). Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen. De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen. Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoriarisaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico. Bijwerkingen: Voor een volledig overzicht van bijwerkingen zie rubriek 4.8*. Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij volwassen patiënten in de groep met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine: virale infectie, faryngitis, anemie, neutropenie, anorexia, depressie, angst, emotionele labiliteit, concentratie verminderd, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, braken, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond, alopecia, pruritus, droge huid, rash, myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn, injectieplaatsreactie, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn, gewicht verlaagd. Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma-glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytolytische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%). Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivertraging (lengte en/of gewicht laag voor leeftijd). Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens het klinisch onderzoek bij kinderen en adolescenten behandeld met PegIntron in combinatie met ribavirine: anemie, leukopenie, neutropenie, anorexia, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, nausea, alopecia, droge huid, myalgie, artralgie, injectieplaatserytheem, vermoeidheid, pyrexie, rigor, influenza-achtige ziekte, asthenie, pijn, malaise, prikkelbaarheid, gewicht verlaagd. Afleveringswijze: Receptplichtig. Vergoedingen en prijzen: PegIntron wordt volledig vergoed. Voor prijzen: zie ZI-taxe. Houder van de vergunning voor het in de handel brengen: SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België. Nummers van de vergunning voor het in handel brengen: EU/1/00/131/001-002-003-004-005- 026-006-007-008-009010-027-011-012-013-014-015-028-016-017-018-019-020-029-021-022-023-024-025-030. Datum: 24 augustus 2011. *Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) voor meer informatie over PegIntron. MSD BV, Postbus 581, 2003 PC Haarlem, www.msd.nl, www.univadis.nl Telefoon 0800-9999 000, [email protected]

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE ATRIPLA 600 mg / 200 1 mg / 245 mg JAN 0549 bijsl_PREZISTA_75-150-400-600_DEF 90x130.indd filmomhulde tabletten

19/07/12 11:47Als de patiënten een ernstige uitslag ontwikkelen die gepaard gaat met blaren, desquamatie, mucosaletsels of

koorts, moet de behandeling met Atripla worden stopgezet. Hulpstoffen: Dit geneesmiddel bevat 1 mmol (23,6 mg) natrium per dosis, waarmee rekening moet worden gehouden bij patiënten met een gecontroleerd natriumdieet. Zwangerschap: Atripla dient niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk (d.w.z. er zijn geen andere passende behandelingsopties) Vruchtbare vrouwen: Bij vrouwen die Atripla ontvangen, moet zwangerschap worden voorkomen. Borstvoeding: Vanwege het gevaar van HIVoverdracht en de mogelijkheid van ernstige bijwerkingen bij baby’s die borstvoeding krijgen, dienen moeders te worden geïnstrueerd geen borstvoeding te geven als ze Atripla ontvangen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: duizeligheid, misselijkheid, huiduitslag,abnormale dromen. Vaak (≥ 1/100, <1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: anorexie, nachtmerrie, depressie, depressieve stemming, angst, slapeloosheid, stemmingsverandering, slaapstoornis, slaperigheid, hoofdpijn, stupor, lethargie, aandachtsstoornis, vertigo, euforie, opvliegers, diarree, braken, abdominale pijn, flatulentie, opgezette buik, droge mond, nachtelijk zweten, jeuk, hyperpigmentatie van de huid, dermatitis, verhoogde creatininespiegel in het bloed, verminderde eetlust, vermoeidheid, toegenomen energie, koorts. Soms (> 1/1.000, <1/100): herverdeling van de vet, hypertriglyceridemie, gewichtsverlies, verwarring, desorientatie, verandering in de persoonlijkheid, stemmingswisselingen, verminderde libido, amnesie, ataxie, evenwichtsstoornis, onsamenhangende spraak, wazig zien, veranderde visuele diepte-perceptie, dygeusie, acute pancreatitis, orale paresthesie, orale hypo-esthesie, urticaria, droge huid, eczeem, acute hepatitis, myalgie, borstvergroting, zich abnormaal voelen, zich zenuwachtig voelen, rillingen, neutropenie, asthenie, zich dronken voelen, paranoia, psychomotrische agitatie,waanvoorstellingen, agressie, nervositeit. Verpakking: HDPE flacon met een kinderveilige sluiting, met 30 filmomhulde tabletten en een silicagel droogmiddel. Doos met 1 of 3 flacons. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Datum: 05/2010. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Atripla voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands B.V., WTC Tower D, Floor 7, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

efavirenz 600mg/emtricitabine 200mg/ tenofovir disoproxil (as fumarate) 245mg Tablets

Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 600 mg efavirenz, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat). Farmaceutische vorm: Filmomhulde tablet. Roze, capsulevormige, filmomhulde tablet, met aan de ene kant “123” gegraveerd en aan de andere kant niets. Farmacotherapeutische groep: Antivirale geneesmiddelen voor de behandeling van HIVinfecties, combinaties, ATCcode: J05AR06. Indicaties: Atripla is een vaste dosiscombinatie efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Het is geïndiceerd voor de behandeling van infectie met humaan immunodeficiëntievirus1 (HIV1) bij volwassenen met een virussuppressie tot HIV1RNA-concentratie < 50 kopieën/ml onder hun huidige antiretrovirale combinatietherapie gedurende meer dan drie maanden. Er mag bij patiënten geen virologisch falen zijn opgetreden bij eerdere antiretrovirale therapie en het moet bekend zijn dat patiënten voor het begin van hun eerste antiretrovirale behandeling niet geïnfecteerd waren door virusstammen met mutaties die een significante resistentie veroorzaken tegen een van de drie componenten van Atripla. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame bestanddelen of voor één van de hulpstoffen. Atripla mag niet worden gebruikt bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (CPT graad C). Atripla mag niet gelijktijdig met terfenadine, astemizol, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil of ergotalkaloïden (bijvoorbeeld ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine en methylergonovine) worden gebruikt, omdat competitie door efavirenz om cytochroom P450 (CYP) 3A4 kan resulteren in een inhibitie van het metabolisme en potentieel ernstige en/of levensbedreigende bijwerkingen kan uitlokken (bijvoorbeeld hartritmestoornis, langdurige sedatie of respiratoire depressie). Kruidengeneesmiddelen met St.Janskruid (Hypericum perforatum) mogen niet worden gebruikt als tegelijkertijd ook Atripla wordt gebruikt, vanwege het risico van een lagere plasmaconcentratie en een geringer klinisch effect van efavirenz. Efavirenz verlaagt de plasmaconcentratie van voriconazol sterk, terwijl voriconazol de plasmaconcentratie van efavirenz juist sterk verhoogt. Aangezien Atripla een combinatieproduct met vaste doses is, kan de dosering van efavirenz niet worden gewijzigd; daarom mogen voriconazol en Atripla niet gelijktijdig worden toegediend. Waarschuwing en voorzorgen: Als vaste combinatie dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere geneesmiddelen die een van dezelfde werkzame componenten bevatten: efavirenz, emtricitabine of tenofovirdisoproxilfumaraat. Vanwege overeenkomsten met emtricitabine dient Atripla niet gelijktijdig toegediend te worden met andere cytidineanalogen, zoals lamivudine. Atripla dient niet gelijktijdig toegediend te worden met adefovirdipivoxil. Lactaatacidose: Bij het gebruik van nucleoside-analogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. De behandeling met nucleoside-analogen moet gestopt worden bij het optreden van symptomatische hyperlactatemie en metabole acidose/lactaatacidose, progressieve hepatomegalie of snel stijgende aminotransferasespiegels. Om het risico van lactaatacidosise te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Leverziekte: Atripla is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis. Omdat efavirenz hoofdzakelijk wordt gemetaboliseerd door het cytochroom-P450-systeem (CYP450-systeem), is bij toediening van Atripla aan patiënten met een lichte tot matig-ernstige leverziekte voorzichtigheid geboden. De leverziekte moet periodiek door middel van laboratoriumonderzoek worden gecontroleerd. Patiënten met HIV en gelijktijdige infectie met hepatitisB- of Cvirus (HBV of HCV): Patiënten met chronische hepatitis B of C die een antiretrovirale combinatietherapie ondergaan, lopen een verhoogd risico op ernstige en potentieel fatale leverbijwerkingenStoppen van de behandeling met Atripla bij patiënten met gelijktijdige infectie met HIV en HBV kan gepaard gaan met ernstige acute exacerbaties van hepatitis. Psychische symptomen: Bij patiënten die met efavirenz zijn behandeld, zijn psychische bijwerkingen gemeld. Patiënten met een voorgeschiedenis van psychische stoornissen lijken een groter risico te hebben op deze ernstige psychische bijwerkingen. Convulsies: Bij patiënten die efavirenz gebruikten, zijn convulsies waargenomen, meestal bij een bekende voorgeschiedenis van toevallen. Bij alle patiënten met toevallen in de voorgeschiedenis moet voorzichtigheid worden betracht. Nierfunctiestoornis: Het gebruik van Atripla wordt niet aanbevolen bij patiënten met een matig-ernstige of ernstige nierfunctiestoornis.Het gebruik van Atripla dient te worden vermeden bij gelijktijdig of recent gebruik van een nefrotoxisch geneesmiddel. Indien gelijktijdig gebruik van Atripla en nefrotoxische middelen (bv. aminoglycosiden, amfotericine B, foscarnet, ganciclovir, pentamidine, vancomycine, cidofovir, interleukine2) onvermijdelijk is, moet de nierfunctie wekelijks worden gecontroleerd. Het wordt aangeraden om bij alle patiënten de creatinineklaring te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Atripla. De nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) wordt gedurende het eerste jaar ook elke vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Aangezien Atripla een combinatieproduct is en het doseringsinterval van de individuele componenten niet kan worden gewijzigd, moet de behandeling met Atripla worden onderbroken bij patiënten bij wie een creatinineklaring van < 50 ml/min of een afname van het serumfosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) is bevestigd. Huidreacties: Lichte tot matig-ernstige huiduitslag is gemeld bij gebruik van de individuele componenten van Atripla.

HAART in 1

Referenties: 1. Staszewski S, et al. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. N Engl J Med 1999;341:1865–1873. 2. Robbins GK, et al. Comparison of sequential three-drug regimens as initial therapy for HIV-1 infection. N Engl J Med 2003;349:2293–2303. 3. Van Leth F, et al. Comparison of first-line antiretroviral therapy with regimens including nevirapine, efavirenz, or both drugs, plus stavudine and lamivudine: a randomised open-label trial, the 2NN study. Lancet 2004;363:1253–1263. 4. Riddler SA, et al. Class-sparing regimens for initial treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2008;358:2095–2106. 5. Lennox J, et al. Raltegravir versus efavirenz regimens in treatment-naive HIV-1–infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety, and metabolic analyses. J Acquir Immune Defic Syndr 2010. [Epub ahead of print]. 6. Gotuzzo E, et al. 17th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. 16–19 February 2010. San Francisco, CA. Abstract K-127. Poster 514. 7. Gallant JE, et al. Tenofovir DF, emtricitabine, and efavirenz vs. zidovudine, lamivudine, and efavirenz for HIV. N Engl J Med 2006;354:251–260. 8. Martinez E, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2009 Jul 1;51(3):290-7. 9. Sax P, et al. Abacavir–lamivudine versus tenofovir–emtricitabine for initial HIV-1 therapy. N Engl J Med 2009;361:2230–2240. 10. Smith KY, et al. Randomized, double-blind, placebo-matched, multicenter trial of abacavir/lamivudine or tenofovir/ emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS 2009;23:1547–1556. 11. Martin A, et al. Simplification of antiretroviral therapy with tenofovir-emtricitabine or abacavir-lamivudine: a randomized, 96-week trial. Clin Infect Dis 2009;49:1591–1601. 12. Post FA, et al. Randomized comparison of renal effects, efficacy, and safety with once-daily abacavir/lamivudine versus tenofovir/emtricitabine, administered with efavirenz, in antiretroviralnaive, HIV-1–infected adults: 48-week results from the ASSERT study. J Acquir Immune Defic Syndr 2010 sept;55(1):49-57. 13. Arribas JR, et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtriciabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivudine and efavirenz in treatment-naive patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2008;47:74–78. 14. DeJesus E, et al. Simplification of antiretroviral therapy to a singletablet regimen consisting of efavirenz, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate versus unmodified antiretroviral therapy in virologically suppressed HIV-1-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2009;51(2):163–174. 15. Hodder SL, et al. Patient-reported outcomes in virologically suppressed, HIV-1-infected subjects after switching to a simpliofied, single-tablet regimen of efavirenz, emtricitabine, and tenofovir DF. AIDS Patient Care STDs 2010;24(2);87–96. 16. Airoldi M, et al. One-pill once-a-day HAART: a simplification strategy that improves adherence and quality of life of HIV-infected subjects. Patient Prefer Adherence 2010;4:1–11.

1211PEG10NL668C1210

®

Medisch Nieuws

het goed doen op antiretrovirale

specifieke T-cellen een kostbare aange-

Uiteraard is deze behandeling erop

middelen de ideale doelgroep te zijn

legenheid. Zeker aangezien niet alle

gericht de (voorheen) latent geïnfec-

voor deze behandeling. Deze populatie

patiënten in vitro een respons lieten

teerde cellen te vernietigen (zie figuur).

is echter relatief gezond en het lijkt dan

zien op vorinostat, zal een betrouwbare

Of dit echter ook gebeurt na activatie is

ook tegenstrijdig juist deze mensen

en efficiënte screening voor het identi-

nog onduidelijk.

met een potentieel toxisch middel te

ficeren van potentiële kandidaten in de

behandelen. Ook is het isoleren van de

toekomst moeten worden ontwikkeld.

Bron: Archin NM, et al. Nature, 26 juli 2012

Vergrijzing hiv-epidemie in Afrika In Afrika zal het aantal hiv-patiënten

volwassenen, waardoor de leeftijds-

Toekomstige prevalentie

ouder dan 50 jaar tussen nu en

opbouw van de hiv-populatie drastisch

In samenwerking met Brown en

2040 toenemen van 3 tot 9 miljoen.

zal veranderen. In 2040 zal 28% van

Harvard University in de VS, het Africa

Aangezien meer zorg zal moeten

de hiv-patiënten in Sub-Sahara Afrika

Centre for Health and Population

worden geboden aan hiv-patiënten

ouder dan 50 zijn, terwijl dat nu nog

Studies in Zuid-Afrika, en de Radboud

die tevens lijden aan ouderdoms

13% is. In landen waar hiv-remmers

Universiteit Nijmegen, hebben

aandoeningen, zal door de verwachte

het eerst beschikbaar waren, zoals

onderzoekers drs. Jan Hontelez en

vergrijzing van de hiv-epidemie een

Kenia en Tanzania, wordt de grootste

dr. Sake de Vlas van de afdeling

steeds groter beroep worden gedaan

vergrijzing verwacht.

Maatschappelijke Gezondheidszorg

op aanwezige zorgvoorzieningen.

van het Erasmus MC berekend wat

Afrikaanse landen moeten zich daarop

Groter beslag op zorg

de gevolgen zijn van de vergrijzing

voorbereiden, zo concluderen onder-

Om voldoende zorg te kunnen

van de hiv-populatie voor elk van de

zoekers van het Erasmus MC in het

bieden aan hiv-patiënten die tevens

43 landen in Sub-Saraha Afrika. Via

tijdschrift AIDS.

lijden aan ouderdomsaandoeningen

een computerprogramma (STDSIM) dat

zoals diabetes, kanker en hart- en

per land de populatie en de seksuele

Met de komst van goedkopere antiretro

vaatziekten, zal de verwachte

relaties simuleerde, konden zij de

virale middelen is hiv, ook in Afrika,

vergrijzing van de hiv-problematiek

toekomstige prevalentie van hiv bij

niet langer per definitie een dodelijke,

een steeds groter beslag leggen op

verschillende leeftijdscategorieën

maar vaker een chronische aandoening.

de aanwezige zorgvoorzieningen.

voorspellen. Deze voorspellingen

Patiënten zijn gezonder, leven

Daar komt bij dat risicofactoren, zoals

kunnen bijdragen aan een tijdige

langer en het risico op besmetting

roken en overgewicht, voor ouder-

voorbereiding op de vergrijzing van de

is lager. Hierdoor zal het aandeel

domsziekten relatief veel voorkomen

hiv-epidemie.

ouderen onder de hiv-patiënten sterk

in Afrika. Zo heeft in Zuid-Afrika

toenemen. Tegelijkertijd daalt het

ongeveer 50% van de vrouwen tussen

aantal hiv-patiënten onder (jong)

de 40 en 60 jaar overgewicht.

Bron: Erasmus MC, 18 juli 2012

Voorschrijven verpleegkundig specialisten succesvol Sinds een wetswijziging in januari

verpleegkundig specialisten en één

2012 mogen verpleegkundig specia-

physician assistant hebben deelge-

listen en physician assistants binnen

nomen aan de pilot. Op deze manier

hun eigen competentiegebied zelf

werd onderzocht of de randvoor-

medicijnen voorschrijven. Een pilot in

waarden zodanig zijn dat verpleeg-

het VUmc is als succesvol ervaren.

kundig specialisten en physician assistents de nieuwe taak op een

De komende jaren wil het VUmc de

De nieuwe voorschrijfregels zijn in de

goede manier kunnen uitvoeren. Alle

nieuwe werkwijze langzaam invoeren

periode januari tot en met half april

betrokkenen, zowel de ziekenhuisapo-

op andere afdelingen.

2012 geïntroduceerd bij de afdelingen

theker als de deelnemend verpleeg-

Hematologie en Gynaecologie. Drie

kundig specialisten, lijken enthousiast.

Bron: Tracer, 9 augustus 2012


33

Agenda

Congressen en symposia 5 T/M 9 OKTOBER 2012

13 T/M 18 DECEMBER 2012

19th International Symposium on Hepatitis C Virus and

Immunological Mechanisms of Vaccination

Related Viruses

Ottawa, Canada. Info: http://www.keystonesymposia.org/

Venetië, Italië. Info: http://www.hcv2012.org/ 14 T/M 15 DECEMBER 2012 15 T/M 17 OKTOBER 2012

2nd Global Workshop on HCV Therapy Advances

13th International Union against Sexually Transmitted

Rome, Italië. Info: http://www.virology-education.com/

Infections (IUSTI) World Congress Melbourne, Australië. Info: http://www.iusti2012.com/

14 T/M 15 JANUARI 2013 3rd International Workshop on HIV & Women

17 T/M 21 OKTOBER 2012

Toronto, Canada. Info: http://www.virology-education.com/

ID week 2012 San Diego, VS. Info: http://www.idweek.org/

16 T/M 18 JANUARI 2013 16th Bangkok International Symposium on HIV Medicine

18 T/M 20 OKTOBER 2012

Bangkok, Thailand. Info: http://www.hivnat.org/

The 2nd World Congress on Controversies in the

symposium/16th/home

Management of Viral Hepatitis (C-Hep) Berlijn, Duitsland. Info: http://comtecmed.com/chep/2012/

10 T/M 15 FEBRUARI 2013 HIV Vaccines

5 T/M 6 NOVEMBER 2012

Keystone, VS. Info: http://www.keystonesymposia.org/

3rd International Workshop on HIV & Aging Baltimore, VS. Info: http://www.virology-education.com/ 11 T/M 15 NOVEMBER 2012 11th International Congress on Drug Therapy in HIV Infection 2012 Glasgow, VK. Info: http://www.hiv11.com/ 27 NOVEMBER 2012 6th Netherlands Conference on HIV Pathogenesis, Prevention and Treatment Amsterdam, Nederland. Info: http://www.nchiv.org/about.shtml 30 NOVEMBER 2012 16e Nationaal Congres Soa*Hiv*Seks Amsterdam, Nederland. Info: http://www.soaaidscongres.nl/ 4 T/M 7 DECEMBER 2012 HIV DART 2012: Frontiers in Drug Development for Antiretroviral Therapies San Diego, VS. Info: http://www.informedhorizons.com/ hivdart2012/index.html 7 T/M 8 DECEMBER 2012 EASL Monothematic Conference: HIV and the Liver 2012 (EASL 2012) Londen, VK. Info: http://www.easl.eu/

34


VERKORTE PRODUCTINFORMATIE ISENTRESS 400 mg filmomhulde tabletten. Samenstelling Filmomhulde tablet: 400 mg raltegravir (als kaliumzout). Indicaties ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van humaan-immunodeficiëntievirus (hiv-1)-infectie bij volwassen patiënten. Deze indicatie is gebaseerd op gegevens over veiligheid en werkzaamheid uit twee dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoeken bij eerder behandelde patiënten en een dubbelblind, met werkzame stof gecontroleerd onderzoek bij niet eerder behandelde patiënten. Klinische ervaring Bewijs voor de effectiviteit van ISENTRESS is gebaseerd op analyses van 96-weeksdata uit twee lopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies (BENCHMRK 1 en BENCHMRK 2, Protocols 018 en 019) bij eerder met antiretrovirale middelen behandelde, met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten, en analyse van 96-weeksdata uit een lopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, met werkzame stof gecontroleerde studie (STARTMRK, Protocol 021) bij niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde en met hiv-1 geïnfecteerde volwassen patiënten. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen In het algemeen werd in de farmacokinetiek van raltegravir aanzienlijke inter- en intra-individuele variabiliteit waargenomen. Raltegravir heeft een relatief lage genetische barrière voor resistentie. Daarom moet raltegravir waar mogelijk gecombineerd worden met twee andere actieve ARTs om de kans op virologisch falen en het optreden van resistentie te beperken. Bij niet eerder behandelde patiënten zijn de klinische gegevens over gebruik van raltegravir beperkt tot gebruik in combinatie met twee nucleotide-reverse-transcriptaseremmers (NRTIs) (emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat). De veiligheid en werkzaamheid van ISENTRESS zijn niet vastgesteld bij patiënten met ernstige onderliggende leveraandoeningen. Daarom moet ISENTRESS bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis met voorzichtigheid worden toegepast. Patiënten met een al eerder bestaande leverfunctiestoornis waaronder chronische hepatitis hebben tijdens antiretrovirale combinatietherapie een verhoogde frequentie van leverfunctiestoornissen gehad en moeten volgens de standaardpraktijk worden gecontroleerd. Er zijn zeer beperkte gegevens over het gebruik van raltegravir bij patiënten die naast hiv ook geïnfecteerd zijn met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten met chronische hepatitis B of C die worden behandeld met antiretrovirale combinatietherapie hebben een hogere kans op ernstige en mogelijk fatale leverbijwerkingen. Voorzichtigheid moet worden betracht bij gelijktijdige toediening van ISENTRESS met sterke inductoren van uridinedifosfaatglucuronosyltransferase (UGT) 1A1 (bijvoorbeeld rifampicine). Rifampicine verlaagt de plasmaconcentraties van raltegravir; de invloed daarvan op de werkzaamheid van raltegravir is onbekend. Maar als gelijktijdige toediening met rifampicine onontkoombaar is, kan verdubbeling van de dosis ISENTRESS worden overwogen. Myopathie en rabdomyolyse zijn gemeld. Gebruik met voorzichtigheid bij patiënten die in het verleden myopathie of rabdomyolyse hebben gehad of anderszins gepredisponeerd zijn. Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende, en fatale huidreacties gemeld bij patiënten die ISENTRESS gebruikten, in de meeste gevallen samen met andere middelen die met deze reacties in verband worden gebracht. Dit betreft onder meer gevallen van Stevens-Johnson-syndroom en toxische epidermale necrolyse. Er zijn ook overgevoeligheidsreacties gemeld; deze werden gekenmerkt door huiduitslag, constitutionele bevindingen, en soms orgaandisfunctie, waaronder leverfalen. Stop ISENTRESS en andere verdachte middelen direct bij de eerste klachten of symptomen van ernstige huidreacties of overgevoeligheidsreacties (waaronder, maar niet beperkt tot, ernstige huiduitslag of huiduitslag met koorts, algehele malaise, vermoeidheid, pijn in spieren of gewrichten, blaren, laesies in de mond, conjunctivitis, faciaal oedeem, hepatitis, eosinofilie, angio-oedeem). De klinische status waaronder leveraminotransferases moeten worden gecontroleerd en passende therapie moet worden ingesteld. Te laat stoppen met de behandeling met ISENTRESS of andere verdachte middelen na het begin van ernstige huiduitslag kan tot een levensbedreigende reactie leiden. Huiduitslag kwam bij eerder behandelde patiënten die een behandeling met ISENTRESS + darunavir kregen vaker voor dan bij patiënten die ISENTRESS zonder darunavir of darunavir zonder ISENTRESS kregen. ISENTRESS bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke stoornissen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. Interacties Uit -onderzoek blijkt dat raltegravir geen substraat van cytochroom P450 (CYP)-enzymen, is, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 of CYP3A niet remt geen inductie van CYP3A4 geeft en het door P-glycoproteïne gereguleerde transport niet remt. Op basis van deze gegevens wordt niet verwacht dat ISENTRESS de farmacokinetiek beïnvloedt van geneesmiddelen die substraten zijn van deze enzymen of P-glycoproteïne. Op basis van en onderzoeken wordt raltegravir voornamelijk uitgescheiden door metabolisme via UGT1A1- geïnduceerde glucuronidatieroute. Hoewel uit -onderzoek gebleken is dat raltegravir geen remmer is van de UDP-glucuronosyltransferases (UGTs) 1A1 en 2B7, doet één klinisch onderzoek op grond van een waargenomen effect op de glucuronidatie van bilirubine vermoeden dat er enige remming van UGT1A1 kan voorkomen. Maar de omvang van het effect leidt waarschijnlijk niet tot klinisch belangrijke geneesmiddelinteracties. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: soms: genitale herpes†, folliculitis, gastro-enteritis, herpes simplex, infectie met herpesvirus, herpes zoster, influenza, molluscum contagiosum, nasofaryngitis, bovensteluchtweginfectie. Neoplasmata, benigne, maligne en niet-gespecificeerd (inclusief cysten en poliepen): soms: huidpapilloom. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: soms: anemie†, anemie wegens ijzergebrek, pijn in

lymfeklieren, lymfadenopathie, neutropenie, ‡‡. Immuunsysteemaandoeningen: soms: immuunreconstitutiesyndroom†, geneesmiddelen-overgevoeligheid†, overgevoeligheid. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: soms: anorexia, cachexie, verminderde eetlust, diabetes mellitus, dyslipidemie, hypercholesterolemie, hyperglykemie, hyperlipidemie, hyperfagie, meer eetlust, polydipsie. Psychische stoornissen: vaak: abnormaal dromen, slapeloosheid, soms: psychische aandoening†, zelfmoordpoging†, angst, verwarring, neerslachtige stemming, depressie, ernstige depressie, slapeloosheid in het midden van de nacht, wisselende stemming, nachtmerrie, paniekaanval, slaapstoornis, ‡‡‡‡. Zenuwstelselaandoeningen: vaak: duizeligheid, hoofdpijn, soms: amnesie, carpaaltunnelsyndroom, cognitieve stoornis, aandachtsstoornis, duizeligheid bij houdingsverandering, dysgeusie, hypersomnie, hypo-esthesie, lethargie, geheugenstoornis, migraine, perifere neuropathie, paresthesie, slaperigheid, spanningshoofdpijn, tremoren. Oogaandoeningen: soms: visusverslechtering. Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen: vaak: vertigo, soms: tinnitus. Hartaandoeningen: soms: palpitaties, sinusbradycardie, ventriculaire extrasystoles. Bloedvataandoeningen: soms: opvliegers, hypertensie. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: soms: dysfonie, epistaxis, neusverstopping. Maagdarmstelselaandoeningen: vaak: opgezwollen buik, buikpijn, diarree, winderigheid, misselijkheid, braken, soms: gastritis†, last van de buik, pijn in de bovenbuik, gevoeligheid van de buik, pijn in de anus of het rectum, obstipatie, droge mond, dyspepsie, pijn in de bovenbuik, erosieve duodenitis, oprispingen, gastro-oesofageale reflux, gingivitis, glossitis, odynofagie, acute pancreatitis, maagzweer, rectale bloeding. Lever- en galaandoeningen: soms: hepatitis†, hepatische steatose. Huid- en onderhuidaandoeningen: vaak: huiduitslag‡, soms: acne, alopecia, dermatitis acneiforme, droge huid, erytheem, ingevallen gezicht, hyperhidrose, verkregen lipodystrofie, lipohypertrofie, nachtelijk zweten, prurigo, pruritus, gegeneraliseerde pruritus, maculaire uitslag, maculopapulaire uitslag, uitslag bij pruritus, huidlaesie, urticaria, xeroderma, . Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: soms: artralgie, artritis, rugpijn, pijn in de flank, musculoskeletale pijn, myalgie, nekpijn, osteopenie, pijn in de extremiteiten, tendinitis, ‡‡. Nier- en urinewegaandoeningen: soms: nierfalen†, nefritis, nefrolithiase, nycturie, niercyste, nierfunctiestoornis, tubulo-interstitiële nefritis. Voortplantingsstelsel- en borstaandoeningen: soms: erectiestoornis, gynaecomastie, menopauzale verschijnselen. Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen: vaak: asthenie, vermoeidheid, pyrexie, soms: pijn op de borst, rillingen, oedeem in het gezicht, meer vetweefsel, zich schrikachtig voelen, malaise, perifeer oedeem, pijn. Onderzoeken: vaak: verhoogd alanineaminotransferase, atypische lymfocyten, verhoogd aspartaataminotransferase, verhoogde triglyceriden in het bloed, verhoogde lipase, soms: verlaagde absolute neutrofielentelling, verhoogde alkalische fosfatase, verlaagd bloedalbumine, verhoogde bloedamylase, verhoogd bloedbilirubine, verhoogd bloedcholesterol, verhoogd bloedcreatinine, verhoogd bloedglucose, verhoogd BUN, verhoogde creatinefosfokinase, nuchter bloedglucose verhoogd, glucose aanwezig in urine, verhoogd HDL, verlaagd LDL, verhoogd LDL, minder trombocyten, positief op rode bloedcellen in urine, grotere tailleomtrek, gewichtstoename, minder witte bloedcellen. Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: soms: onbedoelde overdosis†. † met minstens één ernstige bijwerking ‡ In klinisch onderzoek van eerder behandelde patiënten werd huiduitslag ongeacht causaliteit bij behandelingen met ISENTRESS + darunavir vaker gezien dan bij die met ISENTRESS zonder darunavir of darunavir zonder ISENTRESS. Maar volgens de onderzoeker kwam geneesmiddelgerelateerde huiduitslag ongeveer even vaak voor. De voor blootstelling aangepaste frequenties van huiduitslag (alle oorzaken) waren resp. 10,9, 4,2 en 3,8 per 100 patiëntjaren (PYR) en voor geneesmiddelgerelateerde huiduitslag resp. 2,4, 1,1 en 2,3 per 100 PYR. Deze huiduitslag was licht tot matig-ernstig en leidde niet tot stopzetting van de behandeling. ‡‡ Deze bijwerking is vastgesteld in de periode sinds het geneesmiddel op de markt is, maar werd in gerandomiseerd gecontroleerd klinisch fase III-onderzoek (protocols 018, 019 en 021) niet gemeld als zijnde geneesmiddelgerelateerd. De frequentiecategorie is gedefinieerd als “soms”, in overeenstemming met de richtlijnen voor de samenvatting van de productkenmerken (SmPC) (rev. 2 sept. 2009) op basis van een geschatte bovengrens van het 95 %-betrouwbaarheidsinterval voor 0 voorvallen en het aantal proefpersonen dat in het klinisch fase III-onderzoek met ISENTRESS werd behandeld (n=743). In fase III-onderzoeken mochten eerder behandelde patiënten (N = 114/699 ofwel 16 %; HBV=6 %, HCV=9 %, HBV+HCV=1 %) en niet eerder behandelde patiënten (N = 34/563 of 6 %; HBV=4 %, HCV=2 %, HBV+HCV=0,2 % met gelijktijdige chronische (maar geen acute) infectie met hepatitis B en/of hepatitis C) meedoen op voorwaarde dat de leverfunctietests bij baseline niet hoger waren dan 5 keer de normale bovengrens. In het algemeen was het veiligheidsprofiel van ISENTRESS bij patiënten met een gelijktijdige infectie met hepatitis B-en/of hepatitis C-virus gelijk aan die van patiënten zonder hepatitis B-en/of hepatitis C-virus, hoewel in beide behandelingsgroepen de frequentie van AST- en ALT-afwijkingen in de subgroep met gelijktijdige infectie met hepatitis B en/of hepatitis C iets hoger was. Farmacotherapeutische categorie Antiviraal middel voor systemisch gebruik, Andere antiretrovirale middelen, ATC-code: J05AX08 Afleverstatus UR Verpakking ISENTRESS 400 mg is verkrijgbaar in flesjes met 60 tabletten. Vergoeding en prijzen ISENTRESS 400 mg wordt volledig vergoed. Voor prijzen: zie ZI-index. Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens ISENTRESS voor te schrijven. 21 november 2011. Merck Sharp & Dohme BV Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Tel.: 023 - 5153 153 www.msd.nl

open een wereld van nieuwe mogelijkheden ISENTRESS, de eerste integraseremmer, geregistreerd voor zowel behandelingsnaïeve als eerder behandelde volwassenen met HIV in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Dus kies vanaf het eerste begin ISENTRESS!

ISENTRESS is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van humaan-immunodeficiëntievirus (HIV-1)-infectie bij volwassen patiënten. Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) inclusief dosering, contra-indicaties en waarschuwingen alvorens ISENTRESS voor te schrijven. Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

Postbus 581, 2003 PC Haarlem. Tel. 0800-9999000, e-mail: [email protected] www.msd.nl, www.univadis.nl 0911RTG10NL461J0910

Eviplera ® het nieuwe Single Tablet Regimen Eviplera is het enige Single Tablet Regimen dat is geïndiceerd voor HIV-1-infecties bij nog niet eerder met antiretrovirale geneesmiddelen behandelde volwassen patiënten met een virusbelasting ≤100.000 RNA-kopieën/ml1

Voor productinformatie zie elders in dit blad - 188/NL/12-02/PM/1051

Kies voor Single Tablet Regimen Kies voor de behandeling die past bij de levensstijl van uw patiënt • bewezen effectiviteit 2,3 • verbeterde verdraagbaarheid2,3 • draagt bij aan de therapietrouw 4-8

®

jaargang 6 nummer

Recommend Documents